CN109790125B

CN109790125B - 四氢异喹啉κ阿片拮抗剂

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Publication number: CN109790125B
Application number: CN201780057796.6A
Authority: CN
Inventors: 弗兰克·艾维·卡罗尔; 查德·M·科莫斯; 波林·W·昂达基; 斯科特·P·鲁尼恩; H·A·纳瓦罗; 詹姆斯·B·托马斯; S·韦恩·马斯卡里拉
Original assignee: Research Triangle Institute
Current assignee: Research Triangle Institute
Priority date: 2016-09-16
Filing date: 2017-09-15
Publication date: 2022-07-05
Anticipated expiration: 2037-09-15
Also published as: JP2019531260A; AU2017325870B2; WO2018053222A1; JP7048572B2; ES2875329T3; MX2019000735A; JP7048572B6; CA3032046A1; EP3512832B1; EP3512832A1; AU2017325870A1; US20190263781A1; CN109790125A; US11292783B2; WO2018053222A8

Abstract

公开了式(I)的有效的阿片受体拮抗剂及其作为药物疗法用于治疗抑郁症、焦虑、精神分裂症、进食紊乱以及对可卡因、甲基苯丙胺、尼古丁、酒精和阿片类的成瘾的用途。更具体地，本公开内容提供了有效和选择性的κ阿片受体拮抗剂化合物、这些化合物的药物组合物以及这些化合物改善或治疗成瘾、进食紊乱等的用途。

Description

四氢异喹啉κ阿片拮抗剂

相关申请的交叉引用

本申请要求Carroll等人于2016年9月16日提交的62/395,750 (代理人案卷号121-66-PROV)的权益，其通过引用以其整体据此并入。

关于联邦赞助的研究或开发的声明

本发明在由美国国立卫生研究院(National Institute of Health)授予的批准号DA009045的政府支持下进行。美国政府在本发明中具有某些权利。

1.领域

本公开内容总体上涉及有效的阿片受体拮抗剂及其作为药物疗法用于治疗抑郁症、焦虑、精神分裂症、进食紊乱以及对可卡因、甲基苯丙胺、尼古丁、酒精和阿片类的成瘾的用途的发现。

2.背景

2.1.引言

阿片受体μ、δ、κ和阿片样受体ORL-1属于G蛋白偶联受体 (GPCR)的超家族，在其架构中具有七个螺旋跨膜结构域¹。集中于该组蛋白的大多数研究工作一直是针对μ受体，因为μ受体分别介导阿片类和阿片镇痛药诸如吗啡和芬太尼两者的作用²。然而，多年来，变得越来越明显的是，整个蛋白质家族都积极地参与了许多生物过程²。此外，选择性拮抗剂的出现已经证明，药物疗法的机会经由该受体家族的负向调节和正向调节两者而存在^3-8。

阿片受体系统已经被广泛地研究，并且数千种化合物已经被合成并且通过体外结合和功能测定以及通过动物模型被评估²。表征阿片受体系统的努力的组成部分一直是发现有效的纯拮抗剂。纳洛酮(1a)和纳曲酮(1b)，两者是μ阿片受体、δ阿片受体和κ阿片受体的竞争性拮抗剂⁹，已经被广泛地用作识别和表征阿片系统的药理学工具。参见图1。此外，纳洛酮被批准用于治疗海洛因过剂量和逆转由吗啡引起的呼吸抑制⁹。纳曲酮用于治疗海洛因和酒精滥用。

在早期的研究中，我们报道了有效和选择性κ阿片受体拮抗剂 JDTic(2)的发现^6-8,10，其在抑郁症¹¹、焦虑¹²和应激诱导的可卡因复发¹¹的大鼠模型中示出活性，并且已经通过了第1阶段临床研究^11,13。 AZ-MTAB^14,15、PF-4455242¹⁶和LY2456302¹⁷已经被报道为选择性κ阿片受体拮抗剂。这些化合物的检查示出，它们的结构不同于我们的化合物中的任一种。报道的研究在我们最近公布的Journal of Medicinal Chemistry观点综述中被综述¹⁸。

然而，目前没有用于治疗可卡因和甲基苯丙胺滥用的药物是可用的。此外，尼古丁替代疗法(NRT)、安非他酮和伐尼克兰用于治疗尼古丁成瘾，但不超过25％的患者响应于这些治疗。纳曲酮用于治疗酒精中毒，但不是非常令人满意的。市场上有许多抗抑郁药，但许多患者不响应于它们中的任何一种。此外，所有这些治疗剂都具有不合意的副作用。因此，κ阿片拮抗剂仍然是制药工业以及卫生机构感兴趣的。

3.本公开内容的概述

本公开内容提供了式(I)的化合物：

其中：R₁是芳基、C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_5-8环烯基、H、杂芳基、杂环烷基、NR₈R₉、OH或OR₈；R₂是芳基、C_1-4烷基、C_3-6环烷基、 CH₂(CH₂)_nOH或H；每个R₃、R₅和R₆独立地是C_1-4烷基或H；R₄是O或 S；R₇是C_1-8烷氧基、CF₃、CH₂(CH₂)_nY、CN、CONR₈R₉、CO₂R₈、CSNR₈R₉、 H、卤素、OH、OR₈、N₃、NHCOR₈、NHCO₂R₈、NH₂、NO₂或SO₂CF₃；每个R₁₀和R₁₁独立地是C_1-8烷氧基、C_1-8烷基、C_3-8环烷基、C_3-8炔基或H；其中每个R₈或R₉独立地是C_1-8烯基、C_1-8烷基、C_3-8环烷基或H；或者 R₈和R₉一起形成C₃-C₈杂环烷基基团；其中Y是CF₃、CO₂R₈、H或NR₈R₉；其中n是0-8；及其药学上可接受的盐。OR₈的实例包括OCF₃和OCH₂CF₃。

段落[0008]的化合物可以具有式(II)、式(III)或式(IV)

在段落[0008]-[0009]中任一段的化合物中，R₁可以是C_2-6烷基、 C_3-8环烷基、C_5-8环烯基或苯基。

在段落[0010]的化合物中，R₁可以是C_3-8环烷基。

在段落[0008]-[0009]中任一段的化合物中，R₁可以是杂芳基、杂环烷基、NR₈R₉或OH。

在段落[0012]的化合物中，R₁可以是杂芳基、杂环烯基或杂环烷基，所述杂芳基、杂环烯基或杂环烷基包含至少一个氮杂原子。

在段落[0013]的化合物中，R₁可以是杂环烷基。

在段落[0014]的化合物中，R₁可以是6元或7元杂环烷基。

在段落[0008]-[0015]中任一段的化合物中，R₂可以是C_3-4烷基、 C_3-4环烷基、CH₂OH、H或苯基。

在段落[0008]-[0016]中任一段的化合物中，R₃可以是CH₃或H。

在段落[0008]-[0017]中任一段的化合物中，R₄可以是O。

在段落[0008]-[0018]中任一段的化合物中，R₅或R₆可以是CH₃或H。

在段落[0008]-[0019]中任一段的化合物中，R₃、R₅和R₆可以是 H。

在段落[0008]-[0020]中任一段的化合物中，R₇可以是CONH₂、 H、卤素或OH。在一些实施方案中，R₇可以是OCF₃或OCH₂CF₃。

在段落[0008]-[0021]中任一段的化合物中，R₁₀或R₁₁可以是H。可选择地，R₁₀或R₁₁两者是H。

段落[0008]的化合物可以是(3R)-7-羟基-N-[(1S)-2-甲基-1-(哌啶 -1-基甲基)丙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-7-羟基-N-[(1S)-1-(羟甲基)-2-甲基丙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-7-羟基-N-[(1S)-2-甲基 -1-(吗啉-4-基甲基)丙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-N-[(1S)-1-(氮杂环庚-1-基甲基)-2-甲基丙基]-7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、 (3R)-7-羟基-N-{(1S)-2-甲基-1-[(4-甲基哌啶-1-基)甲基]丙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-N-{(1S)-1-[(二丙基氨基)甲基]-2-甲基丙基}-7-羟基 -1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-N-{(1S)-1-[(4,4-二甲基哌啶-1-基)甲基]-2-甲基丙基}-7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-N-{(1S)-1-{[双 (2-甲基丙基)氨基]甲基}-2-甲基丙基}-7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、 (3R)-N-{(1S)-1-[(4,4-二乙基氨基)甲基]-2-甲基丙基}-7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-7-羟基-N-{(1S)-2-甲基-1-[(2-甲基哌啶-1-基)甲基]丙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-7-羟基-N-{(1S)-2-甲基-1-[(4-甲氧基哌啶-1-基)甲基]丙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-7-羟基-N-[(1S)-2- 甲基-1-{[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]甲基}丙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、 (3R)-N-{(1S)-1-[(3,5-二甲基哌啶-1-基)甲基]-2-甲基丙基}-7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3S)-7-羟基-N-{(1S)-2-甲基-1-[(4-甲基哌啶-1-基)甲基] 丙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-7-羟基-N-{(1R)-2-甲基-1-[(4-甲基哌啶-1-基)甲基]丙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3S)-7-羟基-N-{(1R)-2- 甲基-1-[(4-甲基哌啶-1-基)甲基]丙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、 (3R)-7-羟基-N-{(1S)-2-甲基-1-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]丙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-N³-{(1S)-2-甲基-1-[(4-甲基哌啶-1-基)甲基]丙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-3,7-二甲酰胺、(3R)-7-羟基-N-{(1S)-2-甲基-1-[(5-甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基]丙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、 (3R)-N-{(1S)-1-[(4-氨基甲酰基哌啶-1-基)甲基]-2-甲基丙基}-7-羟基-1,2,3,4- 四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-7-羟基-N-{(1S)-2-甲基-1-[(3-甲基哌啶-1-基)甲基]丙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-N-{(1S)-1-[(4-乙基哌啶-1-基) 甲基]-2-甲基丙基}-7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-7-羟基 -N-{(1S)-2-甲基-1-[(4-甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基]丙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-N-[(1S)-1-环丙基-2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基]-7-羟基 -1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-7-氟-N-{(1S)-2-甲基-1-[(4-甲基哌啶-1- 基)甲基]丙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-7-甲氧基-N-{(1S)-2-甲基 -1-[(4-甲基哌啶-1-基)甲基]丙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-7-羟基-N-甲基-N-{(1S)-2-甲基-1-[(4-甲基哌啶-1-基)甲基]丙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-N-{(1S)-1-[(4,5-二甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基]-2-甲基丙基}-7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-7-羟基 -N-[(1S)-2-甲基-1-(吡咯烷-1-基甲基)丙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、 (3R)-N-[(1S)-1-(3,6-二氢吡啶-1(2H)-基甲基)-2-甲基丙基]-7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-7-羟基-N-{(1S)-2-甲基-1-[(2-氧代哌啶-1-基)甲基] 丙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-7-羟基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-N-[(1R)-1-(环己基甲基)-2-甲基丙基]-7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-N³-[(1R)-1-(环己基甲基)-2- 甲基丙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-3,7-二甲酰胺、(3R)-N-{(1S)-1-[(4-氰基哌啶 -1-基)甲基]-2-甲基丙基}-7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-N-[(1R)-1-(环戊基甲基)-2-甲基丙基]-7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-N-[(1R)-1-(环庚基甲基)-2-甲基丙基]-7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉 -3-甲酰胺、(3R)-N-[(1S)-1-(环己基甲基)-2-甲基丙基]-7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-N-[(1R)-1-(环己基甲基)-2-甲基丙基]-7-甲氧基-1,2,3,4- 四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-N-[(1R)-1-(环己基甲基)-2-甲基丙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3S)-N-[(1S)-1-(环己基甲基)-2-甲基丙基]-7-羟基 -1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3S)-N-[(1R)-1-(环己基甲基)-2-甲基丙基]-7- 羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-N-[(1R)-1-(环己基甲基)-2-甲基丙基]-7-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-N-[(1R)-1-(环己基甲基)-2-甲基丙基]-7-羟基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-N-[(1S)-1-{[(3S,4R)-3,4-二甲基哌啶-1-基]甲基}-2-甲基丙基]-7-羟基 -1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-N-[(1S)-1-(7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基甲基)-2-甲基丙基]-7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-N-[(1R)-2-环己基-1-环丙基乙基]-7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-N-[(1R)-2-环己基-1-苯基乙基]-7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-3-[(甲基 {(1S)-2-甲基-1-[(4-甲基哌啶-1-基)甲基]丙基}氨基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-醇、(3R)-N-{[(1S)-1-[4,4-二氟哌啶-1-基]甲基]-2-甲基丙基}-7-羟基 -1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-N-(2-环己基乙基)-7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-7-羟基-N-(2-苯基乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-3-[({(1S)-2-甲基-1-[(4-甲基哌啶-1-基)甲基]丙基}氨基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-醇、(3R)-N-[(1S)-1-{[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]甲基}-2-甲基丙基]-7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、 (3R)-N-[(1S)-1-{[4-(二氟甲基)哌啶-1-基]甲基}-2-甲基丙基]-7-羟基-1,2,3,4- 四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-N-[(1R)-1-(环戊基甲基)-2-甲基丙基]-7-羟基-3- 甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-N³-[(1R)-1-(环戊基甲基)-2-甲基丙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-3,7-二甲酰胺、(3R)-N-[(1R)-1-(环丁基甲基)-2-甲基丙基]-7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、6-羟基-N-{(1S)-2-甲基-1-[(4- 甲基哌啶-1-基)甲基]丙基}萘-2-甲酰胺、(3R)-N-[(1R)-2-环戊基-1-环丙基乙基]-7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、6-羟基-N-{(1S)-2-甲基-1-[(4-甲基哌啶-1-基)甲基]丙基}-1,2,3,4-四氢化萘-2-甲酰胺、或(3R)-7-羟基 -N-{(1R)-2-甲基-1-[(4-甲基环己基)甲基]丙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺或其盐。

一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的段落 [0008]-[0023]中任一段的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。

段落[0024]的药物组合物，其中治疗有效量是对治疗酒精成瘾、尼古丁成瘾、可卡因成瘾或甲基苯丙胺成瘾有效的量。

段落[0024]的药物组合物，其中治疗有效量是对治疗焦虑、抑郁症、进食紊乱或精神分裂症有效的量。

一种治疗酒精成瘾、尼古丁成瘾、可卡因成瘾或甲基苯丙胺成瘾的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用有效量的由式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)表示的化合物或段落[0008]-[0023]中描述的那些化合物中的任一种。

一种治疗焦虑、抑郁症、进食紊乱或精神分裂症的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用有效量的由式(I)、式(II)、式(III)或式(IV) 表示的化合物或段落[0008]-[0023]中描述的那些化合物中的任一种。

4.附图简述

图1示出了本领域已知的代表性阿片受体拮抗剂的化学结构；

图2-1-图2-4示出了在本公开内容中合成和表征的代表性化合物的化学结构；

图3-1示出了另外的四氢异喹啉化合物。

5.本公开内容的详细描述

5.1.定义

尽管以下术语被认为是本领域普通技术人员很好地理解的，但阐述以下定义以便于解释目前公开的主题。

在整个本说明书中，术语“约”和/或“近似地”可以与数值和/或范围结合使用。术语“约”被理解为意指那些接近于所陈述的值的值。例如，“约40[单位]”可以意指在40的±25％内(例如，从30至50)，在其中或其以下的值的±20％、±15％、±10％、±9％、±8％、±7％、±6％、±5％、±4％、±3％、±2％、±1％、小于±1％、或者任何其他值或范围内。此外，措辞“小于约[值]”或“大于约[值]”应根据本文提供的术语“约”的定义来理解。术语“约”和“近似地”可以可互换地使用。

“烯基”指的是通过从母体烯烃的单个碳原子中去除一个氢原子衍生的具有至少一个碳-碳双键的不饱和的支链的、直链的或环状的烷基基团。该基团可以呈关于双键的Z-形式和E-形式(或顺式构象或反式构象)。典型的烯基基团包括但不限于乙烯基；丙烯基例如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2- 基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、丙-2-烯-2-基、环丙-1-烯-1-基；环丙-2-烯-1-基；丁烯基例如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1- 基、丁-2-烯-2-基、丁-1,3-二烯-1-基、丁-1,3-二烯-2-基、环丁-1-烯-1-基、环丁-1-烯-3-基、环丁-1,3-二烯-1-基；以及类似基团。烯基基团可以是被取代的或未被取代的。在某些实施方案中，烯基基团具有从2个至20个碳原子，并且在其他实施方案中具有从2个至8个碳原子。

“烷氧基”指的是基团―OR，其中R表示如本文定义的烷基基团、环烷基基团、芳基基团或杂芳基基团。代表性实例包括但不限于：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环己基氧基以及类似基团。烷氧基基团可以是被取代的或未被取代的。

“烷基”指的是通过从母体烷烃的单个碳原子中去除一个氢原子衍生的饱和的、支链的或直链的一价烃基团。典型的烷基基团包括但不限于甲基，乙基，丙基例如丙-1-基、丙-2-基和环丙-1-基，丁基例如丁-1-基、丁-2-基、2-甲基-丙-1-基、2-甲基-丙-2-基、环丁-1-基、叔丁基等。烷基基团可以是被取代的或未被取代的，例如被卤素诸如二氟或三氟取代。在某些实施方案中，烷基基团包含从1个至20个碳原子。可选择地，烷基基团可以包含从1个至8个碳原子。

“炔基”指的是通过从母体炔烃的单个碳原子中去除一个氢原子衍生的具有至少一个碳-碳三键的不饱和的支链或直链烷基基团。典型的炔基基团包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、2- 己炔基、3-己炔基等。炔基基团可以是被取代的或未被取代的。在某些实施方案中，炔基基团具有从3个至20个碳原子，并且在其他实施方案中具有从3个至8个碳原子。

“芳基”指的是通过从母体芳香族环体系的单个碳原子中去除一个氢原子衍生的一价芳香族烃基团。芳基涵盖5元和6元碳环芳香族环，例如苯或环戊二烯；双环环体系，其中至少一个环是碳环的和芳香族的，例如萘、茚满；或两个芳香族环体系，例如苄基苯基、联苯基、二苯基乙烷、二苯基甲烷。芳基基团可以是被取代的或未被取代的，例如被卤素诸如氟取代。

“环烷基”指的是饱和的或不饱和的环状烷基基团。在意图特定水平的饱和度(saturation)的情况下，使用命名“环烷基”或“环烯基”。典型的环烷基基团包括但不限于衍生自环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷等的基团。环烷基基团可以是被取代的或未被取代的。在某些实施方案中，环烷基基团可以是C_3-10环烷基，诸如例如C₆环烷基或cC₆H₁₂。环烷基基团还可以是桥接的双环环烷基基团、稠合的环烷基基团或螺环烷基基团。桥接的双环环烷基基团的非限制性实例是双环[2.2.1]庚烷、双环[2.1.1]己烷、双环[2.2.2]辛烷。稠合的环烷基基团的实例是双环[4.4.0]癸烷或萘烷。螺环烷基基团的非限制性实例是螺[3.3]庚烷、螺[4.3]辛烷或螺[5.4]癸烷。

“疾病”指的是任何疾病、紊乱、状况、症状或适应症。

“卤素”指的是氟基团、氯基团、溴基团或碘基团。

“杂芳基”指的是通过从母体杂芳香族环体系的单个原子中去除一个氢原子衍生的一价杂芳香族基团。杂芳基涵盖：包含一个或更多个，例如从1个至4个或在某些实施方案中从1个至3个杂原子的5元至7元芳香族单环，所述杂原子选自N、O和S，其中剩余的环原子是碳；和包含一个或更多个，例如从1个至4个或在某些实施方案中从1个至3个杂原子的多环杂环烷基环，所述杂原子选自N、O和S，其中剩余的环原子是碳并且其中至少一个杂原子存在于芳香族环中。杂芳基基团可以是被取代的或未被取代的。

例如，杂芳基包括稠合至5元至7元环烷基环的5元至7元杂芳香族环和稠合至5元至7元杂环烷基环的5元至7元杂芳香族环。对于其中仅一个环包含一个或更多个杂原子的这样的稠合的双环杂芳基环体系，附接点可以在杂芳香族环或环烷基环处。当杂芳基基团中的S原子和 O原子的总数超过1时，那些杂原子不是彼此邻近的。在某些实施方案中，杂芳基基团中的S原子和O原子的总数不超过2。在某些实施方案中，芳香族杂环中的S原子和O原子的总数不超过1。典型的杂芳基基团包括但不限于衍生自以下的基团：吖啶、砷哚(arsindole)、咔唑、β-咔啉、色满、色烯、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、吲哚啉、吲嗪、异苯并呋喃、异色烯、异吲哚、异吲哚啉、异喹啉、异噻唑、异噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、

啶(perimidine)、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、哌啶、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯里嗪(pyrrolizine)、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、呫吨等。在某些实施方案中，杂芳基基团可以是5元至20元之间的杂芳基，诸如例如5元至10元杂芳基。在某些实施方案中，杂芳基基团可以是衍生自以下的杂芳基基团：苯并呋喃、苯并噻吩、咪唑、吲哚、噁唑和吡嗪、吡啶、吡咯烷、吡咯、喹啉和噻吩。

“杂环烯基”指的是具有一个或更多个杂原子的非芳香族单环或稠合的非芳香族多环，所述杂原子独立地选自N、S和O，其中剩余的环原子是碳，其中至少一个杂原子存在于每个非芳香族环中并且该环包含单个双键。杂环烯基基团可以是五元环、六元环或七元环。杂环烯基基团可以是被取代的或未被取代的。

“杂环烷基”指的是具有一个或更多个杂原子的非芳香族单环或稠合的非芳香族多环，所述杂原子独立地选自N、S和O，其中剩余的环原子是碳，并且其中至少一个杂原子存在于每个非芳香族环中。杂环烷基基团可以是三元环、四元环、五元环、六元环或七元环。在某些实施方案中，杂环烷基基团是吡咯烷、1,3-二氧戊环、咪唑烷、哌啶、1,4-二噁烷、吗啉、1,4-二噻烷、哌嗪或1,3,5-三噻烷。杂环烷基基团可以是双环的，例如杂螺化合物，例如杂螺[3.3]庚基、杂螺[3.4]辛基或杂螺[5.5]十一烷基。杂环烷基基团可以是被取代的或未被取代的。因此，杂环烷基基团涵盖被一个或更多个卤素取代的杂环烷基基团，例如3,3-二氟哌啶或4,4-二氟哌啶。杂环烷基基团还可以是桥接的双环杂环烷基基团、稠合的杂环烷基基团或螺杂环烷基基团。换句话说，杂原子包含在桥接的双环基团、稠合的环烷基基团或螺环烷基基团中。桥接的双环杂环烷基基团的非限制性实例是7-氮杂双环[2.2.1]庚烷、3-氮杂双环[3.1.0]己烷、2-氮杂双环[2.2.2]辛烷。稠合的环烷基基团的实例是3-氮杂双环[4.4.0]癸烷或3-氮杂萘烷。螺环烷基基团的非限制性实例是2-氮杂螺[3.3]庚烷、3-氮杂螺[4.3]辛烷或3-氮杂螺[5.4]癸烷。

“前药”指的是药物活性物质的前体或衍生物形式，其与母体药物相比是更少生物活性的并且能够被酶促地活化或被转化为更加活性的母体形式。本文描述的化合物的前药形式可以被设计成改进生物利用度或稳定性或降低毒性。例如，具有游离的氨基基团、酰胺基基团、羧基基团、羟基基团或硫醇基团的本发明的化合物可以被转化为前药。参见Rautio等人,2008Nat Rev Drug Dis 7 255-270。例如，游离的羧基基团可以被衍生为酰胺、氨基甲酸酯、酯或N-曼尼希碱。游离的羟基基团可以使用包括但不限于碳酸酯、二甲基氨基乙酸酯、醚、半琥珀酸酯、磷酸酯和磷酰基氧基甲氧基羰基的基团来衍生，如在Fleisher等人,1996Advanced Drug Delivery Reviews 19,115-130中概述的。还包括羟基基团和氨基基团的氨基甲酸酯前药，羟基基团的碳酸酯前药、磺酸酯和硫酸酯也同样被包括。还涵盖将羟基基团衍生为(酰基氧基)甲基醚和(酰基氧基)乙基醚，其中酰基基团可以是烷基酯，所述烷基酯任选地被包括但不限于醚官能团、胺官能团和羧酸官能团的基团取代，或者其中酰基基团是如上文描述的氨基酸酯。该类型的前药在Robinson等人,1996J Med Chem 39 10-18中被描述。游离的胺还可以被衍生为酰胺、氨基甲酸酯、亚胺、N-曼尼希碱、肟、膦酰胺或磺酰胺。羰基可以被衍生为亚胺或肟前药。硫醇可以被衍生为酯或醚。前药还可以包括其中氨基酸残基或两个或更多个(例如两个、三个或四个)氨基酸残基的多肽链通过酰胺键或酯键被共价地连接至本发明的化合物的游离的氨基基团、羟基基团或羧酸基团的化合物。氨基酸残基包括但不限于通常由三字母符号指定的20种天然存在的氨基酸，并且还包括β-丙氨酸、瓜氨酸、锁链素、γ-氨基丁酸、同型半胱氨酸、同型丝氨酸、4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、异锁链素(isodemosine)、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、甲硫氨酸砜和鸟氨酸。

“立体异构体”指的是在空间中组成原子的排列不同的异构体。彼此为镜像且是光学上活性的立体异构体被称为“对映异构体”，并且彼此不为镜像且是光学上活性的立体异构体被称为“非对映异构体”。

“受试者”包括哺乳动物和人类。术语“人类”和“受试者”在本文可互换地使用。

“被取代的”指的是其中一个或更多个氢原子各自独立地被相同或不同的取代基替代的基团。典型的取代基包括但不限于CO₂H、氰基、二氟代、卤素、羟基、―N₃、―N(烷基)₂、―NH₂、―SO₂C₁-C₈烷基、―SO₂H、―SH、―CONH₂、―CSNH₂或三氟代。

“治疗有效量”指的是当被施用至受试者用于治疗疾病、或者疾病或紊乱的临床症状中的至少一种时，足以影响用于疾病、紊乱或症状的这样的治疗的化合物的量。“治疗有效量”可以取决于化合物、疾病、紊乱和/或疾病或紊乱的症状，疾病、紊乱和/或疾病或紊乱的症状的严重程度、待治疗的受试者的年龄和/或待治疗的受试者的体重而变化。在任何给定的情况下，适当的量对于本领域技术人员可以是容易地明显的，或者能够通过常规实验来确定。

任何疾病或紊乱的“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”指的是阻止或改善疾病、紊乱、或者疾病或紊乱的至少一种临床症状，降低获得疾病、紊乱或疾病或紊乱的至少一种临床症状的风险，降低疾病、紊乱或疾病或紊乱的至少一种临床症状的发展，或降低发展疾病或紊乱或者疾病或紊乱的至少一种临床症状的风险。“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”还指的是在身体上(例如可识别症状的稳定化)、生理学上(例如，身体参数的稳定化)或两者上抑制疾病或紊乱，或者抑制可能对于受试者是不可识别的至少一个身体参数。此外，“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”指的是延迟可以暴露于或易患疾病或紊乱的受试者中的疾病或紊乱或至少其症状的发作，即使该受试者尚未经历或显示出疾病或紊乱的症状。

5.2.化学定义

尽管本文中采用了特定术语，但它们仅以一般的和描述性的意义使用，而不是用于限制的目的。除非另有定义，否则本文使用的所有技术术语和科学术语具有与由该目前描述的主题所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。

虽然关于式(I)的化合物的以下术语被认为是被本领域普通技术人员很好地理解的，但是阐述以下定义以便于解释目前公开的主题。这些定义意图补充和说明而非排除对于本领域普通技术人员在阅读本公开内容之后将明显的定义。

如本文使用的，术语被取代的(substituted)(无论前面是否有术语“任选地”)和取代基(substituent)指的是如该领域技术人员所理解的，将一个官能团改变为另一官能团的能力，条件是保持所有原子的化合价。当任何给定结构中的多于一个位置可以被选自指定组的多于一个取代基取代时，取代基在每个位置处可以是相同的或不同的。取代基还可以被进一步取代(例如，芳基基团取代基可以具有另一个取代基，诸如在一个或更多个位置处例如被氟进一步取代的另一个芳基基团)。

在取代基基团或连接基团由其从左至右书写的常规化学式指定的情况下，它们同样地涵盖由从右至左书写结构将产生的化学上相同的取代基，例如，-CH₂O-等同于-OCH₂-；-C(＝O)O-等同于-OC(＝O)-； -OC(＝O)NR-等同于-NRC(＝O)O-，等。

当使用术语“独立地选择”时，被提及的取代基(例如，R基团，诸如基团R₁、R₂等，或变量，诸如“m”和“n”)可以是相同的或不同的。例如，R₁和R₂两者可以是被取代的烷基，或者R₁可以是氢，并且R₂可以是被取代的烷基等。

当关于本文中的取代基的基团提及时，术语“一(a)”、“一(an)”或“一(a(n))”意指至少一个。例如，在化合物被“一个”烷基或芳基取代的情况下，该化合物任选地被至少一个烷基和/或至少一个芳基取代。此外，在部分被R取代基取代的情况下，该基团可以被称为“R-取代的”。在部分是 R-取代的情况下，该部分被至少一个R取代基取代，并且每个R取代基任选地不同。

命名的“R”或基团将通常具有在本领域中公认为对应于具有该名称的基团的结构，除非本文另有规定。出于说明的目的，如上文阐述的某些代表性的“R”基团在下文中定义。

本公开内容的化合物的描述受本领域技术人员已知的化学键合的原理的限制。因此，在基团可以被许多取代基中的一个或更多个取代的情况下，选择这样的取代以便符合化学键合的原理，并且给出并非固有地不稳定的和/或对于本领域普通技术人员将已知在环境条件，诸如水性、中性和若干已知的生理条件下可能不稳定的化合物。例如，根据本领域技术人员已知的化学键合的原理，杂环烷基或杂芳基经由环杂原子被附接至分子的剩余部分，从而避免固有地不稳定的化合物。

本文定义的官能团的对可以以化学上合理的方式组合。例如， C₁-C₈烷基氨基意指官能团C₁-C₈烷基例如-nC₅H₁₁与官能团氨基例如-NH₂组合，以在本实例中形成-nC₅H₁₀NH₂。类似地，C₁-C₈烷氧基芳基意指官能团C₁-C₈烷氧基例如-CH₂CH₂OCH₂CH₃或-OCH₂CH₃与芳基基团例如-C₆H₅F 组合以分别形成-CH₂CH₂OCH₂CH₂-C₆H₅F或-OCH₂CH₂-C₆H₅F。

5.3.氘代的同位素变体和其他同位素变体

本发明还包括本发明的化合物的所有合适的同位素变型。本发明的化合物的同位素变型被定义为其中至少一个原子被具有相同原子序数但原子质量不同于通常或主要在自然界中发现的原子质量的原子替代的变型。可以被并入到本发明的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，例如分别地²H(氘)、³H(氚)、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁷O、¹⁸O、³²P、³³P、³³S、³⁴S、³⁵S、³⁶S、¹⁸F、³⁶Cl、⁸²Br、¹²³I、¹²⁴I、¹²⁹I和¹³¹I。本发明的化合物的某些同位素变型，例如，其中并入了一种或更多种放射性同位素诸如³H或¹⁴C的那些同位素变型，可用于药物和 /或底物组织分布研究。氚代同位素和碳-14即¹⁴C同位素由于它们易于制备和可检测性是特别优选的。用正电子发射同位素，诸如¹¹C、¹⁸F、¹⁵O和¹³N取代，可以用于正电子发射断层扫描(PET)研究。

此外，用同位素例如氘取代可以提供由于更高的代谢稳定性产生的某些治疗优点，例如，增加的体内半衰期或降低的剂量需求，并且因此在一些情况下可以是优选的。本发明的化合物的同位素变型通常可以通过本领域技术人员已知的常规程序来制备，例如使用合适试剂的适当的同位素变型，通过说明性方法或通过下文实施例中描述的制备。在另一个实施方案中，同位素标记的化合物包括氘(²H)同位素、氚(³H)同位素或¹⁴C同位素。本发明的同位素标记的化合物可以通过本领域普通技术人员熟知的一般方法来制备。

这样的同位素标记的化合物可以通过进行本文公开的实施例和方案中公开的程序、通过用容易地可用的同位素标记的试剂替代未标记的试剂来方便地制备。在一些情况下，化合物可以用同位素标记的试剂处理以用其同位素交换正常原子，例如用于氘的氢可以通过含氘酸(deuteric acid)例如D₂SO₄/D₂O的作用来交换。可选择地，氘还可以使用例如通过例如使用 LiAlD₄或NaBD₃的还原、使用适合的氘代试剂例如氘化物、D₂和D₂O的催化氢化或酸性同位素交换或碱性同位素交换的方法被并入到化合物中。除了上文之外，还有PCT公布WO2014/169280；WO2015/058067；美国专利第8,354,557号；第8,704,001号和美国专利申请公布第2010/0331540号；第2014/0081019号；第2014/0341994号；第2015/0299166号，这些方法据此通过引用并入。

5.4.药物组合物

在本公开内容的药物组合物中，本公开内容的化合物以有效量存在。如本文使用的，术语“有效量”指的是当以适当的给药方案施用时，足以(治疗性地或预防性地)治疗靶紊乱的量。例如，有效量足以降低或改善所治疗的紊乱的严重程度、持续时间或进展，阻止所治疗的紊乱的前进，引起所治疗的紊乱的消退，或者增强或改进另一种疗法的预防效果或治疗效果。优选地，化合物以从0.1wt.％至50wt.％、更优选地从1wt.％至30wt.％、最优选地从5wt.％至20wt.％的量存在于组合物中。

用于动物和人类的剂量(基于毫克每平方米身体表面)的相互关系在Freireich等人,(1966)Cancer Chemother.Rep 50:219中被描述。身体表面面积可以近似地由受试者的身高和体重来确定。参见，例如，Scientific Tables,Geigy Pharmaceuticals,Ardsley,N.Y.,1970,537。

对于包含第二治疗剂的药物组合物，第二治疗剂的有效量在仅使用该剂的单一疗法方案中正常使用的剂量的约20％和100％之间。优选地，有效量在正常单一疗法剂量的约70％和100％之间。这些第二治疗剂的正常单一疗法剂量是本领域熟知的。参见，例如，Wells等人,编著, Pharmacotherapy Handbook,第2版,Appleton and Lange,Stamford,Conn. (2000)；PDR Pharmacopoeia,Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000,DeluxeEdition,Tarascon Publishing,Loma Linda,Calif.(2000)，这些参考文献中的每个通过引用以其整体并入本文。

用于在本公开内容的方法中使用的化合物可以以单位剂型配制。术语“单位剂型”指的是适合作为用于经历治疗的受试者的单一剂量的物理上离散的单位，其中每个单位含有被计算以产生期望的治疗效果的预定数量的活性物质，任选地与合适的药物载体联合。单位剂型可以是用于单次日治疗剂量或多次日治疗剂量(例如，每天约1次至4次或更多次)中的一次。当使用多次日治疗剂量时，对于每个剂量，单位剂型可以是相同的或不同的。

在整个本说明书中，对于某些数量提供数值范围。应理解，这些范围包括其中的所有子范围。因此，范围“从50至80”包括其中所有可能的范围(例如，51-79、52-78、53-77、54-76、55-75、60-70等)。此外，给定范围内的所有值可以是用于由此涵盖的范围的端点(例如，范围50-80 包括具有端点的范围，例如55-80、50-75等)。

对选择性κ阿片拮抗剂的研究已经示出，该系统紧密地参与了与应激、恐惧、和焦虑以及寻求奖励行为相关的脑过程¹⁸。研究已经示出， JDTic(2)和nor-BNI，另一种κ阿片选择性拮抗剂，在啮齿动物的多种行为范例中，剂量依赖性地减少恐惧和应激诱导的响应(在强迫游泳测定中的不移动^11,19，在高架十字迷宫中探索行为的减少，和恐惧增强的惊吓)¹²。此外，选择性κ拮抗剂已经示出降低大鼠中应激诱导的可卡因自我施用的恢复¹¹、阻断应激诱导的可卡因位置偏爱适应的增强^20-22、减少依赖性诱导的乙醇自我施用²³、减少大鼠中剥夺诱导的进食²⁴，并且防止由选择性κ阿片受体激动剂U50,488介导的预脉冲抑制²⁵。关于受体阻断物在若干动物测试中的行为后果的这些观察表明，κ拮抗剂将可用于治疗焦虑、抑郁症、精神分裂症、物质滥用成瘾和进食紊乱。

