CN114761083A - 用于治疗抑郁症的5-ht2a激动剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及5‑HT2A血清素受体激动剂及其医药用途。在一个方面，本发明涉及式(I)的5‑HT2A激动剂。在另一方面，本发明涉及用于治疗抑郁性障碍的5‑HT2A激动剂，更具体地，涉及用于治疗难治性抑郁症的5‑HT2A激动剂。

Description

用于治疗抑郁症的5-HT2A激动剂
技术领域
本发明涉及5-HT2A血清素受体的激动剂。在一方面，本发明涉及5-HT2A激动剂。在另一方面，本发明涉及选择性5-HT2A激动剂。在又一方面，本发明涉及混合型5-HT2A/5-HT2C激动剂。在又一方面，本发明涉及用作药物的5-HT2A激动剂，特别是用于治疗抑郁性障碍，更特别是用于治疗难治性抑郁症的5-HT2A激动剂。
背景技术
长期以来，抑郁症被认为是心灵的疾病，但目前被认为是脑疾病。在发现生物胺，特别是去甲肾上腺素(也称为降肾上腺素(NA))和血清素(5-羟色胺，5-HT)在脑中充当神经递质之后，范式的转变开始于50多年前。首先提出了抑郁症的单胺假说，主要涉及单胺(NA、5-HT和多巴胺)，随后强调了血清素的可能作用。血清素参与并调节脑中的多种生物功能，例如情绪、情感和睡眠。因此，已经研究了数十年与抑郁症的治疗有关以及与其它精神障碍有关的血清素能系统和血清素受体。在其原始制剂中，抑郁症的5-HT假说假定脑5-HT水平的缺陷为主要原因，被抗抑郁剂逆转，这将恢复抑郁患者的正常功能。
目前用于重度抑郁症(MDD)的“一线”疗法可分为三类：选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)，血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)和去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂(NDRI)。这些再摄取抑制剂对介导三种单胺摄取的三种转运蛋白显示不同程度的选择性，其中SSRI对去甲肾上腺素和多巴胺转运蛋白具有可忽略的亲和力。目前用于治疗抑郁症的主要药物是SSRIs，其已经在很大程度上取代了老一代的抗抑郁药，例如三环类抗抑郁药(TCA)和单胺氧化酶抑制剂。存在几种SSRIs，例如舍曲林(Zoloft，Lustral)、依他普仑(Lexapro，Cipralex)、氟西汀(Prozac)，帕罗西汀(Seroxat)和西酞普兰(Celexa)。认为SSRIs通过限制血清素再摄取到突触前细胞中而增加细胞外血清素水平来发挥其作用，从而增加可用于结合并激活突触前和突触后血清素受体的突触间隙中的血清素水平。尽管现代类型的抗抑郁药提供了优于老式药物如TCA的耐受性和安全性，但目前尚无普遍有效的MDD药理学治疗。因此，有效的疾病管理需要小心地注意和连续评估药物响应和副作用的管理。因此，SSRI类药物并不是没有缺点，其中最显著的是药物抗抑郁作用的发动缓慢(数周至数月)，并且大约一半的患者是“非响应者”，即对SSRI根本没有显著应答。此外，施用SSRIs与副作用如恶心、体重增加和性欲降低有关。然而，当选择用于轻度至中度严重MDD发作的抗抑郁剂时，SSRI与TCA相比的显著安全性和耐受性优势以及它们与SNRI相比的适度但真实的耐受性优势证明了首先考虑这类药物是合理的。
已经在抑郁症中研究了几种使用非抗抑郁药物的附加疗法。这些添加疗法已显示增加抗抑郁剂的有效性且在一些情况下在具有难治性抑郁症的人中有效。这样的附加疗法包括苯二氮卓类，非典型抗精神病药和兴奋剂如安非他命和哌醋甲酯(利他林)。例如，非典型抗精神病药阿立哌唑已被美国食品和药品管理局批准作为抗抑郁药的辅助剂用于治疗MDD。此外，NMDA受体拮抗剂氯胺酮已显示作为用于难治性抑郁症的快速作用抗抑郁剂的作用。然而，这些疗法中的几种具有严重的副作用，并且在兴奋剂的情况下还具有药物滥用的可能性。因此，仍然需要进一步开发用于治疗抑郁症的新药物，特别是有效用于难治性抑郁症的新药物。
最近的研究工作已经表明，经典的精神药物可用于治疗精神障碍，例如重度抑郁症、严重抑郁症、难治性抑郁症、酒精依赖、酒精使用障碍、尼古丁依赖、可卡因相关的障碍、海洛因依赖、强迫症、进食障碍、一般性焦虑、晚期癌症患者中死亡相关的焦虑、PTSD、阿尔茨海默病、轻度认知损害、痛苦、悲伤、偏头痛、创伤后头痛、丛集性头痛、帕金森病和精神病1,2。精神药物是一类药物，其主要作用是通过血清素受体激动作用触发迷幻经历，产生思维和视觉/听觉变化以及意识状态改变。经典的精神药物(psychedelics)包括墨斯卡灵(mescaline)(皮约特仙人掌(peyotecactus)的活性成分)、麦角酸二乙酰胺(LSD)、裸盖菇素(psilocybin)(裸盖菇的活性成分，通常称为“魔术蘑菇”)和N,N-二甲基色胺(DMT)(阿亚华斯卡(ayahuasca)中的活性成分)。最经典的迷幻剂属于三个家族之一：色胺类、苯乙胺类或麦角灵类。尽管麦角灵类构成它们自己的组，但它们实际上是色胺和苯乙胺。
经典的精神药物表现出多种药理学，即介导对多种神经递质受体的作用。例如，LSD对多数单胺能受体起完全激动剂/部分激动剂的作用，而脱磷裸盖菇素(psilocin)(裸盖菇素的活性代谢物)对许多5-HT受体起激动剂/部分激动剂的作用。然而，这些经典的精神药物的快速抗抑郁作用主要归因于它们对5-HT2A受体的激活3。
血清素受体家族包括至少14种不同的受体亚型，分为亚家族(5-HT1至5-HT7)。5-HT2受体家族由5-HT2A、5-HT2B和5-HT2C亚型组成。如上所述，5-HT2A被认为是介导经典精神药物的抗抑郁作用的主要靶标。相反，5-HT2B主要在外周组织中表达，并且已知其介导非选择性血清素受体激动剂的心脏副作用。因此，旨在探索5-HT2A作为抑郁症中的推定靶标的潜力的研究努力已集中于开发不靶向5-HT2B的5-HT2A/5-HT2C激动剂，特别是既不靶向5-HT2B也不靶向5-HT2C的5-HT2A选择性激动剂。然而，已经证明这是困难的，因为5-HT2B和5-HT2C与5-HT2A非常同源。此外，真正选择性激动剂的发现需要在功能测定中确定激动剂效力和功效，因为在放射性配体竞争结合测定中确定的结合亲和力(Ki或IC50)方面的选择性不能转化为功能测定中的相同选择性。显示5-HT2A相对于5-HT2C选择性的激动剂的一个公开内容已经在J.Pharmacol.Exp.Ther.2017,361,441-453报道，使用4-(2-(苄基氨基)乙基)-2,5-二甲氧基苯甲腈骨架。作为实例，当在两种基于荧光的Ca2+成像测定中测量时，化合物25CN-NBOH表现出对5-HT2A相对于对5-HT2C的功能选择性(20倍或127倍)。然而，这些化合物通常在药物样性质方面不太适合，并且它们是代谢不稳定的和/或有毒的4-5。在ACSChem.Neurosci.2013,4,96-109中已经报道了显示5-HT2A相对于5-HT2C选择性的激动剂的另一公开内容，其使用2,5-二芳基-哌啶骨架、4-芳基-1,2,3,4-四氢异喹啉骨架和2-苄基-6-芳基哌啶骨架。在结合亲和力方面，该系列中的2-苄基-6-芳基哌啶骨架之一对5-HT2A比对5-HT2C显示出合理的选择性(124倍)，并且该化合物的外消旋混合物在功能性肌醇磷酸(IP)测定中显示出5-HT2A激动作用。然而，没有在5-HT2C功能性地测试化合物，并且在结合测定中其5-HT2A相对于5-HT2C的选择性在功能测定中不一定转化为类似程度的选择性。
在ACS Chem.Neurosci.2013,4,96-109中报道的2-苄基-6-芳基哌啶骨架8a和8b在结合亲和力方面显示出相对于5-HT2C中等的5-HT2A选择性(分别为13倍和27倍)，并且由于与本发明的骨架的一些结构相似性而由本发明人进一步表征。本发明人已经证明，在分别高达50μM和100μM的浓度下，在功能性Ca2+/fluo-4测定和功能性磷酸肌醇(IP)测定中，仅化合物8a引起对5-HT2A的显著激动剂响应，并且化合物8b在这些测定中根本不显示激动剂响应(参见表1a和4)。因此，化合物8b不是5-HT2A激动剂。此外，在IP试验中，化合物8a对5-HT2C和5-HT2B的选择性超过5-HT2A，而在Ca2+/fluo-4试验中，对5-HT2A的选择性仅超过5-HT2C(参见表1a和4)。此外，由于这些骨架在代谢不稳定和/或毒性方面也具有与4-(2-(苄基氨基)乙基)-2,5-二甲氧基苯甲腈骨架相同的缺点，因为它们也包含N-苄基化胺。
由于已经提出脱磷裸盖菇素和其它经典的精神药物对各种精神病症的作用主要是由它们的5-HT2A激动剂组分引起的，本发明人假设单独激活这些受体就足以获得这些药物表现出的快速抗抑郁作用。迄今为止，缺乏具有CNS药物样性质的选择性5-HT2A激动剂阻碍了对此类药物的治疗潜力的探索。此外，鉴于抑郁性障碍的多样性和复杂性，可以假设一些患者组可受益于混合型5-HT2A/5-HT2C激动剂，而在其它患者组中，选择性5-HT2A激动剂可能足以或甚至优于混合型5-HT2A/5-HT2C激动剂。因此，本发明的第一个目的是提供5-HT2A激动剂。本发明的第二个目的是提供选择性超过5-HT2C和/或5-HT2B的选择性5-HT2A激动剂。本发明的另一个目的是提供混合型5-HT2A/5-HT2C激动剂。更进一步地，本发明的目的是提供用于治疗抑郁症，特别是用于治疗难治性抑郁症的化合物。本发明人惊奇地发现了一类新的包含3-(2,4,5-三取代苯基)哌啶、3-(2,4-二取代苯基)哌啶或3-(3,4-二取代苯基)哌啶的化合物，其全部充当5-HT2A激动剂，其中这些化合物的亚组(即(S)-对映异构体)充当选择性5-HT2A激动剂(特别是相对于5-HT2C和/或5-HT2B)。此外，本发明人令人惊讶地发现了另一类包含3-(2,4,5-三取代苯基)氮杂环丁烷或3-(2,4,5-三取代苯基)吡咯烷的化合物，其充当对5-HT2A和5-HT2C具有大致等效活性的非常有效的激动剂。所有这些化合物可有益于治疗抑郁症，特别是治疗患有难治性抑郁症的个体。
因此，在第一方面，本发明涉及包含3-(2,4,5-三取代苯基)哌啶、3-(2,4-二取代苯基)哌啶或3-(3,4-二取代苯基)哌啶的5-HT2A激动剂。在第二方面，本发明涉及根据第一方面的化合物的亚组(即(S)-对映异构体)，其相对于5-HT2C和/或5-HT2B对5-HT2A具有选择性。在第三方面，本发明涉及5-HT2A/5-HT2C激动剂，优选相对于5-HT2B具有选择性的5-HT2A/5-HT2C激动剂。本发明的其它方面包括第一、第二和/或第三方面中的化合物，其用作药物，特别是用作治疗抑郁性障碍的药物，更特别是用作治疗难治性抑郁症的药物。
定义：
根据本发明，C1-C5烷基应理解为通过从其中n为1-5，即包含1-5个碳原子的任何碳原子上除去氢原子而衍生自烷烃(CnH2n+2)的单价基团。C1-C5烷基可以是直链(–CnH2n+1)或支链(–CnH2n+1)的。同样，C3-C5环烷基(–CnH2n-1)应理解为通过从其中n为3-5，即包含3-5个碳原子的任何碳原子上除去氢原子而衍生自环烷烃(CnH2n)的单价基团。Cx-Cy，如C1-C5，通常也是指烯基和炔基的碳原子的总数。C2-C5烯基和C2-C5炔基可以是直链或支链的。此外，C2-C5烯基或炔基可以含有一个或多个烯烃或炔烃。
根据本发明，氟烷基应理解为其中一个或多个氢(-H)原子已被氟(-F)原子替代的烷基。因此，在本文中，氟烷基可以是完全氟化的、单氟化的或其间的任何物质。作为非限制性实例，C2-氟烷基可以指例如-CF2CF3、-CF2CHF2、-CF2CH2F、-CF2CH3、-CHFCF3、-CHFCHF2、-CHFCH2F、-CHFCH3、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F。作为另一个非限制性实例，C1-氟烷基可指-CF3、-CF2H或-CFH2。氟烯基和氟炔基应以类似方式理解。氟化可适于例如防止位点被代谢。
根据本发明的方面1和3，5-HT2A激动剂应理解为激活5-HT2A受体的激动剂，当在如实验部分中所述的功能性Ca2+/fluo-4测定中测量时，其EC50低于12μM，如低于10μM，如低于5μM，优选低于3μM，如低于2μM，更优选低于1μM，甚至更优选低于0.5μM。
根据本发明的方面2和4，5-HT2A选择性激动剂应理解为激活5-HT2A受体的激动剂，当在Ca2+/fluo-4功能性试验中测量时，其EC50低于5μM，例如低于3μM，优选低于2μM，更优选低于1μM，甚至更优选低于0.5μM，例如低于0.25μM，更优选低于0.15μM，例如低于0.12μM，甚至更优选低于0.1μM，例如低于90nM，最优选低于80nM，例如低于70nM，并且另外当在功能性Ca2+/fluo-4试验中测量时，显示对5-HT2A的选择性超过对5-HT2C的选择性(如实验部分中所述)，和/或当在功能性肌醇磷酸(IP)测定中测量时，显示对5-HT2A的选择性超过对5-HT2B的选择性(如实验部分中所述)。在功能性Ca2+/fluo-4测定中测试的浓度范围下，化合物对5-HT2C受体表现出的显著激动剂活性的缺乏可以是对该受体的非常低的激动剂效力，对该受体具有如此低的激动剂效力以至于在该测定中不能检测到的化合物，或者是竞争性拮抗剂的化合物的结果，因此在每个定义中对该受体没有激动剂效力。最优选地，5-HT2A选择性激动剂在Ca2+/fluo-4功能测定中不显示任何激动剂活性(功效)。因此，优选地，。当如实验部分所述在Ca2+/fluo-4功能试验中测定5-HT2A和5-HT2C EC50值时，对5-HT2A的选择性相对于对5-HT2C(即EC50 5-HT2C/EC50 5-HT2A)为至少2倍，如至少3倍，如至少4倍，更优选至少5倍，如至少6倍，如至少7倍，甚至更优选至少8倍，如至少9倍，还更优选至少10倍，例如至少为11倍，例如至少为12倍，更优选至少为20倍，例如至少为30倍，最优选至少为100倍。优选地，选择性5-HT2A激动剂不显著激活5-HT2B。因此，当在实验部分中描述的功能性IP测定中测量5-HT2A和5-HT2B EC50值时，对5-HT2B的选择性(即EC50 5-HT2B/EC50 5-HT2A)优选为至少2倍，例如3倍，例如4倍，更优选至少5倍，例如6倍，例如7倍，甚至更优选至少8倍。
根据本发明的方面3和6，混合型5-HT2A/5-HT2C激动剂应理解为激活5-HT2A和5-HT2C两者的激动剂，其中当在实验部分中描述的功能性Ca2+/fluo-4测定中测量时，5-HT2A EC50值低于5μM，例如低于3μM，例如低于2μM，优选低于1μM，例如低于0.5μM，更优选低于0.25μM，还更优选低于100nM，并且5-HT2C EC50值低于5μM，例如低于3μM，例如低于2μM，优选低于1μM，例如低于0.5μM，更优选低于0.25μM，还更优选低于100nM。优选地，5-HT2A EC50值低于90nM，例如低于80nM，例如低于70nM，更优选低于60nM，例如低于50nM，甚至更优选低于40nM，例如低于30nM，最优选低于20nM，例如低于10nM。优选地，5-HT2C EC50值低于90nM，例如低于80nM，优选低于70nM，更优选低于60nM，最优选低于50nM。优选地，5-HT2A和5-HT2C之间的选择性(即EC50 5-HT2C/EC50 5-HT2A)小于20倍，例如小于15倍，更优选小于10倍，例如小于8倍，最优选小于7倍，例如小于6倍。优选地，混合型5-HT2A/5-HT2C激动剂不激活5-HT2B。类似地，当在实验部分中描述的IP试验中测量5-HT2A和5-HT2B EC50值时，优选A5-HT2A相对于对5-HT2B的选择性(即EC50 5-HT2 B/EC50 5-HT2A)为至少2倍，例如3倍，例如4倍，更优选至少5倍，例如6倍，例如7倍，甚至更优选至少8倍。
当在实验部分中描述的结合测定中测量时，与其它单胺能受体例如其它血清素受体亚家族(5-HT1、5-HT3、5-HT5、5-HT6和5-HT7)的成员，去甲肾上腺素受体家族(α1A、α1B、α1C、α2A、α2B、α2C)的成员和多巴胺受体(D1、D2、D3、D4、D5)(参见表3)相比，根据本发明的化合物还显示出在对5-HT2受体的结合亲和力方面具有高选择性(较低Ki值)，如针对化合物8所例示。因此，根据本发明，当在实验部分所述的多巴胺受体结合测定中测量时，5-HT2A激动剂对D1-D5的Ki值应优选高于1000nM，如高于2000nM，优选高于3000nM，如高于4000nM，更优选高于5000nM，如高于6000nM，甚至更优选高于7000nM，如高于8000nM，最优选高于9000nM，如高于10000nM。类似地，根据本发明，当在实验部分中描述的去甲肾上腺素受体结合测定中测量时，5-HT2A激动剂对α1A、α1B和α1C的Ki应优选高于1000nM，例如高于2000nM，优选高于3000nM，例如高于4000nM，更优选高于5000nM，例如高于6000nM，甚至更优选高于7000nM，例如高于8000nM，最优选高于9000nM，例如高于10000nM，并且对α2A和α2B的Ki值高于200nM，例如高于250nM，优选高于300nM。例如高于350nM，更优选高于400nM，例如高于450nM，甚至更优选高于500nM，例如高于550nM，最优选高于550nM，例如高于600nM。类似地，当在实验部分中描述的血清素受体结合测定中测量时，5-HT2A激动剂对5-HT3和5-HT5A的Ki值应优选高于1000nM，如高于2000nM，优选高于3000nM，如高于4000nM，更优选高于5000nM，如高于6000nM，甚至更优选高于7000nM，如高于8000nM，最优选高于9000nM，如高于10000nM，且对5-HT1A、5-HT1D、5-HT6和5-HT7的Ki值优选高于100nM，如高于150nM，优选高于200nM，例如高于250nM，更优选高于300nM。
根据本发明，难治性抑郁症(TRD)应理解为抑郁性障碍，优选重度抑郁性障碍(MDD)，其不能用已知的抗抑郁药和/或精神疗法充分治疗，使得可以达到期望的临床结果(即观察到的响应不足)。响应不足应理解为没有临床反应(例如，抑郁症状没有改善)或没有达到抑郁症状完全缓解的人。
发明内容
在第一方面，本发明涉及通式(I)的5-HT2A激动剂
Figure BDA0003636090690000071
或其药学上可接受的盐，其中：
*表示(R)或(S)立体异构体或其任何混合物；
X选自由I、CN、S-(C1-C5烷基)、S-(C1-C5氟烷基)、S-(C2-C5烯基)、S-(C2-C5氟烯基)、S-(C2-C5炔基)、S-(C2-C5氟炔基)、C2-C5烷基、C1-C5氟烷基、C2-C5烯基、C2-C5氟烯基、C2-C5炔基和C2-C5氟炔基组成的组；
Y1和Y2独立地选自由H、O、S、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基和卤素组成的组；
当Y1为H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基或卤素时，R1不存在；
当Y2为H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基或卤素时，R2不存在；
当存在时，R1和R2独立地选自由C1-C5烷基、C1-C5氟烷基、C2-C5烯基、C2-C5氟烯基、C2-C5炔基、C2-C5氟炔基、C3-C5环烷基和C3-C5氟环烷基组成的组；
z表示R3基团的数目并且是值为0、1、2、3或4的整数；
R3独立地选自由F、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C2-C3烯基和C1-C3炔基组成的组；
R4选自H或CH3；
条件是Y1或Y2中的至少一个被选择为O或S。
在第二方面，本发明涉及通式(II)的选择性5-HT2A激动剂
Figure BDA0003636090690000081
或其药学上可接受的盐，其中：
X选自由I、CN、S-(C1-C5烷基)、S-(C1-C5氟烷基)、S-(C2-C5烯基)、S-(C2-C5氟烯基)、S-(C2-C5炔基)、S-(C2-C5氟炔基)、C2-C5烷基、C1-C5氟烷基、C2-C5烯基、C2-C5氟烯基、C2-C5炔基和C2-C5氟炔基组成的组；
Y1和Y2独立地选自由H、O、S、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基和卤素组成的组；
当Y1为H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基或卤素时，R1不存在；
当Y2为H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基或卤素时，R2不存在；
当存在时，R1和R2独立地选自由C1-C5烷基、C1-C5氟烷基、C2-C5烯基、C2-C5氟烯基、C2-C5炔基、C2-C5氟炔基、C3-C5环烷基和C3-C5氟环烷基组成的组；
z表示R3基团的数目并且是值为0、1、2、3或4的整数；
R3独立地选自由F、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C2-C3烯基和C2-C3炔基组成的组；
条件是Y1或Y2中的至少一个被选择为O或S。
在第三方面，本发明涉及通式(III)的混合型5-HT2A/5-HT2C激动剂
Figure BDA0003636090690000091
或其药学上可接受的盐，其中：
X选自由I、CN、S-(C1-C5烷基)、S-(C1-C5氟烷基)、S-(C2-C5烯基)、S-(C2-C5氟烯基)、S-(C2-C5炔基)、S-(C2-C5氟炔基)、C2-C5烷基、C1-C5氟烷基、C2-C5烯基、C2-C5氟烯基、C2-C5炔基和C2-C5氟炔基组成的组；
Y1和Y2独立地选自由O、S、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基和卤素组成的组；
当Y1为H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基或卤素时，R1不存在；
当Y2为H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基或卤素时，R2不存在；
当存在时，R1和R2独立地选自由C1-C5烷基、C1-C5氟烷基、C2-C5烯基、C2-C5氟烯基、C2-C5炔基、C2-C5氟炔基、C3-C5环烷基和C3-C5氟环烷基组成的组；
如果存在手性中心，则*表示(R)或(S)立体异构体或其任何混合物；
n是值为1、2、3或4的整数，以形成氮杂环丁烷(azetidine)、吡咯烷、哌啶或氮杂环庚烷(azepane)环体系；
z表示R3基团的数目并且是值为0、1、2、3或4的整数；
R3独立地选自由F、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C2-C3烯基和C2-C3炔基组成的组；
R4选自H或CH3；
条件是当n＝3时，*表示(R)立体异构体，并且进一步条件是Y1或Y2中的至少一个被选择为O或S。
在第四方面，本发明涉及通式(I)的5-HT2A激动剂或其药学上可接受的盐，其用作药物。
Figure BDA0003636090690000101
其中：
*表示(R)或(S)立体异构体或其任何混合物；
X选自由F、Cl、Br、I、CN、S-(C1-C5烷基)、S-(C1-C5氟烷基)、S-(C2-C5烯基)、S-(C2-C5氟烯基)、S-(C2-C5炔基)、S-(C2-C5氟炔基)、C1-C5烷基、C1-C5氟烷基、C2-C5烯基、C2-C5氟烯基、C2-C5炔基和C2-C5氟炔基组成的组；
Y1和Y2独立地选自由H、O、S、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基或卤素组成的组；
当Y1为H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基或卤素时，R1不存在；
当Y2为H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基或卤素时，R2不存在；
当存在时，R1和R2独立地选自由C1-C5烷基、C1-C5氟烷基、C2-C5烯基、C2-C5氟烯基、C2-C5炔基、C2-C5氟炔基、C3-C5环烷基和C3-C5氟环烷基组成的组；
z表示R3基团的数目并且是值为0、1、2、3或4的整数；
R3独立地选自由F、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C2-C3烯基和C2-C3炔基组成的组；
R4选自H或CH3；
条件是Y1或Y2中的至少一个被选择为O或S。
在第五方面，本发明涉及通式(II)的选择性5-HT2A激动剂或其药学上可接受的盐，其用作药物。
Figure BDA0003636090690000111
其中：
X选自由F、Cl、Br、I、CN、S-(C1-C5烷基)、S-(C1-C5氟烷基)、S-(C2-C5烯基)、S-(C2-C5氟烯基)、S-(C2-C5炔基)、S-(C2-C5氟炔基)、C1-C5烷基、C1-C5氟烷基、C2-C5烯基、C2-C5氟烯基、C2-C5炔基和C2-C5氟炔基组成的组；
Y1和Y2独立地选自由H、O、S、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基和卤素组成的组；
当Y1为H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基或卤素时，R1不存在；
当Y2为H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基或卤素时，R2不存在；
当存在时，R1和R2独立地选自由C1-C5烷基、C1-C5氟烷基、C2-C5烯基、C2-C5氟烯基、C2-C5炔基、C2-C5氟炔基、C3-C5环烷基和C3-C5氟环烷基组成的组；
z表示R3基团的数目并且是值为0、1、2、3或4的整数；
R3独立地选自由F、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C2-C3烯基和C2-C3炔基组成的组；
条件是Y1或Y2中的至少一个被选择为O或S。
在第六方面，本发明涉及通式(III)的混合型5-HT2A/5-HT2C激动剂或其药学上可接受的盐，其用作药物。
Figure BDA0003636090690000121
其中：
X选自由F、Cl、Br、I、CN、S-(C1-C5烷基)、S-(C1-C5氟烷基)、S-(C2-C5烯基)、S-(C2-C5氟烯基)、S-(C2-C5炔基)、S-(C2-C5氟炔基)、C1-C5烷基、C1-C5氟烷基、C2-C5烯基、C2-C5氟烯基、C2-C5炔基和C2-C5氟炔基组成的组；
Y1和Y2独立地选自由H、O、S、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基和卤素组成的组；
当Y1为H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基或卤素时，R1不存在；
当Y2为H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基或卤素时，R2不存在；
当存在时，R1和R2独立地选自由C1-C5烷基、C1-C5氟烷基、C2-C5烯基、C2-C5氟烯基、C2-C5炔基、C2-C5氟炔基、C3-C5环烷基和C3-C5氟环烷基组成的组；
如果存在手性中心，则*表示(R)或(S)立体异构体或其任何混合物；
n是值为1、2、3或4的整数，以形成氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或氮杂环庚烷环体系；
z表示R3基团的数目并且是值为0、1、2、3或4的整数；
R3独立地选自由F、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C2-C3烯基和C2-C3炔基组成的组；
R4选自H或CH3；
条件是当n＝3时，*表示(R)立体异构体，并且进一步条件是Y1或Y2中的至少一个被选择为O或S。
本发明的第七方面涉及合成根据本发明的任何前述方面的化合物的方法。
第八方面涉及根据本发明的化合物的特定医疗用途。
第九方面涉及包含一种或多种本发明化合物的药物组合物。
现在将在以下实施方式中更详细地描述本发明。
附图说明
图1A显示当作为激动剂测试时，在功能性Ca2+/fluo-4测定中由化合物8在表达5-HT2A、5-HT2B和5-HT2C的细胞系中引起的浓度依赖性响应。图1B显示当作为拮抗剂测试时，在由化合物8介导的相同测定中，表达5-HT2C的细胞系中5-HT EC80诱导的响应的浓度依赖性抑制。如实验部分所述进行测定。
图2A和2B分别显示化合物8在小鼠和大鼠中诱导的头部抽搐响应(HTR)。已经确定5-HT2A激动剂在啮齿类动物中引起这种特征性HTR，因此该行为作用代表体内CNS暴露和5-HT2A激动作用的证明6,7。图2A显示在雄性C57BL/6J小鼠中由化合物8(皮下施用)介导的HTR的剂量依赖性增加。图2B显示在Sprague Dawley雄性大鼠中由化合物8(腹膜内施用)介导的HTR的剂量依赖性增加。
图3显示化合物8和(S)-氯胺酮(其属于另一类快速抗抑郁药物)在强迫游泳试验中对Flinders敏感系(FSL)大鼠的不动时间的影响。FSL是抑郁症的遗传啮齿动物模型，因为动物表现出食欲降低，运动性降低，快感缺乏和睡眠异常8，Flinders抗性系(FRL)是不表现出这些抑郁症样症状的对照系。与载剂处理的FSL大鼠相比，化合物8(1.5mg/kg，腹膜内)和(S)-氯胺酮(15mg/kg，腹膜内)在腹膜内施用后1小时减少不动时间。
图4A显示了在强迫游泳试验中化合物8和TCA丙咪嗪对用促肾上腺皮质激素(ACTH)处理的大鼠的不动时间的影响。使用ACTH的大鼠的长期施用消除了TCA(例如丙咪嗪)的抗抑郁作用，并且因此其是难治性抑郁症的经验证的应激诱导的啮齿动物模型9。图4B显示丙咪嗪(15mg/kg，腹膜内)在载剂处理的大鼠(阳性对照)中的显著抗抑郁样作用，这与相同剂量的丙咪嗪在ACTH处理的大鼠中缺乏作用形成对照(图4A)。
图5显示化合物59的X-射线结构。
图6显示化合物58的X-射线结构。
具体实施方式
方面1-通式(I)的5-HT2A激动剂
本发明人发现，包含3-(2,4,5-三取代苯基)哌啶、3-(2,4-二取代苯基)哌啶或3-(3,4-二取代苯基)哌啶的化合物充当有效的5-HT2A激动剂并且作为抗抑郁药显示出有希望的结果。因此，一个总的发明构思涉及5-HT2A激动剂及其作为药物的用途，优选它们作为抗抑郁药物的用途，其中5-HT2A激动剂包括3-(2,4,5-三取代苯基)哌啶、3-(2,4-二取代苯基)哌啶或3-(3,4-二取代苯基)哌啶。
在第一方面，本发明涉及通式(I)的5-HT2A激动剂
Figure BDA0003636090690000141
或其药学上可接受的盐，其中：
*表示(R)或(S)立体异构体或其任何混合物；
X选自由I、CN、S-(C1-C5烷基)、S-(C1-C5氟烷基)、S-(C2-C5烯基)、S-(C2-C5氟烯基)、S-(C2-C5炔基)、S-(C2-C5氟炔基)、C2-C5烷基、C1-C5氟烷基、C2-C5烯基、C2-C5氟烯基、C2-C5炔基和C2-C5氟炔基组成的组；
Y1和Y2独立地选自由H、O、S、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基和卤素组成的组；
当Y1为H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基或卤素时，R1不存在；
当Y2为H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基或卤素时，R2不存在；
当存在时、R1和R2独立地选自由C1-C5烷基、C1-C5氟烷基、C2-C5烯基、C2-C5氟烯基、C2-C5炔基、C2-C5氟炔基、C3-C5环烷基或C3-C5氟环烷基组成的组；
z表示R3基团的数目并且是值为0、1、2、3或4的整数；
R3独立地选自由F、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C2-C3烯基和C2-C3炔基组成的组；
R4选自H或CH3
条件是Y1或Y2中的至少一个被选择为O或S。
取代基X
本发明人发现，式(I)中的取代基X对于5-HT2A激动剂的效力是重要的，并且X容许多种亲脂性取代基。本领域技术人员知道适于实现作为亲脂性取代基的作用的取代基的范围。因此、在本发明的一个实施方式中，X选自I、CN、S-(C1-C5烷基)、S-(C1-C5氟烷基)、C2-C5烷基、C1-C5氟烷基。在一个优选的实施方式中，X选自I、CN、S-(C1-C3烷基)、S-(C1-C3氟烷基)、C2-C5烷基、C1-C5氟烷基。在更优选的实施方式中，X选自I、CN、S-(C1-C3烷基)、S-(C1-C3氟烷基)、C2-C4烷基、C1-C4氟烷基。在更优选的实施方式中，X选自I、CN、S-CH3、S-CF3、C2-C3烷基、C1-C3氟烷基。在本发明的一个甚至更优选的实施方式中，X选自I、CF3、CN、S-CH3、S-CF3。在一个甚至更优选的实施方式中，X选自I、CF3、CN、S-CH3。在一个高度优选的实施方式中，X选自I、CF3、S-CH3。在本发明甚至更高度优选的实施方式中，X选自I或CF3。在本发明最优选的实施方式中，X是CF3。
取代基Y1和Y2
本发明人还发现Y1和Y2可选自H、O、S、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基或卤素，条件是Y1或Y2中的至少一个被选择为O或S。由此得出，当Y1为H、卤素、C1-C3氟烷基或C1-C3烷基时，R1不存在(删除)。同样地，当Y2为H、卤素、C1-C3氟烷基或C1-C3烷基时，R2不存在(删除)。在本发明的一个实施方式中，Y1选自O、S、CH3或卤素，且Y2选自O、S、CH3或卤素。在本发明的优选实施方式中，Y1选自O、S、H或卤素，Y2选自O、S、H或卤素。在另一个优选的实施方式中，Y1选自O、S或CH3且Y2选自O、S或CH3。在本发明更优选的实施方式中，Y1选自O、S或H，Y2选自O、S或H。在更优选的实施方式中，Y1选自O或S，Y2选自O或S。在另一优选实施方式中，Y1为O或S，且Y2选自H、卤素、O或S。特别地，Y1和Y2中杂原子的存在提供了有效的5-HT2A化合物。因此，在本发明的一个实施方式中，Y1是O，且Y2是S。在本发明的另一个实施方式中，Y1是S，且Y2是O。在又一个实施方式中，Y1和Y2是S。在本发明最优选的实施方式中，Y1和Y2是O。
取代基R1和R2
本发明人意外地发现，式(I)中被R1和R2占据的药效团允许小的亲脂性取代基，同时保持化合物的5-HT2A活性和效力。因此，在本发明的一个实施方式中，R1和R2独立地选自不存在(如果Y1为H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基或卤素，则R1不存在；如果Y2为H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基或卤素，则R2不存在)、C1-C5烷基、C1-C5氟烷基、C3-C5环烷基或C3-C5氟环烷基。在本发明的优选实施方式中，R1和R2独立地选自由C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C3-C5环烷基或C3-C5氟环烷基组成的组。在更优选的实施方式中，R1和R2独立地选自由C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C3-C5环烷基组成的组。在本发明的一个甚至更优选的实施方式中，R1和R2独立地选自由C1-C3烷基、C1-C3氟烷基和环丙基组成的组。在甚至更优选的实施方式中，R1和R2独立地选自由C1-C3烷基和C1-C3氟烷基组成的组。在一个高度优选的实施方式中，R1和R2独立地选自由C1-C2烷基和C1-C2氟烷基组成的组。在另一个高度优选的实施方式中，R1和R2独立地选自C1-C2烷基。在一个甚至更优选的实施方式中，R1和R2独立地选自由甲基(CH3)和三氟甲基(CF3)组成的组。在本发明最优选的实施方式中，R1和R2都是甲基(CH3)。
R3取代基的类型
在本发明的一个实施方式中，R3基团独立地选自由F、C1-C3烷基和C1-C3氟烷基组成的组。在本发明的优选实施方式中，R3基团独立地选自由F、C1-C2烷基和C1-C2氟烷基组成的组。在本发明高度优选的实施方式中，R3基团独立地选自由F、甲基(CH3)和三氟甲基(CF3)组成的组。在本发明最优选的实施方式中，R3基团独立地选自由F和甲基(CH3)组成的组。
R3取代基的数目(z)和优选位置
