ES2953926T3 - Agonistas 5-HT2A para el tratamiento de la depresión - Google Patents

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Abstract

La presente invención se refiere a agonistas de los receptores de serotonina 5-HT2 y sus usos médicos. En un aspecto, la invención se refiere a agonistas de 5-HT2A de fórmula (I). En otro aspecto, la invención se refiere a agonistas de 5-HT2A para su uso en el tratamiento de un trastorno depresivo, más particularmente a un agonista de 5-HT2A para su uso en el tratamiento de la depresión resistente al tratamiento. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Agonistas 5-HT2A para el tratamiento de la depresión
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a agonistas de los receptores de serotonina5-HT2A. En un aspecto, la invención se refiere a agonistas 5-HT2A. En otro aspecto, la invención se refiere a agonistas 5-HT2A selectivos. En otro aspecto más, la invención se refiere a agonistas 5-HT2A para su uso como medicamento, en particular para su uso en el tratamiento de un trastorno depresivo, más en particular un agonista 5-HT2A para su uso en el tratamiento de la depresión resistente al tratamiento.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Durante mucho tiempo se consideró que la depresión era una enfermedad del alma, pero actualmente se considera un trastorno del cerebro. El cambio de paradigma comenzó hace más de 50 años, tras el descubrimiento de que las aminas biógenas, en particular la norepinefrina (también llamada noradrenalina [NA]) y la serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT), actúan como neurotransmisores en el cerebro. Primero se propuso la hipótesis monoamínica de la depresión, referida esencialmente a las monoaminas (NA, 5-HT y dopamina), y más tarde se destacó el posible papel de la serotonina. La serotonina interviene y regula diversas funciones biológicas del cerebro, tal como el estado de ánimo, las emociones y el sueño. Así pues, el sistema serotoninérgico y los receptores de serotonina se han investigado durante varias décadas en relación con el tratamiento de la depresión, así como en relación con otros trastornos psiquiátricos. En su formulación original, la hipótesis de 5-HT para la depresión postulaba un déficit en los niveles cerebrales de 5-HT como causa primaria, revertido por los antidepresivos, que restaurarían la función normal en los pacientes deprimidos.
Las terapias actuales de "primera línea" para el trastorno depresivo mayor (TDM) pueden agruparse en tres clases: los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), los inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (IRSN) y los inhibidores de la recaptación de norepinefrina-dopamina (IRND). Estos inhibidores de la recaptación presentan diversos grados de selectividad para los tres transportadores que median la captación de las tres monoaminas, siendo insignificante la afinidad de los ISRS por los transportadores de norepinefrina y dopamina. Los principales medicamentos utilizados en el tratamiento de la depresión en la actualidad son los ISRS, que han sustituido en gran medida a las antiguas generaciones de antidepresivos, tal como los antidepresivos tricíclicos (ATC) y los inhibidores de la monoaminooxidasa. Existen varios ISRS, tales como la sertralina (Zoloft, Lustral), el escitalopram (Lexapro, Cipralex), la fluoxetina (Prozac), la paroxetina (Seroxat) y el citalopram (Celexa). Se cree que los ISRS ejercen sus efectos mediante un aumento del nivel extracelular de serotonina al limitar su recaptación en la célula presináptica, aumentando así el nivel de serotonina en la hendidura sináptica disponible para unirse a los receptores de serotonina presinápticos y postsinápticos y activarlos. Aunque las clases modernas de antidepresivos ofrecen una tolerabilidad y seguridad superiores a las de medicamentos más antiguos tales como los TCA, actualmente no existe un tratamiento farmacológico universalmente eficaz para MDD. Por lo tanto, el tratamiento eficaz de la enfermedad requiere una atención cuidadosa y una evaluación continua de la respuesta a la medicación y la gestión de los efectos secundarios. Por lo tanto, la clase de medicamentos ISRS no está exenta de inconvenientes, siendo el más notable el lento inicio de los efectos antidepresivos de los medicamentos (semanas a meses) y el hecho de que aproximadamente la mitad de los pacientes "no responden", es decir, no responden significativamente al ISRS en absoluto. Además, la administración de ISRS se asocia a efectos adversos tales como náuseas, aumento de peso y disminución de la libido. No obstante, las significativas ventajas de seguridad y tolerabilidad de los SSRI en comparación con los TCA y sus modestas pero reales ventajas de tolerabilidad en comparación con los SNRI justifican que se considere esta clase de fármacos en primer lugar a la hora de seleccionar un antidepresivo para un episodio de MDD de leve a moderadamente grave.
En la depresión se han investigado varias terapias de adición con medicación no antidepresiva. Estas terapias de adición han demostrado aumentar la eficacia del antidepresivo y ser eficaces en personas con depresión resistente al tratamiento en algunos casos. Estas terapias de adición incluyen las benzodiacepinas, los antipsicóticos atípicos y los estimulantes tales como las anfetaminas y el metilfenidato (Ritalin). Por ejemplo, el antipsicótico atípico aripiprazol ha sido aprobado por la US Food and Drug Administration como complemento de los antidepresivos para el tratamiento del MDD. Además, la ketamina, antagonista de los receptores NMDA, ha demostrado su eficacia como antidepresivo de acción rápida para la depresión resistente al tratamiento. Sin embargo, varias de estas terapias conllevan graves efectos secundarios y, en el caso de los estimulantes, también tienen potencial de abuso de drogas. Por lo tanto, sigue habiendo una necesidad insatisfecha de seguir desarrollando nuevos medicamentos para el tratamiento de la depresión, en particular nuevos medicamentos eficaces para su uso en la depresión resistente al tratamiento.
Recientes investigaciones han demostrado que los psicodélicos clásicos pueden ser útiles para el tratamiento de trastornos psiquiátricos, por ejemplo depresión mayor, depresión grave, depresión resistente al tratamiento, dependencia del alcohol, trastorno por consumo de alcohol, dependencia de la nicotina, trastornos relacionados con la cocaína, dependencia de la heroína, trastorno obsesivo compulsivo, trastornos alimentarios, ansiedad general, ansiedad relacionada con la muerte en pacientes terminales con cáncer, TEPT, enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo leve, angustia, duelo, migraña, cefalea postraumática, cefalea en racimos, enfermedad de Parkinson y psicosis.1,2 Los psicodélicos son una clase de drogas cuya acción principal es desencadenar experiencias psicodélicas a través del agonismo de los receptores de serotonina, produciendo cambios de pensamiento y visuales/auditivos y un estado alterado de conciencia. Entre los psicodélicos clásicos se encuentran la mescalina (el componente activo del cactus peyote), la dietilamida del ácido lisérgico (LSD), la psilocibina (el componente activo de las setas de psilocibina comúnmente conocidas como "setas mágicas") y la N,N-dimetiltriptamina (DMT) (el componente activo de la ayahuasca). La mayoría de las drogas psicodélicas clásicas pertenecen a una de estas tres familias: las triptaminas, las fenetilaminas o las ergolinas. Aunque las ergolinas constituyen su propio grupo, en realidad son tanto triptaminas como fenetilaminas.
Los psicodélicos clásicos presentan polifarmacología, es decir, median efectos sobre numerosos receptores de neurotransmisores. Por ejemplo, el LSD actúa como agonista completo/parcial en una plétora de receptores monoaminérgicos, y la psilocina (metabolito activo de la psilocibina) actúa como agonista/parcial en numerosos receptores 5-HT. Sin embargo, los rápidos efectos antidepresivos de estos psicodélicos clásicos se han atribuido principalmente a su activación de los receptores 5-HT2A.3
La familia de receptores de serotonina comprende al menos 14 subtipos diferentes de receptores divididos en subfamilias (5-HT1 a 5-HT7). La familia de receptores 5-HT2 está compuesta por los subtipos 5-HT2A, 5-HT2B y 5-HT2C. Como ya se ha mencionado, se cree que 5-HT2A es el objetivo principal que media los efectos antidepresivos de los psicodélicos clásicos. En cambio, 5-HT2B se expresa principalmente en los tejidos periféricos, y se sabe que media en los efectos secundarios cardíacos de los agonistas no selectivos de los receptores de serotonina. Por lo tanto, los esfuerzos de investigación dirigidos a explorar el potencial de 5-HT2A como objetivo putativo en la depresión se han centrado en el desarrollo de agonistas5-HT2A/5-HT2C que no se dirigen a5-HT2B, en particular agonistas selectivos5-HT2A que no se dirigen ni a 5-HT2B ni a 5-HT2C. Sin embargo, esto ha resultado difícil, ya que 5-HT2B y 5-HT2C son estrechamente homólogos a 5-HT2A. Además, el descubrimiento de agonistas verdaderamente selectivos requiere la determinación de la potencia y la eficacia del agonista en ensayos funcionales, ya que la selectividad en términos de afinidades de unión (Ki o IC50) determinada en ensayos de unión por competencia de radioligandos puede no traducirse en la misma selectividad en ensayos funcionales. Una revelación de agonistas que muestra selectividad 5-HT2A-sobre-5-HT2C se ha reportado en J. Pharmacol. Exp. Ther.2017, 361, 441-453utilizando el andamiaje 4-(2-(bencilamino)etil)-2,5-dimetoxibenzonitrilo. Como ejemplo, el compuesto 25CN-NBOH mostró una selectividad funcional para 5-HT2A sobre 5-HT2C (20 veces o 127 veces) cuando se midió en dos ensayos de formación de imágenes de Ca2+ basados en fluorescencia. Sin embargo, estos compuestos son generalmente menos adecuados en términos de propiedades similares a los fármacos, y son metabólicamente inestables y/o tóxicos.4-5 Otra divulgación de agonistas que muestran selectividad de 5-HT2A-sobre-5-HT2C se ha reportado en ACS Chem. Neurosci. 2013, 4, 96-109utilizando andamiajes de 2,5-diaril-piperidina, andamiajes de 4-aril-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y andamiajes de 2-bencil-6-arilpiperidina. Uno de los andamiajes de 2-bencil-6-arilpiperidina de la serie mostró una selectividad razonable para5-HT2A sobre 5-HT2C (124 veces) en términos de afinidad de unión, y la mezcla racémica del compuesto mostró agonismo 5-HT2A en un ensayo funcional de fosfato de inositol (IP). Sin embargo, el compuesto no se probó funcionalmente en 5-HT2C, y su selectividad de 5-HT2A-sobre-5-HT2C en los ensayos de unión no se traduce necesariamente en un grado similar de selectividad en un ensayo funcional.
Los andamiajes de 2-bencil-6-arilpiperidina 8a y 8b descritos en ACS Chem. Neurosci.2013, 4, 96-109, mostraron una selectividad moderada de 5-HT2A-sobre-5-HT2C en términos de afinidad de unión (13 veces y 27 veces, respectivamente) y fueron caracterizados adicionalmente por los inventores debido a cierta similitud estructural con los andamiajes de la presente invención. Los inventores han demostrado que sólo el compuesto 8a evocaba respuestas agonistas significativas en 5-HT2A en el ensayo funcional Ca2+/Fluo-4 y en el ensayo funcional de fosfato de inositol (IP) a concentraciones de hasta 50 µM y 100 µM, respectivamente, y que el compuesto 8b no presentaba respuesta agonista alguna en estos ensayos (véanse las tablas 1a y 4). Así pues, el compuesto 8b no es un agonista5-HT2A. Además, el compuesto 8a mostró selectividad hacia 5-HT2C y 5-HT2B sobre 5-HT2A en el ensayo IP y sólo una ligera selectividad hacia 5-HT2A sobre 5-HT2C en el ensayoCa2+/Fluo-4 (véanse las tablas 1a y 4). Además, estos dos andamiajes también pueden sufrir los mismos inconvenientes en términos de ser metabólicamente inestables y/o tóxicos que el andamiaje 4-(2-(bencilamino)etil)-2,5-dimetoxi-benzonitrilo, ya que también comprenden una amina N-bencilada.
Dado que se ha propuesto que los efectos de la psilocina y otros psicodélicos clásicos sobre diversas afecciones psiquiátricas surgen principalmente de su componente agonista 5-HT2A, los inventores plantearon la hipótesis de que podría bastar con activar únicamente estos receptores para obtener el rápido efecto antidepresivo exhibido por estas drogas. La falta de agonistas selectivos de 5-HT2A con propiedades similares a los fármacos del CNS ha dificultado hasta ahora la exploración del potencial terapéutico de dichos fármacos. Además, a la luz de la diversidad y complejidad de los trastornos depresivos, cabe plantear la hipótesis de que algunos grupos de pacientes podrían beneficiarse de un agonista 5-HT2A/5-HT2C mixto, mientras que, en otros grupos de pacientes, un agonista 5-HT2A selectivo podría ser suficiente o incluso mejor que los agonistas 5-HT2A/5-HT2C mixtos. En consecuencia, un primer objeto de la invención es proporcionar agonistas 5-HT2A. Un segundo objeto de la invención es proporcionar agonistas 5-HT2A selectivos que sean selectivos sobre 5-HT2C y/o 5-HT2B. Otro objeto de la invención es proporcionar agonistas 5-HT2A/5-HT2C mixtos. Aún más, un objeto de la invención es proporcionar compuestos para su uso en el tratamiento de la depresión, en particular para su uso en el tratamiento de la depresión resistente al tratamiento. Los inventores han encontrado sorprendentemente una nueva clase de compuestos que comprenden una 3-(2,4,5-trisustituido-fenil)piperidina, una 3-(2,4-disustituido-fenil)piperidina o una 3-(3,4-disustituido-fenil)piperidina que actúan todos como agonistas 5-HT2A, en los que un subgrupo (es decir, los(S)-enantiómeros) de estos compuestos actúan como agonistas selectivos de 5-HT2A (en particular con respecto a 5-HT2C y/o 5-HT2B). Además, los inventores encontraron sorprendentemente otra clase de compuestos que comprenden una 3-(2,4,5-trisustituido-fenil)azetidina o una 3-(2,4,5-trisustituido-fenil)pirrolidina que actúan como agonistas muy potentes con actividad aproximadamente equipotente en 5-HT2A y 5-HT2C. Todos estos compuestos pueden ser beneficiosos en el tratamiento de la depresión, en particular en el tratamiento de individuos que sufren depresión resistente al tratamiento.
Así, en un primer aspecto, la invención se refiere a agonistas 5-HT2A que comprenden una 3-(2,4,5-trisustituidofenil)piperidina. En un segundo aspecto, la invención se refiere a un subgrupo (es decir, los(S)-enantiómeros) de los compuestos de acuerdo con el primer aspecto, que son selectivos para 5-HT2A sobre 5-HT2C y/o 5-HT2B. Otros aspectos de la invención incluyen compuestos del primer y/o segundo aspecto para su uso como medicamento, en particular para su uso como medicamento en el tratamiento de un trastorno depresivo, más en particular para su uso como medicamento en el tratamiento de la depresión resistente al tratamiento.
DEFINICIONES:
De acuerdo con la presente invención, alquilo C1-C5 debe entenderse como grupos univalentes derivados de alcanos (C n H2n+2) por eliminación de un átomo de hidrógeno de cualquier átomo de carbono donde n es 1-5, es decir, se comprenden 1-5 átomos de carbono. Los alquilos C1-C5 pueden ser lineales (-C n H2n+1) o ramificados (-C n H2n+1). Asimismo, los cicloalquilos C3-C5 (-C n H2n-1) deben entenderse como grupos univalentes derivados de los cicloalcanos (C n H2n ) mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de cualquier átomo de carbono donde n sea 3-5, es decir, que comprenda de 3 a 5 átomos de carbono. Cx-Cy, tal como C1-C5, se refiere generalmente al número total de átomos de carbono también para alquenilos y alquinos. Los alquenilos C2-C5 y los alquenilos C2-C5 pueden ser lineales o ramificados. Además, los alquenilos o alquinos C2-C5 pueden contener uno o más alquenos o alquinos.
De acuerdo con la presente invención, por fluoroalquilo debe entenderse un grupo alquilo en el que uno o más átomos de hidrógeno (-H) han sido sustituidos por átomos de flúor (-F). Así, en el presente contexto, un fluoroalquilo puede ser totalmente fluorado, monofluorado o cualquier cosa intermedia. Como ejemplo no limitativo, fluoroalquilo C2-puede referirse, por ejemplo, a -CF2CF3, -CF2CHF2, -CF2CH2F, -CF2CH3, -CHFCF3, -CHFCHF2, - CHFCH2F, -CHFCH3, -CH2CF3, -CH2CHF2, -CH2CH2F. Como otro ejemplo no limitante, fluoroalquilo C1-puede referirse a -CF3, -CF2H o -CFH2. El fluoroalquenilo y el fluoroalquinilo deben entenderse de forma similar. La fluoración puede ser adecuada para, por ejemplo, evitar que los sitios se metabolicen.
De acuerdo con los aspectos 1 y 3 de la presente invención, un agonista 5-HT2A debe entenderse como un agonista que activa receptores 5-HT2A con una EC50 inferior a 12 µM, tal como inferior a 10 µM, tal como inferior a 5 µM, preferentemente inferior a 3 µM, tal como inferior a 2 µM, más preferentemente inferior a 1 µM, incluso más preferentemente inferior a 0,5 µM cuando se mide en el ensayo funcional Ca2+/Fluo-4 como se describe en la sección experimental.
De acuerdo con los aspectos 2 y 4 de la presente invención, un agonista selectivo5-HT2A debe entenderse como un agonista que activa receptores 5-HT2A con una EC50 inferior a 5 µM, tal como inferior a 3 µM, preferentemente inferior a 2 µM, más preferentemente inferior a 1 µM, aún más preferentemente inferior a 0,5 µM, tal como inferior a 0,25 µM, más preferentemente inferior a 0,15 µM, tal como inferior a 0,12 µM, aún más preferentemente inferior a 0,1 µM, tal como inferior a 90 nM, más preferentemente inferior a 80 nM, tal como inferior a 70 nM, cuando se mide en el ensayo funcional Ca2+/Fluo-4 y además muestra selectividad hacia 5-HT2A sobre 5-HT2C cuando se mide en el ensayo funcional Ca2+/Fluo-4 (como se describe en la sección experimental) y/o selectividad hacia 5-HT2A sobre 5-HT2B cuando se mide en el ensayo funcional de fosfato de inositol (IP) (como se describe en la sección experimental). La falta de actividad agonista significativa exhibida por un compuesto en el receptor5-HT2C en los intervalos de concentración probados en el ensayo funcional Ca2+/Fluo-4 puede ser el resultado de una potencia agonista muy baja en el receptor, de que el compuesto posea una eficacia agonista tan baja en el receptor que no pueda detectarse en el ensayo, o de que el compuesto sea un antagonista competitivo y, por tanto, por definición, no tenga eficacia agonista en el receptor. Lo más preferible es que los agonistas selectivos 5-HT2A no muestren ninguna actividad agonista (eficacia) en el ensayo funcional Ca2+/Fluo-4 Así, preferentemente, la selectividad para5-HT2A frente a 5-HT2C (es decirEC50 5-HT2C/EC50 5-HT2A) es al menos un factor de 2, tal como al menos un factor de 3, tal como al menos un factor de 4, más preferentemente al menos un factor de 5, tal como al menos un factor de 6, tal como al menos un factor de 7, aún más preferentemente al menos un factor de 8, tal como al menos un factor de 9, aún más preferentemente al menos un factor de 10 tal como al menos un factor de 11, tal como al menos un factor de 12, aún más preferentemente al menos un factor de 20, tal como al menos un factor de 30, más preferentemente al menos un factor de 100 cuando los valores EC50 de 5-HT2A y 5-HT2C se miden en el ensayo funcionalCa2+/Fluo-4 como se describe en la sección experimental. Preferentemente, los agonistas selectivos5-HT2A no activan significativamente 5-HT2B. Por lo tanto, preferentemente la selectividad hacia 5-HT2B (es decir, EC50 5-HT2B/EC50 5-HT2A) es al menos un factor de 2, tal como un factor de 3, tal como un factor de 4, más preferentemente un factor de al menos 5, tal como un factor de 6, tal como un factor de 7, incluso más preferentemente al menos un factor de 8 cuando los valoresEC50 de 5-HT2A y 5-HT2B se miden en el ensayo IP funcional descrito en la sección experimental.
De acuerdo con la presente divulgación, un agonista 5-HT2A/5-HT2C mixto debe entenderse como un agonista que activa tanto 5-HT2A como 5-HT2C con un valor EC50 de 5-HT2A inferior a 5 µM, tal como inferior a 3 µM, tal como inferior a 2 µM, preferentemente inferior a 1 µM, tal como inferior a 0,5 µM, más preferentemente inferior a 0,25 µM, más preferentemente inferior a 100 nM y un valor EC50 de 5-HT2C inferior a 5 µM, por ejemplo inferior a 3 µM, por ejemplo inferior a 2 µM, preferentemente inferior a 1 µM, por ejemplo inferior a 0,5 µM, más preferentemente inferior a 0,25 µM, más preferentemente inferior a 100 nM cuando se mide en el ensayo funcional Ca2+/Fluo-4 descrito en la sección experimental. Preferentemente, el valor EC50 de 5-HT2A es inferior a 90 nM, tal como inferior a 80 nM, tal como inferior a 70 nM, más preferentemente inferior a 60 nM, tal como inferior a 50 nM, aún más preferentemente inferior a 40 nM, tal como inferior a 30 nM, más preferentemente inferior a 20 nM, tal como inferior a 10 nM. Preferentemente, el valor EC50 de la 5-HT2C es inferior a 90 nM, por ejemplo, inferior a 80 nM, preferentemente inferior a 70 nM, más preferentemente inferior a 60 nM, más preferentemente inferior a 50 nM. Preferentemente, la selectividad entre 5-HT2A y 5-HT2C (es decir, EC50 5-HT2C/EC50 5-HT2A) es inferior a un factor de 20, tal como por ejemplo inferior a un factor de 15, más preferentemente inferior a un factor de 10, tal como por ejemplo inferior a un factor de 8, más preferentemente inferior a un factor de 7, tal como por ejemplo inferior a un factor de 6. Preferentemente, los agonistas mixtos5-HT2A/5-HT2C no activan 5-HT2B. Asimismo, preferentemente la selectividad para 5-HT2A frente a 5-HT2B (es decir,EC50 5-HT2B/EC50 5-HT2A) es al menos un factor de 2, tal como un factor de 3, tal como un factor de 4, más preferentemente un factor de al menos 5, tal como un factor de 6, tal como un factor de 7, incluso más preferentemente al menos un factor de 8 cuando los valores EC50 de5-HT2A y 5-HT2B se miden en el ensayo IP descrito en la sección experimental.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención también han demostrado poseer alta selectividad en términos de afinidad de unión (valores Ki más bajos) en receptores 5-HT2 como se ejemplifica para el compuesto 8 en comparación con otros receptores monoaminérgicos tales como miembros de las otras subfamilias de receptores de serotonina (5-HT1, 5-HT3, 5-HT5, 5-HT6 y 5-HT7), miembros de las familias de receptores de norepinefrina (α1A, α1B, α1C, α2A, α2B, α2C) y los receptores de dopamina (D1, D2, D3, D4, D5) (véase la Tabla 3), cuando se miden en los ensayos de unión descritos en la sección experimental. Así, de acuerdo con la invención, un agonista 5-HT2A debe tener preferentemente un valor Ki enD1-D5 superior a 1000 nM, tal como superior a 2000 nM, preferentemente superior a 3000 nM, tal como superior a 4000 nM, más preferentemente superior a 5000 nM, tal como superior a 6000 nM, aún más preferentemente superior a 7000 nM, tal como superior a 8000 nM, más preferentemente superior a 9000 nM, tal como superior a 10000 nM cuando se mide en los ensayos de unión a receptores de dopamina descritos en la sección experimental. Asimismo, de acuerdo con la invención, un agonista5-HT2A debe tener preferentemente un Ki sobre a1A, a1B y a2C, superior a 1000 nM, tal como superior a 2000 nM, preferentemente superior a 3000 nM, tal como superior a 4000 nM, más preferentemente superior a 5000 nM, tal como superior a 6000 nM, aún más preferentemente superior a 7000 nM, tal como superior a 8000 nM, más preferentemente superior a 9000 nM, tal como superior a 10000 nM y un valor Ki en a2A y a2B por encima de 200 nM, tal como superior a 250 nM, preferentemente superior a 300 nM, tal como superior a 350 nM, más preferentemente superior a 400 nM, tal como superior a 450 nM, aún más preferentemente superior a 500 nM, tal como superior a 550 nM, más preferentemente superior a 550 nM, tal como superior a 600 nM cuando se miden en los ensayos de unión a receptores de norepinefrina descritos en la sección experimental. Del mismo modo, un agonista 5-HT2A debe tener preferentemente un valor Ki en5-HT3 y 5-HT5A superior a 1000 nM, tal como superior a 2000 nM, preferentemente superior a 3000 nM, tal como superior a 4000 nM, más preferentemente superior a 5000 nM, tal como superior a 6000 nM, aún más preferentemente superior a 7000 nM, tal como superior a 8000 nM, más preferentemente superior a 9000 nM, tal como superior a 10000 nM y preferentemente un valor Ki en 5-HT1A, 5-HT1D, 5-HT6 y 5-HT7 por encima de 100 nM, tal como superior a 150 nM, preferentemente superior a 200 nM, tal como superior a 250 nM, más preferentemente superior a 300 nM cuando se mide en el ensayo de unión a receptores de serotonina descrito en la sección experimental.
De acuerdo con la presente invención, la depresión resistente al tratamiento (TRD) debe entenderse como un trastorno depresivo, preferentemente trastorno depresivo mayor (MDD), que no puede tratarse adecuadamente con antidepresivos conocidos y/o psicoterapia, de tal manera que se puede alcanzar un resultado clínico deseado (es decir, se observa una respuesta inadecuada). Por respuesta inadecuada debe entenderse la ausencia de respuesta clínica (por ejemplo, ausencia de mejoría de los síntomas depresivos) o una persona que no alcanza la remisión completa de los síntomas depresivos.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
La invención se expone en el juego de reivindicaciones adjunto.
La invención se describirá ahora con más detalle en las siguientes realizaciones.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
La Figura 1A muestra las respuestas dependientes de la concentración provocadas por el compuesto 8 en las líneas celulares que expresan 5-HT2A-, 5-HT2B- y 5-HT2C en el ensayo funcional Ca2+/Fluo-4 cuando se prueba como agonista. La Figura 1B muestra la inhibición dependiente de la concentración de la respuesta inducida por 5-HT EC80en la línea celular que expresa 5-HT2Cen el mismo ensayo mediado por el compuesto 8 cuando se prueba como antagonista. El ensayo se realizó como se describe en la sección experimental.
Las Figuras 2A y 2B muestran la respuesta de contracción de la cabeza (HTR) inducida por el compuesto 8 en ratones y ratas, respectivamente. Está bien establecido que los agonistas 5-HT2A provocan este HTR característico en roedores y, por lo tanto, el efecto conductual representa una demostración de la exposición de CNS y del agonismo 5-HT2A in vivo. 6,7 La Figura 2A muestra el aumento dependiente de la dosis del HTR mediado por el compuesto 8 (administración subcutánea) en ratones C57BL/6J macho. La Figura 2B muestra el aumento dosis-dependiente de HTR mediado por el compuesto 8 (administración intraperitoneal) en ratas macho Sprague Dawley.
La Figura 3 muestra los efectos del compuesto 8 y de la (S)-ketamina (que pertenece a otra clase de fármacos antidepresivos rápidos) sobre el tiempo de inmovilidad de las ratas de la Línea Sensible Flinders (LSF) en la prueba de nado forzado. La FSL es un modelo genético de roedor para la depresión, ya que los animales presentan disminución del apetito, movilidad, anhedonia y anomalías del sueño.8 La línea resistente a Flinders (FRL) es una línea de control que no presenta ninguno de estos síntomas similares a la depresión. Tanto el compuesto 8 (1,5 mg/kg, i.p.) como la (S)-ketamina (15 mg/kg, i.p.) reducen el tiempo de inmovilidad en comparación con las ratas FSL tratadas con vehículo una hora después de la administración intraperitoneal. La Figura 4A muestra los efectos del compuesto 8 y del TCA imipramina sobre el tiempo de inmovilidad de ratas tratadas con hormona adrenocorticotrópica (ACTH) en la prueba de nado forzado. La administración crónica de ACTH a ratas anula el efecto antidepresivo de los TCA, tal como la imipramina, por lo que se trata de un modelo validado de depresión resistente al tratamiento en roedores inducido por estrés.9 La Figura 4B muestra el efecto antidepresivo significativo de la imipramina (15 mg/kg, i.p.) en ratas tratadas con vehículo (control positivo), que contrasta con la falta de efecto de la misma dosis de imipramina en ratas tratadas con ACTH (Figura 4A).
La Figura 5 muestra la estructura de rayos X del compuesto 59.
La Figura 6 muestra la estructura de rayos X del compuesto 58.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Aspecto 1 - Agonistas 5-HT2A de fórmula general (I)
Los inventores descubrieron que los compuestos que comprenden una 3-(2,4,5-trisustituida-fenil)piperidina, una 3-(2,4-disustituida-fenil)piperidina o una 3-(3,4-disustituida-fenil)piperidina actúan como potentes agonistas 5-HT2A y muestran resultados prometedores como antidepresivos. Así, un concepto inventivo global se refiere a agonistas 5-HT2A y su uso como medicamentos, preferentemente su uso como medicamentos antidepresivos, en los que los agonistas 5-HT2A comprenden una 3-(2,4,5-trisustituido-fenil)piperidina, una 3-(2,4-disustituido-fenil)piperidina o una 3-(3,4-disustituido-fenil)piperidina.
En el primer aspecto la invención se refiere a agonistas 5-HT2A de la fórmula general (I)
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o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en la que:
* denota el estereoisómero(R) o (5) o cualquier mezcla de los mismos;
X se selecciona del grupo que consiste en I, CN, S-(alquilo C1-C5), S-(fluoroalquilo C1-C5), S-(alquenilo C2-C5), S-(fluoroalquenilo C2-C5), S-(alquinilo C2-C5), S-(fluoroalquinilo C2-C5), alquilo C2-C5, fluoroalquilo C1-C5,alquenilo C2-C5,fluoroalquenilo C2-C5,alquinilo C2-C5 y fluoroalquinilo C2-C5;
Y1 e Y2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en O, y S;
R1 yR2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C5, fluoroalquilo C1-C5,alquenilo C2-C5,fluoroalquenilo C2-C5,alquinilo C2-C5,fluoroalquinilo C2-C5, cicloalquilo C3-C5 o fluorocicloalquilo C3-C5;
z denota el número de grupos R3 y es un número entero con valor 0, 1 o 2; R3 se selecciona/seleccionan independientemente del grupo que consiste en F, alquilo C1-C2 y fluoroalquilo C1-C2;
R4 se selecciona de H o CH3.
Sustituyente X
Los inventores descubrieron que el sustituyente X en la Fórmula (I) era importante para la potencia de los agonistas5-HT2A y que X toleraba una variedad de sustituyentes lipofílicos. El experto conoce una gama de sustituyentes que son adecuados para cumplir la función de sustituyente lipofílico. Así, en una realización de la invención, X se selecciona de I, CN, S-(alquilo C1-C5), S-(fluoroalquilo C1-C5),alquilo C2-C5, fluoroalquilo C1-C5. En una realización preferida, X se selecciona de I, CN, S-(alquilo C1-C3), S-(fluoroalquilo C1-C3 ), alquilo C2-C5, fluoroalquilo C1-C5. En una realización más preferida, X se selecciona de I, CN, S-(alquilo C1-C3), S-(fluoroalquilo C1-C3 ),alquilo C2-C4, fluoroalquilo C1-C4. En una realización aún más preferida, X se selecciona de I, CN, S-CH3, S-CF3, alquilo C2-C3, fluoroalquilo C1-C3. En una realización aún más preferida de la invención, X se selecciona de I, CF3, CN, S-CH3, S-CF3. En una realización aún más preferida, X se selecciona de I, CF3, CN, S-CH3. En una realización muy preferida, X se selecciona de I, CF3, S-CH3. En una realización aún más preferida de la invención, X se selecciona de I o CF3. En la realización más preferida de la invención, X es CF3.
Sustituyentes Y1 e Y2
Los inventores descubrieron además que Y1 e Y2 podían seleccionarse de H, O, S, alquilo C1-C3,fluoroalquilo C1-C3, o halógeno con la condición de que al menos uno de Y1 o Y2 se seleccione como O u S. De ello se deduce que cuando Y1 es H, halógeno, fluoroalquilo C1-C3, o alquilo C1-C3, R1 no está presente (suprimido). Asimismo, cuando Y2 es H, halógeno, fluoroalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3, R2 no está presente (suprimido). En una realización preferida Y1 se selecciona de O u S e Y2 se selecciona de O u S. En particular, la presencia de un heteroátomo en Y1 e Y2 proporcionó compuestos 5-HT2A potentes. Así, en una realización de la invención, Y1 es O, e Y2 es S. En otra realización de la invención, Y1 es S, e Y2 es O. En otra realización más, Y1 e Y2 son S. En la realización más preferida de la invención, Y1 e Y2 son O.
Con respecto a los compuestos reivindicados actualmente, Y1 e Y2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en O y S.
Sustituyente R1 y R2
Los inventores descubrieron sorprendentemente que el farmacóforo ocupado por R1 y R2 en la fórmula (I) permitía pequeños sustituyentes lipofílicos manteniendo la actividad 5-HT2A y la potencia de los compuestos. En una realización preferida de la invención,R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C5 o fluorocicloalquilo C3-C5. En una realización aún más preferida, R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C5. En una realización aún más preferida de la invención, R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3 y ciclopropilo. En una realización aún más preferida, R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C3 y fluoroalquilo C1-C3. En una realización muy preferida, R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C2 y fluoroalquilo C1-C2. En otra realización muy preferida, R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C2. En una realización aún más preferida, R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en metilo (CH3) y trifluorometilo (CF3). En la realización más preferida de la invención, R1 y R2 son ambos metilo (CH3).