先前报道的非选择性阿片受体拮抗剂，例如LY255582，已经发现增加肥胖大鼠的代谢能量消耗并减轻体重，同时保持肌肉质量。这些报道表明阿片受体拮抗剂可以用于预防、治疗和/或改善肥胖的影响。Eli Lilly and Company已经开发了新类型的阿片受体拮抗剂，其与μ受体、δ受体和κ受体(被称为非选择性的)相互作用，作为治疗肥胖和相关疾病的潜在药物疗法^26,27。Lilly专利表明，它们的化合物将可用于治疗和/或预防肥胖和相关疾病，包括进食紊乱(暴食症、神经性厌食症等)、糖尿病、糖尿病并发症、糖尿病性视网膜病、性/生殖紊乱、抑郁症、焦虑、癫痫性发作、高血压、脑出血、充血性心力衰竭、睡眠障碍、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、中风、高脂血症、高甘油三酯血症、高血糖症、高脂蛋白血、物质滥用、药物过剂量、强迫性行为障碍(例如狗舔爪子)、和成瘾行为，诸如例如赌博和酒精中毒。

5.5.制剂

目前公开的药物组合物和制剂包括可以被施用至受试者(例如，人类受试者)用于治疗性治疗或预防性治疗的、与生理学上相容的载体掺合的、单独的或与一种或更多种另外的治疗剂组合的式(I)的化合物的药物组合物。如本文使用的，“生理学上相容的载体”指的是生理学上可接受的稀释剂，包括但不限于水、磷酸盐缓冲盐水或盐水，并且在一些实施方案中，可以包括佐剂。可接受的载体、赋形剂或稳定剂在使用的剂量和浓度下对接收者是无毒的，并且可以包括：缓冲剂例如磷酸盐、柠檬酸盐和其他有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸、BHA和BHT；低分子量(小于约10个残基)多肽；蛋白，例如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮、氨基酸例如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖和其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂例如EDTA；糖醇例如甘露醇或山梨醇；形成盐的抗衡离子例如钠；和/或非离子型表面活性剂例如吐温(Tween)、普朗尼克(Pluronics)或PEG。适合与目前公开的组合物一起使用的佐剂包括本领域中已知的佐剂，包括，但不限于，弗氏不完全佐剂(incomplete Freund's adjuvant)、磷酸铝、氢氧化铝和明矾。

待用于体内施用的组合物必须是无菌的，这可以通过在冻干和重构之前或之后通过无菌滤膜的过滤来实现。治疗组合物可以被放置在具有无菌进入端口的容器中，例如具有通过皮下注射针可刺破的塞子的静脉内溶液袋(intravenous solution bag)或小瓶。

本领域技术人员将认识到，药物组合物包括上文描述的化合物的药学上可接受的盐。取决于在本文描述的化合物上发现的特定取代基部分，术语“药学上可接受的盐”意指包括用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐。

当本公开内容的化合物包含相对酸性的官能团时，碱加成盐可以通过使这样的化合物的中性形式与足够量的期望的碱(纯的或在合适的惰性溶剂中)接触来获得。药学上可接受的碱加成盐的实例包括碱金属盐或碱土金属盐，其包括，但不限于，钠、锂、钾、钙、镁等，以及无毒的铵、季铵、以及胺阳离子，包括但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。

当本公开内容的化合物包含相对碱性的官能团时，酸加成盐可以通过使这样的化合物的中性形式与足够量的期望的酸(纯的或在合适的惰性溶剂中)接触来获得。药学上可接受的酸加成盐的实例包括衍生自无机酸的盐以及衍生自相对无毒的有机酸的盐，所述无机酸包括，但不限于，盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等，所述相对无毒的有机酸例如乙酸(乙酸盐)、丙酸(丙酸盐)、异丁酸(异丁酸盐)、马来酸(马来酸盐)、丙二酸、苯甲酸(苯甲酸盐)、琥珀酸(琥珀酸盐)、辛二酸、富马酸(富马酸盐)、乳酸(乳酸盐)、扁桃酸(扁桃酸盐)、苯二甲酸(苯二甲酸盐)、苯磺酸(苯磺酸盐)、对甲苯磺酸、柠檬酸(柠檬酸盐)、酒石酸(酒石酸盐，例如(+)-酒石酸盐、(-)-酒石酸盐或其混合物，包括外消旋混合物)、甲磺酸等。其他药学上可接受的盐包括，但不限于，苯磺酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、乙二胺四乙酸钙、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐 (edisylate)、依托酸盐、乙磺酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰基阿散酸盐(glycollylarsanilate)、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、海巴明(hydrabamine)、羟基萘酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳糖醛酸盐、苹果酸盐、甲磺酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐(pamoate) (恩波酸盐(embonate))、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐 (polygalacturonate)、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、硫酸盐、鞣酸盐和茶氯酸盐。

还包括的是氨基酸例如精氨酸等的盐和有机酸例如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐。参见，例如，Berge等人,“Pharmaceutical Salts”,Journal of PharmaceuticalScience,1977,66,1-19。本公开内容的一些化合物可以包含碱性官能团和酸性官能团两者，其允许化合物被转化为碱加成盐或酸加成盐。

化合物的中性形式可以通过使盐与碱或酸接触并以常规方式分离母体化合物来再生。化合物的母体形式在某些物理性质方面不同于各种盐形式。例如，与对应的游离碱形式相比，盐倾向于更可溶于水性溶剂或其他质子溶剂。

在特定的实施方案中，式(I)的化合物的药学上可接受的盐选自由以下组成的组：HCl盐、磺酸盐、硫酸盐、磷酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、3-磺基丙酸盐和柠檬酸盐。

本公开内容的某些化合物可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式 (包括水合形式)存在。通常，溶剂化形式等同于非溶剂化形式，并且被涵盖在本公开内容的范围内。本公开内容的某些化合物可以以多晶形或无定形形式存在。通常，所有物理形式对于本公开内容所预期的用途是等同的并且被意图在本公开内容的范围内。

除了盐形式以外，本公开内容提供可以呈前药形式的化合物。本文描述的化合物的前药是在生理条件下容易经历化学变化以提供本公开内容的化合物的那些化合物。此外，前药可以通过在离体环境中的化学方法或生物化学方法被转化为本公开内容的化合物。例如，当前药被置于具有合适的酶或化学试剂的透皮贴剂储库(transdermal patchreservoir)中时，前药可以被缓慢地转化为本公开内容的化合物。

5.6.组合疗法

在某些实施方案中，目前公开的主题还包括组合疗法。取决于待治疗或防止的特定的疾病、紊乱或状况，通常被施用以治疗或防止该状况的另外的治疗剂可以与本公开内容的化合物组合施用。这些另外的剂可以作为多剂量方案的部分、与包含式(I)的化合物的组合物分开施用。可选择地，这些剂可以是与在单一组合物中的式(I)的化合物混合在一起的、单一剂型的部分。

通过“与……组合”意指式(I)的化合物与一种或更多种治疗剂的同时、顺序地或其组合施用。因此，被施用式(I)的化合物的组合的细胞或受试者可以在相同的时间(即，同时地)或在不同的时间(即，在同一天或在不同天、以任一顺序顺序地)接收式(I)的化合物和一种或更多种治疗剂，只要在细胞或受试者中实现两种剂的组合的效果。当顺序地施用时，剂可以在彼此的1分钟、5分钟、10分钟、30分钟、60分钟、120分钟、180分钟、240分钟或更长的时间内被施用。在其他实施方案中，被顺序地施用的剂可以在彼此的1天、5天、10天、15天、20天或更多天内被施用。在式(I)的化合物和一种或更多种治疗剂被同时地施用的情况下，它们可以作为各自包含式(I)的化合物或一种或更多种治疗剂的单独的药物组合物被施用至细胞或被施用至受试者，或者它们可以作为单一组合物与细胞接触或作为包含两种剂的单一药物组合物被施用至受试者。

当组合施用时，引发特定生物学应答的剂中的每种的有效浓度可以小于在单独施用时每种剂的有效浓度，从而允许剂中的一种或更多种的剂量相对于如果该剂作为单一的剂被施用将需要的剂量的减少。多种剂的作用可以，但不必是，累加的或协同的。剂可以被施用多次。在这样的组合疗法中，首先施用的化合物的治疗效果不被随后的化合物的顺序的、同时的或分开的施用所减小。

5.7.施用的剂量和模式

目前公开的药物组合物可以使用本领域已知的多种方法被施用，取决于受试者和所治疗的特定的疾病、紊乱或状况。施用可以通过例如以下来进行：静脉内输注；通过静脉内、腹膜内、脑内、肌肉内、眼内、动脉内或病灶内途径的注射；或局部或眼睛的应用。

更特别地，如本文描述的，目前公开的化合物可以通过任何合适的施用途径被施用至受试者用于治疗，所述合适的施用途径包括口服、经鼻、经粘膜地、眼部、直肠、阴道内、肠胃外(包括肌肉内、皮下、髓内注射以及鞘内、直接心室内、静脉内、关节内、胸骨内、滑液内、肝内、病灶内、颅内、腹膜内、鼻内或眼内注射)、脑池内、局部(如通过粉末、软膏或滴剂(包括眼药水)，包括经颊和舌下、透皮，通过吸入喷雾剂)、或本领域已知的其他递送模式。例如，对于眼部施用，眼药水制剂可以包含有效浓度的式(I)的化合物连同诸如缓冲剂、湿润剂等的其他组分。玻璃体内注射也可以被用于将目前公开的化合物施用至眼睛。

如本文使用的措辞“全身施用”、“全身地施用”、“外周施用”和“外周地施用”意指不同于直接地到中枢神经系统中地施用化合物、药物或其他材料，使得其进入患者的系统并且因此经受代谢和其他类似的过程，例如，皮下施用。

如本文使用的措辞“肠胃外施用”和“肠胃外地施用”意指通常通过注射的、不同于肠内和局部施用的施用模式，并且包括但不限于，静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、眼内、心脏内、真皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内注射和输注。

对于脑内使用，化合物可以通过输注到CNS的流体储库中被连续地施用，尽管弹丸注射(bolus injection)可以是可接受的。目前公开的化合物可以被施用到脑的脑室中或以其他方式被引入到CNS或脊髓液中。施用可以通过使用留置导管和连续施用装置例如泵来进行，或者其可以通过植入，例如脑内植入持续释放的媒介物来施用。更具体地，目前公开的化合物可以通过长期植入的套管被注射或借助于渗透性微型泵(osmotic minipump)被长期地输注。通过小管将蛋白递送至脑室的皮下泵 (subcutaneous pump)是可获得的。高度复杂的泵可以通过皮肤被再填充并且它们的递送速率可以被设置而无需手术干预。

目前公开的药物组合物可以以本领域已知的方式制造，例如通过常规的混合、溶解、制粒、糖衣丸制造、磨细、乳化、包封、包埋或冻干工艺。

更特别地，用于口服用途的药物组合物可以通过将活性化合物与固体赋形剂组合、任选地研磨产生的混合物、并且在添加合适的助剂(如果期望)之后加工颗粒的混合物以获得片剂或糖衣丸芯来获得。合适的赋形剂包括，但不限于，碳水化合物或蛋白填充剂，例如糖类，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；来自玉米、小麦、稻米、土豆或其他植物的淀粉；纤维素，例如甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素钠；和树胶，包括阿拉伯胶和黄蓍胶；和蛋白，例如明胶和胶原蛋白；和聚乙烯吡咯烷酮(PVP：聚维酮)。如果需要，还可以将崩解剂或增溶剂，例如交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、海藻酸或其盐，诸如海藻酸钠添加至组合物中。

糖衣丸芯被提供有合适的包衣，例如浓的糖溶液，其还可以包含阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝胶、聚乙二醇(PEG)、和/或二氧化钛、漆溶液、以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。染料或颜料可以被添加至片剂或糖衣丸包衣中，用于产品识别或表征活性化合物的量，例如剂量、或活性化合物剂量的不同组合。

适合于口服施用的药物组合物包括由明胶制成的推入配合胶囊 (push-fitcapsule)，以及由明胶和包衣例如增塑剂诸如甘油或山梨醇制成的软的、密封胶囊。推入配合胶囊可以包含与填充剂或粘合剂诸如乳糖或淀粉、润滑剂诸如滑石或硬脂酸镁和任选地稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性化合物可以在有或没有稳定剂的情况下被溶解或悬浮在合适的液体，诸如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇(PEG)中。稳定剂可以根据需要添加。

在一些实施方案中，目前公开的药物组合物可以通过可再充电的或可生物降解的装置来施用。例如，多种缓慢释放聚合物装置已经被开发并且在体内测试用于药物的受控递送，包括蛋白的生物药物。持续释放制品的合适的实例包括以成形的物品(例如膜或微胶囊)的形式的半透性的聚合物基质。持续释放基质包括聚酯类、水凝胶类、聚丙交酯类(美国专利第3,773,919号；EP 58,481)、L-谷氨酸和L-谷氨酸γ-乙酯的共聚物(Sidman 等人,Biopolymers 22:547,1983)、聚(甲基丙烯酸2-羟基乙酯)(Langer等人,J.Biomed.Mater.Res.15:167,1981；Langer,Chem.Tech.12:98,1982)、乙烯乙酸乙烯酯(Langer等人,Id)、或聚-D-(-)-3-羟基丁酸(EP 133,988A)。持续释放组合物还包含脂质体包埋的化合物(liposomally entrapped compound)，其可以通过本身已知的方法来制备(Epstein等人,Proc.Natl. Acad.Sci.U.S.A.82:3688,1985；Hwang等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A. 77:4030,1980；美国专利第4,485,045号和第4,544,545号；和EP 102,324A)。通常，脂质体是小的(约200埃-800埃)单层类型，其中脂质含量大于约30mol％胆固醇，所选择的比例被调节用于最佳疗法。这样的材料可以包括植入物，例如用于目前公开的化合物的持续释放，所述植入物在一些实施方案中可以在特定的、预定的靶位点处被植入。

用于肠胃外施用的药物组合物包括活性化合物的水溶液。对于注射，目前公开的药物组合物可以被配制在水溶液中，例如，在一些实施方案中，在生理学上相容的缓冲液，例如Hank溶液、林格氏溶液或生理学缓冲盐水中。水性注射悬浮液可以包含增加悬浮液的粘度的物质，诸如羧甲基纤维素钠、山梨醇、或右旋糖酐。此外，活性化合物或媒介物的悬浮液包括脂肪油诸如芝麻油，或合成脂肪酸酯，诸如油酸乙酯或甘油三酯，或者脂质体。任选地，悬浮液还可以包含合适的稳定剂或增加化合物的溶解度以允许用于制备高度浓缩的溶液的剂。

对于经鼻或经粘膜施用，通常，在制剂中使用适于待被渗透的特定的屏障的渗透剂。这样的渗透剂通常是本领域已知的。

对于吸入递送，本公开内容的剂也可以通过本领域技术人员已知的方法配制，并且可以包括，例如，但不限于，增溶、稀释或分散物质的实例，所述物质例如盐水、防腐剂诸如苄醇、吸收促进剂和碳氟化合物。

另外的成分可以被添加到组合物中用于局部施用，只要这样的成分是药学上可接受的并且对上皮细胞或它们的功能不是有害的。此外，这样的另外的成分不应当不利地影响组合物的上皮渗透效率，并且不应当引起组合物的稳定性的劣化。例如，可以存在香料、遮光剂、抗氧化剂、胶凝剂、稳定剂、表面活性剂、软化剂、着色剂、防腐剂、缓冲剂等。目前公开的局部组合物的pH可以通过向其添加缓冲剂而被调节至从约6.0 至约9.0的生理学上可接受的范围，使得组合物与受试者的皮肤是在生理学上相容的。

在其他实施方案中，药物组合物可以是在使用前与缓冲液组合的、在4.5至5.5的pH范围的冻干粉末，其任选地包含添加剂，例如1mM-50 mM组氨酸、0.1％-2％蔗糖、2％-7％甘露醇。

目前公开的主题还包括式(I)化合物在制造用于治疗与κ阿片受体相关的疾病、紊乱或状况的药物中的用途。

不管所选择的施用途径如何，可以以合适的水合形式使用的目前公开的化合物、和/或药物组合物例如按照下文描述的或通过本领域技术人员已知的其他常规方法被配制成药学上可接受的剂型。

如在治疗剂的“治疗有效量”中的术语“有效量”指的是引发期望的生物学应答所需的剂的量。如本领域普通技术人员将理解的，剂的有效量可以取决于诸如以下的因素而变化：期望的生物学终点、待被递送的剂、药物组合物的组成、靶组织或细胞等。更特别地，术语“有效量”指的是足以产生期望的作用的量，所述期望的作用例如降低或改善疾病、紊乱或状况、或其一种或更多种症状的严重程度、持续时间、进程或发作；防止疾病、紊乱或状况的前进；引起疾病、紊乱或状况的消退；防止与疾病、紊乱或状况相关的症状的复发、发展、发作或进展；或增强或改进另一种疗法的预防效果或治疗效果。

在目前公开的药物组合物中的活性成分的实际剂量水平可以被改变以便获得活性成分的量，该活性成分的量对实现用于特定的受试者、组成、施用途径和疾病、紊乱或状况所期望的治疗应答是有效的，而对受试者没有毒性。所选择的剂量水平将取决于多种因素，包括使用的特定化合物或其盐的活性、施用的途径、施用的时间、所使用的特定化合物的排泄率、治疗的持续时间、与使用的特定化合物组合使用的其他药物、化合物和/或材料、所治疗的患者的年龄、性别、体重、状况、一般健康和先前的医学史、及医学领域中熟知的类似的因素。

具有本领域中的普通技术的医师或兽医师可以容易地确定和规定所需的药物组合物的有效量。例如，医师或兽医师可以以低于实现期望的治疗效果所需要的水平的水平开始在药物组合物中使用的式(I)的化合物的剂量并且逐渐地增加剂量直到实现期望的效果。因此，用于施用的剂量范围将通过医师按需要被调节。将理解的是，对于实现期望的生物学应答所需要的化合物的量可以不同于对于另一个目的有效的化合物的量。

通常，式(I)的化合物的合适的日剂量将是有效产生治疗效果的最低剂量的化合物的量。这样的有效剂量通常将取决于上文描述的因素。通常，式(I)的化合物的剂量将在从每天约0.0001mg至约1000mg每千克受试者的体重的范围内。在某些实施方案中，剂量在约1μg/kg和约500 mg/kg之间、更优选地在约0.01mg/kg和约50mg/kg之间。例如，在某些实施方案中，剂量可以是约1mg/kg/天、5mg/kg/天、10mg/kg/天、15mg/kg/ 天、20mg/kg/天、或40mg/kg/天。

如果需要，活性化合物的有效日剂量可以作为在一天中以适当的间隔、任选地以单位剂型分开施用的两个、三个、四个、五个、六个或更多个亚剂量被施用。

5.8.试剂盒和/或药物系统

目前公开的化合物和组合物可以被装配到试剂盒或药物系统中，用于在治疗或防止与κ阿片受体相关的疾病、紊乱或状况中使用。在一些实施方案中，目前公开的试剂盒或药物系统包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在特定的实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐呈单位剂型。在另外的实施方案中，式(I)的化合物或药学上可接受的盐可以与如本文描述的药学上可接受的溶剂、载体、赋形剂或类似物一起存在。

在一些实施方案中，目前公开的试剂盒包括用于容纳化合物的一个或更多个容器，该容器包括但不限于小瓶、管、安瓿、瓶等。一个或更多个容器还可以被携带在合适的载体内，例如盒、纸箱、管等。这样的容器可以由塑料、玻璃、层压纸、金属箔或适合于容纳药物的其他材料制成。

在一些实施方案中，容器可以容纳组合物并且可以具有无菌进入端口(例如容器可以是静脉内溶液袋或具有通过皮下注射针可刺破的塞子的小瓶)，所述组合物自身或当与另一种组合物组合时对于治疗或防止状况是有效的。可选择地或另外地，制造的物品还可以包括包含药学上可接受的缓冲液的第二(或第三)容器，所述药学上可接受的缓冲液例如抑菌性注射用水(BWFI)、磷酸盐缓冲盐水、林格氏溶液和右旋糖溶液。其还可以包括从商业的和使用者的立场合意的其他材料，包括其他缓冲液、稀释剂、过滤器、针和注射器。

目前公开的试剂盒或药物系统还可以包括用于使用化合物用于治疗或防止与κ阿片受体相关的疾病、紊乱或状况的相关的使用说明。在一些实施方案中，使用说明包括以下中的一种或更多种：活性化合物的描述；用于治疗或防止与κ阿片受体相关的疾病、紊乱或状况的剂量时间表和施用；注意事项；警告；适应症；禁忌症；过剂量信息；不良反应；动物药理学；临床研究；和参考资料。使用说明可以被直接印刷在容器上 (当存在时)，作为标记被应用于容器，作为单独的纸张、小册子、卡片或文件夹在容器中或与容器一起被提供。

如本文使用的，如在本说明书和权利要求中使用的动词“包括 (comprise)”及其变化形式以其非限制性意义使用，以意指包括该词之后的项目，但不排除未具体提及的项目。

在整个说明书中，词“包括”或变型诸如“包括(comprises)”或“包括(comprising)”，将被理解为隐含包括陈述的要素、整数或步骤，或者要素、整数或步骤的组，但不排除任何其他要素、整数或步骤，或者要素、整数或步骤的组。本公开内容可以合适地“包括”以下、“由以下组成”或“基本上由以下组成”：在权利要求中描述的步骤、要素和/或试剂。

还应注意到，权利要求可以被撰写为排除任何任选的要素。因此，该陈述意图用作与权利要求要素的叙述或“负面”限制的使用相关的这样的排他性术语诸如“唯一地(solely)”、“仅仅(only)”等等的使用的先行基础。

除非另有定义，否则本文使用的所有技术术语和科学术语具有与本公开内容所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。描述了优选的方法、装置和材料，尽管与本文描述的那些相似或等同的任何方法和材料都可以用于实践或测试本公开内容。本文引用的所有参考文献都通过引用以其整体并入。

以下实施例进一步说明本公开内容，并且不意图限制范围。特别地，应理解，本公开内容不限于所描述的特定的实施方案，因此当然可以变化。还应理解，本文使用的术语仅仅是用于描述特定的实施方案的目的，并且不意图是限制性的，因为本公开内容的范围将仅由所附的权利要求来限制。

6.实施例

6.1.合成概述

方案A-BK示出了为本公开内容的主题的化合物(3)-化合物 (66)的合成。化合物如下文示出的来合成和表征。化合物(3)-化合物(66)的结构在图2-1至图2-4中示出。图3-1中的化合物可以使用本领域普通技术人员已知的方法来合成。

化合物(3)如方案A中所示出的来合成。化合物A2通过将哌啶与N-Boc-L-缬氨酸偶联来合成。用盐酸在甲醇中处理A2以去除叔丁氧基羰基基团，随后用硼烷还原中间体，产生了A4。使用在二氯甲烷中的 EDC·HCl和三乙胺将A4与Boc-7-羟基-D-Tic-OH偶联给出了A5，其用在甲醇中的盐酸处理时产生了(3)。

方案B示出了(4)和(5)的合成。L-缬氨醇根据文献方法来制备²⁸。氨基醇与Boc-7-羟基-D-Tic使用DCC来偶联以提供B2。中间体B2用三氟乙酸处理以提供(4)。使用三甲基甲硅烷基重氮甲烷将B2中的酚保护为甲基醚，然后用戴斯-马丁高碘烷将醇氧化以提供醛B3。使用三乙酰氧基硼氢化钠与吗啉还原胺化，随后用三溴化硼将甲基醚脱保护提供了(5)。

方案C示出了(6)的制备。使用三乙酰氧基硼氢化物将B3在高哌啶(homopiperidine)下还原胺化，随后用三溴化硼将甲基醚脱保护提供了(6)。

方案D给出了用于合成(7)的方法。使用在乙腈中的HBTU将 4-甲基派啶(D1)与N-Boc-L-缬氨酸偶联产生D2。用在二噁烷和乙腈的溶剂混合物中的氯化氢处理D2提供了D3，其在用四氢呋喃中的硼二甲基硫醚络合物还原时给出了D4。在二氯甲烷中的HOBt和三乙胺的存在下，使用 EDC·HCl将D4与Boc-7-羟基-D-Tic-OH偶联提供了D5，该D5在用二噁烷和乙腈的溶剂混合物中的氯化氢去除叔丁氧基羰基保护基团后产生(7)。

(8)(方案E)、(9)(方案F)、(10)(方案G)、(11)(方案H)、(12) (方案I)、(13)(方案J)、(14)(方案K)、(15)(方案L)、(19)(方案P)、(21)(方案R)、(23)(方案T)、(24)(方案U)、(25)(方案V)、(26)(方案W)、(31)(方案AB)、(32)(方案AC)、(33)(方案AD)、(54)(方案AY)和(58)(方案BC) 均是通过类似于关于(7)描述的程序的程序，使用二丙胺、4,4-二甲基哌啶、二异丁胺、二乙胺、2-甲基哌啶、4-甲氧基哌啶、4-(三氟甲基)哌啶、3,5- 二甲基哌啶、4-甲基哌嗪、3-甲基哌啶、4-乙基哌啶、4-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶、顺式-3,4-二甲基哌啶、3,4-二甲基-1,2,5,6-四氢吡啶、吡咯烷、1,2,3,6- 四氢吡啶、3-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶、4,4-二氟哌啶和4-(二甲基氨基)哌啶代替4-甲基哌啶来制备的。

化合物(16)如方案M中概述的来合成。在二氯甲烷中的添加的HOBt和三乙胺的情况下，使用EDC·HCl将D4与Boc-7-羟基-L-Tic-OH 偶联给出了M1，其在用二噁烷和乙腈的溶剂混合物中的氯化氢处理后产生(16)。

(17)的合成在方案N中概述。使用在乙腈中的HBTU将4-甲基哌啶(D1)与N-Boc-D-缬氨酸偶联提供了N1，当用在二噁烷和乙腈溶剂混合物中的氯化氢处理时，在去除保护的叔丁氧基羰基基团后，N1产生了 N2。用硼二甲基硫醚络合物还原N2给出了N3。在二氯甲烷中的添加的 HOBt和三乙胺的情况下，使用EDC·HCl将N3与Boc-7-羟基-D-Tic-OH 偶联产生了N4。用在二噁烷和乙腈的溶剂混合物中的氯化氢处理N4给出了(17)。

化合物(18)通过方案O中示出的途径来合成。在二氯甲烷中的添加的HOBt和三乙胺的情况下，使用EDC·HCl将N3与Boc-7-羟基 -L-Tic-OH偶联产生了O1，使用在二噁烷和乙腈的溶剂混合物中的氯化氢，在去除保护性叔丁氧基羰基基团后O1给出了(18)。

(20)的合成在方案Q中给出。化合物Q1如先前报道的制备²⁹。使用在乙腈中的HBTU将化合物Q1与(D4)偶联以给出Q2。使用在二噁烷和乙腈中的HCl去除叔丁氧基羰基保护基团提供了(20)。

方案S示出了(22)的合成。使用类似于方案D中示出的用于将4-甲基哌啶转化为化合物D4的程序的程序，将起始4-氰基哌啶(S1)转化为S4。使用含水硫酸，随后用氢氧化钠处理使S4经受水解提供了S5。在二氯甲烷中的添加的HOBt和三乙胺的情况下，使用EDC·HCl将S5与 Boc-7-羟基-D-Tic-OH偶联给出了S6。使用在二噁烷和乙腈中的HCl去除保护性叔丁氧基羰基基团产生了(22)。

(27)根据类似于(7)的程序，用Boc-L-环丙基甘氨酸替代Boc-L- 缬氨酸来制备，如方案X中所示出的。

方案Y图示出了经由胺D4与Boc-7-氟-D-Tic(OH)的偶联的 (28)的合成。

将D5的酚转化为甲基醚以提供(29)，如方案Z中示出的。

(30)的合成以胺D4开始，如方案AA中示出的。将胺转化为氨基甲酸乙酯AA1，氨基甲酸乙酯AA1被还原为N-甲基化合物AA2。用 PyBrop实现了与Boc-7-羟基-D-Tic(OH)的挑战性的偶联反应。然后Boc脱保护提供了(30)。

方案AE图示出了(34)的合成。以L-缬氨醇开始，将胺保护为氨基甲酸苄酯(AE2)，并且将醇转化为甲磺酸酯(AE3)。使AE3与2-羟基吡啶在四丁基溴化铵、碳酸钾、甲苯和催化量的水的存在下反应，在回流下加热以提供AE4。AE4的催化氢化提供了AE5，AE5随后与Boc-7-羟基-D-Tic(OH)偶联以提供AE6。使用在二噁烷和乙腈中的HCl去除叔丁氧基羰基保护基团提供了(34)。

化合物(35)由(7)合成，如方案AF中示出的。(7)的甲基化通过用在二氯乙烷中的含水甲醛和三乙酰氧基硼氢化钠处理(7)来完成以提供 (35)。

如方案AG中示出的，使用在THF中的二环己基碳二亚胺 (DCC)，将2-(1-哌啶基)乙胺(AG1)与7-羟基-Boc-D-Tic(OH)偶联以提供 AG2。使用在甲醇中的HCl去除叔丁氧基羰基保护基团提供了(36)。

化合物(37)、化合物(40)和化合物(41)分别根据方案AH、方案 AK和方案AL中示出的顺序来制备。将适当的环乙醛(cycloacetaldehyde) 与(R)-叔丁基亚磺酰胺缩合。产生的亚磺酰亚胺(sulfinimine)与在二氯甲烷中的异丙基格氏试剂反应，以提供所示出的高非对映异构体过量的叔丁基亚磺酰胺。在用在二噁烷和甲醇中的氯化氢处理后，磺酰胺产生了胺盐酸盐，在浓缩后发现该胺盐酸盐是纯盐。该盐可以在三乙胺的存在下直接使用，与由DCC和Boc-7-羟基-D-Tic(OH)制备的HOBt酯偶联，或者在如方案AI中示出的(38)的情况下，与由Boc-7-氨基甲酰基-D-Tic(OH)制备的 HOBt酯偶联。Boc裂解提供了环烷基产物(37)、(38)、(40)和(41)。

(39)由胺S4制备，如方案AJ中示出的。与Boc-7-羟基 -D-Tic(OH)的偶联，随后是Boc脱保护以提供(39)。

(37)、(42)、(45)和(46)的非对映异构体与(37)类似地使用适当的手性起始材料来制备，如方案AM、方案AP和方案AQ中分别示出的。 (43)通过用在二甲基甲酰胺中的碘甲烷和作为碱的碳酸钾甲基化Boc保护的(37)(AN1)来制备。酸脱保护提供了期望的O-甲基产物，如方案AN中示出的。(44)和(47)由胺AH4和可商购的Boc-D-Tic(OH)和Boc-7-氟 -D-Tic(OH)来制备，如方案AO和方案AR中分别示出的。如方案AS中示出的，(48)通过用在二氯乙烷中的甲醛和三乙酰氧基硼氢化钠还原胺化(37) 来制备。

反式-3,4-二甲基类似物(49)的合成如方案AT中概述的来完成。按照文献的优先顺序以三个步骤制备的戊二酸AT1通过在纯的尿素中加热经历闭环³⁰，以提供作为分别以2:1的比率的反式异构体和顺式异构体的混合物的AT2。采用用己烷从乙酸乙酯中重结晶混合物以提供在以下反应中进行的洁净的反式产物。在四氢呋喃中AT2中的二酮的还原是使用硼氢化钠，随后添加三氟化硼二乙醚在室温搅拌持续几个小时，然后在回流下加热持续另外的几个小时来完成的。将反应混合物冷却至0℃，并且用哌嗪的水溶液处理并在回流下进一步加热过夜。在后处理后，胺AT3以约96％收率获得。化合物AT3随后以常规的方式与N-Boc-L-缬氨酸反应，用酸脱保护，并且用硼烷二甲基硫醚还原，以提供二胺AT5。使用1-乙基-3-(3- 二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)将Boc-7-羟基-D-Tic和AT5偶联提供了 AT6，其在去除Boc基团后提供了(49)。

化合物(50)根据方案AU来制备。将胺AU1与Boc-L-缬氨酸偶联。使用三氟乙酸脱保护Boc保护基团，随后还原酰胺。然后将产生的胺(AU2) 与7-羟基-Boc-D-Tic(OH)偶联。使用三氟乙酸的脱保护提供了期望的(50)。

化合物(51)、化合物(52)、化合物(62)和化合物(64)分别根据方案AV、方案AW、方案BG和方案BI来制备。适当的手性亚磺酰亚胺(AH2、BG3 或AK2)用适当的格氏试剂处理。用4N HCl水解产生的亚磺酰胺(AV1、 AW1、BG4或BI1)提供了作为游离碱或盐酸盐的胺(AV2、AW2、BG5或 BI2)，取决于后处理。然后使用适当的偶联剂将胺与7-羟基-Boc-D-Tic(OH) 偶联。使用HCl或三氟乙酸的脱保护提供了期望的产物(51、52、62或64)。

化合物(53)和化合物(57)分别根据方案AX和方案BB经由硼烷还原 (30)和(7)来制备。化合物(55)和化合物(56)分别根据方案AZ和方案BA来制备。使用DCC将适当的可商购的胺(AZ1或BA1)与7-羟基-Boc-D-Tic(OH) 偶联。用4N HCl的脱保护提供了期望的产物(55和56)。

化合物(59)如方案BD中图示的来合成。Boc保护的BD1经由醛以三个步骤转化为BD2，然后使用二乙基氨基三氟化硫(DAST)将BD2 转化为1-N-Boc-二氟甲基哌啶。使用三氟乙酸去除Boc保护提供了化合物 BD2，该化合物BD2经历类似于上文描述的其他哌啶的反应以提供最终化合物59。

化合物(60)根据方案BE来制备。使用DCC将胺AK4与酸 BE1偶联，并且用三溴化硼脱保护以提供(60)。

化合物(61)根据方案BF来制备。将酚BF1转化为三氟甲磺酸芳基酯BF2，将BF2氨基羰基化为甲酰胺BF3。最终产物(61)由4N HCl 催化的Boc脱保护来提供。

如方案BH中示出的化合物(63)的合成是通过将6-羟基萘-2- 羧酸(BH1)与(2S)-3-甲基-1-(4-甲基哌啶-1-基)丁-2-胺(D4)交叉偶联以提供 (63)来完成的。类似地，如方案BJ中所示，化合物(65)由6-甲氧基-1,2,3,4- 四氢化萘-2-羧酸(BJ1)获得，(BJ1)经由溴化氢脱甲基化来转化以提供(BJ2)。 BJ2与D4的偶联提供了作为非对映异构体的混合物的(65)。

化合物(66)根据方案BK来制备。伯奇还原2-(4-甲基苯基)乙醇(BK1)，随后进行催化氢化，并且进行随后的斯文氧化，以提供醛BK2。手性亚磺酰亚胺BK3是使用(R)-叔丁基亚磺酰胺制备的，并且以类似于化合物(51)、化合物(52)、化合物(62)和化合物(64)的制备的方式转化为最终产物66。

6.2.生物学

阿片受体拮抗作用和特异性的测量是通过监测所选择的测试化合物抑制由克隆的人受体(cloned human receptor)中的选择性激动剂 (D-Ala²、MePhe⁴、Gly-ol⁵)脑啡肽(DAMGO，μ受体)、环[D-Pen²、D-Pen⁵] 脑啡肽(DPDPDPE，δ)和5,7,8-(-)-N-甲基-N-[7-(1-吡咯烷基)-1-氧杂螺[4,5] 癸-8-基]苯乙酰胺(U69,593，κ)产生的[³⁵S]GTPγS结合的刺激的能力而获得的。该方法公布在Carroll等人中³¹。

6.3.结果与讨论

我们已经做出了预料不到的且新颖的发现，即具有一般结构I、 II、III和IV的化合物是有效的和选择性的κ阿片受体拮抗剂。该发现与所有先前报道的关于阿片拮抗剂(包括JDTic的所有类似物)的数据完全相反。即使(3)仅具有简单的哌啶环，其中JDTic具有结构复杂的反式-3,4-二甲基-4-(3-羟基苯基)哌啶基团，化合物在κ受体处具有K_e＝6.80nM，并且相对于μ受体和δ受体，对于κ受体是21倍和>441倍选择性的(表1)。甚至更预料不到的且新颖的是以下发现，即，不具有在(3)中存在的哌啶氨基基团的(37)在KOR处具有K_e＝0.14nM，并且相对于MOR和DOR，对于 KOR分别是1729倍和4571倍选择性的。非常有趣的是以下发现，即，具有添加到4位(3)的甲基基团的(7)在κ受体处具有K_e＝0.37nM，并且对于κ受体现在是645倍和8100倍选择性的。为(3)的4,4-二甲基类似物的(9) 在κ受体、μ受体和δ受体处分别具有2.09、142和847的K_e值，并且因此相对于μ受体和δ受体，对于κ受体是68倍和405倍选择性的(表1)。用甲酰胺替代(37)中的酚羟基基团给出了(38)，其在κ处具有K_e＝0.24nM，并且相对于μ受体和δ受体，对于κ分别是742倍和5083倍选择性的。特别有趣地注意到，(40)在κ阿片受体处具有K_e＝0.058nM并且相对于μ阿片受体和δ阿片受体，对于κ是5900倍和27,000倍选择性的，并且(41) 在κ阿片受体处具有K_e＝0.20并且相对于μ受体和δ受体，对于κ是292 倍和3750倍选择性的。化合物(50)、化合物(51)、化合物(61)和化合物(66)也是非常令人感兴趣的，其中在κ阿片受体处分别具有2.58nM、0.64nM、 2.04nM和1.27nM的K_e值，其中相对于μ阿片受体具有103倍至417倍选择性，并且相对于δ阿片受体具有超过1000倍选择性。该表还示出了具有令人感兴趣的κ阿片受体体外性质的其他化合物。