本发明人进一步发现哌啶环体系中的碳原子可以取代有小的亲脂性取代基(R3)。因此，根据本发明，一个或多个R3取代基(如果存在)存在于如下式(I)中所示的位置(2)、(3)、(4)、(5)和/或(6)中的任一个处。更优选地，一个或多个R3取代基(如果存在)存在于如下式(I)中所示的位置(2)、(3)和/或(6)中的任一个处，最优选地存在于如下式(I)中所示的位置(2)或(3)处。由此得出结论，两个R3取代基可存在于相同位置(碳原子)上。本发明人发现，哌啶环体系中的仲胺(游离NH)对于维持对5-HT2A受体的高激动剂活性是非常重要的，而氮取代基(叔胺)导致对5-HT2A的效力的显著损失(与化合物8相比，对于化合物59(N-Et)为约80倍，并且对于化合物61(N-Me)为约20倍)。在一些较不优选的实施方式中，哌啶可以是N-甲基化的，尽管失去了效力从而改变其它性质，例如ADME性质。
Figure BDA0003636090690000171
因此，在本发明的一个实施方式中，z为0-4，使得哌啶未被取代或取代有1-4个R3基团。在本发明的优选实施方式中，z为0-3，使得哌啶未被取代或取代有1-3个R3基团。在本发明更优选的实施方式中，z为0-2，使得哌啶未被取代或取代有1-2个R3基团。在本发明甚至更优选的实施方式中，z为0-1，使得哌啶未被取代或取代有一个R3基团。在本发明最优选的实施方式中，z为0，使得不存在R3取代基。
在本发明高度优选的实施方式中，z为0或1，使得哌啶未被取代或取代有一个R3基团，其中所述一个R3基团存在于上式(I)中如(2)、(3)、(4)、(5)或(6)所示的任何位置，优选存在于上式(I)中如(2)、(3)或(6)所示的任何位置，最优选存在于上式(I)中如(2)或(3)所示的位置。
立体化学
在第一方面，式(I)化合物在表示为*的手性中心处包含(R)和(S)立体异构体。因此，化合物可以是单一立体异构体或(R)和(S)立体异构体的任何比例的混合物，例如在表示为*的中心的立体异构体的1：1混合物(即，如果不存在R3基团，则为外消旋体)。对于技术人员显而易见的是，在哌啶上的R3取代基的情况下，在分子中可以存在一个或多个另外的手性中心。根据Cahn-Ingold-Prelog优先规则，这些其它手性中心也可以是(R)和(S)构型。可能的立体异构体的数目取决于存在的手性中心的数目并且可以计算为2n，其中n是另外的手性中心的数目。在本文中，本发明旨在涵盖所有可能的单一立体异构体及其任何混合物。根据本发明的立体异构体可以使用本领域中的常规方法分离。因此，非对映异构体可通过选择性结晶、液体柱色谱(例如常规硅胶色谱)或高效液相色谱(HPLC)(反相和正相)来分离。此外，可以使用手性拆分(例如手性HPLC、手性SFC)或通过手性衍生化试剂分离对映异构体以形成可使用任何上述常规方法分离的非对映异构体。
优选实施方式
在本发明的一个优选实施方式中，X选自I、CN、S-(C1-C3烷基)、S-(C1-C3氟烷基)、C2-C3烷基、C1-C3氟烷基；Y1选自H、O、S、CH3或卤素；Y2选自H、O、S、CH3或卤素。R1和R2独立地选自由不存在(如果Y1为H、CH3或卤素则R1不存在，如果Y2为H、CH3或卤素则R2不存在)、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、环丙基组成的组；z是0、1、2或3；且R3独立地选自F、CH3或CF3；条件是Y1或Y2中的至少一个被选择为O或S。
在本发明的另一个优选实施方式中，X选自I、CN、S-(C1-C3烷基)、S-(C1-C3氟烷基)、C2-C3烷基、C1-C3氟烷基；Y1选自H、O或S；Y2选自H、O或S。R1和R2独立地选自由不存在(如果Y1为H则R1不存在，如果Y2为H则R2不存在)、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、环丙基组成的组；z是0、1、2或3；且R3独立地选自F、CH3或CF3；条件是Y1或Y2中的至少一个被选择为O或S。
在本发明的另一个优选实施方式中，X选自I、CN、S-(C1-C2烷基)、S-(C1-C2氟烷基)、C2-C3烷基、C1-C3氟烷基；Y1选自H、O、S、CH3或卤素；Y2选自H、O、S、CH3或卤素。R1和R2独立地选自由不存在(如果Y1为H、CH3或卤素则R1不存在，如果Y2为H、CH3或卤素则R2不存在)、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C3-C5环烷基组成的组；z是0、1、2或3；并且R3独立地选自F、C1-C2烷基或C1-C2氟烷基；条件是Y1或Y2中的至少一个被选择为O或S。
在本发明的另一个优选实施方式中，X选自I、CN、S-(C1-C2烷基)、S-(C1-C2氟烷基)、C2-C3烷基、C1-C3氟烷基；Y1选自H、O或S；Y2选自H、O或S。R1和R2独立地选自由不存在(如果Y1为H则R1不存在，如果Y2为H则R2不存在)、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C3-C5环烷基组成的组；z是0、1、2或3；并且R3独立地选自F、C1-C2烷基或C1-C2氟烷基；条件是Y1或Y2中的至少一个被选择为O或S。
在本发明的另一个优选实施方式中，X选自I、CN、S-(C1-C2烷基)、S-(C1-C2氟烷基)、C2-C3烷基、C1-C3氟烷基；Y1选自O、S、CH3或卤素；Y2选自H、O、S、CH3或卤素。R1和R2独立地选自由不存在(如果Y1为CH3或卤素则R1不存在，如果Y2为H、CH3或卤素则R2不存在)、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C3-C5环烷基；z是0或1；并且R3选自F、C1-C2烷基或C1-C2氟烷基；条件是Y1或Y2中的至少一个被选择为O或S。
在本发明的另一个优选实施方式中，X选自I、CN、S-(C1-C2烷基)、S-(C1-C2氟烷基)、C2-C3烷基、C1-C3氟烷基；Y1选自O、S、CH3或卤素；Y2选自H、O、S、CH3或卤素。R1和R2独立地选自由不存在(如果Y1为CH3或卤素则R1不存在，如果Y2为H、CH3或卤素则R2不存在)、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、环丙基组成的组；z是0或1；并且R3选自F、C1-C2烷基或C1-C2氟烷基；条件是Y1或Y2中的至少一个被选择为O或S。
在本发明的另一个优选实施方式中，X选自I、CN、S-(C1-C2烷基)、S-(C1-C2氟烷基)、C2-C3烷基、C1-C3氟烷基；Y1选自O、S、CH3或卤素；Y2可选自H、O、S、CH3或卤素。R1和R2独立地选自由不存在(如果Y1为CH3或卤素则R1不存在，如果Y2为H、CH3或卤素则R2不存在)、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C3-C5环烷基；z是0或1；并且R3选自F、C1-C2烷基或C1-C2氟烷基组成的组，并且其中R3基团存在于上式(I)中如(2)、(3)、(4)、(5)或(6)所示的任何位置，优选存在于上式(I)中如(2)、(3)或(6)所示的任何位置，最优选存在于上式(I)中如(2)或(3)所示的任何位置；条件是Y1或Y2中的至少一个被选择为O或S。
在本发明的另一个优选实施方式中，X选自I、CN、S-CH3、S-CF3、C2-C3烷基、C1-C3氟烷基；Y1选自O或S；Y2选自H、O、S、CH3或卤素。R1选自由C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C3-C5环烷基组成的组；z是0、1、2或3；并且R3独立地选自F、C1-C2烷基或C1-C2氟烷基；R2选自由不存在(如果Y2为H、CH3或卤素，则R2不存在)、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C3-C5环烷基组成的组；z是0、1、2或3；并且R3独立地选自F、C1-C2烷基或C1-C2氟烷基；条件是Y1或Y2中的至少一个被选择为O或S。
在本发明的另一个优选实施方式中，X选自I、CN、S-CH3、S-CF3、C2-C3烷基、C1-C3氟烷基；Y1选自O或S；Y2选自H、O、S、CH3或卤素；R1选自C1-C3烷基、C1-C3氟烷基或C3-C5环烷基；z是0或1；R3选自F、C1-C2烷基或C1-C2氟烷基；R2选自由不存在(如果Y2为H、CH3或卤素，则R2不存在)、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C3-C5环烷基组成的组；z是0或1；R3选自F、C1-C2烷基或C1-C2氟烷基。
在本发明的另一个优选实施方式中，X选自I、CN、S-CH3、S-CF3、C2-C3烷基、C1-C3氟烷基；Y1选自O或S；Y2选自H、O或S；R1选自由C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C3-C5环烷基组成的组；z是0或1；R3选自F、C1-C2烷基或C1-C2氟烷基；R2选自由不存在(如果Y2为H，则R2不存在)、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C3-C5环烷基组成的组；z是0或1；R3选自F、C1-C2烷基或C1-C2氟烷基。
在本发明的另一个优选实施方式中，X选自I、CN、S-CH3、S-CF3、C2-C3烷基、C1-C3氟烷基；Y1选自O或S；Y2选自H、O、S、CH3或卤素。R1选自C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C3-C5环烷基；R2选自由不存在(如果Y2为H、CH3或卤素，则R2不存在)、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C3-C5环烷基组成的组；z是0或1；R3选自F、C1-C2烷基或C1-C2氟烷基，并且其中R3基团存在于上式(I)中如(2)、(3)、(4)、(5)或(6)所示的任何位置，优选存在于上式(I)中如(2)、(3)或(6)所示的任何位置，最优选存在于上式(I)中如(2)或(3)所示的任何位置。
在本发明的另一个优选实施方式中，X选自I、CN、S-CH3、S-CF3、C2-C3烷基、C1-C3氟烷基；Y1选自O或S；Y2选自H、O或S；R1选自由C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C3-C5环烷基组成的组；R2选自由不存在(如果Y2为H，则R2不存在)、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C3-C5环烷基组成的组；z是0或1；R3选自F、C1-C2烷基或C1-C2氟烷基，并且其中R3基团存在于上式(I)中如(2)、(3)、(4)、(5)或(6)所示的任何位置，优选存在于上式(I)中如(2)、(3)或(6)所示的任何位置，最优选存在于上式(I)中如(2)或(3)所示的任何位置。
在本发明更优选的实施方式中，X选自I、CN、S-CH3、S-CF3、C2-C3烷基、C1-C3氟烷基；Y1和Y2独立地选自O或S；R1和R2独立地选自由C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C3-C5环烷基组成的组；z是0、1、2或3；并且R3独立地选自F、C1-C2烷基或C1-C2氟烷基。
在本发明更优选的实施方式中，X选自I、CN、S-CH3、S-CF3、C2-C3烷基、C1-C3氟烷基；Y1和Y2独立地选自O或S；R1和R2独立地选自C1-C3烷基、C1-C3氟烷基或C3-C5环烷基；z是0或1；并且R3选自F、C1-C2烷基或C1-C2氟烷基。
在本发明更优选的实施方式中，X选自I、CN、S-CH3、S-CF3、C2-C3烷基、C1-C3氟烷基；Y1和Y2独立地选自O或S；R1和R2独立地选自C1-C3烷基、C1-C3氟烷基或C3-C5环烷基；z是0或1；并且R3选自F、C1-C2烷基或C1-C2氟烷基、并且其中R3基团存在于上式(I)中如(2)、(3)、(4)、(5)或(6)所示的任何位置，优选存在于上式(I)中如(2)、(3)或(6)所示的任何位置，最优选存在于上式(I)中如(2)或(3)所示的任何位置。
在本发明的一个甚至更优选的实施方式中，X选自I、CF3、CN、S-CH3、S-CF3；Y1和Y2是O；R1和R2独立地选自由C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C3-C5环烷基组成的组；z是0、1或2；并且R3独立地选自F、C1-C2烷基或C1-C2氟烷基。
在本发明的一个甚至更优选的实施方式中，X选自I、CF3、CN、S-CH3、S-CF3；Y1和Y2独立地选自O或S；R1和R2独立地选自由C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C3-C5环烷基组成的组；z是0、1或2；并且R3独立地选自F、C1-C2烷基或C1-C2氟烷基。
在本发明的一个甚至更优选的实施方式中，X选自I、CF3、CN、S-CH3、S-CF3；Y1和Y2独立地选自O或S；R1和R2独立地选自由C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C3-C5环烷基组成的组；z是0或1；并且R3独立地选自F、C1-C2烷基或C1-C2氟烷基。
在本发明的一个甚至更优选的实施方式中，X选自I、CF3、CN、S-CH3、S-CF3；Y1和Y2独立地选自O或S；R1和R2独立地选自由C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C3-C5环烷基组成的组；z是0或1；并且R3独立地选自F、C1-C2烷基或C1-C2氟烷基，并且其中R3基团存在于上式(I)中如(2)、(3)、(4)、(5)或(6)所示的任何位置，优选存在于上式(I)中如(2)、(3)或(6)所示的任何位置，最优选存在于上式(I)中如(2)或(3)所示的任何位置。
在本发明的一个甚至更优选的实施方式中，X选自I、CF3、CN、S-CH3、S-CF3；Y1和Y2是O；R1和R2独立地选自C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C3-C5环烷基；z是0或1；并且R3选自F、C1-C2烷基或C1-C2氟烷基。
在本发明的一个甚至更优选的实施方式中，X选自I、CF3、CN、S-CH3、S-CF3；Y1和Y2是O；R1和R2独立地选自由C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C3-C5环烷基组成的组；z是0或1；并且R3选自F、C1-C2烷基或C1-C2氟烷基，并且其中R3基团存在于上式(I)中如(2)、(3)、(4)、(5)或(6)所示的任何位置，优选存在于上式(I)中如(2)、(3)或(6)所示的任何位置，最优选存在于上式(I)中如(2)或(3)所示的任何位置。
在本发明的一个更优选的实施方式中，X选自I、CF3、CN、S-CH3、S-CF3；Y1和Y2独立地选自O或S；R1和R2独立地选自由C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、环丙基组成的组；z是0、1或2；并且R3独立地选自F、C1-C2烷基或C1-C2氟烷基。
在本发明的一个更优选的实施方式中，X选自I、CF3、CN、S-CH3、S-CF3；Y1和Y2是O；R1和R2独立地选自由C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、环丙基组成的组；z是0或1；并且R3独立地选自F、C1-C2烷基或C1-C2氟烷基。
在本发明的一个更优选的实施方式中，X选自I、CF3、CN、S-CH3、S-CF3；Y1和Y2是O；R1和R2独立地选自由C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、环丙基组成的组；z是0或1；并且R3独立地选自F、C1-C2烷基或C1-C2氟烷基，并且其中R3基团存在于上式(I)中如(2)、(3)、(4)、(5)或(6)所示的任何位置，优选存在于上式(I)中如(2)、(3)或(6)所示的任何位置，最优选存在于上式(I)中如(2)或(3)所示的任何位置。
在本发明的一个更优选的实施方式中，X选自I、CF3、CN、S-CH3、S-CF3；Y1和Y2独立地选自O或S；R1和R2独立地选自由C1-C2烷基组成的组；z是0或1；且R3选自F、CH3、CF3。
在本发明的一个更优选的实施方式中，X选自I、CF3、CN、S-CH3、S-CF3；Y1和Y2独立地选自O或S；R1和R2独立地选自由C1-C2烷基组成的组；z是0或1；且R3选自F、CH3、CF3、且其中R3基团存在于上式(I)中如(2)、(3)、(4)、(5)或(6)所示的任何位置，优选存在于上式(I)中如(2)、(3)或(6)所示的任何位置，最优选存在于上式(I)中如(2)或(3)所示的任何位置。
在本发明的一个非常优选的实施方式中，X选自I、CF3、CN、S-(C1-C2烷基)、S-CF3；Y1和Y2独立地选自O或S；R1和R2独立地选自由C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、环丙基组成的组；z是0、1、2或3；并且R3独立地选自F、甲基(CH3)或三氟甲基(CF3)。
在本发明的又一个高度优选的实施方式中，X选自I、CF3、CN、S-(C1-C2烷基)、S-CF3；Y1和Y2独立地选自O或S；R1和R2独立地选自由C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、环丙基组成的组；z是0或1；并且R3独立地选自F、甲基(CH3)或三氟甲基(CF3)。
在本发明的又一个高度优选的实施方式中，X选自I、CF3、CN、S-CH3、S-CF3；Y1和Y2是O；R1和R2独立地选自由C1-C2烷基组成的组；z是0或1；且R3选自F、甲基(CH3)或三氟甲基(CF3)。
在本发明的又一个高度优选的实施方式中，X选自I、CF3、CN、S-CH3、S-CF3；Y1和Y2独立地选自O或S；R1和R2独立地选自由C1-C2烷基组成的组；z是0或1；且R3选自F、甲基(CH3)或三氟甲基(CF3)，且其中R3基团存在于上式(I)中如(2)、(3)、(4)、(5)或(6)所示的任何位置，优选存在于上式(I)中如(2)、(3)或(6)所示的任何位置，最优选存在于上式(I)中如(2)或(3)所示的任何位置。
在本发明更高度优选的实施方式中，X选自I、CF3、CN、S-CH3、S-CF3；Y1和Y2独立地选自O或S；R1和R2独立地选自由C1-C3烷基组成的组；z是0或1；且R3选自甲基(CH3)或三氟甲基(CF3)。
在本发明更高度优选的实施方式中，X选自I、CF3、CN、S-CH3、S-CF3；Y1和Y2是O；R1和R2独立地选自由C1-C3烷基、C1-C3氟烷基组成的组；z是0或1；且R3选自F、甲基(CH3)或三氟甲基(CF3)、且其中R3基团存在于上式(I)中如(2)、(3)、(4)、(5)或(6)所示的任何位置，优选存在于上式(I)中如(2)、(3)或(6)所示的任何位置，最优选存在于上式(I)中如(2)或(3)所示的任何位置。
在本发明更高度优选的实施方式中，X选自I、CF3、CN、S-CH3、S-CF3；Y1和Y2是O；R1和R2独立地选自由C1-C2烷基、C1-C2氟烷基组成的组；z是0或1；且R3选自F、甲基(CH3)或三氟甲基(CF3)，且其中R3基团存在于上式(I)中如(2)、(3)、(4)、(5)或(6)所示的任何位置，优选存在于上式(I)中如(2)、(3)或(6)所示的任何位置，最优选存在于上式(I)中如(2)或(3)所示的任何位置。
在本发明更高度优选的实施方式中，X选自I、CF3、CN、S-CH3、S-CF3；Y1和Y2是O；R1和R2独立地选自由C1-C2烷基组成的组；z是0或1；且R3选自F、甲基(CH3)或三氟甲基(CF3)，且其中R3基团存在于上式(I)中如(2)、(3)、(4)、(5)或(6)所示的任何位置，优选存在于上式(I)中如(2)、(3)或(6)所示的任何位置，最优选存在于上式(I)中如(2)或(3)所示的任何位置。
在本发明的另一更高度优选的实施方式中，X选自I、CF3、S-CH3、S-CF3、Y1为O且Y2选自O或S；R1和R2独立地选自由C1-C2烷基组成的组，z为0或1，且R3选自F、甲基(CH3)或三氟甲基(CF3)。
在本发明更高度优选的实施方式中，X选自I或CF3；Y1和Y2是O；R1和R2是甲基(CH3)；z为0或1，且R3独立地选自F、甲基(CH3)或三氟甲基(CF3)，最优选甲基(CH3)，且其中R3基团存在于上式(I)中如(2)、(3)、(4)、(5)或(6)所示的任何位置，优选存在于上式(I)中如(2)、(3)或(6)所示的任何位置，最优选存在于上式(I)中如(2)或(3)所示的任何位置。
在本发明最优选的实施方式中，X是CF3；Y1和Y2是O；R1和R2是甲基(CH3)并且z是0。
在任何上述实施方式中，R4最优选选作H。在任何上述实施方式中，Y1和Y2最优选选作O。在任何上述实施方式中，z最优选为0或1。在任何上述实施方式中，R3最优选为甲基(CH3)。
方面2-选择性5-HT2A激动剂
在第二方面，本发明涉及通式(II)的选择性5-HT2A激动剂
Figure BDA0003636090690000241
或其药学上可接受的盐，其中：
X选自由I、CN、S-(C1-C5烷基)、S-(C1-C5氟烷基)、S-(C2-C5烯基)、S-(C2-C5氟烯基)、S-(C2-C5炔基)、S-(C2-C5氟炔基)、C2-C5烷基、C1-C5氟烷基、C2-C5烯基、C2-C5氟烯基、C2-C5炔基和C2-C5氟炔基组成的组；
Y1和Y2独立地选自由H、O、S、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基和卤素组成的组；
当Y1为H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基或卤素时，R1不存在；
当Y2为H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基或卤素时，R2不存在；
当存在时，R1和R2独立地选自由C1-C5烷基、C1-C5氟烷基、C2-C5烯基、C2-C5氟烯基、C2-C5炔基、C2-C5氟炔基、C3-C5环烷基和C3-C5氟环烷基组成的组；
z表示R3基团的数目并且是值为0、1、2、3或4的整数；
R3独立地选自由F、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C2-C3烯基或C2-C3炔基组成的组；
条件是Y1或Y2中的至少一个被选择为O或S。
取代基X
本发明人发现，式(II)中的取代基X对于5-HT2A激动剂的效力是重要的，并且X容许多种亲脂性取代基。本领域技术人员知道适于实现作为亲脂性取代基的作用的取代基的范围。因此，在本发明的一个实施方式中，X选自I、CN、S-(C1-C5烷基)、S-(C1-C5氟烷基)、C2-C5烷基、C1-C5氟烷基。在一个优选的实施方式中，X选自I、CN、S-(C1-C4烷基)、S-(C1-C4氟烷基)、C2-C4烷基、C1-C4氟烷基。在另一个优选的实施方式中，X选自I、CN、S-(C1-C3烷基)、S-(C1-C3氟烷基)、C2-C3烷基、C1-C3氟烷基。在另一个优选的实施方式中，X选自I、CN、S-(C1-C3烷基)、S-(C1-C3氟烷基)、C2-C5烷基，C1-C5氟烷基。在更优选的实施方式中，X选自I、CN、S-CH3、S-CF3、C2-C3烷基、C1-C3氟烷基。在本发明的一个甚至更优选的实施方式中，X选自I、CF3、CN、S-CH3、S-CF3。在一个甚至更优选的实施方式中，X选自I、CF3、CN、S-CH3。在一个高度优选的实施方式中，X选自I、CF3、S-CH3。在本发明甚至更高度优选的实施方式中，X选自I或CF3。在本发明最优选的实施方式中，X选自CF3。
取代基Y1和Y2
本发明人还发现Y1和Y2可独立地选自H、O、S、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基或卤素，条件是Y1或Y2中的至少一个被选择为O或S。由此得出，当Y1是H、卤素、C1-C3氟烷基或C1-C3烷基时，R1不存在(删除)。同样地，当Y2为H、卤素、C1-C3氟烷基或C1-C3烷基时，R2不存在(删除)。在本发明的一个实施方式中，Y1选自O、S、CH3或卤素，且Y2选自O、S、CH3或卤素。在本发明的优选实施方式中，Y1选自O、S、H或卤素，Y2选自O、S、H或卤素。在另一个优选的实施方式中，Y1选自O、S或CH3且Y2选自O、S或CH3。在本发明更优选的实施方式中，Y1选自O、S或H，Y2选自O、S或H。在更优选的实施方式中，Y1选自O或S，Y2选自O或S。在另一个优选的实施方式中，Y1选自O或S，且Y2选自H、卤素、O或S。特别地，Y1和Y2中杂原子的存在提供了有效的5-HT2A激动剂。因此，在本发明的一个实施方式中，Y1是O，且Y2是S。在本发明的另一个实施方式中，Y1是S，且Y2是O。在又一个实施方式中，Y1和Y2是S。在本发明最优选的实施方式中，Y1和Y2是O。
取代基R1和R2
本发明人意外地发现，式(II)中被R1和R2占据的药效团允许小的亲脂性取代基，同时保持化合物的5-HT2A活性和效力。因此，在本发明的一个实施方式中，R1和R2独立地选自由不存在(如果Y1为H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基或卤素，则R1不存在；如果Y2为H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基或卤素，则R2不存在)、C1-C5烷基、C1-C5氟烷基、C3-C5环烷基和C3-C5氟环烷基组成的组。在本发明的优选实施方式中，R1和R2独立地选自由C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C3-C5环烷基和C3-C5氟环烷基组成的组。在更优选的实施方式中，R1和R2独立地选自由C1-C3烷基、C1-C3氟烷基和C3-C5环烷基组成的组。在本发明的一个甚至更优选的实施方式中，R1和R2独立地选自由C1-C3烷基、C1-C3氟烷基和环丙基组成的组。在甚至更优选的实施方式中，R1和R2独立地选自由C1-C3烷基和C1-C3氟烷基组成的组。在一个高度优选的实施方式中，R1和R2独立地选自由C1-C2烷基和C1-C2氟烷基组成的组。在另一个高度优选的实施方式中，R1和R2独立地选自C1-C2烷基。在一个甚至更优选的实施方式中，R1和R2独立地选自由甲基(CH3)和三氟甲基(CF3)组成的组。在本发明最优选的实施方式中，R1和R2都是甲基(CH3)。
R3取代基的数目(z)和优选位置
本发明人进一步发现哌啶环体系中的碳原子可以取代有小的亲脂性取代基(R3)。因此，根据本发明，所述一个或多个R3取代基(如果存在)存在于如下式(II)中所示的位置(2)、(3)、(4)、(5)和/或(6)中的任一个处。更优选地，一个或多个R3取代基(如果存在)存在于如下式(II)中所示的位置(2)、(3)和/或(6)中的任一个处，最优选地存在于如下式(II)中所示的位置(2)或(3)处。由此得出结论，两个R3取代基可存在于相同位置(碳原子)上。本发明人发现，哌啶环体系中的仲胺(游离NH)对于维持对5-HT2A受体的高激动剂活性是非常重要的，而氮取代基(叔胺)导致对5-HT2A的效力的显著损失(与化合物8相比，对于化合物59(N-Et)为约80倍，并且对于化合物61(N-Me)为约20倍)。此外，哌啶的N-甲基化导致5-HT2A相对于5-HT2C的选择性损失，如化合物61与化合物8相比所示。因此，在第二方面，哌啶包含仲胺(游离NH)(即哌啶不是N-甲基化的)。
Figure BDA0003636090690000261
因此，在本发明的一个实施方式中，z为0-4，使得哌啶未被取代或取代有1-4个R3基团。在本发明的优选实施方式中，z为0-3，使得哌啶未被取代或取代有1-3个R3基团。在本发明更优选的实施方式中，z为0-2，使得哌啶未被取代或取代有1-2个R3基团。在本发明甚至更优选的实施方式中，z为0-1，使得哌啶未被取代或取代有一个R3基团。在本发明最优选的实施方式中，z为0，使得不存在R3取代基。
在本发明的优选实施方式中，z为0或1，使得哌啶未被取代或取代有一个R3基团，且其中一个R3基团存在于如上式(II)中所示的位置(2)、(3)、(4)、(5)或(6)处，优选存在于如上式(II)中所示的位置(2)、(3)或(6)中的任一个处，最优选存在于如上式(II)中所示的位置(2)或(3)中的任一个处。
R3取代基的类型
在本发明的一个实施方式中，R3基团独立地选自由F、C1-C3烷基或C1-C3氟烷基组成的组。在本发明的优选实施方式中，R3基团独立地选自由F、C1-C2烷基或C1-C2氟烷基组成的组。在本发明高度优选的实施方式中，R3基团独立地选自由F、甲基(CH3)或三氟甲基(CF3)组成的组。在本发明最优选的实施方式中，R3基团独立地选自由F、甲基(CH3)组成的组，最优选甲基(CH3)。
立体化学
在第二方面，化合物是在手性中心处具有如式(II)中所示的绝对立体化学的立体异构体(即(S)-立体异构体)。对于技术人员显而易见的是，在哌啶上的R3取代基的情况下，在分子中可以存在一个或多个另外的手性中心。根据Cahn-Ingold-Prelog优先规则，这些其它手性中心可以是(R)和(S)构型。可能的立体异构体的数目取决于存在的手性中心的数目并且可以计算为2n，其中n是另外的手性中心的数目。在本文中，本发明旨在涵盖所有可能的单一立体异构体及其任何混合物。根据本发明的立体异构体可以使用本领域中的常规方法分离。因此，非对映异构体可通过选择性结晶、液体柱色谱(例如常规硅胶色谱)或高效液相色谱(HPLC)(反相和正相)来分离。此外，可使用手性拆分(例如手性HPLC、手性SFC或手性衍生化试剂)分离对映异构体以形成可使用任何上述常规方法分离的非对映异构体。
优选实施方式
在本发明的一个优选实施方式中，X选自I、CN、S-(C1-C5烷基)、S-(C1-C5氟烷基)、S-(C2-C5烯基)、S-(C2-C5氟烯基)、S-(C2-C5炔基)、S-(C2-C5氟炔基)、C2-C5烷基、C1-C5氟烷基、C2-C5烯基、C2-C5氟烯基、C2-C5炔基或C2-C5氟炔基；Y1和Y2独立地选自H、O、S、CH3或卤素；R1和R2独立地选自不存在(如果Y1为H、CH3或卤素则R1不存在，如果Y2为H、CH3或卤素则R2不存在)、C1-C5烷基、C1-C5氟烷基、C2-C5烯基、C2-C5氟烯基、C2-C5炔基、C2-C5氟炔基、C3-C5环烷基或C3-C5氟环烷基；z表示R3基团的数目并且是值为0、1、2、3或4的整数；R3独立地选自F、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C2-C3烯基或C2-C3炔基；条件是Y1或Y2中的至少一个被选择为O或S。
在本发明的另一个优选实施方式中，X选自I、CN、S-CH3、S-CF3、C2-C3烷基、C1-C3氟烷基；Y1和Y2独立地选自O、S、CH3或卤素；R1和R2独立地选自不存在(如果Y1为CH3或卤素则R1不存在，如果Y2为CH3或卤素则R2不存在)、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基或C3-C5环烷基；z是0、1、2或3；并且R3独立地选自F、C1-C2烷基或C1-C2氟烷基；条件是Y1或Y2中的至少一个被选择为O或S。
在本发明的另一个优选实施方式中，X选自I、CN、S-CH3、S-CF3、C2-C3烷基或C1-C3氟烷基；Y1和Y2独立地选自O、CH3或S；R1和R2独立地选自不存在(如果Y1为CH3则R1不存在，如果Y2为CH3则R2不存在)、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基或C3-C5环烷基；z是0、1、2或3；并且R3独立地选自F、C1-C2烷基或C1-C2氟烷基。
在本发明更优选的实施方式中，X选自I、CN、S-CH3、S-CF3、C2-C3烷基或C1-C3氟烷基；Y1和Y2独立地选自O或S；R1和R2独立地选自C1-C3烷基、C1-C3氟烷基或C3-C5环烷基；z是0、1、2或3；并且R3独立地选自F、C1-C2烷基或C1-C2氟烷基。
在本发明的一个甚至更优选的实施方式中，X选自I、CF3、CN、S-CH3、S-CF3；Y1和Y2是O；R1和R2独立地选自由C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C3-C5环烷基组成的组；z是0、1或2；并且R3独立地选自F、C1-C2烷基或C1-C2氟烷基。
在本发明更优选的实施方式中，X选自I、CF3、CN、S-CH3或S-CF3；Y1和Y2是O；R1和R2独立地选自C1-C3烷基、C1-C3氟烷基或环丙基；z是0、1或2；并且R3独立地选自F、C1-C2烷基或C1-C2氟烷基。
在本发明的一个高度优选的实施方式中，X选自I、CF3、CN、S-CH3或S-CF3；Y1和Y2是O；R1和R2独立地选自C1-C3烷基、C1-C3氟烷基或环丙基；z是0、1、2或3；并且R3独立地选自F、甲基(CH3)或三氟甲基(CF3)。
在本发明更高度优选的实施方式中，X选自I、CF3、CN、S-CH3、S-CF3；Y1和Y2是O；R1和R2独立地选自由C1-C3烷基、C1-C3氟烷基组成的组；z是0、1或2；并且R3独立地选自F、甲基(CH3)或三氟甲基(CF3)。
在本发明更高度优选的实施方式中，X选自I、CF3、CN、S-CH3或S-CF3；Y1和Y2是O；R1和R2独立地选自C1-C2烷基或C1-C2氟烷基；z是0、1或2；并且R3独立地选自F、甲基(CH3)或三氟甲基(CF3)。
在本发明更高度优选的实施方式中，X选自I、CF3、CN、S-CH3或S-CF3；Y1和Y2是O；R1和R2独立地选自C1-C2烷基或C1-C2氟烷基；z是0或1；并且R3选自F、甲基(CH3)或三氟甲基(CF3)。
在本发明更高度优选的实施方式中，X选自I、CF3、CN、S-CH3或S-CF3；Y1和Y2是O；R1和R2独立地选自C1-C2烷基；z是0或1；并且R3选自F、甲基(CH3)或三氟甲基(CF3)。
在本发明更高度优选的实施方式中，X选自I或CF3；Y1和Y2是O；R1和R2是甲基(CH3)；z是0、1或2，并且R3独立地选自F、甲基(CH3)或三氟甲基(CF3)。
在本发明最优选的实施方式中，X是CF3；Y1和Y2是O；R1和R2是甲基(CH3)并且z是0。
此外，对于具有化学式(II)的化合物，在方面1下提及的任何优选实施例同样适用于方面2。
方面3-混合型5-HT2A/5-HT2C激动剂
在第三方面，本发明涉及通式(III)的5-HT2A/5-HT2C激动剂
Figure BDA0003636090690000301
或其药学上可接受的盐，其中：
X选自由I、CN、S-(C1-C5烷基)、S-(C1-C5氟烷基)、S-(C2-C5烯基)、S-(C2-C5氟烯基)、S-(C2-C5炔基)、S-(C2-C5氟炔基)、C2-C5烷基、C1-C5氟烷基、C2-C5烯基、C2-C5氟烯基、C2-C5炔基和C2-C5氟炔基组成的组；
Y1和Y2独立地选自由H、O、S、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基和卤素组成的组；
当Y1为H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基或卤素时，R1不存在；
当Y2为H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基或卤素时，R2不存在；
当存在时，R1和R2独立地选自由C1-C5烷基、C1-C5氟烷基、C2-C5烯基、C2-C5氟烯基、C2-C5炔基、C2-C5氟炔基、C3-C5环烷基或C3-C5氟环烷基组成的组；
如果存在手性中心，则*表示(R)或(S)立体异构体或其任何混合物；
n是值为1、2、3或4的整数，以形成氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或氮杂环庚烷环体系；
z表示R3基团的数目并且是值为0、1、2、3或4的整数；
R3独立地选自由F、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C2-C3烯基和C2-C3炔基组成的组；
R4选自H或CH3；
条件是当n＝3时，*表示(R)立体异构体，并且进一步条件是Y1或Y2中的至少一个被选择为O或S。