Tipo de R3 sustituyentes
En una realización de la invención, los grupos R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en F, alquilo C1-C2 y fluoroalquilo C1-C2. En la realización altamente preferida de la invención, los grupos R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en F, metilo (CH3) y trifluorometilo (CF3). En la realización más preferida de la invención, los grupo R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en F y metilo (CH3).
Número (z) de R3 sustituyentes y posiciones preferentes
Los inventores descubrieron además que los átomos de carbono del sistema de anillos de piperidina podían sustituirse con 0, 1 o 2 pequeños sustituyentes lipofílicos (R3). Así, de acuerdo con la presente invención, el sustituyente o sustituyentes 0, 1 o 2 R3 (si están presentes) están presentes en cualquiera de las posiciones (2), (3), (4), (5) y/o (6) como se muestra en la fórmula (I) a continuación. Más preferentemente, 0, 1 o 2 sustituyente(s)R3 (si está(n) presente(s)) está(n) presente(s) en cualquiera de las posiciones (2), (3) y/o (6) como se muestra en la fórmula (I) a continuación, más preferentemente en la posición (2) o (3) como se muestra en la fórmula (I) a continuación. De ello se deduce que dos sustituyentes R3 pueden estar presentes en la misma posición (átomo de carbono). Los inventores descubrieron que la amina secundaria (NH libre) en el sistema de anillos de piperidina era muy importante para mantener una elevada actividad agonista en el receptor 5-HT2A, mientras que los sustituyentes nitrogenados (aminas terciarias) provocaban una pérdida significativa de potencia en 5-HT2A (factor ~80 para el compuesto 59 (N-Et) y un factor ~20 para el compuesto 61 (N-Me) en comparación con el compuesto 8). En algunas realizaciones menos preferidas, la piperidina puede ser N-metilada a pesar de la pérdida de potencia con el fin de cambiar otras propiedades, por ejemplo, las propiedades ADME.
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Así, en una realización de la invención, z es 0-2 tal que la piperidina está sin sustituir o sustituida con 1-2 grupos R3. En una realización aún más preferida de la invención, z es 0-1 tal que la piperidina está sin sustituir o sustituida con un grupo R3. En la realización más preferida de la invención z es 0, de manera que no hay sustituyentes R3 presentes. En una realización muy preferida de la invención, z es 0 o 1, de tal manera que la piperidina está sin sustituir o sustituida con un grupo R3, en el que el grupo R3 está presente en cualquiera de las posiciones indicadas como (2), (3), (4), (5) o (6) en la fórmula (I) anterior, preferentemente en cualquiera de las posiciones indicadas (2), (3) o (6) en la fórmula (I) anterior, más preferentemente en la posición indicada como (2) o (3) en la fórmula (I) anterior.
Estereoquímica
En el primer aspecto, los compuestos de fórmula (I) comprenden ambos estereoisómeros (R) y (S) en el centro quiral denotado*. Por lo tanto, los compuestos pueden ser un solo estereoisómero o una mezcla de los estereoisómeros (R) y (S) en cualquier proporción, tal como una mezcla 1:1 de estereoisómeros en el centro denotado * (es decir, racemato si no hay grupos R3 presentes). Es evidente para el experto que en el caso de sustituyentes R3 en la piperidina, uno o más centros quirales adicionales pueden estar presentes en la molécula. Estos otros centros quirales también pueden estar en la configuración (R) y (S) de acuerdo con las reglas de prioridad de Cahn-Ingold-Prelog. El número de estereoisómeros posibles depende del número de centros quirales presentes y puede calcularse como 2", donde n es el número de centros quirales adicionales. En el presente contexto, la invención pretende abarcar todos los estereoisómeros simples posibles, así como cualquier mezcla de los mismos. Los estereoisómeros de acuerdo con la presente invención pueden separarse utilizando procedimientos convencionales en la técnica. Así, los diastereómeros pueden separarse por cristalización selectiva, cromatografía en columna líquida, tal como la cromatografía convencional en gel de sílice o la cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) (en fase inversa y normal). Además, los enantiómeros pueden separarse mediante resolución quiral, tal como HPLC quiral, SFC quiral o mediante agentes de derivatización quiral para formar diastereómeros que pueden separarse con cualquiera de los procedimientos convencionales antes mencionados.
Realizaciones preferidas
En una realización preferida de la invención, X se selecciona de I, CN, S-CH3,S-CF3, alquilo C2-C3, fluoroalquilo C1-C3 ; Y1 e Y2 se seleccionan independientemente de O u S; R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C5; z es 0, 1 o 2; y R3 se selecciona independientemente de F, alquilo C1-C2 o fluoroalquilo C1-C2.
En una realización aún más preferida de la invención, X se selecciona de I, CN, S-CH3, S-CF3, alquilo C2-C3, fluoroalquilo C1-C3;Y1 e Y2 se seleccionan independientemente de O u S; R1 y R2 se seleccionan independientemente de alquilo C1-C3,fluoroalquilo C1-C3 o cicloalquilo C3-C5; z es 0 o 1; yR3 se selecciona de F, alquilo C1-C2 o fluoroalquilo C1-C2.
En una realización aún más preferida de la invención, X se selecciona de I, CN, CN, S-CH3, S-CF3,alquilo C2-C3, fluoroalquilo C1-C3;Y1 e Y2 se seleccionan independientemente de O u S; R1 y R2 se seleccionan independientemente de alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3 ocicloalquilo C3-C5; z es 0 o 1; y R3 se selecciona de F, alquilo C1-C2 o fluoroalquilo C1-C2 y en el que el grupo R3 está presente en cualquiera de las posiciones indicadas como (2), (3), (4), (5) o (6) en la fórmula (I) anterior, preferentemente en cualquiera de las posiciones indicadas como (2), (3) o (6) en la fórmula (I) anterior, más preferentemente en cualquiera de las posiciones indicadas como (2) o (3) en la fórmula (I) anterior. En una realización aún más preferida de la invención, X se selecciona de I, CF3, CN, S-CH3, S-CF3; Y1 e Y2 son O; R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C5 ; z es 0, 1 o 2; y R3 se selecciona independientemente de F, alquilo C1-C2o fluoroalquilo C1-C2.
En una realización aún más preferida de la invención, X se selecciona de I,2 CF3, CN, S-CH3, S-CF3; Y1 e Y2 se seleccionan independientemente de O u S; R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C3,fluoroalquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C5; z es 0, 1 o 2; y R3 se selecciona independientemente de F, alquilo C1-C2 o fluoroalquilo C1-C2.
En una realización aún más preferida de la invención, X se selecciona de I, CF3, CN, S-CH3, S-CF3; Y1 e Y2 se seleccionan independientemente de O u S; R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C3,fluoroalquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C5; z es 0 o 1; y R3 se selecciona independientemente de F, alquilo C1-C2 o fluoroalquilo C1-C2.
En una realización aún más preferida de la invención, X se selecciona de entre I, CF3, CN, S-CH3, S-CF3; Y1 y Y2 se seleccionan independientemente de O u S; R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C3,fluoroalquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C5; z es 0 o 1; y R3 se selecciona(n) independientemente de F, alquilo C1-C2 o fluoroalquilo C1-C2 y en los que el grupo R3 está presente en cualquiera de las posiciones indicadas como (2), (3), (4), (5) o (6) en la fórmula (I) anterior, preferentemente en cualquiera de las posiciones indicadas como (2), (3) o (6) en la fórmula (I) anterior, más preferentemente en cualquiera de las posiciones indicadas como (2) o (3) en la fórmula (I) anterior.
En una realización aún más preferida de la invención, X se selecciona de I, CF3, CN, S-CH3, S-CF3; Y1 y Y2 son O; R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C5; z es 0 o 1; y R3 se selecciona de F, alquilo C1-C2 o fluoroalquilo C1-C2.
En una realización aún más preferida de la invención, X se selecciona de I, CF3, CN, S-CH3, S-CF3; Y1 y Y2 son O; R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C5; z es 0 o 1; y R3 se selecciona de F, alquilo C1-C2 o fluoroalquilo C1-C2 y en el que el grupo R3 está presente en cualquiera de las posiciones indicadas como (2), (3), (4), (5) o (6) en la fórmula (I) anterior, preferentemente en cualquiera de las posiciones indicadas como (2), (3) o (6) en la fórmula (I) anterior, más preferentemente en cualquiera de las posiciones indicadas como (2) o (3) en la fórmula (I) anterior.
En una realización aún más preferida de la invención, X se selecciona de I, CF3, CN, S-CH3, S-CF3; Y1 y Y2 se seleccionan independientemente de O u S; R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3, ciclopropilo; z es 0, 1 o 2; y R3 se selecciona independientemente de F, alquilo C1-C2 o fluoroalquilo C1-C2.
En una realización aún más preferida de la invención, X se selecciona de I, CF3, CN, S-CH3, S-CF3; Y1 y Y2 son O; R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3, ciclopropilo; z es 0 o 1; yR3 se selecciona independientemente de F, alquilo C1-C2 o fluoroalquilo C1-C2.
En una realización aún más preferida de la invención, X se selecciona de I, CF3, CN, S-CH3, S-CF3; Y1 y Y2 son O; R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3, ciclopropilo; z es 0 o 1; y R3 se selecciona independientemente de F, alquilo C1-C2 o fluoroalquilo C1-C2y en el que el grupo R3 está presente en cualquiera de las posiciones indicadas como (2), (3), (4), (5) o (6) en la fórmula (I) anterior, preferentemente en cualquiera de las posiciones indicadas como (2), (3) o (6) en la fórmula (I) anterior, más preferentemente en cualquiera de las posiciones indicadas como (2) o (3) en la fórmula (I) anterior.
En una realización aún más preferida de la invención, X se selecciona de I, CF3, CN, S-CH3, S-CF3; Y1 y Y2 se seleccionan independientemente de O u S; R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C2 ; z es 0 o 1; y R3 se selecciona de F, CH3, CF3.
En una realización aún más preferida de la invención, X se selecciona de I, CF3, CN, S-CH3, S-CF3; Y1 e Y2 se seleccionan independientemente de O u S; R1 yR2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C2; z es 0 o 1; y R3 se selecciona de F, CH3, CF3 y en el que el grupo R3 está presente en cualquiera de las posiciones indicadas como (2), (3), (4), (5) o (6) en la fórmula (I) anterior, preferentemente en cualquiera de las posiciones indicadas como (2), (3) o (6) en la fórmula (I) anterior, más preferentemente en cualquiera de las posiciones indicadas como (2) o (3) en la fórmula (I) anterior.
En una realización muy preferida de la invención, X se selecciona de I, CF3, CN, S-(alquilo C1-C2), S-CF3; Y1 e Y2 se seleccionan independientemente como O u S; R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C3,fluoroalquilo C1-C3, ciclopropilo; z es 0, 1 o 2; y R3 se selecciona independientemente de F, metilo (CH3) o trifluorometilo (CF3).
En una realización muy preferida de la invención, X se selecciona de I, CF3, CN, S-(alquilo C1-C2), S-CF3; Y1 e Y2 se seleccionan independientemente como O u S; R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3, ciclopropilo; z es 0 o 1; y R3 se selecciona independientemente de F, metilo (CH3) o trifluorometilo (CF3).
En una realización altamente preferida de la invención, X se selecciona de I, CF3, CN, S-CH3, S-CF3; Y1 e Y2 son O; R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C2 ; z es 0 o 1; y R3 se selecciona de F, metilo (CH3) o trifluorometilo (CF3).
En una realización muy preferida de la invención, X se selecciona de entre I, CF3, CN, S-CH3, S-CF3; Y1 e Y2 se seleccionan independientemente de O u S; R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C2; z es 0 o 1; y 3 se selecciona de F, metilo (CH3) o trifluorometilo (CF3) y en el que el grupo R3 está presente en cualquiera de las posiciones indicadas como (2), (3), (4), (5) o (6) en la fórmula (I) anterior, preferentemente en cualquiera de las posiciones indicadas como (2), (3) o (6) en la fórmula (I) anterior, más preferentemente en cualquiera de las posiciones indicadas como (2) o (3) en la fórmula (I) anterior.
En una realización más preferida de la invención, X se selecciona de I, CF3, CN, S-CH3, S-CF3; Y1 e Y2 se seleccionan independientemente de O u S; R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C3 ; z es 0 o 1; y R3 se selecciona de metilo (CH3) o trifluorometilo (CF3).
En una realización aún más preferida de la invención, X se selecciona de I, CF3, CN, S-CH3, S-CF3; Y1 e Y2 son O; R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3 ; z es 0 o 1; y R3 se selecciona de F, metilo (CH3) o trifluorometilo (CF3) y en el que el grupo R3 está presente en cualquiera de las posiciones indicadas como (2), (3), (4), (5) o (6) en la fórmula (I) anterior, preferentemente en cualquiera de las posiciones indicadas como (2), (3) o (6) en la fórmula (I) anterior, más preferentemente en cualquiera de las posiciones indicadas como (2) o (3) en la fórmula (I) anterior.
En una realización aún más preferida de la invención, X se selecciona de entre I, CF3, CN, S-CH3, S-CF3; Y1 e Y2 son O; R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C2, fluoroalquilo C1-C2; z es 0 o 1; y R3 se selecciona de F, metilo (CH3) o trifluorometilo (CF3) y en el que el grupo R3 está presente en cualquiera de las posiciones indicadas como (2), (3), (4), (5) o (6) en la fórmula (I) anterior, preferentemente en cualquiera de las posiciones indicadas como (2), (3) o (6) en la fórmula (I) anterior, más preferentemente en cualquiera de las posiciones indicadas como (2) o (3) en la fórmula (I) anterior.
En una realización aún más preferida de la invención, X se selecciona de I, CF3, CN, S-CH3, S-CF3; Y1 e Y2 son O; R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C2; z es 0 o 1; y R3 se selecciona de F, metilo (CH3) o trifluorometilo (CF3) y donde el grupo R3 está presente en cualquiera de las posiciones indicadas como (2), (3), (4), (5) o (6) en la fórmula (I) anterior, preferentemente en cualquiera de las posiciones indicadas como (2), (3) o (6) en la fórmula (I) anterior, más preferentemente en cualquiera de las posiciones indicadas como (2) o (3) en la fórmula (I) anterior.
En una realización aún más preferida de la invención, X se selecciona de I, CF3, S-CH3, S-CF3, Y1es O e Y2 se selecciona de O u S; R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C2, z es 0 o 1, y R3 se selecciona de F, metilo (CH3) o trifluorometilo (CF3).
En una realización aún más preferida de la invención, X se selecciona de I o CF3;Y1 e Y2 son O; R1 y R2 son metilo (CH3); z es 0 o 1, y R3 se selecciona independientemente de F, metilo (CH3) o trifluorometilo (CF3), más preferentemente metilo (CH3) y en el que el grupo R3 está presente en cualquiera de las posiciones indicadas como (2), (3), (4), (5) o (6) en la fórmula (I) anterior, preferentemente en cualquiera de las posiciones indicadas como (2), (3) o (6) en la fórmula (I) anterior, más preferentemente en cualquiera de las posiciones indicadas como (2) o (3) en la fórmula (I) anterior.
En la realización más preferida de la invención, X es CF3; Y1 y Y2 son O; R1 yR2 son metilo (CH3) y z es 0.
En cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente, R4 se selecciona preferentemente como H. En cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente, Y1 e Y2 se seleccionan preferentemente como O. En cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente, z es preferentemente 0 o 1. En cualquiera de las realizaciones mencionadas, R3 es preferentemente metilo (CH3).
Aspecto 2 - agonistas selectivos 5-HT2A
En el segundo aspecto la invención se refiere a agonistas selectivos 5-HT2A de la fórmula general (II)
Figure imgf000010_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en la que:
X se selecciona del grupo que consiste en I, CN, S-(alquilo C1-C5), S-(fluoroalquilo C1-C5), S-(alquenilo C2-C5), S-(fluoroalquenilo C2-C5), S-(alquinilo C2-C5), S-(fluoroalquinilo C2-C5), alquilo C2-C5, fluoroalquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, fluoroalquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5 y fluoroalquinilo C2-C5;
Y1 e Y2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en O, y S;
R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C5, fluoroalquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, fluoroalquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, fluoroalquinilo C2-C5, cicloalquilo C3-C5 y fluorocicloalquilo C3-C5;
z denota el número de grupos R3 y es un número entero con valor 0, 1 o 2;
R3 se selecciona/seleccionan independientemente del grupo que consiste en F, alquilo C1-C2, fluoroalquilo C1-C2.
Sustituyente X
Los inventores descubrieron que el sustituyente X en la Fórmula (II) era importante para la potencia de los agonistas5-HT2A y que X toleraba una variedad de sustituyentes lipofílicos. El experto conoce una gama de sustituyentes que son adecuados para cumplir la función de sustituyente lipofílico. Así, en una realización de la invención, X se selecciona de I, CN, S-(alquilo C1-C5), S-(fluoroalquilo C1-C5), alquilo C2-C5, fluoroalquilo C1-C5. En una realización preferida, X se selecciona de I, CN, S-(alquilo C1-C4), S-(fluoroalquilo C1-C4 ), alquilo C2-C4, fluoroalquilo C1-C4. En una realización preferida, X se selecciona de I, CN, S-(alquilo C1-C3), S-(fluoroalquilo C1-C3), alquilo C2-C3,fluoroalquilo C1-C3. En una realización preferida, X se selecciona de I, CN, S-(alquilo C1-C3), S-(fluoroalquilo C1-C3), alquilo C2-C5,fluoroalquilo C1-C5. En una realización más preferida, X se selecciona de I, CN, S-CH3, S-CF3, alquilo C2-C3, fluoroalquilo C1-C3. En una realización aún más preferida de la invención, X se selecciona de I, CF3, CN, S-CH3, S-CF3. En una realización aún más preferida, X se selecciona de I, CF3, CN, S-CH3. En una realización muy preferida, X se selecciona de I, CF3, S-CH3. En una realización aún más preferida de la invención, X se selecciona de I o CF3. En la realización más preferida de la invención, X se selecciona de CF3.
Sustituyentes Y1 e Y2
Los inventores descubrieron además que Y1 e Y2 podrían seleccionarse independientemente de H, O, S, alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3 o halógeno con la condición de que al menos uno de Y1 o Y2 se seleccione como O u S. Se deduce que cuando Y1 es H, halógeno, fluoroalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3, R1 no está presente (eliminado). Asimismo, cuando Y2 es H, halógeno, fluoroalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3, R2 no está presente (eliminado). En una realización más preferida Y1 se selecciona de O u S e Y2 se selecciona de O u S. En particular, la presencia de un heteroátomo en Y1 e Y2 proporcionó potentes agonistas 5-HT2A. Así, en una realización de la invención, Y1 es O, e Y2 es S. En otra realización de la invención, Y1 es S, e Y2 es O. En otra realización más, Y1 e Y2 son S. En la realización más preferida de la invención, Y1 e Y2 son O.
Sustituyente R1 y R2
Los inventores descubrieron sorprendentemente que el farmacóforo ocupado por R1 y R2 en la fórmula (II) permitía pequeños sustituyentes lipofílicos manteniendo la actividad de 5-HT2A y la potencia de los compuestos. En una realización preferida de la invención,R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C5 y fluorocicloalquilo C3-C5. En una realización aún más preferida, R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3 y cicloalquilo C3-C5. En una realización aún más preferida de la invención, R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3 y ciclopropilo. En una realización aún más preferida, R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C3 y fluoroalquilo C1-C3. En una realización muy preferida, R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C2 y fluoroalquilo C1-C2. En otra realización muy preferida, R1 y R2 se seleccionan independientemente de alquilo C1-C2. En una realización aún más preferida, R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en metilo (CH3) y trifluorometilo (CF3). En la realización más preferida de la invención, R1 y R2 son ambos metilo (CH3).
Número (z) de R3 sustituyente(s) y posiciones preferentes
Los inventores descubrieron además que los átomos de carbono del sistema de anillos de piperidina podían sustituirse con 0, 1 o 2 sustituyentes lipofílicos (R3). Así, de acuerdo con la presente invención, el sustituyente o sustituyentes 1 o 2 R3 (si están presentes) están presentes en cualquiera de las posiciones (2), (3), (4), (5) y/o (6) como se muestra en la fórmula (II) a continuación. Más preferentemente, 1 o 2 sustituyente(s) R3 (si está(n) presente(s)) está(n) presente(s) en cualquiera de las posiciones (2), (3) y/o (6) como se muestra en la fórmula (II) a continuación, más preferentemente en la posición (2) o (3) como se muestra en la fórmula (II) a continuación. De ello se deduce que dos sustituyentes R3 pueden estar presentes en la misma posición (átomo de carbono). Los inventores descubrieron que la amina secundaria (NH libre) en el sistema de anillos de piperidina era muy importante para mantener una elevada actividad agonista en el receptor 5-HT2A, mientras que los sustituyentes nitrogenados (aminas terciarias) provocaban una pérdida significativa de potencia en 5-HT2A (factor ~80 para el compuesto 59 (N-Et) y un factor ~20 para el compuesto 61 (N-Me) en comparación con el compuesto 8). Además, la N-metilación de la piperidina resultó en una pérdida de selectividad para5-HT2A sobre 5-HT2C, como se muestra para el compuesto 61 en comparación con el compuesto 8. Así, en el segundo aspecto, la piperidina comprende una amina secundaria (NH libre) (es decir, la piperidina no está N-metilada).
Figure imgf000012_0001
Así, en una realización de la invención, z es 0-2 tal que la piperidina está sin sustituir o sustituida con 1-2 grupos R3. En una realización preferida de la invención, z es 0-1 de tal manera que la piperidina está sin sustituir o sustituida con un grupo R3. En la realización más preferida de la invención z es 0, de manera que no hay sustituyentes R3 presentes. En una realización preferida de la invención, z es 0 o 1, de tal manera que la piperidina está sin sustituir o sustituida con un grupo R3, y en la que el grupo R3 está presente en las posiciones (2), (3), (4), (5) o (6) como se muestra en la fórmula (II) anterior, preferentemente en cualquiera de las posiciones indicadas como (2), (3) o (6) como se muestra en la fórmula (II) anterior, más preferentemente en cualquiera de las posiciones indicadas como (2) o (3) en la fórmula (II) anterior.
Tipo de R3 sustituyente(s)
En una realización de la invención, los grupos R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en F, alquilo C1-C2 o fluoroalquilo C1-C2. En la realización altamente preferida de la invención, los grupos R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en F, metilo (CH3) o trifluorometilo (CF3). En la realización más preferida de la invención, los grupos R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en F, metilo (CH3), más preferentemente metilo (CH3).
Estereoquímica
En el segundo aspecto, el compuesto es un estereoisómero con la estereoquímica absoluta en el centro quiral como se dibuja en la Fórmula (II) (es decir,(S)-estereoisómero). Es evidente para el experto que en el caso de sustituyentes R3 en la piperidina, uno o más centros quirales adicionales pueden estar presentes en la molécula. Estos otros centros quirales pueden estar tanto en la configuración(R) como en la (S), de acuerdo con las reglas de prioridad de Cahn-Ingold-Prelog. El número de estereoisómeros posibles depende del número de centros quirales presentes y puede calcularse como 2", donde n es el número de centros quirales adicionales. En el presente contexto, la invención pretende abarcar todos los estereoisómeros simples posibles, así como cualquier mezcla de los mismos. Los estereoisómeros de acuerdo con la presente invención pueden separarse utilizando procedimientos convencionales en la técnica. Así, los diastereómeros pueden separarse por cristalización selectiva, cromatografía en columna líquida, tal como la cromatografía convencional en gel de sílice o la cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) (en fase inversa y normal). Además, los enantiómeros pueden separarse utilizando resolución quiral, tal como HPLC quiral, SFC quiral o agentes de derivatización quiral para formar diastereómeros que pueden separarse con cualquiera de los procedimientos convencionales antes mencionados.
Realizaciones preferidas
En una realización más preferida de la invención, X se selecciona I, CN, S-CH3, S-CF3, alquilo C2-C3 o fluoroalquilo C1-C3; Y1 e Y2 se seleccionan independientemente de O u S; R1 y R2 se seleccionan independientemente de alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3 o cicloalquilo C3-C5 ; z es 0, 1 o 2; y R3 se selecciona independientemente de F, alquilo C1-C2 o fluoroalquilo C1-C2.
En una realización aún más preferida de la invención, X se selecciona de I, CF3, CN, S-CH3, S-CF3; Y1 e Y2 son O; R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C5; z es 0, 1 o 2; y R3 se selecciona independientemente de F, alquilo C1-C2 o fluoroalquilo C1-C2.
En una realización aún más preferida de la invención, X se selecciona de I, CF3, CN, S-CH3 o S-CF3; Y1 e Y2 son O; R1 y R2 se seleccionan independientemente de alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3 o ciclopropilo; z es 0, 1 o 2; y R3 se selecciona independientemente de F, alquilo C1-C2 o fluoroalquilo C1-C2.
En una realización muy preferida de la invención, X se selecciona de I, CF3, CN, S-CH3 o S-CF3; Y1 e Y2 son O; R1 y R2 se seleccionan independientemente de alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3 o ciclopropilo; z es 0, 1 o 2; y R3 se selecciona independientemente de F, metilo (CH3) o trifluorometilo (CF3).
En una realización más preferida de la invención, X se selecciona de I, CF3, CN, S-CH3, S-CF3; Y1 e Y2 son O; R1 yR2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3; z es 0, 1 o 2; y R3 se selecciona independientemente de F, metilo (CH3) o trifluorometilo (CF3).
En una realización aún más preferida de la invención, X se selecciona de I, CF3, CN, S-CH3 o S-CF3; Y1 e Y2 son O; R1 y R2 se seleccionan independientemente de alquilo C1-C2 o fluoroalquilo C1-C2; z es 0, 1 o 2; y R3 se selecciona independientemente de F, metilo (CH3) o trifluorometilo (CF3).
En una realización aún más preferida de la invención, X se selecciona de I, CF3, CN, S-CH3 o S-CF3; Y1 e Y2 son O; R1 y R2 se seleccionan independientemente de alquilo C1-C2 o fluoroalquilo C1-C2; z es 0 o 1; y R3 se selecciona de F, metilo (CH3) o trifluorometilo (CF3).
En una realización aún más preferida de la invención, X se selecciona de I, CF3, CN, S-CH3 o S-CF3; Y1 e Y2 son O; R1 y R2 se seleccionan independientemente de alquilo C1-C2; z es 0 o 1; y R3 se selecciona de F, metilo (CH3) o trifluorometilo (CF3).
En una realización aún más preferida de la invención, X se selecciona de I oCF3; Y1 e Y2 son O; R1 y R2 son metilo (CH3); z es 0, 1 o 2, y R3 se selecciona independientemente de F, metilo (CH3) o trifluorometilo (CF3).
En la realización más preferida de la invención, X es CF3; Y1 e Y2 son O; R1 y R2 son metilo (CH3) y z es 0.
Además, cualquier realización preferida mencionada bajo el aspecto 1 se aplica igualmente bien al aspecto 2 para los compuestos de fórmula (II).
Estereoquímica (*)
Los inventores descubrieron sorprendentemente que tanto los (R) como los(S)-estereoisómeros de Fórmula (IV), (V) y (VI) mostrados a continuación resultaban agonistas 5-HT2A/5-HT2C potentes con selectividad menor hacia el receptor 5-HT2A sobre el receptor5 -HT2C (aproximadamente un factor 2-5 en valores EC50 ), cuando se medía en el ensayo funcional Ca2+/Fluo-4 como se describe en el presente documento. Cabe señalar que, en algunos casos, no hay ningún centro quiral presente (por ejemplo, cuando n = 1 para formar una azetidina sin sustituyentes R3 ). Asimismo, los (R)-estereoisómeros mostrados en la Fórmula (VII) (es decir,(R)-piperidinas) también proporcionaron agonistas 5-HT2A con perfiles agonistas5-HT2A/5-HT2C mixtos y con una selectividad menor hacia el receptor 5-HT2A sobre el receptor 5-HT2C (aproximadamente un factor 2-10 en EC50), cuando se midió en el ensayo funcionalCa2+/Fluo-4. Sin embargo, estos agonistas tenían una pérdida significativa de potencia (aproximadamente 13-70 veces en 5-HT2A y 20-70 veces en 5-HT2C en comparación con las (R)-pirrolidinas). Los compuestos de las fórmulas (IV), (V) y (VI) no forman parte de la invención.
Figure imgf000013_0001
Es evidente para el experto que en el caso de sustituyentes R3 en el heterociclo saturado (es decir, el sistema de anillos de piperidina) pueden estar presentes en la molécula uno o más centros quirales adicionales. El número de estereoisómeros posibles depende del número de centros quirales presentes y puede calcularse como 2n, donde n es el número de centros quirales. En el presente contexto, la invención pretende abarcar todos los estereoisómeros simples posibles, así como cualquier mezcla de los mismos. Los estereoisómeros de acuerdo con la presente invención pueden separarse utilizando procedimientos convencionales de la técnica, como se describe en el aspecto 1.
Aspecto 3 - Uso médico de los agonistas5-HT2A
En un tercer aspecto, la invención se refiere a agonistas 5-HT 2A de la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para su uso como medicamento
Figure imgf000014_0001
en la que:
* denota el estereoisómero (R) o(S) o cualquier mezcla de los mismos;
X se selecciona del grupo que consiste en F, C!, Br, I, CN, S-(alquilo C1-C5), S-(fluoroalquilo C1-C5), S-(alquenilo C2-C5), S-(fluoroalquenilo C2-C5), S-(alquinilo C2-C5), S-(fluoroalquinilo C2-C5), alquilo C1-C5, fluoroalquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, fluoroalquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5 y fluoroalquinilo C2-C5;
Y1 e Y2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, O, S, alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3 y halógeno;
R1 no está presente cuando Y1 es H, alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3 o halógeno;
R2 no está presente cuando Y2 es H, alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3 o halógeno;
cuando están presentes, R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C5, fluoroalquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, fluoroalquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, fluoroalquinilo C2-C5, cicloalquilo C3-C5 y fluorocicloalquilo C3-C5;
z denota el número de grupos R3 y es un número entero con valor 0, 1 o 2;
R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en F, alquilo C1-C2 y fluoroalquilo C1-C2; R4 se selecciona de H o CH3;
con la condición de que al menos uno de Y1 o Y2 se seleccione como O u S.
En el tercer aspecto, Y1, Y2, R1, R2, z y R3se seleccionan con la misma preferencia que en los aspectos 1 y 2. Así, las realizaciones bajo los títulos "Sustituyentes Y1 e Y2", "Sustituyentes R1 y R2", "Número (z) de sustituyentes R3 y posiciones preferentes" y "Tipo de sustituyente(s) R3 " en los aspectos 1 y 2 se aplican igualmente bien al aspecto 3. Además, las realizaciones preferidas de los aspectos 1 y 2 también se aplican al aspecto 3. Además, la descripción bajo el epígrafe "Estereoquímica" del aspecto 1 se aplica igualmente al aspecto 3.
Sustituyente X en el anillo aromático
Para los aspectos 4, 5 y 6 (es decir, aspectos de uso médico), X incluye ademásCH3, F, Cl y Br. Así, en una realización de los aspectos 4, 5 o 6, X se selecciona de F, C!, Br, I, CN, S-(alquilo C1-C5), S-(fluoroalquilo C1-C5), alquilo C1-C5 o fluoroalquilo C1-C5. En una realización preferida, X se selecciona de F, C!, Br, I, CN, S-(alquilo C1-C3), S-(fluoroalquilo C1-C3), alquilo C1-C5 o fluoroalquilo C1-C5. En una realización preferida, X se selecciona de F, C!, Br, I, CN, S-( alquilo C1-C4 ), S-(alquilo C1-C4), S-(fluoroalquilo C1-C4), alquilo C1-C4 o fluoroalquilo C1-C4. En una realización preferida, X se selecciona de F, C!, Br, I, CN, S-( alquilo C1-C4 ), S-(alquilo C1-C3), S-(fluoroalquilo C1-C3), alquilo C1-C3 o fluoroalquilo C1-C3. En una realización preferida, X se selecciona de F, C!, Br, I, CN, S-(alquilo C1-C4), S-(alquilo C1-C2), S-(fluoroalquilo C1-C2), alquilo C1-C2 o fluoroalquilo C1-C2. En una realización preferida, X se selecciona de F, C!, Br, I, CN, S-(alquilo C1-C2), alquilo C1-C2 o fluoroalquilo C1-C2. En una realización más preferida, X se selecciona de C!, Br, I, CN, S-CH3, S-CF3, alquilo C1-C3 o fluoroalquilo C1-C3. En una realización aún más preferida de la invención, X se selecciona de C!, Br, I, CH3, CF3, CN, S-CH3 o S-CF3. En una realización aún más preferida, X se selecciona de C!, Br, I, CF3, CN o S-CH3. En una realización muy preferida, X se selecciona de C!, Br, I, CF3 o S-CH3. En otra realización muy preferida, X se selecciona de C!, Br, I, o CF3. En una realización aún más preferida, X se selecciona de Cl, I, o CF3. En una realización aún más preferida, X se selecciona de I o CF3. En la realización más preferida de la invención, X se selecciona de CF3.
Realizaciones preferidas
En una realización preferida de la invención, X se selecciona de F, Cl, Br, I, CN, S-( alquilo C1-C3), S-(fluoroalquilo C1-C3), alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3; Y1 se selecciona de H, O, S, CH3 o halógeno; Y2 se selecciona de H, O, S, CH3 o halógeno. R1 y R2 se seleccionan independientemente de no presente (R1 no presente si Y1 es H, CH3 o halógeno, R2 no presente si Y2 es H, CH3 o halógeno), alquilo C1-C3, fluoroalquiloC1-C3 o ciclopropilo; z es 0, 1 o 2; y R3 se selecciona independientemente de F,CH3 o CF3; con la condición de que al menos uno de Y1 o Y2 se seleccione como O u S.