表1.在克隆的人μ阿片受体、δ阿片受体和κ阿片受体中激动剂刺激的[³⁵S]GTPγS结合的抑制

结论

本发明的化合物公开了如在体外功能测试中确定的新型有效的κ阿片受体拮抗剂。一些化合物显示出相对于μ阿片受体和δ阿片受体对κ的高效力和高选择性。化合物(7)、化合物(16)、化合物(27)、化合物(37)、化合物(38)、化合物(40)、化合物(41)、化合物(50)、化合物(51)、化合物(61) 和化合物(66)具有发展为用于治疗本发明公开内容的引言中讨论的各种 CNS紊乱的临床候选物的高潜力。

6.4.实验

使用MEL-TEMP II毛细管熔点设备来确定熔点。核磁共振(¹H NMR和¹³C NMR)光谱在Bruker Avance DPX-300MHz NMR光谱仪或 Varian Unity Inova 500MHz NMR光谱仪上获得。化学位移以参考内部溶剂的百万分率(ppm)报告。质谱(MS)通过电子冲击在配备有APCI(大气压化学电离)或ESI(涡轮喷雾)源的Perkin-Elmer Sciex API 150EX质谱仪上运行，或者在Hewlett Packard 5989A仪器上运行。元素分析由Atlantic Microlab Inc.,Atlanta,GA进行。光学旋转在购自Rudolf Research的AutoPol III偏振仪上测量。分析薄层色谱法(TLC)使用EMD硅胶60F₂₅₄ TLC板进行。TLC可视化在UV灯的情况下或在碘室中实现。快速柱色谱法使用Isco 预填充的硅胶柱或使用EM Science硅胶

(230目-400目)在CombiFlash Companion系统上进行。溶剂体系：CMA80(或DMA80)＝80:18:2CHCl₃(或CH₂Cl₂):MeOH:浓NH₄OH。除非另有说明，否则试剂级化学品从商业来源获得，并且被使用而无需进一步纯化。所有湿度敏感的和空气敏感的反应和试剂转移在干燥的氮气下进行。

6.5.一般合成程序

一般方法1.胺与N-Boc-L-缬氨酸的偶联。在乙腈(40mL)中的胺的溶液用N-Boc-L-缬氨酸(1.3当量)、HBTU(1.3当量)和TEA(4.0当量)处理，并且将混合物在室温搅拌过夜。将溶剂在减压下去除，并且向残余物中添加含水的NaHCO₃(30mL)。将有机产物用EtOAc(3×50mL)提取。将合并的有机层干燥(Na₂SO₄)，在真空中浓缩，并且将残余物在硅胶上纯化，用EtOAc/己烷洗脱。在一些情况下，有机产物在没有纯化的情况下进行Boc去除步骤。

一般方法2.Boc保护的去除。在乙腈中的Boc保护的化合物用HCl(在1,4-二噁烷中的4M，4当量)处理并且在室温搅拌过夜。然后将溶剂在真空中去除，并且将残余物用1NNaOH中和，直到获得8-9的pH。将残余物在硅胶上纯化并且用CMA80/CH₂Cl₂洗脱提供了产物。可选择地，将Boc保护的化合物溶解在CH₃OH(5mL)中，然后用含水的6N HCl(5mL) 处理并且在室温搅拌过夜。将溶剂蒸发，并且如上文纯化残余物。

一般方法3.酰胺的还原。向在THF(40mL)中的冷却(0℃)的酰胺化合物的溶液中添加硼烷二甲基硫醚(2.0当量)。将混合物加温并在室温搅拌过夜，之后将其在回流下加热持续3h，冷却至0℃，用MeOH(10mL) 猝灭，并且在室温搅拌持续1h。将混合物用2M HCl水溶液(5mL)处理，并且在回流下加热持续另外的2小时。在冷却后，将溶剂在真空中去除，并且将所得的粗材料在硅胶上纯化，用CMA 80/CH₂Cl₂洗脱，以提供二胺。可选择地，将酰胺在0℃溶解在THF中，用LiAlH₄处理，然后允许加温至室温。将反应用醚稀释，冷却至0℃，然后顺序地用(使用的每1g LAH)1mL 水、1mL 15wt％含水NaOH，然后3mL水处理。将产生的悬浮液过滤、浓缩，并且使残余物在硅胶上经历色谱法以提供期望的胺。

一般方法4.二胺与Boc-7-羟基-D-Tic-OH的偶联。向在二氯甲烷(30mL-50mL)中的二胺(1.0当量)的溶液中添加Boc-7-羟基-D-Tic-OH (1.1当量)、EDC(1.2当量)、HOBt(0.11当量)和TEA(5.0当量-8.0当量)。将混合物在室温搅拌过夜。将含水的NaHCO₃(30mL)添加到混合物中，并且将有机产物用DCM(3×30mL)提取。将合并的有机层干燥(无水Na₂SO₄)，通过硅藻土过滤并且在真空中浓缩。在用CMA 80/CH₂Cl₂洗脱的硅胶上纯化残余物提供了期望的Boc保护的产物，然后使Boc保护的产物经历一般方法2用于裂解Boc基团。可选择地，在THF(0.1M)中的酸用DCC(1.2 当量)和HOBt(1.1当量)处理。在室温1h后，添加胺(1.2当量)。如果胺是盐酸盐，则还添加NEt₃(3当量)。在12h后，将反应过滤、浓缩，并且使残余物经历硅胶色谱法以提供期望的酰胺。

一般方法5.亚磺酰亚胺形成。将硫酸镁(5.0g，42mmol)添加到在CH₂Cl₂(14mL)中的醛(17mmol)、R-(叔丁基)亚磺酰胺(1.06g，8.7 mmol)和对甲苯磺酸吡啶鎓盐(100mg，0.4mmol)的溶液中。在12h后，将悬浮液过滤并浓缩，并且使残余物在硅胶上经历色谱法，用在己烷中的高达25％EtOAc的梯度洗脱，以提供期望的亚磺酰亚胺。

一般方法6.格氏加成。在-78℃的在CH₂Cl₂(35mL)中的亚磺酰亚胺(6.4mmol)的溶液用格氏试剂(6ml，在THF中的2.0M)处理。允许溶液加温至室温过夜，然后通过添加NH₄Cl(饱和的)猝灭。将有机层用 NaHCO₃(饱和的)洗涤并干燥(Na₂SO₄)。浓缩的残余物在硅胶上经历色谱法，用在己烷中的EtOAc的梯度洗脱，以提供期望的亚磺酰胺。

一般方法7.亚磺酰胺水解。将亚磺酰胺(3.4mmol)溶解在甲醇(1.7mL)中并且用在二噁烷(1.7mL，4N)中的HCl处理。在室温30分钟后，将溶液浓缩以提供期望的胺盐酸盐。

A3的合成。在室温，将哌啶(1.0mL，10mmol)缓慢地添加到在CH₃CN(10mL)中的Boc-L-缬氨酸(0.52g，2.3mmol)和HBTU(0.88g， 2.3mmol)的溶液中。在12h后，将反应浓缩，然后在Et₂O和含水的NaHCO₃之间分配。将醚层用稀酸、NaHCO₃并且然后盐水洗涤。将干燥的有机层 (Na₂SO₄)浓缩以提供作为油状物的粗A2(0.49g)：¹H NMR(300MHz,氯仿 -d)δ5.25–5.53(m,1H),4.48(dd,J＝5.27,9.04Hz,1H),3.51–3.66(m,2H), 3.38–3.51(m,2H),1.91(d,J＝5.46Hz,1H),1.49–1.76(m,6H),1.39–1.48(m, 9H),0.96(d,J＝6.78Hz,3H),0.87(d,J＝6.78Hz,3H)。将该粗混合物溶解在CH₃OH(10mL)和HCl(6M，10mL)中。在1h后，将反应浓缩成残余物，残余物在硅胶上通过色谱法纯化，用在CH₂Cl₂中的高达33％DMA80 的梯度洗脱，以提供1.25g(经过两个步骤67％)的期望的胺(A3)：¹H NMR (300MHz,氯仿-d)δ3.30–3.72(m,5H),1.39–1.96(m,9H),0.72–1.13(m, 6H)。

A4的合成。在THF(10mL)中的A3(275mg，1.5mmol)的溶液用BH₃·SMe₂(10M，2mL)处理，并且加热至回流过夜。在添加甲醇的情况下将反应猝灭，然后用HCl(6M，10mL)酸化。将反应混合物浓缩，并且使残余物经历硅胶色谱法，用在CH₂Cl₂中的DMA80的梯度洗脱，以提供216mg(85％)的期望的胺A4：¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ3.59–3.80 (m,1H),2.22–3.28(m,6H),1.79–2.07(m,3H),1.37–1.75(m,6H),0.80–1.11 (m,6H)；MS(ESI)m/z 171.3(M+H)⁺。

(3R)-7-羟基-N-[(1S)-2-甲基-1-(哌啶-1-基甲基)丙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺(3)二盐酸盐。胺A4根据一般方法4使用EDC来反应以提供(3)游离碱：¹H NMR(CDCl₃)δ7.07(d,J＝9.80Hz,1H),6.86(d,J＝ 8.10Hz,1H),6.55(dd,J＝2.35,8.19Hz,1H),6.39(d,J＝2.07Hz,1H),4.24 (t,J＝10.64Hz,1H),3.52–3.76(m,2H),3.20(dd,J＝5.18,11.59Hz,1H), 2.89(dd,J＝5.09,16.58Hz,1H),2.55–2.76(m,3H),2.38(br.s.,2H),2.16– 2.31(m,2H),1.83(dd,J＝6.78,11.68Hz,1H),1.65(d,J＝4.71Hz,4H),1.47 (d,J＝5.46Hz,2H),0.83–0.99(m,6H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ173.4,155.0, 137.5,130.7,125.1,113.7,112.1,60.2,56.6,54.6,49.4,48.4,31.9,29.2,25.0, 24.0,18.9,18.1；MS(ESI)m/z 346.2(M+H)⁺。将游离碱转化为二盐酸盐 (48.4mg)白色粉末：mp 138℃-142℃(熔融)；[α]²⁵ _D＝+66.5(c 0.36,CH₃OH)。 Anal.(C₂₀H₃₃Cl₂N₃O₂·2.25H₂O)C、H、N。

B2的合成。在冰浴中在THF(60mL)中的L-缬氨醇(根据以下文献方法制备：J.Org.Chem.65,5037-5042)(2.0g，19mmol)、Boc-7-羟基 -D-Tic(5.0g，17mmol)和HOBt(2.3g，17mmol)的溶液用在THF(10mL) 中的DCC(4.0g，19mmol)的溶液处理。在搅拌72h后，将溶液过滤并且用醚洗涤固体。将浓缩的残余物吸收到醚中、洗涤(2M HCl、含水的NaHCO₃、盐水)、干燥(Na₂SO₄)、并且浓缩。使用在CH₂Cl₂中的高达5％异丙醇的梯度，使产生的残余物在硅胶上经历色谱法，以提供4.5g(71％) 的期望的Boc保护的中间体(B2)。

(3R)-7-羟基-N-[(1S)-1-(羟甲基)-2-甲基丙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺(4)盐酸盐。将50mg的B2的样品用TFA(5mL)处理，并且在 N₂流下浓缩。将浓缩的残余物溶解在CMA80中并且搅拌持续30min。将溶液浓缩，然后经历用CMA8洗脱的硅胶柱。将产生的分离的游离碱转化为36.7mg(83％来自Boc化合物)的作为白色粉末的盐酸盐4·HCl：¹H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.21(br.s.,1H),7.06(d,J＝6.22Hz,1H),6.54–6.78 (m,2H),4.31(br.s.,2H),4.04–4.21(m,1H),3.47–3.82(m,3H),2.93–3.14(m, 1H),1.74–1.96(m,1H),0.91(d,J＝5.84Hz,6H)；¹³C NMR(75MHz, CD3OD)δ170.1,158.1,131.3,129.9,122.3,117.0,113.8,63.2,58.6,58.5, 57.3,45.7,30.7,30.3,20.2,18.9；MS(ESI)m/z 279.3(M+H)+；mp 95℃–99℃ (熔融)；[α]²⁵ _D+86.4(c 0.295,CH₃OH)。Anal.(C₁₅H₂₃ClN₂O₃·H₂O)C、H、N。

B3的合成。在乙腈(4mL)和甲醇(1mL)中的B2(380mg，1 mmol)和二异丙基乙胺(0.25mL，1.4mmol)的溶液用三甲基甲硅烷基重氮甲烷(1.4mL，在醚中的1.0M溶液，1.4mmol)处理。在搅拌过夜后，将过量的试剂用少量的乙酸猝灭。将产生的溶液浓缩以提供定量收率的期望的甲基醚中间体。¹H NMR(CDCl₃)δ7.13(d,J＝8.10Hz,1H),6.79(d,J＝6.97Hz,2H),6.02(br.s.,1H),5.63(br.s.,1H),4.66(d,J＝5.27Hz,2H),4.40(br. s.,1H),3.79(s,3H),3.46(br.s.,2H),3.24(d,J＝15.26Hz,2H),3.04(br.s., 1H),1.70(br.s.,1H),1.49(br.s.,9H),0.70–0.94(m,6H)。在CH₂Cl₂(50mL) 中的甲基醚中间体(312mg，0.8mmol)的溶液用戴斯-马丁高碘烷(500mg， 1.2mmol)处理。在搅拌30min后，将反应用硫代硫酸钠和含水的NaHCO₃猝灭，并且用醚提取。将醚层洗涤(含水的NaHCO₃，然后盐水)、干燥(Na₂SO₄) 并且浓缩以提供0.30g(96％)的期望的醛(B3)，其在没有进一步纯化的情况下进行。¹H NMR(CDCl₃)δ9.20–9.52(m,1H),7.00–7.22(m,1H),6.56–6.89 (m,2H),4.81–5.17(m,1H),4.23–4.79(m,3H),3.63–3.91(m,4H),2.88–3.35 (m,2H),1.67–1.98(m,1H),1.50(br.s.,9H),0.71–1.02(m,6H)。

(3R)-7-羟基-N-[(1S)-2-甲基-1-(吗啉-4-基甲基)丙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺(5)二盐酸盐。在二氯乙烷(3mL)中的叔丁基B3(0.15g， 0.4mmol)的溶液用吗啉(0.09mL，1mmol)处理，然后用三乙酰氧基硼氢化钠(200mg，0.9mmol)处理。在12h后，将溶液用含水的NaHCO₃洗涤、干燥(Na₂SO₄)，并且在硅胶上经历色谱法，用EtOAc洗脱以提供100mg(54％)的保护的中间体。将中间体溶解在CH₂Cl₂(10mL)中，冷却至-78℃，用BBr₃(5mL，在CH₂Cl₂中的1.0M，5mmol)处理，并且允许加温过夜。将溶液冷却至-78℃，用甲醇猝灭，浓缩，并且然后溶解在稀的含水NH₄OH 中。将水溶液短暂回流，然后浓缩。使残余物在硅胶上经历色谱法，用在 CH₂Cl₂中的高达50％CMA80的梯度洗脱以提供期望的游离碱：¹H NMR (CDCl₃)δ7.10(d,J＝9.80Hz,1H),6.91(d,J＝8.29Hz,1H),6.60(dd,J＝ 2.45,8.29Hz,1H),6.45(d,J＝2.07Hz,1H),4.11–4.18(m,1H),3.63–3.78(m, 6H),3.37(dd,J＝5.18,10.83Hz,1H),2.98(dd,J＝5.09,16.39Hz,1H),2.47– 2.68(m,4H),2.29–2.43(m,3H),1.85(dd,J＝6.78,11.87Hz,1H),0.89–0.96 (m,6H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ173.5,154.7,137.1,130.4,125.3,114.0,112.2, 66.6,60.5,56.7,53.8,49.7,47.8,31.1,29.8,19.2,17.8；MS(ESI)m/z 348.3(M +H)⁺。将游离碱转化为42.2mg(44％)的作为白色粉末的二盐酸盐：mp 186℃-190℃(熔融)，[α]²⁵ _D+62(c 0.16,CH₃OH)。Anal.(C₁₉H₃₁Cl₂N₃O₃·1.5H₂O)C、 H、N。

(3R)-N-[(1S)-1-(氮杂环庚-1-基甲基)-2-甲基丙基]-7-羟基 -1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺(6)二盐酸盐。在1,2-二氯乙烷(3mL)中的B3 (0.15g，0.4mmol)和高哌啶(110mg，1mmol)的溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(200mg，0.9mmol)处理。在12h后，将溶液用含水的NaHCO₃洗涤、干燥(Na₂SO₄)，并且在硅胶上经历色谱法，用在EtOAc中的高达10％ CH₃OH的梯度洗脱以提供99mg(52％)的保护的中间体。将中间体溶解在 CH₂Cl₂(10mL)中，并且在-78℃用BBr₃(5mL，在CH₂Cl₂中的1.0M，5mmol) 处理，然后允许加温过夜。将溶液冷却至-78℃，用甲醇猝灭，浓缩，并且然后溶解在稀的含水NH₄OH中。将水溶液短暂回流，然后浓缩。使残余物在硅胶上经历色谱法，用在CH₂Cl₂中的高达50％CMA80的梯度洗脱以提供期望的游离碱：¹H NMR(CDCl₃)δ7.23(d,J＝9.42Hz,1H),6.85(d,J＝ 8.29Hz,1H),6.49(d,J＝8.29Hz,1H),6.43(s,1H),4.14(td,J＝7.30,14.41 Hz,1H),3.57–3.76(m,2H),3.30(dd,J＝5.09,11.49Hz,1H),2.75–3.03(m, 5H),2.69(d,J＝6.78Hz,2H),2.35(dd,J＝11.96,15.92Hz,1H),1.77–1.94 (m,1H),1.46–1.78(m,8H),0.94(dd,J＝1.79,6.69Hz,6H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ173.5,154.9,137.2,130.4,125.1,113.8,112.2,57.4,56.8,55.0,50.6,48.1, 31.4,29.7,27.4,25.5,19.1,18.0；MS(ESI)m/z 360.4(M+H)⁺。将游离碱转化为25.5mg(27％)的作为淡黄色粉末的二盐酸盐：mp 160℃-164℃(熔融)， [α]²⁵ _D+65.5(c 0.165,CH₃OH)。Anal.(C₂₁H₃₅Cl₂N₃O₂·1.5H₂O)C、H、N。

D2的合成。在乙腈(40mL)中的4-甲基哌啶(D1)(916mg，9.92 mmol)的溶液用N-Boc-L-缬氨酸(2.61g，12.01mmol)、HBTU(5.91g，4.55 mmol)和TEA(5.5mL，4.0当量)处理。将混合物在室温搅拌过夜。将溶剂在减压下去除，并且向残余物中添加含水的NaHCO₃(50mL)。将有机产物用EtOAc(3×50mL)提取。将合并的有机层干燥(Na₂SO₄)，在真空中浓缩，并且将残余物在硅胶上纯化，用EtOAc/己烷洗脱以提供3.0g(100％)的化合物D2。¹H NMR(CDCl₃)δ0.87–0.91(m,3H),0.94–0.98(m,6H),1.10–1.95 (m,2H),1.43(d,J＝3.3Hz,1H),1.45(s,9H),1.65–1.77(m,2H),1.86–1.95 (m,1H),2.04(s,1H),2.53–2.64(tt,J＝13.1,4.7,2.0Hz,1H),2.98–3.07(m, 1H),3.90–3.94(d,J＝11.7Hz,1H),4.45–4.51(m,1H),4.54–4.59(d,J＝15.4 Hz,1H),5.39–5.42(d,J＝5.2Hz,1H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ16.9,19.6,21.6, 28.3(3C’s),31.1,31.5,33.7,34.6,42.3,45.8,54.7,79.2,155.9,170.2；MS (ESI)m/z 299.5(M+H)⁺。

D3的合成。在乙腈中的化合物D2(3.0g，10.4mmol)用HCl(在 1,4-二噁烷中的4M，10.4mL，4当量)处理并且在室温搅拌过夜。然后将溶剂在真空中去除，并且残余物在硅胶上纯化并用CMA80/CH₂Cl₂洗脱以提供2.0g的作为淡黄色油状物的酰胺D3(100％收率)。¹H NMR(300MHz, CD₃OD)δ0.98–1.28(m,9H),1.64–1.88(m,2H),2.17(br s,1H),2.69–2.78(t, J＝9.4Hz,1H),3.12–3.21(m,1H),3.37(s,3H),3.95–4.00(d,J＝4.4Hz,1H), 4.33(d,J＝7.7Hz,1H),4.52(t,J＝7.4Hz,1H)；¹³C NMR(CD₃OD)δ17.3, 19.4 22.2,31.5,32.2,34.0,35.6,43.9,47.2,56.4,168.9；MS(ESI)m/z 199.6 (M+H)⁺。

D4的合成。向在THF(40mL)中的冷却(0℃)的化合物D3(2.2 g，11.1mmol)的溶液中添加硼烷二甲基硫醚(2.2mL，2.0当量)。将混合物加温并且在室温搅拌过夜，之后将其在回流下加热持续3h，冷却至0℃，并且用MeOH(10mL)猝灭，并在室温搅拌持续1h。将混合物用2MHCl 水溶液(5mL)处理，并且在回流下加热持续另外的2小时。在冷却后，将溶剂在真空中去除，并且将所得的粗材料在硅胶上纯化，用CMA 80/CH₂Cl₂洗脱，以提供作为白色固体的二胺D4(618mg，30％收率)。¹H NMR(300 MHz,CD₃OD)δ0.96–1.06(m,9H),1.20–1.45(m,3H),1.68–1.71(m,2H), 1.82–1.92(m,1H),1.99–2.07(td,J＝10.3,2.2Hz,1H),2.31–2.39(td,J＝12.9, 2.9Hz,1H),2.41–2.49(dd,J＝11.0,10.0Hz,1H),2.54–2.59(dd J＝4.8,4.1 Hz,1H),2.82–2.87(d,J＝14.5Hz,1H),3.00–3.12(m,2H)；¹³C NMR (CD₃OD)δ18.6,18.9,22.1,31.1,31.7,34.9,35.3,53.8,55.2,56.5,59.5；MS (ESI)m/z 185.3(M+H)⁺。

D5的合成。向在二氯甲烷(50mL)中的二胺D4(908mg，3.53 mmol)的溶液中添加Boc-7-羟基-D-Tic-OH(1.14g，3.88mmol)、EDC(812 mg，4.23mmol)、HOBt(59mg，0.39mmol)和TEA(1.2mL，8.48mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。将含水的NaHCO₃(30mL)添加到混合物中，并且将有机产物用DCM(3×30mL)提取。将合并的有机层干燥(无水的 Na₂SO₄)，通过硅藻土过滤并且在真空中浓缩。在用CMA 80/CH₂Cl₂洗脱的硅胶上纯化残余物提供了期望的产物D5(1.1g，68％收率)。¹H NMR (CDCl₃)δ0.78–0.88(m,9H),1.02–1.30(m,3H),1.4–1.6(m,3H),1.50(s,9H), 1.70–1.87(m,3H),2.03–2.25(m,2H)2.4–2.63(m,2H),2.95–3.02(d,J＝11.4 Hz,1H),3.17–3.29(m,1H),3.45(s,1H),3.80(br s,1H),4.41–4.58(m,2H), 5.90–6.00(m,1H),6.60(s,1H),6.65(d,J＝9.7Hz,1H),6.96(d,J＝9.2Hz, 1H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ17.4,18.9,21.8,28.4(3Cs),30.2,30.5,34.0,34.2, 44.8,45.1,51.3,53.5,54.3,56.5,56.9,59.3,81.4,113.1,114.7,123.9,129.1, 134.1,155.6,171.6；MS(ESI)m/z 460.2(M+H)⁺。

(3R)-7-羟基-N-{(1S)-2-甲基-1-[(4-甲基哌啶-1-基)甲基]丙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺(7)二盐酸盐。在乙腈(20mL)中的化合物 D5(1.1g，2.3mmol)使用HCl(在1,4-二噁烷中的4M)经历Boc裂解，并且在室温搅拌过夜。将溶剂在减压下去除，并且残余物在硅胶上纯化，用CMA 80/CH₂Cl₂洗脱以提供最终化合物(7)的盐酸盐(594mg)。用于游离碱的分析。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ0.97–1.00(m,9H),1.39–1.63(m,3H),1.78– 1.91(m,3H),1.96(s,1H),2.71–2.79(t,J＝13.6,2.8Hz,1H),2.86–2.96(m, 2H),3.00–3.07(m,1H),3.10–3.17(m,2H),3.31–3.39(m,2H),3.37(s,1H) 3.58–3.64(m,1H),3.83–3.89(dd,J＝5.6,5.2Hz,1H),3.96–4.06(m,1H), 4.09(d,J＝3.3Hz,1H),4.16–4.21(m,1H),6.58(d,J＝2.5Hz,1H),6.68(dd, J＝8.4,2.9Hz,1H),6.96(d,J＝8.7Hz,1H)；¹³C NMR(CD₃OD)δ18.5,20.0, 21.6,30.1,31.5,32.5,32.6,47.5,50.0,51.1,53.5,55.5,58.1,60.7,113.5,115.7,124.5,131.2,135.0,157.2,174.5；MS(ESI)m/z 360.3(M+H)⁺。获得白色固体作为(7)的盐酸盐：mp 180℃；[α]²⁵ _D＝+65(c 1.1,CH₃OH)。Anal. (C₂₁H₃₅Cl₂N₃O₂·1.25H₂O)C、H、N。

E2的合成。在乙腈(40mL)中的二丙胺(E1)(1.2g，12.0mmol) 的溶液用N-Boc-L-缬氨酸(3.38g，15.59mmol)、HBTU(5.91g，15.59mmol) 和TEA(7mL，4.0当量)处理。将混合物在室温搅拌过夜。将溶剂去除，并且向残余物中添加含水的NaHCO₃(50mL)。将有机产物用EtOAc(3×50 mL)提取。将合并的有机层干燥(Na₂SO₄)，在真空中浓缩，并且在硅胶上纯化，用EtOAc/己烷洗脱以提供3.44g(95％)的化合物E2。¹H NMR(CDCl₃) δ0.86–0.96(m,12H),1.43(s,9H),1.51–1.63(m,3H),1.89–1.95(m,1H), 3.00–3.04(m,1H),3.14–3.24(m,1H),3.31–3.41(m,1H),3.54–3.64(m,1H), 4.10–4.30(m,2H),4.37–4.42(dd,J＝6.4,9.7Hz,1H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 11.1,11.3,17.4,19.6,20.8(3C’s),32.1,47.5,49.5,55.0,79.2,96.8,155.7, 171.9；MS(ESI)m/z 301.5(M+H)⁺。

E3的合成。在乙腈中的化合物E2(3.78g，12.6mmol)用HCl (在1,4-二噁烷中的4M，12.6mL，4当量)处理并且在室温搅拌过夜。然后将溶剂在真空中去除，并且残余物在硅胶上纯化并用CMA80/CH₂Cl₂洗脱以提供作为褐色油状物的酰胺E3(99％收率)。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ0.89–1.10(m,12H),1.17–1.22(m,3H),1.52–1.72(m,3H),2.08– 2.15(m,1H),3.02–3.12(m,1H),3.17–3.26(m,1H),3.36–3.47(m,2H),3.59– 3.66(m,2H),4.00–4.02(d,J＝6.4Hz,1H)；¹³C NMR(CD₃OD)δ11.4,11.7, 17.3,19.6,21.8,23.3,32.1,50.7,56.8,58.4,171.4；MS(ESI)m/z 201.3(M+ H)⁺。

E4的合成。向在THF(40mL)中的冷却(0℃)的化合物E3(3.59 g，17.9mmol)的溶液中添加硼烷二甲基硫醚(3.4mL，2.0当量)。将混合物加温并且在室温搅拌过夜，之后将其在回流下加热持续3h，冷却至0℃，并用MeOH(10mL)猝灭，并且在室温搅拌持续1h。将混合物用2M HCl 水溶液(5mL)处理，并且在回流下加热持续另外的2小时。在冷却后，将溶剂在真空中去除，并且将所得的粗材料在硅胶上纯化，用CMA 80/CH₂Cl₂洗脱，以提供作为白色固体的二胺E4(2.92g，86％收率)。¹H NMR(300 MHz,CD₃OD)δ0.92–0.97(m,6H),1.03–1.09(m,6H),1.49–1.65(m,3H), 1.86–1.97(m,1H),2.53–2.70(m,5H),2.82(dd,J＝10.1,3.0Hz,1H),3.01– 3.09(m,1H)；¹³C NMR(CD₃OD)δ12.0,12.1,18.7,19.1,20.0,20.1,20.4, 31.1,31.3,55.9,56.6；MS(ESI)m/z 187.2(M+H)⁺。

E5的合成。向在二氯甲烷(45mL)中的二胺E4(544mg，2.1 mmol)的溶液中添加Boc-7-羟基-D-Tic-OH(677mg，2.31mmol)、EDC(483 mg，2.52mmol)、HOBt(35.3mg，0.23mmol)和TEA(0.7mL，5.04mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。将含水的NaHCO₃(30mL)添加到混合物中，并且将有机产物用DCM(3×30mL)提取。将合并的有机层干燥(无水Na₂SO₄)，通过硅藻土过滤并且在真空中浓缩。在用CMA 80/CH₂Cl₂洗脱的硅胶上纯化残余物提供了期望的产物E5(864.8mg，89％收率)。¹H NMR(CDCl₃)δ 0.76–0.85(m,12H),1.26–1.34(m,4H),1.50(s,9H),1.95–2.40(m,7H),2.95– 3.02(dd,J＝6.7,4.7Hz,1H),3.16(d,J＝11.4Hz,1H),3.47(s,1H),3.69(br. s.,1H),4.38–4.67(m,3H),5.90–6.00(m,1H),6.59(s,1H),6.67(d,J＝9.5Hz, 1H),6.95(d,J＝8.7Hz,1H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ11.8,16.9,18.8,19.6,28.3, 28.4,28.9,30.0,31.1,44.9,50.3,51.9,54.2,55.9,56.7,81.5,113.1,114.7, 123.9,124.1,129.0,134.2,155.6,172.0；MS(ESI)m/z 462.8(M+H)⁺。

(3R)-N-{(1S)-1-[(二丙基氨基)甲基]-2-甲基丙基}-7-羟基 -1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺(8)二盐酸盐。化合物E5使用HCl(在1,4-二噁烷中的4M)经历Boc裂解，并且在室温搅拌过夜。将溶剂在减压下去除，并且残余物在硅胶上纯化，用CMA 80/CH₂Cl₂洗脱以提供最终化合物(8) 的盐酸盐。用于游离碱的分析。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ0.88–1.04(m,12H),1.43–1.56(m,4H),1.91–1.97(m,1H),2.33–2.64(m,6H),2.74–2.82(m, 1H),2.92–2.99(dd,J＝5.2,3.4Hz,1H),3.37(s,1H)3.53–3.58(dd,J＝10.7, 4.5Hz,1H),3.92(d,J＝2.2Hz,1H),3.90–4.30(m,1H),6.50(d,J＝2.9Hz, 1H),6.61(dd,J＝8.3,2.9Hz,1H),6.91(d,J＝8.1Hz,1H)；¹³C NMR (CD₃OD)δ12.3,17.7,19.3,20.3,20.8,21.0,31.6,32.3,48.1,53.0,56.0,57.2, 57.4,58.3,113.3,115.1,125.6,130.9,137.3,156.9,175.4；MS(ESI)m/z 362.4 (M+H)⁺。获得白色固体作为(8)的盐酸盐：mp 160℃；[α]²⁵ _D＝+55.1(c 1.1,CH₃OH)。Anal.(C₂₁H₃₇Cl₂N₃O₂·2.0H₂O)C、H、N。

F3的合成。4,4-二甲基哌啶(F1)(598mg，3.99mmol)和 N-Boc-L-缬氨酸(944mg，5.2mmol)根据程序一般方法1偶联以提供化合物 F2(1.24g，100％)。化合物F2经历一般方法2用于去除Boc基团以提供化合物F3(800mg，99％)。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ0.80–1.49(m,12 H),1.49–1.82(m,2H),2.00(br.s.,1H),2.55–3.08(m,4H),3.25–3.72(m,5H)；¹³C NMR(CD₃OD)δ19.6,21.8,29.9,30.6,31.9,40.4,43.7,46.7,50.7,52.3, 57.7,168.1；MS(ESI)m/z 213.2(M+H)⁺。

F4的合成。在THF(40mL)中的化合物F3(1.142g，5.38mmol) 的溶液使用硼烷二甲基硫醚(1mL，10.7mmol)按照一般方法3中描述的方案经历酰胺基团的还原，以提供764mg(74％)的二胺F4。¹H NMR(300 MHz,CD₃OD)δ1.01–1.36(m,12H),1.57–1.82(m,2H),2.00(br.s.,1H), 2.75–2.94(m,4H),3.08–3.31(m,3H),3.31–3.59(m,3H)；¹³C NMR(CD₃OD) δ18.7,19.2,28.4,29.1,31.3,38.7,48.0,50.1,51.4,54.7,59.1,62.9；MS(ESI) m/z 198.6(M+H)⁺。

F5的合成。在二氯甲烷(50mL)中的二胺F4(764mg，2.82 mmol)与Boc-7-羟基-D-Tic-OH(826mg，2.82mmol)按照一般方法4中描述的方案偶联，以提供673mg(50％)的产物F5。¹H NMR(CDCl₃)δ0.78–0.88 (m,12H),1.18–1.35(m,3H),1.50(s,9H),1.00–1.93(m,1H),2.05–2.27(m, 4H)2.78–2.88(m,1H),2.83(s,1H),2.96–3.02(dd,J＝6.0,14.6Hz,1H),3.19–3.24(d,J＝14.2Hz,1H),3.79(br.s.,1H),4.39–4.57(m,2H),4.71–4.88 (m,1H),5.92–6.22(m,1H),6.54(s,1H),6.66(dd,J＝2.6,8.4Hz,1H),6.97 (d,J＝8.2Hz,1H)；¹³CNMR(CDCl₃)δ17.4,19.0,28.1,28.2,28.4(3Cs),29.6, 30.2,30.7,38.5,38.6,44.8,50.0,51.3,54.5,56.5,59.3,81.5,113.0,114.8, 124.2,129.2,134.0,155.6,171.4；MS(ESI)m/z 474.7(M+H)⁺。

(3R)-N-{(1S)-1-[(4,4-二甲基哌啶-1-基)甲基]-2-甲基丙基}-7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺(9)二盐酸盐。在乙腈(20mL)中的化合物F5 (673mg，1.42mmol)按照一般方法2经历Boc裂解，以提供最终化合物(9) 的盐酸盐(390mg)。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ0.91–1.05(m,12H),1.14– 1.24(m,1H),1.46–1.63(m,4H),1.82–1.91(m,1H),2.74–2.99(m,6H),3.36 (s,1H)3.61–3.76(m,2H),3.93–4.16(m,3H),4.09(d,J＝3.3Hz,1H),4.16– 4.21(m,1H),6.52(d,J＝2.6Hz,1H),6.65(dd,J＝8.4,2.6Hz,1H),6.96(d, J＝8.6Hz,1H)；¹³C NMR(CD₃OD)δ18.3,18.5,20.0,28.3,29.0,31.9,32.6, 38.0,47.9,50.0,51.1,51.6,57.1,58.1,61.0,113.4,115.3,125.1,131.0,136.4, 157.0,175.2；MS(ESI)m/z 374.5(M+H)⁺。获得白色固体作为(9)的盐酸盐： mp 192℃-195℃；[α]²⁵ _D＝+73.7(c 1.1,CH₃OH)。Anal.(C₂₂H₃₇Cl₂N₃O₂·1.25 H₂O)C、H、N。

G2的合成。二异丁胺(800mg，6.19mmol)(G1)和N-Boc-L- 缬氨酸(1.75g，8.05mmol)根据程序一般方法1偶联以提供化合物G2(1.91 g，98％)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ0.85–0.98(m,18H),1.42(s,9H), 1.91–208(m,3H),2.68–2.75(dd,J＝7.6,13.3Hz 1H),3.06–3.13(dd,J＝6.4, 14.6Hz 1H),3.22–3.29(dd,J＝8.8,15.6Hz 1H),3.64–3.71(dd,J＝7.3,13.3 Hz 1H),4.46–4.51(dd,J＝5.8,9.2Hz 1H),5.30(d,J＝9.2Hz 1H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ17.0,19.2,19.6,19.9,20.1,20.2,26.3,27.7,28.1(3C’s),31.9,53.1, 54.9,55.3,78.9,155.5,172.4；MS(ESI)m/z 329.4(M+H)⁺。