在第三方面，X、Y1、Y2、R1、R2、z和R3以与方面1或2中相同的优选方式选择。因此，在所有标题“取代基X”，“取代基Y1和Y2”，“取代基R1和R2”，“R3取代基的数目(z)和优选位置”和“R3取代基的类型”下的实施方式同样适用于方面3。同样地，对于所有的环体系(即氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或氮杂环庚烷环体系)，在方面1和2下描述的优选实施方式同样适用于方面3。
在最优选的实施方式中，R4是H。
立体化学(*)
本发明人意外地发现，当在如本文所述的Ca2+/fluo-4功能测定中测量时，下文所示的式(IV)、(V)和(VI)的(R)和(S)-立体异构体均产生强效5-HT2A/5-HT2C激动剂，其对5-HT2A受体的选择性低于对5-HT2C受体的选择性(EC50值约为2-5倍)。应注意，在一些情况下，不存在手性中心(例如当n＝1以形成不具有R3取代基的氮杂环丁烷时)。同样地，当在Ca2+/fluo-4功能测定中测量时，式(VII)中所示的(R)-立体异构体(即(R)-哌啶)还提供了具有混合型5-HT2A/5-HT2C激动剂特性的5-HT2A激动剂，并且对5-HT2A受体的选择性低于对5-HT2C受体的选择性(EC50大约为2-10倍)。然而，这些激动剂具有显著的效力损失(当与(R)-吡咯烷相比时，对5-HT2A为约13-70倍且对5-HT2C为20-70倍)。因此，在方面3和6的优选实施方式中，n是值为1、2或4的整数，更优选n是值为1或2的整数，最优选n是值为1的整数。
Figure BDA0003636090690000311
在本发明的方面3和6中，(*)意欲涵盖上文所示的式(IV)、(V)、(VI)的(R)和(S)-立体异构体(即，当不存在其它手性中心时的对映异构体)以及其任何混合物和式(VII)的(R)-立体异构体。对于本领域技术人员显而易见的是，在饱和杂环(即氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或氮杂环庚烷环体系)上的R3取代基的情况下，在分子中可存在一个或多个另外的手性中心。可能的立体异构体的数目取决于存在的手性中心的数目并且可以计算为2n，其中n是手性中心的数目。在本文中，本发明旨在涵盖所有可能的单一立体异构体及其任何混合物。根据本发明的立体异构体可以使用本领域中的常规方法分离，如在方面1下所述。
方面4-5-HT2A激动剂的医学用途
在第四方面，本发明涉及通式(I)的5-HT2A激动剂或其药学上可接受的盐，其用作药物。
Figure BDA0003636090690000321
其中：
*表示(R)或(S)立体异构体或其任何混合物；
X选自由F、Cl、Br、I、CN、S-(C1-C5烷基)、S-(C1-C5氟烷基)、S-(C2-C5烯基)、S-(C2-C5氟烯基)、S-(C2-C5炔基)、S-(C2-C5氟炔基)、C1-C5烷基、C1-C5氟烷基、C2-C5烯基、C2-C5氟烯基、C2-C5炔基和C2-C5氟炔基组成的组；
Y1和Y2独立地选自由H、O、S、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基和卤素组成的组；
当Y1为H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基或卤素时，R1不存在；
当Y2为H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基或卤素时，R2不存在；
当存在时，R1和R2独立地选自由C1-C5烷基、C1-C5氟烷基、C2-C5烯基、C2-C5氟烯基、C2-C5炔基、C2-C5氟炔基、C3-C5环烷基和C3-C5氟环烷基组成的组；
z表示R3基团的数目并且是值为0、1、2、3或4的整数；
R3独立地选自由F、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C2-C3烯基和C2-C3炔基组成的组；
R4选自H或CH3；
条件是Y1或Y2中的至少一个被选择为O或S。
在第四方面，Y1、Y2、R1、R2、z和R3以与方面1和2中相同的优选方式选择。因此，方面1和2中标题“取代基Y1和Y2”、“取代基R1和R2”，“R3取代基的数目(z)和优选位置”和“R3取代基的类型”下的实施方式同样适用于方面4。此外，方面1和2中的优选实施例也适用于方面4。此外，方面1中标题“立体化学”下的描述同样适用于方面4。
芳环上的取代基X
对于方面4、5和6(即医疗用途方面)，X还包括CH3、F、Cl和Br。因此，在方面4、5或6的一个实施方式中，X选自F、Cl、Br、I、CN、S-(C1-C5烷基)、S-(C1-C5氟烷基)、C1-C5烷基或C1-C5氟烷基。在一个优选的实施方式中，X选自F、Cl、Br、I、CN、S-(C1-C3烷基)、S-(C1-C3氟烷基)、C1-C5烷基或C1-C5氟烷基。在另一个优选的实施方式中，X选自F、Cl、Br、I、CN、S-(C1-C4烷基)、S-(C1-C4氟烷基)、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基。在另一个优选的实施方式中，X选自F、Cl、Br、I、CN、S-(C1-C3烷基)、S-(C1-C3氟烷基)、C1-C3烷基或C1-C3氟烷基。在另一个优选的实施方式中，X选自F、Cl、Br、I、CN、S-(C1-C2烷基)、S-(C1-C2氟烷基)、C1-C2烷基或C1-C2氟烷基。在另一个优选的实施方式中，X选自F、Cl、Br、I、CN、S-(C1-C2烷基)、C1-C2烷基或C1-C2氟烷基。在更优选的实施方式中，X选自Cl、Br、I、CN、S-CH3、S-CF3、C1-C3烷基或C1-C3氟烷基。在本发明的一个甚至更优选的实施方式中，X选自Cl、Br、I、CH3、CF3、CN、S-CH3或S-CF3。在一个更优选的实施方式中，X选自Cl、Br、I、CF3、CN或S-CH3。在一个高度优选的实施方式中，X选自Cl、Br、I、CF3或S-CH3。在另一个高度优选的实施方式中，X选自Cl、Br、I或CF3。在甚至更高度优选的实施方式中，X选自Cl、I或CF3。在一个甚至更高度优选的实施方式中，X选自I或CF3。在本发明最优选的实施方式中，X选自CF3。
优选实施方式
在本发明的一个优选实施方式中，X选自F、Cl、Br、I、CN、S-(C1-C3烷基)、S-(C1-C3氟烷基)、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基；Y1选自H、O、S、CH3或卤素；Y2选自H、O、S、CH3或卤素。R1和R2独立地选自不存在(如果Y1为H、CH3或卤素则R1不存在，如果Y2为H、CH3或卤素则R2不存在)、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基或环丙基；z是0、1、2或3；且R3独立地选自F、CH3或CF3；条件是Y1或Y2中的至少一个被选择为O或S。
在本发明的另一优选实施方式中，X选自F、Cl、Br、I、CN、S-(C1-C3烷基)、S-(C1-C3氟烷基)、C1-C3烷基或C1-C3氟烷基；Y1选自H、O或S；Y2选自H、O或S。R1和R2独立地选自由不存在(如果Y1为H则R1不存在，如果Y2为H则R2不存在)，C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、环丙基组成的组；z是0、1、2或3；且R3独立地选自F、CH3或CF3；条件是Y1或Y2中的至少一个被选择为O或S。
在本发明的另一优选实施方式中，X选自F、Cl、Br、I、CN、S-(C1-C2烷基)、S-CF3、C1-C3烷基或C1-C3氟烷基；Y1选自O、S、CH3或卤素；Y2可选自H、O、S，CH3或卤素。R1和R2独立地选自不存在(如果Y1为CH3或卤素则R1不存在，如果Y2为H、CH3或卤素则R2不存在)、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基或C3-C5环烷基；z是0、1、2或3；并且R3独立地选自F、C1-C2烷基或C1-C2氟烷基；条件是Y1或Y2中的至少一个被选择为O或S。
在本发明的另一优选实施方式中，X选自F、Cl、Br、I、CN、S-(C1-C2烷基)、S-CF3、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基；Y1选自O、S、CH3或卤素；Y2选自H、O、S、CH3或卤素。R1和R2独立地选自由不存在(如果Y1为CH3或卤素则R1不存在，如果Y2为H、CH3或卤素则R2不存在)、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C3-C5环烷基组成的组；z是0或1；并且R3选自F、C1-C2烷基或C1-C2氟烷基。
在本发明的另一优选实施方式中，X选自F、Cl、Br、I、CN、S-(C1-C2烷基)、S-CF3、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基；Y1选自O、S、CH3或卤素；Y2选自H、O、S、CH3或卤素。R1和R2独立地选自不存在(如果Y1为CH3或卤素则R1不存在，如果Y2为H、CH3或卤素则R2不存在)、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基或C3-C5环烷基；z是0或1；并且R3选自F、C1-C2烷基或C1-C2氟烷基，并且其中R3基团存在于上式(I)中如(2)、(3)、(4)、(5)或(6)所示的任何位置，优选存在于上式(I)中如(2)、(3)或(6)所示的任何位置，最优选存在于上式(I)中如(2)或(3)所示的任何位置。
在本发明的一个优选实施方式中，X选自F、Cl、Br、I、CN、S-CH3、S-CF3、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基；Y1选自O或S；Y2可选自H、O、S、CH3或卤素。R1选自C1-C3烷基、C1-C3氟烷基或C3-C5环烷基；R2选自不存在(如果Y2为H、CH3或卤素，则R2不存在)、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基或C3-C5环烷基；z是0、1、2或3；并且R3独立地选自F、C1-C2烷基或C1-C2氟烷基。
在本发明的另一优选实施方式中，X选自F、Cl、Br、I、CN、S-CH3、S-CF3、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基；Y1选自O或S；Y2选自H、O、S、CH3或卤素。R1选自C1-C3烷基、C1-C3氟烷基或C3-C5环烷基；R2选自不存在(如果Y2为H、CH3或卤素、则R2不存在)、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基或C3-C5环烷基；z是0或1；R3选自F、C1-C2烷基或C1-C2氟烷基。
在本发明的另一优选实施方式中，X选自F、Cl、Br、I、CN、S-CH3、S-CF3、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基；Y1选自O或S；Y2选自H、O、S、CH3或卤素。R1选自C1-C3烷基、C1-C3氟烷基或C3-C5环烷基；R2选自不存在(如果Y2为H、CH3或卤素、则R2不存在)、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基或C3-C5环烷基；z是0或1；R3选自F、C1-C2烷基或C1-C2氟烷基，并且其中R3基团存在于上式(I)中如(2)、(3)、(4)、(5)或(6)所示的任何位置，优选存在于上式(I)中如(2)、(3)或(6)所示的任何位置，最优选存在于上式(I)中如(2)或(3)所示的任何位置。
在本发明更优选的实施方式中，X选自F、Cl、Br、I、CN、S-CH3、S-CF3、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基；Y1和Y2独立地选自O或S；R1和R2独立地选自C1-C3烷基、C1-C3氟烷基或C3-C5环烷基；z是0、1、2或3；并且R3独立地选自F、C1-C2烷基或C1-C2氟烷基。
在本发明更优选的实施方式中，X选自F、Cl、Br、I、CN、S-CH3、S-CF3、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基；Y1和Y2独立地选自O或S；R1和R2独立地选自由C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C3-C5环烷基组成的组；z是0或1；并且R3选自F、C1-C2烷基或C1-C2氟烷基。
在本发明更优选的实施方式中，X选自F、Cl、Br、I、CN、S-CH3、S-CF3、C1-C3烷基或C1-C3氟烷基；Y1和Y2独立地选自O或S；R1和R2独立地选自C1-C3烷基、C1-C3氟烷基或C3-C5环烷基；z是0或1；并且R3选自F、C1-C2烷基或C1-C2氟烷基，并且其中R3基团存在于上式(I)中如(2)、(3)、(4)、(5)或(6)所示的任何位置，优选存在于上式(I)中如(2)、(3)或(6)所示的任何位置，最优选存在于上式(I)中如(2)或(3)所示的任何位置。
在本发明的一个甚至更优选的实施方式中，X选自F、Cl、Br、I、CH3、CF3、CN、S-CH3或S-CF3；Y1和Y2是O；R1和R2独立地选自C1-C3烷基、C1-C3氟烷基或C3-C5环烷基；z是0、1或2；并且R3独立地选自F、C1-C2烷基或C1-C2氟烷基。
在本发明的一个甚至更优选的实施方式中，X选自F、Cl、Br、I、CH3、CF3、CN、S-CH3、S-CF3；Y1和Y2独立地选自O或S；R1和R2独立地选自由C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C3-C5环烷基组成的组；z是0、1或2；并且R3独立地选自F、C1-C2烷基或C1-C2氟烷基。
在本发明的一个甚至更优选的实施方式中，X选自Cl、Br、I、CH3、CF3、CN、S-CH3、S-CF3；Y1和Y2独立地选自O或S；R1和R2独立地选自C1-C3烷基、C1-C3氟烷基或C3-C5环烷基；z是0或1；并且R3选自F、C1-C2烷基或C1-C2氟烷基。
在本发明的一个甚至更优选的实施方式中，X选自Cl、Br、I、CH3、CF3、CN、S-CH3或S-CF3；Y1和Y2独立地选自O或S；R1和R2独立地选自C1-C3烷基、C1-C3氟烷基或C3-C5环烷基；z是0或1；并且R3选自F、C1-C2烷基或C1-C2氟烷基，并且其中R3基团存在于上式(I)中如(2)、(3)、(4)，(5)或(6)所示的任何位置，优选存在于上式(I)中如(2)、(3)或(6)所示的任何位置，最优选存在于上式(I)中如(2)或(3)所示的任何位置。
在本发明的一个甚至更优选的实施方式中，X选自Cl、Br、I、CH3、CF3、CN、S-CH3或S-CF3；Y1和Y2是O；R1和R2独立地选自C1-C3烷基、C1-C3氟烷基或C3-C5环烷基；z是0或1；并且R3选自F、C1-C2烷基或C1-C2氟烷基。
在本发明的一个甚至更优选的实施方式中，X选自Cl、Br、I、CF3、CN、S-CH3或S-CF3；Y1和Y2是O；R1和R2独立地选自C1-C3烷基、C1-C3氟烷基或C3-C5环烷基；z是0或1；并且R3选自F、C1-C2烷基或C1-C2氟烷基，并且其中R3基团存在于上式(I)中如(2)、(3)、(4)、(5)或(6)所示的任何位置，优选存在于上式(I)中如(2)、(3)或(6)所示的任何位置，最优选存在于上式(I)中如(2)或(3)所示的任何位置。
在本发明更优选的实施方式中，X选自Cl、Br、I、CF3、CN、S-CH3或S-CF3；Y1和Y2是O；R1和R2独立地选自C1-C3烷基、C1-C3氟烷基或环丙基；z是0、1或2；并且R3独立地选自F、C1-C2烷基或C1-C2氟烷基。
在本发明更优选的实施方式中，X选自Cl、Br、I、CF3、CN、S-CH3或S-CF3；Y1和Y2是O；R1和R2独立地选自C1-C3烷基、C1-C3氟烷基或环丙基；z是0或1；并且R3选自F、C1-C2烷基或C1-C2氟烷基。
在本发明更优选的实施方式中，X选自Cl、Br、I、CF3、CN、S-CH3或S-CF3；Y1和Y2是O；R1和R2独立地选自C1-C3烷基、C1-C3氟烷基或环丙基；z是0或1；并且R3选自F、C1-C2烷基或C1-C2氟烷基，并且其中R3基团存在于上式(I)中如(2)、(3)、(4)、(5)或(6)所示的任何位置，优选存在于上式(I)中如(2)、(3)或(6)所示的任何位置，最优选存在于上式(I)中如(2)或(3)所示的任何位置。
在本发明更优选的实施方式中，X选自Cl、Br、I、CF3、CN、S-CH3或S-CF3；Y1和Y2独立地选自O或S；R1和R2独立地选自C1-C2烷基；z是0或1；且R3选自F、CH3或CF3。
在本发明的一个更优选的实施方式中，X选自Cl、Br、I、CF3、CN、S-CH3、S-CF3；Y1和Y2独立地选自O或S；R1和R2独立地选自C1-C2烷基；z是0或1；且R3选自F、CH3、CF3，且其中R3基团存在于上式(I)中如(2)、(3)、(4)、(5)或(6)所示的任何位置，优选存在于上式(I)中如(2)、(3)或(6)所示的任何位置，最优选存在于上式(I)中如(2)或(3)所示的任何位置。
在本发明的一个高度优选的实施方式中，X选自Cl、Br、I、CF3、CN、S-(C1-C2烷基)或S-CF3；Y1和Y2独立地选自O或S；R1和R2独立地选自C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、环丙基；z是0、1、2或3；并且R3独立地选自F、甲基(CH3)或三氟甲基(CF3)。
在本发明的又一个高度优选的实施方式中，X选自Cl、Br、I、CF3、CN、S-(C1-C2烷基)或S-CF3；Y1和Y2独立地选自O或S；R1和R2独立地选自C1-C3烷基、C1-C3氟烷基或环丙基；z是0或1；且R3选自F、甲基(CH3)或三氟甲基(CF3)。
在本发明的又一个高度优选的实施方式中，X选自Cl、Br、I、CF3、CN、S-CH3或S-CF3；Y1和Y2是O；R1和R2独立地选自C1-C2烷基；z是0或1；且R3选自F、甲基(CH3)或三氟甲基(CF3)。
在本发明的又一个高度优选的实施方式中，X选自Cl、Br、I、CF3、CN、S-CH3或S-CF3；Y1和Y2独立地选自O或S；R1和R2独立地选自C1-C2烷基；z是0或1；且R3选自F，甲基(CH3)或三氟甲基(CF3)，且其中R3基团存在于上式(I)中如(2)、(3)、(4)、(5)或(6)所示的任何位置，优选存在于上式(I)中如(2)、(3)或(6)所示的任何位置，最优选存在于上式(I)中如(2)或(3)所示的任何位置。
在本发明更高度优选的实施方式中，X选自Cl、Br、I、CF3、CN、S-CH3或S-CF3；Y1和Y2独立地选自O或S；R1和R2独立地选自C1-C3烷基；z是0或1；且R3选自甲基(CH3)或三氟甲基(CF3)。
在本发明更高度优选的实施方式中，X选自Cl、Br、I、CF3、CN、S-CH3或S-CF3；Y1和Y2是O；R1和R2独立地选自C1-C3烷基、C1-C3氟烷基；z是0或1；且R3选自F、甲基(CH3)或三氟甲基(CF3)，且其中R3基团存在于上式(I)中如(2)、(3)、(4)、(5)或(6)所示的任何位置，优选存在于上式(I)中如(2)、(3)或(6)所示的任何位置，最优选存在于上式(I)中如(2)或(3)所示的任何位置。
在本发明更高度优选的实施方式中，X选自Cl、Br、I、CF3、CN、S-CH3或S-CF3；Y1和Y2是O；R1和R2独立地选自C1-C2烷基或C1-C2氟烷基；z是0或1；且R3选自F、甲基(CH3)或三氟甲基(CF3)，且其中R3基团存在于上式(I)中如(2)、(3)、(4)、(5)或(6)所示的任何位置，优选存在于上式(I)中如(2)、(3)或(6)所示的任何位置，最优选存在于上式(I)中如(2)或(3)所示的任何位置。
在本发明更高度优选的实施方式中，X选自Cl、Br、I、CF3、CN、S-CH3或S-CF3；Y1和Y2是O；R1和R2独立地选自C1-C2烷基；z是0或1；且R3选自F、甲基(CH3)或三氟甲基(CF3)，且其中R3基团存在于上式(I)中如(2)、(3)、(4)、(5)或(6)所示的任何位置，优选存在于上式(I)中如(2)、(3)或(6)所示的任何位置，最优选存在于上式(I)中如(2)或(3)所示的任何位置。
在本发明更高度优选的实施方式中，X选自Cl、Br、I、CF3、S-CH3或S-CF3；Y1为O且Y2选自O或S；R1和R2独立地选自C1-C2烷基；z为0或1，且R3选自F、甲基(CH3)或三氟甲基(CF3)。
在本发明更高度优选的实施方式中，X选自Cl、Br、I或CF3；Y1和Y2是O；R1和R2是甲基(CH3)；z是0或1；R3独立地选自F、甲基(CH3)或三氟甲基(CF3)、最优选甲基(CH3)，并且其中R3基团存在于上式(I)中如(2)、(3)、(4)、(5)或(6)所示的任何位置，优选存在于上式(I)中如(2)、(3)或(6)所示的任何位置，最优选存在于上式(I)中如(2)或(3)所示的任何位置。
在本发明更高度优选的实施方式中，X选自I或CF3；Y1和Y2是O；R1和R2是甲基(CH3)；z是0或1；R3选自甲基(CH3)或三氟甲基(CF3)，最优选甲基(CH3)，并且其中R3基团存在于上式(I)中如(2)、(3)、(4)、(5)或(6)所示的任何位置，优选存在于上式(I)中如(2)、(3)或(6)所示的任何位置，最优选存在于上式(I)中如(2)或(3)所示的任何位置。
在本发明最优选的实施方式中，X是CF3；Y1和Y2是O；R1和R2是甲基(CH3)并且z是0。
在任何上述实施方式中，R4最优选被选择为H。
方面5-选择性5-HT2A激动剂的医学用途
在第五方面，本发明涉及通式(II)的选择性5-HT2A激动剂或其药学上可接受的盐，其用作药物。
Figure BDA0003636090690000391
其中：
X选自由F、Cl、Br、I、CN、S-(C1-C5烷基)、S-(C1-C5氟烷基)、S-(C2-C5烯基)、S-(C2-C5氟烯基)、S-(C2-C5炔基)、S-(C2-C5氟炔基)、C1-C5烷基、C1-C5氟烷基、C2-C5烯基、C2-C5氟烯基、C2-C5炔基和C2-C5氟炔基组成的组；
Y1和Y2独立地选自由H、O、S、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基和卤素组成的组；
当Y1为H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基或卤素时，R1不存在；
当Y2为H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基或卤素时，R2不存在；
当存在时，R1和R2独立地选自由C1-C5烷基、C1-C5氟烷基、C2-C5烯基、C2-C5氟烯基、C2-C5炔基、C2-C5氟炔基、C3-C5环烷基或C3-C5氟环烷基组成的组；
z表示R3基团的数目并且是值为0、1、2、3或4的整数；
R3独立地选自由F、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C2-C3烯基和C2-C3炔基组成的组；
条件是Y1或Y2中的至少一个被选择为O或S。
在第五方面中，Y1、Y2、R1、R2、z和R3以与方面1和2中相同的优选方式选择。因此，方面1和2中标题“取代基Y1和Y2”、“取代基R1和R2”、“R3取代基的数目(z)和优选位置”和“R3取代基的类型”下的实施方式同样适用于方面5。此外，方面1、2和4中的优选实施方式也适用于方面5。此外，方面2中标题“立体化学”下的描述同样适用于方面5。
芳环上的取代基X
对于方面4、5和6(即医疗用途方面)，X还包括CH3、F、Cl和Br。因此，在方面4、5或6的一个实施方式中，X选自F、Cl、Br、I、CN、S-(C1-C5烷基)、S-(C1-C5氟烷基)、C1-C5烷基或C1-C5氟烷基。在一个优选的实施方式中，X选自F、Cl、Br、I、CN、S-(C1-C3烷基)、S-(C1-C3氟烷基)、C1-C5烷基或C1-C5氟烷基。在更优选的实施方式中，X选自Cl、Br、I、CN、S-CH3、S-CF3、C1-C3烷基或C1-C3氟烷基。在更优选的实施方式中，X选自Cl、Br、I、S-CH3、S-CF3、C1-C3烷基或C1-C3氟烷基。在本发明的一个甚至更优选的实施方式中，X选自Cl、Br、I、CF3、CN、S-CH3或S-CF3。在本发明更优选的实施方式中，X选自Cl、Br、I、CF3、S-CH3或S-CF3。在一个更优选的实施方式中，X选自Cl、Br、I、CF3、CN或S-CH3。在一个高度优选的实施方式中，X选自Cl、Br、I、CF3或S-CH3。在另一个高度优选的实施方式中，X选自Cl、Br、I或CF3。在甚至更高度优选的实施方式中，X选自Cl、I或CF3。在一个甚至更高度优选的实施方式中，X选自I或CF3。在本发明最优选的实施方式中，X选自CF3。
优选实施方式
在本发明的一个优选实施方式中，X选自F、Cl、Br、I、CN、S-(C1-C3烷基)、S-(C1-C3氟烷基)、C1-C3烷基或C1-C3氟烷基；Y1和Y2独立地选自O、CH3或S；R1和R2独立地选自不存在(如果Y1为CH3则R1不存在，如果Y2为CH3则R2不存在)、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C3-C5环烷基；z是0、1、2或3；并且R3独立地选自F、C1-C2烷基或C1-C2氟烷基；条件是Y1或Y2中的至少一个被选择为O或S。
在本发明的另一优选实施方式中，X选自F、Cl、Br、I、CN、S-(C1-C3烷基)、S-(C1-C3氟烷基)、C1-C3烷基或C1-C3氟烷基；Y1和Y2独立地选自H、O或S；R1和R2独立地选自不存在(如果Y1为H则R1不存在，如果Y2为H则R2不存在)、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基或C3-C5环烷基；z是0、1、2或3；并且R3独立地选自F、C1-C2烷基或C1-C2氟烷基；条件是Y1或Y2中的至少一个被选择为O或S。
在本发明的另一优选实施方式中，X选自F、Cl、Br、I、CN、S-(C1-C3烷基)、S-(C1-C3氟烷基)、C1-C3烷基或C1-C3氟烷基；Y1和Y2独立地选自卤素、O或S；R1和R2独立地选自不存在(如果Y1为卤素则R1不存在，如果Y2为卤素则R2不存在)、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C3-C5环烷基；z是0、1、2或3；并且R3独立地选自F、C1-C2烷基或C1-C2氟烷基；条件是Y1或Y2中的至少一个被选择为O或S。
在本发明的一个优选实施方式中，X选自F、Cl、Br、I、CN、S-CH3、S-CF3、C1-C3烷基或C1-C3氟烷基；Y1和Y2独立地选自O、CH3或S；R1和R2独立地选自不存在(如果Y1为CH3则R1不存在，如果Y2为CH3则R2不存在)、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C3-C5环烷基；z是0、1、2或3；并且R3独立地选自F、C1-C2烷基或C1-C2氟烷基；条件是Y1或Y2中的至少一个被选择为O或S。
在本发明的另一个优选实施方式中，X选自F、Cl、Br、I、CN、S-CH3、S-CF3、C1-C3烷基或C1-C3氟烷基；Y1和Y2独立地选自H、O或S；R1和R2独立地选自不存在(如果Y1为H则R1不存在，如果Y2为H则R2不存在)、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基或C3-C5环烷基；z是0、1、2或3；并且R3独立地选自F、C1-C2烷基或C1-C2氟烷基；条件是Y1或Y2中的至少一个被选择为O或S。
在本发明的另一优选实施方式中，X选自F、Cl、Br、I、CN、S-CH3、S-CF3、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基；Y1和Y2独立地选自卤素、O或S；R1和R2独立地选自不存在(如果Y1为卤素则R1不存在，如果Y2为卤素则R2不存在)、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基或C3-C5环烷基；z是0、1、2或3；并且R3独立地选自F、C1-C2烷基或C1-C2氟烷基；条件是Y1或Y2中的至少一个被选择为O或S。
在本发明更优选的实施方式中，X选自Cl、Br、I、CN、S-CH3、S-CF3、C1-C3烷基或C1-C3氟烷基；Y1和Y2独立地选自O或S；R1和R2独立地选自C1-C3烷基、C1-C3氟烷基或C3-C5环烷基；z是0、1或2；并且R3独立地选自F、C1-C2烷基或C1-C2氟烷基。
在本发明的一个甚至更优选的实施方式中，X选自Cl、Br、I、CF3、CN、S-CH3或S-CF3；Y1和Y2独立地选自O或S；R1和R2独立地选自C1-C3烷基、C1-C3氟烷基或C3-C5环烷基；z是0、1或2；并且R3独立地选自F、C1-C2烷基或C1-C2氟烷基。
在本发明更优选的实施方式中，X选自Cl、Br、I、CF3、CN、S-CH3或S-CF3；Y1和Y2独立地选自O或S；R1和R2独立地选自C1-C3烷基、C1-C3氟烷基或环丙基；z是0、1、2；并且R3独立地选自F、C1-C2烷基或C1-C2氟烷基。
在本发明的一个高度优选的实施方式中，X选自Cl、Br、I、CF3、CN、S-CH3或S-CF3；Y1和Y2独立地选自O或S；R1和R2独立地选自C1-C3烷基、C1-C3氟烷基或环丙基；z是0、1或2；并且R3独立地选自F、甲基(CH3)或三氟甲基(CF3)。
在本发明的另一个高度优选的实施方式中，X选自Cl、Br、I、CF3、CN、S-CH3或S-CF3；Y1和Y2独立地选自O或S；R1和R2独立地选自C1-C2烷基或C1-C2氟烷基；z是0、1、2或3；并且R3独立地选自F、甲基(CH3)或三氟甲基(CF3)。
在本发明的另一个高度优选的实施方式中，X选自Cl、Br、I、CF3、CN、S-CH3或S-CF3；Y1和Y2独立地选自O或S；R1和R2独立地选自C1-C2烷基或C1-C2氟烷基；z是0、1或2；并且R3选自F、甲基(CH3)或三氟甲基(CF3)。
在本发明更高度优选的实施方式中，X选自Cl、Br、I或CF3；Y1和Y2独立地选自O或S，R1和R2独立地选自C1-C2烷基或C1-C2氟烷基；z是0、1或2；并且R3选自F、甲基(CH3)或三氟甲基(CF3)。
在本发明更高度优选的实施方式中，X选自Cl、Br、I或CF3；Y1和Y2独立地选自O或S；R1和R2独立地选自甲基(CH3)或三氟甲基(CF3)；z是0、1或2；并且R3选自F、甲基(CH3)或三氟甲基(CF3)。
在本发明的一个甚至更优选的实施方式中，X选自Cl、Br、I、CF3、CN、S-CH3或S-CF3；Y1和Y2是O；R1和R2独立地选自C1-C3烷基、C1-C3氟烷基或C3-C5环烷基；z是0、1或2；并且R3独立地选自F、C1-C2烷基或C1-C2氟烷基。
在本发明更优选的实施方式中，X选自Cl、Br、I、CF3、CN、S-CH3或S-CF3；Y1和Y2是O；R1和R2独立地选自C1-C3烷基、C1-C3氟烷基或环丙基；z是0、1、2；并且R3独立地选自F、C1-C2烷基或C1-C2氟烷基。
在本发明的一个高度优选的实施方式中，X选自Cl、Br、I、CF3、CN、S-CH3或S-CF3；Y1和Y2是O；R1和R2独立地选自C1-C3烷基、C1-C3氟烷基或环丙基；z是0、1或2；并且R3独立地选自F、甲基(CH3)或三氟甲基(CF3)。
在本发明的另一个高度优选的实施方式中，X选自Cl、Br、I、CF3、CN、S-CH3或S-CF3；Y1和Y2是O；R1和R2独立地选自C1-C2烷基或C1-C2氟烷基；z是0、1、2或3；并且R3独立地选自F、甲基(CH3)或三氟甲基(CF3)。
在本发明的另一个高度优选的实施方式中，X选自Cl、Br、I、CF3、CN、S-CH3、S-CF3；Y1和Y2是O；R1和R2独立地选自C1-C2烷基或C1-C2氟烷基；z是0、1或2；并且R3选自F、甲基(CH3)或三氟甲基(CF3)。
在本发明更高度优选的实施方式中，X选自Cl、Br、I或CF3；Y1和Y2是O；R1和R2独立地选自C1-C2烷基或C1-C2氟烷基；z是0、1或2；并且R3选自F、甲基(CH3)或三氟甲基(CF3)。
在本发明更高度优选的实施方式中，X选自Cl、Br、I或CF3；Y1和Y2是O；R1和R2独立地选自甲基(CH3)或三氟甲基(CF3)；z是0、1或2；并且R3选自F、甲基(CH3)或三氟甲基(CF3)。
在本发明更高度优选的实施方式中，X选自Cl、Br、I或CF3；Y1和Y2是O；R1和R2是甲基(CH3)；z是0、1或2；并且R3选自F、甲基(CH3)或三氟甲基(CF3)。
在本发明更高度优选的实施方式中，X选自I或CF3；Y1和Y2是O；R1和R2是甲基(CH3)；z是0、1或2；并且R3选自F、甲基(CH3)或三氟甲基(CF3)。
在本发明更高度优选的实施方式中，X选自I或CF3；Y1和Y2是O；R1和R2是甲基(CH3)；z是0、1或2；且R3选自F或甲基(CH3)。
在本发明最优选的实施方式中，X是CF3；Y1和Y2是O，R1和R2是甲基(CH3)；且z为0。
此外，在方面1、2或4下提及的任何优选实施方式同样适用于方面5。
方面6-5-HT2A/5-HT2C激动剂的医学用途
在第六方面，本发明涉及通式(III)的5-HT2A/5-HT2C激动剂或其药学上可接受的盐，其用作药物。
Figure BDA0003636090690000431
其中：
X选自由F、Cl、Br、I、CN、S-(C1-C5烷基)、S-(C1-C5氟烷基)、S-(C2-C5烯基)、S-(C2-C5氟烯基)、S-(C2-C5炔基)、S-(C2-C5氟炔基)、C1-C5烷基、C1-C5氟烷基、C2-C5烯基、C2-C5氟烯基、C2-C5炔基和C2-C5氟炔基组成的组；
Y1和Y2独立地选自由H、O、S、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基和卤素组成的组；
当Y1为H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基或卤素时，R1不存在；
当Y2为H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基或卤素时，R2不存在；
当存在时，R1和R2独立地选自由C1-C5烷基、C1-C5氟烷基、C2-C5烯基、C2-C5氟烯基、C2-C5炔基、C2-C5氟炔基、C3-C5环烷基和C3-C5氟环烷基组成的组；
如果存在手性中心，则*表示(R)或(S)立体异构体或其任何混合物；
n是值为1、2、3或4的整数，以形成氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或氮杂环庚烷环体系；
z表示R3基团的数目并且是值为0、1、2、3或4的整数；
R3独立地选自由F、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C2-C3烯基和C2-C3炔基组成的组；
R4选自H或CH3；
条件是当n＝3时，*表示(R)立体异构体，并且进一步条件是Y1或Y2中的至少一个被选择为O或S。
在第六方面中，Y1、Y2、R1、R2、z、R3以与方面1、2和3中相同的优先选择来选择。因此，方面1和2中标题“取代基Y1和Y2”、“取代基R1和R2”、“R3取代基的数目(z)和优选位置”和“R3取代基的类型”下的实施方式同样适用于方面6。此外，在第六方面中，X以与方面4和5中相同的优先选择来选择。因此，方面4和5中标题“取代基X”下的实施方式同样适用于方面6。此外，方面3中标题“立体化学”下的描述同样适用于方面6。最后，对于所有环体系(即氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或氮杂环庚烷环体系)，在方面1-5下描述的优选实施方式同样适用于方面6。最优选地，R4在任何实施方式中被选择为H。
方面7-根据本发明的化合物的合成
包含氮杂环丁烷或吡咯烷的根据方面3或6的化合物通过硼酸和重氮化合物(由芳基磺酰腙原位产生)之间的无金属还原性交叉偶联合成，如以下反应方案1中所示。通过芳基磺酰肼和适当的3-氧代-杂环之间的缩合制备芳基腙。大量的芳基硼酸是可商购的或可以使用常规化学由芳基卤化物制备，例如卤素金属交换，随后用硼酸盐猝灭或在过渡金属催化剂存在下芳基卤化物与例如双(频哪醇合)二硼之间的交叉偶联反应。同样地，包含酮的杂环如氮杂环丁烷-3-酮、吡咯烷-3-酮、哌啶-3-酮或氮杂环庚烷-3-酮是可商购的或可以使用常规化学方法在几个步骤中制备。
Figure BDA0003636090690000451
反应方案1.