En una realización preferida de la invención, X se selecciona de F, C! Br, I, CN, S-(alquilo C1-C3), S-(fluoroalquilo C1-C3 ), alquilo C1-C3 o fluoroalquilo C1-C3; Y1 se selecciona de H, O u S; Y2 se selecciona de H, O u S. R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en no presente (R1 no presente si Y1 es H, R2 no presente si Y2 es H), alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3, ciclopropilo; z es 0, 1 o 2; y R3 se selecciona independientemente de F, CH3 o CF3; con la condición de que al menos uno de Y1 o Y2 se seleccione como O u S.
En una realización preferida de la invención, X se selecciona de F, Cl, Br, I, CN, S-(alquilo C1-C2), S-CF3, alquilo C1-C3 o fluoroalquilo C1-C3; Y1 se selecciona de O, S, CH3 o halógeno; Y2 puede seleccionarse de H, O, S, CH3 o halógeno. R1 y R2 se seleccionan independientemente de no presente (R1 no presente si Y1 es CH3 o halógeno, R2 no presente si Y2 es H, CH3 o halógeno), alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3 o cicloalquilo C3-C5 ; z es 0, 1 o 2; y R3 se selecciona independientemente de F, alquilo C1-C2 o fluoroalquilo C1-C2 ; con la condición de que al menos uno de Y1 o Y2 se seleccione como O u S.
En una realización preferida de la invención, X se selecciona de F, Cl, Br, I, CN, S-( alquilo C1-C2), S-CF3, alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3; Y1 se selecciona de O, S, CH3 o halógeno; Y2 se selecciona de H, O, S, CH3 o halógeno. R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en no presente (R1 no presente si Y1 es CH3 o halógeno, R2 no presente si Y2 es H, CH3 o halógeno), alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C5; z es 0 o 1; y R3 se selecciona de F, alquilo C1-C2 o fluoroalquilo C1-C2.
En una realización preferida de la invención, X se selecciona de F, Cl, Br, I, CN, S-(alquilo C1-C2), S-CF3, alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3; Y1 se selecciona de O, S, CH3 o halógeno; Y2 se selecciona de H, O, S, CH3 o halógeno. R1 y R2 se seleccionan independientemente de no presente (R1 no presente si Y1 es CH3 o halógeno, R2 no presente si Y2 es H, CH3 o halógeno), alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3 o cicloalquilo C3-C5 ; z es 0 o 1; y R3 se selecciona de F, alquilo C1-C2 o fluoroalquilo C1-C2 y en el que el grupo R3 está presente en cualquiera de las posiciones indicadas como (2), (3), (4), (5) o (6) en la fórmula (I) anterior, preferentemente en cualquiera de las posiciones indicadas como (2), (3) o (6) en la fórmula (I) anterior, más preferentemente en cualquiera de las posiciones indicadas como (2) o (3) en la fórmula (I) anterior.
En una realización preferida de la invención, X se selecciona de F, C!, Br, I, CN, S-CH3, S-CF3, alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3; Y1 se selecciona de O u S; Y2 podría seleccionarse entre H, O, S, CH3 o halógeno. R1 se selecciona de alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3 o cicloalquilo C3-C5; R2 se selecciona de no presente (R2 no presente si Y2 es H, CH3 o halógeno), alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3 o cicloalquilo C3-C5; z es 0, 1 o 2; y R3 se seleccionan independientemente de F, alquilo C1-C2 o fluoroalquilo C1-C2.
En una realización preferida de la invención, X se selecciona de F, C!, Br, I, CN, S-CH3, S-CF3, alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3; Y1 se selecciona de O u S; Y2 se selecciona de H, O, S, CH3 o halógeno. R1 se selecciona de alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3 o cicloalquilo C3-C5; R2se selecciona de no presente (R2 no presente si Y2 es H, CH3 o halógeno), alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3 o cicloalquilo C3-C5; z es 0 o 1;R3 se selecciona de F, alquilo C1-C2 o fluoroalquilo C1-C2.
En una realización preferida de la invención, X se selecciona de F, C!, Br, I, CN, S-CH3, S-CF3, alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3; Y1 se selecciona de O u S; Y2 se selecciona de H, O, S, CH3 o halógeno. R1 se selecciona de alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3 ocicloalquilo C3-C5; R2 se selecciona de no presente (R2 no presente si Y2 es H, CH3 o halógeno), alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3 o cicloalquilo C3-C5 ; z es 0 o 1; R3 se selecciona de F, alquilo C1-C2 o fluoroalquilo C1-C2 y en el que el grupo R3 está presente en cualquiera de las posiciones indicadas como (2), (3), (4), (5) o (6) en la fórmula (I) anterior, preferentemente en cualquiera de las posiciones indicadas como (2), (3) o (6) en la fórmula (I) anterior, más preferentemente en cualquiera de las posiciones indicadas como (2) o (3) en la fórmula (I) anterior.
En una realización más preferida de la invención, X se selecciona de F, C!, Br, I, CN, S-CH3, S-CF3, alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3 ; Y1 e Y2 se seleccionan independientemente de O u S; R1 y R2 se seleccionan independientemente de alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3 o cicloalquilo C3-C5; z es 0, 1 o 2; y R3 se selecciona independientemente de F, alquilo C1-C2 o fluoroalquilo C1-C2.
En una realización más preferida de la invención, X se selecciona de F, C!, Br, I, CN, S-CH3, S-CF3, alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3; Y1 e Y2 se seleccionan independientemente de O u S; R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C5; z es 0 o 1; y R3 se selecciona de F, alquilo C1-C2 o fluoroalquilo C1-C2.
En una realización aún más preferida de la invención, X se selecciona de F, C! Br, I, CN, S-CH3, S-CF3, alquilo C1-C3 o fluoroalquilo C1-C3; Y1 e Y2 se seleccionan independientemente de O u S; R1 y R2 se seleccionan independientemente dealquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3 o cicloalquilo C3-C5; z es 0 o 1; y R3 se selecciona de F, alquilo C1-C2 o fluoroalquilo C1-C2 y en el que el grupo R3 está presente en cualquiera de las posiciones indicadas como (2), (3), (4), (5) o (6) en la fórmula (I) anterior, preferentemente en cualquiera de las posiciones indicadas como (2), (3) o (6) en la fórmula (I) anterior, más preferentemente en cualquiera de las posiciones indicadas como (2) o (3) en la fórmula (I) anterior.
En una realización aún más preferida de la invención, X se selecciona de F, C!, Br, I, CH3, CF3, CN, S-CH3 o S-CF3; Y1 e Y2 son O; R1 y R2 se seleccionan independientemente de alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3 o cicloalquilo C3-C5; z es 0, 1 o 2; y R3 se selecciona independientemente de F, alquiloC1-C2 o fluoroalquilo C1-C2.
En una realización aún más preferida de la invención, X se selecciona de F, C!, Br, I, CH3, CF3, CN, S-CH3, S-CF3; Y1 e Y2 se seleccionan independientemente de O u S; R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C5; z es 0, 1 o 2; y R3 se selecciona independientemente de F, alquilo C1-C2 o fluoroalquilo C1-C2.
En una realización aún más preferida de la invención, X se selecciona de C!, Br, I, CH3, CF3, CN, S-CH3, S-CF3; Y1 e Y2 se seleccionan independientemente de O u S; R1 y R2 se seleccionan independientemente de alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3 o cicloalquilo C3-C5; z es 0 o 1; y R3 se selecciona de F, alquilo C1-C2 o fluoroalquilo C1-C2.
En una realización aún más preferida de la invención, X se selecciona de C!, Br, I, CH3, CF3, CN, S-CH3 o S-CF3; Y1 e Y2 se seleccionan independientemente de O u S; R1 y R2 se seleccionan independientemente de alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3 o cicloalquilo C3-C5; z es 0 o 1; y R3 se selecciona de F, alquilo C1-C2 o fluoroalquilo C1-C2 y en el que el grupo R3 está presente en cualquiera de las posiciones indicadas como (2), (3), (4), (5) o (6) en la fórmula (I) anterior, preferentemente en cualquiera de las posiciones indicadas como (2), (3) o (6) en la fórmula (I) anterior, más preferentemente en cualquiera de las posiciones indicadas como (2) o (3) en la fórmula (I) anterior.
En una realización aún más preferida de la invención, X se selecciona de C!, Br, I, CH3, CF3, CN, S-CH3 o S-CF3; Y1 e Y2 son O; R1 y R2 se seleccionan independientemente de alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3 o cicloalquilo C3-C5; z es 0 o 1; y R3 se selecciona de F, alquilo C1-C2 o fluoroalquilo C1-C2.
En una realización aún más preferida de la invención, X se selecciona de C!, Br, I, CF3, CN, S-CH3 o S-CF3; Y1 e Y2 son O; R1 y R2 se seleccionan independientemente de alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3 o cicloalquilo C3-C5; z es 0 o 1; y R3 se selecciona de F, alquilo C1-C2 o fluoroalquilo C1-C2 y en el que el grupo R3 está presente en cualquiera de las posiciones indicadas como (2), (3), (4), (5) o (6) en la fórmula (I) anterior, preferentemente en cualquiera de las posiciones indicadas como (2), (3) o (6) en la fórmula (I) anterior, más preferentemente en cualquiera de las posiciones indicadas como (2) o (3) en la fórmula (I) anterior.
En una realización aún más preferida de la invención, X se selecciona de C!, Br, I, CF3, CN, S-CH3 o S-CF3; Y1 e Y2 son O; R1 y R2 se seleccionan independientemente de alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3 o ciclopropilo; z es 0, 1 o 2; y R3 se selecciona independientemente de F, alquilo C1-C2 o fluoroalquilo C1-C2.
En una realización aún más preferida de la invención, X se selecciona de C!, Br, I, CF3, CN, S-CH3 o S-CF3; Y1 e Y2 son O; R1 y R2 se seleccionan independientemente de alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3 o ciclopropilo; z es 0 o 1; y R3 se selecciona de F, alquilo C1-C2 o fluoroalquilo C1-C2.
En una realización aún más preferida de la invención, X se selecciona de C!, Br, I, CF3, CN, S-CH3 o S-CF3; Y1 e Y2 son O; R1 y R2 se seleccionan independientemente de alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3 o ciclopropilo; z es 0 o 1; y R3 se selecciona de F, alquilo C1-C2 o fluoroalquilo C1-C2 y en el que el grupo R3 está presente en cualquiera de las posiciones indicadas como (2), (3), (4), (5) o (6) en la fórmula (I) anterior, preferentemente en cualquiera de las posiciones indicadas como (2), (3) o (6) en la fórmula (I) anterior, más preferentemente en cualquiera de las posiciones indicadas como (2) o (3) en la fórmula (I) anterior.
En una realización aún más preferida de la invención, X se selecciona de C!, Br, I, CF3, CN, S-CH3 o S-CF3; Y1 e Y2 se seleccionan independientemente de O u S; R1 y R2 se seleccionan independientemente de alquilo C1-C2; z es 0 o 1; y R3 se selecciona de F, CH3 o CF3.
En una realización aún más preferida de la invención, X se selecciona de C!, Br, I, CF3, CN, S-CH3, S-CF3; Y1 e Y2 se seleccionan independientemente de O u S; R1 y R2 se seleccionan independientemente de alquilo C1-C2; z es 0 o 1; y R3 se selecciona de F, CH3, CF3 y en el que el grupo R3 está presente en cualquiera de las posiciones indicadas como (2), (3), (4), (5) o (6) en la fórmula (I) anterior, preferentemente en cualquiera de las posiciones indicadas como (2), (3) o (6) en la fórmula (I) anterior, más preferentemente en cualquiera de las posiciones indicadas como (2) o (3) en la fórmula (I) anterior.
En una realización muy preferida de la invención, X se selecciona de C!, Br, I, CF3, CN, S-(alquilo C1-C2) o S-CF3; Y1 e Y2 se seleccionan independientemente de O u S; R1 y R2 se seleccionan independientemente de alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3, ciclopropilo; z es 0, 1 o 2; y R3 se selecciona independientemente de F, metilo (CH3) o trifluorometilo (CF3).
En una realización muy preferida de la invención, X se selecciona de C!, Br, I, CF3, CN, S-(alquilo C1-C2) o S-CF3; Y1 e Y2 se seleccionan independientemente de O u S; R1 y R2 se seleccionan independientemente de alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3 o ciclopropilo; z es 0 o 1; y R3 se selecciona de F, metilo (CH3) o trifluorometilo (CF3).
En una realización muy preferida de la invención, X se selecciona de C!, Br, I, CF3, CN, S-CH3 o S-CF3; Y1 e Y2 son O; R1 y R2 se seleccionan independientemente de alquilo C1-C2; z es 0 o 1; y 3 se selecciona de F, metilo (CH3) o trifluorometilo (CF3).
En una realización altamente preferida de la invención, X se selecciona de C!, Br, I, CF3, CN, S-CH3 o S-CF3; Y1 e Y2se seleccionan independientemente de O u S; R1 y R2 se seleccionan independientemente de alquilo C1-C2; z es 0 o 1; y R3 se selecciona de F, metilo (CH3) o trifluorometilo (CF3) y en el que el grupo R3 está presente en cualquiera de las posiciones indicadas como (2), (3), (4), (5) o (6) en la fórmula (I) anterior, preferentemente en cualquiera de las posiciones indicadas como (2), (3) o (6) en la fórmula (I) anterior, más preferentemente en cualquiera de las posiciones indicadas como (2) o (3) en la fórmula (I) anterior.
En una realización más preferida de la invención, X se selecciona de C!, Br, I, CF3, CN, S-CH3 o S-CF3; Y1 e Y2 se seleccionan independientemente de O u S; R1 y R2 se seleccionan independientemente de alquilo C1-C3; z es 0 o 1; y R3 se selecciona de metilo (CH3) o trifluorometilo (CF3).
En una realización aún más preferida de la invención, X se selecciona de C!, Br, I, CF3, CN, S-CH3 o S-CF3; Y1 e Y2 son O; R1 y R2 se seleccionan independientemente de alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3 ; z es 0 o 1; y R3 se selecciona de F, metilo (CH3) o trifluorometilo (CF3) y en el que el grupo R3 está presente en cualquiera de las posiciones indicadas como (2), (3), (4), (5) o (6) en la fórmula (I) anterior, preferentemente en cualquiera de las posiciones indicadas como (2), (3) o (6) en la fórmula (I) anterior, más preferentemente en cualquiera de las posiciones indicadas como (2) o (3) en la fórmula (I) anterior.
En una realización aún más preferida de la invención, X se selecciona de C!, Br, I, CF3, CN, S-CH3 o S-CF3; Y1 e Y2 son O; R1 y R2 se seleccionan independientemente de alquilo C1-C2 o fluoroalquilo C1-C2; z es 0 o 1; y R3 se selecciona de F, metilo (CH3) o trifluorometilo (CF3) y en el que el grupo R3 está presente en cualquiera de las posiciones indicadas como (2), (3), (4), (5) o (6) en la fórmula (I) anterior, preferentemente en cualquiera de las posiciones indicadas como (2), (3) o (6) en la fórmula (I) anterior, más preferentemente en cualquiera de las posiciones indicadas como (2) o (3) en la fórmula (I) anterior.
En una realización aún más preferida de la invención, X se selecciona de C!, Br, I, CF3, CN, S-CH3 o S-CF3; Y1 e Y2 son O; R1 y R2 se seleccionan independientemente de alquilo C1-C2; z es 0 o 1; y R3 se selecciona de F, metilo (CH3) o trifluorometilo (CF3) y en el que el grupo R3 está presente en cualquiera de las posiciones indicadas como (2), (3), (4), (5) o (6) en la fórmula (I) anterior, preferentemente en cualquiera de las posiciones indicadas como (2), (3) o (6) en la fórmula (I) anterior, más preferentemente en cualquiera de las posiciones indicadas como (2) o (3) en la fórmula (I) anterior.
En una realización aún más preferida de la invención, X se selecciona de C!, Br, I, CF3, S-CH3 o S-CF3; Y1 es O e Y2 se selecciona de O u S; R1 y R2 se seleccionan independientemente de alquilo C1-C2; z es 0 o 1, y R3 se selecciona de F, metilo (CH3) o trifluorometilo (CF3).
En una realización aún más preferida de la invención, X se selecciona de C!, Br, I o CF3; Y1 e Y2 son O; R1 y R2 son metilo (CH3); z es 0 o 1; R3 se selecciona independientemente de F, metilo (CH3) o trifluorometilo (CF3), más preferentemente metilo (CH3) y en el que el grupo R3 está presente en cualquiera de las posiciones indicadas como (2), (3), (4), (5) o (6) en la fórmula (I) anterior, preferentemente en cualquiera de las posiciones indicadas como (2), (3) o (6) en la fórmula (I) anterior, más preferentemente en cualquiera de las posiciones indicadas como (2) o (3) en la fórmula (I) anterior.
En una realización aún más preferida de la invención, X se selecciona de I o CF3;Y1 e Y2 son O; R1 y R2 son metilo (CH3); z es 0 o 1; R3 se selecciona de metilo (CH3) o trifluorometilo (CF3), más preferentemente metilo (CH3) y en donde el grupo R3 está presente en cualquiera de las posiciones indicadas como (2), (3), (4), (5) o (6) en la fórmula (I) anterior, preferentemente en cualquiera de las posiciones indicadas como (2), (3) o (6) en la fórmula (I) anterior, lo más preferentemente en cualquiera de las posiciones indicadas como (2) o (3) en la fórmula (I) anterior.
En la realización más preferida de la invención, X es CF3; Y1 e Y2 son O; R1 y R2 son metilo (CH3) y z es 0.
En cualquiera de las realizaciones anteriores, R4 se selecciona preferentemente como H.
Aspecto 4 - Uso médico de los agonistas selectivos 5-HT2A
En un cuarto aspecto, la invención se refiere a agonistas 5-HT2A selectivos de la fórmula general (II) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos para su uso como medicamento
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en la que:
X se selecciona del grupo que consiste en F, C!, Br, I, CN, S-(alquilo C1-C5), S-(fluoroalquilo C1-C5), S-(alquenilo C2-C5), S-(fluoroalquenilo C2-C5), S-(alquinilo C2-C5), S-(fluoroalquinilo C2-C5), alquilo C1-C5, fluoroalquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, fluoroalquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5 y fluoroalquinilo C2-C5;
Y1 e Y2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, O, S, alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3 y halógeno;
R1 no está presente cuando Y1 es H, alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3 o halógeno;
R2 no está presente cuando Y2 es H, alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3 o halógeno;
cuando están presentes, R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C5, fluoroalquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, fluoroalquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, fluoroalquinilo C2-C5, cicloalquilo C3-C5 o fluorocicloalquilo C3-C5;
z denota el número de grupos R3 y es un número entero con valor 0, 1 o 2;
R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en F, alquilo C1-C2 y fluoroalquilo C1-C2; con la condición de que al menos uno de Y1 o Y2 se seleccione como O u S.
En el cuarto aspecto, Y1, Y2, R1, R2, z, y R3 se seleccionan con la misma preferencia que en los aspectos 1 y 2. Así, las realizaciones bajo los títulos "Sustituyentes Y1 e Y2", "Sustituyentes R1 y R2", "Número (z) de sustituyentes R3 y posiciones preferidas" y "Tipo de sustituyente(s) R3" en los aspectos 1 y 2 se aplican igualmente bien al aspecto 4. Además, las realizaciones preferidas de los aspectos 1, 2 y 3 también se aplican al aspecto 4. Además, la descripción bajo el epígrafe "Estereoquímica" del aspecto 2 se aplica igualmente al aspecto 4.
Sustituyente X en el anillo aromático
Para los aspectos 4, 5 y 6 (es decir, aspectos de uso médico), X también incluyeCH3, F, Cl y Br. Así, en una realización de los aspectos 4, 5 o 6, X se selecciona de F, C!, Br, I, CN, S-(alquilo C1-C5), S-(fluoroalquilo C1-C5), alquilo C1-C5 o fluoroalquilo C1-C5. En una realización preferida, X se selecciona de F, C!, Br, I, CN, S-(alquilo C1-C3), S-(fluoroalquilo C1-C3), alquilo C1-C5 o fluoroalquilo C1-C5. En una realización más preferida, X se selecciona de C!, Br, I, CN, S-CH3, S-CF3, alquilo C1-C3 o fluoroalquilo C1-C3. En una realización aún más preferida, X se selecciona de C!, Br, I, S-CH3, S-CF3, alquilo C1-C3 o fluoroalquilo C1-C3. En una realización aún más preferida de la invención, X se selecciona de C!, Br, I, CF3, CN, S-CH3 o S-CF3. En una realización aún más preferida de la invención, X se selecciona de C!, Br, I, CF3, S-CH3 o S-CF3. En una realización aún más preferida, X se selecciona de C!, Br, I, CF3, CN o S-CH3. En una realización muy preferida, X se selecciona de C!, Br, I, CF3 o S-CH3. En otra realización muy preferida, X se selecciona de C!, Br, I, o CF3. En una realización aún más preferida, X se selecciona de Cl, I, o CF3. En una realización aún más preferida, X se selecciona de I o CF3. En la realización más preferida de la invención, X se selecciona de CF3.
Realizaciones preferidas
En una realización preferida de la invención, X se selecciona de F, C! Br, I, CN, S-(alquilo C1-C3), S-(fluoroalquilo C1-C3), alquilo C1-C3 o fluoroalquilo C1-C3; Y1 e Y2 se seleccionan independientemente de O, CH3, o S; R1 yR2 se seleccionan independientemente de no presente (R1 no presente si Y1 es CH3, R2 no presente si Y2 es CH3), alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C5; z es 0, 1 o 2; y R3 se selecciona independientemente de F, alquilo C1-C2 o fluoroalquilo C1-C2; con la condición de que al menos uno de Y1 o Y2 se seleccione como O u S.
En una realización preferida de la invención, X se selecciona de F, C! Br, I, CN, S-(alquilo C1-C3), S-(fluoroalquilo C1-C3), alquilo C1-C3 o fluoroalquilo C1-C3; Y1 e Y2 se seleccionan independientemente de H, O u S; R1 yR2 se seleccionan independientemente de no presente (R1 no presente si Y1 es H, R2 no presente si Y2 es H), alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3 o cicloalquilo C3-C5; z es 0, 1 o 2; y R3 se selecciona independientemente de F, alquilo C1-C2 o fluoroalquilo C1-C2; con la condición de que al menos uno de Y1 o Y2 se seleccione como O u S.
En una realización preferida de la invención, X se selecciona de F, C! Br, I, CN, S-(alquilo C1-C3), S-(fluoroalquilo C1-C3), alquilo C1-C3 o fluoroalquilo C1-C3; Y1 e Y2 se seleccionan independientemente de halógeno, O u S; R1 y R2 se seleccionan independientemente de no presente (R1 no presente si Y1 es halógeno, R2 no presente si Y2 es halógeno), alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C5; z es 0, 1 o 2; y R3 se selecciona independientemente de F, alquilo C1-C2 o fluoroalquilo C1-C2; con la condición de que al menos uno de Y1 o Y2 se seleccione como O u S.
En una realización preferida de la invención, X se selecciona de F, C!, Br, I, CN, S-CH3, S-CF3, alquilo C1-C3 o fluoroalquilo C1-C3; Y1 e Y2 se seleccionan independientemente de O, CH3 o S; R1 y R2 se seleccionan independientemente de no presente (R1 no presente si Y1 es CH3,R2 no presente si Y2 es CH3), alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C5; z es 0, 1 o 2; y R3 se selecciona independientemente de F, alquilo C1-C2, fluoroalquilo C1-C2 o ; con la condición de que al menos uno de Y1 o Y2 se seleccione como O u S.
En una realización preferida de la invención, X se selecciona de F, C!, Br, I, CN, S-CH3, S-CF3, alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3,; Y1 e Y2 se seleccionan independientemente de H, O u S; R1 y R2 se seleccionan independientemente de no presente (R1 no presente si Y1 es H, R2 no presente si Y2 es H), alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3 o cicloalquilo C3-C5; z es 0, 1 o 2; y R3 se selecciona independientemente de F, alquilo C1-C2 o fluoroalquilo C1-C2; con la condición de que al menos uno de Y1 o Y2 se seleccione como O u S.
En una realización preferida de la invención, X se selecciona de F, C!, Br, I, CN, S-CH3, S-CF3, alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3; Y1 e Y2se seleccionan independientemente de halógeno, O u S; R1 y R2 se seleccionan independientemente de no presente (R1 no presente si Y1 es halógeno, R2 no presente siY2 es halógeno), alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3 o cicloalquilo C3-C5; z es 0, 1 o 2; y R3 se selecciona independientemente de F, alquilo C1-C2 o fluoroalquilo C1-C2; con la condición de que al menos uno deY1 o Y2 se seleccione como O u S.
En una realización más preferida de la invención, X se selecciona C!, Br, I, CN, S-CH3, S-CF3, alquilo C1-C3 o fluoroalquilo C1-C3; Y1 e Y2 se seleccionan independientemente de O u S; R1 y R2 se seleccionan independientemente de alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3 o cicloalquilo C3-C5; z es 0, 1 o 2; y R3 se selecciona independientemente de F, alquilo C1-C2 o fluoroalquilo C1-C2.
En una realización aún más preferida de la invención, X se selecciona de C!, Br, I, CF3, CN, S-CH3 o S-CF3; Y1 e Y2 se seleccionan independientemente de O u S; R1 y R2 se seleccionan independientemente de alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3 o cicloalquilo C3-C5 ; z es 0, 1 o 2; y R3 se selecciona independientemente de F, alquilo C1-C2 o fluoroalquilo C1-C2.
En una realización aún más preferida de la invención, X se selecciona de C!, Br, I, CF3, CN, S-CH3 o S-CF3; Y1 e Y2 se seleccionan independientemente de O u S; R1 y R2 se seleccionan independientemente de alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3 o ciclopropilo; z es 0, 1, 2; y R3 se selecciona independientemente de F, alquilo C1-C2 o fluoroalquilo C1-C2. En una realización muy preferida de la invención, X se selecciona de C!, Br, I, CF3, CN, S-CH3 o S-CF3; Y1 e Y2 se seleccionan independientemente de O u S; R1 y R2 se seleccionan independientemente de alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3 o ciclopropilo; z es 0, 1 o 2; y R3 se selecciona independientemente de F, metilo (CH3) o trifluorometilo (CF3). En otra realización muy preferida de la invención, X se selecciona de C!, Br, I, CF3, CN, S-CH3 o S-CF3; Y1 e Y2 se seleccionan independientemente de O u S; R1 y R2 se seleccionan independientemente de alquilo C1-C2 o fluoroalquilo C1-C2; z es 0, 1 o 2; y R3 se selecciona independientemente de F, metilo (CH3) o trifluorometilo (CF3).
En otra realización muy preferida de la invención, X se selecciona de C!, Br, I, CF3, CN, S-CH3 o S-CF3; Y1 e Y2 se seleccionan independientemente de O u S; R1 y R2 se seleccionan independientemente de alquilo C1-C2 o fluoroalquilo C1-C2; z es 0, 1 o 2; y R3 se selecciona de F, metilo (CH3) o trifluorometilo (CF3).
En una realización más preferida de la invención, X se selecciona de C!, Br, I o CF3; Y1 e Y2 se seleccionan independientemente de O u S, R1 y R2 se seleccionan independientemente de alquilo C1-C2 o fluoroalquilo C1-C2; z es 0, 1 o 2; y R3 se selecciona de F, metilo (CH3) o trifluorometilo (CF3).
En una realización aún más preferida de la invención, X se selecciona de C!, Br, I o CF3; Y1 e Y2 se seleccionan independientemente de O u S; R1 y R2 se seleccionan independientemente de metilo (CH3) o trifluorometilo (CF3); z es 0, 1 o 2; y R3 se selecciona de F, metilo (CH3) o trifluorometilo (CF3).
En una realización aún más preferida de la invención, X se selecciona de C!, Br, I, CF3, CN, S-CH3 o S-CF3; Y1 e Y2 son O; R1 y R2 se seleccionan independientemente de alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3 o cicloalquilo C3-C5; z es 0, 1 o 2; y R3 se selecciona independientemente de F, alquilo C1-C2 o fluoroalquilo C1-C2.
En una realización aún más preferida de la invención, X se selecciona de C!, Br, I, CF3, CN, S-CH3 o S-CF3; Y1 e Y2 son O; R1 y R2 se seleccionan independientemente de alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3 o ciclopropilo; z es 0, 1, 2; y R3 se selecciona independientemente de F, alquilo C1-C2 o fluoroalquilo C1-C2.
En una realización muy preferida de la invención, X se selecciona de C!, Br, I, CF3, CN, S-CH3 o S-CF3; Y1 e Y2 son O; R1 y R2 se seleccionan independientemente de alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3 o ciclopropilo; z es 0, 1 o 2; y R3 se selecciona independientemente de F, metilo (CH3) o trifluorometilo (CF3).
En otra realización muy preferida de la invención, X se selecciona de C!, Br, I, CF3, CN, S-CH3 o S-CF3; Y1 e Y2 son O; R1 y R2 se seleccionan independientemente de alquilo C1-C2 o fluoroalquilo C1-C2; z es 0, 1 o 2; y R3 se selecciona independientemente de F, metilo (CH3) o trifluorometilo (CF3).
En otra realización muy preferida de la invención, X se selecciona de C!, Br, I, CF3, CN, S-CH3, S-CF3; Y1 e Y2 son O; R1 y R2 se seleccionan independientemente de alquilo C1-C2 o fluoroalquilo C1-C2; z es 0, 1 o 2; y R3 se selecciona de F, metilo (CH3) o trifluorometilo (CF3).
En una realización más preferida de la invención, X se selecciona de C!, Br, I o CF3; Y1 e Y2 son O; R1 y R2 se seleccionan independientemente de alquilo C1-C2 o fluoroalquilo C1-C2; z es 0, 1 o 2; y R3 se selecciona de F, metilo (CH3) o trifluorometilo (CF3).
En una realización aún más preferida de la invención, X se selecciona de C, Br, I o CF3; Y1 e Y2 son O; R1 y R2 se seleccionan independientemente de metilo (CH3) o trifluorometilo (CF3); z es 0, 1 o 2; y R3 se selecciona de F, metilo (CH3) o trifluorometilo (CF3).
En una realización aún más preferida de la invención, X se selecciona de C!, Br, I o CF3; Y1 e Y2 son O; R1 y R2 son metilo (CH3); z es 0, 1 o 2; y R3 se selecciona de F, metilo (CH3) o trifluorometilo (CF3).
En una realización aún más preferida de la invención, X se selecciona de I o CF3; Y1 e Y2 son O; R1 y R2 son metilo (CH3); z es 0, 1 o 2; y R3 se selecciona de F, metilo (CH3) o trifluorometilo (CF3).
En una realización aún más preferida de la invención, X se selecciona de I o CF3; Y1 e Y2 son O; R1 y R2 son metilo (CH3); z es 0, 1 o 2; y R3 se selecciona de F o metilo (CH3).
En la realización más preferida de la invención, X es CF3; Y1 e Y2 son O, R1 yR2 son metilo (CH3); y z es 0.
Además, cualquier realización preferida mencionada en los aspectos 1, 2 o 3 se aplica igualmente bien al aspecto 4. Síntesis de los compuestos de acuerdo con la invención
Los compuestos que comprenden una piperidina se sintetizaron fácilmente utilizando, por ejemplo, una reacción de acoplamiento cruzado apropiada, tal como un acoplamiento cruzado de Suzuki entre una 3-halo-piridina y un ácido aril borónico o viceversa (es decir, un ácido piridin-3-il borónico y un haluro de arilo). La piridina del producto de acoplamiento cruzado puede reducirse posteriormente a la piperidina mediante hidrogenación utilizando un catalizador adecuado, como el catalizador Adams (PtO2). El esquema de reacción 2 a continuación ilustra una forma de sintetizar compuestos que comprenden una piperidina de acuerdo con la invención utilizando una 3-halo-piridina y un ácido borónico.
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El sustituyente X puede estar presente en el bloque de construcción del ácido borónico durante el acoplamiento cruzado si no interfiere con la quimioselectividad de la reacción y tolera la hidrogenación o, alternativamente, el X deseado puede instalarse posteriormente mediante, por ejemplo, sustitución aromática electrófila (halogenación), opcionalmente seguida de reacciones adicionales, por ejemplo, un acoplamiento cruzado de tipo Ullmann con un alquiltiol o una reacción Rosenmund-von Braun.
Una gran cantidad de 3-halo-piridinas sustituidas y haluros de arilo sustituidos como bloques de construcción están disponibles comercialmente y pueden utilizarse directamente. Alternativamente, dichos bloques de construcción pueden prepararse a partir de bloques de construcción comercialmente disponibles en pocos pasos utilizando química convencional bien conocida por el experto. Dicha química puede incluir, por ejemplo, sustituciones aromáticas electrofílicas, SNAR, acoplamientos cruzados, intercambio halógeno-metal y química de Sandmeyer, etc. Del mismo modo, una gran cantidad de ácidos aril borónicos están disponibles comercialmente o pueden prepararse a partir de haluros de arilo utilizando química convencional tal como, por ejemplo, intercambio de metal halógeno y enfriamiento con un borato o reacciones de acoplamiento cruzado con, por ejemplo, bis(pinacolato)diboro.
Uso médico de los compuestos de acuerdo con la invención
Los compuestos de acuerdo con la invención son para uso como medicamento, más particularmente para uso en el tratamiento de un trastorno depresivo. El trastorno depresivo puede seleccionarse de una lista que consiste en trastorno depresivo mayor (MDD) (también conocido como depresión clínica, depresión unipolar), trastorno depresivo resistente al tratamiento (TRD), trastorno depresivo grave resistente al tratamiento, melancolía, depresión psicótica, depresión prenatal, depresión postnatal, trastorno bipolar, trastorno bipolar tipo I, trastorno bipolar tipo II, trastorno ciclotímico, trastorno distímico o trastorno afectivo estacional. En una realización altamente preferida de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención son para uso en el tratamiento de TRD o depresión severa resistente al tratamiento en cualquiera de los trastornos depresivos anteriores. En otra realización altamente preferida de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención son para uso en el tratamiento de MDD, trastorno de depresión resistente al tratamiento (TRD), o trastorno de depresión resistente al tratamiento severo. En la realización más preferida, los compuestos de acuerdo con la invención son para uso en el tratamiento de MDD o TRD en MDD.