G3的合成。Boc基团的脱保护是在化合物G2经历一般方法2 以提供酰胺G3(1.66g，94％)时完成的。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ0.77– 1.36(m,18H),1.98–2.08(m,3H),2.60–2.80(m,2H),2.80–3.50(m,2H)3.45– 3.85(m,2H),4.22(m,1H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ16.6,19.9,20.1,20.2,20.6, 20.7,26.4,27.7,30.1,50.3,53.6,55.9,168.5；MS(ESI)m/z 229.5(M+H)⁺。

G4的合成。在THF(40mL)中的化合物G3(1.66g，7.26mmol) 的溶液使用硼烷二甲基硫醚(1.4mL，14.5mmol)按照一般方法3中描述的方案经历酰胺基团的还原，以提供吸湿性二胺G4。¹H NMR(300MHz, CD₃OD)δ0.77–1.36(m,18H),1.62–1.87(m,2H),1.95–2.08(m,1H),2.18– 2.37(m,4H)2.42–2.58(m,1H),2.62–2.73(m,1H)6,68–7.72(br s,2H(NH)；¹³C NMR(CD₃OD)δ18.9,19.0,21.5,26.4,27.2,30.5,56.4,57.3,65.0；MS (ESI)m/z 215.4(M+H)⁺。

G5的合成。使在二氯甲烷(30mL)中的二胺G4(865mg，2.82 mmol)与Boc-7-羟基-D-Tic-OH(803mg，2.74mmol)按照一般方法4中描述的方案偶联，以提供537mg(40％)的产物G5。¹H NMR(CDCl₃)δ0.70–0.96 (m,18H),1.46–1.70(m,3H),1.50(s,9H),1.90–2.18(m,6H),2.05(s,1H) 2.25–2.50(m,3H),2.51–2.78(m,2H),2.95–3.02(dd,J＝6.2,16.2Hz,1H),3.17–3.24(dd,J＝3.8,15.6Hz,1H),3.77(br.s.,1H),4.43–4.55(m,2H), 4.70–4.85(m,1H),6.25–6.40(m,1H),6.61(s,1H),6.66(dd,J＝2.6,8.3Hz, 1H),6.94(d,J＝8.2Hz,1H),7.78(br.s.,(NH),1H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ15.7, 19.6,20.8,20.9,26.3,26.4,28.0,28.4(3Cs),29.4,31.4,44.9,52.0,56.6,56.9, 64.1,81.5,113.1,114.8,124.3,129.0,134.3,155.6,171.8；MS(ESI)m/z 490.7 (M+H)⁺。

(3R)-N-{(1S)-1-{[双(2-甲基丙基)氨基]甲基}-2-甲基丙基}-7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺(10)二盐酸盐。在乙腈(20mL)中的化合物 G5(655mg，1.34mmol)按照一般方法2经历Boc裂解，以提供最终化合物(10)的盐酸盐(332mg，72％收率)。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ0.89– 1.05(m,18H),1.67–1.80(m,2H),2.05–2.20(m,5H),2.23–2.30(dd,J＝7.2, 13.3Hz,1H),2.48–2.55(dd,J＝7.6,13.4Hz,1H),2.72–2.81(dd,J＝10.5,15.8Hz,1H),2.94–3.01(dd,J＝4.3,15.8Hz,1H),3.53–3.59(dd,J＝4.7,11.5 Hz,1H),3.95(s,1H),3.96–4.01(m,2H),6.51(d,J＝2.1Hz,1H),6.61(dd,J ＝2.8,8.4Hz,1H),6.93(d,J＝8.6Hz,1H)；¹³C NMR(CD₃OD)δ16.8,20.5, 21.5,27.7,30.7,32.4,47.9,53.3,58.2,58.9,113.2,115.1,125.5,130.8,137.1, 156.9,175.1；MS(ESI)m/z 374.5(M+H)⁺。获得白色固体作为(10)的盐酸盐：mp 178℃-180℃；[α]²⁵ _D＝+75.5(c 1.1,CH₃OH)。Anal.(C₂₂H₃₇Cl₂N₃O₂·1.5 H₂O)C、H、N。

H3的合成。使二乙胺(1.07g，14.6mol)(H1)和N-Boc-L-缬氨酸(3.86g，17.8mol)根据程序一般方法1偶联以提供化合物H2(4.0g，99％)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ0.88–0.97(m,1H),1.10–1.15(t,J＝7.1Hz,3H), 1.20–1.25(t,J＝7.2Hz,3H),1.43(s,9H),1.88–1.99(m,1H),3.11–3.22(m, 1H),3.24–3.52(m,2H),3.56–3.67(m,1H),4.35–4.40(m,1H),5.26–5.29(d,J ＝10.7Hz 1H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ12.9,14.5,17.5,19.5,28.3(3C’s),32.0,40.2,42.0,54.9,79.2,155.7,171.4；MS(ESI)m/z 273.4(M+H)⁺。Boc保护基团的去除是在化合物H2经历一般方法2以提供H3的盐酸盐(3.8mg， 99％)时完成的。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.00–1.16(m,6H),1.20–1.51 (m,3H),2.15–2.45(m,1H),3.30–3.60(m,5H),3.65–3.80(m,1H),3.85–3.96 (m,1H),4.15–4.24(m,1H),8.20–8.48(m,2H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ12.6,14.1, 16.9,19.0,30.2,40.4,42.5,55.5,167.5；MS(ESI)m/z 173.7(M+H)⁺。

H4的合成。在THF(40mL)中的化合物H3(4.29g，17.5mmol) 的溶液使用硼烷二甲基硫醚(4.7mL，48.8mmol)按照一般方法3中描述的方案经历酰胺基团的还原，以提供非常吸湿性二胺H4。¹H NMR(300MHz, CD₃OD)δ1.01–1.18(m,7H),1.37–1.52(m,6H),1.90–2.16(m,1H),2.08(s, 1H),2.29(br s,1H),3.36–3.41(m,1H),3.41–3.65(m,4H),3.66–3.87(m,1H)；¹³C NMR(CD₃OD)δ7.9,8.4,16.8,17.0,17.8,18.1,30.3,52.3,53.2；MS(ESI) m/z159.3(M+H)⁺。

H5的合成。使在二氯甲烷(30mL)中的二胺H4(336mg，1.45 mmol)与Boc-7-羟基-D-Tic-OH(426mg，1.45mmol)按照一般方法4中描述的方案偶联，以提供200mg(32％)的产物H5。¹H NMR(CDCl₃)δ0.78–1.07 (m,11H),1.18–1.35(m,3H),1.24–1.31(m,1H),1.49(s,9H),1.83–2.12(m, 2H),2.05(s,1H)2.25–2.50(m,3H),2.51–2.78(m,2H),2.95–3.02(dd,J＝6.2, 16.2Hz,1H),3.17–3.24(dd,J＝3.8,15.6Hz,1H),3.77(br s,1H),4.43–4.55 (m,2H),4.70–4.85(m,1H),6.25–6.40(m,1H),6.61(s,1H),6.66(dd,J＝2.6, 8.3Hz,1H),6.94(d,J＝8.2Hz,1H),7.78(br.s.,(NH),1H)；¹³C NMR(CDCl₃) δ14.1,17.4,18.8,21.0,28.4(3Cs),29.4,30.9,44.9,46.5,51.7,52.9,56.7,81.5, 113.2,114.6,124.2,129.1,134.1,155.6,171.8；MS(ESI)m/z 434.5(M+H)⁺。

(3R)-N-{(1S)-1-[(4,4-二乙基氨基)甲基]-2-甲基丙基}-7-羟基 -1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺(11)二盐酸盐。在乙腈(20mL)中的化合物H5 (517mg，1.19mmol)按照一般方法2经历Boc裂解，以提供最终化合物(11) 的盐酸盐(332mg)。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ0.91–1.05(m,6H),1.28– 1.34(m,5H),1.84–1.95(m,1H),2.84 3.07(m,2H),3.36(s,1H)3.10–3.33(m, 5H),3.83–3.89(dd,J＝5.1,11.3Hz,1H),4.11(s,1H),4.06–4.21(m,2H),6.57(d,J＝2.6Hz,1H),6.68(dd,J＝8.4,2.6Hz,1H),6.98(d,J＝8.6Hz, 1H)；¹³C NMR(CD₃OD)δ9.2,18.5,20.0,31.3,32.6,47.3,51.2,55.4,58.1, 113.5,115.7,124.7,131.2,134.7,157.2,174.5；MS(ESI)m/z 334.5(M+H)⁺。获得白色固体作为(11)的盐酸盐：mp 152℃-155℃；[α]²⁵ _D＝+70.5(c 1.1, CH₃OH)。Anal.(C₂₂H₃₇Cl₂N₃O₂·1.25H₂O)C、H、N。

I2的合成。在乙腈(40mL)中的2-甲基哌啶(I1)(1.56g，15.8 mmol)的溶液根据一般方法1用N-Boc-L-缬氨酸(2.61g，12.01mmol)、 HBTU(5.91g，4.55mmol)和TEA(5.5mL，4.0当量)处理以提供4.5g(95％) 的化合物I2。¹H NMR(CD₃OD)δ0.88–1.01(m,6H),1.16–1.20(d,J＝6.6Hz, 2H),1.32–1.35(t,J＝6.6Hz,1H),1.45(s,9H),1.58–1.77(m,4H),1.92–2.02 (m,1H),2.04(s,1H),2.53–2.64(tt,J＝13.1,4.7,2.0Hz,1H),2.98–3.07(m, 1H),3.90–3.94(d,J＝11.7Hz,1H),4.45–4.51(m,1H),4.54–4.59(d,J＝15.4 Hz,1H),5.39–5.42(d,J＝5.2Hz,1H)；¹³C NMR(CD₃OD)δ16.4,18.4,19.8, 26.9,28.8,31.1,32.0,37.9,39.0,42.0,45.9,56.7,80.4,157.9,172.4；MS(ESI) m/z 299.6(M+H)⁺。

I3的合成。从化合物I2中去除Boc保护根据一般方法2来完成以提供2.33g的作为淡黄色油状物的酰胺I3(79％收率)。¹H NMR(300 MHz,CD₃OD)δ0.96–1.02(m,3H),1.07–1.24(m,4H),1.33–1.39(m,2H), 1.64–1.88(m,4H),2.18(br.s.,1H),2.83(s,3H),3.24–3.36(m,2H),3.76(s, 1H),4.26–4.40(m,2H)；¹³C NMR(CD₃OD)δ16.3,17.3,19.6,26.9,30.8,31.5, 38.4,39.1,42.8,46.4,57.0,168.3；MS(ESI)m/z 199.6(M+H)⁺。

I4的合成。化合物I3(2.33g，11.7mmol)根据一般方法3用硼烷二甲基硫醚(2.2mL，2.0当量)处理以提供作为白色固体的二胺I4(2.34g， 77％收率)。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ1.03–1.18(m,6H),1.29–1.46(m, 3H),1.50–1.74(m,4H),1.75–2.34(m,6H),2.92–3.09(m,1H),3.42–3.49(m, 1H),3.70–3.95(m,2H)；¹³C NMR(CD₃OD)δ17.6,18.9,22.1,31.1,31.7,34.2, 35.3,53.7,54.2,56.8,59.4；MS(ESI)m/z 185.2(M+H)⁺。

I5的合成。使二胺I4(1.37g，5.34mmol)和Boc-7-羟基 -D-Tic-OH(1.57g，5.34mmol)根据一般方法4反应以提供期望的产物I5 (1.1g，44％收率)。¹H NMR(CDCl₃)δ0.74–0.96(m,6H),1.02–1.29(m,2H), 1.30–1.45(m,1H),1.50(s,9H),1.65–1.69(m,1H),1.78–1.98(m,1H)2.10– 2.60(m,2H),2.82–3.05(m,2H),3.13–3.23(m,1H),(m,3H),3.63–3.85(m, 3H)3.98(br.s.,1H),4.43–4.58(m,2H),4.70–4.84(m,1H),5.70–6.40(br.m.,3H)6.48(d,J＝3.2Hz,1H),6.67(d,J＝7.6Hz,1H)6.95(d,J＝9.3Hz,1H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ16.4,18.7,23.2,25.7,28.4(3Cs),29.9,30.7,33.8,34.2, 47.1,52.2,56.0,62.4,81.6,113.1,114.5,124.0,129.1,130.0,134.0,135.1, 155.6,173.4；MS(ESI)m/z 460.5(M+H)⁺。

(3R)-7-羟基-N-{(1S)-2-甲基-1-[(2-甲基哌啶-1-基)甲基]丙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺(12)二盐酸盐。化合物I5(1.1g，2.4mmol) 根据一般方法2来处理，以去除Boc保护以提供873mg的作为最终化合物(12)的胺。用于游离碱的分析。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ0.85–0.96(m, 9H),1.39–1.47(m,1H),1.55–1.72(m,2H),1.80–1.87(m,1H),2.38–2.56(m, 1H),2.80–2.99(m,4H),3.00–3.07(m,1H),3.10–3.17(m,2H),3.31–3.39(m, 2H),3.35(s,1H)3.53–3.64(m,2H),3.93–3.95(dd,J＝5.6,5.2Hz,1H),4.01– 4.10(m,1H),6.50(d,J＝2.4Hz,1H),6.63(dd,J＝8.2,2.6Hz,1H),6.95(d, J＝8.3Hz,1H)；¹³C NMR(CD₃OD)δ18.1,18.5,20.0,31.8,32.2,32.6,43.1, 50.0,52.2,58.3,61.2,61.9,63.5,67.0,113.3,115.1,125.6,131.0,137.2,156.7, 175.4；MS(ESI)m/z 360.3(M+H)⁺。获得白色固体作为(12)的盐酸盐：mp 164℃-166℃；[α]^22.7 _D＝+76.2(c 1.1,CH₃OH)。Anal.(C₂₁H₃₅Cl₂N₃O₂·1.25H₂O) C、H、N。

J2的合成。在乙腈(40mL)中的4-甲氧基哌啶(J1)(1.0g，8.68 mmol)的溶液根据一般方法1用N-Boc-L-缬氨酸(2.1g，9.55mmol)、HBTU (4.28g，11.3mmol)和TEA(4.8mL，4.0当量)处理以提供2.2g(82％)的化合物J2。¹H NMR(CD₃OD)δ0.86–0.97(m,6H),1.18–1.28(m,1H),1.43(s, 9H),1.55–1.65(m,2H),1.79–1.94(m,2H),2.04(s,1H),3.28–3.49(m,2H),3.36(s,3H),3.65–3.95(m,2H),4.45–4.51(m,1H),5.35–5.39(d,J＝5.2Hz, 1H)；¹³C NMR(CD₃OD)δ17.1,19.6,28.3(3C’s),30.2,31.1,31.6,39.0,42.7, 54.7,55.8,75.0,79.3,156.1,170.4；MS(ESI)m/z 315.4(M+H)⁺。

J3的合成。从化合物J2中去除Boc保护根据一般方法2来完成以提供1.1g的酰胺J3(70％收率)。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ0.91– 1.01(m,6H),1.12–1.27(m,1H),1.49–1.63(m,2H),1.84–1.96(m,3H),2.82 (s,1H),3.25–3.49(m,2H),3.39(s,3H),3.47–3.54(m,1H),3.67–3.70(m,1H), 3.78–4.02(m,2H)；¹³C NMR(CD₃OD)δ17.2,20.1,31.5,32.3,33.3,39.0,40.4,44.9,56.1,56.6,76.8,174.6；MS(ESI)m/z 215.4(M+H)⁺。

J4的合成。化合物J3(1.1g，4.95mmol)根据一般方法3用硼烷-THF络合物(49.5mL，在THF中的1.0M)处理以提供二胺J4(812mg， 82％收率)。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ0.93–1.02(m,6H),1.09–1.18(m, 1H),1.29–1.37(m,3H),1.52–1.80(m,1H),2.70–3.00(m,4H)2.83(s,1H), 2.89(s,3H),3.18–3.44(m,3H),3.43–3.62(m,1H)；¹³C NMR(CD₃OD)δ17.0, 19.5,27.6,28.3,31.7,38.9,40.7,43.9,56.1,55.7,64.2；MS(ESI)m/z 201.4(M +H)⁺。

J5的合成。使二胺J4(766mg，3.57mmol)和Boc-7-羟基 -D-Tic-OH(1.26g，4.29mmol)根据一般方法4反应以提供期望的产物J5 (1.6g，93％收率)。¹H NMR(CDCl₃)δ0.78–0.90(m,6H),1.21–1.30(m,2H), 1.50(s,9H),1.75–2.28(m,6H),2.42–2.60(m,2H)2.95–3.02(m,1H),3.10– 3.22(m,2H),3.30(s,3H),3.79(br.s.,1H),4.41–4.58(m,2H),4.70–4.84(m, 1H),5.94(br s,1H)6.63(d,J＝3.2Hz,1H),6.67(d,J＝7.6Hz,1H)6.97(d,J＝9.3Hz,1H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ17.4,18.9,28.4(3Cs),30.2,30.4,30.6, 44.8,50.8,51.3,55.3,58.8,60.4,81.3,113.3,114.9,124.2,129.1,134.0,134.0, 155.7,171.6；MS(ESI)m/z 476.6(M+H)⁺。

(3R)-7-羟基-N-{(1S)-2-甲基-1-[(4-甲氧基哌啶-1-基)甲基]丙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺(13)二盐酸盐。化合物J5(1.2g，2.4mmol) 根据一般方法2来处理，以去除Boc保护以提供731mg(80％收率)的作为最终化合物(13)的胺。用于游离碱的分析。¹HNMR(300MHz,CD₃OD)δ 0.91–0.96(m,6H),1.45–1.62(m,2H),1.81–1.90(m,3H),2.08–2.27(m,2H), 2.41–2.44(m,2H),2.70–2.98(m,4H),3.21–3.26(m,1H),3.33(s,3H),3.56– 3.58(m,1H),3.92–4.0(m,3H),6.50(d,J＝2.5Hz,1H),6.63(dd,J＝8.4,2.5 Hz,1H),6.95(d,J＝8.4Hz,1H)；¹³C NMR(CD₃OD)δ18.0,20.0,31.8,32.4, 32.6,48.0,50.0,52.1,52.5,55.8,58.2,61.1,77.7,113.3,115.0,125.6,130.9, 137.4,156.8,175.4；MS(ESI)m/z 376.5(M+H)⁺。获得白色固体作为(13) 的盐酸盐：mp 184℃-186℃；[α]^20.8 _D＝+75.1(c 1.1,CH₃OH)。Anal. (C₂₁H₃₅Cl₂N₃O₃·1.0H₂O)C、H、N。

K2的合成。在乙腈(40mL)中的4-三氟甲基哌啶(K1)(1.4g， 7.40mmol)的溶液根据一般方法1用N-Boc-L-缬氨酸(2.1g，9.6mmol)、 HBTU(4.28g，11.3mmol)和TEA(4.8mL，4.0当量)处理以提供2.5g(96％) 的化合物K2。¹H NMR(CD₃OD)δ0.88–0.99(m,6H),1.23–1.28(m,2H), 1.43(s,9H),1.47–1.64(m,2H),1.88–1.99(m,3H),2.04(s,1H),2.22–2.34(m,1H),2.54–2.65(m,1H),3.01–3.14(m,1H),4.06–4.16(m,2H),4.43–449(m, 1H),4.69–4.78(m,1H),5.32–5.38(m,1H)；¹³C NMR(CD₃OD)δ17.3(J_CF＝ 14.7Hz),19.6(J_CF＝12.6Hz),24.2(J_CF＝17.1Hz),25.3(J_CF＝17.1Hz),28.3 (3C’s),31.4(J_CF＝9.4Hz),40.9(d,J_CF＝16.6Hz),44.8(J_CF＝30.9Hz),54.8, 60.3,79.5,128.9(J_CF＝271.8Hz),155.9,170.7；MS(ESI)m/z 353.5(M+H)⁺。

K3的合成。从化合物K2中去除Boc保护根据一般方法2来完成以提供1.6g的酰胺K3(100％收率)。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ 0.90–1.02(m,6H),1.33–1.67(m,2H),1.80–2.05(m,3H),2.47–2.60(m,1H), 2.64–2.75(m,1H),3.11–3.20(td,J＝13.9,1.2Hz,1H),3.59–3.70(m,1H), 4.12–4.16(d,J＝13.6Hz,1H),4.68–4.72(d,J＝13.4Hz,1H)；¹³C NMR (CD₃OD)δ17.2,20.1(J_CF＝22.0Hz),25.5(J_CF＝11.0Hz),26.4,33.4,42.1 (J_CF＝27.3Hz),45.3,45.8,56.8(J_CF＝16.3Hz),128.6(J_CF＝272Hz),174.1； MS(ESI)m/z 253.2(M+H)⁺。

K4的合成。化合物K3(2.68g，10.6mmol)根据一般方法3用硼烷-THF络合物(32mL，在THF中的1.0M)处理以提供二胺K4(1.27g， 50％收率)。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ0.90–1.02(m,6H),1.33–1.67(m, 2H),1.80–2.05(m,3H),2.47–2.60(m,1H),2.64–2.75(m,1H),3.11–3.20(td, J＝13.9,1.2Hz,1H),3.59–3.70(m,1H),4.12–4.16(d,J＝13.6Hz,1H),4.68–4.72(d,J＝13.4Hz,1H)；¹³C NMR(CD₃OD)δ18.9,19.7,25.9,(J_CF＝14.2 Hz),30.5,33.1,41.3(J_CF＝40Hz),52.4,54.3(J_CF＝19.8Hz),56.2,63.4(J_CF＝ 10.8Hz),129.1(J_CF＝272Hz)；MS(ESI)m/z 239.2(M+H)⁺。

K5的合成。使二胺K4(766mg，3.57mmol)和Boc-7-羟基 -D-Tic-OH(1.26g，4.29mmol)根据一般方法4反应以提供期望的产物K5 (1.6g，93％收率)。¹H NMR(CDCl₃)δ0.79–0.87(m,6H),1.21–1.30(m,2H), 1.51(s,9H),1.63–2.02(m,6H),2.10–2.20(m,2H),2.62–2.78(m,2H)2.95– 3.02(dd,J＝13.8,6.6Hz,1H),3.18–3.24(d,J＝16.8Hz,1H),3.81(br.s.,1H), 4.38–4.55(m,2H),4.70–4.84(m,1H),5.82–6.17(m,1H),6.60(d,J＝3.2Hz,1H),6.68(d,J＝7.6Hz,1H)6.98(d,J＝9.3Hz,1H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 17.1,19.1,24.5,28.3(3Cs),29.9,39.5(J_CF＝27.6Hz),40.2(J_CF＝23.2Hz), 44.9,51.3,52.1,52.6,59.4,60.4,81.1,113.0,114.8,124.1,127.5(J_CF＝272 Hz),129.1,134.0,155.6,171.3；MS(ESI)m/z514.6(M+H)⁺。

(3R)-7-羟基-N-[(1S)-2-甲基-1-{[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]甲基} 丙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺(14)二盐酸盐。化合物K5(1.6g，3.03 mmol)根据一般方法2来处理，以去除Boc保护以提供1.1g(88％收率)的作为最终化合物(14)的胺。用于游离碱的分析。¹H NMR(300MHz,CD₃OD) δ0.89–1.04(m,6H),1.50–1.65(m,2H),1.81–1.98(m,4H),2.04–2.12(m,2H), 2.40–2.47(m,2H),2.78–3.09(m,4H),3.56–3.61(dd,J＝7.7,2.9Hz,1H),3.89–4.03(m,3H),6.51(d,J＝2.4Hz,1H),6.63(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H), 6.95(d,J＝8.4Hz,1H)；¹³C NMR(CD₃OD)δ18.0,20.0,25.7,32.3,32.4, 41.1,47.8,52.5,53.0,54.2,58.2,61.2,113.3,115.1,125.5,120.9(J_CF＝272 Hz),130.9,137.4,156.8,175.4；MS(ESI)m/z 376.5(M+H)⁺。获得米黄色固体作为(14)的盐酸盐：mp 200℃-203℃；[α]^22.4 _D＝+67.1(c2.01,CH₃OH)。 Anal.(C₂₁H₃₂Cl₂F₃N₃O₃·1.0H₂O)C、H、N。

L2的合成。在乙腈(60mL)中的3,5-二甲基哌啶(L1)(1.4g，12.3 mmol)的溶液根据一般方法1用N-Boc-L-缬氨酸(2.9g，13.6mmol)、HBTU (6.1g，16mmol)和TEA(7mL，4.0当量)处理以提供化合物L2。将少量的 L2纯化用于分析，而其余部分经历Boc脱保护。用于化合物L2的分析；¹H NMR(CD₃OD)δ0.78–0.99(m,12H),1.46(s,9H),1.52–1.66(m,1H), 1.82–1.89(m,1H),1.94–2.03(m,1H),2.08–2.17(td,J＝13.1,2.0Hz,1H), 2.56–2.66(td,J＝13.1,5.1Hz,1H),2.82(m,3H),3.98–4.07(d,J＝7.9Hz, 1H),4.33–4.53(m,2H)；¹³C NMR(CD₃OD)δ18.3,19.5,20.2,28.8(3C’s), 32.1,32.4,33.5,39.0,43.5,50.5,54.9,56.8,80.5,157.8,172.0；MS(ESI)m/z 313.6(M+H)⁺。

L3的合成。从化合物L2中去除Boc保护根据一般方法2来完成以提供2.05g的酰胺L3(经过2个步骤78％收率)。¹H NMR(300MHz, CD₃OD)δ0.80–1.21(m,12H),1.55–1.88(m,2H),2.01–2.21(m,2H),2.70– 2.91(m,3H),3.37–3.98(m,4H),4.42–4.49(m,1H)；¹³C NMR(CD₃OD)δ 17.8,19.5,19.7,31.3,32.7,33.5,39.7,43.4,50.8,54.9,56.7,167.9；MS(ESI)m/z 213.1(M+H)⁺。

L4的合成。化合物L3(4.3g，20.2mmol)根据一般方法3用硼烷二甲基硫醚络合物(4.8mL，50.4mmol)处理以提供二胺L4(2.42g，44％收率)。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ0.80–1.12(m,12H),1.55–1.88(m,2H), 2.01–2.21(m,2H),2.70–2.91(m,3H),3.37–3.98(m,4H),4.42–4.49(m,1H)；¹³C NMR(CD₃OD)δ17.8,19.5,19.7,31.3,32.7,33.5,39.7,43.4,50.8,54.9, 56.7,167.9；MS(ESI)m/z 199.0(M+H)⁺。

L5的合成。使二胺L4(766mg，3.57mmol)和Boc-7-羟基 -D-Tic-OH(1.26g，4.29mmol)根据一般方法4反应以提供期望的产物L5 (1.6g，93％收率)。¹H NMR(CDCl₃)δ0.78–0.90(m,6H),1.21–1.30(m,2H), 1.50(s,9H),1.75–2.28(m,6H),2.42–2.60(m,2H)2.95–3.02(m,1H),3.10– 3.22(m,2H),3.30(s,3H),3.79(br.s.,1H),4.41–4.58(m,2H),4.70–4.84(m, 1H),5.94(br.s.,1H)6.63(d,J＝3.2Hz,1H),6.67(d,J＝7.6Hz,1H)6.97(d,J＝9.3Hz,1H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ17.4,18.9,28.4(3Cs),30.2,30.4,30.6, 44.8,50.8,51.3,55.3,58.8,60.4,81.3,113.3,114.9,124.2,129.1,134.0,134.0, 155.7,171.6；MS(ESI)m/z 476.6(M+H)⁺。

(3R)-N-{(1S)-1-[(3,5-二甲基哌啶-1-基)甲基]-2-甲基丙基}-7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺(15)二盐酸盐。化合物L5(1.5g，2.43mmol) 根据一般方法2来处理，以去除Boc保护以提供845mg(93％收率)的作为最终化合物(15)的胺。用于游离碱的分析。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ0.91–0.96(m,6H),1.45–1.62(m,2H),1.07–1.09(m,3H),1.13–1.18(t,J＝7.0 Hz,1H),1.25–1.35(m,2H),1.44–1.65(m,4H),1.80–1.95(m,1H),2.12–2.20 (td,J＝2.4,11.4Hz,1H),2.24–2.38(m,2H),2.41–2.46(dd,J＝3.7,12.6Hz, 1H),2.74–2.98(m,4H),3.37(s,1H),3.52–3.57(dd,J＝4.8,10.2Hz,1H), 3.91–3.95(m,2H),4.00–4.05(m,1H),6.50(d,J＝2.0Hz,1H),6.62(dd,J＝ 2.0,8.4Hz,1H),6.94(d,J＝8.4Hz,1H)；¹³C NMR(CD₃OD)δ17.3,18.1, 20.1,26.8,32.0,32.8,35.2,48.0,50.0,51.9,52.8,53.2,56.8,57.8,58.2,113.3, 115.0,125.6,130.9,137.5,156.8,175.3；MS(ESI)m/z 374.2(M+H)⁺。获得白色固体作为(15)的盐酸盐：mp 158℃；[α]^22.5 _D＝+74.5(c 1.1,CH₃OH)。 Anal.(C₂₂H₃₇Cl₂N₃O₃·1.5H₂O)C、H、N。

M1的合成。使二胺D4(401mg，2.18mmol)和Boc-7-羟基-L-Tic-OH(491mg，1.67mmol)根据一般方法4反应以提供期望的产物M1 (727mg，95％收率)。¹H NMR(CDCl₃)δ0.45–0.59(m,5H),0.82–0.95(m,4H), 1.10–1.36(m,6H),1.4–1.6(m,3H),1.51(s,9H),1.85–1.92(m,2H),2.20– 2.25(m,2H)2.74–2.82(m,2H),2.95–3.02(m,1H),3.18–3.24(dd,J＝2.5, 15.3Hz,1H),3.83(br.s.,1H),4.40–4.58(m,2H),4.69–4.79(br.s.,1H), 5.90–6.30(m,1H),6.64(s,1H),6.67(d,J＝8.3Hz,1H),6.96(d,J＝8.1Hz, 1H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ16.6,18.5,21.8,28.4(3Cs),29.6,30.5,30.8,31.4, 34.1,45.1,51.2,53.8,54.3,57.9,59.5,65.8,81.1,113.2,114.7,123.9,129.1, 134.0,155.2,171.8；MS(ESI)m/z 460.4(M+H)⁺。

(3S)-7-羟基-N-{(1S)-2-甲基-1-[(4-甲基哌啶-1-基)甲基]丙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺(16)二盐酸盐。化合物M1(696mg，1.5 mmol)根据一般方法2来处理用于去除Boc保护以提供479mg(88％收率) 的作为最终化合物(16)的胺。用于游离碱的分析。¹HNMR(300MHz, CD₃OD)δ0.88–0.95(m,9H),1.11–1.40(m,4H),1.49–1.65(m,3H),1.77– 2.13(m,3H),2.04–2.13(td,J＝13.6,2.8Hz,1H),2.37–2.51(m,2H),2.72– 2.82(m,2H),2.91–2.98(m,2H),3.31–3.39(m,1H),3.37(s,1H),3.51–3.56 (dd,J＝5.3,4.4Hz,1H),3.90–4.03(m,3H),6.50(d,J＝2.5Hz,1H),6.60(dd, J＝8.4,2.4Hz,1H),6.90(d,J＝8.3Hz,1H)；¹³C NMR(CD₃OD)δ18.1,19.9, 22.4,28.9,31.9,32.5,35.3,48.3,52.4,51.1,54.5,55.9,58.3,61.6,113.4, 115.1,125.7,137.2,135.3,156.9,175.6；MS(ESI)m/z 360.3(M+H)⁺。获得白色固体作为(16)的盐酸盐：mp>230℃；[α]^22.2 _D＝-37.0(c 1.1,CH₃OH)。 Anal.(C₂₁H₃₅Cl₂N₃O₂·1.25H₂O)C、H、N。

N1的合成。在乙腈(30mL)中的4-甲基哌啶D1(2.26g，22.8 mmol)的溶液根据一般方法1用N-Boc-D-缬氨酸(5.44g，25.1mmol)、HBTU (10.4g，27.4mmol)和TEA(13mL，4.0当量)处理以提供6.6g(97％)的化合物N1。¹H NMR(CDCl₃)δ0.84–0.89(m,3H),0.93–0.98(m,6H),1.02–1.15 (m,2H),1.44(s,9H),1.56–1.78(m,3H),1.87–1.95(m,1H),2.55–2.63(tt,J＝ 13.1,4.7,2.0Hz,1H),2.98–3.10(m,1H),3.89–3.94(d,J＝11.7Hz,1H), 4.46–4.58(m,2H),5.38–5.41(d,J＝5.2Hz,1H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ17.0, 19.8,21.6,28.4(3C’s),31.1,31.6,33.8,34.7,42.4,45.9,54.7,79.3,155.9, 170.3；MS(ESI)m/z 299.5(M+H)⁺。

N2的合成。在乙腈中的化合物N1(6.6g，22.1mmol)根据一般方法2用HCl(在1,4-二噁烷中的4M，22mL，4当量)处理以提供4.0g (100％)的N2。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ0.73–0.99(m,9H),1.00–1.12 (m,2H),1.42–1.62(m,3H),1.75(s,1H),1.89–2.02(m,1H),2.18(br.s.,1H), 2.46–2.56(t,J＝9.4Hz,1H),2.90–2.99(td,J＝13.4,4.8Hz,1H),3.74–3.78(d,J＝11.2Hz,1H),4.04–4.13(m,1H),4.24–4.32(t,J＝7.4Hz,1H)；¹³C NMR(CD₃OD)δ17.7,19.9 22.4,31.5,32.2,35.0,35.9,43.9,47.3,56.4,169.3； MS(ESI)m/z 199.1(M+H)⁺。

N3的合成。在THF(40mL)中的N2(4.0g，20.1mmol)的溶液根据一般方法3用硼烷二甲基硫醚(3.8mL，40.2当量)处理以提供1.14g 的二胺N3(由于意外逸出获得低收率)。¹HNMR(300MHz,CD₃OD)δ0.94– 1.03(m,9H),1.20–1.45(m,3H),1.65–1.78(m,3H),1.89–1.96(td,J＝11.0, 3.0Hz,1H),2.20–2.26(td,J＝14.0,3.0Hz,1H),2.33–2.46(m,2H),2.81–2.90 (m,2H),(d,J＝14.5Hz,1H),3.34–3.37(m,2H)；¹³C NMR(CD₃OD)δ19.0, 19.2,22.3,31.9,32.3,35.3,35.4,54.0,54.7,56.8,58.4；MS(ESI)m/z 185.3(M +H)⁺。

N4的合成。使二胺N3(377mg，2.04mmol)和Boc-7-羟基 -D-Tic-OH(599mg，2.04mmol)根据一般方法4反应以提供期望的产物N4 (689mg，73％收率)。¹H NMR(CDCl₃)δ0.45–0.59(m,3H),0.85–0.95(m,3H), 1.12–1.33(m,6H),1.4–1.6(m,3H),1.51(s,9H),1.85–1.92(m,2H),2.20– 2.25(m,2H)2.74–2.82(m,2H),2.95–3.02(m,1H),3.18–3.24(dd,J＝2.5, 15.3Hz,1H),3.83(br.s.,1H),4.40–4.58(m,2H),4.71–4.80(br.s.,1H), 5.97–6.41(m,1H),6.65(s,1H),6.67(d,J＝8.3Hz,1H),6.95(d,J＝8.1Hz, 1H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ16.6,18.5,21.8,28.4(3Cs),29.6,30.5,30.8,31.4, 34.1,45.1,51.2,53.8,54.3,57.9,59.5,65.8,81.1,113.2,114.7,123.9,129.1, 134.0,155.2,171.8；MS(ESI)m/z 460.4(M+H)⁺。

(3R)-7-羟基-N-{(1R)-2-甲基-1-[(4-甲基哌啶-1-基)甲基]丙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺(17)二盐酸盐。化合物N4(689mg，1.5 mmol)根据一般方法2来处理用于去除Boc保护以提供348mg(64％收率) 的作为最终化合物(17)的胺。用于游离碱的分析。¹HNMR(300MHz, CD₃OD)δ0.88–0.95(m,9H),1.11–1.40(m,4H),1.49–1.65(m,3H),1.77–2.13(m,3H),2.04–2.13(td,J＝13.6,2.8Hz,1H),2.37–2.51(m,2H),2.72– 2.82(m,2H),2.91–2.98(m,2H),3.31–3.39(m,1H),3.37(s,1H),3.51–3.56 (dd,J＝5.3,4.4Hz,1H),3.90–4.03(m,3H),6.50(d,J＝2.5Hz,1H),6.60(dd, J＝8.4,2.4Hz,1H),6.90(d,J＝8.3Hz,1H)；¹³C NMR(CD₃OD)δ18.1,19.9, 22.4,28.9,31.9,32.5,35.3,48.3,52.4,51.1,54.5,55.9,58.3,61.6,113.4, 115.1,125.7,137.2,135.3,156.9,175.6；MS(ESI)m/z 360.3(M+H)⁺。获得白色固体作为(17)的盐酸盐：mp>228℃；[α]²² _D＝+36.6(c 1.1,CH₃OH)。 Anal.(C₂₁H₃₅Cl₂N₃O₂·1.0H₂O)C、H、N。