包含哌啶的根据方面1-6的化合物使用例如适当的交叉偶联反应容易地合成，例如3-卤代-吡啶和芳基硼酸之间的铃木交叉偶联或反之亦然(即吡啶-3-基硼酸和芳基卤化物)。随后可以通过使用合适的催化剂如Adams催化剂(PtO2)氢化而将交叉偶联产物中的吡啶还原成哌啶。以下反应方案2示出了使用3-卤代-吡啶和硼酸合成根据本发明的方面1-6的包含哌啶的化合物的一种方式。
Figure BDA0003636090690000452
反应方案2.
如果取代基X不干扰反应的化学选择性和耐受氢化的话，则其可以存在于硼酸结构单元中，或者，所需的X可以随后通过例如亲电芳族取代(卤化)来安装，任选地随后进行进一步的反应，例如与烷基硫醇的乌尔曼(Ullmann)型交叉偶联或Rosenmund-vonBraun反应。
作为结构单元(building blocks)的大量的经取代3-卤代-吡啶和经取代芳基卤化物是可商购的并且可以直接使用。或者，这样的结构单元可以使用本领域技术人员公知的常规化学方法由可商购的结构单元在几个步骤中制备。这样的化学可以包括例如亲电芳族取代、SNAR，交叉偶联，卤素-金属交换和桑德迈尔(Sandmeyer)化学等。同样地，大量芳基硼酸是可商购的或可以使用常规化学由芳基卤化物制备，所述常规化学例如卤素金属交换和用硼酸盐淬灭或与例如双(频哪醇合)二硼的交叉偶联反应。
方面8-本发明化合物的医药用途
根据本发明的化合物用作药物，更特别地用于治疗抑郁性障碍。抑郁性障碍可以选自由以下组成的列表：重度抑郁性障碍(MDD)(也称为临床抑郁症、单相抑郁症)，难治性抑郁症(TRD)，重度难治性抑郁症，忧郁症，精神病性抑郁症，产前抑郁症，产后抑郁症，双相性障碍，I型双相性障碍，II型双相性障碍，循环情感性障碍，情绪性障碍或季节性情感障碍。在本发明的一个高度优选的实施方式中，根据本发明的化合物用于在任何上述抑郁症中治疗TRD或重度难治性抑郁症。在本发明的另一个高度优选的实施方式中，根据本发明的化合物用于治疗MDD、难治性抑郁症(TRD)或重度难治性抑郁症。在最优选的实施方式中，根据本发明的化合物用于治疗MDD或MDD中的TRD。
此外，5-HT2A激动剂如裸盖菇素已显示可用于治疗除上述抑郁性障碍以外的许多疾病、障碍和成瘾。因此，在另一个优选的实施方式中，根据方面4-6的化合物用于治疗选自由以下组成的组的列表中的疾病、障碍、成瘾或滥用：阿尔茨海默病、帕金森病、孤独症、一般性焦虑症、存在性焦虑症、生命末期焦虑症、晚期癌症相关的生命末期焦虑症、癫痫、睡眠-觉醒障碍、神经认知障碍、强迫症(OCD)、注意力缺陷障碍(ADD)、注意力缺陷多动症(ADHD)、创伤后应激障碍(PTSD)、应激、急性应激障碍、霍顿氏头痛(Horton’s headache)、慢性丛集性头痛、偏头痛、一般性局部炎症、肌肉炎症、关节炎症、肺部炎症、哮喘、关节炎、吸烟戒断、酒精戒断、可卡因戒断、海洛因戒断、阿片样物质戒断、甲基苯丙胺戒断、一般成瘾治疗、进食障碍如强迫性进食障碍、神经性厌食症、神经性贪食症、暴食障碍、异食癖(Pica)、反刍障碍、回避/限制性食物摄取障碍、夜食综合征、其它特定进食或进食障碍(OSFED)、身体变形性障碍、排泄紊乱(purging disorder)、疼痛、慢性疼痛障碍、睡眠觉醒障碍或身体康复。在高度优选的实施方式中，根据方面4-6的化合物用于治疗慢性丛集性头痛、II型双相障碍、身体变形性障碍。
图4A和4B中的结果证明化合物8在啮齿动物模型中对抑郁症和难治性抑郁症的作用。因此，在高度优选的实施方式中，本发明涉及方面3的选择性5-HT2A激动剂用于治疗任何抑郁症，最优选MDD中的难治性抑郁症的用途。因此，本发明的化合物特别旨在用于治疗对目前的抗抑郁治疗如SSRIs没有充分响应的个体。在本发明的一个实施方式中，难治性抑郁症的治疗可包括最初共同施用本发明化合物作为速效抗抑郁药以规避SSRIs的缓慢发作。在本发明的另一个实施方式中，难治性抑郁症的治疗可以包括用本发明的化合物代替抗抑郁药。
方面9-药物组合物
本发明的另一方面涉及药物组合物，其包含根据本发明的方面1-6的化合物、药学上可接受的载体和任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂。在本文中，药物组合物应理解为旨在用于例如胃肠外、口服、吸入或局部施用的任何常规类型的制剂。肠胃外制剂可以旨在用于静脉内、皮下或肌内施用。合适的口服制剂可包括用于口服施用的片剂、胶囊剂、粉剂、溶液剂、混悬剂或缓释制剂。其它合适的制剂可包括用于局部施用的乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、糊剂或贴剂。合适的肠胃外制剂可以包括液体、用于在肠胃外施用之前溶解的冻干或喷雾干燥的粉末。优选地，制剂是口服制剂如片剂或胃肠外制剂如液体。本领域技术人员熟悉不同类型制剂的制备，并且用于不同制剂类型的合适赋形剂可以在例如药物赋形剂手册中找到。在包含根据本发明方面2或4的化合物的药物组合物中，(S)-立体异构体应优选以至少80％ee，例如85％ee，例如90％ee，例如95％ee，例如96％ee，优选97％ee，更优选98％ee，甚至更优选至少99％ee，最优选仅(S)-立体异构体存在。
药学上可接受的盐
以化合物1-57的列表举例说明的本发明的任何化合物可以是药学上可接受的盐的形式，因为它们都包含碱性部分(即氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或氮杂环庚烷中的仲胺)。因此，所述化合物可以是药学上可接受的酸加成盐的形式。盐可以是无定形或结晶产物，并且盐可以以不同的多晶型物存在。本领域技术人员知晓适于形成药学上可接受的盐的大量酸，如可以在例如药物盐手册(Handbook of Pharmaceutical Salts)中找到的。典型地，药学上可接受的酸加成盐可以在根据本发明的化合物和酸之间形成，所述酸选自但不限于由以下组成的组：例如乙酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、碳酸、樟脑磺酸、HCl、HBr、HI、柠檬酸、癸酸、乙二胺四乙酸、葡糖酸、富马酸、乳酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、丙酸、酒石酸、对甲苯磺酸(tosylic acid)、硫酸、水杨酸或琥珀酸。本领域技术人员熟知药用盐的重要性。因此通常进行盐筛选以鉴定具有有利性质的合适结晶产物。产物的不同盐或晶体形式可影响化合物的生理化学性质。因此，盐可影响例如化学和物理稳定性、吸湿性、熔点、溶解度、溶出速率和生物利用度。因此，在本文中，药学上可接受的盐旨在包括无定形和结晶形式以及其不同多晶型物的所有合适的酸加成盐。
组合疗法
根据本发明的化合物可以单独使用(即在单一疗法中)或与一种或多种已知的抗抑郁药组合使用(即在组合疗法中)。因此，组合疗法可包括但不限于与其它治疗活性成分如SSRIs、SNRIs、NDRIs、TCAs、苯并二氮杂类、非典型抗精神病药，兴奋剂如安非他明和哌甲酯、氯胺酮，经典的精神药物如墨斯卡灵mescaline，麦角酸二乙酰胺(LSD)，裸盖菇素和N,N-二甲基色胺(DMT)的组合。在组合疗法的情况下，其它治疗活性成分可以以分开的剂型或作为包含一种或多种根据本发明的化合物与一种或多种其它治疗活性成分的组合的单一剂型施用。特别地，由于如上所述的例如SSRI的缓慢起效，在一些情况下，与例如SSRI一起或随后用一种或多种本发明的化合物引发治疗以避免抗抑郁作用的任何延迟可能是有益的。
实施例
体外药理学一般信息
Ca2+/Fluo-4测定
化合物的功能特性在基本上如前所述的Ca2+/Fluo-4测定中在稳定表达人5-HT2A受体或人5-HT2C受体的稳定HEK293细胞系中表征10。简而言之，将细胞分入聚-D-赖氨酸包被的具有透明底部的黑色96孔板(6×104个细胞/孔)。第二天，吸出培养基并将细胞在补充有6mM Fluo-4/AM的50μl分析缓冲液[含有20mM HEPES、1mM CaCl2、1mM MgCl2、2.5mM丙磺舒，pH 7.4的Hanks缓冲盐水溶液]中在37℃温育1小时。接下来，吸出缓冲液，用100μl测定缓冲液洗涤细胞一次，然后向细胞中加入100μl测定缓冲液(在拮抗剂实验中，此时加入化合物)。在FLEXStation3 Plate Reader(Molecular Devices，Crawley，英国)中测定96孔板，测量在向测定缓冲液中添加33.3μl测试化合物溶液之前和之后最多90秒时在485nm处激发引起的在525nm处的发射(以荧光为单位)。在每个细胞系中对化合物进行至少三次重复表征。在拮抗剂试验中，5-HT(EC80)用作激动剂。
Figure BDA0003636090690000491
Figure BDA0003636090690000501
Figure BDA0003636090690000511
Figure BDA0003636090690000521
表1a.当使用钙荧光团Fluo-4在Ca2+成像测定中在稳定的h5-HT2A-和h5-HT2C-HEK293细胞系中测试时，本发明的化合物表现出的激动剂效力(EC50值)和功效(最大响应，Rmax值)。EC50值以nM为单位，pEC50值在括号中，Rmax值作为5-HT在各个受体上的Rmax的百分比给出。化合物的EC50 5-HT2C/EC50 5-HT2A比率作为其5-HT2A高于5-HT2C选择性程度的量度给出。这些化合物与来自ACS Chem.Neurosci.2013，4，96-109的参考化合物8a和8b和N-烷基化类似物58-61进行了比较。数据基于在两种受体上进行的所有化合物的3或4次单独实验(n＝3-4)。a n.a.，无激动剂活性：该化合物在高达50μM的浓度下未引起显著响应。b w.a.，弱激动剂活性：该化合物仅在指定浓度下引起显著响应。因此，无法拟合出完整的浓度-响应曲线，无法确定EC50和Rmax值。c化合物表现出的激动剂浓度-响应关系在50μM时并未完全饱和。因此，EC50和Rmax值是从拟合曲线估计的，并作为在各个实验中获得的值的区间给出。d n.d.，无法确定。e由于无法确定对5-HT2C的EC50值，因此化合物给出的EC50 5-HT2C/EC50 5-HT2A比率是基于5-HT2A EC50和由化合物在5-HT2C的有效浓度引起的激动剂响应大小的保守估计。
根据本发明的化合物都是5-HT2A激动剂，在低μM至低nM范围内具有不同程度的效力。一般来说，(S)-对映异构体对5-HT2A的选择性高于5-HT2C，某些(S)-对映异构体在浓度高达50μM时不会在h5-HT2C-HEK293细胞中引起显著的激动剂响应(如图1B中的化合物8所例示的)。
Figure BDA0003636090690000531
表1b.当在使用钙荧光团Fluo-4的Ca2+成像测定中在稳定的h5-HT2A-和h5-HT2C-HEK293细胞系中测试时，根据本发明的化合物的激动剂效力(EC50)和功效(Rmax)。EC50值以nM给出，pEC50值在括号中，Rmax值以5-HT在各个受体处的Rmax的百分比给出。数据基于所有化合物在两种受体上的3-4次实验(n＝3-4)。
在类似的基于荧光的Ca2+成像测定(由Eurofins执行)中，在稳定表达人5-HT2B受体的细胞系中表征了化合物8的功能特性。简而言之，根据标准程序从冷冻库中扩增细胞系。将细胞以20μL的总体积接种到黑壁、透明底部、聚-D-赖氨酸包被的384孔微孔板中，并在测试前在37℃温育适当的时间。该测定在1x染料加载缓冲液中进行，该缓冲液由1x染料、1x添加剂A和HBSS中的2.5mM丙磺舒/20mM HEPES(pH7.4)组成。细胞在测试前加载染料。从细胞中吸出培养基并用20μL染料加载缓冲液替换，并将细胞在37℃温育30-60分钟。染料加载后，从培养箱中取出细胞并加入10μL HBSS/20mM HEPES。将细胞在黑暗中在室温下温育30分钟以平衡板温度。进行样品储备液(stocks)的中间稀释以在测定缓冲液中生成4X样品。在FLIPR Tetra(MDS)上测量化合物激动剂活性。监测钙动员2分钟，并将10μL HBSS/20mM HEPES中的4X样品添加到细胞中5秒进行测定。
Figure BDA0003636090690000541
表2.当在基于荧光的Ca2+成像测定(由Eurofins进行)中在稳定的h5-HT2B细胞系中测试时根据本发明的化合物8的激动剂效力(EC50)和功效(Rmax)。EC50值以nM给出，Rmax值以5-HT在受体处的Rmax的百分比给出。给出了化合物8在5-HT2A-HEK293细胞系(来自表1a)中的药理学数据用于比较。
IP测定
化合物的激动剂特性在表达人5-HT2A、人5-HT2B或人5-HT2C受体的HEK293细胞系中进行了表征，基本如前所述19。测试由Eurofins进行。在该测定中，通过使用均相时间分辨荧光(HTRF)检测方法测量其对细胞中IP1产生的影响来研究化合物对受体的激动剂活性。简而言之，在测定当天，将细胞悬浮在含有10mM Hepes/NaOH(pH 7.4)、4.2mM KCl、146mMNaCl、1mM CaCl2、0.5mM MgCl2、5.5mM葡萄糖和50mM LiCl的缓冲液中，然后以1.5×104个细胞/孔的密度分布在微孔板中，并在存在缓冲液(基础对照)、测试化合物或参考激动剂的存在下在37℃温育30分钟。包括用于刺激对照测量的含有1μM 5-HT(5-HT2B和5-HT2C)或10μM5-HT(5-HT2A)的单独测定孔。温育后，裂解细胞，加入荧光受体(D2标记的IP1)和荧光供体(用铕穴状化合物标记的抗IP1抗体)。在室温下60分钟后，使用酶标仪(Envision，PerkinElmer)在λex＝337nm和λem＝620和665nm处测量荧光转移。在三种细胞系的每一种中，测试化合物以八种不同浓度重复两次表征。在每个实验中测试参考激动剂5-HT。通过将在665nm处测量的信号除以在620nm处测量的信号(比率)来确定不同孔中的IP1浓度。测试化合物的数据表示为相对于5-HT Rmax的对照响应的百分比。
Figure BDA0003636090690000551
Figure BDA0003636090690000561
表3.当在Eurofins功能性IP测定中对人5-HT2A和人5-HT2B受体进行测试时，根据本发明选择的化合物表现出的激动剂效力(EC50)和功效(Rmax)。EC50(nM)和Rmax(5-HT在各个受体的Rmax百分比)基于重复测定。化合物的EC50 5-HT2B/EC50 5-HT2A比率作为其5-HT2A高于5-HT2B选择性程度的量度给出。a n.a.，无激动剂活性：化合物在浓度高达100μM时未引起显著响应。b n.d.，无法确定。c由于无法确定5-HT2B的EC50值，因此该化合物给出的EC50 5-HT2B/EC50 5 -HT2A比率是基于其5-HT2A EC50的保守估计，并且在5-HT2B在100μM时缺乏显著的激动剂响应。从表3中可以看出，大部分化合物对5-HT2A的选择性高于对5-HT2B的选择性。
Figure BDA0003636090690000571
表4.将已知的5-HT2A激动剂4-三氟甲基-2,5-二甲氧基苯乙胺(2C-TFM)、2,5-二甲氧基-4-碘苯丙胺(DOI)和4-(2-((2-羟基苄基)氨基)乙基)-2,5-二甲氧基苄腈25CN-NBOH与来自ACS Chem.Neurosci.2013，4，96-109的化合物8a和8b在人5-HT2A、5-HT2B和5-HT2C的功能特性在Eurofins IP测定中进行比较。EC50(以nM表示)和Rmax(以5-HT的Rmax的百分比表示)基于重复测定。化合物的EC50 5-HT2C/EC50 5-HT2A比率作为其5-HT2A高于5-HT2C选择性程度的量度给出。a n.a.，无激动剂活性：该化合物在高达100μM的浓度下未引起显著响应。b w.a.，弱激动剂活性：该化合物仅在100μM时引起显著响应。因此，无法拟合出完整的浓度-响应曲线，并且无法确定EC50和Rmax值。c n.d.，无法确定。从表4可以看出，化合物8b不作为5-HT2A、5-HT2B和5-HT2C的激动剂。此外，化合物8a是5-HT2A和5-HT2C的激动剂，但对5-HT2C的选择性高于5-HT2A。
放射性配体结合测定。
表5中显示的脱磷裸盖菇素和化合物8对各种单胺能受体的结合亲和力是通过精神病药物筛选程序根据Assay Protocol Book，第三版11,16中描述的实验在放射性配体竞争结合测定中确定的。与脱磷裸盖菇素相比，化合物8显示对各种单胺能受体的亲和力较低。
脱磷裸盖菇素 化合物8 脱磷裸盖菇素 化合物8
受体 K<sub>i</sub>(nM) K<sub>i</sub>(nM) 受体 K<sub>i</sub>(nM) K<sub>i</sub>(nM)
5-HT<sub>1A</sub> 63 330 D1 20 >10,000
5-HT<sub>1B</sub> 305 n.t. D2 >10,000 >10,000
5-HT<sub>1D</sub> 19 663 D3 100 >10,000
5-HT<sub>1e</sub> 44 762 D4 >10,000 >10,000
5-HT<sub>2A</sub> 340 16.5 D5 >10,000 >10,000
5-HT<sub>2B</sub> 4.7 85 α<sub>1A</sub> >10,000 >10,000
5-HT<sub>2C</sub> 140 42 α<sub>1B</sub> >10,000 >10,000
5-HT<sub>3</sub> n.t. >10,000 α<sub>2A</sub> 2,000 1,400
5-HT<sub>5A</sub> 70 >10,000 α<sub>2B</sub> 1,300 820
5-HT<sub>6</sub> 72 623 α<sub>2C</sub> 4,400 >10,000
5-HT<sub>7</sub> 72 2,360
表5.脱磷裸盖菇素和化合物8在放射性配体结合竞争测定中对各种单胺能受体表现出的结合亲和力(Ki)。脱磷裸盖菇素和化合物8的结合数据由精神病药物筛选程序确定11。
Figure BDA0003636090690000591
表6.在磷酸肌醇水解测定中，在稳定的5-HT2A和5-HT2C-细胞系以及用5-HT2B瞬时转染的细胞中测试脱磷裸盖菇素(裸盖菇素的活性代谢物)的激动剂效力(EC50)和功效(Rmax)。EC50±S.D.值以nM给出，Rmax±S.D.值以5-HT在各个受体处的Rmax的百分比给出。数据来自Sard,H等15。
体内药理学一般信息
头部抽搐响应模型1(小鼠)
动物.