Además, los agonistas 5-HT2A, como la psilocibina, han demostrado ser útiles en el tratamiento de una serie de enfermedades, trastornos y adicciones, además de los trastornos depresivos mencionados. Así, en otra realización preferida, los compuestos se utilizan en el tratamiento de una enfermedad, un trastorno, una adicción o un abuso seleccionados de la lista que consiste en la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, el autismo, la ansiedad general, la ansiedad existencial, la ansiedad al final de la vida, la ansiedad al final de la vida relacionada con el cáncer terminal, epilepsia, trastornos del sueño-vigilia, trastornos neurocognitivos, trastorno obsesivo compulsivo (TOC), trastorno por déficit de atención (TDA), trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), trastorno por estrés postraumático (TEPT), estrés, trastorno por estrés agudo, cefalea de Horton, cefalea crónica en racimos, migraña, inflamación local general, inflamación muscular, inflamación articular, inflamación pulmonar, asma, artritis, deshabituación tabáquica, deshabituación alcohólica, deshabituación cocainómana, deshabituación heroínica, deshabituación opiácea, deshabituación metanfetamínica, terapia general de las adicciones, trastornos alimentarios tales como los trastornos alimentarios compulsivos, anorexia nerviosa, bulimia nerviosa, trastorno por atracón, pica, trastorno de rumiación, trastorno por evitación/restricción de la ingesta de alimentos, síndrome de alimentación nocturna, otro trastorno alimentario o de la conducta alimentaria especificado (OSFED), trastorno dismórfico corporal, trastorno por purga, dolor, trastornos por dolor crónico, trastornos de la vigilia del sueño o rehabilitación física. En una realización altamente preferida, los compuestos son para uso en el tratamiento de la cefalea crónica en racimos, trastorno bipolar tipo II, trastorno dismórfico corporal.
Los resultados de las Figuras 4A y 4B demuestran el efecto del compuesto 8 en modelos de roedores para la depresión y la depresión resistente al tratamiento. Así, en una realización altamente preferida, la invención se refiere al uso de agonistas selectivos 5-HT2A del aspecto 3 para su uso en el tratamiento de la depresión resistente al tratamiento en cualquier trastorno depresivo, más preferentemente MDD. Así, los compuestos de la invención están particularmente destinados a su uso en el tratamiento de un individuo que no responde adecuadamente a los tratamientos antidepresivos actuales, tales como los SSRI. En una realización de la invención, el tratamiento de la depresión resistente al tratamiento puede implicar una coadministración inicial de un compuesto de acuerdo con la presente invención como antidepresivo de acción rápida para evitar el inicio lento de los SSRI. En otra realización de la invención, el tratamiento de la depresión resistente al tratamiento puede implicar la sustitución de un antidepresivo por un compuesto de acuerdo con la presente invención.
Composiciones farmacéuticas
Otro aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la invención, un portador farmacéuticamente aceptable y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En el presente contexto, debe entenderse por composición farmacéutica cualquier tipo convencional de formulación destinada, por ejemplo, a la administración parental, oral, inhalatoria o tópica. Las formulaciones parenterales pueden estar destinadas a la administración intravenosa, subcutánea o intramuscular. Las formulaciones orales adecuadas pueden incluir comprimidos, cápsulas, polvos, soluciones, suspensiones o una formulación de liberación sostenida para administración oral. Otras formulaciones adecuadas pueden incluir cremas, pomadas, geles, pastas o parches para administración tópica. Las formulaciones parentales adecuadas pueden incluir líquidos, polvos liofilizados o secados por atomización para su disolución antes de la administración parental. Preferentemente, la formulación es una formulación oral, tal como un comprimido, o una formulación parental, tal como un líquido. La persona experta está familiarizada con la fabricación de diferentes tipos de formulaciones y los excipientes adecuados para utilizar en los diferentes tipos de formulación se pueden encontrar en, por ejemplo, Handbook of Pharmaceutical Excipients. En una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de acuerdo con los aspectos 2 o 4 de la invención, el (5)-estereoisómero debe estar presente preferentemente en al menos 80 % ee, tal como 85 % ee, tal como 90 % ee, tal como 95 % ee, tal como 96 % ee, preferentemente 97 % ee, más preferentemente 98 % ee, aún más preferentemente al menos 99 % ee, más preferentemente sólo el (S)-estereoisómero.
Sales farmacéuticamente aceptables
Cualquiera de los compuestos de acuerdo con la invención, ejemplificados con la lista de compuestos 7-57, 60 y 61 puede estar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable ya que todos comprenden una fracción básica (es decir, una amina secundaria en la piperidina). Así, el compuesto puede estar en forma de una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable. Las sales pueden ser productos amorfos o cristalinos y una sal puede existir como diferentes polimorfos. El experto conoce un gran número de ácidos adecuados para la formación de una sal farmacéuticamente aceptable, como se puede encontrar en, por ejemplo, Handbook of Pharmaceutical Salts. Pueden formarse sales de adición ácida típicas, farmacéuticamente aceptables, entre un compuesto de acuerdo con la invención y un ácido seleccionado del grupo que consiste en, pero no se limita a, por ejemplo ácido acético, ácido aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido carbónico, ácido canforsulfónico, HCl, HBr, HI, ácido cítrico, ácido decanoico, ácido etilendiaminotetraacético, ácido glucónico ácido fumárico, ácido láctico, ácido maleico, ácido málico, ácido metanosulfónico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido propiónico, ácido tartárico, ácido tosílico, ácido sulfúrico, ácido salicílico o ácido succínico. El experto conoce bien la importancia de las sales farmacéuticas. Por lo tanto, a menudo se realizan cribas de sales para identificar productos cristalinos adecuados con propiedades ventajosas. Las diferentes sales o formas cristalinas del producto pueden influir en las propiedades fisicoquímicas del compuesto. Así, las sales pueden influir, por ejemplo, en la estabilidad química y física, la higroscopicidad, el punto de fusión, la solubilidad, la velocidad de disolución y la biodisponibilidad. Así, en el presente contexto, una sal farmacéuticamente aceptable pretende incluir todas las sales de adición ácida adecuadas tanto en forma amorfa como cristalina, así como los diferentes polimorfos de las mismas.
Terapia combinada
Los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden utilizarse solos (es decir, en monoterapia) o en combinación con uno o más antidepresivos conocidos (es decir, en terapia combinada). Así, la terapia combinada puede incluir, entre otros, combinaciones con otros principios terapéuticamente activos tales como SSRI, SNRI, NDRI, TCA, benzodiacepinas, antipsicóticos atípicos, estimulantes tales como anfetaminas y metilfenidato, ketamina, psicodélicos clásicos como mescalina, dietilamida del ácido lisérgico (LSD), psilocibina y N,N-dimetiltriptamina (DMT). En caso de terapia combinada, los otros ingredientes terapéuticamente activos pueden administrarse en formas de dosificación separadas o como una única forma de dosificación que comprenda uno o más compuestos de acuerdo con la invención en combinación con uno o más ingredientes terapéuticamente activos. En particular, debido a la lenta activación de, por ejemplo, los SSRI, como se ha descrito anteriormente, podría ser beneficioso en algunos casos iniciar el tratamiento con uno o más compuestos de acuerdo con la invención junto con, o seguido de, por ejemplo, un SSRI, para evitar cualquier retraso en el efecto antidepresivo.
EJEMPLOS
Información general sobre farmacología in vitro
El ensayo Ca2+/Fluo-4
Las propiedades funcionales de los compuestos se caracterizaron en líneas celulares HEK293 estables que expresaban de forma estable el receptor 5-HT2A humano o el receptor 5-HT2C humano en el ensayo Ca2+/Fluo-4 esencialmente como se describió previamente.10 Brevemente, las células se dividieron en placas de 96 pocillos negras recubiertas de poli-D-lisina con fondos transparentes (6 x 104 células/pocillo). Al día siguiente se aspiró el medio de cultivo y se incubaron las células en 50 µl de tampón de ensayo [solución salina tamponada de Hanks con 20 mM de HEPES, 1 mM de CaCl2, 1 mM de MgCl2, 2,5 mM de probenecid, pH 7,4] suplementado con 6 mM de Fluo-4/AM a 37 °C durante 1 hora. A continuación, se aspiró el tampón, se lavaron las células una vez con 100 µl de tampón de ensayo y se añadieron 100 µl de tampón de ensayo a las células (en los experimentos con antagonistas, el compuesto se añadió en este punto). La placa de 96 pocillos se analizó en el lector de placas FLEXStation3 (Molecular Devices, Crawley, Reino Unido) midiendo la emisión (en unidades de fluorescencia) a 525 nm causada por la excitación a 485 nm antes y hasta 90 segundos después de la adición de 33,3 µl de solución del compuesto de ensayo en el tampón de ensayo. Los compuestos se caracterizaron por duplicado al menos tres veces en cada línea celular. En las pruebas antagonistas, se utilizó 5-HT (EC80) como agonista.
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Los compuestos de las entradas 1-6 anteriores no entran dentro del alcance de la invención.
Las propiedades funcionales del compuesto 8 se caracterizaron en una línea celular que expresaba de forma estable el receptor 5-HT2B humano en un ensayo de formación de imágenes de Ca2+ basado en fluorescencia similar (realizado por Eurofins). Brevemente, la línea celular se expandió a partir de una reserva congelada siguiendo procedimientos estándar. Las células se sembraron en un volumen total de 20 µl en microplacas de 384 pocillos de paredes negras, fondo transparente y recubiertas de poli-D-lisina, y se incubaron a 37 °C durante el tiempo adecuado antes de la prueba. El ensayo se realizó en 1 x Tampón de Carga de Colorante consistente en 1x Colorante, 1x Aditivo A y 2,5 mM Probenecid en HBSS / 20 mM HEPES (pH 7,4). Las células se cargaron con colorante antes de la prueba. Se aspiró el medio de las células y se sustituyó por 20 µL de tampón de carga de colorante, y las células se incubaron durante 30-60 minutos a 37 °C. Tras la carga del colorante, se retiraron las células de la incubadora y se añadieron 10 µl de HBSS / 20 mM HEPES. Las células se incubaron durante 30 minutos a temperatura ambiente en la oscuridad para equilibrar la temperatura de la placa. Se realizó una dilución intermedia de los licores madre de muestra para generar una muestra 4X en tampón de ensayo. La actividad agonista de los compuestos se midió en una FLIPR Tetra (MDS). La movilización de calcio se monitorizó durante 2 minutos y se añadieron 10 µL de muestra 4X en HBSS / 20 mM HEPES a las células a los 5 segundos del ensayo.
Tabla 2. Potencia agonista (EC50) y eficacia (Rmáx) del compuesto 8 de acuerdo con la invención cuando se prueba en una línea celular estable h5-HT2B en un ensayo de formación de imágenes de Ca2+ basado en fluorescencia (realizado por Eurofins). El valor EC50 se da en nM, y el valor Rmáx se da en % como el Rmáx de 5-HT en el receptor. A título comparativo, se ofrecen los datos farmacológicos del compuesto 8 en la línea celular 5-HT2A-HEK293 (de la Tabla 1a).
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El ensayo IP
Las propiedades agonistas de los compuestos se caracterizaron en líneas celulares HEK293 que expresaban los receptores 5-HT2Ahumano, 5-HT2B humano o 5-HT2C humano en un ensayo IP esencialmente como se describió previamente.19 Las pruebas fueron realizadas por Eurofins. En el ensayo, la actividad agonista del compuesto en los receptores se investiga midiendo su efecto en la producción de IP1 en la célula mediante el procedimiento de detección de fluorescencia homogénea resuelta en el tiempo (HTRF). Brevemente, el día del ensayo las células se suspendieron en un tampón que contenía Hepes/NaOH 10 mM (pH 7,4), KCl 4,2 mM, NaCl 146 mM, 1 mM CaCl2, MgCl20,5 mM, glucosa 5,5 mM y LiCl 50 mM, luego se distribuyeron en microplacas a una densidad de 1,5 x 104 células/pocillo y se incubaron durante 30 min a 37 °C en presencia del tampón (control basal), del compuesto de ensayo o del agonista de referencia. Se incluyeron pocillos de ensayo separados que contenían 1 µM de 5-HT (5-HT2B y 5-HT2C) o 10 µM de 5-HT (5-HT2A) para mediciones de control estimuladas. Tras la incubación, se lisaron las células y se añadieron el aceptor de fluorescencia (IP1 marcado con D2) y el donante de fluorescencia (anticuerpo anti-IP1 marcado con criptato de europio). Tras 60 min a temperatura ambiente, se midió la transferencia de fluorescencia a λex = 337 nm y λem=620 y 665 nm utilizando un lector de microplacas (Envision, Perkin Elmer). Los compuestos de ensayo se caracterizaron en ocho concentraciones diferentes por duplicado en cada una de las tres líneas celulares. En cada experimento se probó el agonista de referencia 5-HT. Las concentraciones de IP1 en los diferentes pocillos se determinaron dividiendo la señal medida a 665 nm por la medida a 620 nm (ratio). Los datos de los compuestos de prueba se expresaron como porcentaje de la respuesta de control a la Rmáx de 5-HT.
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Tabla 4. Propiedades funcionales de los agonistas5-HT2A conocidos 4-trifluorometil-2,5-dimetoxifenetilamina (2C-TFM), 2,5-dimetoxi-4-yodoanfetamina (DOI) y 4-(2-((2-hidroxibencil)amino)etil)-2,5-dimetoxibenzonitrilo 25CN-NBOH en comparación con los compuestos 8a y 8b de ACS Chem. Neurosci.2013, 4, 96-109 en 5-HT2A, 5-HT2B y 5-HT2C humanos en el ensayo Eurofins IP. EC50 (en nM) y Rmáx (en % de Rmáx de 5-HT) se basan en determinaciones duplicadas. Las relaciones EC50 5-HT2C/EC50 5-HT2A de los compuestos se dan como medida de sus grados de selectividad 5-HT2A-sobre-5-HT2C. a n.a., sin actividad agonista: el compuesto no evocó respuestas significativas a concentraciones de hasta 100 µM. b w.a., actividad agonista débil: el compuesto sólo evocó una respuesta significativa a 100 µM. Por lo tanto, no se pudo ajustar una curva concentración-respuesta completa y no se pudieron determinar los valores EC50 y Rmax.c n.d., no determinable. Como puede observarse en la tabla 4, el compuesto 8b no actúa como agonista en5-HT2A, 5-HT2B y 5-HT2C. Además, el compuesto 8a es un agonista de5-HT2A 5-HT2C ero con una alta selectividad ara 5-HT2C sobre 5-HT2A.
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Ensayos de unión de radioligandos.
Las afinidades de unión mostradas en la tabla 5 de la psilocina y el compuesto 8 a varios receptores monoaminérgicos se determinaron en ensayos de unión por competencia de radioligandos por el Psychiatric Drug Screening Program de acuerdo con el experimento descrito en Assay Protocol Book, Version III.11 ' 16 Como se muestra el compuesto 8, muestra menos afinidad por varios receptores monoaminérgicos en comparación con la psilocina.
Tabla 5. Afinidades de unión (Ki) mostradas por la psilocina y el compuesto 8 en diversos receptores monoaminérgicos en ensayos de competición de unión de radioligandos. Los datos de unión de la psilocina y el compuesto 8 se determinaron mediante el Psychiatric Drug Screening Program.11
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Tabla 6. Potencia agonista (EC50) y eficacia (Rmáx) de la psilocina (el metabolito activo de la psilocibina) cuando se prueba en líneas celulares 5-HT2A y 5-HT2Cestables y en células transfectadas transitoriamente con5-HT2B en un ensayo de hidrólisis de fosfoinositidos. Los valores EC50 ± S.D. se dan en nM y los valores Rmáx ± S.D. se dan en % del RmÁx de 5-HT en los rece tores res ectivos. Los datos roceden de Sard H. et al.15
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Información general sobre farmacología in vivo
La respuesta de crispación de la cabeza modelo 1 (ratones)
Animales.
Ratones macho C57BL/6J (6-8 semanas de edad) obtenidos de Jackson Laboratories (Bar Harbor, ME, EE. UU.) se alojaron en un vivario en una instalación para animales aprobada por la AAALAC que cumple todos los requisitos federales y estatales para el cuidado y tratamiento de animales de laboratorio. Se alojaron hasta cuatro ratones por jaula en una sala de clima controlado con un ciclo de luz inverso (luces encendidas a las 19.00 h y apagadas a las 0700 h) y se les proporcionó acceso ad libitum a comida y agua, excepto durante las pruebas de comportamiento. Las pruebas se realizaron entre las 1000 y las 1800 h. Todos los experimentos con animales se llevaron a cabo de acuerdo con las directrices de los NIH.
Estudios de respuesta a la contracción nerviosa de la cabeza.
La respuesta de contracción nerviosa de la cabeza (HTR) se evaluó utilizando un imán montado en la cabeza y una bobina de detección magnetométrica12. Brevemente, se anestesió a los ratones, se hizo una pequeña incisión en el cuero cabelludo y se fijó un pequeño imán de neodimio a la superficie dorsal del cráneo con cemento dental. Tras un periodo de recuperación de dos semanas, los experimentos de HTR se llevaron a cabo en una sala bien iluminada con un intervalo de al menos 7 días entre sesiones para evitar efectos de arrastre. El compuesto 8 se disolvió en solución salina isotónica (vehículo) en concentraciones de 0,06 mg/ml, 0,2 mg/ml, 0,6 mg/ml, 2 mg/ml y 6 mg/ml y se inyectó por vía intraperiotoneal (IP) a un volumen de 5 ml/kg. Se inyectó a los ratones el compuesto 8 o un vehículo y, a continuación, se registró la actividad HTR en un cilindro de vidrio rodeado por una bobina magnetométrica durante 30 min. El voltaje de la bobina se filtró por paso bajo (frecuencia de corte de 2-10 kHz), se amplificó y se digitalizó (frecuencia de muestreo de 20 kHz) utilizando un Powerlab/8SP con LabChart v 7.3.2 (ADInstruments, Colorado Springs, CO, EE. UU.), y después se filtró fuera de línea (paso de banda de 40-200 Hz). Las contracciones nerviosas de cabeza se identificaron manualmente basándose en los siguientes criterios: 1) ondulaciones sinusoidales; 2) evidencia de al menos tres movimientos secuenciales de la cabeza (normalmente exhibidos como picos bipolares) con frecuencia ≥ 40 Hz; 3) amplitud superior al nivel de ruido de fondo; 4) duración < 0,15 s; y 5) voltaje estable de la bobina inmediatamente antes y después de cada respuesta.
Análisis de datos
Los recuentos de contracciones nerviosas de cabeza se analizaron mediante análisis de varianza de una vía (ANOVA). Las comparaciones post hoc por pares entre los grupos seleccionados se realizaron mediante el procedimiento de intervalos diferenciados de Tukey. La mediana de las dosis efectivas (valores ED50) y los intervalos de confianza del 95% (IC 95%) para los experimentos HTR dosis-respuesta se calcularon mediante regresión no lineal (Prism 7.00, GraphPad Software). Se utilizó una distribución gaussiana para ajustar los datos bifásicos de dosis-respuesta de HTR (véase la Figura 2A).
Modelo 2 de respuesta a las contracciones nerviosas de cabeza (ratas)
Animales
Se utilizó un número total de 8 ratas macho Sprague Dawley (SD) (9-10 semanas de edad, con un peso de 300-450 g) en un ensayo HTR dosis-respuesta del compuesto 8 (n=2 animales/dosis). Las ratas fueron criadas y alojadas en la Translational Neuropsychiatry Unit (TNU), Aarhus University. Los animales se alojaron por parejas (Jaula 1291H Eurostandard Tipo III H, 425 × 266 × 185 mm, Techniplast, Buguggiate, Italia) a 20 ± 2 °C en un ciclo de luz/oscuridad de 12 h (luces encendidas a las 07:00 am) y tuvieron acceso ad libitum a bolitas de pienso y agua del grifo. La colonia animal estaba protegida del ruido exterior y todos los procedimientos experimentales se realizaban en salas especialmente equipadas dentro del vivario. El Danish National Committee for Ethics en Animal Experimentation había aprobado todos los procedimientos con animales antes del inicio de los experimentos (2016-15-0201-01105).
Medicamentos
Las dosis del compuesto 8 se establecieron de acuerdo con el uso de drogas psicodélicas alucinógenas serotoninérgicas clásicas de la clase de las fenilalquilaminas descritas en la literatura.12 Se probaron concentraciones de 0,375, 0,75, 1,5 y 3,0 mg/kg del compuesto 8 en comparación con la administración de solución salina - NaCl - 9 mg/ml (VEH) (laboratorio Fresenius, Bad Homburg v.d.H, Alemania).
La balanza fue calibrada y el compuesto se pesó dentro de un tubo eppendorf de 1,5 ml, diluido en solución NaCl-9mg/ml (laboratorio Fresenius, Bad Homburg v.d.H, Alemania) y transferido para tubos de 15 ml antes del día del experimento. El fármaco se almacenó a -4 °C para su uso al día siguiente. Todas las dosis fueron calculadas y preparadas para inyección de un volumen final de 1 ml/kg.
Procedimiento
Los animales fueron aleatorizados y pesados un día antes del experimento. Las jaulas se trasladaron del vivario a la sala de experimentos 1 hora antes del inicio del experimento, para aclimatar a los animales. Antes de las inyecciones, los tubos que contenían las diferentes dosis del fármaco se mantuvieron a temperatura ambiente. El montaje se realizó utilizando 2 cámaras para grabar a cada animal. La cámara 1 estaba situada en la parte superior de la jaula y grababa al animal desde arriba, mientras que una cámara frontal 2 grababa desde un lateral. Se llenaron jeringas esterilizadas 29G de 0,5mL (jeringa de insulina BD Ultra-fine, Beckton Dickinson, Franklin Lakes, NJ, EE. UU.) con el volumen calculado de acuerdo con el peso individual del animal. El fármaco se administró i.p. El animal se trasladó a la sala de cámaras instalada y colocado en una nueva jaula transparente sin tapa (482x267x210 mm). Los animales se observaron durante 1 hora, mientras que el grupo del vehículo se observó durante 30 min.
Después de la grabación, los animales se colocaron en sus jaulas originales con agua y comida ad libitum donde permanecieron durante 30 min más. Al cabo de 1,5 h, los animales fueron eutanasiados por decapitación. Se recogieron las estructuras cerebrales de la corteza frontal, el hipotálamo y el hipocampo y se congelaron en hielo seco pulverizado para su posterior análisis molecular. Los tejidos se almacenaron a -80 °C.
Puntuación HTR
Los archivos MTS de las grabaciones de vídeo se transfirieron al ordenador y se analizaron. Se contaron las respuestas que producían sacudidas de cabeza y se registraron en una línea de tiempo (véase la Figura 2B).
El modelo Línea Sensible Flinders (FSL)
Animales
Ratas macho de la línea Flinders (Línea Sensible Flinders (FSL) y su control Línea Resistente Flinders (FRL); 9-11 semanas de edad; 228-336 g) de la colonia mantenida en (TNU), Aarhus University (originalmente derivada de la colonia de la University of North Carolina, EE. UU.) se alojaron en parejas (Jaula 1291H Eurostandard Tipo III H, 425 × 266 × 185 mm, Techniplast, Buguggiate, Italia) a 20 ± 2 °C en un ciclo de luz/oscuridad de 12 h (luces encendidas a las 07:00 am). Los animales tenían acceso ad libitum a bolitas de pienso y agua del grifo. La colonia animal estaba protegida del ruido exterior y todos los procedimientos experimentales se realizaban en salas especialmente equipadas dentro del vivario. El Danish National Committee for Ethics en Animal Experimentation había aprobado todos los procedimientos con animales antes del inicio de los experimentos (2016-15-0201-01105).
Pruebas de comportamiento
Prueba de campo abierto: El compuesto 8 se disolvió en solución salina y se administró i.p. a 1,5 mg/kg. En el experimento se incluyeron los siguientes grupos: FRL-vehículo (n=10), FSL-vehículo (n=10), FSL-ketamina (15 mg/kg S-ketamina, Pfizer) (n=8), y FSL-compuesto 8 (1,5 mg/kg) (n=10).50 minutos después de la inyección del vehículo o del compuesto 8, se evaluó la actividad locomotora en campo abierto para detectar posibles efectos inhibidores o estimulantes de los fármacos que pudieran confundir el rendimiento en la prueba de natación forzada (FST). Se utilizó una arena cuadrada de campo abierto (plástico; 50 × 50 × 37 cm) con una intensidad luminosa de aproximadamente 5 lux. Se dejó que cada rata se moviera libremente durante 5 minutos. La arena de ensayo se limpió a fondo con etanol al 70 % entre cada rata para minimizar el impacto de las señales olfativas. Una cámara, situada directamente sobre el centro del campo, grabó la sesión y la distancia total recorrida se cuantificó utilizando el software de seguimiento por vídeo EthoVision XT (versión 11.0.928; Noldus Information Technology, Wageningen, Países Bajos).
Prueba de natación forzada: Tras la prueba de campo abierto (OFT) y 60 minutos después de la inyección del vehículo o del compuesto 8, se evaluó el potencial antidepresivo en un FST modificado.13 Dado que las ratas FSL muestran intrínsecamente un fenotipo similar a la depresión, no fue necesaria una sesión de natación previa. La rata se colocó en un cilindro de plástico acrílico (60 cm de altura, 24 cm de diámetro) que contenía 40 cm de agua (25±1 °C) durante 7 min. Una cámara, situada directamente delante del cilindro, grabó la sesión. Un investigador experimentado, ciego a los tratamientos, midió el tiempo empleado en forcejear (definido como los intentos de trepar por la pared de la botella o bucear), nadar (definido como una propulsión hacia delante en la superficie del agua) y estar inmóvil (definido como la ausencia de movimientos excepto las actividades necesarias para mantener la cabeza por encima del agua). Los resultados se muestran en la Figura 3.
El modelo de la hormona adrenocorticotrópica
El modelo de hormona adrenocorticotrópica (ACTH) se llevó a cabo como se ha descrito previamente.14 Se utilizaron ratas macho Sprague Dawley (edad 7 semanas, N=50) (Taconic Biosciences A/S, Lille Skensved, Dinamarca). Tras 1 semana de habituación, las ratas recibieron 100 µg de ACTH/animal/día s.c. (Hormona adrenocorticotrópica 1-24 (China Peptides, China)) a las 10 de la mañana durante 14 días (n=30) o vehículo (VEH) consistente en solución salina al 0,9% (n=20). El día 14, se sometió a las ratas a una prueba previa a la natación (15 minutos). Tras la natación previa, a las ratas del grupo ACTH (n=30) se les administraron 3 inyecciones de imipramina (n=10) (IMI, 15 mg/kg (Sigma-Aldrich, Dinamarca, i.p.), 1 inyección del compuesto 8 (n=10) (1,5 mg/kg i.p.), o vehículo (n=10). A las ratas del grupo VEH (n=20) se les administraron 3 inyecciones de imipramina (n=10) o vehículo (n=10), creando así 5 grupos con 10 animales en cada grupo (VEH-VEH, VEH-IMI, ACTH-VEH, ACTH-IMI, ACTH-compuesto 8). Las 3 inyecciones de IMI se administraron 24 horas, 18 horas y 1 hora antes de la prueba de natación forzada (FST) del día 15. El compuesto 8 se administró 1 hora antes de FST. Antes de FST, se determinó la movilidad basal de la rata en (OFT). OFT y FST se llevaron a cabo como se ha descrito anteriormente. Los resultados se muestran en las Figuras 4A y 4B.
Detalles experimentales generales de la síntesis química
Todas las reacciones se realizaron bajo una atmósfera de argón a menos que se indique lo contrario. Los reactivos y materiales de partida se obtuvieron de fuentes comerciales y se utilizaron tal como se recibieron. Los disolventes eran de grado cromatográfico o se secaron mediante un sistema de purificación de disolventes SG Water (DCM, DMF, THF) o con tamices moleculares de 3Å (DMSO, tolueno, MeCN, EtzO, EtOH, DME y MeOH). Las reacciones anhidras se realizaron en material de vidrio secado a la llama o al horno (150 °C) bajo N2 o argón. La purificación mediante cromatografía en columna y cromatografía en columna seca al vacío (DCVC) se realizó siguiendo procedimientos estándar utilizando Merck Kieselgel 60 (malla 40-63 µm o 15-40 µm, respectivamente. Las reacciones asistidas por microondas se realizaron en un aparato Biotage Initiator en un vial sellado utilizando un sensor de superficie externo para el control de la temperatura.
Cromatografía en capa fina (TLC)
Para el análisis por TLC, se utilizaron placas de gel de sílice 60 F254 previamente recubiertas adquiridas a Merck. Como eluyentes se utilizaron EtOAc, n-heptano, acetona, tolueno, DCM, EtzO, MeOH, Et3N y mezclas de los mismos. La visualización de los compuestos se logró con luz ultravioleta (254 nm), yodo sobre sílice o permanganato potásico, anisaldehído, ninhidrina o tinciones de cloruro férrico. Los factores de retención (Rf) indicados se redondearon al 0,05 más próximo.
Espectrometría de masas por cromatografía líquida (LCMS)
Los análisis LC/MS se realizaron en un cromatógrafo Shimadzu Prominence conectado a un espectrómetro de masas Applied Biosystems API 2000, columna Phenomenex Gemini 5µm C18; 50 × 2 mm, eluyente MeCN (+0,1% HCOOH)/H2O(+0,1% HCOOH).
Procedimientos de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC)
Los tiempos de retención por HPLC (&) se indican en minutos (min) y se determinaron por diferentes procedimientos, indicados entre paréntesis.
Procedimiento A: La HPLC se registró en un instrumento Thermo Scientific Dionex 3000 UltiMate conectado a un detector Thermo Scientific Dionex 3000 Diode Array mediante una columna Gemini-NX 3 µm C18110A (250×4,6 mm) con detección UV a 205, 210, 254 y 280 nm. Fase móvil (MP) A: 0,1% TFA en H2O (v/v). MP B: 0,1% TFA, 10% H2O en MeCN (v/v/v). Caudal: 1,0 ml/min. Gradiente: 0-30 min: 0-100% MP B.
Procedimiento B: La HPLC se registró en un instrumento Thermo Scientific Dionex 3000 UltiMate conectado a un detector Thermo Scientific Dionex 3000 Diode Array utilizando una columna Gemini-NX 3 µm C18110A (250×4,6 mm) con detección UV a 205, 210, 254 y 280 nm. MP A: 0,1% TFA en H2O (v/v). MP B: 0,1% TFA, 10% H2O en MeCN (v/v/v). Caudal: 1,0 ml/min. Gradiente: 0-20 min: 0-100% MP B.
Procedimiento C (HPLC preparativa): La HPLC preparativa se realizó en un instrumento Thermo Scientific Dionex 3000 ultimate conectado a un detector de matriz de fotodiodos Thermo Scientific Dionex 3000 utilizando una columna Gemini-NX 5u RP C18 (250 × 21,2 mm) con detección UV a 254 y 280 nm. MP A: 0,1% TFA, 100% H2O (v/v). MP B: 0,1% TFA, 10% H2O, 90% MeCN (v/v/v). Caudal 20 ml/min. Gradiente: 0-25 min: 0-100% MP B, 25-30 min: 100% MP B.
Procedimiento D (HPLC quiral): El exceso enantiomérico (ee) de los enantiómeros deseados se determinó utilizando un instrumento Thermo Scientific Dionex 3000 UltiMate conectado a un detector de matriz de diodos Thermo Scientific Dionex 3000 utilizando una columna quiral analítica Phenomenex Lux 5 Amylose-2 (250 × 4,6 mm) con detección UV a 205, 210, 254 y 280 nm. MP A: 0,1% Dietilamina en Heptano (v/v). MP B: 0,1% Dietilamina en EtOH (v/v). Caudal: 10,0 ml/min. utilizando un gradiente isocrático: 10% MP B.
Espectrometría de Masas de Alta Resolución (HRMS)
Realizado por espectrometría de masas de tiempo de vuelo de ionización láser asistida por matriz (MALDI-TOF). El análisis se realizó en modo de iones positivos con ionización MALDI en un espectrómetro de masas Thermo QExactive Orbitrap (Thermo Scientific, Bremen, Alemania) equipado con una fuente de iones AP-SMALDI 10 (TransmitMIT, Giessen, Alemania) y operado con un poder de resolución de masas de 140.000 a m/z 200. El ácido 2,5-dihidroxibenzoico se utilizó como matriz y masa de bloqueo para la calibración de masa interna, proporcionando una precisión de masa de 3 ppm o mejor. Las muestras se prepararon utilizando ácido 2,5-dihidroxibenzoico como matriz. Punto de Fusión (MP)
El punto de fusión se midió para compuestos recristalizados en un aparato de punto de fusión capilar Stanford Research System OptiMelt con inspección visual y los valores se informan en un intervalo redondeado al 0,5 °C más cercano.
Espectroscopia de Resonancia Magnética Nuclear (RMN)
Los experimentos de RMN se realizaron en un instrumento Bruker de 300, 400 o 600 MHz o en un instrumento Varian Mercury (400 MHz). Los espectros obtenidos se analizaron con el software MestReNova 11.0 utilizando normalmente la corrección de línea de base suavizada de Whittaker. Los desplazamientos químicos se indican en ppm (δ) con referencia al disolvente deuterado utilizado. Las constantes de acoplamiento (J) se expresan en hercios (Hz). Los patrones de multipletes se designan con las siguientes abreviaturas o combinaciones de las mismas: br (amplio), m (multiplete), s (singlete), d (doblete), t (triplete), q (cuarteto), p (pentete), sex (sexteto) y hep (hepteto).