O1的合成。使二胺N3(353mg，1.92mmol)和Boc-7-羟基 -L-Tic-OH(511mg，1.74mmol)根据一般方法4反应以提供期望的产物O1 (428mg，53.5％收率)。¹H NMR(CDCl₃)δ0.78–0.87(m,6H),1.01–1.25(m, 2H),1.4–1.6(m,3H),1.50(s,9H),1.70–1.85(m,2H),2.20–2.23(m,2H) 2.50–2.61(m,1H),2.94–3.02(m,1H),3.16–3.23(dd,J＝2.5,15.3Hz,1H), 3.86(br.s.,1H),4.40–4.61(m,2H),4.70–4.85(br.s.,1H),6.00–6.29(m,1H), 6.60(s,1H),6.68(d,J＝8.3Hz,1H),6.96(d,J＝8.1Hz,1H)；¹³C NMR (CDCl₃)δ17.4,19.0,21.8,28.4(3Cs),30.3,30.5,34.0,31.4,34.1,45.1,51.2, 53.4,54.3,58.1,59.3,81.1,113.1,114.7,124.0,129.1,134.0,156.0,171.6；MS (ESI)m/z 460.4(M+H)⁺。

(3S)-7-羟基-N-{(1R)-2-甲基-1-[(4-甲基哌啶-1-基)甲基]丙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺(18)二盐酸盐。化合物O1(428mg，0.935 mmol)根据一般方法2来处理用于去除Boc保护以提供266mg(79％收率) 的作为最终化合物(18)的胺。用于游离碱的分析。¹H NMR(300MHz,CDCl₃) δ0.86–0.95(m,9H),1.31–1.53(m,3H),1.60–1.72(m,2H),1.77–1.88(m,1H), 2.16–2.24(t,J＝10.9Hz,1H),2.35–2.42(t,J＝10.9Hz,1H),2.53–2.68(m,2H),2.80–2.87(dd,J＝3.8,15.8Hz,1H),3.12–3.16(d,J＝11.6Hz,1H), 3.35–3.42(m,2H),3.65–3.73(m,2H),4.11–4.23(br.s.,1H),5.2–5.4(m,3H), 6.49(s,1H),6.64(d,J＝11.2,Hz,1H),6.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.55–7.58(d, J＝8.4Hz,1H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ18.1,19.2,21.3,29.8,30.0,31.4,32.1, 47.4,49.4,52.3,55.2,57.0,58.0,59.5,112.3,114.1,124.4,130.2,136.0,155.1, 173.6；MS(ESI)m/z 360.3(M+H)⁺。获得淡黄色固体作为(18)的盐酸盐： mp>230℃；[α]^22.6 _D＝-77.0(c 1.1,CH₃OH)。Anal.(C₂₁H₃₅Cl₂N₃O₂·0.5H₂O)C、 H、N。

P2的合成。在乙腈(40mL)中的4-甲基哌嗪(P1)(2.13g，21.3 mmol)的溶液根据一般方法1用N-Boc-D-缬氨酸(5.10g，23.4mmol)、HBTU (10.4g，25.6mmol)和TEA(12mL，4.0当量)处理以提供6.4g(100％)的化合物P2。¹H NMR(CDCl₃)δ0.84–0.96(m,6H),1.17–1.23(m,1H),1.45(s, 9H),1.88–1.94(m,1H),2.35(s,3H),2.42–2.55(m,3H),3.54–3.76(m 4H),4.44(br.s.,1H),5.44(d,J＝8.2Hz,1H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ17.0,19.6,28.2 (3C’s),31.4,38.5,41.6,45.3,45.6,54.5,54.9,79.3,155.7,170.4；MS(ESI) m/z 300.4(M+H)⁺。

P3的合成。在乙腈中的化合物P2(6.4g，22.1mmol)根据一般方法2用HCl(在1,4-二噁烷中的4M，27mL，4当量)处理以提供4.2g (100％)的P3。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ0.91–1.00(m,6H),1.80–1.91(m, 1H),2.33(s,3H),2.42–2.51(m,4H),3.59–3.72(m,5H)；¹³C NMR(CD₃OD)δ 17.2,20.2,22.4,33.4,42.8,46.1,46.4,55.7,56.2,56.6,175.1；MS(ESI)m/z200.6(M+H)⁺。

P4的合成。在THF(40mL)中的P3(4.0g，20.3mmol)的溶液根据一般方法3用硼烷二甲基硫醚(4mL，40.6当量)处理以提供2.68g(71％) 的二胺P4。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ0.94–0.97(m,6H),1.54–1.66(m, 1H),2.21–2.30(m,2H),2.30(s,3H),2.32–2.40(m,2H),2.42–2.68(m,5H), 2.69–2.77(m,2H)；¹³C NMR(CD₃OD)δ18.8,19.4,32.9,46.1,54.1,56.1,58.3,63.1；MS(ESI)m/z 186.2(M+H)⁺。

P5的合成。使二胺P4(937mg，5.06mmol)和Boc-7-羟基 -L-Tic-OH(1.6g，5.31mmol)使用HBTU如一般方法1中描述的来偶联以提供期望的产物P5(1.82g，78％收率)。¹H NMR(CDCl₃)δ0.45–0.59(m, 3H),0.85–0.95(m,3H),1.12–1.33(m,6H),1.4–1.6(m,3H),1.51(s,9H), 1.85–1.92(m,2H),2.20–2.25(m,2H)2.74–2.82(m,2H),2.95–3.02(m,1H),3.18–3.24(dd,J＝2.5,15.3Hz,1H),3.83(br.s.,1H),4.40–4.58(m,2H), 4.71–4.80(br.s.,1H),5.97–6.41(m,1H),6.65(s,1H),6.67(d,J＝8.3Hz,1H), 6.95(d,J＝8.1Hz,1H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ16.6,18.5,21.8,28.4(3Cs),29.6, 30.5,30.8,31.4,34.1,45.1,51.2,53.8,54.3,57.9,59.5,65.8,81.1,113.2, 114.7,123.9,129.1,134.0,155.2,171.8；MS(ESI)m/z 460.4(M+H)⁺。

(3R)-7-羟基-N-{(1S)-2-甲基-1-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]丙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺(19)三盐酸盐。化合物P5(689mg，1.5 mmol)根据一般方法2来处理用于去除Boc保护以提供348mg(64％收率) 的作为最终化合物(19)的胺。用于游离碱的分析。¹HNMR(300MHz, CD₃OD)δ0.93–0.96(m,6H),1.78–1.87(m,1H),2.45–2.57(m,3H),2.48(s,3H),2.60–2.80(m,6H),2.87–3.08(m,2H),3.78–3.82(dd,J＝5.0,4.4Hz, 1H),3.95–4.01(m,1H),4.07–4.16(m,2H),6.56(d,J＝2.5Hz,1H),6.66 (dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.97(d,J＝8.3Hz,1H)；¹³C NMR(CD₃OD)δ18.3, 18.5,20.2,31.8,32.2,45.1,47.1,52.6,52.8,55.4,57.7,58.4,60.7,113.5, 115.6,124.7,131.1,135.4,157.1,174.0；MS(ESI)m/z 360.3(M+H)⁺。获得白色固体作为(19)的HCl盐。Mp>240℃；[α]²² _D＝+71.2(c 1.1,CH₃OH)Anal.(C₂₀H₃₅Cl₃N₄O₂·1.75H₂O)C、H、N。

Q2的合成。Boc-7-氨基甲酰基-D-Tic(OH)(Q1)的合成以如先前在文献中报道的三个步骤完成²⁹。因此，Q1(854mg，2.67mmol)和二胺 D4(590mg，3.2mmol)使用HBTU如一般方法1中描述的来偶联以提供 Q2(993.4mg，77％收率)。¹H NMR(CDCl₃)δ0.82–0.94(m,9H),1.52(s,9H), 1.67–1.82(m,3H),2.02–2.07(m,2H)2.64–2.71(m,1H),2.80–3.20(m,6H), 3.17–3.29(m,1H),3.31–3.52(m,2H),3.94(br.s.,1H),4.41–4.46(d,J＝12.4 Hz,1H),4.72–4.85(m,1H),6.07(m,1H),6.74–6.86(m,1H),7.24–7.34(m, 2H),7.60–7.78(m,2H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ19.1,21.0,28.2(3Cs),30.7,31.5, 45.4,47.1,51.1,55.4,60.4,63.4,81.8,111.1,118.0,126.9,128.0,134.1,137.9, 169.3,171.6,174.4；MS(ESI)m/z 487.5(M+H)⁺。

(3R)-N³-{(1S)-2-甲基-1-[(4-甲基哌啶-1-基)甲基]丙基}-1,2,3,4- 四氢异喹啉-3,7-二甲酰胺(20)二盐酸盐。化合物Q2(993.4mg，2.04mmol) 根据一般方法2来处理用于去除Boc保护以提供795mg(100％收率)的作为最终化合物(20)的胺。用于游离碱的分析。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ 0.98–1.01(m,9H),1.35–1.55(m,3H),1.62–1.74(m,1H),1.85–1.93(m,2H), 19.5–1.98(m,2H),2.80–2.90(m,1H),2.92–3.10(m,2H),3.12–3.29(m,2H),3.40–53(m,2H),3.76(br.s.,1H),4.04–4.21(m,2H),7.22–7.25(d,J＝9.0Hz, 1H),7.61(s,1H),7.69(d,J＝9.2Hz,1H)；¹³C NMR(CD₃OD)δ18.0,19.3, 21.9,31.8,32.0,47.3,50.9,53.2,55.0,57.0,58.1,60.6,66.5,111.1,118.0, 126.4,130.1,135.6,138.6,171.6,175.3,176.1；MS(ESI)m/z 387.4(M+H)⁺。获得灰白色固体作为(20)的二盐酸盐。mp＝185℃-87℃；[α]^22.4 _D＝+69.2(c 1.1,CH₃OH)Anal.(C₂₂H₃₆Cl₂N₄O₂·2.0H₂O)C、H、N。

R3的合成。胺R1由3-皮考啉以三个步骤制备。胺R1(132mg， 1.36mmol)根据一般方法1来处理以提供粗R2：¹H NMR(300MHz,氯仿 -d)δ5.47–5.64(m,1H),5.32–5.46(m,1H),5.02(s,1H),4.49(d,J＝9.04Hz, 1H),3.82–3.97(m,2H),3.60(s,1H),3.55(t,J＝5.75Hz,1H),2.17(br.s.,2H), 1.92(s,1H),1.69(s,2H),1.39–1.48(m,9H),0.84–1.00(m,6H)。粗R2根据一般方法2用甲醇的含水HCl处理以提供178mg(经过两个步骤67％)的期望的胺R3：¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ5.37–5.75(m,3H),3.71–4.23(m, 3H),3.42–3.62(m,2H),1.95–2.31(m,3H),1.72(s,3H),0.89–1.17(m,6H)。

(3R)-7-羟基-N-{(1S)-2-甲基-1-[(5-甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基) 甲基]丙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺(21)二盐酸盐。胺R3(178mg，0.91 mmol)根据一般方法3用LAH处理以提供粗胺R4。在CH₂Cl₂(10mL)中的 Boc-7-羟基-D-Tic(OH)(290mg，1mmol)、EDC·HCl(380mg，2mmol)、催化性HOBt和粗胺R4的溶液用NEt₃(0.2mL，1.4mmol)处理。在12h后，将反应浓缩并且在硅胶上通过色谱法纯化，用在CH₂Cl₂中的高达50％ DMA80的梯度洗脱。将含Boc-中间体R5的级分浓缩，并且将残余物溶解在MeOH(5mL)中，然后用HCl(6M，5mL)处理。在1h后，将反应浓缩。残余物在C-18硅胶上通过反相色谱法纯化，用在水(0.1％TFA)中的 25％CH₃CN洗脱。将含产物的级分蒸发，然后施加至硅胶，并且用在CH₂Cl₂中的25％DMA80洗脱以提供17.7mg(经过三个步骤5％)的(21)游离碱：¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.10(d,J＝10.17Hz,1H),6.75(d,J＝7.91Hz, 1H),6.26–6.38(m,2H),5.49(br.s.,1H),4.29(t,J＝11.49Hz,1H),3.61–3.75 (m,1H),3.51–3.61(m,1H),3.12–3.30(m,2H),2.65–2.95(m,4H),2.26–2.54 (m,3H),1.92–2.18(m,2H),1.66–1.88(m,4H),0.84–1.04(m,6H)；¹³CNMR (75MHz,氯仿-d)δ173.3,154.9,137.4,131.0,130.6,125.1,119.9,113.6, 111.9,59.0,56.6,55.1,49.4,48.6,32.1,29.3,24.4,21.0,19.2,18.1；MS(ESI) m/z 358.3(M+H)⁺。将游离碱转化为作为二盐酸盐的白色粉末：mp 86℃– 90℃(熔融)，[α]²⁵ _D+77(c 0.10,CH₃OH)。Anal.(C₂₁H₃₃Cl₂N₃O₂·H₂O)C、H、 N。

S2的合成。在乙腈(60mL)中的4-氰基哌啶(S1)(2.25g，20.4 mmol)的溶液根据一般方法用N-Boc-L-缬氨酸(5.3g，24.5mmol)、HBTU (9.3g，24.5mmol)和TEA(11.4mL，4.0当量)处理以提供纯化后的6.12g (97％)的化合物S2。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ5.32(d,J＝8.85Hz,1H), 4.42(d,J＝6.41Hz,1H),3.59–3.93(m,2H),3.30–3.58(m,1H),2.88–3.01(m,1H),1.80–1.98(m,3H),1.43(br.s.,9H),1.10–1.36(m,3H),0.73–1.00(m, 6H)；¹³C NMR(CD₃OD)δ17.2,19.6,28.3(3C’s),29.1,31.4,38.5,40.1,43.6, 54.7,79.6,120.5,155.6,170.7；MS(ESI)m/z 310.7(M+H)⁺。

S3的合成。从化合物S2中去除Boc保护根据一般方法2来完成以提供3.0g的酰胺S3(72％收率)。¹H NMR(300MHz,甲醇-d₄)δ4.03 (dd,J＝5.27,8.67Hz,1H),3.69–3.93(m,1H),3.46–3.68(m,1H),3.35–3.46 (m,1H),3.03–3.25(m,1H),2.76–2.89(m,2H),1.73–2.10(m,4H),0.85–1.15 (m,6H)；¹³C NMR(CD₃OD)δ17.3,19.8,27.2,30.4,32.2,39.1,41.9,45.5,56.5,122.6,171.9；MS(ESI)m/z 209.9(M+H)⁺。

S4的合成。化合物S3(3.0g，14.1mmol)根据一般方法3用硼烷二甲基硫醚络合物(2.7mL)处理以提供4-氰基哌啶二胺S4(2.4g，87％收率)。¹H NMR(300MHz,甲醇-d₄)δ3.13(ddd,J＝3.86,6.45,10.78Hz,1H), 2.71–2.94(m,2H),2.36–2.66(m,4H),2.31(br.s.,1H),1.73–2.07(m,5H), 0.92–1.16(m,6H)；¹³C NMR(CD₃OD)δ17.0,17.5,25.3,28.2,28.3,29.0, 50.9,51.5,53.8,57.3,121.6；MS(ESI)m/z 196.2(M+H)⁺。

S5的合成。冷却至0℃的在CH₂Cl₂(5ml)中的化合物S4(1.7g， 8.8mmol)用硫酸(20ml)和水(2ml)处理并且在室温搅拌持续24h。此后，将混合物用3M NaOH中和，直到获得8-9的pH。有机产物使用 CH₂Cl₂/MeOH(9:1)(3×100ml)提取，经无水MgSO₄干燥，过滤并且在真空中浓缩以提供1.2g(59％收率)的甲酰胺S5。¹H NMR(300MHz,甲醇-d₄) δ5.29–5.45(m,1H),2.91(d,J＝10.74Hz,1H),2.66–2.83(m,1H),2.57(ddd, J＝3.39,6.22,9.98Hz,1H),1.93–2.30(m,4H),1.51–1.90(m,4H),1.44(qd,J ＝6.73,13.33Hz,1H),0.69–0.97(m,6H)；¹³C NMR(75MHz,甲醇-d₄)δ 179.7,63.0,55.3,53.2,53.1,52.3,42.7,39.0,32.1,29.2,29.0,18.7,17.9；MS (ESI)m/z 214.2(M+H)⁺。

S6的合成。使化合物S5(526mg，2.47mmol)和Boc-7-羟基 -D-Tic-OH(796mg，2.71mmol)根据一般方法4反应以提供期望的产物S6 (882mg，73％收率)。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.57–8.47(m,1H),6.85– 7.12(m,1H),6.56–6.79(m,2H),5.78–6.46(m,1H),4.26–5.34(m,4H),3.50– 3.95(m,1H),3.39(d,J＝15.82Hz,1H),3.10–3.31(m,2H),2.74–3.07(m, 2H),2.64(d,J＝17.14Hz,1H),2.16–2.45(m,3H),1.85(dd,J＝26.56,44.27 Hz,1H),1.38–1.56(m,11H),1.12–1.31(m,3H),0.69–1.05(m,4H)；¹³C NMR (75MHz,甲醇-d₄)δ180.9,161.2,157.5,141.8,136.2,129.9,125.1,115.4, 114.0,82.1,61.5,57.9,54.3,52.9,49.9,47.5,45.2,43.5,39.0,35.9,32.2,29.9, 28.8(3C’s),19.9；MS(ESI)m/z489.5(M+H)⁺。

(3R)-N-{(1S)-1-[(4-氨基甲酰基哌啶-1-基)甲基]-2-甲基丙基}-7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺(22)二盐酸盐。化合物S6(730mg， 1.5mmol)根据一般方法2来处理，以去除Boc保护以提供462mg(80％收率)的作为最终化合物(22)的胺。用于游离碱的分析。¹H NMR(300MHz,甲醇-d₄)δ.94(d,J＝8.29Hz,1H),6.62(d,J＝8.10Hz,1H),6.52(d,J＝2.07Hz, 1H),3.95(d,J＝6.22Hz,2H),3.62(q,J＝6.97Hz,2H),2.74–3.23(m,5H), 2.34–2.56(m,2H),1.56–2.12(m,4H),1.19(t,J＝7.06Hz,3H),1.10(t,J＝ 7.25Hz,3H),0.80–1.04(m,4H)；¹³C NMR(75MHz,甲醇-d₄)δ175.1,156.9, 136.5,131.0,125.3,115.3,113.4,65.0,61.3,58.0,55.2,53.8,52.0,50.0,47.8, 47.7,45.4,36.7,32.1,29.9,19.9；MS(ESI)m/z 388.5(M+H)⁺。获得白色固体作为(22)的盐酸盐：mp 184℃-186℃；[α]^23.7 _D＝+62.2(c 1.1,CH₃OH)。Anal. (C₂₁H₃₄Cl₂N₄O₃·1.5H₂O)C、H、N。

T2的合成。在乙腈(40mL)中的3-甲基哌啶(T1)(1.91g，19.2 mmol)的溶液根据一般方法1用N-Boc-L-缬氨酸(2.61g，12.01mmol)、 HBTU(5.91g，4.55mmol)和TEA(5.5mL，4.0当量)处理以提供5.2g(91％) 的化合物T2。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ5.40(d,J＝8.29Hz,1H),4.33– 4.58(m,2H),3.82(br.s.,1H),2.63(br.s.,1H),2.17–2.42(m,1H),1.80–1.96(m,2H),1.44(s,9H),1.48–1.75(m,2H),1.06–1.32(m,2H),0.83–1.02(m, 9H)；¹³C NMR(75MHz,氯仿-d)δ170.2,155.9,79.2,54.7,53.4,49.5,46.5, 42.7,33.0,31.8,28.3,25.9,25.0,19.7,17.0；MS(ESI)m/z 299.1(M+H)⁺。

T3的合成。从化合物T2中去除Boc保护根据一般方法2来完成以提供作为淡黄色油状物的酰胺T3(2.95g，85％收率)。¹H NMR(300 MHz,甲醇-d₄)δ4.17–4.57(m,1H),3.76–4.03(m,1H),3.39–3.74(m,2H), 2.94–3.18(m,1H),2.53–2.84(m,1H),2.29–2.50(m,1H),2.07–2.28(m,1H), 1.66(d,J＝3.39Hz,2H),1.37–1.64(m,1H),1.05–1.37(m,3H),0.75–1.05(m,6H)；¹³C NMR(75MHz,甲醇-d₄)δ174.3,66.9,58.3,56.6,43.9,33.2,32.6, 31.4,26.9,19.3,17.1；MS(ESI)m/z 199.6(M+H)⁺。

T4的合成。化合物T3(2.17g，10.9mmol)根据一般方法3用硼烷二甲基硫醚(2.1mL，2.0当量)处理以提供作为泡沫状化合物的二胺T4 (1.1g，50％收率)。¹H NMR(300MHz,甲醇-d₄)δ3.09–3.20(m,1H),2.93– 3.09(m,1H),2.76–2.93(m,1H),2.47–2.66(m,2H),2.20–2.38(m,1H),1.84– 2.04(m,2H),1.60–1.84(m,5H),0.86–1.12(m,9H)；¹³C NMR(75MHz,甲醇-d₄)δ64.1,59.6,56.4,55.3,53.9,33.7,32.2,31.9,26.0,19.2,18.7；MS(ESI) m/z185.1(M+H)⁺。

T5的合成。使二胺T4(839mg，4.55mmol)和Boc-7-羟基 -D-Tic-OH(1.6g，5.46mmol)根据一般方法4反应以提供期望的产物T5 (1.6g，59％收率)。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ6.82–7.18(m,2H),6.51– 6.82(m,3H),5.85–6.40(m,1H),4.68(br.s.,1H),4.50–4.64(m,1H),4.29– 4.49(m,1H),3.65–3.92(m,1H),3.08–3.34(m,2H),2.81–3.08(m,1H),2.58 (br.s.,2H),1.95–2.30(m,2H),1.85(d,J＝15.45Hz,1H),1.69(d,J＝9.98Hz, 1H),1.50(s.,9H),1.34–1.61(m,4H),0.67–0.97(m,9H)；¹³C NMR(75MHz, 氯仿-d)δ171.6,155.5,134.1,129.1,124.0,114.7,113.0,81.1,62.6,60.4,59.3, 54.6,53.2,51.4,44.9,32.8,30.7,30.1,28.4,28.3(3C’s),25.3,19.6,18.8,17.5； MS(ESI)m/z 460.5(M+H)⁺。

(3R)-7-羟基-N-{(1S)-2-甲基-1-[(3-甲基哌啶-1-基)甲基]丙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺(23)二盐酸盐。化合物T5(1.24g，2.69 mmol)根据一般方法2来处理，以去除Boc保护以提供626mg(65％收率) 的作为最终化合物(23)的胺。用于游离碱的分析。¹HNMR(300MHz,甲醇 -d₄)δ6.86–6.95(m,1H),6.61(dd,J＝2.45,8.10Hz,1H),6.49(d,J＝2.26Hz, 1H),3.97–4.09(m,1H),3.83–3.97(m,2H),3.44–3.67(m,3H),2.87–3.09(m, 2H),2.64–2.87(m,2H),2.32–2.61(m,2H),1.75–2.00(m,2H),1.45–1.75(m, 4H),0.77–1.06(m,9H)；¹³C NMR(75MHz,甲醇-d₄)δ175.3,156.8,137.4, 130.9,125.6,115.0,113.3,66.9,63.8,62.7,61.7,58.2,55.8,54.5,52.3,34.0, 32.3,26.4,20.0,18.5,18.0；MS(ESI)m/z360.4(M+H)⁺。获得白色固体作为(23)的盐酸盐：mp 178℃；[α]^22.4 _D＝+75.5(c 1.1,CH₃OH)。Anal. (C₂₁H₃₅Cl₂N₃O₂·H₂O)C、H、N。

U3的合成。在乙腈(20mL)中的4-乙基哌啶(U1)(1.1g，9.7 mmol)的溶液根据一般方法1用N-Boc-L-缬氨酸(2.2g，10.mmol)、HBTU (3.8g，10.mmol)和TEA(4.2mL，3当量)处理以提供作为油状物的化合物 U2。从化合物U2中去除Boc保护根据一般方法2用含水甲醇中的HCl来完成，以提供酰胺U3(0.25g，经过两个步骤12％收率)：¹H NMR(300MHz, 氯仿-d)δ4.64(d,J＝11.68Hz,1H),3.86(d,J＝13.00Hz,1H),3.51(t,J＝ 5.09Hz,1H),2.88–3.10(m,1H),2.56(tt,J＝3.37,12.83Hz,1H),1.67–1.92 (m,3H),0.78–1.48(m,16H)。

U4的合成。化合物U3(250mg，1.2mmol)根据一般方法3用硼烷二甲基硫醚(1mL，10mmol)处理以提供二胺U4(133mg，56％收率)。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ2.78–3.04(m,3H),2.33–2.49(m,2H),2.12– 2.29(m,1H),1.80–1.97(m,2H),1.67(d,J＝10.93Hz,2H),1.11–1.34(m, 5H),1.06(d,J＝6.78Hz,3H),0.97(d,J＝6.78Hz,3H),0.87(t,J＝7.25Hz,3H)。

(3R)-N-{(1S)-1-[(4-乙基哌啶-1-基)甲基]-2-甲基丙基}-7-羟基 -1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺(24)二盐酸盐。将胺(133mg，0.67mmol)溶解在CH₂Cl₂(5mL)中，并且添加到在CH₂Cl₂(10mL)中的7-羟基 -Boc-D-Tic(OH)(223mg，0.75mmol)、EDC·HCl(306mg，1.5mmol)和催化的HOBt的溶液中。将反应混合物搅拌过夜，然后浓缩，并且使用在 CH₂Cl₂中的高达35％DMA80的梯度在硅胶上经历色谱法。将含产物的级分浓缩以提供U5，然后将U5用CH₃OH(5mL)和HCl(6M，5mL)处理并且从中浓缩。浓缩的残余物在硅胶上经历色谱法，用在CH₂Cl₂中的1:2 DMA80洗脱以提供77.5mg(31％)(24)游离碱：¹H NMR(300MHz,氯仿-d) δ7.16–7.37(m,1H),6.86(d,J＝8.29Hz,1H),6.56(dd,J＝2.35,8.19Hz, 1H),6.44(d,J＝2.07Hz,1H),4.22(t,J＝9.89Hz,1H),3.61(s,2H),3.39(d, J＝10.93Hz,1H),3.25(dd,J＝4.99,11.59Hz,1H),3.06(d,J＝11.11Hz, 1H),2.75–2.94(m,2H),2.30–2.52(m,2H),2.11–2.29(m,1H),1.93–2.10(m, 1H),1.62–1.92(m,3H),1.10–1.49(m,5H),0.93(d,J＝6.78Hz,6H),0.77– 0.89(m,3H)；¹³C NMR(75MHz,氯仿-d)δ173.5,155.0,137.0,130.5,124.9,113.8,112.2,59.7,56.8,55.8,52.3,49.5,48.0,36.9,31.7,30.7,30.5,29.6, 28.8,19.0,18.1,11.2；MS(ESI)m/z 374.2(M+H)⁺。将游离碱转化为作为二盐酸盐的白色粉末：m.p.176℃–180℃(熔融)；[α]²⁵ _D＝+75.0(c 0.20, CH₃OH)。Anal.(C₂₂H₃₇Cl₂N₃O₂·H₂O)C、H、N。

V4的合成。在CH₃CN(20mL)中的V1(5.0mmol)的溶液用 Boc-L-缬氨酸(1.14g，5.25mmol)、HBTU(1.92g，5.1mmol)和最终的NEt₃ (2.8mL，20mmol)处理。将溶液搅拌12h，然后在醚和含水的NaHCO₃之间分配。将有机层洗涤(1M HCl、水、含水的NaHCO₃、盐水)，然后干燥 (Na₂SO₄)。将有机层浓缩并且在硅胶上经历色谱法，用在己烷中的25％ EtOAc洗脱以提供Boc中间体V2，将其溶解在MeOH(10mL)中并且用 HCl(6N，10mL)处理。在12h后，去除甲醇，并且用NaOH将水溶液调节至pH 10。使用EtOAc然后使用CH₂Cl₂从水溶液中提取产物。将合并的有机物干燥(Na₂SO₄)并浓缩以提供粗V3，其在没有进一步纯化的情况下进行。将胺V3溶解在醚(5mL)中，并且在0℃添加到LiAlH₄(416mg，10.9 mmol)的悬浮液中。将混合物加温至室温过夜，然后用醚稀释，冷却至0℃，并且通过添加0.4mL H₂O、0.4mL 20％NaOH和1.2mL H₂O来猝灭。过滤的、浓缩的残余物在硅胶上经历色谱法以提供33mg(经过三个步骤3.6％) 的期望的胺V4：¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ5.36(dt,J＝1.51,3.11Hz, 1H),2.94–3.10(m,1H),2.60–2.88(m,3H),2.43(td,J＝5.77,11.26Hz,1H), 2.19–2.37(m,2H),2.00–2.11(m,2H),1.64–1.81(m,5H),1.55(qd,J＝6.66, 12.81Hz,1H),0.85–0.97(m,6H)。

(3R)-7-羟基-N-{(1S)-2-甲基-1-[(4-甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基) 甲基]丙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺(25)二盐酸盐。在CH₂Cl₂(10mL) 中的Boc-7-羟基-D-Tic(OH)(78mg，0.25mmol)、EDC·HCl(95mg，0.5 mmol)、催化HOBt和胺V4(33mg，0.18mmol)的溶液用NEt₃(0.21mL， 1.5mmol)处理。在12h后，将反应浓缩并且在硅胶上通过色谱法纯化，用在CH₂Cl₂中的高达40％DMA80的梯度洗脱。将含Boc-中间体的级分溶解在MeOH(5mL)和HCl(6M，5mL)中。在1h后，将反应浓缩。残余物在硅胶上通过色谱法纯化，用在CH₂Cl₂中的高达50％CMA80的梯度洗脱以提供(25)游离碱：¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.06–7.19(m,1H),6.72(d, J＝8.29Hz,1H),6.39(dd,J＝2.54,8.19Hz,1H),6.33(d,J＝2.26Hz,1H), 5.47(br.s.,1H),4.19–4.36(m,1H),3.65(s,1H),3.57(s,1H),3.39–3.51(m, 1H),3.19(d,J＝6.97Hz,1H),2.70–2.94(m,4H),2.44–2.57(m,1H),2.37(dd, J＝3.20,12.43Hz,2H),1.85–2.04(m,2H),1.69–1.84(m,1H),1.66(s,3H), 0.83–1.02(m,6H)；¹³C NMR(75MHz,氯仿-d)δ173.3,154.9,137.4,133.4, 130.8,125.0,118.0,113.4,111.8,59.1,56.6,51.6,50.8,50.7,49.4,48.7,32.2, 29.4,22.6,19.3,18.0；MS(ESI)m/z 358.2(M+H)⁺。将游离碱转化为32.5mg (40％)的作为二盐酸盐的白色粉末：m.p.184℃–188℃(熔融)；[α]²⁵ _D＝+80.(c0.10,CH₃OH)。Anal.(C₂₁H₃₃Cl₂N₃O₂·1.25H₂O)C、H、N。

W2的合成。顺式-3,4-二甲基哌啶(W1)的合成是以三个步骤完成的，以3,4-二甲基吡啶转化为3,4-二甲基-1,2,5,6-四氢吡啶开始，如先前在文献中报道的²⁸。四氢吡啶的催化氢化提供了W1。根据一般方法1， W1(1.81g，12.1mmol)与Boc-L-缬氨酸(2.89g，13.3mmol)的偶联提供了作为非对映异构体的混合物的W2(3.5g，93％收率)。¹H NMR(300MHz, 氯仿-d)δ5.44(t,J＝8.76Hz,1H),4.36–4.66(m,1H),3.53–4.03(m,2H), 2.95–3.52(m,2H),1.76–1.99(m,2H),1.65(d,J＝9.04Hz,1H),1.52(d,J＝ 5.65Hz,1H),1.43(br.s.,9H),1.07–1.34(m,2H),0.77–1.02(m,12H)；¹³C NMR(75MHz,氯仿-d)δ170.8,155.8,79.0,54.6,52.9,51.3,49.8,49.0,47.0, 44.8,33.0,31.5,28.2,19.5,17.1；MS(ESI)m/z313.5(M+H)⁺。

W3的合成。胺W2的脱保护按照一般方法2进行以提供胺 W3。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ5.77–6.06(m,1H),3.63–3.89(m,1H), 3.45–3.58(m,1H),3.31(td,J＝2.73,5.09Hz,1H),1.87–2.20(m,2H),1.83 (br.s.,2H),1.66(d,J＝9.61Hz,1H),1.51(br.s.,1H),1.29–1.44(m,4H), 1.12–1.26(m,1H),0.80–1.06(m,9H)；¹³C NMR(75MHz,氯仿-d)δ173.0, 169.5,59.8,55.9,50.8,46.9,44.1,37.6,31.8,28.6,19.9,16.4；MS(ESI)m/z 213.0(M+H)⁺。

W4的合成。当化合物W3(1.1g，5.15mmol)按照一般方法3 用硼烷二甲基硫醚(1.1mL，2.2当量)处理时，获得了二胺W4(909mg，89％收率)。¹H NMR(300MHz,甲醇-d₄)δ3.57–3.67(m,J＝6.97,6.97,6.97Hz, 1H),2.71–3.19(m,2H),2.11–2.69(m,4H),1.79–2.04(m,2H),1.48–1.78(m, 2H),1.25–1.47(m,1H),0.81–1.13(m,12H)；¹³C NMR(75MHz,甲醇-d₄)δ 64.3,61.5,59.9,58.3,55.1,38.5,38.5,34.9,33.5,31.4,19.2,18.8；MS(ESI)m/z 199.0(M+H)⁺。

W5的合成。使在二氯甲烷(30mL)中的化合物W4(864mg， 4.40mmol)与Boc-7-羟基-D-Tic-OH(1.36g，4.62mmol)按照一般方法4中描述的方案偶联，以提供W5(1.38g，66％收率)。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ6.98(d,J＝8.29Hz,1H),6.67(d,J＝8.29Hz,1H),6.59(br.s.,1H), 5.76–6.35(m,1H),4.64–4.93(m,1H),4.48–4.63(m,1H),4.33–4.48(m,1H),3.80(br.s.,1H),3.08–3.32(m,2H),2.81–3.08(m,1H),2.44–2.70(m,1H), 1.80–2.39(m,6H),1.69(d,J＝11.30Hz,1H),1.45–1.58(m,11H),1.29–1.42 (m,1H),0.71–1.04(m,12H)；¹³C NMR(75MHz,氯仿-d)δ171.6,155.6, 134.0,129.1,124.1,114.7,113.0,81.4,62.4,59.0,58.2,56.5,54.9,53.6,51.6, 44.7,37.3,34.3,33.7,32.0,30.6,29.8,28.4(3C’s),19.2,17.1；MS(ESI)m/z 474.7(M+H)⁺。

(3R)-N-[(1S)-1-{[(3R,4R)-3,4-二甲基哌啶-1-基]甲基}-2-甲基丙基]-7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺(26)二盐酸盐。在乙腈(20mL)中的化合物W5(1.38g，2.92mmol)按照一般方法2经历Boc裂解以提供作为非对映异构体的混合物的(26)(1.05g，96％收率)，R_a＝H，R_b＝CH₃和R_a＝CH₃， R_b＝H。¹H NMR(300MHz,甲醇-d₄)δ6.93(d,J＝8.29Hz,1H),6.61(dd,J＝ 2.54,8.19Hz,1H),6.44–6.54(m,1H),3.85–4.06(m,2H),3.44–3.64(m,1H), 2.67–3.01(m,3H),2.09–2.63(m,4H),1.74–1.98(m,2H),1.39–1.72(m,3H), 1.05–1.37(m,2H),0.81–1.02(m,12H)；¹³C NMR(75MHz,甲醇-d₄)δ175.3, 156.8,137.4,130.9,125.6,115.0,113.2,63.7,61.5,58.2,56.1,54.8,54.1,53.2, 52.5,38.7,35.4,35.1,33.6,32.3,20.0,17.9；MS(ESI)m/z 374.3(M+H)⁺。获得米黄色固体作为(26)的二盐酸盐：mp 162℃；[α]²³ _D＝+69.4(c 1.1,CH₃OH)。 Anal.(C₂₂H₃₇Cl₂N₃O₂·0.75H₂O)C、H、N。