从Jackson Laboratories(Bar Harbor，ME，USA)获得的雄性C57BL/6J小鼠(6-8周龄)饲养在AAALAC批准的动物设施的饲养箱中，该设施符合联邦和州对实验动物护理和治疗的所有要求。在逆光循环(1900时开灯，0700时关灯)的气候控制室中每个笼子饲养最多四只小鼠，并且除了行为测试期间外，小鼠可以随意获取食物和水。测试在1000至1800时之间进行。所有动物实验均按照NIH指南进行。
头部抽搐响应研究。
使用头戴式磁铁和磁力计检测线圈12评估头部抽搐响应(HTR)。简而言之，将小鼠麻醉，在头皮上做一个小切口，使用牙科水泥将一块小的钕磁铁贴在颅骨的背侧。经过两周的恢复期后，HTR实验在光线充足的房间内进行，两次会话之间至少间隔7天，以避免遗留效应。将化合物8溶解在等渗盐水溶液(载剂)中，浓度分别为0.06mg/mL、0.2mg/mL、0.6mg/mL、2mg/mL和6mg/mL，以5mL/kg的体积腹膜内注射(IP)。向小鼠注射化合物8或载剂，然后在被磁力计线圈包围的玻璃圆柱体中记录HTR活性30分钟。使用具有LabChart v 7.3.2(ADInstruments，Colorado Springs，CO，USA)的Powerlab/8SP对线圈电压进行低通滤波(2–10kHz截止频率)、放大和数字化(20kHz采样率)，然后进行滤波离线(40-200Hz带通)。根据以下标准手动识别头部抽搐：1)正弦小波；2)至少三个连续的头部运动的证据(通常表现为双极峰)，频率≥40Hz；3)幅度超过背景噪声水平；4)持续时间<0.15s；和5)在每个响应之前和之后的稳定线圈电压。
数据分析
使用单因素方差分析(ANOVA)分析头部抽搐计数。使用Tukey's studentizedrange方法进行选定组之间的事后成对比较。通过非线性回归(Prism 7.00，GraphPad软件)计算HTR剂量-响应实验的中位有效剂量(ED50值)和95％置信区间(95％CI)。高斯分布用于拟合双相HTR剂量-响应数据(参见图2A)。
头部抽搐反应模型2(大鼠)
动物
在化合物8的剂量响应HTR试验中使用总数8只雄性Sprague Dawley(SD)大鼠(9-10周龄，体重300-450g)(n＝2只动物/剂量)。这些大鼠在Aarhus大学的转化神经精神病学单位(TNU)培育和饲养。它们在20±2℃下在12-h光照/黑暗循环(早上7:00开灯)中成对饲养(笼1291H Eurostandard III型H，425×266×185mm，Techniplast，Buguggiate，意大利)，可以随意使用食物颗粒和自来水。动物群受到保护，不受外界噪音的影响，所有实验程序均在动物饲养场内配备特殊设备的房间内进行。丹麦国家动物实验伦理委员会在实验开始前批准了所有动物程序(2016-15-0201-01105)。
药物
化合物8的剂量是根据文献中描述的苯基烷基胺类中经典致幻剂血清素能精神药物的使用确定的12。与施用盐水-NaCl溶液-9mg/mL(VEH)(Fresenius lab，Bad Homburgv.d.H，德国)比较，测试了浓度为0.375、0.75、1.5和3.0mg/kg的化合物8。
校准天平并在1.5mL eppendorf管中称量化合物，在NaCl溶液中稀释-9mg/mL(Fresenius lab，Bad Homburg v.d.H，德国)，并在实验前一天转移到15mL管中。将药物储存在-4℃，以备第二天使用。计算所有剂量并准备注射，最终体积为1mL/kg。
程序
在实验前一天将动物随机分配并称重。实验开始前1小时将笼子从饲养室转移到实验室，使动物适应环境。注射前，将含有不同剂量药物的管置于室温下。该装置使用2台摄像机来记录每只动物。摄像机1位于笼子顶部，从上方记录动物，而正面摄像机2从侧面记录。0.5mL29G无菌注射器(BD超细胰岛素注射器，Beckton Dickinson，Franklin Lakes，NJ，USA)填充根据个体动物体重计算的体积。该药物通过腹膜内施用。将动物转移到设置好的摄像机室并放置在一个没有盖子的新透明笼子(482×267×210mm)中。观察动物1h，观察载剂组30min。
记录结束后，将动物放入原来的笼中，随意饮水和食物，在此将它们保持额外的30分钟。在终点1.5h，通过断头对动物实施安乐死。收集额叶皮层、下丘脑和海马的大脑结构，并在粉碎干冰上冷冻，以进行进一步的分子分析。组织保存在-80℃。
HTR分数
视频记录中的MTS文件被传输到计算机并进行分析。对产生响应的反应进行计数并以时间线报告(参见图2B)。
Flinders敏感系(FSL)模型
动物
将来自维持在Aarhus大学(TNU)的群体(最初来源于美国北卡罗来纳大学的群体)的雄性Flinders系大鼠(Flinders敏感系(FSL)和它们的对照Flinders抗性系(FRL)；9-11周龄；228-336g)在20±2℃下成对饲养(笼1291H Eurostandard III型H，425×266×185mm，Techniplast，Buguggiate，意大利)，光照/黑暗循环12小时(早晨7:00开灯)。这些动物可以随意使用食物颗粒和自来水。动物群受到保护，不受外界噪音的影响，所有实验程序均在动物饲养箱内配备特殊设备的房间内进行。丹麦国家动物实验伦理委员会在实验开始前批准了所有动物程序(2016-15-0201-01105)。
行为测试
旷场试验：将化合物8溶解在盐水中并以1.5mg/kg腹膜内施用。实验中包括以下组：FRL-载剂(n＝10)，FSL-载剂(n＝10)，FSL-氯胺酮(15mg/kg S-氯胺酮，Pfizer)(n＝8)和FSL-化合物8(1.5mg/kg)(n＝10)。注射载剂或化合物8后50分钟，在开阔场地中评估运动活性，以检测可能混淆强迫游泳测试(FST)中的表现的抑制或刺激药物作用。使用光强度约为5勒克斯的方形开阔场地(塑料；50×50×37cm)。让每只大鼠自由活动5分钟。在每只大鼠之间用70％乙醇彻底清洁测试场地，以尽量减少嗅觉线索的影响。位于场地中心正上方的摄像机记录了训练过程，并使用EthoVision XT视频跟踪软件(版本11.0.928；NoldusInformation Technology，Wageningen，荷兰)量化了移动的总距离。
强迫游泳试验：在旷场试验(OFT)后并且注射载剂或化合物8后60分钟，在改良的FST中评估抗抑郁潜力13。由于FSL大鼠固有地表现出抑郁样表型，因此不需要游泳前过程。将大鼠置于含有40cm水(25±1℃)的丙烯酸塑料圆筒(高60cm，直径24cm)中7min。位于圆柱体正前方的摄像头记录了整个过程。一位对治疗不知情的有经验的调查员测量了挣扎(定义为尝试爬上圆柱壁或潜水)、游泳(定义为在水面上向前推进)和不动(定义为除了将头部保持在水面上的必要活动外，没有运动)。结果如图3所示。
促肾上腺皮质激素模型
如前所述进行促肾上腺皮质激素模型(ACTH)模型14。使用雄性Sprague Dawley大鼠(7周龄，N＝50)(Taconic Biosciences A/S，Lille Skensved，丹麦)。适应1周后，上午10点向大鼠皮下施用100μg ACTH/动物/天(促肾上腺皮质激素1-24(China Peptides，China))，持续14天(n＝30)或由0.9％盐水组成的载剂(VEH)(n＝20)。在第14天，对大鼠进行游泳前测试(15分钟)。在游泳前准备后，ACTH组(n＝30)的大鼠施用以注射3次丙咪嗪(n＝10)(IMI，15mg/kg(Sigma-Aldrich，Denmark，i.p.)，1次注射化合物8(n＝10)(1.5mg/kgi.p.)，或载剂(n＝10)。VEH组(n＝20)的大鼠施用以注射3次丙咪嗪(n＝10)或载剂(n＝10)，因此创建5个组，每组10只动物(VEH-VEH、VEH-IMI、ACTH-VEH、ACTH-IMI、ACTH-化合物8)。在第15天在强迫游泳试验(FST)前24小时、18小时和1小时给予3次IMI注射。化合物8在FST前1小时给予。在FST之前，在(OFT)中确定大鼠基线运动性。如上所述进行OFT和FST。结果如图4A和4B所示。
化学合成通用实验细节
除非另有说明，所有反应均在氩气气氛下进行。试剂和起始材料从商业来源获得并按原样使用。溶剂为色谱级或通过SG Water溶剂纯化系统(DCM、DMF、THF)或用
Figure BDA0003636090690000621
分子筛(DMSO、甲苯、MeCN、Et2O、EtOH、DME和MeOH)干燥。在N2或氩气下，在火焰干燥或烘箱干燥(150℃)的玻璃器皿中进行无水反应。按照标准程序使用Merck Kieselgel 60(分别使用40-63μm或15-40μm筛)进行柱色谱和干柱真空色谱(DCVC)纯化。微波辅助反应在密封小瓶中的Biotage Initiator装置上进行，使用外表面传感器进行温度监测。
薄层色谱(TLC)
对于TLC分析，使用从Merck购买的预包被硅胶60F254板。使用EtOAc、正庚烷、丙酮、甲苯、DCM、Et2O、MeOH、Et3N及其混合物作为洗脱液。通过紫外光(254nm)、二氧化硅上的碘或高锰酸钾、茴香醛、茚三酮或氯化铁染色剂对化合物进行可视化。表示的保留因子(Rf)四舍五入到最接近的0.05。
液相色谱质谱(LCMS)
在连接到Applied Biosystems API 2000质谱仪的Shimadzu Prominence色谱仪上进行LC/MS分析，柱Phenomenex Gemini 5μm C18；50×2mm，洗脱液MeCN(+0.1％HCOOH)/H2O(+0.1％HCOOH)。
高效液相色谱法(HPLC)
HPLC保留时间(tR)以分钟(min)为单位报告，并通过括号中给出的不同方法确定。
方法A：在连接到Thermo Scientific Dionex 3000二极管阵列检测器的ThermoScientific Dionex 3000 UltiMate仪器上通过Gemini-NX 3μm C18 110A(250×4.6mm)色谱柱记录HPLC，在205、210、254和280nm处进行UV检测。流动相(MP)A：H2O中的0.1％TFA(v/v)。MP B：0.1％TFA、MeCN中的10％H2O(v/v/v)。流速：1.0mL/min。梯度：0-30min：0-100％MPB。
方法B：在连接到Thermo Scientific Dionex 3000二极管阵列检测器的ThermoScientific Dionex 3000 UltiMate仪器上使用Gemini-NX 3μm C18 110A(250×4.6mm)色谱柱记录HPLC，在205、210、254和280nm处进行UV检测。MP A：H2O中的0.1％TFA(v/v)。MP B：0.1％TFA、MeCN中的10％H2O(v/v/v)。流速：1.0mL/min。梯度：0-20min：0-100％MP B。
方法C(制备型HPLC)：在连接到Thermo Scientific Dionex 3000光电二极管阵列检测器的Thermo Scientific Dionex 3000 UltiMate仪器上使用Gemini-NX 5u RP C18色谱柱(250×21.2mm)进行制备型HPLC，在254和280nm处进行UV检测。MP A：0.1％TFA，100％H2O(v/v)。MP B：0.1％TFA，10％H2O，90％MeCN(v/v/v)。流速20mL/min。梯度：0-25min：0-100％MP B，25-30min：100％MP B。
方法D(手性HPLC)：在连接到Thermo Scientific Dionex 3000二极管阵列检测器的Thermo Scientific Dionex 3000 UltiMate仪器上使用分析型Phenomenex Lux 5Amylose-2(250×4.6mm)手性色谱柱测定所需对映体的对映体过量(ee)，在205、210、254和280nm处进行UV检测。MP A：庚烷中的0.1％二乙胺(v/v)。MP B：EtOH中的0.1％二乙胺(v/v)。流速：10.0mL/min。使用等度梯度：10％MP B。
高分辨率质谱(HRMS)
通过基质辅助激光电离飞行时间质谱(MALDI-TOF)进行。在配备AP-SMALDI 10离子源(TransmitMIT，Giessen，德国)的Thermo QExactive Orbitrap质谱仪(ThermoScientific，Bremen，德国)上以正离子模式进行MALDI电离分析，在m/z 200以140,000的质量分辨能力运行。2,5-二羟基苯甲酸用作基质和用于内部质量校准的锁定质量，提供3ppm或更好的质量精度。使用2,5-二羟基苯甲酸作为基质制备样品。
熔点(MP)
在斯坦福研究系统OptiMelt毛细管熔点仪上通过目测测量重结晶化合物的熔点，并在四舍五入到最接近0.5℃的范围内报告值。
核磁共振光谱(NMR)
NMR实验在300、400或600MHz Bruker仪器或Varian Mercury(400MHz)仪器上进行。使用MestReNova 11.0软件分析获得的光谱，通常使用Whittaker平滑基线校正。相对于使用的氘代溶剂，化学位移以ppm(δ)为单位报告。耦合常数(J)以赫兹(Hz)为单位报告。多重模式指定以下缩写或其组合：br(宽)，m(多重)，s(单个)，d(二重)，t(三重)，q(四重)，p(五重)，sex(六重)和hep(七重)。
通用程序
氢化程序A.使用Parr装置对苯基吡啶进行氢化
在氢化烧瓶中将苯基吡啶(1当量)溶解在冰醋酸(1.0M)中。添加PtO2(0.1当量)并将反应容器在H2气氛(50-60psi)下在Parr装置上振摇24小时。完成后，将反应混合物用EtOAc(25mL)洗涤通过硅藻土垫，并且所述滤液使用35％NaOH水溶液碱化。分离各相，水层进一步用EtOAc(2×50mL)提取。合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并真空蒸发。
氢化程序B使用Thalesnano H-Cube对苯基吡啶进行氢化
将苯基吡啶溶解在冰醋酸(0.01M)中。Thalesnano H-Cube装有新的催化剂筒(Pd(OH)2/C)。该设备设置为在100℃和80Barr下运行。通过TLC跟踪反应。原料完全消耗后，真空除去AcOH。
通用程序C.苯基吡啶的合成
将适当的硼酸(1当量)、3-溴吡啶(1.1当量)、三苯基膦(0.15当量)和DME(10M)装入用N2气体回填的配备有搅拌棒和冷却器的火焰干燥圆底烧瓶中。加入2M Na2CO3水溶液(2.7当量)，然后加入Pd/C(0.15mmol)。将反应在N2气氛下在80℃搅拌17小时。使反应冷却至环境温度，然后在硅藻土垫上过滤。滤液用H2O和EtOAc稀释。分离各相，水相进一步用EtOAc提取。合并的有机相用H2O和盐水洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤并真空蒸发。粗产物通过快速柱色谱法纯化以获得标题化合物。
通用程序D.游离胺的对映体混合物的分离
将分析量的外消旋物溶解在MeOH、EtOH和二乙胺(10:17:0.1)的混合物中，并通过对映体分离方法1、2或3进行分离，除非另有说明。通过将产物溶解在最少量的Et2O中并用在二恶烷中的4M HCl处理该溶液来制备盐酸盐。通过倾析分离沉淀物并重新溶解在最少量的MeOH中。滴加Et2O直至观察到成核，使溶液在-4℃结晶过夜以获得作为白色或灰白色固体的纯标题化合物。使用手性HPLC方法1测定所需对映体的对映体过量(EE)。(ee>95％)。(S)-对映异构体首先洗脱。两种对映异构体的所有其他分析数据相同。
对映体分离方法1.-手性HPLC
将分析量的外消旋物溶解在MeOH、EtOH和二乙胺(10:17)的混合物中，并在连接至Thermo Scientific Dionex 3000二极管阵列检测器的Thermo Scientific Dionex 3000UltiMate仪器上通过Phenomenex Lux 5 Amylose-2(250×10mm)手性柱上分离，在205、210、254和280nm处进行UV检测。MP A：庚烷中的0.1％二乙胺(v/v)。MP B：EtOH中的0.1％二乙胺(v/v)。流速：10.0mL/min。使用等度梯度的30-10％MP B。每次注射的上样量在1-3mL之间(3-5mg/mL)。取决于上样量，(S)-对映异构体在2分钟至18分钟之间的保留时间下洗脱。在相同的仪器上使用Phenomenex Lux 5 Amylose-2(250×4.6mm)手性柱确定所需对映体的对映体过量(EE)。
对映体分离方法2.-手性SFC
将作为盐酸盐的外消旋胺溶解在MeOH中并通过制备型超临界流体色谱(SFC)分离。在连接到Berger Multigram II的Diacell AD-H chiralpak色谱柱(250x21.2mm)上进行分离，其在35℃和100bar背压下使用堆叠注射以50mL/min的速度运行。MP：CO2(75％)和乙醇+0.1％二乙胺(25％)。290nM处对映体的对映体过量(EE)的紫外检测在连接到AuroraFusion A5/Agilent SFC系统的Diacell AD-H chiralpak柱3μ15cm(150x4.6mm)上测定，该系统在40℃和150bar背压下以4mL/min运行。MP：CO2(75％)和乙醇+0.1％二乙胺(25％)。
对映体分离方法3.-通过手性盐形成和结晶进行分离
在室温下将外消旋胺(1当量)溶解在MeOH(0.5M)中，并在5分钟内将其加入L(+)酒石酸(1当量)在MeOH(70mM)中的沸腾溶液中。添加完成后，将反应冷却至室温持续48小时，得到白色结晶固体，其通过过滤分离。滤液在4℃放置过夜，得到第二批固体，通过过滤分离。合并批次并重新溶解在沸腾的MeOH(40mL)中并冷却至室温，得到再次从沸腾的MeOH(20mL)中重结晶的白色固体，最终得到透明的棱柱形晶体(5％总产率，96％对映体过量)
使用连接到Thermo Scientific Dionex 3000二极管阵列检测器的ThermoScientific Dionex 3000 UltiMate仪器通过Phenomenex Lux 5 Amylose-2(250×4.6mm)手性柱使用205、210、254和280nm的UV检测确定所需对映体的对映体过量(EE)。MP A：庚烷中的0.1％二乙胺(v/v)。MP B：EtOH中的0.1％二乙胺(v/v)。流速：10.0mL/min。使用等度梯度的30-10％MP B。
通用程序E.官能化磺酰肼与硼酸偶联以产生苯基氮杂环丁烷和苯基吡咯烷。
将磺酰腙(1当量)、硼酸(2当量)和干燥的Cs2CO3(1.1当量)装入用氩气回填的火焰干燥微波小瓶中。在重新建立氩气气氛之前，将小瓶的内容物密封并经受高真空2小时。将小瓶的内容物悬浮在无水1,4二恶烷(0.12M)中。在盖上小瓶盖之前，将悬浮液彻底脱气。在剧烈搅拌下将反应加热至110℃。18小时后，使反应冷却至环境温度并通过硅藻土塞过滤。将滤液真空浓缩并立即通过快速柱色谱法(1:2EtOAc/庚烷)进行纯化，得到作为透明油状物的具有少量杂质的所需化合物。
将粗羧酸盐溶解在4M HCl的二恶烷溶液(1mL)中并在环境温度下搅拌24小时。通过加入Et2O(25mL)沉淀出纯胺盐酸盐并通过倾析分离得到标题化合物。
通用程序F.吡啶基硼酸与芳基溴的偶联。
在手套箱内将相应的硼酸(1当量)和[1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(5mol％)装入用氩气回填的配备有搅拌棒的火焰干燥微波小瓶中并紧密密封。添加脱气的K3PO4水溶液(0.9M，1.5当量)，然后添加在脱气的二恶烷(0.3M)中的相应芳基溴化物(1当量)。将所得混合物通过微波辐射在100℃加热1小时，然后冷却至环境温度，通过硅胶垫过滤并进一步用EtOAc洗脱，然后真空蒸发。使用石油醚/EtOAc的流动相混合物通过快速柱色谱法纯化残余物。
通用程序G.苯酚的溴化。
将相应的在DCM和AcOH(2:1，0.1M)中的苯酚(1当量)装入用氩气回填的配备有搅拌棒和橡胶隔膜的火焰干燥圆底烧瓶中，并在0℃滴加元素溴(1.05当量)。将反应混合物缓慢升温至环境温度过夜，然后直接真空蒸发。使用石油醚/EtOAc的流动相混合物通过快速柱色谱法纯化残余物。
通用程序H.苯酚的甲基化。
将相应的在丙酮(0.25M)中的苯酚(1当量)装入配备有搅拌棒并用氩气回填的火焰干燥的微波小瓶中。加入K2CO3(8当量)，然后加入甲基碘(6当量)。将小瓶密封并将反应混合物在60℃搅拌5小时，然后直接真空蒸发并在DCM和H2O之间分配。分离各相，水相进一步用DCM提取。合并的有机提取物用Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发。使用石油醚/EtOAc的流动相混合物通过快速柱色谱法纯化残余物。
通用程序J.苯酚的乙基化。
将相应的在丙酮(0.25M)中的苯酚(1当量)装入配备有搅拌棒并用氩气回填的火焰干燥的微波小瓶中，加入K2CO3(8当量)，然后加入溴乙烷(5当量)。将小瓶密封并将反应混合物在60℃搅拌5小时，然后直接真空蒸发并在DCM和H2O之间分配。分离各相，水相进一步用DCM提取。合并的有机提取物用Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发。使用石油醚/EtOAc的流动相混合物通过快速柱色谱法纯化残余物。
通用程序I.使用压力反应器氢化吡啶。
向搅拌的底物(1当量)在冰醋酸(0.25M)中的溶液中加入PtO2(15mol％)。在Buchitinyclave钢压力反应器中，在环境温度和10Bar H2压力下将反应混合物氢化。16小时后，反应混合物通过注射过滤器过滤并真空蒸发。残余物在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间分配。分离有机相，水相进一步用DCM提取。合并的有机提取物用Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发。残余物不经进一步纯化在下一步中使用。
通用程序K.Boc保护基团的引入。
将胺(1当量)、Boc2O(1.5当量)和Et3N(2当量)装入圆底烧瓶中。将所得混合物在环境温度下搅拌1小时，然后真空蒸发至干。使用石油醚/EtOAc的流动相混合物通过快速柱色谱法纯化残余物。
通用程序L.Boc保护基的裂解。
将羧酸盐(1当量)装入圆底烧瓶中并加入乙醚HCl(40当量)。将溶液在环境温度下搅拌3-7天以实现完全转化，最终得到作为白色沉淀的所需产物。将浆液离心并弃去乙醚层。所得固体用Et2O洗涤并真空蒸发至干。
通用程序M.还原胺化。
将胺(1当量)和MeOH(61.5mM)装入配备搅拌棒和橡胶隔膜的火焰干燥圆底烧瓶中。加入相应的醛(5当量)，然后加入一滴AcOH。将所得混合物冷却至0℃，然后加入NaCNBH3(3当量)。使反应混合物升温至室温过夜。添加DCM并用1M NaOH和盐水洗涤混合物。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将残余物吸收在Et2O中并用乙醚2M HCl(5当量)处理。离心所得悬浮液。弃去上清液，用乙醚洗涤固体，真空蒸发至干。
通用程序N.从溴苯合成硫代苯甲醚衍生物
将干燥的THF(0.4M)中的1,4-二溴-2,5-二甲氧基苯(1当量)装入用氩气回填的配备有搅拌棒和橡胶隔膜的火焰干燥圆底烧瓶中。将所得溶液冷却至-78℃并滴加2.5M n-BuLi的己烷溶液(1.1当量)。将反应混合物在该温度下搅拌1小时，然后滴加合适的二硫化物(1.1当量)。使混合物升温至环境温度并搅拌1小时，然后用1M HCl淬灭。将混合物减压浓缩至初始体积的一半。加入Et2O并进行相分离。有机相用H2O和NaHCO3洗涤，然后真空浓缩。使用石油醚/EtOAc的流动相混合物通过快速柱色谱法纯化残余物。
通用程序O.从氟苯合成硫代苯甲醚衍生物
将3-(5-氟-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶(1当量)和无水DMF(233M)装入用氩气回填的配备有搅拌棒和冷却器的火焰干燥圆底烧瓶中。向该悬浮液中加入适当的硫醇钠(1.5当量)。将所得混合物加热至50℃，持续24小时。冷却至环境温度后，将反应混合物真空浓缩并将所得粗残余物在Et2O和H2O之间分配。分离有机相，水相进一步用Et2O提取。合并的有机提取物用无水Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发。使用石油醚/EtOAc的流动相混合物通过快速柱色谱法纯化残余物。
化合物1和2的合成
4-甲氧基苯磺酰肼
将THF(125mL)中的4-甲氧基苯磺酰氯(5.17g，25mmol)装入配备有搅拌棒和橡胶隔片的圆底烧瓶中并冷却至0℃。50％肼水溶液(3.90mL，62.5mmol)通过滴加加入。将反应混合物在0℃搅拌1小时，然后真空蒸发。将粗残余物在H2O(50mL)和EtOAc(100mL)之间分配并分离各相。用EtOAc(2×100mL)进一步提取水相。将合并的有机相用H2O(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发，以获得作为无色无定形固体的标题化合物(3.79g，75％)。1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ7.85(d，J＝8.9Hz，2H)，7.02(d，J＝8.9Hz，2H)，5.55(s，1H)，3.89(s，3H)，3.59(s，2H)；13C-NMR(151MHz，CDCl3)δ163.86，130.63，127.64，114.68，55.86。
3-(2-((4-甲氧基苯基)磺酰基)亚肼基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
将4-甲氧基苯磺酰肼(3.83g，18.91mmol)和3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(3.24g，18.93mmol)加入用氩气回填的火焰干燥的微波小瓶中。将小瓶的内容物溶解在无水DMSO(13mL)中。将小瓶盖上盖子并加热至60℃。反应后进行H-NMR。完成后，将反应混合物倒入H2O(350mL)中，并用Et2O(3×100mL)提取含水混合物。将合并的有机相用H2O(5×50mL)和盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发，得到定量产率的含有少量杂质的作为灰白色固体的粗化合物。该产物被认为具有足够的纯度用于随后的反应而无需进一步纯化。TLC Rf＝0.1(庚烷中的33％EtOAc v/v)；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.70(dd，J＝8.9，3.4Hz，3H)，7.08(dd，J＝8.8，4.2Hz，3H)，4.48–4.34(m，3H)，3.80(d，J＝3.1Hz，4H)，1.33(bs，9H)；13C-NMR(101MHz，DMSO-d6)δ163.13，156.17，148.44，130.86，130.00，114.85，79.96，56.16，28.38。
(4-溴-2,5-二甲氧基苯基)硼酸
将1,4-二溴-2,5-二甲氧基苯(2.22g，7.5mmol)和无水THF(75mL)加入用氩气回填的火焰干燥容器中。将反应冷却至-78℃，然后缓慢滴加n-BuLi溶液(2.17M，7.5mmol)。将溶液在-78℃搅拌20分钟，然后加入硼酸三异丙酯(5.19mL，22.5mmol)。移除冷却源，使反应达到环境温度，再搅拌20小时，然后通过小心添加2M HCl水溶液(15mL)进行淬灭。用Et2O(100mL)稀释含水混合物并分离各相。用Et2O(2×100mL)进一步提取水相。将合并的有机相用H2O(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，通过硅胶塞过滤并蒸发以获得作为具有少量杂质的粗制白色固体的标题化合物。该产物被认为具有足够的纯度用于随后的反应而无需进一步纯化。
(2,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸
将1-溴-2,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯(1.00g,3.52mmol)和无水THF(75mL)装入用氩气回填的火焰干燥容器中并冷却(-78℃)，然后缓慢滴加n-BuLi(2.3M，7.04mmol)。将溶液在-78℃搅拌20分钟，然后加入硼酸三异丙酯(5.19mL，22.5mmol)。移除冷却源，使反应达到环境温度并再搅拌20小时，然后通过小心添加0.5M HCl水溶液(25mL)，然后是H2O(50mL)来淬灭反应。将反应真空浓缩并将剩余的含水混合物用DCM(50mL)稀释并分离各相。水相进一步用DCM(2×50mL)提取。合并的有机相用H2O(50mL)洗涤，用MgSO4干燥，通过硅胶塞过滤并蒸发，得到定量产率的具有少量杂质的作为灰白色固体的粗化合物。该产物被认为具有足够的质量用于随后的反应而无需进一步纯化。
3-(4-溴-2,5-二甲氧基苯基)氮杂环丁烷盐酸盐(1)
Figure BDA0003636090690000701
根据通用程序E使用3-(2-((4-甲氧基苯基)磺酰基)亚肼基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(249mg，0.70mmol)、(4-溴-2,5-二甲氧基苯基)硼酸(365mg，1.40mmol)合成。标题化合物被分离为无色结晶固体(26mg，12％)。TLC Rf＝0.1(庚烷中的33％EtOAc v/v)；1H-NMR(600MHz，MeOD)δ7.22(s，1H)，6.91(s，1H)，4.35(d，J＝3.3Hz，2H)，4.33(s，2H)，4.30–4.25(m，1H)，3.85(s，6H)；13C-NMR(151MHz，MeOD)δ153.17，151.74，127.91，117.33，113.85，112.06，57.57，56.69，52.50，34.73；[C11H15BrNO2]+(M游离碱+H)计算的HRMS m/z 272.0281；实测值：272.0282。
3-(2,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)氮杂环丁烷盐酸盐(2)
Figure BDA0003636090690000711
根据通用程序E使用3-(2-((4-甲氧基苯基)磺酰基)亚肼基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(257mg，0.72mmol)、(2,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸(362mg，1.45mmol)合成。标题化合物被分离为无色结晶固体(15.3mg，7％)。1H-NMR(600MHz，MeOD)δ7.19(s，1H)，7.04(s，1H)，4.39–4.34(m，5H)，3.89(s，6H)；13C-NMR(151MHz，MeOD)δ151.61，150.72，131.66，124.36，112.79，109.08，109.04，55.81，55.20，51.00，33.38；[C12H15F3NO2]+(M游离碱+H)计算的HRMS m/z 262.1049；实测值：262.1051。
化合物3和4的合成
(E)-3-(((4-甲氧基苯基)磺酰基)二氮烯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将4-甲氧基苯磺酰肼(1.6g，7.9mmol)和3-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.46g，7.9mmol)和无水MeOH(35mL)装入用氩气回填的火焰干燥的微波小瓶中。将小瓶盖上盖子并加热至60℃，保持18小时。反应后进行1H-NMR。完成后，将反应混合物倒入H2O(350mL)中，并用Et2O(3×100mL)提取。将合并的有机相用H2O(5×50mL)和盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发，已获得定量产率的含有少量杂质的作为灰白色固体的粗化合物。该产物被认为具有足够的质量用于随后的反应而无需进一步纯化。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.88(d，J＝8.9Hz，2H)，7.04–6.92(m，2H)，3.99(bs，1H)，3.92(bs，1H)，3.87(bs，3H)，3.80(bs，1H)，3.75(bs，1H)，2.68(m，2H)，2.54(s，1H)，1.44(s，10H)；13C-NMR(101MHz，CDCl3)δ26.3(br)，28.4，30.6(br)，43.9(br)，46.5(br)，49.5(br)，55.6，80.1，80.4，114.3，129.6，131.3，154.1，159.9，163.5。
3-(2,5-二甲氧基苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
根据通用程序E合成(E)-3-(((4-甲氧基苯基)亚磺酰基)二氮烯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(369.4mg，1mmol)，(2,5-二甲氧基苯基)硼酸(363.9mg，2mmol)。标题化合物被分离为棕色油状物(42.6mg，13％)。TLC Rf 0.3(庚烷中的20％EtOAc v/v)；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.83–6.66(m，3H)，3.79(s，4H)，3.76(s，4H)，3.64(tt，J＝9.7，6.9Hz，1H)，3.56(ddd，J＝11.2，8.1，3.3Hz，1H)，3.38(ddd，J＝10.7，9.0，6.9Hz，1H)，3.25(dd，J＝10.5，8.6Hz，1H)，2.17(dtd，J＝12.8，6.6，3.3Hz，1H)，2.05–1.92(m，1H)，1.47(s，9H)。13C-NMR(151MHz，CDCl3)δ154.74，153.79，151.88，131.10，113.78，111.45，111.40，79.19，56.08，51.13，45.66，37.71，31.34，28.71。
3-(2,5-二甲氧基苯基)吡咯烷盐酸盐
向装入3-(2,5-二甲氧基苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(72mg，0.23mmol)和MeOH(2mL)的配备有搅拌棒的圆底烧瓶中加入在4M二恶烷中的HCl(0.5mL)。将反应在环境温度下搅拌2小时，产生盐酸盐沉淀。通过倾析分离沉淀物并溶解在最少量的MeOH中。滴加Et2O直至观察到成核，使溶液在-4℃过夜结晶，得到作为白色固体的纯标题化合物(54mg，94％)。1H-NMR(600MHz，MeOD)δ6.97(dd，J＝8.4，0.9Hz，1H)，6.88–6.85(m，2H)，3.86(s，3H)，3.78(s，3H)，3.77–3.70(m，1H)，3.72–3.66(m，1H)，3.58(ddd，J＝11.8，8.4，3.6Hz，1H)，3.38(ddd，J＝11.6，9.7，7.2Hz，1H)，3.26(dd，J＝11.0，9.3Hz，1H)，2.40(dh，J＝14.1，3.6，3.2Hz，1H)，2.22(dtd，J＝13.0，9.7，8.4Hz，1H)；13C-NMR(151MHz，MeOD)155.30，152.98，129.00，115.59，113.43，112.93，56.30，56.15，50.73，46.84，40.06，30.92；HPLCtR＝9.88(方法B)。
(R)-3-(4-溴-2,5-二甲氧基苯基)吡咯烷氢溴酸盐(3)和(S)-3-(4-溴-2,5-二甲 氧基苯基)吡咯烷氢溴酸盐(4)
Figure BDA0003636090690000731
将3-(2,5-二甲氧基苯基)吡咯烷盐酸盐(63.3mg，0.26mmol)和冰醋酸(1mL)装入用氩气回填的火焰干燥容器中。滴加元素溴(14μL，0.28mmol)在冰醋酸(1mL)中的溶液。将反应避光并在环境温度下搅拌。通过TLC监测反应。完成后，将反应用H2O(5mL)稀释并用Et2O(10mL)洗涤。用10％NaOH水溶液碱化含水混合物并用EtOAc(15mL)提取，然后用EtOH和氯仿(1:2)(2×15mL)的混合物提取。合并的有机物用MgSO4干燥，过滤并真空蒸发，得到作为高纯度的棕色固体的粗氢溴酸盐(59mg，62％)。分离分析量的外消旋混合物并使用通用程序D使用25％MP B的等度梯度将两种单独的对映异构体分离为其盐酸盐。对映异构体1(化合物4)：Rt 18.03，对映异构体2(化合物3)：Rt 2＝26.02；1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.88(s，2H)，7.25(s，1H)，7.06(s，1H)，3.84(s，3H)，3.80(s，3H)，3.64(tt，J＝9.7，7.8Hz，1H)，3.53(dd，J＝11.3，8.2Hz，1H)，3.41(ddd，J＝11.9，8.4，3.8Hz，1H)，3.25(ddd，J＝11.5，9.3，7.2Hz，1H)，3.13(dd，J＝11.3，9.7Hz，1H)，2.26(dtd，J＝12.5，7.3，3.8Hz，1H)，2.08–1.99(dtd，1H).)；13C-NMR(151MHz，DMSO-d6)δ151.42，149.60，127.90，116.11，112.57，109.15，56.88，56.39，48.85，44.88，36.98，29.92；HPLC tR＝18.30(方法A)；[C12H16BrNO2]+(M游离碱+H)计算的HRMS m/z 286.0437，实测值286.0439.