Procedimientos Generales
Procedimiento de Hidrogenación A. Hidrogenanción de fenilpiridinas con el aparato de Parr
La fenilpiridina (1 eq.) se disolvió en AcOH glacial (1,0 M) en un matraz de hidrogenación. Se añadió PtOz (0,1 eq.) y el recipiente de reacción se agitó bajo atmósfera de H2 a 344,7 a 413,7 KPa (50-60 psi) en un aparato Parr durante 24 h. Una vez completada, la mezcla de reacción se lavó a través de una almohadilla de Celite con EtOAc (25 ml) y el filtrado se basificó utilizando una solución acuosa de NaOH al 35 %. Las fases se separaron aisladamente y la capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (2 × 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron al vacío.
Procedimiento de hidrogenación B. Hidrogenanción de fenilpiridinas utilizando Thalesnano H-Cube
La fenilpiridina se disolvió en AcOH glacial (0,01M). Thalesnano H-Cube se cargó con un cartucho de catalizador fresco (Pd(OH)2/C). El aparato se ajustó para funcionar a 100 °C y 80 bar. La reacción se siguió por TLC. Una vez consumido todo el material de partida, el AcOH se eliminó al vacío.
Procedimiento general C. Síntesis de fenilpiridinas
Se cargó un matraz de fondo redondo secado con llama equipado con una barra agitadora y un refrigerador, rellenado con gas N2, con el ácido borónico apropiado (1 eq.), 3-bromopiridina (1,1 eq.), trifenilfosfina (0,15 eq.) y DME (10 M). Se añadió Na2CO3 acuoso 2M (2,7 eq.) seguido de Pd/C (0,15 mmol). La reacción se agitó a 80 °C durante 17 h en atmósfera de N2. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se filtró sobre una almohadilla de Celite. El filtrado se diluyó con H2O y EtOAc. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O y salmuera antes de secarse sobre MgSO4, filtrarse y evaporarse al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea para obtener el compuesto del título.
Procedimiento general D. Separación de mezclas enantioméricas de aminas libres
Se disolvieron cantidades analíticas del racemato en una mezcla de MeOH, EtOH y dietilamina (10:17:0,1) y se separaron por el procedimiento de separación enantiomérica 1, 2 o 3, a menos que se especifique lo contrario. Las sales de clorhidrato se prepararon disolviendo los productos en una cantidad mínima de Et2O y tratando la solución con HCl 4 M en dioxano. El precipitado se aisló por decantación y se redisolvió en la cantidad mínima de MeOH. Se añadió EtzO gota a gota hasta que se observó nucleación y la solución se dejó cristalizar a -4 °C durante la noche dando el compuesto del título puro como sólidos blancos o blanquecinos. El exceso enantiomérico (EE) del enantiómero deseado se determinó mediante el procedimiento 1 de HPLC quiral. (ee > 95%). El( S)-enantiómero eludió primero. Todos los demás datos analíticos fueron idénticos para ambos enantiómeros.
Procedimiento de separación enantiomérica 1. -HPLC quiral
Se disolvieron cantidades analíticas de racemato en una mezcla de MeOH, EtOH y dietilamina (10:17) y se separaron en un instrumento Thermo Scientific Dionex 3000 UltiMate conectado a un detector de matriz de diodos Thermo Scientific Dionex 3000 mediante una columna quiral Phenomenex Lux 5 Amylose-2 (250 × 10 mm) con detección UV a 205, 210, 254 y 280 nm. MP A: 0,1% Dietilamina en Heptano (v/v). MP B: 0,1% Dietilamina en EtOH (v/v). Caudal: 10,0 ml/min. usando un gradiente isocrático de 30-10% MP B. Las cargas estaban entre 1-3 ml por inyección (3-5 mg/ml). Los (S)-enantiómeros eludieron en tiempos de retención entre 2 min y 18 min dependiendo de la carga. El exceso enantiomérico (EE) de los enantiómeros deseados se determinó en un instrumento idéntico utilizando una columna quiral Phenomenex Lux 5 Amylose-2 (250 × 4,6 mm).
Procedimiento de separación enantiomérica Z. -Quiral SFC
La amina racémica como clorhidrato se disolvió en MeOH y se separó mediante cromatografía preparativa de fluidos supercríticos (SFC). La separación se realizó en una columna Diacell AD-H chiralpak (250 × 21,2 mm) conectada a un Berger Multigram II que funcionaba a 50 ml/min a 35 °C y 100 bar de contrapresión utilizando inyecciones apiladas. MP: CO2 (75 %) y Etanol 0,1 % de dietilamina (25 %). Detección UV a 290 nM. El exceso enantiomérico (EE) de los enantiómeros se determinó en un colector Diacell AD-H chiralpak de 3µ 15cm (150 × 4,6 mm) conectado a un sistema Aurora Fusion A5/Agilent SFC que funcionaba a 4 ml/min a 40 °C y 150 bar de contrapresión. MP: CO2 (75 %) y Etanol 0,1 % de dietilamina (25 %).
Procedimiento de separación enantiomérica 3. -Resolución por formación de sales quirales y cristalización
La amina racémica (1 eq.) se disolvió en MeOH (0,5 M) a temperatura ambiente y se añadió durante 5 minutos a una solución en ebullición de ácido L(+)tartárico (1 eq.) en MeOH (70 mM). Una vez completada la adición, la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente durante 48 h y se obtuvieron sólidos cristalinos blancos que se aislaron por filtración. El filtrado se dejó a 4 °C durante la noche, dando una segunda cosecha de sólidos, aislados por filtración. Los cultivos se combinaron y se redisolvieron en MeOH hirviendo (40 ml) y se dejaron enfriar a temperatura ambiente dando sólidos blancos que se sometieron de nuevo a recristalización a partir de MeOH hirviendo (20 ml) dando finalmente cristales prismáticos claros (5% de rendimiento total, 96% de exceso enantiomérico).
El exceso enantiomérico (EE) del enantiómero deseado se determinó utilizando un instrumento Thermo Scientific Dionex 3000 UltiMate conectado a un detector de matriz de diodos Thermo Scientific Dionex 3000 mediante una columna quiral Phenomenex Lux 5 Amylose-2 (250 × 4,6 mm) con detección UV a 205, 210, 254 y 280 nm. MP A: 0,1% Dietilamina en Heptano (v/v). MP B: 0,1% Dietilamina en EtOH (v/v). Caudal: 10,0 ml/min. utilizando un gradiente isocrático de 30-10 % MP B.
Procedimiento general E. Acoplamiento de sulfonil hidrazinas funcionalizadas con ácido borónico para dar fenil azetidinas y fenil pirrolidinas.
Un vial de microondas secado a la llama, rellenado con gas argón, se cargó con sulfonilhidrazona (1 eq.), ácido borónico (2 eq.) y Cs2CO3 seco (1,1 eq.). El contenido del vial se selló y se sometió a alto vacío durante 2 h antes de restablecer la atmósfera de argón. El contenido del vial se suspendió en 1,4 Dioxano anhidro (0,12 M). La suspensión se desgasificó a fondo antes de tapar el vial. La reacción se calentó a 110 °C bajo agitación enérgica. Tras 18 h, la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se filtró sobre un tapón de celita. El filtrado se concentró in vacuo y se sometió inmediatamente a purificación mediante cromatografía instantánea en columna (1:2 EtOAc/Heptano) dando el compuesto deseado con impurezas menores como un aceite claro.
El carboxilato crudo se disolvió en HCl 4 M en dioxano (1 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. El clorhidrato de amina puro se precipitó añadiendo EtzO (25 ml) y se aisló por decantación dando el compuesto del título.
Procedimiento general F. Acoplamiento de ácidos piridil borónicos con bromuros de arilo.
Un vial de microondas secado a la llama equipado con una barra de agitación y rellenado con gas argón se cargó con el ácido borónico correspondiente (1 eq.) y [1,1'-Bis(di-tert-butilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (5 % en moles) dentro de una caja de guantes y se cerró herméticamente. Se añadió una solución acuosa desgasificada de K3PO4 (0,9 M, 1,5 eq.), seguida de la adición del correspondiente bromuro de arilo (1 eq) en dioxano desgasificado (0,3 M). La mezcla resultante se calentó por irradiación de microondas a 100 °C durante 1 h, después se dejó enfriar a temperatura ambiente, se filtró a través de una almohadilla de sílice y se eludió de nuevo con EtOAc, después se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea utilizando mezclas de fase móvil de éter de petróleo/EtOAc.
Procedimiento general G. Bromación de fenoles.
Se cargó un matraz de fondo redondo secado con llama, equipado con una barra agitadora y un tabique de goma, relleno con gas argón, con el fenol correspondiente (1 eq.) en DCM y se añadió AcOH (2:1, 0,1 M) bromo elemental (1,05 eq.) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente durante una noche y después se evaporó directamente al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea utilizando mezclas de fase móvil de éter de petróleo/EtOAc.
Procedimiento general H. Metilación de fenoles.
Se cargó con el fenol correspondiente (1 eq.) en acetona (0,25 M) un vial de microondas secado a la llama equipado con una barra de agitación y rellenado con gas argón. Se añadió K2CO3, (8 eq.) seguido de yoduro de metilo (6 eq.). El vial se cerró herméticamente y la mezcla de reacción se agitó durante 5 h a 60 °C, después se evaporó directamente al vacío y se repartió entre DCM y H2O. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea utilizando mezclas de fase móvil de éter de petróleo/EtOAc.
Procedimiento general J. Etilación de fenoles.
Un vial de microondas secado a la llama equipado con una barra de agitación y relleno con gas argón, se cargó con el fenol correspondiente (1 eq.) en acetona (0,25M) Se añadió K2CO3, (8 eq.) seguido de bromoetano (5 eq.). El vial se cerró herméticamente y la mezcla de reacción se agitó durante 5 h a 60 °C, después se evaporó directamente al vacío y se repartió entre DCM y H2O. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea utilizando mezclas de fase móvil de éter de petróleo/EtOAc.
Procedimiento genérico I. Hidrogenación de piridinas mediante reactor a presión.
A una solución agitada del sustrato (1 eq.) en AcOH glacial (0,25 M) se añadió PtO2 (15 % en moles). La mezcla de reacción se hidrogenó a temperatura ambiente bajo 10 Bar de presión de H2 en un reactor de presión de acero Buchi tinyclave. Tras 16 h, la mezcla de reacción se filtró a través de un filtro de jeringa y se evaporó al vacío. El residuo se particionó entre DCM y NaHCO3 saturado acuoso La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo se utilizó en el siguiente paso sin más purificación.
Procedimiento general K. Introducción del grupo protector Boc.
Se cargó un matraz de fondo redondo con la amina (1 eq.), se añadió BoczO (1,5 eq.) y Et3N (2 eq.). La mezcla resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y luego se evaporó al vacío hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea utilizando mezclas de fase móvil de éter de petróleo/EtOAc. Procedimiento general L. Escisión del grupo protector Boc.
Se cargó un matraz de fondo redondo con el carboxilato (1 eq.) y se añadió HCl etéreo (40 eq.). La solución se agitó durante 3 - 7 días a temperatura ambiente para conseguir una conversión completa, dando finalmente el producto deseado en forma de precipitado blanco. La suspensión se centrifugó y se desechó la capa etérea. Los sólidos resultantes se lavaron con EtzO y se evaporaron al vacío hasta sequedad.
Procedimiento general M. Aminación reductora.
Se cargó un matraz de fondo redondo secado a la llama equipado con una barra agitadora y un septo de goma con la amina (1 eq.) y MeOH (61,5 mM). Se añadió el aldehído correspondiente (5 eq.), seguido de una gota de AcOH. La mezcla resultante se enfrió a 0 °C y se añadió NaCNBH3 (3 eq.). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió DCM y la mezcla se lavó con NaOH 1 M y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4anhidro, se filtró y se evaporó. El residuo se recogió en EtzO y se trató con HCl 2M etéreo (5 eq.). La suspensión resultante se centrifugó. Se desechó el sobrenadante, se lavó el sólido con éter y se evaporó al vacío hasta sequedad.
Procedimiento general N. Síntesis de derivados tioanisólicos a partir de bromobencenos
Un matraz de fondo redondo secado con llama equipado con una barra agitadora y un tabique de goma, relleno con gas argón, se cargó con 1,4-dibromo-2,5-dimetoxibenceno (1 eq.) en THF seco (0,4 M). La solución resultante se enfrió a -78 °C y se añadió gota a gota 2,5 M de n-BuLi en hexanos (1,1 eq.). La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 1 h antes de añadir gota a gota el disulfuro apropiado (1,1 eq.). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h, después se apagó con HCl 1 M. La mezcla se concentró a presión reducida hasta la mitad del volumen inicial. Se añadió EtzO y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó con H2O y NaHCO3, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea utilizando mezclas de fase móvil de éter de petróleo/EtOAc.
Procedimiento general O. Síntesis de derivados tioanisólicos a partir de fluorobencenos
Se cargó un matraz de fondo redondo secado con llama equipado con una barra agitadora y un refrigerador, relleno con gas argón, con 3-(5-fluoro-2-metoxi-4-(trifluorometil)fenil)piridina (1 eq) y DMF anhidro (233 M). A esta suspensión se añadió el tiolato de sodio apropiado (1,5 eq). La mezcla resultante se calentó a 50 °C durante 24 h. Tras enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo crudo resultante se repartió entre Et2O y H2O. La fase orgánica se aisló y la fase acuosa se extrajo de nuevo con Et2O. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea utilizando mezclas de fase móvil de éter de petróleo/EtOAc.
Los compuestos 1-6 no forman parte de la invención.
Síntesis de los compuestos 1 y 2
4-metoxibencenosulfonhidrazida
Se cargó un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora y un septo de goma con cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo (5,17 g, 25 mmol) en THF (125 ml) y se enfrió a 0 °C. Se añadió gota a gota una solución de hidracina al 50% (3,90 ml, 62,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h antes de evaporarse al vacío. El residuo crudo se particionó entre H2O (50 ml) y EtOAc (100 ml) y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (2 × 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua H2O(50 ml) y salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron al vacío para producir el compuesto del título como un sólido amorfo incoloro (3,79 g, 75%). 1H-RMN (600 MHz, CDCl3) δ 7,85 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 5,55 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,59 (s, 2H); 13C-RMN (151 MHz, CDCl3) δ 163,86, 130,63, 127,64, 114,68, 55,86.
3-(2-((4-metoxifenil)sulfonil)hidrazinilideno)azetidina-1-carboxilato de tert-butilo
A un vial de microondas secado a la llama, rellenado con gas argón, se añadió 4-metoxibencenosulfonohidrazida (3,83 g, 18,91 mmol) y 3-oxoazetidina-1-carboxilato de tert-butilo (3,24 g, 18,93 mmol). El contenido del vial se disolvió en DMSO anhidro (13 ml). Se tapó el vial y se calentó a 60 °C. La reacción se siguió por H-RMN. Una vez completada, la mezcla de reacción se vertió en H2O (350 ml) y la mezcla acuosa se extrajo con EtzO (3 × 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O (5 × 50 ml) y salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron al vacío para dar el compuesto crudo, en rendimiento cuantitativo, como sólido blanquecino con impurezas menores. El producto se consideró de pureza suficiente para su uso en las reacciones posteriores sin más purificación. TLC Rf = 0,1 (33% EtOAc en heptano v/v) ;1H-RMN (400 MHz,DMSO-d6) δ 7,70 (dd, J = 8,9, 3,4 Hz, 3H), 7,08 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 3H), 4,48 – 4,34 (m, 3H), 3,80 (d, J = 3.1 Hz, 4H), 1,33 (bs, 9H); 13C-RMN (101 MHz,DMSO-d 6) δ 163,13, 156,17, 148,44, 130,86, 130,00, 114,85, 79,96, 56,16, 28,38.
Ácido (4-bromo-2,5-dimetoxifenil)borónico
A un recipiente secado con llama, relleno con gas argón, se añadió 1,4-dibromo-2,5-dimetoxibenceno (2,22 g, 7,5 mmol) y THF anhidro (75 ml). La reacción se enfrió a -78 °C antes de la adición lenta, gota a gota, de solución de n-BuLi (2,17 M, 7,5 mmol). La solución se agitó a -78 °C durante 20 minutos antes de añadir borato de triisopropilo (5,19 ml, 22,5 mmol). Se retiró la fuente de refrigeración, se dejó que la reacción alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 20 h más antes de apagarla mediante la adición cuidadosa de solución acuosa de HCl 2 M (15 ml). La mezcla acuosa se diluyó con Et2O (100 ml) y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo de nuevo con Et2O (2 × 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O(50 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron a través de un tapón de sílice y se evaporaron para dar el compuesto del título como un sólido blanco crudo con impurezas menores. El producto se consideró de pureza suficiente para su uso en las reacciones posteriores sin más purificación. Ácido (2,5-dimetoxI-4-(trifluorometil)fenil)borónico
Se cargó un recipiente secado con llama, rellenado con gas argón, con 1-bromo-2,5-dimetoxi-4-(trifluorometil)benceno (1,00 g, 3,52 mmol) y THF anhidro (75 ml) y se enfrió (-78 °C) antes de la adición lenta, gota a gota, de n-BuLi (2,3 M, 7,04 mmol). La solución se agitó a -78 °C durante 20 minutos antes de añadir borato de triisopropilo (5,19 ml, 22,5 mmol). Se retiró la fuente de refrigeración, se dejó que la reacción alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 20 h más antes de apagar la reacción mediante la adición cuidadosa de solución acuosa de HCl 0,5 M (25 ml) seguido de H2O (50 ml). La reacción se concentró al vacío y la mezcla acuosa restante se diluyó con DCM (50 ml) y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo de nuevo con DCM (2 × 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O (50 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron a través de un tapón de sílice y se evaporaron para dar el compuesto crudo como un sólido blanquecino en rendimientos cuantitativos con impurezas menores. El producto se consideró de calidad suficiente para su uso en las reacciones posteriores sin más purificación.
Clorhidrato de 3-(4-bromo-2,5-dimetoxifenil)azetidina (1)
Figure imgf000039_0001
Sintetizado de acuerdo con el procedimiento general E usando 3-(2-((4-metoxifenil)sulfonil)hidrazinilideno)azetidina-1-carboxilato de tert-butilo (249 mg, 0,70 mmol), ácido (4-bromo-2,5-dimetoxifenil)borónico (365 mg, 1,40 mmol). El compuesto del título se aisló como un sólido cristalino incoloro (26 mg, 12%). TLC Rf = 0,1 (33% EtOAc en Heptano v/v) ;1H-RMN (600 MHz, MeOD) δ 7,22 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 4,35 (d, J = 3,3 Hz, 2H), 4,33 (s, 2H), 4,30 - 4,25 (m, 1H), 3,85 (s, 6H); 13C-RMN (151 MHz, MeOD) δ 153,17, 151,74, 127,91, 117,33, 113,85, 112,06, 57,57, 56,69, 52,50, 34,73; HRMS m/z calculado para [C11H15BrNO2]+ (Mbase libre + H) 272,0281; hallazgo: 272,0282.
Clorhidrato de 3-(2,5-dimetoxi-4-(trifluorometil)fenil)azetidina (2)
Figure imgf000039_0002
Sintetizado de acuerdo con el procedimiento general E utilizando 3-(2-((4-metoxifenil)sulfonil)hidrazinilideno)azetidina-1-carboxilato de tert-butilo (257 mg, 0,72 mmol), ácido (2,5-dimetoxi-4-(trifluorometil)fenil)borónico (362 mg, 1,45 mmol). El compuesto del título se aisló como un sólido cristalino incoloro (15,3 mg, 7%). 1H-RMN (600 MHz, MeOD) δ 7,19 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 4,39 - 4,34 (m, 5H), 3,89 (s, 6H); 13C-RMN (151 MHz, MeOD) δ 151,61, 150,72, 131,66, 124,36, 112,79, 109,08, 109,04, 55,81, 55,20, 51,00, 33,38; HRMS m/z calculado para [C12H15F3NO2]+ (Mbase libre + H) 262,1049; hallazgo: 262,1051.
Síntesis de los compuestos 3 y 4
(E)-3-(((4-metoxifenil)sulfonil)diazenil)pirrolidin-1-carboxilato de tert-butilo
Se cargó un vial de microondas secado con llama, rellenado con gas argón, con 4-metoxibencenosulfonohidrazida (1,6 g, 7,9 mmol) y 3-oxopirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo (1,46 g, 7,9 mmol) y MeOH anhidro (35 ml). Se tapó el vial y se calentó a 60 °C durante 18 h. La reacción se siguió por 1H-RMN. Una vez completada, la mezcla de reacción se vertió en H2O (350 ml) y se extrajo con EtzO (3 × 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O (5 × 50 ml) y salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron al vacío para dar el compuesto crudo, en rendimiento cuantitativo, como sólido blanquecino con impurezas menores. El producto se consideró de calidad suficiente para su uso en las reacciones posteriores sin más purificación. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,88 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,04 - 6,92 (m, 2H), 3,99 (bs, 1H), 3,92 (bs, 1H), 3,87 (bs, 3H), 3,80 (bs, 1H), 3,75 (bs, 1H), 2,68 (m, 2H), 2,54 (s, 1H), 1,44 (s, 10H); 13C-RMN (101 MHz, CDCl3) δ 26,3 (br), 28,4, 30,6 (br), 43,9 (br), 46,5 (br), 49,5 (br), 55,6, 80,1, 80,4, 114,3, 129,6, 131,3, 154,1, 159,9, 163,5.
3-(2,5-dimetoxifenil)pirrolidin-1-carboxilato de tert-butilo
Sintetizado de acuerdo con el procedimiento general E (E)-3-(((4-metoxifenil) sulfinil)diazenil)pirrolidin-1-carboxilato de tert-butilo (369,4 mg, 1 mmol), ácido (2,5-dimetoxifenil)borónico (363,9 mg, 2 mmol). El compuesto del título se aisló como un aceite marrón (42,6 mg, 13%). TLC Rf 0,3 (20% EtOAc en heptano v/v); 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,83 - 6,66 (m, 3H), 3,79 (s, 4H), 3,76 (s, 4H), 3,64 (tt, J = 9,7, 6,9 Hz, 1H), 3,56 (ddd, J = 11,2, 8,1, 3,3 Hz, 1H), 3,38 (ddd, J = 10,7, 9,0, 6,9 Hz, 1H), 3,25 (dd, J = 10,5, 8,6 Hz, 1H), 2,17 (dtd, J = 12,8, 6,6, 3,3 Hz, 1H), 2,05 - 1,92 (m, 1H), 1,47 (s, 9H). 13C-RMN (151 MHz, CDCl3) δ 154,74, 153,79, 151,88, 131,10, 113,78, 111,45, 111,40, 79,19, 56,08, 51,13, 45,66, 37,71, 31,34, 28,71.
Clorhidrato de 3-(2,5-dimetoxifenil)pirrolidina
A un matraz de fondo redondo, equipado con una barra agitadora, cargado con 3-(2,5-dimetoxifenil)pirrolidin-1-carboxilato de tert-butilo (72 mg, 0,23 mmol) y MeOH (2 ml), se añadió HCl 4 M en dioxano (0,5 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h dando lugar a la precipitación del clorhidrato. El precipitado se aisló por decantación y se disolvió en la cantidad mínima de MeOH. Se añadió EtzO gota a gota hasta que se observó nucleación y la solución se dejó cristalizar a -4 °C durante la noche dando el compuesto del título puro como un sólido blanco (54 mg, 94%). 1H-RMN (600 MHz, MeOD) δ 6,97 (dd, J = 8,4, 0,9 Hz, 1H), 6,88 - 6,85 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,77 - 3,70 (m, 1H), 3,72 - 3,66 (m, 1H), 3,58 (ddd, J = 11,8, 8,4, 3,6 Hz, 1H), 3,38 (ddd, J = 11,6, 9,7, 7,2 Hz, 1H), 3,26 (dd, J = 11,0, 9,3 Hz, 1H), 2,40 (dh, J = 14,1, 3,6, 3,2 Hz, 1H), 2,22 (dtd, J = 13,0, 9,7, 8,4 Hz, 1H); 13C-RMN (151 MHz, MeOD) 155,30, 152,98, 129,00, 115,59, 113,43, 112,93, 56,30, 56,15, 50,73, 46,84, 40,06, 30,92; HPLC t R = 9,88 (procedimiento B).
Bromhidrato de (R)-3-(4-bromo-2,5-dimetoxifenil)pirrolidina (3) y bromhidrato de (5) -3-(4-bromo-2,5-dimetoxifenil)pirrolidina (4)
Figure imgf000040_0001
Se cargó un recipiente secado con llama, rellenado con gas argón, con clorhidrato de 3-(2,5-dimetoxifenil)pirrolidina (63,3 mg, 0,26 mmol) y AcOH glacial (1 ml). Se añadió gota a gota una solución de bromo elemental (14 µl, 0,28 mmol) en AcOH glacial (1 ml). La reacción se protegió de la luz y se agitó a temperatura ambiente. La reacción se controló por TLC. Una vez completada, la reacción se diluyó con H2O (5 ml) y se lavó con EtzO (10 ml). La mezcla acuosa se basificó con solución acuosa de NaOH al 10 % y se extrajo con EtOAc (15 ml) seguido de una mezcla de EtOH y cloroformo (1:2) (2 ×15 ml). Los orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron al vacío dando el hidrobromuro crudo como un sólido marrón de gran pureza (59 mg, 62%). Se separaron cantidades analíticas de la mezcla racémica y se aislaron como los dos enantiómeros individuales como sus sales de clorhidrato mediante el procedimiento general D utilizando un gradiente isocrático de 25% MP B. Enantiómero 1 (compuesto 4): Rt 18,03, Enantiómero 2 (compuesto 3): Rt 2= 26,02; 1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,88 (s, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,64 (tt, J = 9,7, 7,8 Hz, 1H), 3,53 (dd, J = 11,3, 8,2 Hz, 1H), 3,41 (ddd, J = 11,9, 8,4, 3,8 Hz, 1H), 3,25 (ddd, J = 11,5, 9,3, 7,2 Hz, 1H), 3,13 (dd, J = 11,3, 9,7 Hz, 1H), 2,26 (dtd, J = 12,5, 7,3, 3,8 Hz, 1H), 2,08 -1,99 (dtd, 1H).); 13C-RMN (151 MHz, DMSO-d6) δ 151,42, 149,60, 127,90, 116,11, 112,57, 109,15, 56,88, 56,39, 48,85, 44,88, 36,98, 29,92; HPLC t R = 18,30 (Procedimiento A); HRMS m/z calculado para [C12H16BrNO2]+ (Mfbase libre + H) 286,0437, hallazgo 286,0439.
Síntesis de los compuestos 5 y 6
(R)-3-(2,5-dimetoxi-4-(trifluorometil)fenil)pirrolidina (5) y (5)-3-(2,5-dimetoxi-4-(trifluorometil)fenil)pirrolidina (6)
Figure imgf000041_0001
Se cargó un vial de microondas secado con llama, relleno con gas argón, con (E)-3-(((4-metoxifenil)sulfonil)diazenil)pirrolidin-1-carboxilato de tert-butilo (841 mg, 2,27 mmol), ácido (2,5-dimetoxi-4-(trifluorometil)fenil)borónico (860 mg, 3,45 mmol) y Cs2CO3 seco (1,12 g, 3,45 mmol). El contenido del vial se selló y se sometió a alto vacío durante 1 h antes de restablecer la atmósfera de argón. El contenido del vial se suspendió en 1,4 Dioxano anhidro (0,12 M). La suspensión se desgasificó a fondo antes de tapar el vial. La reacción se calentó a 150 °C por irradiación de microondas bajo agitación enérgica. Tras 1 h, la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se filtró sobre un tapón de Celite y se lavó con EtOAc (20 ml). El filtrado se lavó con H2O (20 ml) y salmuera (20 ml), se secó sobre MgSO4, se evaporó in vacuo y se sometió a purificación mediante cromatografía en columna instantánea (1:2 EtOAc/Heptano), eliminando las impurezas principales y dando la amina boc-protegida con impurezas menores como aceite marrón. El producto crudo se purificó adicionalmente por HPLC de preparación (procedimiento C de HPLC) dando la mezcla racémica pura como sólidos blancos (69,9 mg, 6%). Se separaron cantidades analíticas de la mezcla racémica y se aislaron los dos enantiómeros individuales como sus sales de hidrocloruro mediante el procedimiento general D utilizando un gradiente isocrático de 15% MP B. Enantiómero 1 (compuesto 6): Rt 6,16, Enantiómero 2 (compuesto 5): Rt 7,36. Ambos compuestos se purificaron de nuevo por HPLC preparativa (procedimiento C de HPLC) aislando finalmente los compuestos del título como sus sales de trifluoroacetato en cantidades analíticas. 1H-RMN (600 MHz, MeOD) δ 7,20 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,82 (tt, J = 9,1 Hz, 1H), 3,72 (dd, J = 11,4, 8,4 Hz, 1H), 3,61 (ddd, J = 11,8, 8,4, 3,6 Hz, 1H), 3,44 - 3,37 (ddd, 1H), 3,36 - 3,35 (m, 1H), 2,45 (dtd, J = 14,0, 7,3, 3,5 Hz, 1H), 2,27 (dtd, J = 12,9, 9,8, 8,3 Hz, 1H); 13C-RMN (151 MHz, MeOD) δ 151,63, 150,83, 132,34,126,20 (q), 117,95 (q), 112,99, 109,30 (q), 55,77, 55,20, 48,96, 45,47, 38,80, 29,44; HPLC t R = 19,87 (Procedimiento A); HRMS m/z calculado para [C13H17F3NO2]+ (Mbase libre + H) 276,1206, hallazgo 276,1206.
Síntesis de los compuestos 7 y 8
1,4-Dimetoxi-2-(trifluorometil)benceno
A un matraz de fondo redondo secado con llama, rellenado con gas argón, que contenía una solución de metóxido de sodio (40,52 g, 750 mmol) en DMSO anhidro desgasificado (150 ml) se añadió 1-fluoro-4-metoxi-2-(triflurometil)benceno (14,56 g, 75 mmol). La reacción se agitó a 120 °C durante 19 h hasta que se observó por RMN el consumo total del material de partida. La reacción se apagó con hielo H2O (700 ml) y los orgánicos se extrajeron con EtzO (3 × 200 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O (2 × 200 ml), seguido de salmuera (200 ml), después se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío para dar el dimetoxi benceno deseado como un aceite claro. El aceite cristalizó en un sólido en el transcurso de varios días y tenía una pureza lo suficientemente alta como para utilizarlo sin más purificación (15,21 g, 98%). TLC Rf = 0,45 (20% EtOAc en Heptano v/v); 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,12 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 9,0, 3,1 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,80 (s, 3H). ); 13C-RMN (151 MHz, CDCl3) δ 153,12, 151,70, 126,27, 124,47, 122,66, 120,85, 119,90, 119,69, 119,49, 119,28, 118,27, 113,77, 113,00, 112,96, 56,75, 56,06; HPLC tR = 26,79 min (Procedimiento A).
1-Bromo-2,5-dimetoxi-4-(trifluorometil)benceno
Se cargó un matraz de fondo redondo secado con llama, rellenado con gas argón, con 1,4-dimetoxi-2-(trifluorometil)benceno (5,15 g, 25 mmol) y DCM anhidro (50 ml). La reacción se protegió de la luz y se enfrió en un baño de hielo antes de añadir TfOH (4,43 ml, 50 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 minutos y a continuación se añadió 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína (3,57 g, 12,5 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos más antes de dejar que se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante un total de 3 h. A continuación, la reacción se apagó añadiendo cuidadosamente Na2S2O3 acuoso saturado (7 ml) seguido de NaHCO3 acuoso saturado. (30 ml). El sistema bifásico resultante se separó y la fase acuosa se extrajo de nuevo con DCM (2 × 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobreNa2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío para dar un sólido crudo blanquecino que se disolvió en isopropanol hirviendo y se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se añadió EtzO gota a gota hasta que se observó turbidez y, a continuación, se dejó reposar la reacción a 4 °C durante la noche, obteniéndose el bromuro deseado (4,63 g, 65%) como sólido cristalino incoloro. TLC Rf = 0,6 (10% EtOAc en Heptano v/v) 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,23 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 3,87 (d, J = 10,6 Hz, 6H); 13C-RMN (151 MHz, CDCl3)) δ 151,77, 149,86, 123,21 (q, JCF = 270,9 Hz), 118,51 (q, JCF = 31,3), 118,23, 116,37, 110,86 (q, JCF = 3,6 Hz), 57,16, 56,95. HPLC tR = 28,64 min (Procedimiento A) 3-(2,5-Dimetoxi-4-(trifluorometil)fenil)piridina
En un vial de microondas de 20 ml secado con llama y relleno con gas argón, se añadió 1-bromo-2,5-dimetoxi-4-(trifluorometil)benceno (909 mg, 3,1 mmol) seguido de ácido piridin-3-ilborónico (762 mg, 6,2 mmol) y 1,4 dioxano anhidro y desgasificado (3,5 ml). La mezcla se desgasificó de nuevo durante 10 minutos antes de añadir dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (109 mg, 0,155 mmol, 5% en moles) seguido de solución 1M de tri-tert-butilfosfina en tolueno (0,155 ml, 0,155 mmol). Por último, se añadió una solución 2M ac. desgasificada de Na2CO3 (3,1 ml, 6,2 mmol) antes de sellar el vial de reacción. La reacción se calentó a 120 °C mediante irradiación de microondas durante 80 minutos. La reacción se controló por TLC. Tras el consumo completo del bromuro. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (7 ml) y se transfirió a un embudo de separación que contenía EtOAc (10 ml) y H2O (20 ml). Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (10 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío hasta sólidos húmedos mezclados. El producto crudo se purificó inmediatamente mediante cromatografía en columna instantánea (2:5, EtOAc en Heptano). Dando la fenilpiridina deseada como un sólido blanquecino. TLC Rf = 0,18 (40% EtOAc en Heptano v/v); 1H-RMN (400 MHz, CDCl3)) δ 8,75 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,60 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 7,86 (dt, J = 7,9, 2,0 Hz, 1H), 7,40 -7,31 (m, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,80 (s, 3H),; 13C-RMN (151 MHz, CDCl3) δ 151,76, 150,14, 150,05, 148,88, 136,88, 133,22, 131,63, 123,49(q, JCF = 273,6 Hz), 123,13, 118,99 (q, JCF = 31,3 Hz), 115,28, 110,76 (q, JCF = 5,4 Hz), 56,85, 56,49.; HPLC tR = 20,23 (Procedimiento A)
Clorhidrato de (R)-3-(2,5-dimetoxi-4-(trifluorometil)fenil)piperidina (7) y clorhidrato de (5)-3-(2,5-dimetoxi-4-(trifluorometil)fenil)piperidina (8)
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Sintetizado de acuerdo con el procedimiento de hidrogenación A o B utilizando 3-(2,5-Dimetoxi-4-(trifluorometil)fenil)piridina(4 g, 14,12 mmol). La sal clorhidrato se preparó disolviendo el producto en una cantidad mínima de EtzO y tratando la solución con HCl dioxanal 4 M. El precipitado se aisló por decantación y se redisolvió en la cantidad mínima de MeOH. Se añadió EtzO gota a gota hasta que se observó nucleación y la solución se dejó cristalizar a -4 °C durante la noche dando el compuesto puro del título como un sólido blanco (2,82 g, 69%). La mezcla racémica se separó y aisló como los dos enantiómeros individuales como sus sales de clorhidrato mediante el procedimiento general D utilizando un gradiente isocrático de 10% MP B. Enantiómero 1 (compuesto 8): Rt 7,22, Enantiómero 2 (compuesto 7): Rt 11,247. También se logró la resolución quiral utilizando los procedimientos de separación enantiomérica 2 y 3. MP 239-2410C; TLC Rf = 0,3 (5% TEA y 10% MeOH en EtOAc v/v/v); 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) ) δ 7,19 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,59 - 3,42 (m, 3H), 3,20 (t, J = 12,3 Hz, 1H), 3,15 - 3,04 (m, 1H), 2,16 - 2,07 (m, 1H), 2,05 - 1,88 (m, 3H); 13C-RMN (151 MHz, CDCl3)) δ 153,18, 151,73, 135,59, 124,92 (q, J = 271,6 Hz), 118,81 (q, J = 31,3 Hz), 113,75, 110,62 (q, J = 5,4 Hz), 57,22, 56,73, 45,19, 35,41, 28,84, 23,98; HPLC tR = 11,75(Procedimiento A); HRMS m/z calculado para [C14H19F3NO2]+ (Mbase libre H) 290,1362, hallazgo 290,1377.