X1的合成。在HBTU和TEA的存在下，Boc-L-环丙基甘氨酸 (1.3g，6.04mmol)与4-甲基哌啶(D1)(780mg，7.85mmol)如一般方法1中描述的偶联，以提供定量收率的化合物X1。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ 5.44–5.57(m,1H),4.41–4.60(m,2H),3.95(d,J＝12.06Hz,1H),3.42–3.52 (m,1H),2.97–3.12(m,1H),2.76–2.84(m,1H),2.54–2.68(m,1H),1.56–1.80(m,3H),1.35–1.49(m,9H),1.02–1.17(m,2H),0.96(t,J＝5.37Hz,2H), 0.31–0.56(m,4H)；¹³C NMR(75MHz,氯仿-d)δ167.4,153.3,77.1,48.8, 43.6,40.4,36.4,32.5,31.6,28.8,26.1,19.4,12.0,11.6；MS(ESI)m/z 297.5(M +H)⁺。

X2的合成。X1(1.99g，6.71mmol)中的胺的脱保护按照一般方法2进行以提供X2(1.13g，86％)。¹H NMR(300MHz,甲醇-d₄)δ4.21– 4.45(m,1H),3.85(d,J＝13.56Hz,1H),3.42–3.69(m,J＝8.48Hz,1H), 3.13–3.28(m,1H),2.89–3.05(m,1H),2.82(dt,J＝3.01,12.81Hz,1H),2.57 (ddd,J＝3.58,9.37,12.67Hz,1H),1.73(d,J＝13.19Hz,1H),1.46–1.67(m, 2H),0.78–1.12(m,5H),0.20–0.55(m,3H)；¹³C NMR(75MHz,甲醇-d₄)δ 172.2,54.5,47.4,45.4,43.9,36.1,35.0,32.1,30.2,22.1,16.3；MS(ESI)m/z 197.3(M+H)⁺。

X3的合成。化合物X2(1.1g，5.38mmol)按照一般方法3用硼烷二甲基硫醚(1.1mL，2.2当量)处理，以提供二胺X3(677mg，69％收率)。¹H NMR(300MHz,甲醇-d₄)δ3.33–3.50(m,2H),3.09–3.21(m,1H), 2.47–2.80(m,1H),2.16–2.29(m,1H),1.84–2.10(m,1H),1.65(dt,J＝2.17, 11.54Hz,1H),1.34–1.51(m,3H),1.03–1.27(m,2H),0.75(d,J＝6.22Hz, 2H),0.51(tdd,J＝4.33,8.41,12.50Hz,1H),0.23–0.42(m,3H),0.06–0.22(m, 1H),-0.07–0.04(m,1H)；¹³C NMR(75MHz,甲醇-d₄)δ64.3,61.6,57.1,55.8, 53.6,52.8,34.1,30.8,29.0,21.2,17.3；MS(ESI)m/z 183.3(M+H)⁺。

X4的合成。在二氯甲烷(40mL)中的化合物X3(1.1g，3.71 mmol)与Boc-7-羟基-D-Tic(OH)(1.36g，4.62mmol)按照一般方法4中描述的方案偶联，以提供X4(1.01g，60％收率)。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ 6.98(d,J＝8.29Hz,1H),6.42–6.75(m,2H),6.26(d,J＝7.54Hz,1H),4.74– 5.09(m,1H),4.31–4.69(m,3H),3.10–3.44(m,2H),2.80–3.09(m,1H),2.51– 2.80(m,1H),2.18–2.47(m,2H),1.90–2.15(m,1H),1.66–1.90(m,2H),1.41– 1.64(m,9H),1.00–1.37(m,4H),0.51–0.96(m,5H),0.04–0.50(m,4H)；¹³C NMR(75MHz,氯仿-d)δ169.2,153.0,132.1,126.3,121.5,112.1,110.6, 78.7,59.8,59.3,57.9,54.3,52.4,51.4,49.1,42.6,42.2,31.6,28.4,27.9,27.3, 25.8,19.3,12.4；MS(ESI)m/z 458.4(M+H)⁺。

(3R)-N-[(1S)-1-环丙基-2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基]-7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺(27)二盐酸盐。在乙腈(20mL)中的化合物X4 (1.24g，2.67mmol)按照一般方法2经历Boc裂解，以提供(27)(626mg， 65％收率)。¹H NMR(300MHz,甲醇-d₄)δ6.66(d,J＝8.29Hz,1H),6.36(dd, J＝2.07,8.29Hz,1H),6.24(d,J＝1.70Hz,1H),3.57–3.75(m,1H),3.38(q,J ＝7.22Hz,2H),3.24(q,J＝7.03Hz,2H),2.34–2.75(m,3H),2.13–2.32(m, 1H),1.76–1.91(m,1H),1.52–1.74(m,1H),1.36(td,J＝2.80,5.51Hz,2H), 0.86–1.15(m,7H),0.59–0.76(m,3H),-0.03–0.32(m,2H)；¹³C NMR(75MHz, 甲醇-d₄)d 175.1,156.8,137.4,130.9,125.6,115.1,113.4,66.9,63.8,62.9, 58.4,56.0,54.5,51.7,35.2,31.9,30.3,22.5,18.6,16.2,15.7；MS(ESI)m/z 358.3(M+H)⁺。获得白色固体作为(27)的二盐酸盐。mp162℃；[α]²⁴ _D＝ +62.7(c 1.1,CH₃OH)。Anal.(C₂₁H₃₃Cl₂N₃O₂·1.25H₂O)C、H、N。

Y1的合成。使已知的化合物Boc-7-氟-D-Tic(OH)与D4(742mg，4.02mmol)根据一般方法4偶联以提供Y1(894.4mg，48％收率)。¹H NMR (300MHz,氯仿-d)δ7.14(dd,J＝5.65,8.29Hz,1H),6.75–6.98(m,2H), 5.86–6.27(m,1H),4.76–5.08(m,1H),4.69(d,J＝16.20Hz,1H),4.51(d,J＝ 16.39Hz,1H),3.79(br.s.,1H),3.35(dd,J＝3.11,15.54Hz,1H),3.00(br.s., 1H),2.61(br.s.,2H),2.12(br.s.,2H),1.87(dd,J＝6.12,11.96Hz,2H),1.58– 1.74(m,1H),1.52(br.s.,9H),1.33–1.45(m,2H),1.00–1.33(m,2H),0.84(dd,J＝6.69,12.34Hz,9H)；¹³C NMR(75MHz,氯仿-d)δ170.2,161.2(J_CF＝ 244.7Hz),154.8(宽峰),134.6(宽峰),129.5(J_CF＝24.6Hz),128.8,113.9(J_CF＝21.8Hz),112.5,80.9,59.3,55.4,54.8,53.6,53.2,51.1,44.1,34.3,34.0,30.5, 30.1,28.2(3C’s),21.6,18.8,17.4；MS(ESI)m/z 462.6(M+H)⁺。

(3R)-7-氟-N-{(1S)-2-甲基-1-[(4-甲基哌啶-1-基)甲基]丙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺(28)二盐酸盐。化合物Y1(1.15g，2.48 mmol)根据一般方法2经历Boc裂解，以提供(28)(588mg，66％收率)。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ6.97–7.23(m,2H),6.83(dt,J＝2.26,8.48Hz, 1H),6.67–6.76(m,1H),3.89–4.08(m,3H),3.56(dd,J＝5.27,9.42Hz,1H), 3.10(dd,J＝5.18,16.29Hz,1H),2.62–2.93(m,3H),2.16–2.51(m,2H),1.72– 2.08(m,4H),1.53(t,J＝12.90Hz,2H),1.29(dt,J＝3.58,6.97Hz,1H),1.16 (dt,J＝3.20,11.77Hz,1H),0.97–1.10(m,1H),0.83–0.95(m,9H)；¹³C NMR (75MHz,氯仿-d)δ172.6,161.0(J_CF＝244.7Hz),137.6(J_CF＝6.5Hz),130.5 (J_CF＝7.7Hz),129.8(J_CF＝2.4Hz),113.4(J_CF＝21.4Hz),112.0(J_CF＝21.0 Hz),59.8,56.3,55.0,53.2,50.8,47.0,34.5,34.2,30.6,30.5,30.2,21.8,19.2, 17.7；MS(ESI)m/z 362.4(M+H)⁺。获得白色固体作为(28)的二盐酸盐。 mp 172℃–175℃；[α]²⁴ _D＝+68.9(c 1.1,CH₃OH)。Anal.(C₂₁H₃₄Cl₂FN₃O·1.25 H₂O)C、H、N。

Z1的合成。在5mL乙腈/MeOH(4:1)中的D5(365mg，0.793 mmol)和DIPEA(1mL，5.00当量)的溶液用三甲基甲硅烷基重氮甲烷(1.7 mL，在Et₂O中的2M，3当量)处理，并且在室温搅拌过夜。将过量的试剂用AcOH猝灭，并且将溶剂在真空中去除。将残余物用EtOAc(3×50mL) 从NaHCO₃中提取。将合并的有机层干燥(无水Na₂SO₄)，经硅藻土过滤并且在真空中浓缩。残余物经硅胶纯化，用EtOAc/己烷洗脱以提供化合物 Z1(290mg，77％收率)。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ6.90–7.21(m,1H), 6.58–6.84(m,2H),5.89–6.27(m,1H),4.36–4.76(m,3H),3.79(s,1H),3.51– 3.67(m,1H),3.14–3.40(m,1H),2.90–3.14(m,1H),2.60(br.s.,2H),2.00– 2.28(m,2H),1.63–1.97(m,2H),1.39–1.60(m,13H),0.91–1.34(m,4H), 0.76–0.89(m,9H)；¹³C NMR(75MHz,氯仿-d)171.6,155.6,134.0,129.2, 123.7,114.5,113.2,81.5,59.3,56.9,56.5,54.3,53.5,51.3,45.1,44.5,34.2, 34.0,30.5,30.2,28.3(3C’s),21.8,18.9,17.4；MS(ESI)m/z 474.6(M+H)⁺。

(3R)-7-甲氧基-N-{(1S)-2-甲基-1-[(4-甲基哌啶-1-基)甲基]丙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺(29)二盐酸盐。化合物Z1(290mg，0.62 mmol)根据一般方法2经历Boc裂解，以提供(29)(155mg，63％收率)。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ6.89–7.15(m,2H),6.72(dd,J＝2.64,8.29Hz, 1H),6.56(d,J＝2.45Hz,1H),3.89–4.06(m,2H),3.70–3.81(m,3H),3.43– 3.58(m,1H),3.11(dd,J＝5.09,16.20Hz,1H),2.69–2.94(m,4H),2.23–2.51 (m,2H),1.95–2.08(m,1H),1.72–1.94(m,2H),1.42–1.62(m,2H),1.20–1.37 (m,2H),0.95–1.16(m,2H),0.83–0.93(m,9H)；¹³C NMR(75MHz,氯仿-d)δ 173.0,157.9,136.8,130.1,126.4,112.5,110.5,59.8,56.9,55.2,55.1,53.2, 50.7,47.7,34.4,34.2,30.7,30.6,30.3,21.8,19.2,17.7；MS(ESI)m/z 374.6(M +H)⁺。获得米黄色固体作为(29)的二盐酸盐。mp 116℃-120℃；[α]^24.9 _D＝ +69.8(c 1.1,CH₃OH)。Anal.(C₂₂H₃₇Cl₂N₃O₂·0.75H₂O)C、H、N。

AA2的合成。将在CH₂Cl₂(20mL)中的D4(796mg，4.32mmol) 和三乙胺(0.8mL，5.18mmol)的溶液冷却至0℃，并且用氯甲酸乙酯(0.5mL， 5.18mmol)处理。允许混合物加温至室温并且搅拌持续24h。将溶剂在真空中去除，并且将残余物再溶解在CHCl₃(30mL)中，并用饱和的K₂CO₃水溶液洗涤，随后用水洗涤。将有机相干燥(无水Na₂SO₄)、过滤、并且在真空中浓缩以提供氨基甲酸酯AA1，其在没有进一步纯化的情况下进行。向冷却至0℃的在THF(15mL)中的AA1的溶液中分小份添加LAH(410 mg，10.8mmol)。在已经添加所有的LAH后，将反应混合物在回流下加热持续4h。在此时间之后，将烧瓶冷却至0℃，并且在强烈搅拌下，通过逐滴且小心地连续添加0.5mL的H₂O、0.5mL的NaOH(10％溶液)和1.5 mL的H₂O来猝灭过量的氢化物。然后过滤混合物，并且用THF和CHCl₃洗涤污泥，将合并的有机层干燥、过滤，并且将溶剂在真空中去除以提供 AA2(591mg，65％)。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ2.77–2.98(m,1H),2.71 (d,J＝10.93Hz,1H),2.30–2.46(m,4H),1.99–2.28(m,3H),1.65–1.96(m, 3H),1.58(d,J＝12.24Hz,2H),1.08–1.40(m,3H),0.78–1.03(m,9H)；¹³C NMR(75MHz,氯仿-d)δ61.6,58.8,56.0,54.8,54.1,52.9,41.9,30.9,28.3, 21.8,19.0,16.9；MS(ESI)m/z 199.1(M+H)⁺。

AA3的合成。AA2与Boc-7-羟基-D-Tic(OH)的偶联如下：在0℃，将在CH₂Cl₂(6mL)中的AA2(591mg，2.98mmol)、Boc-7-羟基-D-Tic-OH (961mg，3.28mmol)和PyBrop[溴-三吡咯烷基六氟磷酸膦](1.53g，3.28 mmol)的溶液在搅拌下用Hunig碱(DIPEA)(2.1mL，4当量)处理。在片刻之后，将冰浴去除，并且在室温继续搅拌过夜。然后将混合物倒入EtOAc (200mL)中，并且随后用5％KHSO₄、饱和的含水NaHCO₃和盐水洗涤。将有机层干燥(无水Na₂SO₄)，经硅藻土过滤并且在真空中浓缩。残余物在硅胶上纯化，用EtOAc/己烷洗脱以提供AA3(1.18g，85％收率)。¹H NMR (300MHz,甲醇-d₄)δ6.58–6.81(m,2H),4.96–5.22(m,1H),4.35–4.71(m,J ＝16.95Hz,2H),3.69(td,J＝6.59,13.19Hz,2H),3.18(q,J＝7.41Hz,4H), 2.92–3.09(m,1H),2.84(br.s.,1H),2.59(s,1H),2.02(s,1H),1.38–1.73(m, 11H),1.20–1.38(m,12H),0.80–1.09(m,3H),0.74(t,J＝6.31Hz,1H)；¹³C NMR(75MHz,甲醇-d₄)δ171.8,157.0,136.9,130.3,121.3,120.3,115.4, 114.0,82.5,61.6,57.0,55.8,54.9,53.7,53.4,43.8,41.1,32.9,32.1,30.9,29.6, 28.8(3Cs),21.6,20.4,18.1；MS(ESI)m/z 474.7(M+H)⁺。

(3R)-7-羟基-N-甲基-N-{(1S)-2-甲基-1-[(4-甲基哌啶-1-基)甲基] 丙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺(30)二盐酸盐。化合物AA3根据一般方法2经历Boc裂解以提供胺(30)。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ6.97–7.15(m, 2H),6.72(dd,J＝2.64,8.48Hz,1H),6.56(d,J＝2.64Hz,1H),3.89–4.06(m, 3H),3.73–3.86(m,3H),3.66(q,J＝6.97Hz,1H),3.46–3.57(m,1H),3.11(dd, J＝4.99,16.29Hz,1H),2.67–2.94(m,3H),2.23–2.47(m,2H),1.94–2.08(m, 1H),1.74–1.94(m,2H),1.46–1.62(m,2H),1.23–1.37(m,1H),0.95–1.15(m, 2H),0.83–0.95(m,9H)；¹³C NMR(75MHz,氯仿-d)δ173.8,155.6,135.5, 129.9,123.8,114.4,112.4,58.2,58.0,55.8,53.7,53.2,46.8,33.6,33.3,30.6, 30.5,29.1,21.7,20.4,19.7,18.3；MS(ESI)m/z 374.3(M+H)⁺。获得白色固体作为(30)的二盐酸盐。mp 212℃-215℃；[α]^24.7 _D＝+54.5(c 1.1,CH₃OH)。 Anal.(C₂₂H₃₇Cl₂N₃O₂·1.25H₂O)C、H、N。

AB3的合成。胺AB1类似于V1来制备，除了将1-苄基-4,5- 二甲基-1,2,3,6-四氢吡啶用在DCE中的ACE-Cl来脱苄基，而不是经由氢化。将粗AB1与NEt₃(2.0mL，14mmol)在CH₃CN(25mL)中合并，并且添加到在CH₃CN(50mL)中的Boc-L-缬氨酸(1.52g，7mmol)和HBTU(2.65g，7mmol)的溶液中。在4h后，将溶液浓缩至一半，然后在EtOAc和含水的NaHCO₃之间分配。将有机层洗涤(2M HCl、含水的NaHCO₃、盐水)，然后干燥(Na₂SO₄)。将有机层浓缩，然后在硅胶上经历色谱法，用在己烷中的EtOAc的梯度洗脱。将期望的级分浓缩以提供AB2，然后将AB2溶解在DCM(10mL)中并且用TFA(8mL)处理。在2h后，将反应浓缩。残余物在硅胶上经历色谱法，用在DCM中的高达33％DMA80的梯度洗脱以提供0.63g(经过4个步骤24％)的期望的胺AB3：¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.30(br.s.,2H),4.18–4.43(m,1H),3.70–3.93(m,2H),3.36–3.61(m, 2H),1.97–2.26(m,3H),1.53–1.75(m,6H),0.94–1.20(m,6H)。

AB4的合成。将在THF(5mL)中的胺AB3(0.63g，3.0mmol) 的溶液添加到在Et₂O(5mL)中的LAH(155mg，4.0mmol)的悬浮液中。将悬浮液在室温搅拌持续4h，然后在0℃倒入Et₂O(75mL)中。添加少量的硅藻土，随后添加水(0.15mL)。在10min后，添加20％NaOH(0.15mL)。在10min后，添加水(0.45mL)。将产生的悬浮液过滤并且将滤液浓缩。残余物在硅胶上经历色谱法，用在DCM中的高达33％DMA80的梯度洗脱以提供55mg(9％)的期望的胺AB4：¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.30 (br.s.,2H),4.18–4.43(m,1H),3.70–3.93(m,2H),3.36–3.61(m,2H),1.97– 2.26(m,3H),1.53–1.75(m,6H),0.94–1.20(m,6H)。

(3R)-N-{(1S)-1-[(4,5-二甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基]-2- 甲基丙基}-7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺(31)二盐酸盐。在CH₂Cl₂(6 mL)中的Boc-7-羟基-D-Tic(OH)(106mg，0.36mmol)、EDC·HCl(112mg， 0.59mmol)、催化HOBt(12mg)和胺AB4(55mg，0.28mmol)的溶液用NEt₃ (0.3mL，2.2mmol)处理。在12h后，将反应浓缩并且在硅胶上通过色谱法纯化，用在CH₂Cl₂中的高达40％DMA80的梯度洗脱。将含Boc-中间体AB5的级分浓缩，然后将残余物溶解在MeOH(5mL)和HCl(6M，5mL) 中。在1h后，将反应浓缩。残余物在C-18硅胶上通过反相色谱法纯化，用在水(0.1％TFA)中的20％CH₃OH洗脱。将含产物的级分蒸发，然后施加至硅胶，并且用在CH₂Cl₂中的高达40％DMA80的梯度洗脱以提供36.8 mg(经过两个步骤35％)的(31)游离碱：¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.07 (d,J＝10.17Hz,1H),6.72(d,J＝8.29Hz,1H),6.32(d,J＝2.26Hz,1H),6.26 (dd,J＝2.35,8.19Hz,1H),4.20–4.37(m,1H),3.62–3.75(m,1H),3.50–3.62 (m,1H),3.12–3.30(m,2H),2.65–2.93(m,4H),2.26–2.56(m,3H),1.87–2.01 (m,2H),1.71–1.87(m,1H),1.63(d,J＝19.97Hz,6H),0.82–1.05(m,6H)；¹³CNMR(75MHz,氯仿-d)δ173.2,155.1,137.4,130.6,125.1,125.0,122.8, 113.3,111.9,58.9,56.6,56.0,51.6,49.5,48.6,32.1,30.5,29.5,19.2,18.1, 18.1,16.7；MS(ESI)m/z372.1(M+H)⁺。将游离碱转化作为二盐酸盐的白色粉末：m.p.135℃-139℃(熔融)；[α]²⁵ _D＝+74(c 0.10,CH₃OH)。Anal. (C₂₂H₃₅Cl₂N₃O₂·1.5H₂O)C、H、N。

AC3的合成。吡咯烷(AC1)(1.28g，18.0mmol)与Boc-L-缬氨酸(4.7g，21.6mmol)根据一般方法1偶联以提供AC2(4.9g，100％收率)。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ5.31(d,J＝9.23Hz,1H),4.19–4.30(m,1H), 3.62–3.74(m,1H),3.36–3.60(m,3H),1.80–2.02(m,5H),1.43(s,9H),0.95 (dd,J＝7.25,9.51Hz,6H)；¹³C NMR(75MHz,氯仿-d)δ170.8,155.8,79.3,57.0,46.6,45.8,31.4,28.3(3Cs),26.0,24.2,19.5,17.5；MS(ESI)m/z 271.5 (M+H)⁺。在二氯甲烷中的化合物AC2(5.0g，18.5mmol)用三氟乙酸(4.2 mL，3当量)处理用于去除Boc保护以提供AC3(2.7g，86％收率)。¹H NMR (300MHz,甲醇-d₄)δ3.23–3.77(m,5H),1.74–2.13(m,5H),0.79–1.17(m, 6H)；¹³C NMR(75MHz,甲醇-d₄)δ169.7,58.4,47.9,39.0,31.4,27.0,25.0, 19.3,17.6；MS(ESI)m/z 171.0(M+H)⁺。

AC4的合成。化合物AC3(2.6g，15.0mmol)按照一般方法3 用硼烷二甲基硫醚(3.6mL，2.0当量)处理，以提供二胺AC4(1.72g，73％收率)。¹H NMR(300MHz,甲醇-d₄)δ2.89–2.99(m,1H),2.78–2.89(m,2H), 2.71–2.78(m,1H),2.55–2.70(m,3H),1.74–1.95(m,5H),1.02(dd,J＝4.33, 6.97Hz,6H)；¹³C NMR(75Mhz,甲醇-d₄)δ58.3,56.3,55.1,31.9,24.5,18.8, 18.7；MS(ESI)m/z 157.3(M+H)⁺。

AC5的合成。化合物AC4(1.03g，6.02mmol)与Boc-7-羟基-D-Tic(OH)(1.77g，6.02mmol)按照一般方法4中描述的方案偶联，以提供AC5(1.43g，55％收率)。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.81(br.s.,1H), 6.91(d,J＝8.10Hz,1H),6.48–6.70(m,2H),5.94–6.31(m,1H),4.58–4.87(m, 1H),4.31–4.57(m,2H),3.56–3.81(m,1H),3.07–3.31(m,2H),2.91(d,J＝ 10.17Hz,1H),2.08–2.35(m,4H),1.71–1.91(m,1H),1.57(br.s.,4H),1.38–1.50(m,9H),1.07–1.34(m,1H),0.77(dd,J＝6.69,13.28Hz,6H)；¹³C NMR (75MHz,氯仿-d)δ171.8,155.5,134.0,129.0,123.8,114.7,113.1,81.3,60.4, 57.9,56.5,54.0,53.1,44.9,44.5,30.9,30.2,28.3,23.4,18.8,17.5；MS(ESI) m/z 432.3(M+H)⁺。

(3R)-7-羟基-N-[(1S)-2-甲基-1-(吡咯烷-1-基甲基)丙基]-1,2,3,4- 四氢异喹啉-3-甲酰胺(32)二盐酸盐。化合物AC5(1.43g，3.32mmol)根据一般方法2经历Boc裂解，以提供胺(32)(839mg，76％收率)。¹H NMR(300 MHz,氯仿-d)δ7.14(d,J＝10.17Hz,1H),6.78(d,J＝8.10Hz,1H),6.22– 6.39(m,2H),5.75–6.17(m,1H),4.16(t,J＝10.55Hz,1H),3.59–3.73(m,1H), 3.47–3.58(m,1H),3.20(dd,J＝5.27,11.68Hz,1H),2.95(t,J＝12.15Hz,1H),2.84(dd,J＝5.09,16.58Hz,1H),2.72(br.s.,2H),2.61(br.s.,2H),2.27 (dd,J＝2.64,12.43Hz,1H),2.01–2.15(m,1H),1.70–1.92(m,5H),0.75–1.02 (m,6H)；¹³C NMR(75MHz,氯仿-d)δ173.4,155.1,137.6,130.8,125.0, 113.2,112.0,57.2,56.5,54.0,51.8,48.5,32.0,28.9,23.1,19.0,18.0；MS(ESI) m/z 332.5(M+H)⁺。获得作为(32)的二盐酸盐的白色固体。mp 148℃；[α]^24.2 _D＝+67.3(c 1.1,CH₃OH)。Anal.(C₁₉H₃₁Cl₂N₃O₂·H₂O)C、H、N。还获得了富马酸盐的米黄色固体；mp 152℃；[α]^24.4 _D＝+65.0(c 1.1,CH₃OH)。Anal.(C₂₇H₃₇N₃O₁₀·1.25H₂O)C、H、N。

AD3的合成。使胺AD1(1.0g，8.4mmol)根据一般方法1反应以提供中间体AD2。在DCM(10mL)中的AD2的溶液用TFA(10mL) 处理并且搅拌12h，然后浓缩。残余物在硅胶上经历色谱法，用在CH₂Cl₂中的高达33％DMA80的梯度洗脱以提供0.62g(经过两个步骤41％)的期望的胺AD3：¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ5.79–6.01(m,1H),5.57–5.78(m, 1H),4.04–4.14(m,1H),3.99(br.s.,1H),3.60–3.88(m,1H),3.52–3.59(m, 1H),2.09–2.34(m,2H),1.67–2.05(m,4H),0.80–1.08(m,6H)。

AD4的合成。胺AD3(0.62g，3.4mmol)根据一般方法3用LAH 还原以提供156mg(27％)的期望的二胺AD4：¹H NMR(300MHz,氯仿-d) δ5.39–5.87(m,2H),2.98–3.15(m,1H),2.79–2.92(m,1H),2.58–2.78(m,2H), 2.43(td,J＝5.60,11.02Hz,1H),2.19–2.39(m,2H),2.01–2.18(m,3H),1.56 (qd,J＝6.65,13.21Hz,1H),0.76–1.06(m,7H)。

(3R)-N-[(1S)-1-(3,6-二氢吡啶-1(2H)-基甲基)-2-甲基丙基]-7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺(33)二盐酸盐。在CH₂Cl₂(15mL)中的7- 羟基-Boc-D-Tic(OH)(285mg，0.97mmol)、EDC·HCl(305mg，1.6mmol)、催化HOBt(53mg，0.4mmol)和胺AD4(156mg，0.93mmol)的溶液用NEt₃ (0.42mL，3.0mmol)处理。在4h后，将反应浓缩并且在硅胶上通过色谱法纯化，用在CH₂Cl₂中的高达35％DMA80的梯度洗脱。将含Boc-中间体AD5的级分浓缩，并且将残余物溶解在MeOH(5mL)和HCl(6M，5mL) 中。在1h后，将反应浓缩。残余物在硅胶上通过色谱法纯化，用在CH₂Cl₂中的高达25％CMA80的梯度洗脱以提供(33)游离碱：¹H NMR(300MHz, 氯仿-d)δ7.06(d,J＝10.36Hz,1H),6.67(d,J＝8.29Hz,1H),6.34(dd,J＝ 2.45,8.10Hz,1H),6.27(d,J＝2.26Hz,1H),5.62–5.79(m,2H),4.13–4.31(m, 1H),3.54–3.68(m,1H),3.36–3.54(m,2H),3.12(dd,J＝5.09,11.87Hz,1H), 2.63–2.87(m,4H),2.24–2.50(m,3H),1.84–2.06(m,2H),1.62–1.79(m,1H), 0.78–0.95(m,6H)；¹³C NMR(75MHz,氯仿-d)δ173.4,154.9,137.4,130.7, 125.7,125.1,124.1,113.8,111.9,59.5,56.6,51.3,50.8,49.3,48.6,32.2,29.3, 24.7,19.3,18.0；MS(ESI)m/z 344.4(M+H)⁺。将游离碱转化为75.6mg (20％)的作为二盐酸盐的白色粉末：m.p.～175℃(dec.)；[α]²⁵ _D＝+75(c 0.10,CH₃OH)。Anal.(C₂₀H₃₁Cl₂N₃O₂·H₂O)C、H、N。

AE5的合成。1-[(2S)-2-氨基-3-甲基丙基]哌啶-2-酮(AE4)的制备：冷却至0℃的在CH₂Cl₂(100mL)中的L-缬氨醇(AE1)(4.81g，46.6mmol) 的溶液用氯甲酸苄酯(7.3mL，51.3mmol)处理，随后用Hunig碱(16.2mL， 46.6mmol)处理。允许反应混合物加温至室温并搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯(500mL)稀释，并且用10％KH₂PO₄、饱和的NaHCO₃和盐水连续洗涤。将有机层干燥(无水MgSO₄)并且在真空中浓缩以提供保护的L- 缬氨醇(AE2)(11.14g，100％)，其在没有进一步纯化的情况下使用。向在 0℃的在CH₂Cl₂(100mL)中的AE2的溶液中添加吡啶(22.6mL，46.6mmol) 和甲磺酰氯。允许混合物加温至室温，并且搅拌过夜、浓缩、再溶解在EtOAc 中，并且用饱和的NaHCO₃洗涤，随后用盐水洗涤。将有机层干燥(无水 MgSO₄)并在真空中浓缩，并且将残余物在硅胶上纯化，用EtOAc/己烷洗脱以提供甲磺酸酯AE3。在含有水(620μL)的甲苯(112mL)中的AE3(4.84， 15.34mmol)的溶液用四丁基溴化铵(900mg，2.80mmol)、K₂CO₃(4.24g， 30.7mmol)和2-羟基吡啶(1.45g，15.3mmol)处理。将反应混合物在搅拌下加热至回流，过滤，并且将滤液在真空中浓缩。残余物在硅胶上纯化，用 EtOAc/CH₂Cl₂(梯度)洗脱以产生AE4(1.65g，34％)。在MeOH(50mL)中的化合物AE4用Pd/C(10％w/w)(500mg)处理，置于Parr振荡器中，脱气并用H₂回填，然后在室温在40psi下氢化持续24h，以提供AE5，该AE5 在没有进一步纯化的情况下被使用。¹H NMR(300MHz,甲醇-d₄)δ3.55 (dd,J＝9.42,13.56Hz,1H),3.20–3.31(m,2H),2.89(td,J＝4.54,9.18Hz,1H),2.38(t,J＝6.03Hz,1H),2.32(t,J＝6.40Hz,1H),1.72–1.92(m,6H), 0.84–1.08(m,6H)；¹³C NMR(75MHz,甲醇-d₄)δ173.3,55.5,52.4,43.0, 33.1,32.1,23.1,21.8,19.5,17.7；MS(ESI)m/z 185.2(M+H)⁺。

AE6的合成。化合物AE5(400mg，2.2mmol)与Boc-7-羟基-D-Tic-OH(638mg，2.2mmol)按照一般方法4中描述的方案偶联，以提供 AE6(389mg，39％收率)。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ6.86–7.15(m,1H), 6.50–6.77(m,2H),6.34(br.s.,1H),4.73(br.s.,1H),4.55(d,J＝16.58Hz, 2H),4.25–4.48(m,1H),3.73–4.02(m,1H),3.25(br.s.,1H),2.87–3.21(m, 4H),2.67(br.s.,1H),2.11–2.33(m,2H),1.62–1.84(m,2H),1.40–1.62(m,12H),0.86(br.s.,6H)；¹³C NMR(75MHz,氯仿-d)δ172.1,171.4,155.9, 134.3,128.8,123.8,114.4,113.0,80.9,56.6,54.9,51.8,47.6,45.0,44.3,42.1, 31.8,30.6,30.3,28.3,22.7,20.8,19.0,17.7；MS(ESI)m/z 460.3(M+H)⁺。

(3R)-7-羟基-N-{(1S)-2-甲基-1-[(2-氧代哌啶-1-基)甲基]丙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺(34)盐酸盐。化合物AE6(370mg，0.81 mmol)根据一般方法2经历Boc裂解，以提供胺(34)(245mg，85％收率)。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.09–7.38(m,1H),6.85(d,J＝8.29Hz,1H), 6.54–6.71(m,1H),6.40–6.53(m,1H),4.21–4.40(m,1H),3.99–4.19(m,1H), 3.48–3.79(m,3H),3.34(dd,J＝4.52,11.30Hz,1H),2.88–3.19(m,2H),2.65 (dd,J＝2.83,13.37Hz,1H),2.20–2.53(m,3H),1.38–1.89(m,5H),1.13–1.34 (m,1H),0.70–1.01(m,6H)；¹³C NMR(75MHz,氯仿-d)δ173.6,171.4,155.3, 136.8,130.0,124.7,113.9,112.1,56.9,51.4,48.7,47.8,44.8,41.8,32.2,30.8, 22.9,20.9,19.4,18.3；MS(ESI)m/z 360.4(M+H)⁺。获得(34)的盐酸盐的白色固体。mp 154℃-157℃(分解)；[α]^24.2 _D＝+68.8(c 1.1,CH₃OH)。Anal. (C₂₀H₃₀ClN₃O₃·0.5H₂O)C、H、N。

(35)二盐酸盐的合成。在二氯乙烷(5mL)中的(7)(446mg，1.24 mmol)的溶液用福尔马林(0.11mL，1.2当量)处理，随后用NaBH(OAc)₃(1.2 g，5.6mmol)处理。将反应混合物在室温搅拌持续24h，然后在CH₂Cl₂和饱和的含水NaHCO₃之间分配。将有机部分提取三次(3×30mL)，将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥、过滤并且在真空中浓缩。残余物在硅胶上纯化，用乙酸乙酯/己烷洗脱以提供232mg(50％收率)的期望的(35)。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.09(d,J＝9.23Hz,1H),6.91(d,J＝8.10Hz, 1H),6.66(dd,J＝2.35,8.19Hz,1H),6.56(d,J＝2.26Hz,1H),3.93–4.05(m, 1H),3.78(d,J＝15.07Hz,1H),3.56(d,J＝15.07Hz,1H),3.15–3.26(m,1H), 2.86–3.05(m,2H),2.62–2.84(m,2H),2.37–2.50(m,3H),2.23–2.36(m,2H), 1.73–2.03(m,3H),1.52(td,J＝3.18,6.64Hz,2H),1.00–1.38(m,4H),0.83– 0.96(m,9H)；¹³C NMR(75MHz,氯仿-d)δ173.3,155.2,135.4,128.9,124.2, 114.3,113.1,64.6,59.8,55.7,54.8,53.2,51.0,42.3,34.4,34.2,30.6,28.5, 21.9,19.3,17.7；MS(ESI)m/z374.3(M+H)⁺。获得(35)的二盐酸盐的白色固体。mp 186℃–188℃；[α]^24.5 _D＝+61.7(c 1.1,CH₃OH)。Anal. (C₂₂H₃₇Cl₂N₃O₂·H₂O)C、H、N。

AG2的合成。在0℃，将胺AG1(0.825g，6.5mmol)添加到在 THF(20mL)中的二环己基碳二亚胺(DCC)(1.36g，6.6mmol)、HOBt(891 mg，6.6mmol)和7-羟基-Boc-D-Tic(OH)(1.94g，6.6mmol)的溶液中。允许溶液加温至室温过夜，形成悬浮液。过滤固体，并且将滤液浓缩成残余物，残余物在CH₂Cl₂和NaHCO₃(含水的)之间分配。将有机层分离并干燥(Na₂SO₄)，然后浓缩，并且残余物在硅胶上经历色谱法，用高达50％DMA80 的梯度洗脱以提供1.62g(62％)的Boc中间体AG2：¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ6.99(d,J＝8.10Hz,1H),6.49–6.79(m,1H),6.42(br.s.,1H),4.64(br. s.,1H),4.32–4.58(m,1H),3.06–3.41(m,2H),2.79–3.06(m,1H),2.05–2.53 (m,4H),1.28–1.72(m,11H)。