化合物5和6的合成
(R)-3-(2,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷(5)和(S)-3-(2,5-二甲氧基- 4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷(6)
Figure BDA0003636090690000741
将(E)-3-(((4-甲氧基苯基)磺酰基)二氮烯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(841mg，2.27mmol)、(2,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸(860mg，3.45mmol)和干燥的Cs2CO3(1.12g，3.45mmol)装入用氩气回填的火焰干燥的微波小瓶中。在重新建立氩气气氛之前，将小瓶的内容物密封并经受高真空1小时。将小瓶的内容物悬浮在无水1,4二恶烷(0.12M)中。在盖上小瓶盖之前，将悬浮液彻底脱气。在剧烈搅拌下通过微波辐射将反应加热至150℃。1小时后，使反应冷却至环境温度并通过硅藻土塞过滤并用EtOAc(20mL)洗涤。将滤液用H2O(20mL)和盐水(20mL)洗涤，用MgSO4干燥，真空蒸发并通过快速柱色谱法(1:2EtOAc/庚烷)进行纯化，除去主要杂质，得到作为棕色油状物的含有少量杂质的boc-保护的胺。粗产物通过制备型HPLC(HPLC方法C)进一步纯化，得到作为白色固体的纯外消旋混合物(69.9mg，6％)。分离分析量的外消旋混合物，并使用通用程序D使用15％MP B的等度梯度将两种单独的对映异构体分离为其盐酸盐。对映异构体1(化合物6)：Rt 6.16，对映异构体2(化合物5)：Rt 7.36。两种化合物均通过制备型HPLC(HPLC方法C)再纯化，最终分离出分析量的作为其三氟乙酸盐的标题化合物。1H-NMR(600MHz，MeOD)δ7.20(s，1H)，7.12(s，1H)，3.91(s，3H)，3.91(s，3H)，3.82(tt，J＝9.1Hz，1H)，3.72(dd，J＝11.4，8.4Hz，1H)，3.61(ddd，J＝11.8，8.4，3.6Hz，1H)，3.44–3.37(ddd，1H)，3.36–3.35(m，1H)，2.45(dtd，J＝14.0，7.3，3.5Hz，1H)，2.27(dtd，J＝12.9，9.8，8.3Hz，1H)；13C-NMR(151MHz，MeOD)δ151.63，150.83，132.34，126.20(q)，117.95(q)，112.99，109.30(q)，55.77，55.20，48.96，45.47，38.80，29.44；HPLC tR＝19.87(方法A)；[C13H17F3NO2]+(M游离碱+H)计算的HRMS m/z276.1206，实测值276.1206。
化合物7和8的合成
1,4-二甲氧基-2-(三氟甲基)苯
将1-氟-4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯(14.56g，75mmol)加入包含甲醇钠(40.52g，750mmol)在无水脱气DMSO(150mL)中的溶液的用氩气回填的火焰干燥的圆底烧瓶中。将反应在120℃搅拌19小时，直至通过NMR观察到原料完全消耗。用冰H2O(700mL)淬灭反应，并用Et2O(3×200mL)提取有机物。合并的有机相用H2O(2×200mL)洗涤，然后用盐水(200mL)洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到作为透明油状物的所需二甲氧基苯。所述油状物在几天内结晶成固体，并且纯度足够高，无需进一步纯化即可使用(15.21g，98％)。TLCRf＝0.45(庚烷中的20％EtOAc v/v)；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.12(d，J＝3.1Hz，1H)，7.02(dd，J＝9.0，3.1Hz，1H)，6.94(d，J＝9.0Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.80(s，3H).)；13C-NMR(151MHz，CDCl3)δ153.12，151.70，126.27，124.47，122.66，120.85，119.90，119.69，119.49，119.28，118.27，113.77，113.00，112.96，56.75，56.06；HPLC tR＝26.79min(方法A)
1-溴-2,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯
将1,4-二甲氧基-2-(三氟甲基)苯(5.15g，25mmol)和无水DCM(50mL)装入用氩气回填的火焰干燥的圆底烧瓶中。将反应避光并在冰浴上冷却，然后加入TfOH(4.43mL，50mmol)。将反应混合物搅拌2分钟，然后一次性加入1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(3.57g，12.5mmol)。将反应混合物再搅拌5分钟，然后使其温热至环境温度并搅拌总共3小时。然后通过小心加入饱和Na2S2O3水溶液(7mL)，然后是饱和NaHCO3水溶液(30mL)淬灭反应。分离得到的双相体系，水相进一步用DCM(2x 50mL)提取。合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，然后过滤并真空浓缩，得到粗制的灰白色固体，将其溶解在沸腾的异丙醇中并冷却至环境温度。滴加Et2O直至观察到浑浊，然后让反应在4℃放置过夜，得到作为无色结晶固体的所需溴化物(4.63g，65％)。TLC Rf＝0.6(庚烷中的10％EtOAc v/v)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.23(s，1H)，7.09(s，1H)，3.87(d，J＝10.6Hz，6H)；13C-NMR(151MHz，CDCl3))δ151.77，149.86，123.21(q，JCF＝270.9Hz)，118.51(q，JCF＝31.3)，118.23，116.37，110.86(q，JCF＝3.6Hz)，57.16，56.95。HPLC tR＝28.64min(方法A)
3-(2,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶
将1-溴-2,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯(909mg，3.1mmol)加入用氩气回填的火焰干燥的20mL微波小瓶中，然后加入吡啶-3-基硼酸(762mg，6.2mmol)和无水脱气的1,4二恶烷(3.5mL)。将混合物进一步脱气10分钟，然后加入双(三苯基膦)二氯化钯(II)(109mg，0.155mmol，5mol％)，然后加入1M三叔丁基膦的甲苯溶液(0.155mL，0.155mmol)。最后，在密封反应瓶之前加入脱气的2M Na2CO3水溶液(3.1mL，6.2mmol)。使用微波辐射将反应加热至120℃，持续80分钟。通过TLC监测反应。溴化物完全消耗。将反应混合物用EtOAc(7mL)稀释并转移到含有EtOAc(10mL)和H2O(20mL)的分液漏斗中。分离各相并用EtOAc(10mL)进一步提取水相。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩成混合的湿固体。粗产物立即通过快速柱色谱法(2:5，庚烷中的EtOAc)纯化。得到作为灰白色固体的所需苯基吡啶。TLC Rf＝0.18(庚烷中40％EtOAc v/v)；1H-NMR(400MHz，CDCl3))δ8.75(d，J＝2.1Hz，1H)，8.60(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，7.86(dt，J＝7.9，2.0Hz，1H)，7.40–7.31(m，1H)，7.19(s，1H)，6.97(s，1H)，3.90(s，3H)，3.80(s，3H).；13C-NMR(151MHz，CDCl3)δ151.76，150.14，150.05，148.88，136.88，133.22，131.63，123.49(q，JCF＝273.6Hz)，123.13，118.99(q，JCF＝31.3Hz)，115.28，110.76(q，JCF＝5.4Hz)，56.85，56.49.；HPLC tR＝20.23(方法A)
(R)-3-(2,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶盐酸盐(7)和(S)-3-(2,5-二甲氧 基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶盐酸盐(8)
Figure BDA0003636090690000761
使用3-(2,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶(4g，14.12mmol)根据氢化程序A或B合成。通过将产物溶解在最少量的Et2O中并用4M二恶烷HCl处理溶液来制备盐酸盐。通过倾析分离沉淀物并重新溶解在最少量的MeOH中。滴加Et2O直至观察到成核，使溶液在-4℃结晶过夜，得到作为白色固体的纯标题化合物(2.82g，69％)。分离外消旋混合物，并使用通用程序D使用10％MP B的等度梯度将两种单独的对映异构体分离为其盐酸盐。对映异构体1(化合物8)：Rt 7.22，对映异构体2(化合物7)：Rt 11.247。使用对映体分离方法2和3也实现了手性拆分。MP 239-241℃；TLC Rf＝0.3(EtOAc中5％TEA和10％MeOH)；1H-NMR(400MHz，CDCl3))δ7.19(s，1H)，7.12(s，1H)，3.92(s，3H)，3.90(s，3H)，3.59–3.42(m，3H)，3.20(t，J＝12.3Hz，1H)，3.15–3.04(m，1H)，2.16–2.07(m，1H)，2.05–1.88(m，3H)；13C-NMR(151MHz，CDCl3))δ153.18，151.73，135.59，124.92(q，J＝271.6Hz)，118.81(q，J＝31.3Hz)，113.75，110.62(q，J＝5.4Hz)，57.22，56.73，45.19，35.41，28.84，23.98；HPLC tR＝11.75(方法A)；[C14H19F3NO2]+(M游离碱+H)计算的HRMS m/z 290.1362，实测值290.1377。
化合物9和10的合成
3-(2,5-二甲氧基苯基)吡啶
使用(2,5-二甲氧基苯基)硼酸(2.184g，2,3mmol)根据通用程序C合成。粗产物通过快速柱色谱法(庚烷中40％EtOAc v/v)纯化，以定量产率获得具有少量杂质的作为澄清油状物的标题化合物。该产物被认为具有足够的纯度，无需进一步纯化即可用于后续反应。TLC Rf＝0.3(庚烷中40％EtOAc v/v)；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.77(d，J＝1.8Hz，1H)，8.54(dd，J＝4.7，1.6Hz，1H)，7.84(dt，J＝7.9，1.9Hz，1H)，7.30(ddd，J＝7.9，4.8，0.9Hz，1H)，6.92–6.85(m，3H)，3.78(s，3H)，3.73(s，3H).)；13C-NMR(101MHz，CDCl3)δ153.89，150.83，150.16，148.03，136.77，134.10，127.91，122.90，116.56，113.92，112.66，56.19，55.79；HPLC tR＝9.88(方法B)。
3-(2,5-二甲氧基苯基)哌啶
使用3-(2,5-二甲氧基苯基)吡啶(6.012g，27.93mmol)根据通用程序B合成。通过将产物溶解在最少量的Et2O中并用在4M二恶烷中的HCl处理该溶液来制备盐酸盐。通过倾析分离沉淀物并重新溶解在最少量的MeOH中。滴加Et2O直至观察到成核，使溶液在-4℃结晶过夜，得到作为白色大晶体的纯标题化合物(3.44g，48％)。TLC Rf＝0.2(EtOAc中的5％TEA和10％MeOH v/v/v)；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ9.84(s，1H)，9.44(s，1H)，6.80–6.63(m，3H)，3.75(s，3H)，3.74(s，3H)，3.59–3.39(m，3H)，3.06(q，J＝11.4Hz，1H)，2.85(q，J＝12.1，11.6Hz，1H)，2.24–2.05(m，1H)，1.96(q，J＝13.4，12.3Hz，3H)，1.83–1.65(m，1H)；13C-NMR(101MHz，CDCl3)δ153.66，151.38，129.72，114.23，112.32，111.65，55.78，55.75，47.57，44.08，35.35，28.28，22.85；HPLC tR＝17.04(方法A)。
(R)-3-(4-氯-2,5-二甲氧基苯基)哌啶(9)和(S)-3-(4-氯-2,5-二甲氧基苯基)哌 啶(10)
Figure BDA0003636090690000781
将3-(2,5-二甲氧基苯基)哌啶(500mg，1.93mmol)、N-氯代琥珀酰亚胺(310mg，2.32mmol)和MeCN装入用氩气回填的火焰干燥的圆底烧瓶中。将溶液冷却(0℃)，缓慢加入TiCl4(0.2mL，1.93mmol)并将反应搅拌10分钟。移除冷却源并将反应再搅拌5分钟，然后用MeOH(8mL)淬灭。使反应升温至环境温度，然后在白色固体沉淀下用NaOH水溶液(10％v/v)碱化(≈pH 9)。通过在烧结玻璃漏斗上过滤使溶液澄清并用EtOAc(50mL)洗涤。所述滤液用饱和Na2CO3水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到作为黄色固体的具有最少杂质的粗制游离碱(529mg，94％粗产率)。分离分析量的外消旋混合物，并使用通用程序D使用30％MP B的等度梯度将两种单独的对映异构体分离为其具有微量杂质的盐酸盐。对映异构体1(化合物10)：Rt 6.943，对映异构体2(化合物9)：Rt 13.49。两种对映异构体都从EtOAc、异丙醇和Et2O的混合物中再次重结晶，得到高纯度的两种对映异构体。MP 235-236℃；TLC Rf＝0.2(EtOAc中5％TEA和10％MeOH v/v/v)；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.07(s，1H)，6.99(s，1H)，3.88(s，3H)，3.85(s，3H)，3.49–3.38(m，3H)，3.15–3.09(m，1H)，3.06(td，J＝12.8，3.5Hz，1H)，2.15–2.04(m，1H)，2.01–1.86(m，3H)；13C-NMR(101MHz，CDCl3)δ152.55，150.87，129.61，122.80，114.52，113.63，57.50，56.74，49.05，45.18，35.17，28.95，24.05；HPLC tR＝18.54(方法A)；[C13H18ClNO2]+(M游离碱+H)计算的HRMS m/z 256.1099，实测值256.1102。
化合物11和12的合成
(R)-3-(4-溴-2,5-二甲氧基苯基)哌啶(11)和(S)-3-(4-溴-2,5-二甲氧基苯基) 哌啶(12)
Figure BDA0003636090690000791
将3-(2,5-二甲氧基苯基)哌啶(1g，3,87mmol)和冰醋酸(19mL)装入配备有搅拌棒的圆底烧瓶中。逐滴加入元素溴(0.19mL，3.87mmol)的冰醋酸(10mL)溶液。将混合物搅拌30分钟直到产物完全沉淀为白色固体。用Et2O(20mL)稀释反应，过滤分离固体。将产物从沸腾的MeOH、异丙醇和Et2O的混合物中重结晶，得到作为白色固体的产物(853.5mg，58％)。分离分析量的外消旋混合物，并使用通用程序D使用25％MP B的等度梯度将两种单独的对映异构体分离为其盐酸盐。对映异构体1(化合物12)：Rt 7.200，对映异构体2(化合物11)：Rt12.160。MP 253-254℃；TLC Rf＝0.15(EtOAc中0.01％TEA和25％MeOH v/v/v)；1H-NMR(400MHz，MeOD)δ7.22(s，1H)，6.97(s，1H)，3.87(d，J＝9.6Hz，6H)，3.45(t，J＝12.9Hz，3H)，3.22–2.99(m，2H)，2.11(d，J＝10.7Hz，1H)，2.04–1.84(m，3H)；13C-NMR(101MHz，MeOD)δ152.76，151.94，130.33，117.44，113.33，111.54，57.61，56.79，45.23，35.27，28.90，24.06.HPLC tR＝14.07(方法A)；[C13H18BrNO2]+(M游离碱+H)计算的HRMS m/z 300.0594，实测值300.0588。
化合物13和14的合成
(R)-3-(4-碘-2,5-二甲氧基苯基)哌啶(13)和(S)-3-(4-碘-2,5-二甲氧基苯基) 哌啶(14)
Figure BDA0003636090690000792
将3-(2,5-二甲氧基苯基)哌啶)(500mg，1.9mmol)、TEA(0.53mL，3.8mmol)和DCM装入用氩气回填的配备有搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中。将反应混合物在冰浴上冷却至0℃并在剧烈搅拌下小心地加入三氟乙酸酐(483.06mg，2.3mmol)。将反应在0℃搅拌5分钟，然后温热至环境温度并搅拌40分钟。通过TLC监测反应。完成后，用H2O(20mL)淬灭反应并分离各相。用EtOAc(2×50mL)进一步提取水层。将合并的有机层用H2O(50mL)和盐水(50mL)洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到定量产率的粗三氟乙酰胺。TLC Rf＝0.5(庚烷中33％EtOAc v/v)。将粗产物溶解在MeOH(20mL)中并用氩气流净化。将反应在冰浴上冷却至0℃，并用铝箔遮光。一次性加入AgNO3(355mg,2.09mmol)，然后分几小份加入I2(578mg,2.28mmol)。将反应在0℃搅拌1.75小时，然后通过硅藻土塞洗涤到冰和饱和NaHSO3水溶液的混合物中。使混合物升温至环境温度并真空蒸发有机物。剩余的含水混合物用EtOAc(3×50mL)提取。将合并的有机相用H2O(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到作为黄色油状物的粗碘化物。通过快速柱色谱法(庚烷中33％EtOAc v/v)去除主要杂质。将受保护的碘化物悬浮在MeOH(15mL)中，并且添加25％NaOH水溶液(2ml)。将反应用热风枪轻轻加热直至完全溶解并搅拌直至TLC显示胺完全脱保护。将反应真空浓缩并在EtOAc、DCM和H2O(1:1:2，v/v)的混合物之间分配。水相进一步用DCM(2×50mL)提取。将合并的有机相用H2O(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到作为透明油状物的纯碘化物(471mg，71％)。分离分析量的外消旋混合物，并使用通用程序D使用30％MPB的等度梯度将两种单独的对映异构体分离为其盐酸盐。对映异构体1(化合物14)：Rt6.95，对映异构体2(化合物13)：Rt 10.163。MP 252-255℃；TLC Rf＝0.15(EtOAc中5％TEA和10％MeOH v/v/v)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(s，1H)，6.87(s，1H)，3.85(s，3H)，3.84(s，3H)，3.48–3.38(m，3H)，3.12(t，J＝13.0Hz，1H)，3.06(td，J＝11.2，9.9，2.2Hz，1H)，2.14–2.06(m，1H)，2.02–1.87(m，3H).；13C-NMR(101MHz，CDCl3)δ154.58，152.99，131.38，123.26，111.92，84.88，57.66，56.78，48.94，45.18，35.40，28.85，24.03；HPLC tR＝18.96(方法A)；[C13H18INO2]+(M游离碱+H)计算的HRMS m/z 348.0455实测值348.0453。
化合物15和16的合成
3-(2,5-二甲氧基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将3-(2,5-二甲氧基苯基)哌啶(1g，3.87mmol)和二碳酸二叔丁酯(931.39mg，4.26mmol)装入用氩气回填的配备有搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中。将容器的内容物悬浮在TEA在DCM(1:10 v/v)(12mL)中的混合物中。将反应在室温搅拌18小时。通过TLC监测反应。在完全转化为羧酸酯后，将反应真空浓缩。通过快速柱色谱法(庚烷中20％EtOAc v/v)除去主要杂质，得到定量收率的作为透明油状物的受保护胺。该产物被认为具有足够的纯度以用于随后的反应并且不需要进一步纯化。TLC Rf＝0.35(庚烷中20％EtOAc v/v)；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.80(d，J＝8.7Hz，1H)，6.75(d，J＝3.0Hz，1H)，6.71(dd，J＝8.7，3.0Hz，1H)，4.17(s，2H)，3.80(s，3H)，3.77(s，3H)，3.11–2.96(m，1H)，2.70(dd，J＝12.8，11.2Hz，2H)，1.94(d，J＝8.2Hz，1H)，1.80–1.68(m，1H)，1.67–1.53(m，2H)，1.46(s，9H)；13C-NMR(101MHz，CDCl3)δ155.00，153.79，151.60，133.33，114.11，111.58，110.98，79.34，56.19，55.85，36.07，32.04，28.66，25.75，22.84，14.26；HPLC tR＝17.04(方法A)。
3-(4-甲酰基-2,5-二甲氧基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将3-(2,5-二甲氧基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.03g，3.2mmol)和无水DCM(7mL)装入用氩气回填的配备有搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中。将反应冷却(-78℃)，加入TiCl4(0.87mL，8.0mmol)，然后加入二氯甲基甲基醚(1103.50g，9.6mmol)并通过TLC监测。完成后，让反应在搅拌下升温至0℃，然后倒入冰(50mL)中。在混合物用饱和NaHCO3水溶液(100mL)和几滴浓NaOH碱化之前让冰融化，并分离各相。用EtOH和CHCl3(1:2v/v)(3×150mL)的混合物进一步提取水层。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到作为黄色固体的粗产物。为了确保胺的完全保护，将粗产物悬浮在TEA在DCM(1:10 v/v)(10mL)中的混合物中，并加入二碳酸二叔丁酯(769mg，3.5mmol)。将混合物搅拌16小时。将反应混合物真空浓缩并通过重复的快速柱色谱法(庚烷中25％EtOAc)纯化。两次纯化得到作为透明油状物的纯标题化合物(786mg，70％)。TLC Rf＝0.3(庚烷中25％EtOAc v/v)(显色：茚三酮)；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ10.40(s，1H)，7.29(s，1H)，6.82(s，1H)，4.26–4.01(m，2H)，3.89(s，3H)，3.83(s，3H)，3.12(tt，J＝10.8，3.7Hz，1H)，2.81(s，2H)，2.01–1.90(m，1H)，1.75(d，J＝10.6Hz，1H)，1.67–1.56(m，2H)，1.46(s，9H)；13C-NMR(101MHz，CDCl3)δ189.12，156.77，154.78，151.40，141.08，123.14，108.41，79.46，56.24，55.85，36.67，31.87，29.00，28.47，25.25，22.68，14.10。
3-(4-氰基-2,5-二甲氧基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将3-(4-甲酰基-2,5-二甲氧基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(786mg，2.24mmol)、NaN3(219mg，3.38mmol)和MeCN(5mL)装入用氩气回填的配备有搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中。在约1分钟内滴加三氟甲磺酸(0.59mL，6.75mmol)。将反应在室温搅拌3分钟，然后真空浓缩并用H2O(2mL)稀释。含水混合物用饱和NaHCO3水溶液(5mL)和几滴NaOH(≈pH 10)碱化。用EtOH在CHCl3(1:2)(3×50mL)中的混合物提取碱性水悬浮液。合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩成棕色胶状物。为了确保胺的完全保护，将粗产物悬浮在TEA在DCM中的混合物(11mL，1:10 v/v)中，并加入二碳酸二叔丁酯(540mg，2.47mmol)。将混合物搅拌16小时。将反应混合物真空浓缩并通过快速柱色谱法(庚烷中25％EtOAc)纯化，得到作为白色固体的纯腈(298mg，38％)。TLC Rf＝0.3(庚烷中25％EtOAc v/v)(显色：茚三酮)；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.97(s，1H)，6.79(s，1H)，4.30–3.96(m，2H)，3.89(s，3H)，3.81(s，3H)，3.09(ddt，J＝10.7，7.3，3.7Hz，1H)，2.80(s，2H)，1.98–1.88(m，1H)，1.74(s，1H)，1.69–1.54(m，3H)，1.46(s，10H)；13C-NMR(101MHz，CDCl3)δ156.08，154.89，151.07，139.55，116.77，114.55，111.13，99.27，79.67，56.62，56.20，36.61，28.61，27.56，25.33
(R)-2,5-二甲氧基-4-(哌啶-3-基)苄腈(15)和(S)-2,5-二甲氧基-4-(哌啶-3- 基)苄腈(16)
Figure BDA0003636090690000821
将3-(4-氰基-2,5-二甲氧基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(150mg.0.44mmol)和MeOH(5mL)装入配备有搅拌棒的圆底烧瓶中。在2小时内逐渐加入4M二恶烷HCl(1.7mL,6.8mmol)。通过TLC监测反应。完全转化后，加入额外的Et2O，直至观察到成核，反应在-4℃结晶过夜，得到作为灰绿色晶体的为盐酸盐的纯腈，将其通过倾析分离，然后在真空中去除残留的痕量溶剂并进一步在减压下干燥(78mg，62％)。分离分析量的外消旋混合物，并使用通用程序D使用30％MP B等度梯度将两种单独的对映异构体分离为定量产率的其盐酸盐。对映异构体1(化合物16)：Rt 8.527，对映异构体2(化合物15)：Rt 11.860。MP 252-254℃TLC Rf＝0.1(庚烷中25％EtOAc v/v)(显色：茚三酮)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.27(s，1H)，7.10(s，1H)，3.97(s，3H)，3.90(s，3H)，3.61–3.41(m，3H)，3.19(t，J＝12.3Hz，1H)，3.15–3.03(m，1H)，2.13(dd，J＝10.0，3.4Hz，1H)，1.98(tdd，J＝16.3，15.0，6.7，3.4Hz，3H)；13C-NMR(101MHz，CDCl3)δ156.13，150.75，136.30，115.68，114.75，111.26，99.60，55.83，55.42，43.77，34.24，27.30，22.52；HPLC tR＝9.75(方法B)；).IR vmax(净)/cm-12225,11(CN)；[C18H14N2O2]+(M游离碱+H)计算的HRMS m/z 247.1441，实测值247.1446。
化合物17和18的合成
(4-溴-2,5-二甲氧基苯基)(甲基)硫烷
从1,4-二溴-2,5-二甲氧基苯(500mg，1.689mmol)开始根据通用程序N制备标题化合物。制备了860mg(49％)的标题化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.01(s，1H)，6.78(s，1H)，3.87(s，3H)，3.85(s，3H)，2.44(s，3H)。
3-(2,5-二甲氧基-4-(甲硫基)苯基)吡啶
从(4-溴-2,5-二甲氧基苯基)(甲基)硫烷(568mg，2.158mmol)开始根据通用程序F制备标题化合物。制备了351mg(62％)的标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.76(dd，J＝2.3，0.9Hz，1H)；8.55(dd，J＝4.8，1.7Hz，1H)；7.85(ddd，J＝7.9，2.3，1.7Hz，1H)；7.32(ddd，J＝7.9，4.8，0.9Hz，1H)；6.86(s，1H)；6.80(s，1H)；3.90(s，3H)；3.79(s，3H)；2.50(s，3H)。MS：m/z 262[M+H]+。
(R)-3-(2,5-二甲氧基-4-(甲硫基)苯基)哌啶盐酸盐(17)和(S)-3-(2,5-二甲氧 基-4-(甲硫基)苯基)哌啶盐酸盐(18)
Figure BDA0003636090690000841
从3-(2,5-二甲氧基-4-(甲硫基)苯基)吡啶(350mg，1.339mmol)开始根据通用程序I制备标题化合物。催化剂过滤和蒸发后得到的物质。用MeOH/EtOAc(+5％Et3N)流动相通过快速柱色谱法纯化化合物。在Chiralpak IG 250×30mm，5μm上分离对映异构体；流动相：30％异丙醇/70％庚烷(+0.1％二乙胺)；洗脱：等度；检测：UV 210nm；流速：40mL/min。分析柱：Chiralpak IG 250×4.6mm，5μm；流动相：30％异丙醇/70％庚烷(+0.1％二乙胺)；洗脱：等度；检测：UV 210nm；流速：1mL/min。对映异构体1：Rt 16.70min(35mg，10％)。对映异构体2：Rt 21.75min(35mg，10％)。使用通用程序L将两种对映异构体以定量产率进一步转化为相应盐酸盐。1H-NMR(400MHz，MeOD)δ：6.83(s，1H)，6.81(s，1H)，3.85(s，3H)，3.82(s，3H)，3.45–3.34(m，3H)，3.10–2.98(m，2H)，2.41(s，3H)，2.10–2.03(m，1H)，1.97–1.84(m，3H)。13C-NMR(100MHz，MeOD)δ152.9，152.3，128.5，127.1，111.6，111.2，57.2，56.7，49.3，45.2，35.1，29.1，24.1，14.8。MS：m/z 268[M+H]+
化合物19和20的合成
2-溴-4-乙氧基-5-(三氟甲基)苯酚
从市售的4-乙氧基-3-(三氟甲基)苯酚(2.00g，9.701mmol)开始根据通用程序G制备标题化合物。制备了2.60g(94％)的标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.23(s，1H)，7.10(s，1H)，4.04(q，J＝7.2Hz，2H)，1.42(t，J＝7.2Hz，3H)。
1-溴-5-乙氧基-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯
从2-溴-4-乙氧基-5-(三氟甲基)苯酚(1.14g，4.013mmol)开始根据通用程序H制备标题化合物。制备了1.07g(89％)的标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.22(s，1H)，7.08(s，1H)，4.07(q，J＝6.8Hz，2H)，3.88(s，3H)，1.42(t，J＝6.8Hz，3H)。
3-(5-乙氧基-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶
从1-溴-5-乙氧基-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯(1.00mg，3.343mmol)开始根据通用程序F制备标题化合物。制备了801mg(81％)的标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.75(s，1H)，8.61(s，1H)，7.87(dt，J＝8.0，1.8Hz，1H)，7.38(dd，J＝7.9，4.8Hz，1H)，7.18(s，1H)，6.97(s，1H)，4.12(q，J＝7.0Hz，2H)，3.80(s，3H)，1.44(t，J＝7.0Hz，3H)。MS：m/z 298[M+H]+。
(R)-3-(5-乙氧基-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶盐酸盐(19)和(S)-3-(5-乙 氧基-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶盐酸盐(20)
Figure BDA0003636090690000851
从3-(5-乙氧基-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶开始根据通用程序L制备标题化合物。使用通用程序K将对映异构体转化为相应的羧酸叔丁酯，并使用Daicel ChiralpakIG 250×30mm，5μm进行分离；流动相：5％异丙醇/95％庚烷；洗脱：等度；检测：UV 210nm；流速：40mL/min。对映异构体1(化合物19)：Rt 15.35min(95mg，74％)，对映异构体2(化合物20)：Rt 26.79min(90mg，77％)。使用通用程序L将所述羧酸酯释放为相应的盐酸盐，以定量产率得到标题化合物。使用连接到Thermo Scientific Dionex 3000二极管阵列检测器的Thermo Scientific Dionex 3000 UltiMate仪器通过Phenomenex Lux 5 Amylose-2(250×4.6mm)手性柱使用205、210、254和280nm处的UV检测测定进一步分析盐酸盐。MP A：庚烷中0.1％二乙胺(v/v)。MP B：EtOH中的0.1％二乙胺(v/v)。流速：10.0mL/min。使用10％MP B的等度梯度以确保正确的立体化学。对映异构体1(化合物20)：Rt 5.300，对映异构体2(化合物19)：Rt 5.970。1H-NMR(400MHz，MeOD)δ：7.15(s，1H)；7.05(s，1H)；4.12(q，2H，J＝7.0Hz)；3.86(s，3H)；3.52–3.36(m，3H)；3.17–2.98(m，2H)；2.13–2.03(m，1H)；2.02–1.84(m，3H)；1.39(t，3H，J＝7.0Hz)。13C-NMR(100MHz，MeOD；一个信号与CD3OD重叠)δ：152.6，151.7，135.5，124.9(q，J＝271.6Hz)，119.3(q，J＝31.0Hz)，114.8，110.4(q，J＝5.5Hz)，66.5，56.7，45.2，35.3，28.8，24.0，15.1。MS：m/z 304[M+H]+。
化合物21和22的合成
1-溴-2,5-二乙氧基-4-(三氟甲基)苯
从2-溴-4-乙氧基-5-(三氟甲基)苯酚(1.14mg，4.013mmol)开始根据通用程序J制备标题化合物。制备了1.18mg(94％)的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.20(s，1H)，7.08(s，1H)，4.07(qd，J＝7.0，2.7Hz，4H)1.44(dt，J＝14.8，7.0Hz，6H)。
3-(2,5-二乙氧基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶
从1-溴-2,5-二乙氧基-4-(三氟甲基)苯(1.12mg，3.577mmol)开始根据通用程序E制备标题化合物。制备了768mg(69％)的标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.78(s，1H)，8.60(s，1H)，7.90(dt，J＝7.9，1.9Hz，1H)，7.38(dd，J＝7.9，4.9Hz，1H)，7.18(s，1H)，6.97(m，1H)，4.12(q，J＝7.0Hz，2H)，4.01(q，J＝7.0Hz，2H)，1.43(t，J＝7.0Hz，3H)，1.32(t，J＝6.9Hz，3H)。MS：m/z 312[M+H]+
(R)-3-(2,5-二乙氧基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶盐酸盐(21)和(S)-3-(2,5-二乙 氧基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶盐酸盐(22)
Figure BDA0003636090690000861
从3-(2,5-二乙氧基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶开始根据通用程序L制备标题化合物。使用通用程序K将对映异构体转化为相应的羧酸叔丁酯，并使用Daicel Chiralpak IG250×30mm，5μm分离；流动相：5％异丙醇/95％庚烷；洗脱：等度；检测：UV 210nm；流速：40mL/min。对映异构体1(化合物21)：Rt 7.03min(45mg，34％)，对映异构体2(化合物22)：Rt8.69min(30mg，34％)。使用通用程序L将所述羧酸酯释放为相应的盐酸盐，以定量产率得到标题化合物。使用连接到Thermo Scientific Dionex 3000二极管阵列检测器的ThermoScientific Dionex 3000 UltiMate仪器通过Phenomenex Lux 5 Amylose-2(250×4.6mm)手性柱使用205、210、254和280nm处的UV检测测定进一步分析盐酸盐。MP A：庚烷中0.1％二乙胺(v/v)。MP B：EtOH中0.1％二乙胺(v/v)。流速：10.0mL/min。使用10％MP B的等度梯度以确保正确的立体化学。对映异构体1(化合物22)：Rt 5.850，对映异构体2(化合物21)：Rt6.490。1H-NMR(400MHz，MeOD)δ：7.13(s，1H)；7.05(s，1H)；4.17–4.03(m，4H)；3.54–3.38(m，3H)；3.19–2.98(m，2H)；2.15–2.03(m，1H)；2.02–1.85(m，3H)；1.44(t，3H，J＝7.0Hz)；1.39(t，3H，J＝7.0Hz)。13C-NMR(100MHz，MeOD；一个信号与CD3OD重叠)δ：152.5，151.0，135.6，125.0(q，J＝271.6Hz)，119.3(q，J＝31.0Hz)，114.8，111.5(q，J＝5.4Hz)，66.5，65.9，45.2，35.4，28.9，24.0，15.2，15.1。MS：m/z 318[M+H]+。
化合物23和24的合成
3-(2,5-二甲氧基-4-甲基苯基)吡啶
从1-溴-2,5-二甲氧基-4-甲基苯(277mg，1.20mmol)开始根据通用程序E制备标题化合物。制备了263mg(95％)的标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.77(s，1H)；8.54(d，J＝4.8Hz，1H)；7.87(dt，J＝7.9，1.9Hz，1H)；7.33(dd，J＝7.9，4.8Hz，1H)；6.84(s，1H)；6.80(s，1H)；3.83(s，3H)；3.76(s，3H)，2.28(s，3H)。MS：m/z 230[M+H]+
(R)-3-(2,5-二甲氧基-4-甲基苯基)哌啶盐酸盐(23)和(S)-3-(2,5-二甲氧基-4- 甲基苯基)哌啶盐酸盐(24)
Figure BDA0003636090690000871
从3-(2,5-二甲氧基-4-甲基苯基)吡啶开始根据通用程序I制备标题化合物。使用通用程序K将对映异构体转化为相应的羧酸叔丁酯，并使用Daicel Chiralpak IG 250×30mm，5μm分离；流动相：5％异丙醇/95％庚烷；洗脱：等度；检测：UV 210nm；流速：40mL/min。对映异构体1(化合物24)：Rt 9.38min(50mg，39％)，对映异构体2(化合物23)：Rt 12.84min(40mg，45％)。使用通用程序L将所述羧酸酯释放为相应的盐酸盐，以定量产率得到标题化合物。1H-NMR(400MHz，CD3OD)6.81(s，1H)；6.76(s，1H)；3.80(s，3H)；3.79(s，3H)；3.45–3.33(m，3H)；3.10–2.97(m，2H)；2.17(s，3H)；2.10–2.02(m，1H)；1.98–1.84(m，3H)。13C-NMR(100MHz，CD3OD，一个信号与CD3OD重叠)δ：153.4，152.0，127.6，127.5，115.2，110.9，56.6，56.5，45.2，35.3，29.1，24.1，16.2。MS：m/z 336[M+H]+