Síntesis de los compuestos 9 y 10
3-(2,5-Dimetoxifenil)piridina
Sintetizado de acuerdo con el procedimiento general C. utilizando ácido (2, 5-dimetoxifenil)borónico (2,184 g, 2,3 mmol). El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (40% EtOAc en Heptano v/v) para dar el compuesto del título en rendimiento cuantitativo como un aceite claro con impurezas menores. El producto se consideró de pureza suficiente y se utilizó en reacciones posteriores sin más purificación. TLC Rf = 0,3 (40% EtOAc en Heptano v/v); 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,77 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,54 (dd, J = 4,7, 1,6 Hz, 1H), 7,84 (dt, J = 7,9, 1,9 Hz, 1H), 7,30 (ddd, J = 7,9, 4,8, 0,9 Hz, 1H), 6,92 - 6,85 (m, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,73 (s, 3H),); 13C-RMN (101 MHz, CDCl3) δ 153,89, 150,83, 150,16, 148,03, 136,77, 134,10, 127,91, 122,90, 116,56, 113,92, 112,66, 56,19, 55,79; HPLC t R = 9,88 (Procedimiento B).
3-(2,5-Dimetoxifenil)piperidina
Sintetizado de acuerdo con el procedimiento general B utilizando 3-(2,5-Dimetoxifenil)piridina (6,012 g, 27,93 mmol). La sal de clorhidrato se preparó disolviendo el producto en una cantidad mínima de EtzO y tratando la solución con HCl 4 M en dioxano. El precipitado se aisló por decantación y se redisolvió en la cantidad mínima de MeOH. Se añadió EtzO gota a gota hasta que se observó nucleación y la solución se dejó cristalizar a -4 °C durante la noche dando el compuesto puro del título en forma de grandes cristales blancos (3,44 g, 48%). TLC Rf = 0,2 (5% TEA y 10% MeOH en EtOAc v/v/v); 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,84 (s, 1H), 9,44 (s, 1H), 6,80 - 6,63 (m, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,59 - 3,39 (m, 3H), 3,06 (q, J = 11,4 Hz, 1H), 2,85 (q, J = 12,1, 11,6 Hz, 1H), 2,24 - 2,05 (m, 1H), 1,96 (q, J = 13,4, 12,3 Hz, 3H), 1,83 - 1,65 (m, 1H); 13C-RMN (101 MHz, CDCl3) δ 153,66, 151,38, 129,72, 114,23, 112,32, 111,65, 55,78, 55,75, 47,57, 44,08, 35,35, 28,28, 22,85; HPLC t R = 17,04 (Procedimiento A).
(R)-3-(4-cloro-2,5-dimetoxifenil)piperidina (9) y (S)-3-(4-cloro-2,5-dimetoxifenil)piperidina (10)
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En un matraz de fondo redondo secado con llama, relleno con gas argón, se cargó 3-(2,5-dimetoxifenil)piperidina (500 mg, 1,93 mmol), N-clorosuccinimida (310 mg, 2,32 mmol) y MeCN. La solución se enfrió (0 °C), se añadió lentamente TiCl4 (0,2 ml, 1,93 mmol) y la reacción se agitó durante 10 min. Se retiró la fuente de refrigeración y la reacción se agitó otros 5 min antes de apagarla con MeOH (8 ml). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y luego se basificó (≈ pH 9) con solución de NaOH acuosa (10% v/v) bajo precipitación de sólido blanco. La solución se clarificó por filtración sobre un embudo de vidrio fritado y se lavó con EtOAc (50 ml). El filtrado se lavó con Na2CO3 acuoso saturado (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío para dar la base libre cruda con impurezas mínimas como sólido amarillo (529 mg, 94% de rendimiento crudo). Se separaron cantidades analíticas de la mezcla racémica y se aislaron como los dos enantiómeros individuales como sus sales de hidrocloruro con impurezas menores utilizando el procedimiento general D usando un gradiente isocrático de 30% MP B. Enantiómero 1 (compuesto 10): Rt 6,943, Enantiómero 2 (compuesto 9): Rt 13,493. Ambos enantiómeros se recristalizaron de nuevo a partir de una mezcla de EtOAc, Isopropanol y EtzO dando ambos enantiómeros con gran pureza. MP 235-2360C; TLC Rf = 0,2 (5% TEA y 10% MeOH en EtOAc v/v/v); 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,07 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,49 - 3,38 (m, 3H), 3,15 - 3,09 (m, 1H), 3,06 (td, J = 12,8, 3,5 Hz, 1H), 2,15 - 2,04 (m, 1H), 2,01 - 1,86 (m, 3H); 13C-RMN (101 MHz, CDCl3) δ 152,55, 150,87, 129,61, 122,80, 114,52, 113,63, 57,50, 56,74, 49,05, 45,18, 35,17, 28,95, 24,05; HPLC tR = 18,54 (Procedimiento A); HRMS m/z calculado para [C13H18ClNO2]+ (Mbase libre H) 256,1099, hallazgo 256,1102.
Síntesis de los compuestos 11 y 12
(R)-3-(4-bromo-2,5-dimetoxifenil)piperidina (11) y (S)-3-(4-bromo-2,5-dimetoxifenil)piperidina (12)
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Se cargó un matraz de fondo redondo, equipado con una barra agitadora, con 3-(2,5-dimetoxifenil)piperidina (1 g, 3,87 mmol) y AcOH glacial (19 ml). Se añadió gota a gota una disolución de bromo elemental (0,19 ml, 3,87 mmol) en AcOH glacial (10 ml). La mezcla se agitó durante 30 min hasta la precipitación completa del producto como sólido blanco. La reacción se diluyó con Et2O (20 ml) y los sólidos se aislaron por filtración. El producto se recristalizó de una mezcla de MeOH, Isopropanol y EtzO en ebullición para dar el producto como un sólido blanco (853,5 mg, 58%). Se separaron cantidades analíticas de la mezcla racémica y se aislaron como los dos enantiómeros individuales como sus sales de clorhidrato mediante el procedimiento general D utilizando un gradiente isocrático de 25% MP B. Enantiómero 1 (compuesto 12): Rt 7,200, Enantiómero 2 (compuesto 11): Rt 12,160. MP 253-2540C; TLC Rf = 0,15 (0,01% TEA y 25% MeOH en EtOAc v/v/v); 1H-RMN (400 MHz, MeOD) δ 7,22 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 3,87 (d, J = 9,6 Hz, 6H), 3,45 (t, J = 12,9 Hz, 3H), 3,22 - 2,99 (m, 2H), 2,11 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 2,04- 1,84 (m, 3H); 13C-RMN (101 MHz, MeOD) δ 152,76, 151,94, 130,33, 117,44, 113,33, 111,54, 57,61, 56,79, 45,23, 35,27, 28,90, 24,06. HPLC tR = 14,07 (Procedimiento A); HRMS m/z calculado para [C13H18BrNO2]+ (Mbase libre H) 300,0594, encontrado 300,0588.
Síntesis de los compuestos 13 y 14
(R)-3-(4-yodo-2,5-dimetoxifenil)piperidina (13) y (S)-3-(4-yodo-2,5-dimetoxifenil)piperidina (14)
Figure imgf000044_0001
Se cargó un matraz de fondo redondo secado con llama, equipado con una barra agitadora, rellenado con gas argón, con 3-(2,5-dimetoxifenil)piperidina) (500 mg, 1,9 mmol), TEA (0,53 ml, 3,8 mmol)y DCM. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C sobre un baño de hielo y se añadió cuidadosamente anhídrido trifluoroacético (483,06 mg, 2,3 mmol) bajo agitación vigorosa. La reacción se agitó durante 5 minutos a 0 °C antes de dejar que se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante 40 min. La reacción se controló por TLC. Una vez completada, la reacción se apagó con H2O (20 ml) y se separaron las fases. La capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (2 × 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H2O (50 ml) y salmuera (50 ml), después se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío para dar la triflouroacetamida bruta en rendimiento cuantitativo. TLC Rf = 0,5 (33% EtOAc en Heptano v/v). El producto crudo se disolvió en MeOH (20 ml) y se purgó con un flujo de gas argón. La reacción se enfrió a 0 °C en un baño de hielo y se protegió de la luz con papel de aluminio. Se añadió AgNO3 (355 mg, 2,09 mmol) en una porción seguida de I2 (578 mg, 2,28 mmol) en varias porciones pequeñas. La reacción se agitó a 0 °C durante 1,75 h, después se lavó sobre un tapón de celita en una mezcla de hielo y NaHSO3 acuoso saturado. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y los orgánicos se evaporaron al vacío. La mezcla acuosa restante se extrajo con EtOAc (3 × 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O (50 ml) y salmuera (50 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío, dando el yoduro crudo como un aceite amarillo. Las principales impurezas se eliminaron mediante cromatografía instantánea en columna (33% EtOAc en Heptano v/v). El yoduro protegido se suspendió en MeOH (15 ml) y se añadió solución acuosa de NaOH al 25% (2 ml). La reacción se calentó suavemente con una pistola de calor hasta la disolución completa y se dejó agitar hasta que la TLC mostró la desprotección completa de la amina. La reacción se concentró al vacío y se repartió entre una mezcla de EtOAc, DCM yH2O (1:1:2, v/v). La fase acuosa se extrajo de nuevo con DCM (2 × 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O (50 ml) y salmuera (50 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío para dar el yoduro puro (471 mg, 71%) como aceite claro. Se separaron cantidades analíticas de la mezcla racémica y se aislaron como los dos enantiómeros individuales como sus sales de clorhidrato utilizando el procedimiento general D usando un gradiente isocrático de 30% MP B. Enantiómero 1 (compuesto 14): Rt 6,95,Enantiómero 2 (compuesto 13):Rt 10,163. MP 252-2550C; TLC Rf = 0,15 (5% TEA y 10% MeOH En EtOAc v/v/v) 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,38 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,48 - 3,38 (m, 3H), 3,12 (t, J = 13,0 Hz, 1H), 3,06 (td, J = 11,2, 9,9, 2,2 Hz, 1H), 2,14 - 2,06 (m, 1H), 2,02 - 1,87 (m, 3H); 13C-RMN (101 MHz, CDCl3) δ 154,58, 152,99, 131,38, 123,26, 111,92, 84,88, 57,66, 56,78, 48,94, 45,18, 35,40, 28,85, 24,03; HPLC tR = 18,96 (Procedimiento A); HRMS m/z calculado para [C13H18INO2]+ (Mbase libre H) 348,0455 hallazgo 348,0453.
Síntesis de los compuestos 15 y 16
3-(2,5-dimetoxifenil)piperidin-1-carboxilato de tert-butilo
Se cargó un matraz de fondo redondo secado con llama, equipado con una barra de agitación, relleno con gas argón, con 3-(2,5-dimetoxifenil)piperidina (1 g, 3,87 mmol) y dicarbonato de di-tert-butilo (931,39 mg, 4,26 mmol). El contenido del recipiente se suspendió en una mezcla de TEA en DCM (1:10 v/v) (12 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se controló por TLC. Tras la conversión completa al carboxilato, la reacción se concentró al vacío. Las principales impurezas se eliminaron mediante cromatografía instantánea en columna (20% EtOAc en Heptano v/v) para dar la amina protegida como un aceite claro en rendimiento cuantitativo. El producto se consideró de pureza suficiente para su uso en reacciones posteriores y no se purificó más. TLC Rf = 0,35 (20% EtOAc en Heptano v/v); 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,80 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 8,7, 3,0 Hz, 1H), 4,17 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,11 - 2,96 (m, 1H), 2,70 (dd, J = 12,8, 11,2 Hz, 2H), 1,94 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 1,80- 1,68 (m, 1H), 1,67 -1,53 (m, 2H), 1,46 (s, 9H); 13C-RMN (101 MHz, CDCl3) δ 155,00, 153,79, 151,60, 133,33, 114,11, 111,58, 110,98, 79,34, 56,19, 55,85, 36,07, 32,04, 28,66, 25,75, 22,84, 14,26; HPLC tR = 17,04 (Procedimiento A).
3-(4-formil-2,5-dimetoxifenil)piperidin-1-carboxilato de tert-butilo
Un matraz de fondo redondo secado con llama, equipado con una barra de agitación, rellenado con gas argón, se cargó con 3-(2,5-dimetoxifenil)piperidin-1-carboxilato de tert-butilo (1,03 g, 3,2 mmol) y DCM anhid. (7 ml). La reacción se enfrió (-78 °C) y se añadióTiCl4 (0,87 ml, 8,0 mmol) seguido de Diclorometil metil éter (1103,50 g, 9,6 mmol) y se controló por TLC. Una vez completada, la reacción se dejó calentar hasta 0 °C bajo agitación y luego se vertió en hielo (50 ml). Se dejó que se derritiera el hielo antes de basificar la mezcla con NaHCO3 acuoso saturado (100 ml) y gotas de NaOH concentrado y se separaron las fases. La capa acuosa se extrajo de nuevo con una mezcla de EtOH y CHCl3 (1:2 v/v)( 3 × 150 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío para obtener el producto crudo en forma de sólido amarillo. Para asegurar la protección completa de la amina, el producto crudo se suspendió en una mezcla de TEA en DCM (1:10 v/v) (10 ml) y se añadió dicarbonato de di-tertbutilo (769 mg, 3,5 mmol). La mezcla se dejó agitar durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y se purificó mediante cromatografía en columna instantánea repetida (25% EtOAc en Heptano). Dos purificaciones dieron el compuesto puro del título como un aceite claro (786 mg, 70%). TLC Rf = 0,3 (25% EtOAc en Heptano v/v) (Desarrollo: Ninhidrinas); 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,40 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,26 - 4,01 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,12 (tt, J = 10,8, 3,7 Hz, 1H), 2,81 (s, 2H), 2,01 - 1,90 (m, 1H), 1,75 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 1,67 - 1,56 (m, 2H), 1,46 (s, 9H); 13C-RMN (101 MHz, CDCl3) δ 189,12, 156,77, 154,78, 151,40, 141,08, 123,14, 108,41, 79,46, 56,24, 55,85, 36,67, 31,87, 29,00, 28,47, 25,25, 22,68, 14,10.
3-(4-ciano-2,5-dimetoxifenil)piperidin-1-carboxilato de tert-butilo
Se cargó un matraz de fondo redondo secado con llama, equipado con una barra agitadora, relleno con gas argón, con 3-(4-formil-2,5-dimetoxifenil)piperidin-1-carboxilato de tert-butilo (786 mg, 2,24 mmol), NaN3 (219 mg, 3,38 mmol) y MeCN(5 ml). Se añadió ácido trifluorometanosulfónico (0,59 ml, 6,75 mmol) gota a gota durante aproximadamente 1 min. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 min antes de concentrarla al vacío y diluirla conH2O (2 ml). La mezcla acuosa se basificó con NaHCO3 saturado acuoso(5 ml) y gotas de NaOH (≈ pH 10). La suspensión acuosa básica se extrajo con una mezcla de EtOH en CHCl3 (1:2)(3 × 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío hasta obtener una goma marrón. Para asegurar la protección completa de la amina, el producto crudo se suspendió en una mezcla de TEA en DCM (11 ml, 1:10 v/v) y se añadió dicarbonato de di-tert-butilo (540 mg, 2,47 mmol). La mezcla se dejó agitar durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y se purificó mediante cromatografía de columna instantánea (25% EtOAc en Heptano) para dar el nitrilo puro como sólido blanco (298 mg, 38%). TLC Rf = 0,3 (25% EtOAc en Heptano v/v) 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,97 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 4,30 - 3,96 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,09 (ddt, J = 10,7, 7,3, 3,7 Hz, 1H), 2,80 (s, 2H), 1,98 - 1,88 (m, 1H), 1,74 (s, 1H), 1,69 - 1,54 (m, 3H), 1,46 (s, 10H); 13C-RMN (101 MHz, CDCl3) δ 156,08, 154,89, 151,07, 139,55, 116,77, 114,55, 111,13, 99,27, 79,67, 56,62, 56,20, 36,61, 28,61, 27,56, 25,33 (R)-2,5-dimetoxi-4-(piperidin-3-il)benzonitrilo (15) y(S)-2,5-dimetoxi-4-(piperidin-3-il)benzonitrilo (16)
Figure imgf000045_0001
Se cargó un matraz de fondo redondo, equipado con una barra agitadora, con 3-(4-ciano-2,5-dimetoxifenil)piperidin-1-carboxilato de tert-butilo (150 mg.0,44 mmol) y MeOH (5 ml). Se añadió gradualmente HCl Dioxanal 4 M durante 2 h (1,7 ml, 6,8 mmol). La reacción se controló por TLC. Tras la conversión completa, se añadió Et2O adicional hasta que se observó nucleación y la reacción se dejó cristalizar a -4 °C durante la noche, obteniéndose el nitrilo puro como sal de clorhidrato en forma de cristales de color verde apagado, que se aislaron por decantación, se eliminaron los restos de disolvente al vacío y se secaron a presión reducida (78 mg, 62%). Se separaron cantidades analíticas de la mezcla racémica y se aislaron como los dos enantiómeros individuales como sus sales de clorhidrato en rendimientos cuantitativos utilizando el procedimiento general D usando un gradiente isocrático de 30% MP B. Enantiómero 1 (compuesto 16): Rt 8,527, Enantiómero 2 (compuesto 15): Rt 11,860. MP 252-2540C TLC Rf = 0,1 (25% EtOAc en Heptano v/v)(Desarrollo: Ninhidrinas); 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,27 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,61 - 3,41 (m, 3H), 3,19 (t, J = 12,3 Hz, 1H), 3,15 - 3,03 (m, 1H), 2,13 (dd, J = 10,0, 3,4 Hz, 1H), 1,98 (tdd, J = 16,3, 15,0, 6,7, 3,4 Hz, 3H); 13C-RMN (101 MHz, CDCl3) δ 156,13, 150,75, 136,30, 115,68, 114,75, 111,26, 99,60, 55,83, 55,42, 43,77, 34,24, 27,30, 22,52; HPLC tR = 9,75 (Procedimiento B); ). IR vmáx (puro)/cm-1 2225,11(CN); HRMS m/z calculado para [C18H14N2O2]+ (Mbase libre H) 247,1441, hallazgo 247,1446.
Síntesis de los compuestos 17 y 18
(4-bromo-2,5-dimetoxifenil)(metil)sulfano
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general N a partir de 1,4-dibromo-2,5-dimetoxibenceno (500 mg, 1,689 mmol). Se prepararon 860 mg (49%) del compuesto del título. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,01 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 2,44 (s, 3H).
3-(2,5-dimetoxi-4-(metiltio)fenil)piridina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general F a partir de (4-bromo-2,5-dimetoxifenil)(metil)sulfano (568 mg, 2,158 mmol). Se prepararon 351 mg (62%) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,76 (dd, J = 2,3, 0,9 Hz, 1H); 8,55 (dd, J = 4,8, 1,7 Hz, 1H); 7,85 (ddd, J = 7,9, 2,3, 1,7 Hz, 1H); 7,32 (ddd, J = 7,9, 4,8, 0,9 Hz, 1H); 6,86 (s, 1H); 6,80 (s, 1H); 3,90 (s, 3H); 3,79 (s, 3H); 2,50 (s, 3H). MS: m/z 262 [M+H]+. Clorhidrato de (R)-3-(2,5-dimetoxi-4-(metiltio)fenil)piperidina (17) y clorhidrato de (5)-3-(2,5-dimetoxi-4-(metiltio)fenil)piperidina (18)
Figure imgf000046_0001
Los compuestos del título se prepararon de acuerdo con el procedimiento general I a partir de 3-(2,5-dimetoxi-4-(metiltio)fenil)piridina (350 mg, 1,339 mmol). El material obtenido tras la filtración del catalizador y la evaporación. El compuesto se purificó mediante cromatografía en columna instantánea con fase móvil MeOH/EtOAc (+5% Et3N). Los enantiómeros se separaron en Daicel Chiralpak IG 250 × 30 mm, 5 µm; fase móvil: 30% Isopropanol/ 70% Heptano (+0,1% dietilamina); elución: isocrática; detección: UV 210 nm; caudal: 40 ml/min. Columna analítica: Chiralpak IG 250 × 4,6 mm, 5 µm; fase móvil: 30% Isopropanol/ 70% Heptano (+0,1% dietilamina); elución: isocrática; detección: UV 210 nm; caudal: 1 ml/min. Enantiómero 1: Rt 16,70 min (35 mg, 10%). Enantiómero 2: Rt 21,75 min (35 mg, 10%). Ambos enantiómeros se convirtieron a los clorhidratos correspondientes mediante el procedimiento general L en rendimientos cuantitativos. 1H-RMN (400 MHz, MeOD) δ: 6,83 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,45 -3,34 (m, 3H), 3,10 - 2,98 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,10 - 2,03 (m, 1H), 1,97 - 1,84 (m, 3H). 13C-RMN (100 MHz, MeOD) δ 152,9, 152,3, 128,5, 127,1, 111,6, 111,2, 57,2, 56,7, 49,3, 45,2, 35,1, 29,1, 24,1, 14,8. MS: m/z 268 [M+H]+ Síntesis de los compuestos 19 y 20
2-bromo-4-etoxi-5-(trifluorometil)fenol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general G._partiendo de 4-etoxi-3-(trifluorometil)fenol (2,00 g, 9,701 mmol) disponible comercialmente. Se prepararon 2,60 g (94%) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,23 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 4,04 (q, J=7,2 Hz, 2H), 1,42 (t, J=7,2 Hz, 3H).
1-bromo-5-etoxi-2-metoxi-4-(trifluorometil)benceno
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general H a partir de 2-bromo-4-etoxi-5-(trifluorometil)fenol (1,14 g, 4,013 mmol). Se prepararon 1.07 g (89%) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7,22 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 4,07 (q, J=6,8 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 1,42 (t, J=6,8 Hz, 3H).
3-(5-etoxi-2-metoxi-4-(trifluorometil)fenil)piridina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general F a partir de 1-bromo-5-etoxi-2-metoxi-4-(trifluorometil)benceno (1,00 mg, 3,343 mmol). Se prepararon 801 mg (81%) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,75 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,87 (dt, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 7,9, 4,8 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 4,12 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 1,44 (t, J = 7,0 Hz, 3H). MS: m/z 298 [M+H]+.
Clorhidrato de (R)-3-(5-etoxi-2-metoxi-4-(trifluorometil)fenil)piperidina (19) y clorhidrato de (5)-3-(5-etoxi-2-metoxi-4-(trifluorometil)fenil)piperidina (20)
Figure imgf000046_0002
Los compuestos del título se prepararon de acuerdo con el procedimiento general L a partir de 3-(5-etoxi-2-metoxi-4-(trifluorometil)fenil)piridina. Los enantiómeros se transformaron en los correspondientes ter-butilcarboxilatos mediante el procedimiento general K y se separaron utilizando un Daicel Chiralpak IG 250 × 30 mm, 5 µm; fase móvil: 5% Isopropanol/ 95% Heptano; elución: isocrática; detección: UV 210 nm; caudal: 40 ml/min. Enantiómero 1 (compuesto 19): Rt 15,35 min (95 mg, 74%), Enantiómero 2 (compuesto 20): Rt 26,79 min (90 mg, 77%). Los carboxilatos se liberaron como los clorhidratos correspondientes utilizando el procedimiento general L. dando los compuestos de los títulos en rendimientos cuantitativos. Los hidrocorides se analizaron posteriormente utilizando un instrumento Thermo Scientific Dionex 3000 UltiMate conectado a un detector de matriz de diodos Thermo Scientific Dionex 3000 mediante una columna quiral Phenomenex Lux 5 Amylose-2 (250×4,6 mm) con detección UV a 205, 210, 254 y 280 nm. MP A: 0,1% Dietilamina en Heptano (v/v). MP B: 0,1% Dietilamina en EtOH (v/v). Caudal: 10,0 ml/min. utilizando un gradiente isocrático de MP B al 10% para garantizar una estereoquímica correcta. Enatiómero 1 (compuesto 20): Rt 5,300, Enantiómero 2 (compuesto 19): Rt 5,970.
1H-RMN (400 MHz, MeOD) δ: 7,15 (s, 1H); 7,05 (s, 1H); 4,12 (q, 2H, J=7,0 Hz); 3,86 (s, 3H); 3,52 - 3,36 (m, 3H); 3,17 - 2,98 (m, 2H); 2,13 - 2,03 (m, 1H); 2,02 - 1,84 (m, 3H); 1,39 (t, 3H, J=7,0 Hz), 13C-RMN (100 MHz, MeOD; una señal superpuesta con CD3OD) δ: 152,6, 151,7, 135,5, 124,9 (q, J=271,6 Hz), 119,3 (q, J=31,0 Hz), 114,8, 110,4 (q, J=5,5 Hz), 66,5, 56,7, 45,2, 35,3, 28,8, 24,0, 15,1. MS: m/z 304 [M+H]+.
Síntesis de los compuestos 21 y 22
1-bromo-2,5-dietoxi-4-(trifluorometil)benceno
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general J a partir de 2-bromo-4-etoxi-5-(trifluorometil)fenol (1,14 mg, 4,013 mmol). Se prepararon 1,18 mg (94%) del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7,20 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 4,07 (qd, J = 7,0, 2,7 Hz, 4H) 1,44 (dt, J = 14,8, 7,0 Hz, 6H).
3-(2,5-dietoxi-4-(trifluorometil)fenil)piridina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general E a partir de 1-bromo-2,5-dietoxi-4-(trifluorometil)benceno (1,12 mg, 3,577 mmol). Se prepararon 768 mg (69%) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,78 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,90 (dt, J = 7,9, 1,9 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 7,9, 4,9 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,97 (m, 1H), 4,12 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,01 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,43 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,32 (t, J = 6,9 Hz, 3H). MS: m/z 312 [M+H]+.
Clorhidrato de (R)-3-(2,5-dietoxi-4-(trifluorometil)fenil)piperidina (21) y clorhidrato de (5)-3-(2,5-dietoxi-4-(trifluorometil)fenil)piperidina (22)
Figure imgf000047_0001
Los compuestos del título se prepararon de acuerdo con el procedimiento general L a partir de 3-(2,5-dietoxi-4-(trifluorometil)fenil)piridina. Los enantiómeros se transformaron en los correspondientes ter-butilcarboxilatos mediante el procedimiento general K y se separaron utilizando un Daicel Chiralpak IG 250 × 30 mm, 5 µm; fase móvil: 5% Isopropanol/ 95% Heptano; elución: isocrática; detección: UV 210 nm; caudal: 40 ml/min. Enantiómero 1 (compuesto 21): Rt 7,03 min (45 mg, 34%), Enantiómero 2 (compuesto 22): Rt 8,69 min (30 mg, 34%). Los carboxilatos se liberaron como los clorhidratos correspondientes mediante el procedimiento general L, dando los compuestos de los títulos en rendimientos cuantitativos. Los hidrocorides se analizaron posteriormente utilizando un instrumento Thermo Scientific Dionex 3000 UltiMate conectado a un detector de matriz de diodos Thermo Scientific Dionex 3000 mediante una columna quiral Phenomenex Lux 5 Amylose-2 (250×4,6 mm) con detección UV a 205, 210, 254 y 280 nm. MP A: 0,1% Dietilamina en Heptano (v/v). MP B: 0,1% Dietilamina en EtOH (v/v). Caudal: 10,0 ml/min. utilizando un gradiente isocrático de MP B al 10% para garantizar una estereoquímica correcta. Enatiómero 1 (compuesto 22): Rt 5,850, Enantiómero 2 (compuesto 21): Rt 6,490.
1H-RMN (400 MHz, MeOD) δ: 7,13 (s, 1H); 7,05 (s, 1H); 4,17 - 4,03 (m, 4H); 3,54 - 3,38 (m, 3H); 3,19 - 2,98 (m, 2H); 2,15 - 2,03 (m, 1H); 2,02 - 1,85 (m, 3H); 1,44 (t, 3H, J=7,0 Hz); 1,39 (t, 3H, J=7,0 Hz). 13C-RMN (100 MHz, MeOD; una señal superpuesta con CD3OD) δ: 152,5, 151,0, 135,6, 125,0 (q, J=271,6 Hz), 119,3 (q, J=31,0 Hz), 114,8, 111,5 (q, J=5,4 Hz), 66,5, 65,9, 45,2, 35,4, 28,9, 24,0, 15,2, 15,1. MS: m/z 318 [M+H]+.
Síntesis de los compuestos 23 y 24
3-(2,5-dimetoxi-4-metilfenil)piridina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general E a partir de 1-bromo-2,5-dimetoxi-4-metilbenceno (277 mg, 1,20 mmol). Se prepararon 263 mg (95%) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,77 (s, 1H); 8,54 (d, J = 4,8 Hz, 1H); 7,87 (dt, J = 7,9, 1,9 Hz, 1H); 7,33 (dd, J = 7,9, 4,8 Hz, 1H); 6,84 (s, 1H); 6,80 (s, 1H); 3,83 (s, 3H); 3,76 (s, 3H), 2,28 (s, 3H). MS: m/z 230 [M+H]+.
Clorhidrato de (R)-3-(2,5-dimetoxi-4-metilfenil)piperidina (23) y clorhidrato de (5)-3-(2,5-dimetoxi-4-metilfenil)piperidina (24)
Figure imgf000048_0001
Los compuestos del título se prepararon de acuerdo con el procedimiento general I a partir de 3-(2,5-dimetoxi-4-metilfenil)piridina. Los enantiómeros se transformaron en los correspondientes ter-butilcarboxilatos mediante el procedimiento general K y se separaron utilizando un Daicel Chiralpak IG 250 × 30 mm, 5 µm; fase móvil: 5% Isopropanol/ 95% Heptano; elución: isocrática; detección: UV 210 nm; caudal: 40 ml/min. Enantiómero 1 (compuesto 24): Rt 9,38 min (50 mg, 39%), Enantiómero 2 (compuesto 23): Rt 12,84 min (40 mg, 45%). Los carboxilatos se liberaron como los clorhidratos correspondientes mediante el procedimiento general L, dando los compuestos de los títulos en rendimientos cuantitativos. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 6,81 (s, 1H); 6,76 (s, 1H); 3,80 (s, 3H); 3,79 (s, 3H); 3,45 - 3,33 (m, 3H); 3,10 - 2,97 (m, 2H); 2,17 (s, 3H); 2,10 - 2,02 (m, 1H); 1,98 - 1,84 (m, 3H). 13C-RMN (100 MHz, CD3OD, una señal superpuesta con CD3OD) δ: 153,4, 152,0, 127,6, 127,5, 115,2, 110,9, 56,6, 56,5, 45,2, 35,3, 29,1, 24,1, 16,2. MS: m/z 336 [M+H]+.
Síntesis de los compuestos 25 y 26
(4-bromo-2,5-dimetoxifenil)(isopropil)sulfano
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general N a partir de 1,4-dibromo-2,5-dimetoxibenceno (1,50 mg, 5,068 mmol). Se prepararon 794 mg (54%) del compuesto del título. MS: m/z 232 [M+H] +.
3-(4-(isopropiltio)-2,5-dimetoxifenil)piridina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general F a partir de (4-bromo-2,5-dimetoxifenil)(isopropil)sulfano (789 mg, 2,709 mmol). Se prepararon 589 mg (75%) del compuesto del título. MS: m/z 290 [M+H]+.