(3R)-7-羟基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺(36)二盐酸盐。在室温，将AG2(1.00g，2.6mmol)的样品溶解在MeOH (10mL)和HCl(6N，10mL)中。在2h后，将溶液浓缩。残余物在硅胶上经历色谱法，用高达50％DMA80的梯度洗脱以提供0.35g(44％)的(36)游离碱：¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ9.04(br.s.,1H),7.78(t,J＝5.46Hz,1H),6.87(d,J＝8.29Hz,1H),6.53(dd,J＝2.54,8.19Hz,1H),6.42(d,J＝ 2.45Hz,1H),3.71–3.90(m,2H),3.33(dd,J＝4.80,10.08Hz,1H),3.15–3.25 (m,3H),2.79(dd,J＝4.71,15.82Hz,1H),2.59(dd,J＝10.17,15.82Hz,1H), 2.19–2.45(m,6H),1.44–1.58(m,4H),1.39(d,J＝4.90Hz,2H)；¹³C NMR(75 MHz,DMSO-d₆)δ172.4,155.2,136.8,129.5,124.3,113.3,111.8,57.5,56.2, 53.9,46.8,35.8,30.1,25.5,24.0。将游离碱转化为作为二盐酸盐的淡黄色粉末：MS(ESI)m/z 304.5(M+H)⁺；m.p.129℃–133℃(熔融)；[α]²⁵ _D＝+57(c 1.2,CH₃OH)。Anal.(C₁₇H₂₇Cl₂N₃O₂·0.5H₂O)C、H、N。

AH2的合成。环己基乙醛(AH1)(2.1g，17mmol)根据一般方法5来处理以提供1.47g(74％)AH2：¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.07(t, J＝5.27Hz,1H),2.42(t,J＝6.03Hz,2H),1.61–1.82(m,6H),1.15–1.42(m, 12H),1.04(br.s.,2H)；¹³C NMR(75MHz,氯仿-d)δ169.3,56.3,43.5,35.3, 33.0,33.0,25.9,25.8,22.2。

AH3的合成。使亚磺酰亚胺AH2(1.47g，6.4mmol)与iPrMgCl 根据一般方法6反应以提供0.92g(53％)的期望的磺酰胺AH3：¹H NMR (300MHz,氯仿-d)δ3.20(br.s.,1H),3.05(d,J＝8.10Hz,1H),2.00(dtd,J＝ 3.58,6.88,13.75Hz,1H),1.57–1.81(m,5H),1.32–1.45(m,1H),1.09–1.30(m, 13H),0.74–1.02(m,8H)；¹³C NMR(75MHz,氯仿-d)δ59.3,56.0,39.3,34.3, 34.1,32.8,32.4,26.6,26.4,26.1,22.7,18.2,17.4。

AH4的合成。磺酰胺AH3(0.92g，3.4mmol)根据一般方法7 来处理以提供0.67g(97％)的作为蓬松的白色固体的AH4：¹H NMR(300 MHz,氯仿-d)δ8.33(br.s.,2H),3.17(br.s.,1H),1.94–2.23(m,1H),1.49– 1.91(m,9H),0.72–1.48(m,10H)；MS(ESI)m/z 170.3(M+H)⁺。

(3R)-N-[(1R)-1-(环己基甲基)-2-甲基丙基]-7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺(37)盐酸盐。在0℃，将在THF(0.9mL)中的二环己基碳二亚胺(DCC)(105mg，0.51mmol)的溶液添加到在THF(3mL)中的AH4 (100mg，0.49mmol)、NEt₃(0.14mL，1.0mmol)、HOBt(69mg，0.51mmol) 和7-羟基-Boc-D-Tic(OH)(150mg，0.51mmol)的溶液中。允许溶液加温至室温过夜，形成悬浮液。过滤固体，并且将滤液浓缩成残余物，将残余物溶解在甲醇(3mL)中并且用6N HCl(3mL)处理。在12h后，将溶液浓缩，并且残余物在硅胶上经历色谱法，用高达25％DMA80的梯度洗脱。最干净的级分在硅胶上再次经历色谱法，用在己烷中的高达100％EtOAc的梯度洗脱，以提供41.9mg(经过两个步骤25％)的(37)游离碱：¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.02(d,J＝9.80Hz,1H),6.95(d,J＝8.29Hz,1H),6.69(dd, J＝2.26,8.10Hz,1H),6.56(d,J＝2.07Hz,1H),3.82–4.02(m,3H),3.58(dd, J＝5.09,10.17Hz,1H),3.14(dd,J＝5.09,16.01Hz,1H),2.74(dd,J＝10.17, 16.01Hz,1H),1.46–1.87(m,6H),1.03–1.39(m,7H),0.67–1.00(m,9H)；¹³C NMR(75MHz,氯仿-d)δ172.9,154.9,136.3,129.9,125.2,114.3,112.3, 56.8,51.2,47.3,39.7,34.6,34.2,32.6,32.4,30.6,26.5,26.3,26.1,19.1,17.7。将游离碱转化为作为盐酸盐的白色粉末：MS(ESI)m/z 345.3(M+H)⁺；m.p.258℃–262℃(熔融)；[α]²⁵ _D＝+99(c 0.10,CH₃OH)。Anal.(C₂₁H₃₃ClN₂O₂·0.25H₂O)C、H、N。

(3R)-N³-[(1R)-1-(环己基甲基)-2-甲基丙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉 -3,7-二甲酰胺(38)盐酸盐。将在THF(0.9mL)中的二环己基碳二亚胺(DCC) (105mg，0.51mmol)的溶液添加到在THF(3mL)中的HOBt(75mg，0.55 mmol)和7-氨基甲酰基-Boc-D-Tic(OH)(164mg，0.51mmol)的溶液中。在 1h后，将胺AH4(125mg，0.61mmol)和NEt₃(0.2mL，1.4mmol)添加到悬浮液中。将反应混合物在室温搅拌过夜。将固体过滤，并且将滤液浓缩成残余物。残余物在硅胶上经历色谱法，用在己烷中的EtOAc的梯度洗脱。将含产物的级分浓缩，并且将残余物溶解在甲醇(3mL)中并用在二噁烷(3 mL)中的4N HCl处理。在12h后，将溶液浓缩，并且残余物在硅胶上经历色谱法，用高达20％DMA80的梯度洗脱以提供140mg(经过两个步骤74％)的(38)游离碱：¹H NMR(300MHz,甲醇-d₄)δ7.65(d,J＝8.10Hz,1H), 7.59(s,1H),7.19(d,J＝7.91Hz,1H),3.95–4.15(m,2H),3.86(d,J＝5.65Hz, 1H),3.54–3.70(m,1H),3.33–3.39(m,1H),2.82–3.16(m,2H),1.98–2.08(m, 2H),1.85(d,J＝12.06Hz,1H),1.53–1.77(m,5H),1.05–1.40(m,7H),0.69– 1.04(m,8H)；¹³C NMR(75MHz,甲醇-d₄)δ173.6,170.9,138.4,135.7,131.7, 129.0,125.6,125.3,56.1,51.5,46.4,39.5,34.5,34.3,32.8,32.5,32.0,26.6, 26.4,26.1,18.7,17.3。将游离碱转化为作为盐酸盐的白色粉末：MS(ESI) m/z372.3(M+H)⁺；m.p.132℃–136℃(熔融)；[α]²⁵ _D＝+96(c 0.10,CH₃OH)。 Anal.(C₂₂H₃₄ClN₃O₂·2.25H₂O)C、H、N。

AJ1的合成。胺S4(470mg，2.41mmol)和Boc-7-羟基 -D-Tic-OH(705mg，2.41mmol)根据一般方法4反应以提供Boc保护的产物AJ1(558mg，49％收率)。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.97(br.s.,1H), 6.93–7.06(m,1H),6.60–6.78(m,2H),4.76(br.s.,1H),4.37–4.59(m,2H), 3.82(br.s.,1H),3.23(d,J＝17.71Hz,2H),2.88–3.03(m,1H),2.05–2.60(m, 6H),1.57–1.82(m,4H),1.38–1.56(m,9H),0.66–0.91(m,6H)；¹³C NMR(75 MHz,氯仿-d)δ171.6,155.5,142.9,134.0,129.2,124.2,121.6,114.8,113.2, 81.0,59.5,51.1,50.9,44.8,33.8,30.6,28.4,28.4,28.3,28.1,25.6,24.9,21.0, 19.2,17.2；(ESI)m/z 471.4(M+H)⁺。

(3R)-N-{(1S)-1-[(4-氰基哌啶-1-基)甲基]-2-甲基丙基}-7-羟基 -1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺(39)二盐酸盐。在二氯甲烷中的AJ1(300mg， 0.64mmol)的溶液用三氟乙酸(1ml)处理，并且在室温搅拌过夜以去除Boc 保护，这提供了213mg(90％收率)的胺化合物(39)。用于游离碱的分析。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.24(d,J＝8.85Hz,1H),6.82–6.97(m,1H), 6.54–6.70(m,1H),6.38–6.52(m,1H),5.47(br.s.,2H),3.94–4.08(m,1H),3.77–3.91(m,2H),3.54(dd,J＝5.09,9.80Hz,1H),2.88–3.02(m,1H),2.43– 2.85(m,5H),2.30–2.42(m,1H),1.72–1.94(m,4H),0.82–1.06(m,6H)；¹³C NMR(75MHz,氯仿-d)δ172.9,155.0,135.7,130.1,124.7,121.6,114.3, 112.4,59.9,56.5,51.4,50.5,46.9,31.0,30.8,30.0,28.3,25.8,19.3,17.7；(ESI) m/z 371.3(M+H)⁺。获得白色固体作为(39)的盐酸盐：mp 182℃(分解)； [α]^21.5 _D＝+82.2(c 1.1,CH₃OH)。Anal.(C₂₁H₃₂Cl₂N₄O₂·0.75H₂O)C、H、N。

AK2的合成。环戊基乙醛(AK1)(0.97g，8.6mmol)根据一般方法5来处理以提供0.46g(24％)AK2：¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.99 (t,J＝4.99Hz,1H),2.41–2.52(m,2H),2.12(quind,J＝7.69,15.38Hz,1H), 1.65–1.89(m,2H),1.39–1.64(m,6H),0.98–1.23(m,9H)。

AK3的合成。使亚磺酰亚胺AK2(0.46g，2.1mmol)与iPrMgCl 根据一般方法6反应以提供60mg(11％)的期望的磺酰胺AK3：¹H NMR (300MHz,氯仿-d)δ2.99–3.20(m,2H),1.84–2.10(m,2H),1.69–1.84(m, 2H),1.27–1.68(m,6H),1.18–1.26(m,9H),0.98–1.17(m,2H),0.92(dd,J＝ 6.88,10.46Hz,6H)。

AK4的合成。磺酰胺AK3(60mg，0.23mmol)根据一般方法7 来处理以提供定量收率的作为蓬松的白色固体的AK4：¹H NMR(300MHz, 甲醇-d₄)δ3.54–3.78(m,1H),2.98–3.15(m,1H),1.76–2.09(m,5H),1.47– 1.75(m,7H),1.05–1.27(m,2H),1.01(t,J＝6.59Hz,6H)。

(3R)-N-[(1R)-1-(环戊基甲基)-2-甲基丙基]-7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺(40)盐酸盐。将在THF(1mL)中的二环己基碳二亚胺(DCC) (76mg，0.37mmol)的溶液添加到在THF(2mL)中的HOBt(46mg，0.33 mmol)和7-羟基-Boc-D-Tic(OH)(94mg，0.32mmol)的溶液中。在1h后，将胺AK4(55.8mg，0.29mmol)和NEt₃(0.125mL，0.90mmol)添加到悬浮液中。将反应混合物在室温搅拌过夜。将固体过滤，并且将滤液浓缩成残余物。残余物在硅胶上经历色谱法，用在己烷中的高达50％EtOAc的梯度洗脱。将含产物的级分浓缩，并且将残余物溶解在CH₃CN(5mL)中并用在二噁烷(5mL)中的4N HCl处理。在1h后，将溶液浓缩，并且残余物在硅胶上经历色谱法，用在己烷中的EtOAc的梯度洗脱。将产生的浓缩物转化为56.6mg(经过两个步骤51％)的(40)盐酸盐：¹H NMR(300MHz,甲醇-d₄) δ8.12(d,J＝9.23Hz,1H),7.09(d,J＝8.48Hz,1H),6.75(dd,J＝2.35,8.38 Hz,1H),6.64(d,J＝2.26Hz,1H),4.34(d,J＝4.14Hz,2H),4.15(dd,J＝4.71, 11.87Hz,1H),3.76–3.92(m,1H),3.23–3.37(m,2H),3.10(d,J＝11.87Hz, 1H),1.38–1.94(m,11H),1.01–1.20(m,2H),0.92(d,J＝6.59Hz,6H)；¹³C NMR(75MHz,甲醇-d₄)δ169.5,169.4,158.1,131.1,129.8,122.1,116.9,113.7,56.9,55.6,55.5,45.5,39.1,39.1,38.4,34.2,34.0,33.4,30.9,26.1,26.0, 19.8,18.2。将游离碱转化为作为盐酸盐的白色粉末：MS(ESI)m/z 331.6(M +H)⁺；m.p.142℃–146℃(熔融)；[α]²⁵ _D＝+99(c 0.20,CH₃OH)。Anal. (C₂₀H₃₁ClN₂O₂·0.75H₂O)C、H、N。

AL2的合成。环庚基乙醛(AL1)(4.3g，31mmol)根据一般方法5来处理以提供3.58g(89％)AL2：¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.06(t,J ＝5.18Hz,1H),2.39–2.52(m,2H),1.87–2.07(m,1H),1.82–1.17(m,12H), 1.22(s,9H)。

AL3的合成。使亚磺酰亚胺AL2(1.0g，4.1mmol)与iPrMgCl 根据一般方法6反应以提供0.81g(69％)的期望的亚磺酰胺AL3：¹H NMR (300MHz,CDCl₃)δ2.89–3.16(m,2H),1.86–1.96(m,1H),0.92–1.70(m, 15H),1.15(s,9H),0.85(dd,J＝6.97,11.30Hz,6H)。

AL4的合成。亚磺酰胺AL3(0.81g，2.8mmol)根据一般方法 7来处理以提供0.57g(91％)的作为蓬松的白色固体的胺盐酸盐AL4：¹H NMR(300MHz,甲醇-d₄)δ3.09(dd,J＝4.14,8.48Hz,1H),1.95(dd,J＝ 4.24,6.88Hz,1H),1.10–1.84(m,16H),0.90–1.06(m,6H)。

(3R)-N-[(1R)-1-(环庚基甲基)-2-甲基丙基]-7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺(41)盐酸盐。将在THF(1mL)中的二环己基碳二亚胺(DCC) (62mg，0.30mmol)的溶液添加到在THF(2mL)中的HOBt(38mg，0.28 mmol)和7-羟基-Boc-D-Tic(OH)(76mg，0.26mmol)的溶液中。在1h后，将胺AL4(135mg，0.61mmol)和NEt₃(0.1mL，0.72mmol)添加到悬浮液中。将反应混合物在室温搅拌持续3h。过滤固体，并且将滤液浓缩成残余物。残余物在硅胶上经历色谱法，用在己烷中的高达100％EtOAc的梯度洗脱。将含产物的级分浓缩，并且将残余物溶解在CH₃CN(10mL)中并用在二噁烷(4mL)中的4N HCl处理。在1h后，将溶液浓缩，并且将残余物在EtOAc和饱和的NaHCO₃之间分配。将有机层干燥(Na₂SO₄)并浓缩。残余物在硅胶上经历色谱法，用在己烷中的EtOAc的梯度洗脱以提供游离碱：¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ6.78–7.04(m,2H),6.61(dd,J＝2.17,8.19 Hz,1H),6.49(d,J＝1.70Hz,1H),3.71–3.96(m,3H),3.50(dd,J＝5.09, 10.17Hz,1H),3.06(dd,J＝5.09,16.01Hz,1H),2.67(dd,J＝10.17,16.01Hz, 1H),1.57–1.74(m,2H),0.94–1.57(m,13H),0.74–0.87(m,6H)；¹³C NMR(75 MHz,CDCl₃)δ173.0,154.9,136.4,130.0,125.3,114.3,112.3,56.8,51.7, 47.3,40.3,35.9,35.8,33.4,32.4,30.7,28.6,28.4,26.4,26.1,19.2,17.7。将游离碱转化为23.1mg(经过两个步骤23％)的作为盐酸盐的白色粉末：MS (ESI)m/z 359.4(M+H)⁺；m.p.138℃–142℃(熔融)。Anal. (C₂₂H₃₅ClN₂O₂·H₂O)C、H、N。

(3R)-N-[(1S)-1-(环己基甲基)-2-甲基丙基]-7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺(42)盐酸盐。由AM2和AM1制备胺AM3的顺序与AH4 的制备类似地进行，替代(S)-叔丁基亚磺酰胺。将在THF(2mL)中的二环己基碳二亚胺(DCC)(110mg，0.53mmol)的溶液添加到在THF(3mL)中的 HOBt(70.mg，0.52mmol)和7-羟基-Boc-D-Tic(OH)(150mg，0.50mmol) 的溶液中。在1h后，将胺AM3(90.mg，0.44mmol)和NEt₃(0.3mL，2.2 mmol)添加到悬浮液中。将反应混合物在室温搅拌持续12h。过滤固体，并且将滤液浓缩成残余物。残余物在硅胶上经历色谱法，用在己烷中的高达100％EtOAc的梯度洗脱。将含产物的级分浓缩，并且将残余物溶解在 CH₃OH(5mL)中并用6N HCl水溶液(5mL)处理。在1h后，将溶液浓缩，并且将残余物在EtOAc和饱和的NaHCO₃之间分配。将有机层干燥(Na₂SO₄) 并浓缩。残余物在硅胶上经历色谱法，用在己烷中的EtOAc的梯度洗脱以提供游离碱(42)：¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ6.94(d,J＝8.29Hz,1H),6.66 (dd,J＝2.45,8.29Hz,1H),6.52(d,J＝2.26Hz,1H),3.95(d,J＝8.48Hz,2H), 3.88(td,J＝4.59,9.47Hz,1H),3.63(dd,J＝5.09,10.17Hz,1H),3.06(dd,J ＝5.09,16.01Hz,1H),2.71–2.84(m,1H),1.82(d,J＝13.19Hz,1H),1.54– 1.76(m,5H),1.07–1.38(m,7H),0.87–1.04(m,1H),0.83(d,J＝6.97Hz,6H)；¹³C NMR(75MHz,CDCl₃)δ172.3,155.1,135.3,129.8,124.6,114.3,112.2, 56.4,51.2,46.7,39.7,34.6,34.1,32.6,32.3,30.5,26.5,26.3,26.1,19.0,17.4。将游离碱转化为14.5mg(经过两个步骤9％)的作为盐酸盐的白色粉末：MS (ESI)m/z 345.2(M+H)⁺；m.p.150℃–154℃(熔融)；[α]²⁵ _D＝+38(c 0.10,CH₃OH)。Anal.(C₂₁H₃₃ClN₂O₂·1.25H₂O)C、H、N。

(3R)-N-[(1R)-1-(环己基甲基)-2-甲基丙基]-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺(43)盐酸盐。在丙酮(5mL)中的Boc保护的(AN1)(127 mg，0.29mmol)的溶液用K₂CO₃(140mg，1mmol)和碘甲烷(460mg，3.2 mmol)处理。在环境温度搅拌12h后，过滤悬浮液。将滤液浓缩，并且将产生的残余物溶解在CH₃OH(5mL)中并用6M HCl水溶液(5mL)处理。在 2h后，将溶液浓缩，并且将产生的残余物溶解在EtOAc中并用饱和的含水Na₂CO₃洗涤。将有机层浓缩，并且残余物在硅胶上经历色谱法，用在己烷中的EtOAc的梯度洗脱以提供游离碱(43)：¹H NMR(300MHz,CDCl₃) δ7.10(d,J＝8.48Hz,1H),6.95(d,J＝9.98Hz,1H),6.76(dd,J＝2.64,8.29 Hz,1H),6.62(d,J＝2.64Hz,1H),3.86–4.05(m,3H),3.79(s,3H),3.53–3.66(m,1H),3.19(dd,J＝5.18,16.11Hz,1H),2.78(dd,J＝10.17,16.20Hz,1H), 1.51–1.88(m,6H),1.05–1.40(m,7H),0.71–1.00(m,8H)；¹³C NMR(75MHz, CDCl₃)δ172.4,158.0,136.6,130.0,126.4,112.6,110.7,56.8,55.3,50.9,47.6, 39.8,34.6,34.2,32.6,32.4,30.6,26.5,26.3,26.1,19.1,17.7。将游离碱转化为 29.4mg(经过两个步骤25％)的作为盐酸盐的白色粉末：MS(ESI)m/z 359.5 (M+H)⁺；m.p.238℃–242℃(熔融)；[α]²⁵ _D＝+84(c 0.10,CH₃OH)。Anal. (C₂₂H₃₅ClN₂O₂·0.25H₂O)C、H、N。

(3R)-N-[(1R)-1-(环己基甲基)-2-甲基丙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉 -3-甲酰胺(44)盐酸盐。将二环己基碳二亚胺(DCC)(47.5mg，0.23mmol)添加到在THF(2mL)中的HOBt(29mg，0.22mmol)和Boc-D-Tic(OH)(55.4 mg，0.20mmol)的溶液中。在1h后，将胺AH4(49.4mg，0.24mmol)和 NEt₃(0.08mL，0.6mmol)添加到悬浮液中。将反应混合物在室温搅拌持续 12h。过滤固体，并且将滤液浓缩成残余物。残余物在硅胶上经历色谱法，用在己烷中的EtOAc的梯度洗脱。将含产物的级分浓缩，并且将残余物溶解在CH₃OH(5mL)中并用6N HCl水溶液(5mL)处理。在1h后，将溶液浓缩，并且残余物在CH₂Cl₂和饱和的含水Na₂CO₃之间分配。将有机层干燥(Na₂SO₄)并浓缩。残余物在硅胶上经历色谱法，用在己烷中的EtOAc的梯度洗脱以提供游离碱(44)：¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.12–7.23(m, 3H),7.03–7.12(m,1H),6.97(d,J＝9.80Hz,1H),4.04(s,2H),3.85–3.99(m, 1H),3.74–3.82(m,1H),3.56–3.70(m,2H),3.25(dd,J＝5.09,16.39Hz,1H), 2.85(dd,J＝10.17,16.39Hz,1H),1.51–1.89(m,6H),1.05–1.40(m,6H), 0.71–1.01(m,7H)；¹³C NMR(75MHz,CDCl₃)δ172.5,135.8,134.4,129.1, 126.7,126.2,125.6,56.5,50.9,47.4,39.8,34.6,34.2,32.6,32.4,31.4,26.5,26.4,26.1,19.1,17.7。将游离碱转化为48.5mg(经过两个步骤66％)的作为盐酸盐的白色粉末：MS(ESI)m/z 329.3(M+H)⁺；m.p.210℃–214℃(熔融)； [α]²⁵ _D＝+104(c 0.10,CH₃OH)。Anal.(C₂₁H₃₃ClN₂O)C、H、N。

(3S)-N-[(1S)-1-(环己基甲基)-2-甲基丙基]-7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺(45)盐酸盐。将在THF(2mL)中的二环己基碳二亚胺(DCC) (120mg，0.58mmol)的溶液添加到在THF(3mL)中的HOBt(72mg，0.54 mmol)和7-羟基-Boc-L-Tic(OH)(150mg，0.51mmol)的溶液中。在1h后，将胺AM3(116mg，0.57mmol)和NEt₃(0.2mL，1.4mmol)添加到悬浮液中。将反应混合物在室温搅拌持续12h。过滤固体，并且将滤液浓缩成残余物。残余物在硅胶上经历色谱法，用在己烷中的高达75％EtOAc的梯度洗脱。将含产物的级分浓缩，并且将残余物溶解在CH₃OH(5mL)中并用6 N HCl水溶液(5mL)处理。在1h后，将溶液浓缩并且吸收在50％DMA80 中。过滤出固体，并且将有机层浓缩。残余物在硅胶上经历色谱法，用在CH₂Cl₂中的25％DMA80洗脱以提供游离碱(45)：¹H NMR(300MHz, CDCl₃)δ6.83–7.02(m,2H),6.61(dd,J＝2.45,8.10Hz,1H),6.49(d,J＝2.26 Hz,1H),3.76–3.97(m,3H),3.52(dd,J＝5.09,10.17Hz,1H),3.07(dd,J＝ 5.18,16.11Hz,1H),2.67(dd,J＝10.17,16.01Hz,1H),1.40–1.82(m,6H), 0.93–1.33(m,7H),0.61–0.92(m,9H)；¹³C NMR(75MHz,CDCl₃)δ172.7,154.7,136.3,130.0,125.4,114.3,112.3,56.7,51.2,47.2,39.7,34.6,34.2,32.6, 32.4,30.6,26.5,26.3,26.1,19.1,17.7。将游离碱转化为68.3mg(经过两个步骤36％)的作为盐酸盐的白色粉末：MS(ESI)m/z 345.3(M+H)⁺；m.p.265℃–269℃(熔融)；[α]²⁵ _D＝–101(c0.10,CH₃OH)。Anal.(C₂₁H₃₃ClN₂O₂)C、H、 N。

(3S)-N-[(1R)-1-(环己基甲基)-2-甲基丙基]-7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺(46)盐酸盐。将在THF(2mL)中的二环己基碳二亚胺(DCC) (120mg，0.58mmol)的溶液添加到在THF(3mL)中的HOBt(72mg，0.54 mmol)和7-羟基-Boc-L-Tic(OH)(150mg，0.51mmol)的溶液中。在1h后，将胺AH4(120mg，0.6mmol)和NEt₃(0.2mL，1.4mmol)添加到悬浮液中。将反应混合物在室温搅拌持续12h。过滤固体，并且将滤液浓缩成残余物。残余物在硅胶上经历色谱法，用在己烷中的高达75％EtOAc的梯度洗脱。将含产物的级分浓缩，并且将残余物溶解在CH₃OH(5mL)中并用6N HCl 水溶液(5mL)处理。在1h后，将溶液浓缩，并且残余物在EtOAc和7M NH₄OH水溶液之间分配。将有机层干燥(Na₂SO₄)并浓缩。残余物在硅胶上经历色谱法，用在己烷中的EtOAc的梯度洗脱以提供游离碱(46)：¹H NMR (300MHz,CDCl₃)δ7.03(d,J＝9.98Hz,1H),6.97(d,J＝8.29Hz,1H),6.66 (dd,J＝2.54,8.19Hz,1H),6.54(d,J＝2.45Hz,1H),3.85–3.97(m,3H),3.58 (dd,J＝5.27,9.98Hz,1H),3.12(dd,J＝5.18,16.11Hz,1H),2.76(dd,J＝ 9.98,16.01Hz,1H),1.54–1.92(m,9H),1.04–1.38(m,6H),0.72–1.02(m,7H)；¹³C NMR(75MHz,CDCl₃)δ172.3,154.8,135.7,129.9,125.1,114.2,112.2, 56.5,51.2,46.9,39.8,34.6,34.2,32.6,32.3,30.5,26.5,26.4,26.1,19.1,17.5。将游离碱转化为123.3mg(经过两个步骤63％)的作为盐酸盐的白色粉末： MS(ESI)m/z345.2(M+H)⁺；m.p.149℃–153℃(熔融)；[α]²⁵ _D＝–43(c 0.10, CH₃OH)。Anal.(C₂₁H₃₃ClN₂O₂·0.5H₂O)C、H、N。

(3R)-N-[(1R)-1-(环己基甲基)-2-甲基丙基]-7-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺(47)盐酸盐。将二环己基碳二亚胺(DCC)(63mg，0.31mmol) 添加到在THF(2.5mL)中的HOBt(44mg，0.33mmol)和7-氟 -Boc-D-Tic(OH)(81mg，0.27mmol)的溶液中。在1h后，将在THF(0.5mL) 中的胺AH4(62mg，0.30mmol)和NEt₃(0.2mL，1.4mmol)添加到悬浮液中。将反应混合物在室温搅拌持续12h。过滤固体，并且将滤液浓缩成残余物。残余物在硅胶上经历色谱法，用在己烷中的高达50％EtOAc的梯度洗脱。将含产物的级分浓缩，并且将残余物溶解在CH₃OH(5mL)中并用6 N HCl水溶液(5mL)处理。在12h后，将溶液浓缩，并且将残余物在EtOAc 和饱和的含水Na₂CO₃之间分配。将有机层干燥(Na₂SO₄)并浓缩。残余物在硅胶上经历色谱法，用在己烷中的高达75％EtOAc的梯度洗脱以提供游离碱(47)：¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.13(dd,J＝5.65,8.29Hz,1H),6.83– 7.00(m,2H),6.78(dd,J＝2.45,9.04Hz,1H),4.01(d,J＝5.09Hz,2H),3.93 (dt,J＝4.90,9.80Hz,1H),3.59(dd,J＝5.27,9.80Hz,1H),3.20(dd,J＝5.18, 16.29Hz,1H),2.81(dd,J＝9.80,16.20Hz,1H),1.95(br.s.,1H),1.51–1.87 (m,6H),1.02–1.40(m,6H),0.70–1.01(m,8H)；¹³C NMR(75MHz,CDCl₃)δ 172.2,161.2(d,J＝243Hz),137.4(d,J＝7.3Hz),130.5(d,J＝7.3Hz),129.9 (d,J＝3.6Hz),113.7(d,J＝21Hz),112.1(d,J＝21Hz),56.4,50.9,47.3, 39.8,34.6,34.2,32.6,32.4,30.6,26.5,26.3,26.1,19.1,17.7。将游离碱转化为 58.1mg(经过两个步骤56％)的作为盐酸盐的白色粉末：MS(ESI)m/z 347.5 (M+H)⁺；m.p.232℃–236℃(熔融)；

(c0.10,CH₃OH)。Anal. (C₂₁H₃₂ClFN₂O·0.25H₂O)C、H、N。

(3R)-N-[(1R)-1-(环己基甲基)-2-甲基丙基]-7-羟基-2-甲基 -1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺(48)盐酸盐。在二氯乙烷(1.6mL)中的(37)盐酸盐(60mg，0.16mmol)的样品用37％甲醛(0.1mL，1.3mmol)和 NaBH(OAc)₃(170mg，0.8mmol)处理。将密封的小瓶留置搅拌持续72h。然后将反应用CH₂Cl₂稀释并且用Na₂SO₄干燥。将固体过滤并且用EtOAc 洗涤。将滤液合并并且浓缩。残余物在硅胶上经历色谱法，用在己烷中的 EtOAc的梯度洗脱以提供54.4mg(95％)的游离碱(48)：¹H NMR(300MHz, CDCl₃)δ8.10(br.s.,1H),7.20–7.33(m,1H),6.94(d,J＝8.10Hz,1H),6.72 (dd,J＝2.26,8.10Hz,1H),6.60(d,J＝2.07Hz,1H),3.82–3.95(m,1H), 3.60–3.82(m,2H),3.39(t,J＝6.78Hz,1H),2.90–3.11(m,2H),2.50(s,3H),1.53–1.83(m,4H),1.46(d,J＝12.24Hz,1H),1.03–1.34(m,6H),0.61–0.99 (m,9H)；¹³C NMR(75MHz,CDCl₃)δ172.4,155.3,135.0,128.9,124.1,114.6, 113.0,64.2,55.3,51.2,42.2,39.4,34.2,34.2,32.5,32.3,28.9,26.5,26.2,26.0, 19.1,17.7。将游离碱转化为作为盐酸盐的白色粉末：MS(ESI)m/z 359.5(M +H)⁺；m.p.248℃–250℃(熔融)；[α]²⁵ _D＝+105(c0.10,CH₃OH)。Anal. (C₂₂H₃₅ClN₂O₂)C、H、N。

反式-3,4-二甲基哌啶-2,6-二酮(AT2)。将AT1(9g，0.056mol) 和尿素(6.73g，0.112mol)放置在烧瓶中，并且在180℃加热持续3h。在冷却后，将混合物用饱和的NaHCO₃水溶液(100mL)稀释，并且用EtOAc(3× 100mL)提取。将合并的有机层干燥(无水MgSO₄)，过滤并且在真空中浓缩以提供4.28g(54％)的2,6-二甲基哌啶酮(dimethylpiperidione)的以2:1的比率的反式异构体和顺式异构体的混合物，如通过HNMR观察到的。使用乙酸乙酯和己烷将混合物重结晶导致洁净的反式异构体AT2，粉碎。白色固体Mp 103℃–107℃。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.90(br.s.,1H),2.65 (dd,J＝4.24,17.43Hz,8H),2.19–2.31(m,1H),2.07–2.18(m,1H),1.88(ddt, J＝4.33,6.59,10.55Hz,1H),1.58(s,1H),1.24(d,J＝6.97Hz,3H),1.06(d,J ＝6.59Hz,3H),0.94(d,J＝6.97Hz,2H)；¹³C NMR(75MHz,氯仿-d)δ175.5, 172.2,43.2,39.5,31.8,19.4,13.2。

反式-3,4-二甲基哌啶(AT3)。在-5℃，向在THF(20mL)中的 AT2(1.28g，9.1mmol)的溶液中分批添加NaBH₄(757mg，20.0mmol)，随后添加三氟化硼二乙醚(3.5mL，17.9mmol)。将混合物从冷却浴中去除并在室温搅拌持续2h，并且然后在回流下加热持续另外的2h，之后将其冷却回至0℃并用在水(15mL)中的哌嗪(1.5g)的溶液逐滴处理。将混合物在回流下加热过夜。在冷却后，将其用水(30mL)稀释并且用二氯甲烷(3×50 mL)提取。将合并的有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤并且在真空中浓缩，以提供 985mg(96％收率)的粗胺(AT3)，其在没有进一步纯化的情况下进行下一步骤。

AT4的合成。化合物(AT3)(762mg，6.73mmol)与Boc-L-缬氨酸(1.91g，8.75mmol)根据一般方法1偶联以提供作为非对映异构体的混合物的AT4(1.6g，76％收率)。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ5.03(br.s., 1H),3.99–4.21(m,2H),2.47(d,J＝11.68Hz,1H),2.02–2.20(m,2H),1.68 (br.s.,2H),1.32–1.53(m,11H),1.10–1.32(m,3H),0.77–0.98(m,10H)；¹³C NMR(75MHz,氯仿-d)δ170.8,155.8,79.0,54.6,52.9,51.3,49.8,49.0,47.0, 44.8,33.0,31.5,28.2,19.5,17.1；MS(ESI)m/z 313.5(M+H)⁺。

AT5的合成。AT4的脱保护按照一般方法2进行以提供胺AT5。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ5.77–6.06(m,1H),3.63–3.89(m,1H),3.45– 3.58(m,1H),3.31(td,J＝2.73,5.09Hz,1H),1.87–2.20(m,2H),1.83(br.s., 2H),1.66(d,J＝9.61Hz,1H),1.51(br.s.,1H),1.29–1.44(m,4H),1.12–1.26 (m,1H),0.80–1.06(m,9H)；¹³C NMR(75MHz,氯仿-d)δ173.0,169.5,59.8, 55.9,50.8,46.9,44.1,37.6,31.8,28.6,19.9,16.4；MS(ESI)m/z 213.0(M+ H)⁺。按照一般方法3用硼烷-二甲基硫醚(0.50mL，2.2当量)处理中间体(564 mg，2.66mmol)，获得了二胺AT5(184mg，35％收率)。¹H NMR(300MHz, 氯仿-d)δ3.46–3.64(m,1H),3.18–3.31(m,1H),2.46–2.84(m,5H),1.92–2.29 (m,2H),1.30–1.68(m,3H),1.03–1.28(m,1H),0.70–0.90(m,11H)；¹³C NMR (75MHz,氯仿-d)δ64.2,62.9,58.4,56.4,53.0,37.8,34.8,31.9,30.8,19.2, 18.3,17.1。

AT6的合成。在二氯甲烷(30mL)中的化合物AT5(184mg， 0.927mmol)与Boc-7-羟基-D-Tic-OH(327mg，1.11mmol)按照一般方法4 中描述的方案偶联，以提供AT6(276mg，63％收率)。¹H NMR(300MHz, 氯仿-d)δ6.99(d,J＝8.48Hz,1H),6.53–6.81(m,2H),4.69(br.s.,1H),4.49– 4.63(m,1H),4.28–4.49(m,1H),3.75–3.91(m,0H),3.50–3.61(m,1H),3.20 (dd,J＝3.01,14.88Hz,1H),2.98(d,J＝14.32Hz,1H),2.07–2.30(m,1H), 1.50(br.s.,9H),1.40(d,J＝7.16Hz,1H),1.02–1.29(m,6H),0.75–0.97(m, 7H),0.64(br.s.,2H)；¹³C NMR(75MHz,氯仿-d)δ171.5,155.6,134.6, 129.2,128.9,124.2,114.6,113.0,81.4,65.8,58.3,56.9,54.9,53.5,50.9,45.0, 37.5,37.3,34.3,34.4,30.1,28.7,28.4,19.2,17.0；MS(ESI)m/z 474.7(M+ H)⁺。