化合物25和26的合成
(4-溴-2,5-二甲氧基苯基)(异丙基)硫烷
从1,4-二溴-2,5-二甲氧基苯(1.50mg，5.068mmol)开始根据通用程序N制备标题化合物。制备了794mg(54％)的标题化合物。MS：m/z 232[M+H]+
3-(4-(异丙硫基)-2,5-二甲氧基苯基)吡啶
从(4-溴-2,5-二甲氧基苯基)(异丙基)硫烷(789mg，2.709mmol)开始根据通用程序F制备标题化合物。制备了589mg(75％)的标题化合物。MS：m/z 290[M+H]+
(R)-3-(4-(异丙硫基)-2,5-二甲氧基苯基)哌啶(25)和(S)-3-(4-(异丙硫基)-2, 5-二甲氧基苯基)哌啶(26)
Figure BDA0003636090690000881
从3-(4-(异丙硫基)-2,5-二甲氧基苯基)吡啶(590mg，2.039mmol)开始根据通用程序I制备标题化合物。催化剂过滤和蒸发后获得的物质通过快速柱色谱法用MeOH/EtOAc(+5％Et3N)流动相纯化。在Daicel Chiralpak IG 250×30mm，5μm上分离对映异构体；流动相：15％异丙醇/85％庚烷(+0.1％二乙胺)；洗脱：等度；检测：UV 210nm；流速：40mL/min。分析柱：Chiralpak IG 250×4.6mm，5μm；流动相：15％异丙醇/85％庚烷(+0.1％二乙胺)；洗脱：等度；检测：UV 210nm；流速：1mL/min。对映异构体1(化合物26)：Rt 13.01min(41mg，7％)。对映异构体2(化合物25)：Rt18.13min(40mg，7％)。使用通用程序L将两种对映异构体进一步转化为相应的盐酸盐，以定量产率得到标题化合物。1H-NMR(400MHz，MeOD)δ6.97(s，1H)，6.85(s，1H)，3.82(s，3H)，3.81(s，3H)，3.49(p，J＝6.6Hz，1H)，3.44–3.31(m，3H)，3.12–2.96(m，2H)，2.10–2.01(m，1H)，1.99–1.82(m，3H)，1.22(s，3H)，1.21(s，3H)。13C-NMR(100MHz，MeOD，一个信号与CD3OD重叠)δ154.6，152.2，129.8，124.6，117.2，112.3，57.2，56.6，45.2，37.4，35.2，29.0，24.1，23.3。MS：m/z 296[M+H]+。
化合物27和28的合成
(4-溴-2,5-二甲氧基苯基)(乙基)硫烷
从1,4-二溴-2,5-二甲氧基苯(1.50mg，5.068mmol)开始根据通用程序N制备标题化合物。制备了610mg(43％)的标题化合物。
3-(4-(乙硫基)-2,5-二甲氧基苯基)吡啶
从(4-溴-2,5-二甲氧基苯基)(乙基)硫烷(589mg，2.125mmol)开始根据通用程序F制备标题化合物。制备了407mg(69％)的标题化合物。MS：m/z 276[M+H]+
(R)-3-(2,5-二甲氧基-4-(乙硫基)苯基)哌啶盐酸盐(27)和(S)-3-(2,5-二甲氧 基-4-(乙硫基)苯基)哌啶盐酸盐(28)
Figure BDA0003636090690000891
从3-(2,5-二甲氧基-4-(乙硫基)苯基)吡啶(407mg，1.478mmol)开始根据通用程序I制备标题化合物。催化剂过滤和蒸发后获得的物质通过快速柱色谱法用MeOH/EtOAc(+5％Et3N)流动相纯化。在Daicel Chiralpak IG 250×30mm，5μm上分离对映异构体；流动相：15％异丙醇/85％庚烷(+0.1％二乙胺)；洗脱：等度；检测：UV 210nm；流速：40mL/min。分析柱：Chiralpak IG 250×4.6mm，5μm；流动相：150％异丙醇/85％庚烷(+0.1％二乙胺)；洗脱：等度；检测：UV 210nm；流速：1mL/min。对映异构体具有对映异构体1(化合物28)：Rt14.92min(45mg，11％)。对映异构体2(化合物27)：Rt 19.30(59mg，14％)。使用通用程序L将两种对映异构体进一步转化为定量产率的相应的盐酸盐。1H-NMR(400MHz，MeOD)δ6.91(s，1H)，6.83(s，1H)，3.83(s，3H)，3.83(s，3H)，3.45–3.33(m，3H)，3.12-2.97(m，2H)，2.91(q，J＝7.4Hz，2H)，2.11–2.02(m，1H)，1.99–1.82(m，3H)，1.26(t，J＝7.4Hz，3H)。13C-NMR(100MHz，MeOD，一个信号与CD3OD重叠)δ153.4，152.5，128.4，125.9，114.1，112.1，57.1，56.7，45.2，35.2，29.0，27.0，24.1，14.69。MS：m/z 282[M+H]+
化合物29和30的合成
1-溴-2-乙氧基-5-甲氧基-4-(三氟甲基)苯
从2-溴-4-甲氧基-5-(三氟甲基)苯酚(700mg，2.583mmol)开始根据通用程序J制备标题化合物。制备了767mg(99％)的标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.21(s，1H)，7.09(s，1H)，4.05(q，J＝6.0Hz)，1.46(t，J＝6.0Hz)。
3-(2-乙氧基-5-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶
从1-溴-2-乙氧基-5-甲氧基-4-(三氟甲基)苯(755mg，2.52mmol)开始根据通用程序F制备标题化合物。制备了540mg(72％)的标题化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.78(dd，J＝2.3，0.9Hz，1H)，8.60(dd，J＝4.8，1.7Hz，1H)，7.89(ddd，J＝7.9，2.3，1.7Hz，1H)，7.36(ddd，J＝7.9，4.9，0.9Hz，1H)，7.19(s，1H)，6.98(s，1H)，4.01(q，J＝7.0Hz，2H)，3.90(s，3H)，1.32(t，J＝7.0Hz，3H)。MS：m/z 298[M+H]+。
(R)-3-(2-乙氧基-5-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶盐酸盐(29)和(S)-3-(2-乙 氧基-5-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶盐酸盐(30)
Figure BDA0003636090690000911
从3-(2-乙氧基-5-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶开始根据通用程序L制备标题化合物。使用通用程序K将对映异构体转化为相应的羧酸叔丁酯，并使用Daicel ChiralpakIG 250×30mm，5μm分离；流动相：2％异丙醇/98％庚烷；洗脱：等度；检测：UV 210nm；流速：40mL/min。对映异构体1(化合物29)：Rt 8.65min(85mg，32％)，对映异构体2(化合物30)：Rt9.43min(91mg，32％)。使用通用程序L将所述羧酸酯释放为相应的盐酸盐，以定量产率得到标题化合物。使用连接到Thermo Scientific Dionex 3000二极管阵列检测器的ThermoScientific Dionex 3000 UltiMate仪器通过Phenomenex Lux 5 Amylose-2(250×4.6mm)手性柱使用在205、210、254和280nm处的UV检测测定进一步分析盐酸盐。MP A：庚烷中的0.1％二乙胺(v/v)。MP B：EtOH中的0.1％二乙胺(v/v)。流速：10.0mL/min。使用10％MP B的等度梯度以确保正确的立体化学。对映异构体1(化合物30)：Rt 5.600，对映异构体2(化合物29)：Rt 6.31。1H-NMR(400MHz，MeOD)δ7.14(s，1H)，7.07(s，1H)，4.08(q，J＝7.0Hz，2H)，3.88(s，3H)，3.55–3.39(m，3H)，3.17(t，J＝12.3Hz，1H)，3.11–2.98(m，1H)，2.14–2.03(m，1H)，2.02–1.86(m，3H)，1.44(t，J＝7.0Hz，3H)。13C-NMR(100MHz，MeOD；一个信号与CD3OD重叠)δ153.1，151.0，135.8，124.9(q，J＝271.5Hz)，118.8(q，J＝31.0Hz)，113.6，111.7(q，J＝5.4Hz)，65.9，57.2，45.2，35.4，28.9，24.0，15.2。MS：m/z 304[M+H]+。
化合物31和32的合成
2-溴-5-乙基-4-甲氧基苯酚
从已知的3-乙基-4-甲氧基苯酚(2.083g，13.687mmol)开始根据通用程序G制备标题化合物。制备了1.810g(57％)的标题化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：6.88(s，1H)，6.84(s，1H)，3.76(s，3H)，2.55(q，J＝6.1Hz，2H)，1.16(t，J＝6.1Hz，1H)。
1-溴-4-乙基-2,5-二甲氧基苯
从2-溴-5-乙基-4-甲氧基苯酚(1.46g，6.318mmol)开始根据通用程序H制备标题化合物。制备了400g(26％)的标题化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.04(s，1H)，6.78(s，1H)，3.88(s，3H)，3.81(s，3H)，2.62(q，J＝6.1Hz，2H)，1.21(t，J＝6.1Hz，3H)。
3-(4-乙基-2,5-二甲氧基苯基)吡啶
从1-溴-4-乙基-2,5-二甲氧基苯(400mg，1.632mmol)开始根据通用程序F制备标题化合物。制备了163mg(41％)的标题化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.78(s，1H)；8.55(s，1H)；7.87(d，J＝8.0Hz，1H)；7.39–7.28(m，1H)；6.85(s，1H)；6.82(s，1H)；3.83(s，3H)；3.77(s，3H)；2.69(q，J＝7.5Hz，2H)；1.24(t，J＝7.5Hz，3H)。MS：m/z 244[M+H]+
(R)-3-(4-乙基-2,5-二甲氧基苯基)哌啶盐酸盐(31)和(S)-3-(4-乙基-2,5-二甲 氧基苯基)哌啶盐酸盐(32)
Figure BDA0003636090690000921
从3-(4-乙基-2,5-二甲氧基苯基)吡啶开始根据通用程序L制备标题化合物。使用通用程序K将对映异构体转化为相应的羧酸叔丁酯，并使用Daicel Chiralpak IG 250×30mm，5μm分离；流动相：2％异丙醇/98％庚烷；洗脱：等度；检测：UV 210nm；流速：40mL/min。对映异构体1(化合物32)：Rt 11.35min(32mg，49％mg)，对映异构体2(化合物31)：Rt14.10min(32mg，49％)。使用通用程序L将所述羧酸酯释放为相应的盐酸盐，以定量产率得到标题化合物。1H-NMR(400MHz，MeOD)δ6.80(s，1H)，6.78(s，1H)，3.81(s，3H)，3.79(s，3H)，3.46–3.33(m，3H)，3.12–2.97(m，2H)，2.60(q，J＝7.5Hz，2H)，2.11–2.01(m，1H)，1.98–1.83(m，3H)，1.15(t，J＝7.5Hz，3H)。13C-NMR(100MHz，MeOD；一个信号与CD3OD重叠)δ153.0，152.2，133.7，127.7，113.8，111.3，56.6，56.5，45.2，35.3，29.1，24.4，24.1，14.9。MS：m/z250[M+H]+
化合物33和34的合成
2-溴-4-乙氧基-5-乙基苯酚
从已知的3-乙基-4-乙氧基苯酚(1.96g，11.792mmol)开始根据通用程序G制备标题化合物。制备了930mg(32％)的标题化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：6.88(s，1H)，6.84(s，1H)，3.94(q，J＝6.4Hz，2H)，2.57(q，J＝6.3Hz，2H)，1.39(t，J＝6.4Hz，3H)，1.16(t，J＝6.3Hz，3H)。
1-溴-5-乙氧基-4-乙基-2-甲氧基苯
从2-溴-4-乙氧基-5-乙基苯酚(950mg，3.876mmol)开始根据通用程序H制备标题化合物。制备了860g(86％)的标题化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.00(s，1H)，6.75(s，1H)，3.97(q，J＝6.3Hz，2H)，3.85(s，3H)2.60(q，J＝6.2Hz，2H)，1.39(t，J＝6.3Hz，3H)，1.18(t，J＝6.2Hz，3H)。
3-(5-乙氧基-4-乙基-2-甲氧基苯基)吡啶
从1-溴-5-乙氧基-4-乙基-2-甲氧基苯(860mg，3.139mmol)开始根据通用程序F制备标题化合物。制备了380mg(44％)的标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.76(d，J＝1.8Hz，1H)；8.53(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)；7.86(ddd，J＝7.9，2.3，1.6Hz，1H)；7.31(ddd，J＝7.9，4.8，0.9Hz，1H)；6.84(s，1H)；6.81(s，1H)；4.03(q，J＝7.0Hz，2H)；3.77(s，3H)；2.70(q，J＝7.5Hz，2H)；1.42(t，J＝7.0Hz，3H)；1.25(t，J＝7.5Hz，3H)。MS：m/z 258[M+H]+
(R)-3-(5-乙氧基-4-乙基-2-甲氧基苯基)哌啶盐酸盐(33)和(S)-3-(5-乙氧基- 4-乙基-2-甲氧基苯基)哌啶盐酸盐(34)
Figure BDA0003636090690000931
从3-(5-乙氧基-4-乙基-2-甲氧基苯基)吡啶开始根据通用程序L制备标题化合物。使用通用程序K将对映异构体转化为相应的羧酸叔丁酯，并使用Daicel Chiralpak IG250×30mm，5μm分离；流动相：2％异丙醇/98％庚烷；洗脱：等度；检测：UV 210nm；流速：40mL/min。对映异构体1(化合物34)：Rt 10.06min(22mg，13％)，对映异构体2(化合物33)：Rt 14.35min(20mg，11％)。使用通用程序L将所述羧酸酯释放为相应的盐酸盐，以定量产率得到标题化合物。1H-NMR(400MHz，MeOD)δ6.79(s，1H)，6.77(s，1H)，4.00(q，J＝7.0Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.45–3.32(m，3H)，3.10–2.97(m，2H)，2.61(q，J＝7.5Hz，2H)，2.10–1.99(m，1H)，1.97–1.84(m，3H)，1.38(t，J＝7.0Hz，3H)，1.16(t，J＝7.5Hz，3H)。13C-NMR(100MHz，MeOD)δ152.2，152.2，134.1，127.7，113.7，112.8，65.7，56.5，49.4，45.2，35.2，29.2，24.4，24.1，15.4，15.0。MS：m/z 264[M+H]+
化合物35的合成
3-(2,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-2-甲基吡啶
从1-溴-2,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯(500mg，1.75mmol)开始根据通用程序F制备标题化合物。制备了521mg(99％)的标题化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.54(dd，J＝5.0，1.8Hz，1H)；7.47(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)；7.20(ddd，J＝7.6，4.9，0.7Hz，1H)；7.17(s，1H)；6.82(s，1H)；3.87(s，3H)；3.76(s，3H)；2.38(s，3H)。
MS：m/z 298[M+H]+
3-(2,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-2-甲基哌啶盐酸盐(35)
Figure BDA0003636090690000941
从3-(2,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-2-甲基吡啶(515mg，1.732mmol)开始根据通用程序I制备标题化合物。在制备型HPLC上纯化标题化合物：Xbridge Peptide BEHC18 250×19mm，10μm；流动相：H2O/MeOH+0.1％HCOOH；洗脱：梯度30％至50％MeOH(+0.1％HCOOH)，45min；检测：UV 210nm；流速：20mL/min。产生单一的非对映异构体。将次要级分丢弃。蒸发含有产物的级分。将NaHCO3水溶液(50mL)和Et2O(50mL)添加到残余物中，分离Et2O层，用Et2O(2x50mL)提取水相。合并的有机提取物用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将残余物吸收在Et2O中并用乙醚HCl(2M，2mL)处理。离心所得悬浮液。弃去上清液，用乙醚洗涤固体并减压干燥。制备了83mg(14％)的标题化合物。没有阐明分离的非对映异构体(即顺式或反式)的相对立体化学。非对映异构体的对映异构体无法分离。1H-NMR(400MHz，MeOD)δ7.16(s，1H)，6.97(s，1H)，4.07–3.97(m，1H)，3.88(s，3H)，3.88(s，3H)，3.66(dt，J＝13.2，3.7Hz，1H)，3.25–3.18(m，2H)，2.31(qd，J＝13.1，J＝3.8Hz，1H)，2.16–2.08(m，1H)，1.96–1.84(m，1H)，1.82–1.75(m，1H)，1.11(d，J＝7.1Hz，3H)。13C-NMR(100MHz，MeOD)δ153.0，151.7，134.8，124.9(q，J＝271.5Hz，118.9(q，J＝31.1Hz)，114.3，110.2(q，J＝5.4Hz)，57.2，56.6，51.3，38.9，38.4，24.0，21.7，10.3。MS：m/z 304[M+H]+。
化合物36的合成
3-(2,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-5-甲基吡啶
从1-溴-2,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯(500mg，1.75mmol)开始根据通用程序F制备标题化合物。制备了308mg(59％)的标题化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.55(s，1H)；8.44(s，1H)；7.66(s，1H)；7.19(s，1H)；6.95(s，1H)；3.90(s，3H)；3.80(s，3H)；2.41(s，3H)。MS：m/z 298[M+H]+
顺式或反式3-(2,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-5-甲基哌啶盐酸盐(36)
Figure BDA0003636090690000951
从3-(2,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-5-甲基吡啶开始根据通用程序L制备标题化合物。使用通用程序K将非对映异构体转化为相应的羧酸叔丁酯，并使用DaicelChiralpak IG 250×30mm，5μm分离；流动相：2％异丙醇/98％庚烷；洗脱：等度；检测：UV210nm；流速：40mL/min。分离出单一的非对映异构体。非对映异构体1：Rt 19.07min(17mg，11％)。使用通用程序L将所述羧酸酯释放为相应的盐酸盐，以定量产率得到标题化合物。没有阐明分离的非对映异构体的相对立体化学(即顺式或反式)。非对映异构体的对映异构体无法分离。1H-NMR(400MHz，MeOD)δ：7.16(s，1H)，7.07(s，1H)，3.88(s，3H)，3.86(s，3H)，3.52(tt，J＝12.4，3.5Hz，1H)，3.44-3.34(m，2H)，3.06(t，J＝12.3Hz，1H)，2.70(t，J＝12.3Hz，1H)，2.09-1.95(m，2H)，1.64(q，J＝12.4Hz，1H)，1.08(d，J＝6.6Hz，3H)。13C-NMR(100MHz，MeOD)δ：153.2，151.7，135.3，124.9(q，J＝271.5Hz)，118.8(q，J＝31.0Hz)，113.6，110.6(q，J＝5.4Hz)，57.1，56.7，50.7，48.2，37.4，35.1，30.6，18.9。MS：m/z 304[M+H]+。
化合物37和38的合成
5-(2,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-2-甲基吡啶
从1-溴-2,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯(500mg，1.75mmol)开始根据通用程序F制备标题化合物。制备了335mg(64％)的标题化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.64(dd，J＝2.3，0.8Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.0，2.3Hz，1H)，7.23(d，J＝8.0Hz，1H)，7.18(s，1H)，6.96(s，1H)，3.90(s，3H)，3.80(s，3H)，2.62(s，3H)。MS：m/z 298[M+H]+
5-(2,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-2-甲基哌啶
从5-(2,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-2-甲基吡啶(335mg，1.127mmol)开始根据通用程序I制备标题化合物。制备了315mg(92％)的标题化合物。MS：m/z 304[M+H]+
顺式和反式5-(2,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-2-甲基哌啶盐酸盐
Figure BDA0003636090690000961
从5-(2,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-2-甲基哌啶(181mg，0.597mmol)开始根据通用程序K进行Boc保护。制备了213mg(88％)的受保护的标题化合物。在DaicelChiralpak IF 250×30mm，5μm上分离Boc-保护的非对映异构体；流动相：2％异丙醇/98％庚烷；洗脱：等度；检测：UV 210nm；流速：40mL/min。分离出两个级分。Boc-非对映异构体1：Rt 8.89(69mg，31％)和Boc-非对映异构体2：Rt 16.99(65mg，30％)。从5-(2,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-2-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(Boc-非对映异构体1，69mg，0.171mmol)开始根据通用程序L对Boc-非对映异构体1进行脱保护。制备了32mg(55％)的标题化合物。相对立体化学没有进一步阐明。1H-NMR(400MHz，MeOD)δ7.16(s，1H)，7.11(s，1H)，3.90(s，3H)，3.88(s，3H)，3.82-3.75(m，1H)，3.44-3.35(m，2H)，3.27-3.18(m，1H)，2.24-2.05(m，2H)，1.95-1.92(m，1H)，1.85-1.78(m，1H)，1.50(d，J＝7.0Hz，3H)。13C-NMR(100MHz，MeOD)δ153.2，151.8，135.4，124.9(q，J＝271.5Hz)，118.8(q，J＝31.0Hz)，114.1，110.59(q，J＝5.4Hz)，57.2，56.6，49.2，42.6，36.2，28.9，23.2，14.6。MS：m/z 304[M+H]+
从5-(2,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-2-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(Boc-非对映异构体2，65mg，0.161mmol)开始根据通用程序L对Boc-非对映异构体2进行脱保护。制备了27mg(50％)的标题化合物。没有进一步阐明分离的非对映异构体的相对立体化学。1H-NMR(400MHz，MeOD)δ8.72(s，1H)，8.67(s，1H)，5.46(s，3H)，5.44(s，3H)，5.38-5.30(m，1H)，5.01-4.90(m，2H)，4.83-4.73(m，1H)，3.80-3.60(m，2H)，3.51-3.44(m，1H)，3.41-3.34(m，1H)，3.06(d，J＝7.0Hz，3H)。13C-NMR(100MHz，MeOD)δ153.2，151.8，135.4，124.9(q，J＝271.5Hz)，118.90(q，J＝31.1Hz)，114.1，110.6(q，J＝5.4Hz)，57.2，56.6，49.2，42.6，36.2，28.9，23.2，14.6。MS：m/z 304[M+H]+。
化合物39的合成
1-溴-2-(氟甲氧基)-5-甲氧基-4-(三氟甲基)苯
将2-溴-4-甲氧基-5-(三氟甲基)苯酚(700mg，2.583mmol)和干燥的MeCN(4mL)装入用氩气回填的配备有搅拌棒的火焰干燥圆底烧瓶中。添加Cs2CO3(1.262g，3.874mmol)并将烧瓶密封，然后使用注射器通过隔膜添加ICH2F(0.186mL，2.767mmol)。将所得混合物在环境温度下搅拌过夜。完成后，将反应混合物倒入H2O(20mL)中并提取到Et2O(3x20mL)中。合并的有机提取物用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。使用石油醚/EtOAc的流动相通过快速柱色谱法纯化残余物。制备了604mg(77％)的标题化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.40(s，1H)，7.22(s，1H)，5.67(d，J＝54.1Hz，2H)，3.89(s，3H)。
3-(2-(氟甲氧基)-5-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶
从1-溴-2-(氟甲氧基)-5-甲氧基-4-(三氟甲基)苯(604mg，1.993mmol)开始根据通用程序F制备标题化合物。制备了517mg(86％)的标题化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.74(s，1H)；8.64(s，1H)；7.86(dt，J＝7.9，1.9Hz，1H)；7.48(s，1H)；7.40(dd，J＝7.9，4.8Hz，1H)；6.98(s，1H)；5.58(d，J＝54.2Hz，2H)；3.93(s，3H)。MS：m/z 302[M+H]+
(S)-3-(2-(氟甲氧基)-5-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶(39)
Figure BDA0003636090690000981
从3-(2-(氟甲氧基)-5-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶开始根据通用程序L制备标题化合物。使用通用程序K将对映异构体转化为相应的羧酸叔丁酯，并使用DaicelChiralpak IG 250×30mm，5μm分离；流动相：2％异丙醇/98％庚烷；洗脱：等度；检测：UV210nm；流速：40mL/min。仅分离出单一对映异构体。对映异构体1：Rt16.17min(30mg，33％)。使用通用程序L将所述羧酸酯释放为相应的盐酸盐，以定量产率得到标题化合物。1H-NMR(400MHz，MeOD)δ7.40(s，1H)，7.14(s，1H)，5.78(d，J＝54.3Hz，2H)，3.93(s，3H)，3.59–3.39(m，3H)，3.25–3.03(m，2H)，2.13–1.88(m，4H)。13C-NMR(100MHz，MeOD，一个信号与CD3OD重叠)δ155.3，148.6，137.9，124.5(q，J＝271.6Hz)，119.3(q，J＝31.5Hz)，116.2(q，J＝5.2Hz)，113.1，103.4，(d，J＝218.3Hz)，57.1，45.1，35.1，29.1，23.9。MS：m/z 308[M+H]+。
化合物40和41的合成
1-溴-2,5-二乙氧基-4-乙基苯
从2-溴-5-乙基-4-乙氧基苯酚(930mg，3.794mmol)开始根据通用程序J制备标题化合物。制备了407mg(39％)的标题化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：6.99(s，1H)，6.75(s，1H)，4.10–3.90(m，4H)，2.58(q，J＝7.5Hz，2H)，1.47–1.32(m，6H)，1.17(t，J＝7.5Hz，3H)。
3-(2,5-二乙氧基-4-乙基苯基)吡啶
从1-溴-2,5-二乙氧基-4-乙基苯(407mg，1.490mmol)开始根据通用程序F制备标题化合物。制备了287mg(71％)的标题化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.81–8.76(m，1H)；8.55–8.49(m，1H)；7.90(ddd，J＝8.0，2.3，1.7Hz，1H)；7.32(ddd，J＝7.8，4.8，0.8Hz，1H)；6.84(s，1H)；6.81(s，1H)；4.03(q，J＝7.0Hz，2H)；3.97(q，J＝6.9Hz，2H)；2.68(q，J＝7.5Hz，2H)；1.41(t，J＝7.0Hz，3H)；1.36–1.21(m，6H)。MS：m/z 272[M+H]+
(R)-3-(2,5-二乙氧基-4-乙基苯基)哌啶盐酸盐(40)和(R)-3-(2,5-二乙氧基-4- 乙基苯基)哌啶盐酸盐(41)
Figure BDA0003636090690000991
从3-(2,5-二乙氧基-4-乙基苯基)吡啶开始根据通用程序L制备标题化合物。使用通用程序K将对映异构体转化为相应的羧酸叔丁酯，并使用Daicel Chiralpak IC 250×30mm，5μm分离；流动相：2％异丙醇/98％庚烷；洗脱：等度；检测：UV 210nm；流速：40mL/min。对映异构体1(化合物41)：Rt 8.04min(49mg，31％)，对映异构体2(化合物40)：Rt 10.06min(30mg，18％)。使用通用程序L将所述羧酸酯释放为相应的盐酸盐，以定量产率得到标题化合物。1H-NMR(400MHz，MeOD)δ6.78(s，1H)，6.76(s，1H)，4.06–3.97(m，4H)，3.43–3.36(m，3H)，3.10–2.98(m，2H)，2.59(q，J＝7.5Hz，2H)，2.07–2.05(m，1H)，1.94–1.85(m，3H)，1.39(dt，J＝12.4，7.0Hz，6H)，1.15(t，J＝7.5Hz，3H)。13C-NMR(100MHz，MeOD；一个信号与CD3OD重叠)δ152.3，151.5，134.1，127.9，114.9，112.6，65.7，65.5，45.2，35.3，29.2，24.4，24.1，15.4，15.0。MS：m/z 278[M+H]+
化合物42和43的合成
1-溴-2-乙氧基-4-乙基-5-甲氧基苯
从2-溴-5-乙基-4-甲氧基苯酚(1.00g，4.327mmol)开始根据通用程序J制备标题化合物。制备了813mg(72％)的标题化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.00(s，1H)，6.76(s，1H)，4.05(q，J＝6.4Hz，2H)，3.78(s，3H)，2.57(q，J＝6.1Hz，2H)，1.43(t，J＝6.4Hz，3H)，1.16(q，J＝6.1Hz，3H)。
3-(2-乙氧基-4-乙基-5-甲氧基苯基)吡啶
从1-溴-2-乙氧基-4-乙基-5-甲氧基苯(813mg，3.134mmol)开始据通用程序F制备标题化合物。制备了543mg(67％)的标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.80(s，1H)；8.53(d，J＝4.1Hz，1H)；7.91(dt，J＝7.9，1.8Hz，1H)；7.33(dd，J＝7.9，4.8Hz，1H)；6.85(s，1H)；6.82(s，1H)；3.98(q，J＝7.0Hz，2H)；3.83(s，3H)；2.67(q，J＝7.5Hz，2H)；1.30(t，J＝7.0Hz，3H)；1.23(t，J＝7.5Hz，3H)。MS：m/z258[M+H]+。
(R)-3-(2-乙氧基-4-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶(42)和(S)-3-(2-乙氧基-4-乙基- 5-甲氧基苯基)哌啶(43)
Figure BDA0003636090690001001
从3-(2-乙氧基-4-乙基-5-甲氧基苯基)吡啶开始根据通用程序L制备标题化合物。使用通用程序K将对映异构体转化为相应的羧酸叔丁酯，并使用Daicel Chiralpak IC250×30mm，5μm分离；流动相：2％异丙醇/98％庚烷；洗脱：等度；检测：UV 210nm；流速：40mL/min。对映异构体1(化合物43)：Rt 8.99min(50mg，34％)，对映异构体2(化合物42)：Rt11.48min(49mg，36％)。使用通用程序L将所述羧酸酯释放为相应的盐酸盐，以定量产率得到标题化合物。1H-NMR(300MHz，MeOD)δ6.81(s，1H)，6.79(s，1H)，4.05(q，J＝7.0，2H)，3.81(s，3H)，3.46–3.36(m，3H)，3.14–3.00(m，2H)，2.60(q，J＝7.5，2H)，2.12–2.06(m，1H)，1.99–1.89(m，3H)，1.43(t，J＝7.0，3H)，1.16(t，J＝7.5，3H)。13C-NMR(100MHz，MeOD；一个信号与CD3OD重叠)δ153.0，151.5，133.7，128.0，115.0，111.2，66.5，56.6，45.2，35.3，29.2，24.3，24.1，15.4，15.0。MS：m/z 264[M+H]+。
化合物44和45的合成
2-溴-4-氟-5-(三氟甲基)苯酚
从市售的4-氟-3-(三氟甲基)苯酚(8.00g，44.420mmol)开始根据通用程序G制备标题化合物。制备了5.15g(45％)的标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.36(d，J＝6.0Hz，1H)，7.24(d，J＝6.0Hz，1H)。MS：m/z 260[M+H]+。
1-溴-5-氟-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯
从2-溴-4-氟-5-(三氟甲基)苯酚(8.67g，33.483mmol)开始根据通用程序H制备标题化合物。制备了6.10g(67％)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.45(d，J＝8.0Hz，1H)，7.04(d，J＝8.0Hz，1H)，3.92(s，3H)。MS：m/z 274[M+H]+
3-(5-氟-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶
从1-溴-5-氟-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯(2.00g，7.325mmol)开始根据通用程序F制备标题化合物。制备了1.51g(76％)的标题化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.75(d，J＝2.2Hz，1H)；8.62(d，J＝4.6Hz，1H)；7.84(dt，J＝7.9，1.9Hz，1H)；7.37(dd，J＝7.9，4.9Hz，1H)；7.19(d，J＝10.3Hz，1H)；7.14(d，J＝5.7Hz，1H)；3.85(s，3H)。MS：m/z 272[M+H]+
3-(2-甲氧基-5-(甲硫基)-4-(三氟甲基)苯基)吡啶
从3-(5-氟-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶开始根据通用程序O制备标题化合物(700mg，2.581mmol)。制备了515mg(67％)的标题化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.76(s，1H)，8.62(s，1H)，7.86(dt，J＝7.9，1.9Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.38(dd，J＝7.7，4.9Hz，1H)，7.27(s，1H)，3.86(s，3H)，2.50(s，3H)。MS：m/z 300[M+H]+
(R)-3-(2-甲氧基-5-(甲硫基)-4-(三氟甲基)苯基)哌啶盐酸盐(44)和(S)-3-(2- 甲氧基-5-(甲硫基)-4-(三氟甲基)苯基)哌啶盐酸盐(45)
Figure BDA0003636090690001021
从3-(2-甲氧基-5-(甲硫基)-4-(三氟甲基)苯基)吡啶开始根据通用程序L制备标题化合物。使用通用程序K将对映异构体转化为相应的羧酸叔丁酯，并使用DaicelChiralpak IF 250×30mm，5μm分离；流动相：2％异丙醇/98％庚烷；洗脱：等度；检测：UV210nm；流速：40mL/min。对映异构体1(化合物45)：Rt 7.94min(90mg，14％)，对映异构体2(化合物44)：Rt 9.71min(88mg，14％)。使用通用程序L将所述羧酸酯释放为相应的盐酸盐，以定量产率得到标题化合物。1H-NMR(400MHz，MeOD)δ7.46(s，1H)，7.26(s，1H)，3.92(s，3H)，3.51–3.42(m，3H)，3.18–3.04(m，2H)，2.50(s，3H)，2.11–2.06(m，1H)，2.00–1.89(m，3H)。13C-NMR(100MHz，MeOD；一个信号与CD3OD重叠)δ156.7，134.8，131.8，130.8(q，J＝30.4Hz)，130.1，125.1(q，J＝273.1Hz)，110.4(q，J＝6.0Hz)，56.5，45.2，35.2，28.7，24.0，18.4。MS：m/z 306[M+H]+。
化合物46和47的合成
3-(2-甲氧基-5-(乙硫基)-4-(三氟甲基)苯基)吡啶
从3-(5-氟-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶(700mg，2.581mmol)开始根据通用程序O制备标题化合物。制备了460mg(57％)的标题化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.75(dd，J＝2.3，0.9Hz，1H)，8.61(dd，J＝4.8，1.7Hz，1H)，7.84(ddd，J＝7.9，2.3，1.7Hz，1H)，7.51(d，J＝0.9Hz，1H)，7.37(ddd，J＝7.9，4.9，0.9Hz，1H)，7.28(s，1H)，3.87(s，3H)，2.93(q，J＝7.4Hz，2H)，1.29(t，J＝7.4Hz，3H)。MS：m/z 314[M+H]+。
(R)-3-(2-甲氧基-5-(乙硫基)-4-(三氟甲基)苯基)哌啶盐酸盐(46)和(S)-3-(2- 甲氧基-5-(乙硫基)-4-(三氟甲基)苯基)哌啶盐酸盐(47)
Figure BDA0003636090690001031
从3-(2-甲氧基-5-(乙硫基)-4-(三氟甲基)苯基)吡啶开始根据通用程序L制备标题化合物。使用通用程序K将对映异构体转化为相应的羧酸叔丁酯，并使用DaicelChiralpak IG 250×30mm，5μm分离；流动相：2％异丙醇/98％庚烷；洗脱：等度；检测：UV210nm；流速：40mL/min。对映异构体1(化合物47)：Rt 9.59min(90mg，9％)，对映异构体2(化合物46)：Rt 11.09min(98mg，10)。使用通用程序L将所述羧酸酯释放为相应的盐酸盐，以定量产率得到标题化合物。1H-NMR(400MHz，MeOD)δ7.46(s，1H)，7.20(s，1H)，3.86(s，3H)，3.44–3.36(m，3H)，3.10–2.98(m，2H)，2.88(q，J＝7.3Hz，2H)，2.03–2.01(m，1H)，1.92–1.84(m，3H)，1.17(t，J＝7.3Hz，3H)。13C-NMR(100MHz，MeOD；一个信号与CD3OD重叠)δ157.2，134.6，134.5，132.6(q，J＝29.9Hz)，127.8，125.0(q，J＝273.0Hz)，110.3(q，J＝5.8Hz)，56.5，45.1，35.0，30.8，28.8，23.9，14.6。MS：m/z 320[M+H]+。