(R)-3-(4-(isopropiltio)-2,5-dimetoxifenil)piperidina (25) y (S)-3-(4-(isopropiltio)-2,5-dimetoxifenil)piperidina (26)
Figure imgf000048_0002
Los compuestos del título se prepararon de acuerdo con el procedimiento general I a partir de 3-(4-(isopropiltio)-2,5-dimetoxifenil)piridina (590 mg, 2,039 mmol). El material obtenido tras la filtración del catalizador y la evaporación se purificó mediante cromatografía en columna instantánea con fase móvil MeOH/EtOAc (+5% Et3N). Los enantiómeros se separaron en Daicel Chiralpak IG 250 × 30 mm, 5 µm; fase móvil: 15% Isopropanol/ 85% Heptano (+0,1% dietilamina); elución: isocrática; detección: UV 210 nm; caudal: 40 ml/min. Columna analítica: Chiralpak IG 250 × 4,6 mm, 5 µm; fase móvil: 15% Isopropanol/ 85% Heptano (+0,1% dietilamina); elución: isocrática; detección: UV 210 nm; caudal: 1 ml/min. Enantiómero 1 (compuesto 26): Rt 13,01 min (41 mg, 7%). Enantiómero 2 (compuesto 25): Rt 18,13 min (40 mg, 7%). Ambos enantiómeros se convirtieron en los clorhidratos correspondientes mediante el procedimiento general L, obteniéndose los compuestos del título en rendimientos cuantitativos. 1H-RMN (400 MHz, MeOD) δ 6,97 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,49 (p, J=6,6 Hz, 1H), 3,44 - 3,31 (m, 3H), 3,12 - 2,96 (m, 2H), 2,10 - 2,01 (m, 1H), 1,99 - 1,82 (m, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,21 (s, 3H). 13C-RMN (100 MHz, MeOD, una señal superpuesta con CD3OD) δ 154,6, 152,2, 129,8, 124,6, 117,2, 112,3, 57,2, 56,6, 45,2, 37,4, 35,2, 29,0, 24,1, 23,3. MS: m/z 296 [M+H]+.
Síntesis de los compuestos 27 y 28
(4-bromo-2,5-dimetoxifenil)(etil)sulfano
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general N a partir de 1,4-dibromo-2,5-dimetoxibenceno (1,50 mg, 5,068 mmol). Se prepararon 610 mg (43%) del compuesto del título
3-(4-(etiltio)-2,5-dimetoxifenil)piridina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general F a partir de (4-bromo-2,5-dimetoxifenil)(etil)sulfano (589 mg, 2,125 mmol). Se prepararon 407 mg (69%) del compuesto del título. MS: m/z 276 [M+H]+.
Clorhidrato de (R)-3-(2,5-dimetoxi-4-(etiltio)fenil)piperidina (27) y clorhidrato de (5)-3-(2,5-dimetoxi-4-(etiltio)fenil)piperidina (28)
Figure imgf000049_0001
Los compuestos del título se prepararon de acuerdo con el procedimiento general I a partir de 3-(2,5-dimetoxi-4-(etiltio)fenil)piridina (407 mg, 1,478 mmol). El material obtenido tras la filtración del catalizador y la evaporación se purificó mediante cromatografía en columna instantánea con fase móvil MeOH/EtOAc (+5% Et3N). Los enantiómeros se separaron en Daicel Chiralpak IG 250 × 30 mm, 5 µm; fase móvil: 15% Isopropanol/ 85% Heptano (+0,1% dietilamina); elución: isocrática; detección: UV 210 nm; caudal: 40 ml/min. Columna analítica: Chiralpak IG 250 × 4,6 mm, 5 µm; fase móvil: 150% Isopropanol/ 85% Heptano (+0,1% dietilamina); elución: isocrática; detección: UV 210 nm; caudal: 1 ml/min. El enatiómero con un Enantiómero 1 (compuesto 28): Rt 14,92 min (45 mg, 11%). Enantiómero 2 (compuesto 27): Rt 19,30 (59 mg, 14%). Ambos enantiómeros se convirtieron a los clorhidratos correspondientes mediante el procedimiento general L en rendimientos cuantitativos. 1H-RMN (400 MHz, MeOD) δ 6,91 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,45 - 3,33 (m, 3H), 3,12 - 2,97 (m, 2H), 2,91 (q, J=7,4 Hz, 2H), 2,11 - 2,02 (m, 1H), 1,99 - 1,82 (m, 3H), 1,26 (t, J=7,4 Hz, 3H). 13C-RMN (100 MHz, MeOD, una señal superpuesta con CD3OD) δ 153,4, 152,5, 128,4, 125,9, 114,1, 112,1, 57,1, 56,7, 45,2, 35,2, 29,0, 27,0, 24,1, 14,69. MS: m/z 282 [M+H]+.
Síntesis de los compuestos 29 y 30
1-bromo-2-etoxi-5-metoxi-4-(trifluorometil)benceno
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general J a partir de 2-bromo-4-metoxi-5-(trifluorometil)fenol (700 mg, 2,583 mmol). Se prepararon 767 mg (99%) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7,21 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 4,05 (q, J=6,0 Hz), 1,46 (t, J=6,0 Hz).
3-(2-etoxi-5-metoxi-4-(trifluorometil)fenil)piridina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general F a partir de 1-bromo-2-etoxi-5-metoxi-4-(trifluorometil)benceno (755 mg, 2,52 mmol). Se prepararon 540 mg (72%) del compuesto del título. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 8,78 (dd, J = 2,3, 0,9 Hz, 1H), 8,60 (dd, J = 4,8, 1,7 Hz, 1H), 7,89 (ddd, J = 7,9, 2,3, 1,7 Hz, 1H), 7,36 (ddd, J = 7,9, 4,9, 0,9 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 4,01 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 1,32 (t, J = 7,0 Hz, 3H). MS: m/z 298 [M+H]+.
Clorhidrato de (R)-3-(2-etoxi-5-metoxi-4-(trifluorometil)fenil)piperidina (29) y clorhidrato de (5)-3-(2-etoxi-5-metoxi-4-(trifluorometil)fenil)piperidina (30)
Figure imgf000050_0001
Los compuestos del título se prepararon de acuerdo con el procedimiento general L a partir de 3-(2-etoxi-5-metoxi-4-(trifluorometil)fenil)piridina. Los enantiómeros se transformaron en los correspondientes ter-butilcarboxilatos mediante el procedimiento general K y se separaron utilizando Daicel Chiralpak IG 250 × 30 mm, 5 µm; fase móvil: 2% Isopropanol/ 98% Heptano; elución: isocrática; detección: UV 210 nm; caudal: 40 ml/min. Enantiómero 1 (compuesto 29): Rt 8,65 min (85 mg, 32%), Enantiómero 2 (compuesto 30): Rt 9,43 min (91 mg, 32%). Los carboxilatos se liberaron como los clorhidratos correspondientes mediante el procedimiento general L, dando los compuestos de los títulos en rendimientos cuantitativos. Los hidrocorides se analizaron posteriormente utilizando un instrumento Thermo Scientific Dionex 3000 UltiMate conectado a un detector de matriz de diodos Thermo Scientific Dionex 3000 mediante una columna quiral Phenomenex Lux 5 Amylose-2 (250×4,6 mm) con detección UV a 205, 210, 254 y 280 nm. MP A: 0,1% Dietilamina en Heptano (v/v). MP B: 0,1% Dietilamina en EtOH (v/v). Caudal: 10,0 ml/min. utilizando un gradiente isocrático de MP B al 10% para garantizar una estereoquímica correcta. Enatiómero 1 (compuesto 30): Rt 5,600, Enantiómero 2 (compuesto 29): Rt 6,31. 1H-RMN (400 MHz, MeOD) δ 7,14 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 4,08 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,55 - 3,39 (m, 3H), 3,17 (t, J = 12,3 Hz, 1H), 3,11 - 2,98 (m, 1H), 2,14 - 2,03 (m, 1H), 2,02 - 1,86 (m, 3H), 1,44 (t, J = 7,0 Hz, 3H). 13C-RMN (100 MHz, MeOD; una señal superpuesta con CD3OD) δ 153,1, 151,0, 135,8, 124,9 (q, J = 271,5 Hz), 118,8 (q, J = 31,0 Hz), 113,6, 111,7 (q, J = 5,4 Hz), 65,9, 57,2, 45,2, 35,4, 28,9, 24,0, 15,2. MS: m/z 304 [M+H]+.
Síntesis de los compuestos 31 y 32
2-bromo-5-etil-4-metoxifenol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general G a partir de 3-etil-4-metoxifenol conocido (2,083 g, 13,687 mmol). Se prepararon 1,810 g (57%) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 6,88 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,55 (q, J=6,1 Hz, 2H), 1,16 (t, J=6,1 Hz, 1H).
1-bromo-4-etil-2,5-dimetoxibenceno
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general H a partir de 2-bromo-5-etil-4-metoxifenol (1,46 g, 6,318 mmol). Se prepararon 400 g (26%) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7,04 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 2,62 (q, J=6,1 Hz, 2H), 1,21 (t, J=6,1 Hz, 3H).
3-(4-etil-2,5-dimetoxifenil)piridina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general F a partir de 1-bromo-4-etil-2,5-dimetoxibenceno (400 mg, 1,632 mmol). Se prepararon 163 mg (41%) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,78 (s, 1H); 8,55 (s, 1H); 7,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,39 - 7,28 (m, 1H); 6,85 (s, 1H); 6,82 (s, 1H); 3,83 (s, 3H); 3,77 (s, 3H); 2,69 (q, J = 7,5 Hz, 2H); 1,24 (t, J = 7,5 Hz, 3H). MS: m/z 244 [M+H]+.
Clorhidrato de (R)-3-(4-etil-2,5-dimetoxifenil)piperidina (31) y clorhidrato de (S)-3-(4-etil-2,5-dimetoxifenil)piperidina (32)
Figure imgf000050_0002
Los compuestos del título se prepararon de acuerdo con el procedimiento general L a partir de 3-(4-etil-2,5-dimetoxifenil)piridina. Los enantiómeros se transformaron en los correspondientes ter-butilcarboxilatos mediante el procedimiento general K y se separaron utilizando un Daicel Chiralpak IG 250 × 30 mm, 5 µm; fase móvil: 2% Isopropanol/ 98% Heptano; elución: isocrática; detección: UV 210 nm; caudal: 40 ml/min. Enantiómero 1 (compuesto 32): Rt 11,35 min (32 mg, 49% mg), Enantiómero 2 (compuesto 31): Rt 14,10 min (32 mg, 49%). Los carboxilatos se liberaron como los clorhidratos correspondientes mediante el procedimiento general L, dando los compuestos de los títulos en rendimientos cuantitativos. 1H-RMN (400 MHz, MeOD) δ 6,80 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,46 - 3,33 (m, 3H), 3,12 - 2,97 (m, 2H), 2,60 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,11 - 2,01 (m, 1H), 1,98 - 1,83 (m, 3H), 1,15 (t, J = 7,5 Hz, 3H). 13C-RMN (100 MHz, MeOD; una señal superpuesta con CD3OD) δ 153,0, 152,2, 133,7, 127,7, 113,8, 111,3, 56,6, 56,5, 45,2, 35,3, 29,1, 24,4, 24,1, 14,9. MS: m/z 250 [M+H]+.
Síntesis de los compuestos 33 y 34
2-bromo-4-etoxi-5-etilfenol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general G partiendo de 3-etil-4-etoxifenol conocido (1,96 g, 11,792 mmol). Se prepararon 930 mg (32%) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 6,88 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 3,94 (q, J=6,4 Hz, 2H), 2,57 (q, J=6,3 Hz, 2H), 1,39 (t, J=6,4 Hz, 3H), 1,16 (t, J=6,3 Hz, 3H).
1-bromo-5-etoxi-4-etil-2-metoxibenceno
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general H a partir de 2-bromo-4-etoxi-5-etilfenol (950 mg, 3,876 mmol). Se prepararon 860 g (86%) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7,00 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 3,97 (q, J=6,3 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H) 2,60 (q, J=6,2 Hz, 2H), 1,39 (t, J=6,3 Hz, 3H), 1,18 (t, J=6,2 Hz, 3H).
3-(5-etoxi-4-etil-2-metoxifenil)piridina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general F a partir de 1-bromo-5-etoxi-4-etil-2-metoxibenceno (860 mg, 3,139 mmol). Se prepararon 380 mg (44%) del compuesto del título.
1H-RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 8,76 (d, J = 1,8 Hz, 1H); 8,53 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H); 7,86 (ddd, J = 7,9, 2,3, 1,6 Hz, 1H); 7,31 (ddd, J = 7,9, 4,8, 0,9 Hz, 1H); 6,84 (s, 1H); 6,81 (s, 1H); 4,03 (q, J = 7,0 Hz, 2H); 3,77 (s, 3H); 2,70 (q, J = 7,5 Hz, 2H); 1,42 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 1,25 (t, J = 7,5 Hz, 3H). MS: m/z 258 [M+H]+.
Clorhidrato de (R)-3-(5-etoxi-4-etil-2-metoxifenil)piperidina (33) y clorhidrato de (5)-3-(5-etoxi-4-etil-2-metoxifenil)piperidina (34)
Figure imgf000051_0001
Los compuestos del título se prepararon de acuerdo con el procedimiento general L a partir de 3-(5-etoxi-4-etil-2-metoxifenil)piridina. Los enantiómeros se transformaron en los correspondientes ter-butilcarboxilatos mediante el procedimiento general K y se separaron utilizando un Daicel Chiralpak IG 250 × 30 mm, 5 µm; fase móvil: 2% Isopropanol/ 98% Heptano; elución: isocrática; detección: UV 210 nm; caudal: 40 ml/min. Enantiómero 1 (compuesto 34): Rt 10,06 min (22 mg, 13%), Enantiómero 2 (compuesto 33): Rt 14,35 min (20 mg, 11%). Los carboxilatos se liberaron como los clorhidratos correspondientes mediante el procedimiento general L, dando los compuestos de los títulos en rendimientos cuantitativos. 1H-RMN (400 MHz, MeOD) δ 6,79 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 4,00 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,45 - 3,32 (m, 3H), 3,10 - 2,97 (m, 2H), 2,61 (q, J= 7,5 Hz, 2H), 2,10 - 1,99 (m, 1H), 1,97 - 1,84 (m, 3H), 1,38 (t, J= 7,0 Hz, 3H), 1,16 (t, J= 7,5 Hz, 3H). 13C-RMN (100 MHz, MeOD) δ 152,2, 152,2, 134,1, 127,7, 113,7, 112,8, 65,7, 56,5, 49,4, 45,2, 35,2, 29,2, 24,4, 24,1, 15,4, 15,0. MS: m/z 264 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 35
3-(2,5-dimetoxi-4-(trifluorometil)fenil)-2-metilpiridina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general F a partir de 1-bromo-2,5-dimetoxi-4-(trifluorometil)benceno (500 mg, 1,75 mmol). Se prepararon 521 mg (99%) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,54 (dd, J = 5,0, 1,8 Hz, 1H); 7,47 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H); 7,20 (ddd, J = 7,6, 4,9, 0,7 Hz, 1H); 7,17 (s, 1H); 6,82 (s, 1H); 3,87 (s, 3H); 3,76 (s, 3H); 2,38 (s, 3H). MS: m/z 298 [M+H]+.
Clorhidrato de 3-(2,5-dimetoxi-4-(trifluorometil)fenil)-2-metilpiperidina (35)
Figure imgf000052_0001
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general I a partir de 3-(2,5-dimetoxi-4-(trifluorometil)fenil)-2-metilpiridina (515 mg, 1,732 mmol). El compuesto del título se purificó mediante HPLC preparativa: Xbridge Peptide BEH C18 250 × 19 mm, 10 µm; fase móvil: H2O/ MeOH 0,1% HCOOH; elución: gradiente 30% a 50% MeOH(+0,1% HCOOH), 45 min; detección: UV 210 nm; caudal: 20 ml/min. dando un único diastereómero. Las fracciones menores se desecharon. Las fracciones que contenían producto se evaporaron. Se añadieron NaHCO3 acuoso(50 ml) y Et2O(50 ml) al residuo, se separó la capa de EtzO, se extrajo la fase acuosa con EtzO (2× 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron. El residuo se recogió en Et2O y se trató con HCl etéreo (2M, 2 ml). La suspensión resultante se centrifugó. Se desechó el sobrenadante, se lavó el sólido con éter y se secó a presión reducida. Se prepararon 83 mg (14%) del compuesto del título. No se dilucidó la estereoquímica relativa del diastereómero aislado (es decir, cis o trans). Los enantiómeros del diastereómero no pudieron separarse. 1H-RMN (400 MHz, MeOD) δ 7,16 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 4,07 - 3,97 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,66 (dt, J= 13,2, 3,7 Hz, 1H), 3,25 - 3,18 (m, 2H), 2,31 (qd, J = 13,1, J = 3,8 Hz, 1H), 2,16 -2,08 (m, 1H), 1,96 - 1,84 (m, 1H), 1,82 - 1,75 (m, 1H), 1,11 (d, J=7,1 Hz, 3H). 13C-RMN (100 MHz, MeOD) δ 153,0, 151,7, 134,8, 124,9 (q, J=271,5 Hz, 118,9 (q, J=31,1 Hz), 114,3, 110,2 (q, J=5,4 Hz), 57,2, 56,6, 51,3, 38,9, 38,4, 24,0, 21,7, 10,3. MS: m/z 304 [M+H]+.
Síntesis del compuesto 36
3-(2,5-dimetoxi-4-(trifluorometil)fenil)-5-metilpiridina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general F a partir de 1-bromo-2,5-dimetoxi-4-(trifluorometil)benceno (500 mg, 1,75 mmol). Se prepararon 308 mg (59%) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,55 (s, 1H); 8,44 (s, 1H); 7,66 (s, 1H); 7,19 (s, 1H); 6,95 (s, 1H); 3,90 (s, 3H); 3,80 (s, 3H); 2,41 (s, 3H). MS: m/z 298 [M+H]+.
Clorhidrato cis o trans de 3-(2,5-dimetoxi-4-(trifluorometil)fenil)-5-metilpiperidina (36)
Figure imgf000052_0002
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general L a partir de 3-(2,5-dimetoxi-4-(trifluorometil)fenil)-5-metilpiridina. Los diastereómeros se transformaron en los correspondientes ter-butilcarboxilatos mediante el procedimiento general K y se separaron utilizando un Daicel Chiralpak IG 250 × 30 mm, 5 µm; fase móvil: 2% Isopropanol/ 98% Heptano; elución: isocrática; detección: UV 210 nm; caudal: 40 ml/min. Se aisló un único diastereómero. Diastereómero 1: Rt 19,07 min (17 mg, 11%). El carboxilato se liberó como el clorhidrato correspondiente mediante el procedimiento general L, dando el compuesto del título en rendimientos cuantitativos. No se dilucidó la estereoquímica relativa del diastereómero aislado (es decir, cis o trans). Los enantiómeros del diastereómero no pudieron separarse. 1H-RMN (400 MHz, MeOD) δ: 7,16 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,52 (tt, J = 12,4, 3,5 Hz, 1H), 3,44-3,34 (m, 2H), 3,06 (t, J = 12,3 Hz, 1H), 2,70 (t, J = 12,3 Hz, 1H), 2,09-1,95 (m, 2H), 1,64 (q, J = 12,4 Hz, 1H), 1,08 (d, J = 6,6 Hz, 3H). 13C-RMN (100 MHz, MeOD) δ: 153,2, 151,7, 135,3, 124,9 (q, J=271,5 Hz), 118,8 (q, J=31,0 Hz), 113,6, 110,6 (q, J=5,4 Hz), 57,1, 56,7, 50,7, 48,2, 37,4, 35,1, 30,6, 18,9. MS: m/z 304 [M+H]+.
Síntesis de los compuestos 37 y 38
5-(2,5-dimetoxi-4-(trifluorometil)fenil)-2-metilpiridina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general F a partir de 1-bromo-2,5-dimetoxi-4-(trifluorometil)benceno (500 mg, 1,75 mmol). Se prepararon 335 mg (64%) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,64 (dd, J = 2,3, 0,8 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,0, 2,3 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 2,62 (s, 3H). MS: m/z 298 [M+H]+.
5-(2,5-dimetoxi-4-(trifluorometil)fenil)-2-metilpiperidina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general I a partir de 5-(2,5-dimetoxi-4-(trifluorometil)fenil)-2-metilpiridina (335 mg, 1,127 mmol). Se prepararon 315 mg (92%) del compuesto del título. MS: m/z 304 [M+H]+.
Clorhidrato de 5-(2,5-dimetoxi-4-(trifluorometil)fenil)-2-metilpiperidina cis y trans
Figure imgf000053_0001
La protección Boc se realizó de acuerdo con el procedimiento general K partiendo de 5-(2,5-dimetoxi-4-(trifluorometil)fenil)-2-metilpiperidina (181 mg, 0,597 mmol). Se prepararon 213 mg (88%) del compuesto del título protegido. Los diastereómeros protegidos con Boc se separaron en Daicel Chiralpak IF 250 × 30 mm, 5 µm; fase móvil: 2% Isopropanol/ 98% Heptano; elución: isocrática; detección: UV 210 nm; caudal: 40 ml/min. Se aislaron dos fracciones. Boc-Diasteromer 1: Rt 8,89(69 mg, 31%) y Boc-Diasterómero 2: Rt 16,99(65 mg, 30%). El Bocdiastereómero 1 se desprotegió de acuerdo con el procedimiento general L partiendo de 5-(2,5-dimetoxi-4-(trifluorometil)fenil)-2-metilpiperidina-1-carboxilato de tert-butilo (Boc-diastereómero 1, 69 mg, 0,171 mmol). Se prepararon 32 mg (55%) del compuesto del título. La estereoquímica relativa no se aclaró más. 1H-RMN (400 MHz, MeOD) δ 7,16 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,82-3,75 (m, 1H), 3,44-3,35 (m, 2H), 3,27-3,18 (m, 1H), 2,24-2,05 (m, 2H), 1,95-1,92 (m, 1H), 1,85-1,78 (m, 1H), 1,50 (d, J = 7,0 Hz, 3H). 13C-RMN (100 MHz, MeOD) δ 153,2, 151,8, 135,4, 124,9 (q, J = 271,5 Hz), 118,8 (q, J = 31,0 Hz), 114,1, 110,59 (q, J = 5,4 Hz), 57,2, 56,6, 49,2, 42,6, 36,2, 28,9, 23,2, 14,6. MS: m/z 304 [M+H]+ El diastereómero Boc 2 se desprotegió de acuerdo con el procedimiento general L partiendo de 5-(2,5-dimetoxi-4-(trifluorometil)fenil)-2-metilpiperidina-1-carboxilato de tert-butilo (diastereómero Boc 2, 65 mg, 0,161 mmol). Se prepararon 27 mg (50%) del compuesto del título. La estereoquímica relativa del diastereómero aislado no se ha aclarado. 1H-RMN(400 MHz, MeOD) δ 8,72 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 5,46 (s, 3H), 5,44 (s, 3H), 5,38-5,30 (m, 1H), 5,01-4,90 (m, 2H), 4,83-4,73 (m, 1H), 3,80-3,60 (m, 2H), 3,51-3,44 (m, 1H), 3,41-3,34 (m, 1H), 3,06 (d, J = 7,0 Hz, 3H). 13C-RMN (100 MHz, MeOD) δ 153,2, 151,8, 135,4, 124,9 (q, J = 271,5 Hz), 118,8 (q, J = 31,0 Hz), 114,1, 110,59 (q, J = 5,4 Hz), 57,2, 56,6, 49,2, 42,6, 36,2, 28,9, 23,2, 14,6. MS: m/z 304 [M+H]+.
Síntesis de los compuestos 39
1-bromo-2-(fluorometoxi)-5-metoxi-4-(trifluorometil)benceno
Se cargó un matraz de fondo redondo secado con llama, equipado con una barra agitadora, rellenado con gas argón, con 2-bromo-4-metoxi-5-(trifluorometil)fenol (700 mg, 2,583 mmol) y MeCN seco (4 ml). Se añadió Cs2CO3 (1,262 g, 3,874 mmol) y el matraz se cerró herméticamente antes de añadir ICH2F (0,186 ml, 2,767 mmol) a través del septo utilizando una jeringa. La mezcla resultante se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Una vez completada, la mezcla de reacción se vertió en H2O (20 ml) y se extrajo conEt2O (3× 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea utilizando una fase móvil de éter de petróleo/EtOAc. Se prepararon 604 mg (77%) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7,40 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 5,67 (d, J = 54,1 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H).
3-(2-(fluorometoxi)-5-metoxi-4-(trifluorometil)fenil)piridina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general F a partir de 1-bromo-2-(fluorometoxi)-5-metoxi-4-(trifluorometil)benceno (604 mg, 1,993 mmol). Se prepararon 517 mg (86%) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,74 (s, 1H); 8,64 (s, 1H); 7,86 (dt, J = 7,9, 1,9 Hz, 1H); 7,48 (s, 1H); 7,40 (dd, J = 7,9, 4,8 Hz, 1H); 6,98 (s, 1H); 5,58 (d, J = 54,2 Hz, 2H); 3,93 (s, 3H). MS: m/z 302 [M+H]+.
(S)-3-(2-(fluorometoxi)-5-metoxi-4-(trifluorometil)fenil)piperidina (39)
Figure imgf000054_0001
Los compuestos del título se prepararon de acuerdo con el procedimiento general L a partir de 3-(2-(fluorometoxi)-5-metoxi-4-(trifluorometil)fenil)piridina. Los enantiómeros se transformaron en los correspondientes carboxilatos de tertbutilo mediante el procedimiento general K y se separaron utilizando un Daicel Chiralpak IG 250 × 30 mm, 5 µm; fase móvil: 2% Isopropanol/ 98% Heptano; elución: isocrática; detección: UV 210 nm; caudal: 40 ml/min. Sólo se aisló un único enantiómero. Enantiómero 1: Rt 16,17 min (30 mg, 33%). El carboxilato se liberó como los clorhidratos correspondientes mediante el procedimiento general L, dando el compuesto del título en rendimiento cuantitativo. 1H-RMN (400 MHz, MeOD) δ 7,40 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 5,78 (d, J=54,3 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,59 - 3,39 (m, 3H), 3,25 -3,03 (m, 2H), 2,13 - 1,88 (m, 4H). 13C-RMN (100 MHz, MeOD, una señal superpuesta con CD3OD) δ 155,3, 148,6, 137,9, 124,5 (q, J=271,6 Hz), 119,3 (q, J=31,5 Hz), 116,2 (q, J=5,2 Hz), 113,1, 103,4, (d, J=218,3 Hz), 57,1, 45,1, 35,1, 29,1, 23,9. MS: m/z 304 [M+H]+.
Síntesis de los compuestos 40 y 41
1-bromo-2,5-dietoxi-4-etilbenceno
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general J a partir de 2-bromo-5-etil-4-etoxifenol (930 mg, 3,794 mmol). Se prepararon 407 mg (39%) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 6,99 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 4,10 - 3,90 (m, 4H), 2,58 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,47 - 1,32 (m, 6H), 1,17 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
3-(2,5-dietoxi-4-etilohenil)piridina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general F a partir de 1-bromo-2,5-dietoxi-4-etilbenceno (407 mg, 1,490 mmol). Se prepararon 287 mg (71%) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,81 - 8,76 (m, 1H); 8,55 - 8,49 (m, 1H); 7,90 (ddd, J = 8,0, 2,3, 1,7 Hz, 1H); 7,32 (ddd, J = 7,8, 4,8, 0,8 Hz, 1H); 6,84 (s, 1H); 6,81 (s, 1H); 4,03 (q, J = 7,0 Hz, 2H); 3,97 (q, J = 6,9 Hz, 2H); 2,68 (q, J = 7,5 Hz, 2H); 1,41 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 1,36 - 1,21 (m, 6H). MS: m/z 272 [M+H]+.
Clorhidrato de (R)-3-(2,5-dietoxi-4-etilfenil)piperidina (40) y clorhidrato de (R)-3-(2,5-dietoxi-4-etilfenil)piperidina (41)
Figure imgf000054_0002
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general L a partir de 3-(2,5-dietoxi-4-etilfenil)piridina. Los enantiómeros se transformaron en los correspondientes ter-butilcarboxilatos mediante el procedimiento general K y se separaron utilizando un Daicel Chiralpak IC 250 × 30 mm, 5 µm; fase móvil: 2% Isopropanol/ 98% Heptano; elución: isocrática; detección: UV 210 nm; caudal: 40 ml/min. Enantiómero 1 (compuesto 41): Rt 8,04 min (49 mg, 31%), Enantiómero 2 (compuesto 40): Rt 10,06 min (30 mg, 18%). Los carboxilatos se liberaron como los clorhidratos correspondientes mediante el procedimiento general L, dando los compuestos de los títulos en rendimientos cuantitativos. 1H-RMN (400 MHz, MeOD) δ 6,78 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 4,06 - 3,97 (m, 4H), 3,43 - 3,36 (m, 3H), 3,10 - 2,98 (m, 2H), 2,59 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,07 - 2,05 (m, 1H), 1,94 - 1,85 (m, 3H), 1,39 (dt, J = 12,4, 7,0 Hz, 6H), 1,15 (t, J = 7,5 Hz, 3H). 13C-RMN (100 MHz, MeOD; una señal superpuesta con CD3OD) δ 152,3, 151,5, 134,1, 127,9, 114,9, 112,6, 65,7, 65,5, 45,2, 35,3, 29,2, 24,4, 24,1, 15,4, 15,0. MS: m/z 278 [M+H]+.
Síntesis de los compuestos 42 y 43
1-bromo-2-etoxi-4-etil-5-metoxibenceno
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general J a partir de 2-bromo-5-etil-4-metoxifenol (1,00 g, 4,327 mmol). Se prepararon 813 mg (72%) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7,00 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 4,05 (q, J = 6,4 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,57 (q, J = 6,1 Hz, 2H), 1,43 (t, J = 6,4 Hz, 3H), 1,16 (q, J = 6,1 Hz, 3H).
3-(2-etoxi-4-etil-5-metoxifenil)piridina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general F a partir de 1-bromo-2-etoxi-4-etil-5-metoxibenceno (813 mg, 3,134 mmol). Se prepararon 543 mg (67%) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,80 (s, 1H); 8,53 (d, J = 4,1 Hz, 1H); 7,91 (dt, J = 7,9, 1,8 Hz, 1H); 7,33 (dd, J = 7,9, 4,8 Hz, 1H); 6,85 (s, 1H); 6,82 (s, 1H); 3,98 (q, J = 7,0 Hz, 2H); 3,83 (s, 3H); 2,67 (q, J = 7,5 Hz, 2H); 1,30 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 1,23 (t, J = 7,5 Hz, 3H). MS: m/z 304 [M+H]+.
(R)-3-(2-etoxi-4-etil-5-metoxiohenil)piperidina (42) y (S)-3-(2-etoxi-4-etil-5-metoxifenil)piperidina (43)
Figure imgf000055_0001
Los compuestos del título se prepararon de acuerdo con el procedimiento general L a partir de 3-(2-etoxi-4-etil-5-metoxifenil)piridina. Los enantiómeros se transformaron en los correspondientes carboxilatos de tert-butilo mediante el procedimiento general K y se separaron utilizando un Daicel Chiralpak IC 250 × 30 mm, 5 µm; fase móvil: 2% Isopropanol/ 98% Heptano; elución: isocrática; detección: UV 210 nm; caudal: 40 ml/min. Enantiómero 1 (compuesto 43): Rt 8,99 min (50 mg, 34%), Enantiómero 2 (compuesto 42): Rt 11,48 min (49 mg, 36%). Los carboxilatos se liberaron como los clorhidratos correspondientes mediante el procedimiento general L, dando los compuestos de los títulos en rendimientos cuantitativos. 1H-RMN (300 MHz, MeOD) δ 6,81 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 4,05 (q, J = 7,0, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,46 - 3,36 (m, 3H), 3,14 - 3,00 (m, 2H), 2,60 (q, J = 7,5, 2H), 2,12 - 2,06 (m, 1H), 1,99 - 1,89 (m, 3H), 1,43 (t, J = 7,0, 3H), 1,16 (t, J = 7,5, 3H). 13C-RMN (100 MHz, MeOD; una señal superpuesta con CD3OD) δ 152,3, 151,5, 134,1, 127,9, 114,9, 112,6, 65,7, 65,5, 45,2, 35,3, 29,2, 24,4, 24,1, 15,4, 15,0. MS: m/z 304 [M+H]+.
Síntesis de los compuestos 44 y 45
2-bromo-4-fluoro-5-(trifluorometil)fenol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general G a partir de 4-fluoro-3-(trifluorometil)fenol comercialmente disponible (8,00 g, 44,420 mmol. Se prepararon 5,15 g (45%) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7,36 (d, J=6,0 Hz, 1H), 7,24 (d, J=6,0 Hz, 1H). MS: m/z 304 [M+H]+.
1-bromo-5-fluoro-2-metoxi-4-(trifluorometil)benceno
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general H a partir de 2-bromo-4-fluoro-5-(trifluorometil)fenol (8,67 g, 33,483 mmol). Se prepararon 6,10 g (67%) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7,45 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,04 (d, J=8,0 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H). MS: m/z 274 [M+H]+.
3-(5-fluoro-2-metoxi-4-(trifluorometil)fenil)piridina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general F a partir de 1-bromo-5-fluoro-2-metoxi-4-(trifluorometil)benceno (2,00 g, 7,325 mmol). Se prepararon 1,51 g (76%) del compuesto del título. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 8,75 (d, J = 2,2 Hz, 1H); 8,62 (d, J = 4,6 Hz, 1H); 7,84 (dt, J = 7,9, 1,9 Hz, 1H); 7,37 (dd, J = 7,9, 4,9 Hz, 1H); 7,19 (d, J = 10,3 Hz, 1H); 7,14 (d, J = 5,7 Hz, 1H); 3,85 (s, 3H). MS: m/z 272 [M+H]+.