化合物48和49的合成
3-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶
从4-溴-2-甲氧基-1-(三氟甲基)苯(500mg，1.96mmol)开始根据通用程序F制备标题化合物。制备了391mg(79％)的标题化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.86(s，1H)；8.66(d，J＝4.7Hz，1H)；7.90(d，J＝7.9Hz，1H)；7.67(d，J＝8.0Hz，1H)；7.43(dd，J＝7.9，4.8Hz，1H)；7.20(d，J＝8.1Hz，1H)；7.16(s，1H)；3.99(s，3H)。MS：m/z 254[M+H]+。
(R)-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶盐酸盐(48)和(S)-3-(3-甲氧基-4- (三氟甲基)苯基)哌啶盐酸盐(49)
Figure BDA0003636090690001041
从3-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶开始根据通用程序I制备标题化合物。使用通用程序K将对映异构体转化为相应的羧酸叔丁酯，并使用Daicel Chiralpak IF 250×30mm，5μm分离；流动相：2％异丙醇/98％庚烷；洗脱：等度；检测：UV 210nm；流速：40mL/min。对映异构体1(化合物49)：Rt 10.15min(131mg，49％)，对映异构体2(化合物48)：Rt13.22min(122mg，45％)。使用通用程序L将所述羧酸酯释放为相应的盐酸盐，以定量产率得到标题化合物。1H-NMR(400MHz，MeOD)δ7.54(d，J＝8.0Hz，1H)，7.13(s，1H)，7.00(d，J＝8.0Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.47–3.43(m，2H)，3.19(t，J＝12.1Hz，1H)，3.15–3.07(m，2H)，2.11–2.06(m，2H)，1.99–1.82(m，2H)。13C-NMR(100MHz，MeOD；一个信号与CD3OD重叠)δ159.3，148.9，128.4(q，J＝5.3Hz)，125.1(q，J＝271.3Hz)，119.7，118.8(q，J＝31.1Hz)，112.5，56.6，45.0，41.6，30.6，23.8。MS：m/z 260[M+H]+
化合物50和51的合成
(R)-3-(5-氟-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶盐酸盐(50)和(S)-3-(5-氟-2- 甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶盐酸盐(51)
Figure BDA0003636090690001042
从3-(5-氟-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶开始根据通用程序L制备标题化合物。使用通用程序K将对映异构体转化为相应的羧酸叔丁酯，并使用Daicel Chiralpak IC250×30mm，5μm分离；流动相：2％异丙醇/98％庚烷；洗脱：等度；检测：UV210nm；流速：40mL/min。对映异构体1(化合物51)：Rt 9.38min(36mg，23％mg)，对映异构体2(化合物50)：Rt18.16min(38，20％)。使用通用程序L将所述羧酸酯释放为相应的盐酸盐，以定量产率得到标题化合物。1H-NMR(400MHz，MeOD)δ7.29(d，J＝11.2Hz，1H)，7.21(d，J＝5.8Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.54–3.43(m，3H)，3.10–3.01(m，2H)，2.11–2.07(m，1H)，2.04–1.81(m，3H)。13C-NMR(100MHz，MeOD；一个信号与CD3OD重叠)δ155.2(d，J＝247.6Hz)，154.5，137.0(d，J＝7.4Hz)，124.0(q，J＝271.3Hz)，118.0(td，J＝33.1，13.5Hz)，117.3(d，J＝23.6Hz)，109.7(d，J＝5.1Hz)，56.9，45.1，34.9，28.7，23.8。MS：m/z 278[M+H]+。
化合物52和53的合成
3-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶
从1-溴-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯(500mg，1.960mmol)开始根据通用程序F制备标题化合物。制备了392mg(79％)的标题化合物。MS：m/z 254[M+H]+
(R)-3-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶盐酸盐(52)和(S)-3-(2-甲氧基-4- (三氟甲基)苯基)哌啶盐酸盐(53)
Figure BDA0003636090690001051
从3-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶开始根据通用程序I制备标题化合物。使用通用程序K将对映异构体转化为相应的羧酸叔丁酯，并使用Daicel Chiralpak IG 250×30mm，5μm分离；流动相：5％异丙醇/95％庚烷；洗脱：等度；检测：UV 210nm；流速：40mL/min。对映异构体1(化合物53)：Rt 9.11min(22mg，31％)，对映异构体2(化合物52)：Rt 10.31min(19mg，32％)。使用通用程序L将所述羧酸酯释放为相应的盐酸盐，以定量产率得到标题化合物。1H-NMR(400MHz，MeOD)δ7.44(d，J＝7.9Hz，1H)，7.27(d，J＝8.0Hz，1H)，7.24(s，1H)，3.94(s，3H)，3.54–3.42(m，3H)，3.12–3.02(m，2H)，2.12–2.05(m，1H)，2.01–1.88(m，3H)。13C-NMR(100MHz，MeOD；一个信号与CD3OD重叠)δ158.7，134.5，131.8(q，J＝32.3Hz)，128.9，125.5(q，J＝271.4Hz)，118.7(q，J＝4.0Hz)，108.5(q，J＝3.7Hz)，56.4，45.2，35.0，28.9，24.0。MS：m/z 260[M+H]+
化合物54和55的合成
1-溴-2-环丙氧基-5-甲氧基-4-(三氟甲基)苯
将2-溴-4-甲氧基-5-(三氟甲基)苯酚(1.00g，3.690mmol)、Cs2CO3(3.606g，11.069mmol)、NaI(55mg，0.369mmol，0.1当量)、溴环丙烷(1.178mL，1.785g，14.758mmol)和干燥的DMF(6mL)装入用氩气回填的火焰干燥微波小瓶中。将反应在150℃加热10小时。完成后，使反应冷却至环境温度并倒入饱和NH4Cl水溶液中，并用EtOAc(3×20mL)提取。合并的有机提取物用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。残余物通过快速柱色谱法用石油醚/EtOAc流动相纯化。制备了590mg(51％)的标题化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.43(s，1H)，7.20(s，1H)，3.86(s，3H)，3.83–3.75(m，1H)，0.86–0.81(m，4H)。
5-(2-环丙氧基-5-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁 酯
在手套箱中将5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(1.173g，3.793mmol)、Pd(dppf)Cl2*DCM(77mg，0.095mmol，5mol％)、K2CO3(524mg，3.793mmol)和1-溴-2-环丙氧基-5-甲氧基-4-(三氟甲基)苯(590mg，1.896mmol)装入用氩气回填的火焰干燥的微波小瓶中并密封。加入脱气H2O(3.5mL)和二恶烷(7mL)，将所得混合物在100℃使用微波辐射加热16小时，然后冷却至环境温度。通过硅胶垫过滤反应混合物，进一步用EtOAc洗脱并真空蒸发。残余物通过反相快速柱色谱法用H2O/MeOH流动相纯化。制备了735mg(89％)的标题化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.40(s，1H)，6.81(s，1H)，5.94–5.83(m，1H)，4.13(br s，2H)，3.87(s，3H)，3.76–3.68(m，1H)，3.55(t，J＝5.8Hz，2H)，2.34–2.25(m，2H)，1.48(s，9H)，0.82–0.72(m，4H)。MS：m/z 414[M+H]+
3-(2-环丙氧基-5-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将5-(2-环丙氧基-5-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(230mg，0.556mmol，1当量)和EtOH(7mL)装入配备有搅拌棒的圆底烧瓶中，然后加入10％Pd/C(59mg，0.056mmol，10mol％)。将烧瓶抽空并用H2回填8次，然后在H2气氛下搅拌16小时。完成后滤出催化剂并真空蒸发挥发物。残余物在制备型HPLC上纯化：XbridgePeptide BEH C18 250×19mm，10μm；流动相：H2O/MeCN+0.1％AcOH；洗脱：梯度20％至80％MeCN(+0.1％AcOH)，1h；检测：UV 210nm；流速：20mL/min。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.40(s，1H)，6.82(s，1H)，4.22–3.98(m，2H)，3.86(s，3H)，3.78–3.68(m，1H)，3.07–2.94(m，1H)，2.86–2.63(m，2H)，1.97–1.86(m，1H)，1.79–1.52(m，3H)，1.46(s，9H)，0.87–0.69(m，4H)。MS：m/z 416[M+H]+
(R)-3-(2-环丙氧基-5-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶盐酸盐(54)和(S)-3-(2- 环丙氧基-5-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶盐酸盐(55)
Figure BDA0003636090690001071
从3-(2-环丙氧基-5-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯开始根据通用程序L制备标题化合物。使用Daicel Chiralpak IF 250×30mm，5μm分离对映异构体；流动相：2％异丙醇/98％庚烷；洗脱：等度；检测：UV 210nm；流速：40mL/min。化合物55：Rt7.74min(35mg，53％)。化合物54：Rt 9.85min(36mg，53％)。使用通用程序L将所述羧酸酯释放为相应的盐酸盐，以定量产率得到标题化合物。1H-NMR(400MHz，MeOD)δ7.49(s，1H)，7.07(s，1H)，3.88(s，3H)，3.87–3.82(m，1H)，3.47–3.34(m，3H)，3.17–3.00(m，2H)，2.12–2.02(m，1H)，1.99–1.83(m，3H)，0.88–0.72(m，4H)。13C NMR(100MHz，MeOD)δ153.4，150.9，135.3，124.9(q，J＝271.6Hz)，118.8(q，J＝31.0Hz)，113.5，112.4(q，J＝5.3Hz)，57.2，52.5，48.7，45.2，35.3，28.8，23.9，6.8。MS：m/z 316[M+H]+
化合物56和57的合成
2-溴-5-丁基-4-甲氧基苯酚
从已知的3-丁基-4-甲氧基苯酚(1.15g，6.380mmol)开始根据通用程序G制备标题化合物。制备了934mg(56％)的标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.88(s，1H)，6.82(s，1H)，3.76(s，3H)，2.53(t，J＝10.0Hz，2H)，1.58–1.47(m，2H)，1.34(dd，J＝15.1，7.3Hz，2H)，0.91(t，J＝8.0Hz，3H)。
1-溴-4-丁基-2,5-二甲氧基苯
从2-溴-5-丁基-4-甲氧基苯酚(934mg，3.604mmol)开始根据通用程序H制备标题化合物。制备了343g(35％)的标题化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.01(s，1H)，6.73(s，1H)，3.84(s，3H)，3.77(s，3H)，2.59-2.53(m，2H)，1.59–1.49(m，2H)，1.36(dd，J＝15.3，7.2Hz，2H)，0.93(t，J＝7.3Hz，3H)。
3-(4-丁基-2,5-二甲氧基苯基)吡啶
从1-溴-4-丁基-2,5-二甲氧基苯(340mg，1.245mmol)开始根据通用程序F制备标题化合物。制备了308mg(91％)的标题化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.78(s，1H)；8.54(d，J＝4.0Hz，1H)；7.92(d，J＝7.9Hz，1H)；7.36(dd，J＝7.9，4.9Hz，1H)；6.82(s，1H)；6.81(s，1H)；3.82(s，3H)；3.77(s，3H)；2.69–2.60(m，2H)；1.67–1.54(m，2H)；1.48–1.33(m，2H)；0.96(t，J＝7.3Hz，3H)。MS：m/z 272[M+H]+
(R)-3-(4-丁基-2,5-二甲氧基苯基)哌啶盐酸盐(56)和(S)-3-(4-丁基-2,5-二甲 氧基苯基)哌啶盐酸盐(57)
Figure BDA0003636090690001081
从3-(4-丁基-2,5-二甲氧基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯开始根据通用程序L制备标题化合物。使用通用程序K将对映异构体转化为相应的羧酸叔丁酯，并使用DaicelChiralpak IF 250×30mm，5μm分离；流动相：2％异丙醇/98％庚烷；洗脱：等度；检测：UV210nm；流速：40mL/min。对映异构体1：Rt 8.08min(90，48％mg)，对映异构体2：Rt 11.15min(100mg，52％)。使用通用程序L将所述羧酸酯释放为相应的盐酸盐，以定量产率得到标题化合物。1H-NMR(400MHz，MeOD)δ6.78(s，2H)，3.80(s，3H)，3.79(s，3H)，3.45–3.34(m，3H)，3.10–2.99(m，2H)，2.60–2.55(m，2H)，2.10–2.04(m，1H)，1.97–1.85(m，3H)，1.57–1.49(m，2H)，1.38–1.29(m，2H)，0.93(t，J＝7.3Hz，3H)。13C-NMR(100MHz，MeOD)δ153.1，152.0，132.3，127.7，114.4，111.3，56.6，56.5，45.2，35.2，33.5，30.9，24.1，23.6，14.3。MS：m/z278[M+H]+。
(R)-3-(2,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-1-乙基哌啶(58)
Figure BDA0003636090690001091
从3-(2,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶盐酸盐对映异构体2(60mg，0.184mmol)和乙醛开始根据通用程序M制备标题化合物。制备了54mg(92％)的标题化合物。1H-NMR(400MHz，MeOD)δ7.16(s，1H)，7.10(s，1H)，3.89(s，3H)，3.87(s，3H)，3.68–3.52(m，3H)，3.23(q，J＝7.3Hz，2H)，3.17(t，J＝12.3Hz，1H)，3.01(t，J＝12.5Hz，1H)，2.19–2.10(m，1H)，2.05–1.88(m，3H)，1.38(t，J＝7.3Hz，3H)。13C-NMR(100MHz，MeOD)δ153.2，151.7，135.2，124.9(q，J＝271.6Hz)，118.9(q，J＝31.1Hz)，113.8，110.7(q，J＝5.3Hz)，57.2，56.8，56.6，53.7，53.2，36.0，28.6，24.5，9.6。MS(m/z)：318[M+H]+。
(S)-3-(2,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-1-乙基哌啶(59)
Figure BDA0003636090690001092
从3-(2,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶盐酸盐对映异构体1(60mg，0.184mmol)和乙醛开始根据通用程序M制备标题化合物。制备了57mg(97％)的标题化合物。1H-NMR(400MHz，MeOD)δ7.16(s，1H)，7.10(s，1H)，3.89(s，3H)，3.87(s，3H)，3.67–3.52(m，3H)，3.23(q，J＝7.3Hz，2H)，3.16(t，J＝12.4Hz，1H)，3.01(t，J＝12.4Hz，1H)，2.19–2.10(m，1H)，2.04–1.89(m，3H)，1.38(t，J＝7.3Hz，3H)。13C-NMR(100MHz，MeOD)δ153.2，151.7，135.1，124.9(q，J＝271.5Hz)，118.9(q，J＝31.1Hz)，113.8，110.7(q，J＝5.3Hz)，57.2，56.8，56.6，53.7，53.2，36.0，28.6，24.5，9.6。MS(m/z)：318[M+H]+。
(R)3-(2,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-1-甲基哌啶(60)
Figure BDA0003636090690001101
从3-(2,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶盐酸盐对映异构体2(34mg，0.104mmol)和福尔马林开始根据通用程序M制备标题化合物，制备了27mg(85％)的标题化合物。1H-NMR(400MHz，MeOD)δ7.17(s，1H)，7.07(s，1H)，3.89(s，3H)，3.87(s，3H)，3.61–3.47(m，3H)，3.20(t，J＝12.8Hz，1H)，3.06(t，J＝12.3Hz，1H)，2.92(s，3H)，2.18–2.08(m，1H)，2.02–1.83(m，3H)。13C-NMR(100MHz，MeOD)δ153.2，151.7，135.0，124.9(q，J＝271.7Hz)，119.0(q，J＝31.1Hz)，113.7，110.6(q，J＝5.5Hz)，58.7，57.2，56.7，55.6，44.3，36.2，28.0，24.7。MS(m/z)：304[M+H]+。
(S)-3-(2,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-1-甲基哌啶(61)
Figure BDA0003636090690001102
从3-(2,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶盐酸盐对映异构体1(40mg，0.123mmol)和福尔马林开始根据通用程序M制备标题化合物。制备了35mg(94％)的标题化合物。1H-NMR(400MHz，MeOD)δ7.17(s，1H)，7.08(s，1H)，3.89(s，3H)，3.87(s，3H)，3.62–3.47(m，3H)，3.21(t，J＝12.6Hz，1H)，3.06(t，J＝12.0Hz，1H)，2.92(s，3H)，2.18–2.08(m，1H)，2.03–1.83(m，3H)。13C-NMR(100MHz，MeOD)δ153.2，151.7，135.0，124.9(q，J＝271.5Hz)，119.0(q，J＝31.0Hz)，113.7，110.7(q，J＝5.3Hz)，58.7，57.2，56.7，55.5，44.3，36.2，28.1，24.7。MS(m/z)：304[M+H]+。
对映异构体阐明
为了阐明分离的对映异构体的绝对立体化学，生成了59和58的X射线晶体结构作为实例。化合物59(洗脱速度最快的对映异构体)被确定为(S)-对映异构体，化合物58(最慢洗脱对映异构体)被确定为(R)-对映异构体。剩余化合物的立体化学根据洗脱顺序(即基于保留时间的初始或二次洗脱)指定。
使用盐酸盐制备XRD分析合适的晶体
将底物(20-40mg)溶解在10mL小瓶中的EtOAc/氯仿(1:1)(3-4mL)中。小瓶用带有橡胶隔膜插入物的螺帽密封。让样品在72小时内蒸发，直至观察到形成棱柱状晶体。
化合物58和59的X射线结构的生成
选择合适的晶体0.18×0.13×0.11mm3并安装在合适的支架上，并使用Rigaku,XtaLAB Synergy,Dualflex,HyPix衍射仪进行分析。在数据收集过程中，晶体保持在稳定的T＝150.0(1)K。该结构是在ShelXT结构求解程序17的帮助下使用本征相位求解方法求解的。使用高斯-牛顿极小化(Gauss-Newton minimisation)细化的程序olex2.的版本细化了模型18
本发明的实施方式(项目)
1.通式(III)的5-HT2A激动剂
Figure BDA0003636090690001121
或其药学上可接受的盐，其中：
X选自由以下组成的组：I、CN、S-(C1-C5烷基)、S-(C1-C5氟烷基)、S-(C2-C5烯基)、S-(C2-C5氟烯基)、S-(C2-C5炔基)、S-(C2-C5氟炔基)、C2-C5烷基、C1-C5氟烷基、C2-C5烯基、C2-C5氟烯基、C2-C5炔基和C2-C5氟炔基；
Y1和Y2独立地选自由以下组成的组：H、O、S、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基和卤素；
当Y1是H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基或卤素时，R1不存在；
当Y2是H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基或卤素时，R2不存在；
当存在时，R1和R2独立地选自由以下组成的组：C1-C5烷基、C1-C5氟烷基、C2-C5烯基、C2-C5氟烯基、C2-C5炔基、C2-C5氟炔基、C3-C5环烷基和C3-C5氟环烷基；
如果存在手性中心，则*表示(R)或(S)立体异构体或其任何混合物；
n是值为1、2、3或4的整数，以形成氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或氮杂环庚烷环体系；
z表示R3基团的数目并且是值为0、1、2或3的整数，
每个R3独立地选自由以下组成的组：F、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C2-C3烯基和C2-C3炔基；
R4是H或CH3；
条件是Y1或Y2中的至少一个被选择为O或S。
2.如项目1所述的5-HT2A/5-HT2C激动剂，其中，n是值为1、2、3或4的整数，以形成氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或氮杂环庚烷环体系，条件是当n＝3时，*表示(R)立体异构体。
3.如项目1所述的选择性5-HT2A激动剂，其中，n是值为3的整数，以形成哌啶并且(*)表示通式(II)的(S)立体异构体
Figure BDA0003636090690001131
4.如前述项目中任一项所述的5-HT2A激动剂，其中，X选自由以下组成的组：I、CN、S-CH3、S-CF3、C2-C3烷基、C1-C3氟烷基、乙炔基、氟乙炔基和环丙基；R1和R2各自独立地选自由以下组成的组：C1-C3烷基、C1-C3氟烷基和C3-C5环烷基；z为0、1、2或3；每个R3独立地选自F、C1-C2烷基和C1-C2氟烷基。
5.如前述项目中任一项所述的5-HT2A激动剂，其中，X选自由以下组成的组：I、CN、S-CH3、S-CF3、C2-C3烷基和C1-C3氟烷基。
6.如前述项目中任一项所述的5-HT2A激动剂，其中，X选自由以下组成的组：I、CN、S-CH3、S-CF3、C2-C3烷基和C1-C2氟烷基。
7.如前述项目中任一项所述的5-HT2A激动剂，其中，X选自由以下组成的组：I、CN、S-CH3、S-CF3、乙基和CF3。
8.如前述项目中任一项所述的5-HT2A激动剂，其中，X选自由以下组成的组：I、CN和CF3。
9.如前述项目中任一项所述的5-HT2A激动剂，其中，X是CF3。
10.如前述项目中任一项所述的5-HT2A激动剂，其中，Y1和Y2独立地选自由以下组成的组：O、S、C1-C2烷基和C1-C2氟烷基。
11.如前述项目中任一项所述的5-HT2A激动剂，其中，Y1和Y2独立地选自由以下组成的组：O、S、CH3和CF3。
12.如前述项目中任一项所述的5-HT2A激动剂，其中，Y1和Y2独立地选自由以下组成的组：O、CH3和CF3。
13.如前述项目中任一项所述的5-HT2A激动剂，其中，Y1和Y2独立地选自由以下组成的组：O和CH3。
14.如前述项目中任一项所述的5-HT2A激动剂，其中，R1和R2独立地选自由以下组成的组：不存在(删除)、C1-C3烷基和C1-C3氟烷基。
15.如前述项目中任一项所述的5-HT2A激动剂，其中，R1和R2独立地选自由以下组成的组：C1-C3烷基和C1-C3氟烷基；并且其中，Y1和Y2是O。
16.如前述项目中任一项所述的5-HT2A激动剂，其中，z是0、1、2或3。
17.如前述项目中任一项所述的5-HT2A激动剂，其中，z是0、1或2。
18.如前述项目中任一项所述的5-HT2A激动剂，其中，z是0或1。
19.如前述项目中任一项所述的5-HT2A激动剂，其中，z是0。
20.如前述项目1-18中任一项所述的5-HT2A激动剂，其中，R3独立地选自F、CH3或CF3。
21.如前述项目1-18中任一项所述的5-HT2A激动剂，其中，R3独立地选自F或CH3。
22.如前述项目1-18中任一项所述的5-HT2A激动剂，其中，R3是CH3。
23.如前述项目中任一项所述的5-HT2A激动剂，在Ca2+/Fluo-4测定中测量时，其5-HT2A EC50值低于100nM。
24.一种应用作药物的通式(III)的5-HT2A激动剂或其药学上可接受的盐用作药物
Figure BDA0003636090690001141
其中：
X选自由以下组成的组：F、Cl、Br、I、CN、S-(C1-C5烷基)、S-(C1-C5氟烷基)、S-(C2-C5烯基)、S-(C2-C5氟烯基)、S-(C2-C5炔基)、S-(C2-C5氟炔基)、C1-C5烷基、C1-C5氟烷基、C2-C5烯基、C2-C5氟烯基、C2-C5炔基和C2-C5氟炔基；
Y1和Y2独立地选自由以下组成的组：H、O、S、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基和卤素；
当Y1是H、C1-C3、烷基、C1-C3氟烷基或卤素时，R1不存在；
当Y2是H、C1-C3、烷基、C1-C3氟烷基或卤素时，R2不存在；
当存在时，R1和R2独立地选自由以下组成的组：C1-C5烷基、C1-C5氟烷基、C2-C5烯基、C2-C5氟烯基、C2-C5炔基、C2-C5氟炔基、C3-C5环烷基和C3-C5氟环烷基；
如果存在手性中心，则*表示(R)或(S)立体异构体或其任何混合物；
n是值为1、2、3或4的整数，以形成氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或氮杂环庚烷环体系；
z表示R3基团的数目并且是值为0、1、2或3的整数，
每个R3独立地选自由以下组成的组：F、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C2-C3烯基和C2-C3炔基；
R4是H或CH3；
条件是Y1或Y2中的至少一个被选择为O或S。
25.如项目24所述应用的5-HT2A/5-HT2C激动剂，其中，n是值为1、2或4的整数，以形成氮杂环丁烷、吡咯烷或氮杂环庚烷环体系。
26.如项目24所述应用的选择性5-HT2A激动剂，其中，n是值为3的整数，以形成哌啶并且(*)表示通式(II)的(S)立体异构体
Figure BDA0003636090690001151
27.如项目24-26中任一项使用的5-HT2A激动剂，其中，X选自由以下组成的组：F、Cl、Br、I、CN、S-CH3、S-CF3、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、乙炔基、氟乙炔基和环丙基，R1和R2各自独立地选自由以下组成的组：C1-C3烷基、C1-C3氟烷基和C3-C5环烷基，z是0、1或2，并且R3独立地选自F、C1-C2烷基和C1-C2氟烷基。
28.如项目24-27中任一项使用的5-HT2A激动剂，其中，X选自由以下组成的组：F、Cl、Br、I、CF3、CN、S-CH3、S-CF3、C1-C3烷基和C2-C3氟烷基。
29.如项目24-28项中任一项使用的5-HT2A激动剂，其中，X选自由以下组成的组：F、Cl、Br、I、CN、S-CH3、S-CF3、C2-C3烷基和C1-C2氟烷基。
30.如项目24-29中任一项使用的5-HT2A激动剂，其中，X选自由以下组成的组：Br、I、CN、S-CH3、S-CF3、CH3和CF3。
31.如项目24-30中任一项使用的5-HT2A激动剂，其中，X选自由以下组成的组：Br、I和CF3。
32.如项目24-31中任一项使用的5-HT2A激动剂，其中，X是CF3。
33.如项目24-32中任一项使用的5-HT2A激动剂，其中，Y1和Y2独立地选自由以下组成的组：O、S、C1-C2烷基和C1-C2氟烷基。
34.如项目24-33中任一项使用的5-HT2A激动剂，其中，Y1和Y2独立地选自由以下组成的组：O、S、CH3和CF3。
35.如项目24-34中任一项使用的5-HT2A激动剂，其中，Y1和Y2独立地选自由以下组成的组：O、CH3和CF3。
36.如项目24-35中任一项使用的5-HT2A激动剂，其中，Y1和Y2独立地选自由以下组成的组：O和CH3。
37.如项目24-36中任一项使用的5-HT2A激动剂，其中，R1和R2独立地是不存在或选自由以下组成的组：C1-C3烷基和C1-C3氟烷基。
38.如项目24-37中任一项使用的5-HT2A激动剂，其中，R1和R2独立地选自由以下组成的组：C1-C3烷基和C1-C3氟烷基；并且其中，Y1和Y2是O。
39.如项目24-38中任一项使用的5-HT2A激动剂，其中，z是0、1、2或3。
40.如项目24-39中任一项使用的5-HT2A激动剂，其中，z是0、1或2。
41.如项目24-40中任一项使用的5-HT2A激动剂，其中，z是0或1。
42.如项目24-41中任一项使用的5-HT2A激动剂，其中，z是0。
43.如项目24-41中任一项使用的5-HT2A激动剂，其中，R3独立地选自由以下组成的组：F、CH3和CF3。
44.如项目24-41中任一项使用的5-HT2A激动剂，其中，R3独立地选自由以下组成的组：F和CH3。
45.如项目24-41中任一项使用的5-HT2A激动剂，其中，R3是CH3。
46.如项目24-41中任一项使用的5-HT2A激动剂，当在Ca2+/Fluo-4测定中测量时，其5-HT2A EC50值低于100nM。
47.如项目24-46中任一项使用的5-HT2A激动剂，其用于治疗抑郁性障碍。
48.如项目24-47中任一项使用的5-HT2A激动剂，其用于治疗MDD。
49.如项目24-48中任一项使用的5-HT2A激动剂，其用于治疗难治性抑郁症。
50.如项目24-49中任一项使用的5-HT2A激动剂，其中，以0.1mg至500mg的剂量范围以规则的间隔施用所述药物。
51.如项目24-50中任一项使用的5-HT2A激动剂，其中，其中所述规则的间隔选自由每天、每周、每两周和每月组成的组。
52.一种药物组合物，其包含如前述项目中任一项所述的化合物、药学上可接受的载体和任选的一种或多种赋形剂。
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Figure BDA0003636090690001192
B.Design,Synthesis,and Pharmacological Characterization of N-and O-Substituted 5,6,7,8-Tetrahydro-4 H-Isoxazolo[4,5-d]Azepin-3-Ol Analogues:Novel 5-HT 2A/5-HT 2C Receptor Agonists with Pro-CognitiveProperties.J.Med.Chem.2013,56(3),1211–1227.https://doi.org/10.1021/jm301656h.
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Claims (17)

1.一种通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐
Figure FDA0003636090680000011
其中：
*表示(R)或(S)立体异构体或其任何混合物；
X选自由I、CN、S-(C1-C5烷基)、S-(C1-C5氟烷基)、S-(C2-C5烯基)、S-(C2-C5氟烯基)、S-(C2-C5炔基)、S-(C2-C5氟炔基)、C2-C5烷基、C1-C5氟烷基、C2-C5烯基、C2-C5氟烯基、C2-C5炔基和C2-C5氟炔基组成的组；
Y1和Y2独立地选自由H、O、S、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基和卤素组成的组；
当Y1为H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基或卤素时，R1不存在；
当Y2为H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基或卤素时，R2不存在；
当存在时，R1和R2独立地选自由C1-C5烷基、C1-C5氟烷基、C2-C5烯基、C2-C5氟烯基、C2-C5炔基、C2-C5氟炔基、C3-C5环烷基和C3-C5氟环烷基组成的组；
z表示R3基团的数目并且是值为0、1、2或3的整数；
R3独立地选自由F、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C2-C3烯基和C2-C3炔基组成的组；
R4是H或CH3
条件是Y1或Y2中的至少一个被选择为O或S。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中X选自由I、CN、S-(C1-C3烷基)、S-(C1-C3氟烷基)、C2-C4烷基、C1-C4氟烷基、乙炔基、氟乙炔基和环丙基组成的组。
3.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中X选自由I、CN、S-(C1-C3烷基)、S-(C1-C3氟烷基)、C2-C4烷基和C1-C4氟烷基组成的组。
4.一种应用作药物的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐
Figure FDA0003636090680000021
其中：
*表示(R)或(S)立体异构体或其任何混合物；
X选自由F、Cl、Br、I、CN、S-(C1-C5烷基)、S-(C1-C5氟烷基)、S-(C2-C5烯基)、S-(C2-C5氟烯基)、S-(C2-C5炔基)、S-(C2-C5氟炔基)、C1-C5烷基、C1-C5氟烷基、C2-C5烯基、C2-C5氟烯基、C2-C5炔基和C2-C5氟炔基组成的组；
Y1和Y2独立地选自由H、O、S、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基和卤素组成的组；
当Y1为H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基或卤素时，R1不存在；
当Y2为H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基或卤素时，R2不存在；
当存在时，R1和R2独立地选自由C1-C5烷基、C1-C5氟烷基、C2-C5烯基、C2-C5氟烯基、C2-C5炔基、C2-C5氟炔基、C3-C5环烷基和C3-C5氟环烷基组成的组；
z表示R3基团的数目并且是值为0、1、2或3的整数；
R3独立地选自由F、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C2-C3烯基和C2-C3炔基组成的组；
R4是H或CH3；
条件是Y1或Y2中的至少一个被选择为O或S。
5.根据权利要求4所述应用的化合物，其中X选自由F、Cl、Br、I、CN、S-(C1-C3烷基)、S-(C1-C3氟烷基)、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、乙炔基、氟乙炔基或环丙基组成的组。
6.根据权利要求4-5中任一项所述应用的化合物，其中X选自由F、Cl、Br、I、CN、S-(C1-C3烷基)、S-(C1-C3氟烷基)、C1-C4烷基和C1-C4氟烷基组成的组。
7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或所述应用的化合物，其中Y1和Y2独立地选自由H、O、S、卤素或CH3组成的组，优选选自由H、O和S组成的组。
8.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或所述应用的化合物，其中Y1和Y2独立地选自由O和S组成的组，优选Y1和Y2被选择为O。
9.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或所述应用的化合物，其中R1和R2独立地选自由C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C3-C5环烷基组成的组。
10.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或所述应用的化合物，其中R1和R2独立地选自由C1-C2烷基、C1-C2氟烷基和环丙基组成的组。
11.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或所述应用的化合物，其中z是0或1，并且R3选自F、C1-C2烷基或C1-C2氟烷基。
12.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或所述应用的化合物，其中R3独立地选自F、CH3或CF3。
13.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或所述应用的化合物，其中*表示(S)且R4是H。
14.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或所述应用的化合物，其中所述一个或多个R3基团存在于哌啶中的2、3或6位。
15.根据权利要求4-14中任一项所述应用的化合物，其用于治疗选自由以下组成的列表的抑郁性障碍：重度抑郁性障碍(MDD)(也称为临床抑郁症、单相抑郁症)、忧郁症、精神病性抑郁症、产前抑郁症、产后抑郁症、双相性障碍、I型双相性障碍、II型双相性障碍、循环情感性障碍、情绪性障碍或季节性情感障碍、难治性抑郁症(TRD)和重度难治性抑郁症。
16.根据权利要求4-15中任一项所述应用的化合物，其中所述药物以0.1mg至500mg剂量范围以规则的间隔施用。
17.一种药物组合物，其包含前述权利要求中任一项所述的化合物、药学上可接受的载体、任选的一种或多种赋形剂和任选的其它治疗活性成分。
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JOSE I. JUNCOSA, JR.等: "Extensive Rigid Analogue Design Maps the Binding Conformation of Potent N-Benzylphenethylamine 5-HT2A Serotonin Receptor Agonist Ligands" *

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