3-(2-metoxi-5-(metiltio)-4-(trifluorometil)fenil)piridina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general O a partir de 3-(5-fluoro-2-metoxi-4-(trifluorometil)fenil)piridina. Se prepararon (700 mg, 2,581 mmol) 515 mg (67%) del compuesto del título. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,76 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,86 (dt, J = 7,9, 1,9 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,38 (dd, J = 7,7, 4,9 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,50 (s, 3H). MS: m/z 300 [M+H]+
Clorhidrato de (R)-3-(2-metoxi-5-(metiltio)-4-(trifluorometil)fenil)piperidina (44) y clorhidrato de(S)-3-(2-metoxi-5-(metiltio)-4-(trifluorometil)fenil)piperidina (45)
Figure imgf000056_0001
Los compuestos del título se prepararon de acuerdo con el procedimiento general L partiendo de 3-(2-metoxi-5-(metiltio)-4-(trifluorometil)fenil)piridina. Los enantiómeros se transformaron en los correspondientes carboxilatos de tert-butilo mediante el procedimiento general K y se separaron utilizando un en Daicel Chiralpak IF 250 × 30 mm, 5 µm; fase móvil: 2% Isopropanol/ 98% Heptano; elución: isocrática; detección: UV 210 nm; caudal: 40 ml/min. Enantiómero 1 (compuesto 45): Rt 7,94 min (90 mg, 14%), Enantiómero 2 (compuesto 44): Rt 9,71 min (88 mg, 14%). Los carboxilatos se liberaron como los clorhidratos correspondientes mediante el procedimiento general L, dando los compuestos de los títulos en rendimientos cuantitativos. 1H-RMN (400 MHz, MeOD) δ 7,46 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,51 - 3,42 (m, 3H), 3,18 - 3,04 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,11 - 2,06 (m, 1H), 2,00 - 1,89 (m, 3H). 13C-RMN (100 MHz, MeOD; una señal superpuesta con CD3OD) δ 156,7, 134,8, 131,8, 130,8 (q, J = 30,4 Hz), 130,1, 125,1 (q, J = 273,1 Hz), 110,4 (q, J = 6,0 Hz), 56,5, 45,2, 35,2, 28,7, 24,0, 18,4. MS: m/z 304 [M+H]+.
Síntesis de los compuestos 46 y 47
3-(2-metoxi-5-(etiltio)-4-(trifluorometil)fenil)piridina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general O a partir de 3-(5-fluoro-2-metoxi-4-(trifluorometil)fenil)piridina (700 mg, 2,581 mmol). Se prepararon 460 mg (57%) del compuesto del título. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,75 (dd, J = 2,3, 0,9 Hz, 1H), 8,61 (dd, J = 4,8, 1,7 Hz, 1H), 7,84 (ddd, J = 7,9, 2,3, 1,7 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,37 (ddd, J = 7,9, 4,9, 0,9 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,93 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 1,29 (t, J = 7,4 Hz, 3H). MS: m/z 304 [M+H]+.
Clorhidrato de (R)-3-(2-metoxi-5-(etiltio)-4-(trifluorometil)fenil)piperidina (46) y clorhidrato de(S)-3-(2-metoxi-5-(etiltio)-4-(trifluorometil)fenil)piperidina (47)
Figure imgf000056_0002
Los compuestos del título se prepararon de acuerdo con el procedimiento general L a partir de 3-(2-metoxi-5-(etiltio)-4-(trifluorometil)fenil)piridina. Los enantiómeros se transformaron en los correspondientes carboxilatos de tert-butilo mediante el procedimiento general K y se separaron utilizando un Daicel Chiralpak IG 250 × 30 mm, 5 µm; fase móvil: 2% Isopropanol/ 98% Heptano; elución: isocrática; detección: UV 210 nm; caudal: 40 ml/min. Enantiómero 1 (compuesto 47): Rt 9,59 min (90 mg, 9%), Enantiómero 2 (compuesto 46): Rt 11,09 min (98 mg, 10). Los carboxilatos se liberaron como los clorhidratos correspondientes mediante el procedimiento general L, dando los compuestos del título en rendimientos cuantitativos. 1H-RMN (400 MHz, MeOD) δ 7,46 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,44 - 3,36 (m, 3H), 3,10 - 2,98 (m, 2H), 2,88 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 2,03 - 2,01 (m, 1H), 1,92 - 1,84 (m, 3H), 1,17 (t, J = 7,3 Hz, 3H). 13C-RMN (100 MHz, MeOD; una señal superpuesta con CD3OD) δ 157,2, 134,6, 134,5, 132,6 (q, J = 29,9 Hz), 127,8, 125,0 (q, J = 273,0 Hz), 110,3 (q, J = 5,8 Hz), 56,5, 45,1, 35,0, 30,8, 28,8, 23,9, 14,6. MS: m/z 304 [M+H]+. Síntesis de los compuestos 48 y 49
3-(3-metoxi-4-(trifluorometil)fenil)piridina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general F a partir de 4-bromo-2-metoxi-1-(trifluorometil)benceno (500 mg, 1,96 mmol). Se prepararon 391 mg (79%) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,86 (s, 1H); 8,66 (d, J = 4,7 Hz, 1H); 7,90 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 7,67 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,43 (dd, J = 7,9, 4,8 Hz, 1H); 7,20 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 7,16 (s, 1H); 3,99 (s, 3H). MS: m/z 304 [M+H]+.
Clorhidrato de (R)-3-(3-metoxi-4-(trifluorometil)fenil)piperidina (48) y clorhidrato de (S)-3-(3-metoxi-4-(trifluorometil)fenil)piperidina (49)
Figure imgf000057_0001
Los compuestos del título se prepararon de acuerdo con el procedimiento general I a partir de 3-(3-metoxi-4-(trifluorometil)fenil)piperidina. Los enantiómeros se transformaron en los correspondientes carboxilatos de tert-butilo utilizando el procedimiento general K. y se separaron utilizando un Daicel Chiralpak IF 250 × 30 mm, 5 µm; fase móvil: 2% Isopropanol/ 98% Heptano; elución: isocrática; detección: UV 210 nm; caudal: 40 ml/min. Enantiómero 1 (compuesto 49): Rt 10,15 min (131 mg, 49%), Enantiómero 2 (compuesto 48): Rt 13,22 min (122 mg, 45%). Los carboxilatos se liberaron como los clorhidratos correspondientes mediante el procedimiento general L, dando los compuestos de los títulos en rendimientos cuantitativos. 1H-RMN (400 MHz, MeOD) δ 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,00 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,47 - 3,43 (m, 2H), 3,19 (t, J = 12,1 Hz, 1H), 3,15 - 3,07 (m, 2H), 2,11 -2,06 (m, 2H), 1,99 - 1,82 (m, 2H). 13C-RMN (100 MHz, MeOD; una señal superpuesta con CD3OD) δ 159,3, 148,9, 128,4 (q, J = 5,3 Hz), 125,1 (q, J = 271,3 Hz), 119,7, 118,8 (q, J = 31,1 Hz), 112,5, 56,6, 45,0, 41,6, 30,6, 23,8. MS: m/z 260 [M+H]+.
Síntesis de los compuestos 50 y 51
Clorhidrato de (R)-3-(5-fluoro-2-metoxi-4-(trifluorometil)fenil)piperidina (50) y clorhidrato de(S)-3-(5-fluoro-2-metoxi-4-(trifluorometil)fenil)piperidina (51)
Figure imgf000057_0002
Los compuestos del título se prepararon de acuerdo con el procedimiento general L a partir de 3-(5-fluoro-2-metoxi-4-(trifluorometil)fenil)piperidina. Los enantiómeros se transformaron en los correspondientes carboxilatos de tert-butilo mediante el procedimiento general K y se separaron utilizando un Daicel Chiralpak IC 250 × 30 mm, 5 µm; fase móvil: 2% Isopropanol/ 98% Heptano; elución: isocrática; detección: UV 210 nm; caudal: 40 ml/min. Enantiómero 1 (compuesto 51): Rt 9,38 min (36 mg, 23% mg), Enantiómero 2 (compuesto 50): Rt 18,16 min (38, 20%). Los carboxilatos se liberaron como los clorhidratos correspondientes mediante el procedimiento general L, dando los compuestos de los títulos en rendimientos cuantitativos. 1H-RMN (400 MHz, MeOD) δ 7,29 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,54 - 3,43 (m, 3H), 3,10 - 3,01 (m, 2H), 2,11 - 2,07 (m, 1H), 2,04 -1,81 (m, 3H). 13C-RMN (100 MHz, MeOD; una señal superpuesta con CD3OD) δ 155,2 (d, J = 247,6 Hz), 154,5, 137,0 (d, J = 7,4 Hz), 124,0 (q, J = 271,3 Hz), 118,0 (td, J = 33,1, 13,5 Hz), 117,3 (d, J = 23,6 Hz), 109,7 (d, J = 5,1 Hz), 56,9, 45,1, 34,9, 28,7, 23,8. MS: m/z 304 [M+H]+.
Síntesis de los compuestos 52 y 53
3-(2-metoxi-4-(trifluorometil)fenil)piridina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general F a partir de 1-bromo-2-metoxi-4-(trifluorometil)benceno (500 mg, 1,960 mmol). Se prepararon 392 mg (79%) del compuesto del título. MS: m/z 254 [M+H]+.
Clorhidrato de (R)-3-(2-metoxi-4-(trifluorometil)fenil)piperidina (52) y clorhidrato de (S)-3-(2-metoxi-4-(trifluorometil)fenil)piperidina (53)
Figure imgf000057_0003
Los compuestos del título se prepararon de acuerdo con el procedimiento general I a partir de 3-(2-metoxi-4-(trifluorometil)fenil)piridina. Los enantiómeros se transformaron en los correspondientes carboxilatos de tert-butilo mediante el procedimiento general K y se separaron utilizando un Daicel Chiralpak IG 250 × 30 mm, 5 µm; fase móvil: 5% Isopropanol/ 95% Heptano; elución: isocrática; detección: UV 210 nm; caudal: 40 ml/min. Enantiómero 1 (compuesto 53): Rt 9,11 min (22 mg, 31%), Enantiómero 2 (compuesto 52): Rt 10,31 min (19 mg, 32%). Los carboxilatos se liberaron como los clorhidratos correspondientes mediante el procedimiento general L, dando los compuestos de los títulos en rendimientos cuantitativos. 1H-RMN (400 MHz, MeOD) δ 7,44 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,54 - 3,42 (m, 3H), 3,12 - 3,02 (m, 2H), 2,12 - 2,05 (m, 1H), 2,01 - 1,88 (m, 3H). 13C-RMN (100 MHz, MeOD; una señal superpuesta con CD3OD) δ 158,7, 134,5, 131,8 (q, J = 32,3 Hz), 128,9, 125,5 (q, J = 271,4 Hz), 118,7 (q, J = 4,0 Hz), 108,5 (q, J =3,7 Hz), 56,4, 45,2, 35,0, 28,9, 24,0. MS: m/z 260 [M+H]+.
Síntesis de los compuestos 54 y 55
1-bromo-2-ciclopropoxi-5-metoxi-4-(trifluorometil)benceno
Se cargó un vial de microondas secado con llama, rellenado con argón, con 2-bromo-4-metoxi-5-(trifluorometil)fenol (1,00 g, 3,690 mmol, Cs2CO3 (3,606 g, 11,069 mmol), NaI (55 mg, 0,369 mmol, 0,1 eq), bromociclopropano (1,178 ml, 1,785 g, 14,758 mmol) y DMF seca (6 ml). La reacción se calentó durante 10 h a 150 °C. Una vez completada, la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se vertió en NH4Cl acuoso saturado y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea con la fase móvil éter de petróleo/EtOAc. se prepararon 590 mg (51%) del compuesto del título 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,43 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,83 - 3,75 (m, 1H), 0,86 - 0,81 (m, 4H).
5-(2-ciclopropoxi-5-metoxi-4-(trifluorometil)fenil)-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de tert-butilo
Se cargó un vial de microondas secado a la llama, rellenado con gas argón, con 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de tert-butilo (1,173 g, 3,793 mmol), Pd(dppf)Cl2 ∗DCM (77 mg, 0,095 mmol, 5 % en moles), K2CO3 (524 mg, 3,793 mmol) y 1-bromo-2-ciclopropoxi-5-metoxi-4-(trifluorometil)benceno (590 mg, 1,896 mmol) en la guantera y bien cerrado. Se añadió H2O desgasificado (3,5 ml) y dioxano (7 ml) y la mezcla resultante se calentó mediante irradiación de microondas a 100 °C durante 16 h, enfriándose después a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de sílice, se eludió de nuevo con EtOAc y se evaporó in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea de fase inversa con fase móvilH2O/MeOH. Se prepararon 735 mg (89%) del compuesto del título. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,40 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 5,94 - 5,83 (m, 1H), 4,13 (br s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,76 - 3,68 (m, 1H), 3,55 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,34 - 2,25 (m, 2H), 1,48 (s, 9H), 0,82 - 0,72 (m, 4H). MS: m/z 414 [M+H]+.
3-(2-ciclopropoxi-5-metoxi-4-(trifluorometil)fenil)piperidina-1-carboxilato de tert-butilo
Se cargó un matraz de fondo redondo, equipado con una barra agitadora, con 5-(2-ciclopropoxi-5-metoxi-4-(trifluorometil)fenil)-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de tert-butilo (230 mg, 0,556 mmol, 1 eq) y EtOH (7 ml) y luego se añadió Pd/C al 10% (59 mg, 0,056 mmol, 10 % en moles). El matraz se evacuó y se rellenó con H28 veces, agitándose a continuación durante 16 h en atmósfera de H2. Una vez completado, el catalizador se filtró y los volátiles se evaporaron al vacío. El residuo se purificó en HPLC preparativa: Xbridge Peptide BEH C18250 × 19 mm, 10 µm; fase móvil: H2O/ MeCN 0,1% AcOH; elución: gradiente 20% a 80% MeCN (+0,1% AcOH), 1 h; detección: UV 210 nm; caudal: 20 ml/min. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,40 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,22 - 3,98 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,78 - 3,68 (m, 1H), 3,07 - 2,94 (m, 1H), 2,86 - 2,63 (m, 2H), 1,97 - 1,86 (m, 1H), 1,79 - 1,52 (m, 3H), 1,46 (s, 9H), 0,87 -0,69 (m, 4H). MS: m/z 416 [M+H]+.
Clorhidrato de (R)-3-(2-ciclopropoxi-5-metoxi-4-(trifluorometil)fenil)piperidina (54) y clorhidrato de (S)-3-(2-ciclopropoxi-5-metoxi-4-(trifluorometil)fenil)piperidina (55)
Figure imgf000058_0001
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general L a partir de 3-(2-ciclopropoxi-5-metoxi-4-(trifluorometil)fenil)piperidin-1-carboxilato de tert-butilo. Los enantiómeros se separaron utilizando un Daicel Chiralpak IF 250 × 30 mm, 5 µm; fase móvil: 2% Isopropanol/ 98% Heptano; elución: isocrática; detección: UV 210 nm; caudal: 40 ml/min. Compuesto 55: Rt 7,74 min (35 mg, 53%). Compuesto 54: Rt 9,85 min (36 mg, 53%). Los carboxilatos se liberaron como los clorhidratos correspondientes mediante el procedimiento general L, dando los compuestos de los títulos en rendimientos cuantitativos. 1H-RMN (400 MHz, MeOD) δ 7,49 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,87 - 3,82 (m, 1H), 3,47 - 3,34 (m, 3H), 3,17 - 3,00 (m, 2H), 2,12 - 2,02 (m, 1H), 1,99 - 1,83 (m, 3H), 0,88 - 0,72 (m, 4H). 13C RMN (100 MHz, MeOD) δ 153,4, 150,9, 135,3, 124,9 (q, J = 271,6 Hz), 118,8 (q, J = 31,0 Hz), 113,5, 112,4 (q, J = 5,3 Hz), 57,2, 52,5, 48,7, 45,2, 35,3, 28,8, 23,9, 6,8. MS: m/z 316 [M+H]+.
Síntesis de los compuestos 56 y 57
2-bromo-5-butil-4-metoxifenol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general G partiendo de 3-butil-4-metoxifenol conocido (1,15 g, 6,380 mmol). se prepararon 934 mg (56%) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,88 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,53 (t, J=10,0 Hz, 2H), 1,58 - 1,47 (m, 2H), 1,34 (dd, J = 15,1, 7,3 Hz, 2H), 0,91 (t, J = 8,0 Hz, 3H).
1-bromo-4-butil-2,5-dimetoxibenceno
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general H a partir de 2-bromo-5-butil-4-metoxifenol (934 mg, 3,604 mmol). Se prepararon 343 g (35%) del compuesto del título. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,01 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 2,59-2,53 (m, 2H), 1,59 - 1,49 (m, 2H), 1,36 (dd, J = 15,3, 7,2 Hz, 2H), 0,93 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
3-(4-butil-2,5-dimetoxifenil)piridina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general F a partir de 1-bromo-4-butil-2,5-dimetoxibenceno (340 mg, 1,245 mmol). Se prepararon 308 mg (91%) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,78 (s, 1H); 8,54 (d, J = 4,0 Hz, 1H); 7,92 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 7,36 (dd, J = 7,9, 4,9 Hz, 1H); 6,82 (s, 1H); 6,81 (s, 1H); 3,82 (s, 3H); 3,77 (s, 3H); 2,69 - 2,60 (m, 2H); 1,67 - 1,54 (m, 2H); 1,48 - 1,33 (m, 2H); 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H). MS: m/z 272 [M+H]+.
Clorhidrato de (R)-3-(4-butil-2,5-dimetoxifenil)piperidina (56) y clorhidrato de(S)-3-(4-butil-2,5-dimetoxifenil)piperidina (57)
Figure imgf000059_0001
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general L a partir de 3-(4-butil-2,5-dimetoxifenil)piperidin-1-carboxilato de tert-butilo. Los enantiómeros se transformaron en los correspondientes carboxilatos de tert-butilo mediante el procedimiento general K y se separaron utilizando un Daicel Chiralpak IF 250 × 30 mm, 5 µm; fase móvil: 2% Isopropanol/ 98% Heptano; elución: isocrática; detección: UV 210 nm; caudal: 40 ml/min. Enantiómero 1: Rt 8,08 min (90, 48% mg), Enantiómero 2: Rt 11,15 min (100 mg, 52%). Los carboxilatos se liberaron como los correspondientes hidrocloruros utilizando el procedimiento general L. dando los compuestos de los títulos en rendimientos cuantitativos. 1H-RMN (400 MHz, MeOD) δ 6,78 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,45 - 3,34 (m, 3H), 3,10 - 2,99 (m, 2H), 2,60 - 2,55 (m, 2H), 2,10 - 2,04 (m, 1H), 1,97 - 1,85 (m, 3H), 1,57 - 1,49 (m, 2H), 1,38 - 1,29 (m, 2H), 0,93 (t, J = 7,3 Hz, 3H). 13C-RMN (100 MHz, MeOD) δ 153,1, 152,0, 132,3, 127,7, 114,4, 111,3, 56,6, 56,5, 45,2, 35,2, 33,5, 30,9, 24,1, 23,6, 14,3. MS: m/z 304 [M+H]+.
(R)-3-(2,5-dimetoxi-4-(trifluorometil)fenil)-1-etilpiperidina (58)
Figure imgf000059_0002
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general M a partir de clorhidrato de 3-(2,5-dimetoxi-4-(trifluorometil)fenil)piperidina Enantiómero 2 (60 mg, 0,184 mmol) y acetaldehído. Se prepararon 54 mg (92%) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, MeOD) δ 7,16 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,68 - 3,52 (m, 3H), 3,23 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 3,17 (t, J = 12,3 Hz, 1H), 3,01 (t, J = 12,5 Hz, 1H), 2,19 - 2,10 (m, 1H), 2,05 - 1,88 (m, 3H), 1,38 (t, J = 7,3 Hz, 3H). 13C-RMN (100 MHz, MeOD) δ 153,2, 151,7, 135,2, 124,9 (q, J = 271,6 Hz), 118,9 (q, J = 31,1 Hz), 113,8, 110,7 (q, J = 5,3 Hz), 57,2, 56,8, 56,6, 53,7, 53,2, 36,0, 28,6, 24,5, 9,6. MS (m/z): 318 [M+H]+. (S)-3-(2,5-dimetoxi-4-(trifluorometil)fenil)-1-etilpiperidina (59)
Figure imgf000060_0001
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general M a partir de clorhidrato de 3-(2,5-dimetoxi-4-(trifluorometil)fenil)piperidina Enantiómero 1 (60 mg, 0,184 mmol) y acetaldehído. Se prepararon 57 mg (97%) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, MeOD) δ 7,16 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,68 - 3,52 (m, 3H), 3,23 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 3,17 (t, J = 12,3 Hz, 1H), 3,01 (t, J = 12,5 Hz, 1H), 2,19 - 2,10 (m, 1H), 2,05 - 1,88 (m, 3H), 1,38 (t, J = 7,3 Hz, 3H). 13C-RMN (100 MHz, MeOD) δ 153,2, 151,7, 135,1, 124,9 (q, J = 271,5 Hz), 118,9 (q, J = 31,1 Hz), 113,8, 110,7 (q, J = 5,3 Hz), 57,2, 56,8, 56,6, 53,7, 53,2, 36,0, 28,6, 24,5, 9,6. MS (m/z): 318 [M+H]+. (R)3-(2,5-dimetoxi-4-(trifluorometil)fenil)-1-metilpiperidina (60)
Figure imgf000060_0002
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general M partiendo de clorhidrato de 3-(2,5-dimetoxi-4-(trifluorometil)fenil)piperidina Enantiómero 2 (34 mg, 0,104 mmol) y formalina, se prepararon 27 mg (85%) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, MeOD) δ 7,17 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,61 - 3,47 (m, 3H), 3,20 (t, J = 12,8 Hz, 1H), 3,06 (t, J = 12,3 Hz, 1H), 2,92 (s, 3H), 2,18 - 2,08 (m, 1H), 2,02 - 1,83 (m, 3H). 13C-RMN (100 MHz, MeOD) δ 153,2, 151,8, 135,4, 124,9 (q, J = 271,5 Hz), 118,8 (q, J = 31,0 Hz), 114,1, 110,59 (q, J = 5,4 Hz), 57,2, 56,6, 49,2, 42,6, 36,2, 28,9, 23,2, 14,6. MS (m/z): 318 [M+H]+.
(S)-3-(2,5-dimetoxi-4-(trifluorometil)fenil)-1-metilpiperidina (61)
Figure imgf000060_0003
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general M partiendo de clorhidrato de 3-(2,5-dimetoxi-4-(trifluorometil)fenil)piperidina Enantiómero 1 (40 mg, 0,123 mmol) y formalina, se prepararon 35 mg (94%) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, MeOD) δ 7,17 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,61 - 3,47 (m, 3H), 3,20 (t, J = 12,8 Hz, 1H), 3,06 (t, J = 12,3 Hz, 1H), 2,92 (s, 3H), 2,18 - 2,08 (m, 1H), 2,02 - 1,83 (m, 3H). 13C-RMN (100 MHz, MeOD) δ 153,2, 151,8, 135,4, 124,9 (q, J = 271,5 Hz), 118,8 (q, J = 31,0 Hz), 114,1, 110,59 (q, J = 5,4 Hz), 57,2, 56,6, 49,2, 42,6, 36,2, 28,9, 23,2, 14,6. MS (m/z): 318 [M+H]+.
Elucidación de la identidad de los enantiómeros
Para dilucidar la estereoquímica absoluta de los enantiómeros separados, se generó una estructura cristalina de rayos X de 59 y 58 como ejemplo. Se determinó que el compuesto 59 (el enantiómero de elución más rápida) era el (S)-enantiómero y que el compuesto 58 (el enantiómero de elución más lenta) era el (R)-enantiómero. La estereoquímica de los compuestos restantes se asignó con base en el orden de elución (es decir, elución inicial o secundaria en función del tiempo de retención).
Preparación de cristales aptos para el análisis XRD utilizando sales de hidrocloruro
El sustrato (20 - 40 mg) se disolvió en EtOAc/cloroformo (1:1)( 3 - 4 ml) en un vial de 10 ml. El vial se cerró con un tapón de rosca con septo de goma. Las muestras se dejaron evaporar durante 72 h hasta que se observó la formación de cristales prismáticos.
Generación de la estructura X-Rav de los compuestos 58 y 59
Un cristal adecuado de 0,18×0,13×0,11 mm3 fue seleccionado y montado en un soporte adecuado y analizado usando un difractómetro Rigaku, XtaLAB Synergy, Dualflex, HyPix. El cristal se mantuvo a una temperatura constante de T = 150,0(1) K durante la recogida de datos. La estructura se resolvió con la ayuda del programa de solución de estructuras ShelXT17 utilizando el procedimiento de solución Intrinsic Phasing. El modelo se refinó con la versión del programa olex2.refine utilizando la minimización de Gauss-Newton18
REFERENCIAS
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(3) Madsen, M. K.; Fisher, P. M.; Burmester, D.; Dyssegaard, A.; Stenbaek, D. S.; Kristiansen, S.; Johansen, S. S.; Lehel, S.; Linnet, K.; Svarer, C.; et al. Psychedelic Effects of Psilocybin Correlate with Serotonin 2A Receptor Occupancy and Plasma Psilocin Levels. Neuropsychopharmacology 2019, 44(7), 1328-1334. https://doi.org/10.1038/s41386-019-0324-9.
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(7) Halberstadt, A. L.; Van Der Heijden, I.; Ruderman, M. A.; Risbrough, V. B.; Gingrich, J. A.; Geyer, M. A.; Powell, S. B. 5-HT 2A and 5-HT 2C Receptors Exert Opposing Effects on Locomotor Activity in Mice. Neuropsychopharmacoiogy 2009, 34(8), 1958-1967. https://doi.org/10.1038/npp.2009.29.
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(10) Jensen, A. A.; Plath, N.; Pedersen, M. H. F.; Isberg, V.; Krall, J.; Wellendorph, P.; Stensbøl, T. B.; Gloriam, D. E.; Krogsgaard-Larsen, P.; Frølund, B. Design, Synthesis, and Pharmacological Characterization of N- and O-Substituted 5,6,7,8-Tetrahydro-4 H-Isoxazolo[4,5- d ]Azepin-3-Ol Analogues: Novel 5-HT 2A /5-HT 2C Receptor Agonists with Pro-Cognitive Properties. J. Med Chem.2013, 56(3), 1211-1227. https://doi.org/10.1021/jm301656h. (11) Roth B. L. National Institute of Mental Health Psychiactive Drug Screening Program, Assay Protocol Book, Version III, March 2018
(12) Canal, CE, Morgan, D. Head-twitch response in rodents induced by the hallucinogen 2,5-dimethoxy-4-iodoamphetamine: a comprehensive history, a re-evaluation of mechanisms, and its utility as a model. Drug Test Anal.2012, Jul-Aug;4(7-8):556-76. doi: 10.1002/dta.1333
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(14) Pereira VS, Joca SRL, Harvey BH, Elfving B, Wegener G. Esketamine and rapastinel, but not imipramine, have antidepressant-like effect in a treatment-resistant animal model of depression. Acta Neuropsychiatr.2019, 31 (5):258-265. doi:10.1017/neu.2019.25
(15) Sard, H.; Kumaran, G.; Morency, C.; Roth, B. L.; Toth, B. A.; He, P.; Shuster, L. SAR of psilocybin analogs: Discovery of a selective 5-HT2C agonist. Bioorg. Med. Chem. Lett.2005, 154555-4559.
(16) Besnard J, Ruda GF, Setola V, Abecassis K, Rodriguiz RM, Huang XP, Norval S, Sassano MF, Shin AI, Webster LA, Simeons FR, Stojanovski L, Prat A, Seidah NG, Constam DB, Bickerton GR, Read KD, Wetsel WC, Gilbert IH, Roth BL, Hopkins AL. Nature.2012 Dec 13;492(7428):215-20. doi: 10.1038/nature11691.
(17) Sheldrick, G.M.2015. Acta Cryst. A71, 3-8.
(18) Dolomanov, O.V., Bourhis, L.J., Gildea, R.J, Howard, J.A.K. & Puschmann, H.2009, J. Appl. Cryst.42, 339-341.
(19) Porter et al., 1999, Br. J. Pharmacol., 128: 13.

Claims (17)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
Figure imgf000062_0001
en la que:
∗ denota el estereoisómero (R) o (S) o cualquier mezcla de los mismos;
X se selecciona del grupo que consiste en I, CN, S-(alquilo C1-C5), S-(fluoroalquilo C1-C5), S-(alquenilo C2-C5), S-(fluoroalquenilo C2-C5), S-(alquinilo C2-C5), S-(fluoroalquinilo C2-C5), alquilo C2-C5, fluoroalquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, fluoroalquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5 y fluoroalquinilo C2-C5;
Y1 e Y2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en O y S;
R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en, alquilo C1-C5, fluoroalquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, fluoroalquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, fluoroalquinilo C2-C5, cicloalquilo C3-C5 y fluorocicloalquilo C3-C5;
z denota el número de grupos R3 y es un número entero con valor 0, 1 o 2;
R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en F, alquilo C1-C2 y fluoroalquilo C1-C2; R4 es H o CH3.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X se selecciona del grupo que consiste en I, CN, S-(alquilo C1-C3), S-(fluoroalquilo C1-C3 ), alquilo C2-C4, fluoroalquilo C1-C4, etileno, fluoroetileno y ciclopropilo.
3. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que X se selecciona del grupo que consiste en I, CN, S-(alquilo C1-C3), S-(fluoroalquilo C1-C3),alquilo C2-C4 y fluoroalquilo C1-C4.
4. Un compuesto de la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso como medicamento
Figure imgf000062_0002
en la que:
∗ denota el estereoisómero (R) o (S) o cualquier mezcla de los mismos;
X se selecciona del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, CN, S-(alquilo C1-C5), S-(fluoroalquilo C1-C5), S-(alquenilo C2-C5), S-(fluoroalquenilo C2-C5), S-(alquinilo C2-C5), S-(fluoroalquinilo C2-C5), alquilo C1-C5, fluoroalquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, fluoroalquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5 y fluoroalquinilo C2-C5;
Y1 e Y2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, O, S, alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3 y halógeno;
R1 no está presente cuando Y1 es H, alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3 o halógeno;
R2 no está presente cuando Y2 es H, alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3 o halógeno;
cuando están presentes, R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C5, fluoroalquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, fluoroalquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, fluoroalquinilo C2-C5, cicloalquilo C3-C5 y fluorocicloalquilo C3-C5;
z denota el número de grupos R3 y es un número entero con valor 0, 1 o 2;
R3 se seleccionaindependientemente del grupo que consiste en F, alquilo C1-C2 y fluoroalquilo C1-C2; R4 es H o CH3;
con la condición de que al menos uno de Y1 o Y2 se seleccione como O u S.
5. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que X se selecciona del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, CN, S-(alquilo C1-C3), S-(fluoroalquilo C1-C3), alquilo C1-C4, fluoroalquilo C1-C4, etileno, fluoroetileno y ciclopropilo.
6. Un compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4-5, en el que X se selecciona del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, CN, S-(alquilo C1-C3), S-(fluoroalquilo C1-C3 ), alquilo C1-C4 y fluoroalquilo C1-C4.
7. Un compuesto para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 4-6, en el que Y1 e Y2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, O, S, halógeno y CH3, preferentemente del grupo que consiste en H, O y S.
8. Un compuesto para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 4-7, en el que Y1 e Y2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en O y S, preferentemente Y1 e Y2 se seleccionan como O.
9. Un compuesto o un compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3 y cicloalquilo C3-C5.
10. Un compuesto o un compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C2, fluoroalquilo C1-C2 y ciclopropilo.
11. Un compuesto o un compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que z es 0 o 1, y R3 se selecciona de F, alquilo C1-C2 o fluoroalquilo C1-C2.
12. Un compuesto o un compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R3 se selecciona o independientemente de F, CH3 o CF3.
13. Un compuesto o un compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que ∗ denota (S) y R4 es H.
14. Un compuesto o un compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que uno o más grupos R3 están presentes en la posición 2, 3 o 6 de la piperidina.
15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 4 que tenga la estructura:
Figure imgf000063_0001
16. Un compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4-15, en el tratamiento de un trastorno depresivo seleccionado de una lista que consiste en trastorno depresivo mayor (MDD) (también conocido como depresión clínica, depresión unipolar), melancolía, depresión psicótica, depresión prenatal, depresión posnatal, trastorno bipolar, trastorno bipolar de tipo I, trastorno bipolar de tipo II, trastorno ciclotímico, trastorno distímico o trastorno afectivo estacional, trastorno depresivo resistente al tratamiento (TRD) y trastorno depresivo grave resistente al tratamiento.
17. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000063_0002
en la que:
∗ denota el estereoisómero (R) o (S) o cualquier mezcla de los mismos;
X se selecciona del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, CN, S-(alquilo C1-C5), S-(fluoroalquilo C1-C5), S-(alquenilo C2-C5), S-(fluoroalquenilo C2-C5), S-(alquinilo C2-C5), S-(fluoroalquinilo C2-C5), alquilo C1-C5, fluoroalquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, fluoroalquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5 y fluoroalquinilo C2-C5;
Y1 e Y2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, O, S, alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3 y halógeno;
R1 no está presente cuando Y1 es H, alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3 o halógeno;
R2 no está presente cuando Y2 es H, alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3 o halógeno;
cuando están presentes, R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C5, fluoroalquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, fluoroalquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, fluoroalquinilo C2-C5, cicloalquilo C3-C5 y fluorocicloalquilo C3-C5;
z denota el número de grupos R3 y es un número entero con valor 0, 1 o 2;
R3 se seleccionaindependientemente del grupo que consiste en F, alquilo C1-C2 y fluoroalquilo C1-C2; R4 es H o CH3;
con la condición de que al menos uno de Y1 o Y2 se seleccione como O u S,
un soporte farmacéutico aceptable, opcionalmente uno o más excipientes, y opcionalmente otros ingredientes terapéuticamente activos.
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