(3R)-N-[(1S)-1-{[(3S,4R)-3,4-二甲基哌啶-1-基]甲基}-2-甲基丙基]-7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺(49)二盐酸盐。在甲醇(20mL)中的化合物AT6(276mg，0.584mmol)按照一般方法2经历Boc裂解，以提供作为非对映异构体的混合物的(49)(218mg，91％收率)。¹H NMR(300MHz, 甲醇-d₄)δ6.93(d,J＝8.29Hz,1H),6.61(dd,J＝2.54,8.19Hz,1H),6.44– 6.54(m,1H),3.85–4.06(m,2H),3.44–3.64(m,1H),2.67–3.01(m,3H),2.09– 2.63(m,4H),1.74–1.98(m,2H),1.39–1.72(m,3H),1.05–1.37(m,2H),0.81– 1.02(m,12H)；¹³C NMR(75MHz,甲醇-d₄)δ175.3,156.8,137.4,130.9, 125.6,115.0,113.2,63.7,61.5,58.2,56.1,54.8,54.1,53.2,52.5,38.7,35.4, 35.1,33.6,32.3,20.0,17.9；MS(ESI)m/z 374.3(M+H)⁺。获得米黄色固体作为(49)·2ΗCl的二盐酸盐：mp 178℃；[α]²³ _D＝+82.1(c 0.2,CH₃OH)。Anal. (C₂₂H₃₇Cl₂N₃O₂·1.5H₂O)C、H、N。

AU2的合成。在冰浴中，在CH₃CN(40mL)中的胺(AU1)盐酸盐(1.08g，8.1mmol)、Boc-L-缬氨酸(2.28g，10.5mmol)和HBTU(3.98g， 10.5mmol)的溶液用NEt₃(8.8mL，63mmol)处理。将溶液加温至室温过夜，然后浓缩。将残余物悬浮在含水的NaHCO₃(30mL)中，并且用EtOAc(3× 50mL)提取。将合并的有机层干燥(Na₂SO₄)并且浓缩。残余物在短的硅胶的柱上经历色谱法，用在己烷中的50％EtOAc洗脱。将含产物的级分浓缩成残余物，然后将残余物溶解在CHCl₃(10mL)中并且用TFA(10mL)处理。在4h后，将溶液浓缩，并且将产生的残余物溶解在EtOAc中并用含水的 NaHCO₃洗涤。将有机层干燥(Na₂SO₄)并且浓缩以提供1.28g(经过两个步骤80％)的中间体酰胺。将粗酰胺溶解在THF(75mL)中并且用BH₃·SMe₂ (2.5mL，25mmol)处理。将产生的溶液在回流下加热过夜，然后在冰浴中冷却以通过添加CH₃OH猝灭。将产生的溶液从CH₃OH浓缩两次，然后溶解在CH₂Cl₂中并且用稀的含水NaOH洗涤。将水层用EtOAc反提取。将合并的有机物用含水的NaHCO₃、然后用盐水洗涤，然后干燥(Na₂SO₄)。浓缩的残余物在硅胶上经历色谱法，用高达50％CMA80的梯度洗脱以提供0.63g(53％来自酰胺)的期望的二胺AU2：¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 3.30(br.s.,2H),2.63(ddd,J＝3.30,5.60,10.13Hz,1H),2.41(dd,J＝3.30, 12.34Hz,1H),2.17(dd,J＝10.36,12.24Hz,1H),1.95–2.09(m,2H),1.67– 1.83(m,4H),1.50–1.67(m,1H),1.23–1.37(m,4H),0.87–0.97(m,6H)；MS (ESI)m/z 183.3(M+H)⁺。

(3R)-N-[(1S)-1-(7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基甲基)-2-甲基丙基]-7- 羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺(50)。将在THF(2mL)中的二环己基碳二亚胺(DCC)(120mg，0.58mmol)的溶液添加到在THF(3mL)中的HOBt(72 mg，0.54mmol)和7-羟基-Boc-D-Tic(OH)(150mg，0.51mmol)的溶液中。在1h后，将胺AU2(140mg，0.77mmol)和NEt₃(0.2mL，1.4mmol)添加到悬浮液中。将反应混合物在室温搅拌持续12h。过滤固体，并且将滤液浓缩成残余物。残余物在硅胶上经历色谱法，用高达50％DMA80的梯度洗脱。将含产物的级分浓缩，并且将残余物溶解在CH₃OH(5mL)中并且用 6N HCl水溶液(5mL)处理。在12h后，将溶液浓缩，并且残余物在CH₂Cl₂和7M NH₄OH水溶液之间分配。将有机层干燥(Na₂SO₄)并且浓缩。残余物在硅胶上经历色谱法，用高达75％DMA80的梯度洗脱以提供36.4mg(10％) 的游离碱(50)：¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ7.11(d,J＝9.61Hz,1H),6.78(d, J＝8.10Hz,1H),6.44(dd,J＝2.35,8.19Hz,1H),6.32(d,J＝2.26Hz,1H), 3.86–4.00(m,1H),3.36–3.68(m,4H),3.08(dd,J＝5.09,11.68Hz,1H),2.81 (dd,J＝4.90,16.39Hz,1H),2.51–2.71(m,1H),2.40(dd,J＝2.54,12.90Hz, 1H),2.13–2.30(m,1H),1.63–1.91(m,5H),1.23–1.44(m,4H),0.72–0.94(m, 6H)；¹³C NMR(75MHz,CDCl₃)δ173.4,155.2,137.4,130.6,125.0,113.8, 112.1,59.8,56.7,52.2,48.4,48.0,31.7,29.7,28.2,18.8,18.3。将游离碱转化为作为二盐酸盐的淡黄色粉末：MS(ESI)m/z 358.4(M+H)⁺；m.p.194℃ -198℃(熔融)；

(c 0.10,CH₃OH)。Anal.(C₂₁H₃₃Cl₂N₃O₂·1.5H₂O) C、H、N。

AV1的合成。在-78℃的在CH₂Cl₂(20mL)中的亚磺酰亚胺 AH2(1.0g，4.36mmol)的溶液用环丙基溴化镁(8.0ml，在2-甲基四氢呋喃中的1.0M)处理。允许溶液加温至室温过夜，然后通过添加NH₄Cl(饱和) 猝灭。将有机层用含水的NaHCO₃洗涤并且干燥(Na₂SO₄)。浓缩的残余物在硅胶上经历色谱法，用在己烷中的高达50％EtOAc的梯度洗脱以提供0.66 g(56％)的作为白色固体的期望的亚磺酰胺AV1：¹H NMR(300MHz,CDCl₃) δ2.95–3.24(m,1H),2.45–2.64(m,1H),1.38–1.81(m,9H),1.08–1.34(m, 11H),0.75–1.05(m,3H),0.54–0.67(m,2H),0.39–0.49(m,1H),0.22–0.34(m, 1H)。

AV2的合成。将亚磺酰胺AV1溶解在甲醇(20mL)中，并且在室温用氯化氢(5mL，在二噁烷中的4N)处理。将产生的溶液在氮气流下蒸发过夜以提供0.49g(99％)的胺盐酸盐AV2：¹H NMR(300MHz,CD₃OD) δ2.43–2.60(m,1H),1.47–1.80(m,8H),1.16–1.38(m,5H),0.80–1.06(m,4H), 0.55–0.80(m,2H),0.30–0.51(m,2H)。

(3R)-N-[(1R)-2-环己基-1-环丙基乙基]-7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺(51)盐酸盐。将在THF(2mL)中的二环己基碳二亚胺(DCC) (120mg，0.58mmol)的溶液添加到在THF(3mL)中的HOBt(72mg，0.54 mmol)和7-羟基-Boc-D-Tic(OH)(150mg，0.51mmol)的溶液中。在1h后，将胺AV2(120mg，0.59mmol)和NEt₃(0.2mL，1.4mmol)添加到悬浮液中。将反应混合物在室温搅拌持续12h。过滤固体，并且将滤液浓缩成残余物。残余物在硅胶上经历色谱法，用在己烷中的高达50％EtOAc的梯度洗脱。将含产物的级分浓缩，并且将残余物溶解在CH₃OH(5mL)中并且用6N HCl水溶液(5mL)处理。在12h后，将溶液浓缩，并且将残余物在EtOAc 和含水的NaHCO₃之间分配。将有机层干燥(Na₂SO₄)并且浓缩。残余物在硅胶上经历色谱法，用在己烷中的高达100％EtOAc的梯度洗脱以提供51.8 mg(30％)的游离碱(51)：¹HNMR(300MHz,CD₃OD)δ6.91(d,J＝8.29Hz, 1H),6.60(dd,J＝2.45,8.29Hz,1H),6.49(d,J＝2.26Hz,1H),3.83–4.00(m, 2H),3.37–3.55(m,2H),2.67–2.99(m,2H),1.79(d,J＝12.43Hz,1H),1.55– 1.73(m,4H),1.40–1.50(m,2H),1.05–1.39(m,6H),0.72–1.04(m,4H),0.25– 0.57(m,3H),0.11–0.25(m,1H)；¹³C NMR(75MHz,CD₃OD)δ174.8,156.8, 137.1,130.9,125.6,115.0,113.2,58.0,51.8,47.8,44.2,35.4,35.2,33.9,32.4, 27.7,27.4,27.3,17.9,4.2,2.9。将游离碱转化为作为盐酸盐(51)·HCl的灰白色粉末：MS(ESI)m/z343.4(M+H)⁺；m.p.>250℃；

(c 0.10, CH₃OH)。Anal.(C₂₁H₃₁ClN₂O₂)C、H、N。

AW1的合成。在-78℃的在CH₂Cl₂(20mL)中的亚磺酰亚胺 AH2(1.0g，4.36mmol)的溶液用苯基溴化镁(8.0ml，在THF中的1.0M) 处理。允许溶液加温至室温过夜，然后通过添加NH₄Cl(饱和)猝灭。将有机层用含水的NaHCO₃洗涤并且干燥(Na₂SO₄)。浓缩的残余物在硅胶上经历色谱法，用在己烷中的高达50％EtOAc的梯度洗脱以提供1.17g(87％) 的作为无色油状物的期望的亚磺酰胺AW1：¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 7.25–7.40(m,5H),4.37–4.53(m,1H),1.51–1.97(m,11H),1.23(s,9H),0.79– 1.07(m,3H)。

AW2的合成。将亚磺酰胺AW1溶解在甲醇(20mL)中，并且在室温用氯化氢(5mL，在二噁烷中的4N)处理。将产生的溶液在氮气流下蒸发过夜以提供0.84g(92％)的作为白色固体的胺盐酸盐AW2：¹H NMR (300MHz,CD₃OD)δ7.34–7.55(m,5H),4.27–4.42(m,1H),3.52–3.79(m, 1H),1.77–1.97(m,2H),1.55–1.76(m,4H),0.87–1.24(m,9H)。

(3R)-N-[(1R)-2-环己基-1-苯基乙基]-7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺(52)盐酸盐。将在THF(2mL)中的二环己基碳二亚胺(DCC) (120mg，0.58mmol)的溶液添加到在THF(3mL)中的HOBt(72mg，0.54 mmol)和7-羟基-Boc-D-Tic(OH)(150mg，0.51mmol)的溶液中。在1h后，将胺AW2(144mg，0.60mmol)和NEt₃(0.2mL，1.4mmol)添加到悬浮液中。将反应混合物在室温搅拌持续12h。固体通过过滤分离，并且将滤液浓缩成残余物。残余物在硅胶上经历色谱法，用在己烷中的高达50％EtOAc 的梯度洗脱。将含产物的级分浓缩，并且将残余物溶解在CH₃OH(5mL) 中并用在二噁烷(5mL)中的4N HCl处理。在12h后，将溶液浓缩，并且将残余物在EtOAc和含水的NaHCO₃之间分配。将有机层干燥(Na₂SO₄)并且浓缩。残余物在硅胶上经历色谱法，用在己烷中的高达100％EtOAc的梯度洗脱以提供游离碱(52)：¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ7.14–7.38(m, 5H),6.88(d,J＝8.10Hz,1H),6.57(dd,J＝2.54,8.19Hz,1H),6.48(d,J＝ 2.26Hz,1H),5.00(dd,J＝6.03,9.42Hz,1H),3.91(s,2H),3.53(dd,J＝4.71, 10.17Hz,1H),2.74–2.90(m,1H),2.58–2.74(m,1H),1.47–1.87(m,8H), 1.07–1.36(m,5H),0.80–1.06(m,3H)；¹³C NMR(75MHz,甲醇-d₄)δ174.7, 156.8,144.8,137.1,130.8,129.6,128.1,127.5,125.5,114.9,113.1,58.0,52.0, 47.8,45.5,35.6,34.7,33.9,32.1,27.6,27.3,27.2。将游离碱转化为25.3mg (12％)的作为盐酸盐(52)·HCl的灰白色粉末：MS(ESI)m/z 379.5(M+H)⁺； m.p.139℃–143℃(熔融)；

(c 0.10,CH₃OH)。Anal. (C₂₄H₃₁ClN₂O₂·0.75H₂O)C、H、N。

(3R)-3-[(甲基{(1S)-2-甲基-1-[(4-甲基哌啶-1-基)甲基]丙基}氨基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-醇(53)三盐酸盐。在无水THF中的30(112 mg，0.299mmol)的溶液用硼烷二甲基硫醚(0.2mL)处理并在回流下加热过夜，并且其余的方案按照一般方法3进行，以提供87.5mg(81％)的期望的产物(53)。¹H NMR(300MHz,甲醇-d₄)δ6.93(d,J＝8.29Hz,1H),6.61(dd, J＝2.45,8.29Hz,1H),6.52(d,J＝2.26Hz,1H),3.98(s,1H),3.17(d,J＝11.49Hz,1H),2.88–3.07(m,3H),2.55–2.74(m,3H),2.31–2.54(m,7H), 2.12–2.28(m,J＝2.26Hz,1H),1.66–1.88(m,3H),1.44–1.59(m,1H),1.17– 1.43(m,3H),0.86–1.06(m,9H)；¹³C NMR(75MHz,甲醇-d₄)δ156.7,136.7, 131.1,125.9,115.1,113.5,68.3,63.4,59.6,56.1,54.6,54.5,49.2,36.2,34.7, 34.3,32.6,31.4,30.7,22.1,22.0,20.9；MS(ESI)m/z360.4(M+H)⁺。将游离碱转化为盐酸盐以提供作为浅橙色固体的(53)·3HCl。mp 158℃(升华)； [α]^21.6 _D＝+14.1(c 0.11,CH₃OH)。Anal.(C₂₂H₄₀Cl₃N₃O·0.5H₂O)C、H、N。

化合物AY2的合成。化合物(AY1)(1.0g，6.42mmol)与Boc-L- 缬氨酸(1.67g，7.70mmol)根据一般方法1偶联以提供2.0g(99％收率)的 Boc-保护的中间体。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ5.38(d,J＝9.23Hz,1H), 4.34(dd,J＝6.50,9.14Hz,1H),3.84(d,J＝13.38Hz,1H),3.63(d,J＝13.75 Hz,1H),3.45(dt,J＝6.88,13.42Hz,2H),1.75–2.02(m,4H),1.31(s,9H), 0.81(dd,J＝6.78,14.51Hz,6H)；¹³C NMR(75MHz,氯仿-d)δ170.7,155.7,121.3,79.3,54.7,42.4,38.8,34.6,33.7,31.2,28.2(3C’s),19.4,17.2；MS(ESI) m/z343.3(M+Na)⁺。Boc保护的去除按照一般方法2来进行以提供胺AY2。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ3.72(br.s.,1H),3.33–3.60(m,4H),1.74–2.01 (m,4H),1.60–1.74(m,1H),0.71–0.89(m,6H)；¹³C NMR(75MHz,氯仿-d)δ 173.5,121.4,56.1,42.0,38.8,34.5,33.7,32.0,19.9,16.4；MS(ESI)m/z 221.4 (M+H)⁺。

化合物AY3的合成。用硼烷-二甲基硫醚(1.8mL，3.0当量)按照一般方法3处理化合物AY2(1.36g，6.16mmol)提供了二胺AY3(992mg， 78％收率)。¹H NMR(300MHz,甲醇-d₄)δ2.61–2.77(m,3H),2.36–2.54(m, 3H),2.18–2.35(m,1H),1.87–2.12(m,4H),1.60(qd,J＝6.68,13.30Hz,1H), 0.96(dd,J＝3.96,6.78Hz,6H)；¹³C NMR(75MHz,甲醇-d₄)δ123.2,62.4, 54.6,51.6,35.4,35.1,34.8,32.9,19.5,18.8；MS(ESI)m/z 207.3(M+H)⁺。

(3R)-N-{[(1S)-1-[4,4-二氟哌啶-1-基]甲基]-2-甲基丙基}-7-羟基 -1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺(54)二盐酸盐。在二氯甲烷(40mL)中的化合物AY3(992mg，4.807mmol)与Boc-7-羟基-D-Tic-OH(1.41g，1.0当量) 按照一般方法4中描述的方案偶联，以提供1.73g(75％收率)的Boc保护的(54)。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ6.95(d,J＝8.10Hz,1H),6.53–6.71(m, 2H),4.72(br.s.,1H),4.33–4.56(m,2H),3.78(br.s.,1H),3.11–3.28(m,1H), 2.95(dd,J＝6.03,15.26Hz,1H),2.25(br.s.,5H),1.61–1.84(m,5H),1.47(s,9H),1.22(t,J＝7.16Hz,1H),0.80(dd,J＝6.69,17.99Hz,6H)；¹³C NMR(75 MHz,氯仿-d)δ171.8,155.6,133.9,129.1,124.0,121.8,114.7,112.9,81.6, 60.4,58.6,56.6,54.9,51.6,50.1,44.9,33.7,30.7,30.2,28.3,21.0,19.2,17.3； MS(ESI)m/z 482.4(M+H)⁺。在甲醇(20mL)中的Boc保护的化合物(1.733g， 4.77mmol)的溶液按照一般方法2经历Boc裂解，以提供胺(54)(1.25g，69％收率)。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.15(d,J＝9.61Hz,1H),6.90(d,J＝ 8.29Hz,1H),6.54–6.72(m,1H),6.46–6.53(m,1H),3.95–4.16(m,1H),3.72–3.88(m,2H),3.47(dd,J＝5.18,10.27Hz,1H),3.02(dd,J＝4.99,16.29Hz, 1H),2.60–2.75(m,3H),2.39–2.53(m,3H),1.78–1.99(m,5H),0.70–0.97(m, 6H)；¹³C NMR(75MHz,氯仿-d)δ173.7,155.1,136.6,130.1,124.8,121.8, 114.1,112.3,58.9,56.7,51.0,50.2,47.3,33.7,30.6,30.3,19.3,17.7；MS(ESI) m/z 382.8(M+H)⁺。获得白色固体作为二盐酸盐，(54)·2HCl：mp 195℃– 197℃；[α]¹⁹ _D＝+67.9(c 0.5,CH₃OH)。Anal.(C₂₀H₃₁Cl₂F₂N₃O₂·H₂O)C、H、 N。

(3R)-N-(2-环己基乙基)-7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺 (55)盐酸盐。将在THF(2mL)中的二环己基碳二亚胺(DCC)(120mg，0.58 mmol)的溶液添加到在THF(3mL)中的HOBt(72mg，0.54mmol)和7-羟基 -Boc-D-Tic(OH)(150mg，0.51mmol)的溶液中。在1h后，将2-环己基乙胺(AZ1)盐酸盐(96mg，0.6mmol)和NEt₃(0.25mL，0.7mmol)添加到悬浮液中。将反应混合物在室温搅拌持续12h。固体通过过滤来去除，并且将滤液浓缩成残余物。残余物在硅胶上经历色谱法，用在己烷中的高达50％ EtOAc的梯度洗脱。将含产物的级分浓缩，并且将残余物溶解在CH₃OH(5 mL)中并用在二噁烷(5mL)中的4N HCl处理。在12h后，将溶液浓缩，并且将残余物在EtOAc和含水的NaHCO₃之间分配。将有机层干燥(Na₂SO₄) 并且浓缩。残余物在硅胶上经历色谱法，用在己烷中的高达100％EtOAc 的梯度洗脱以提供游离碱(55)：¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ8.38(br.s., 1H),7.08(d,J＝8.48Hz,1H),6.75(dd,J＝2.45,8.48Hz,1H),6.63(s,1H), 4.33(s,2H),4.11(dd,J＝4.80,11.77Hz,1H),3.53–3.78(m,1H),3.22(d,J＝ 4.71Hz,1H),2.92–3.13(m,1H),1.60–1.82(m,6H),1.07–1.53(m,7H),0.80– 1.06(m,2H)；¹³C NMR(75MHz,CD₃OD)δ169.5,169.4,158.1,131.1,129.7, 122.1,116.9,113.7,56.9,45.6,38.5,38.4,37.8,36.5,34.3,34.2,30.4,27.6, 27.3。将游离碱转化为50mg(28％)的作为盐酸盐(55)·HCl的灰白色粉末： MS(ESI)m/z 303.1(M+H)⁺；m.p.78℃–82℃(熔融)；

(c 0.32, CH₃OH)。Anal.(C₁₈H₂₇ClN₂O₂·0.75H₂O)C、H、N。

(3R)-7-羟基-N-(2-苯基乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺(56) 盐酸盐。将在THF(2mL)中的二环己基碳二亚胺(DCC)(120mg，0.58mmol) 的溶液添加到在THF(3mL)中的HOBt(72mg，0.54mmol)和7-羟基 -Boc-D-Tic(OH)(150mg，0.51mmol)的溶液中。在1h后，将苯乙胺BA1(0.3 mL)添加到悬浮液中。将反应混合物在室温搅拌持续12h。固体通过过滤来分离，并且将滤液浓缩成残余物。残余物在硅胶上经历色谱法，用在己烷中的高达50％EtOAc的梯度洗脱。将含产物的级分浓缩，并且将残余物溶解在CH₃OH(5mL)中并用在二噁烷(5mL)中的4N HCl处理。在12h 后，将溶液浓缩，并且将残余物在EtOAc和含水的NaHCO₃之间分配。将有机层干燥(Na₂SO₄)并且浓缩。残余物在硅胶上经历色谱法，用在己烷中的高达100％EtOAc的梯度洗脱以提供游离碱(56)：¹H NMR(300MHz, CD₃OD)δ7.13–7.34(m,5H),6.90(d,J＝8.29Hz,1H),6.58(dd,J＝2.45, 8.29Hz,1H),6.47(d,J＝2.26Hz,1H),3.88(s,2H),3.36–3.52(m,3H),2.75– 2.88(m,3H),2.60–2.74(m,1H)；¹³C NMR(75MHz,CD₃OD)δ175.6,156.8, 140.4,137.3,130.8,129.9,129.5,127.4,125.6,114.9,113.1,58.1,41.8,36.5, 32.0。将游离碱转化为113.6mg(66％)的作为盐酸盐(56)·HCl的淡黄色粉末：MS(ESI)m/z 297.3(M+H)⁺；m.p.89℃–93℃(熔融)；

(c 0.10,CH₃OH)。Anal.(C₁₈H₂₁ClN₂O₂·0.5H₂O)C、H、N。

(3R)-3-[({(1S)-2-甲基-1-[(4-甲基哌啶-1-基)甲基]丙基}氨基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-醇(57)三盐酸盐。在无水THF中的7(113mg， 0.314mmol)的溶液用硼烷二甲基硫醚(0.3mL)处理并在回流下加热过夜，并且其余的方案按照一般方法3进行，以提供81.2mg(75％)的还原的期望的产物。¹H NMR(300MHz,甲醇-d₄)δ6.83(d,J＝8.29Hz,1H),6.53(dd,J ＝2.45,8.29Hz,1H),6.43(d,J＝2.26Hz,1H),3.91(s,1H),3.42–3.54(m, 1H),3.24(s,1H),2.82–3.10(m,4H),2.38–2.73(m,6H),2.32(t,J＝10.93Hz, 1H),1.66(d,J＝13.00Hz,2H),1.32–1.56(m,2H),1.06–1.30(m,2H),0.76– 0.99(m,9H)；¹³C NMR(75MHz,甲醇-d₄)δ156.8,135.6,131.1,125.2,115.5, 113.5,60.4,59.3,55.7,55.5,53.2,51.8,48.0,33.6,33.4,31.9,30.8,30.2,21.8, 19.6,17.5；MS(ESI)m/z 346.4(M+H)⁺。将游离碱转化为盐酸盐以提供作为白色固体的(57)·3HCl。mp 172℃(升华)；[α]^18.7 _D＝+27.3(c0.2,CH₃OH)。 Anal.(C₂₁H₃₈Cl₃N₃O·0.75H₂O)C、H、N。

化合物BC2的合成。化合物BC1(2.1g，16.4mmol)与Boc-L- 缬氨酸(4.63g，21.3mmol)根据一般方法1偶联以提供2.0g的Boc-保护的中间体。¹H NMR(300MHz,甲醇-d₄)δ3.14–3.31(m,2H),2.79–2.96(m, 1H),2.65(dq,J＝1.70,7.10Hz,1H),2.09(br.s.,1H),1.78(q,J＝7.28Hz, 4H),1.35–1.51(m,4H),1.24(br.s.,1H),0.65–0.85(m,1H),0.47–0.63(m, 2H),0.04–0.38(m,1H),0.00(s,5H),-0.24–0.06(m,6H),-0.57–0.41(m,3H)；¹³CNMR(75MHz,甲醇-d₄)δ171.6,156.7,79.5,63.3,60.4,55.6,44.1,40.5, 39.6,30.7,27.6,27.0,26.0,18.6,17.1,13.4,8.1；MS(ESI)m/z 328.4(M+ Na)⁺。Boc保护从胺的去除按照一般方法2进行以提供胺BC2。¹H NMR (300MHz,甲醇-d₄)δ4.67(d,J＝12.24Hz,1H),3.80–4.24(m,2H),3.58(d, J＝10.74Hz,2H),2.92–3.27(m,2H),2.74(t,J＝12.62Hz,1H),2.62(d,J＝ 7.72Hz,5H),1.95–2.28(m,2H),1.31–1.79(m,2H),0.87–1.24(m,6H)；¹³C NMR(75MHz,甲醇-d₄)δ171.5,63.7,56.3,53.4,45.7,42.2,41.0,32.3,28.8, 27.9,19.6,17.4；MS(ESI)m/z 228.5(M+H)⁺。

化合物BC3的合成。化合物BC2(1.94g，6.16mmol)按照一般方法3用硼烷二甲基硫醚(3.2mL，4.0当量)处理，以提供二胺BC3(994mg， 55％收率)。¹H NMR(300MHz,甲醇-d₄)δ3.31–3.39(m,3H),3.01–3.13(m, 1H),2.85–2.96(m,1H),2.72–2.84(m,1H),2.26–2.42(m,7H),2.12–2.25(m, 2H),1.81–1.96(m,2H),1.41–1.73(m,2H),0.97(dd,J＝5.56,6.69Hz,6H)；¹³C NMR(75MHz,甲醇-d₄)δ63.7,62.3,56.0,54.7,52.9,49.9,41.9,32.5, 29.5,29.2,19.3,18.9；MS(ESI)m/z 214.2(M+H)⁺。

(3R)-N-[(1S)-1-{[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]甲基}-2-甲基丙基]-7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺(58)三盐酸盐。在二氯甲烷(40mL) 中的化合物BC3(994mg，4.66mmol)与Boc-7-羟基-D-Tic-OH(1.4g，1.0 当量)按照一般方法4中描述的方案偶联，以提供1.94g(85％)的Boc保护的(58)。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ6.95(d,J＝8.10Hz,1H),6.53–6.71(m, 2H),4.72(br.s.,1H),4.33–4.56(m,2H),3.78(br.s.,1H),3.11–3.28(m,1H), 2.95(dd,J＝6.03,15.26Hz,1H),2.25(br.s.,5H),1.61–1.84(m,5H),1.47(s, 9H),1.22(t,J＝7.16Hz,1H),0.80(dd,J＝6.69,17.99Hz,6H)；¹³C NMR(75 MHz,氯仿-d)δ171.8,155.6,133.9,129.1,124.0,121.8,114.7,112.9,81.6, 60.4,58.6,56.6,54.9,51.6,50.1,44.9,33.7,30.7,30.2,28.3,21.0,19.2,17.3； MS(ESI)m/z 489.7(M+H)⁺。按照一般方法2去除Boc保护提供了化合物 (58)(1.38g，72％收率)。¹H NMR(300MHz,甲醇-d₄)δ6.76(d,J＝8.29Hz, 1H),6.44(d,J＝8.10Hz,1H),6.34(s,1H),3.73–3.87(m,3H),3.42(dd,J＝4.80,9.89Hz,1H),2.83–3.05(m,3H),2.58–2.83(m,3H),2.20–2.40(m,2H), 2.00–2.15(m,2H),1.82–1.98(m,2H),1.60–1.81(m,4H),1.44–1.59(m,1H), 1.22–1.42(m,2H),1.08(t,J＝7.16Hz,1H),0.93(t,J＝7.16Hz,1H),0.77(t, J＝6.12Hz,6H)；¹³C NMR(75MHz,甲醇-d₄)δ175.3,156.9,137.3,130.9, 125.6,115.1,113.4,63.8,61.0,58.2,54.7,53.5,52.6,47.9,45.3,41.8,39.1, 35.9,32.3,28.9,20.1,18.2；MS(ESI)m/z 389.5(M+H)⁺。获得米黄色固体作为三盐酸盐(58)·3HCl：mp 184℃；[α]^20.1 _D＝+91.6(c 0.14,CH₃OH)。Anal.(C₂₂H₃₉Cl₃N₄O₂·1.75H₂O)C、H、N。

化合物BD3的合成。以三氟乙酸盐获得的4-(二氟甲基)哌啶 (BD2)按照由文献³²改编的程序在实验室中由4-(羟甲基)哌啶(BD1)(2.6g 22.6mmol)以三个步骤制备。化合物BD2(2.1g，16.4mmol)与Boc-L-缬氨酸(2.63g，11.3mmol)根据一般方法1偶联以提供Boc-保护的产物。Boc 保护的去除按照一般方法2立即进行以提供胺BD3(2.36g，经过两个步骤89％收率)。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ4.44(dd,J＝5.65,9.04Hz,1H), 2.56(d,J＝3.20Hz,1H),1.87(ddd,J＝6.22,12.81,19.21Hz,2H),1.28–1.50 (m,8H),0.75–1.03(m,6H)；¹³CNMR(75MHz,氯仿-d)δ170.5,155.9,79.4, 54.7,45.1,41.3,31.4,28.3,25.1,19.5,17.0；MS(ESI)m/z 235.3(M+H)⁺。

化合物BD4的合成。在无水THF中的化合物BD3(2.36g，10.1 mmol)按照一般方法3用硼烷-二甲基硫醚(2.9mL，4.0当量)处理并且在回流下加热过夜，以给出二胺BD4(1.07g，48％收率)。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ5.29–5.74(m,1H),2.96(d,J＝11.30Hz,1H),2.79(d,J＝11.30Hz, 1H),2.63(ddd,J＝3.58,5.84,9.98Hz,1H),2.17–2.26(m,1H),2.04–2.15(m,1H),1.95–2.04(m,2H),1.60–1.80(m,4H),1.29–1.55(m,2H),0.79–0.91(m, 6H)；¹³C NMR(75MHz,氯仿-d)δ128.1,118.7,63.0,54.7,53.1,51.5,40.0, 32.0,25.0,19.2,18.0；MS(ESI)m/z 221.4(M+H)⁺。

(3R)-N-[(1S)-1-{[4-(二氟甲基)哌啶-1-基]甲基}-2-甲基丙基]-7- 羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺(59)二盐酸盐。在二氯甲烷(40mL)中的化合物BD4(994mg，4.66mmol)与Boc-7-羟基-D-Tic-OH(1.0g，3.41当量)按照一般方法4中描述的方案偶联，以提供1.22g(73％收率)的Boc保护的(59)。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ6.98(d,J＝8.29Hz,1H),6.67(dd,J ＝2.07,8.10Hz,1H),6.54(br.s.,1H),5.52(d,J＝4.71Hz,1H),4.76(br.s., 1H),4.37–4.60(m,2H),3.74–3.87(m,1H),3.24(dd,J＝3.01,15.45Hz,1H), 2.96(dd,J＝5.84,15.26Hz,1H),2.67(br.s.,2H),1.98–2.27(m,2H),1.82(dd, J＝6.12,11.40Hz,2H),1.55–1.73(m,3H),1.50(s,9H),1.18–1.43(m,2H), 0.95–1.16(m,1H),0.83(dd,J＝6.69,16.67Hz,6H)；¹³C NMR(75MHz,氯仿-d)δ171.5,155.6,133.8,129.2,124.1,118.8,114.7,113.0,81.6,59.4,56.3, 53.2,52.0,51.1,44.8,39.7,30.3,28.4,24.7,19.1,17.4；MS(ESI)m/z 496.6(M +H)⁺。Boc脱保护按照一般方法2来完成，以提供胺化合物(59)(873mg， 90％收率)。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.12(d,J＝9.61Hz,1H),6.85(d,J ＝8.29Hz,1H),6.57(d,J＝7.35Hz,1H),6.42(s,1H),5.23–5.73(m,1H), 4.04(td,J＝4.52,9.04Hz,1H),3.74(s,2H),3.06(d,J＝10.55Hz,1H),2.81– 3.01(m,2H),2.38–2.65(m,2H),2.24–2.37(m,1H),2.02(t,J＝11.11Hz,1H), 1.54–1.90(m,4H),1.17–1.53(m,2H),0.62–0.99(m,6H)；¹³C NMR(75MHz, 氯仿-d)δ173.6,155.1,136.6,130.1,124.7,118.6,114.1,112.3,59.8,56.7, 53.8,51.6,50.5,50.0,47.4,39.6,30.9,30.2,24.5,19.2,17.7；MS(ESI)m/z 396.4(M+H)⁺。获得米黄色固体作为三盐酸盐(59)·2HCl。mp 186℃-188℃； [α]^19.6 _D＝+154(c 1.1,CH₃OH)。Anal.(C₂₁H₃₃Cl₂F₂N₃O₂·H₂O)C、H、N。

(3R)-N-[(1R)-1-(环戊基甲基)-2-甲基丙基]-7-羟基-3-甲基 -1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺(60)盐酸盐。将在THF(2.5mL)中的二环己基碳二亚胺(DCC)(132mg，0.64mmol)的溶液添加到在THF(3mL)中的 HOBt(83mg，0.62mmol)和7-甲氧基-3-甲基-Boc-D-Tic(OH)(BE1)³³(172 mg，0.54mmol)的溶液中。在1h后，将胺盐酸盐AK4(127mg，0.66mmol)和NEt₃(0.30mL，2.0mmol)添加到悬浮液中。将反应混合物在室温搅拌持续12h。固体通过过滤来分离，并且将滤液浓缩成残余物。残余物在硅胶上经历色谱法，用在己烷中的高达40％EtOAc的梯度洗脱。将含产物的级分浓缩，并且将残余物溶解在CH₂Cl₂(5mL)中，冷却至-78℃，并用BBr₃(4 mL，在CH₂Cl₂中的1.0M)处理，并留置加温至室温。在12h后，将溶液冷却，然后用CH₃OH猝灭并浓缩。将残余物在CH₂Cl₂和含水的NaHCO₃之间分配。将有机层干燥(Na₂SO₄)并且浓缩。残余物在硅胶上经历色谱法，用在己烷中的高达100％EtOAc的梯度洗脱以提供游离碱(60)：¹H NMR (300MHz,CDCl₃)δ7.38(d,J＝9.98Hz,1H),6.95(d,J＝8.10Hz,1H),6.69 (dd,J＝2.35,8.19Hz,1H),6.61(d,J＝2.07Hz,1H),3.97(s,1H),3.78–3.88 (m,1H),3.63–3.78(m,1H),3.08(d,J＝15.64Hz,1H),2.74(d,J＝15.45Hz, 1H),1.57–1.79(m,3H),1.27–1.56(m,10H),0.89–1.10(m,2H),0.84(dd,J＝ 5.37,6.69Hz,6H)；¹³C NMR(75MHz,CDCl₃)δ176.1,155.2,136.4,129.7, 125.3,114.1,112.2,58.5,53.1,45.2,38.5,37.0,36.4,33.3,32.4,26.6,25.1, 25.0,19.2,17.5。将游离碱转化为43.1mg(经过两个步骤20％)的作为盐酸盐(60)·HCl的白色粉末：MS(ESI)m/z 345.4(M+H)⁺；m.p.157℃–161℃(熔融)；

(c 0.10,CH₃OH)。Anal.(C₂₁H₃₃ClN₂O₂·0.75H₂O)C、H、N。

BF2的合成。将Boc保护的40(BF1)(215mg，0.50mmol)的样品溶解在CH₂Cl₂(10mL)中，并且用PhNTf₂(200mg，0.55mmol)和NEt₃ (1.0mmol，140μL)处理。在12h后，将反应浓缩成残余物，该残余物在硅胶上经历色谱法，用在己烷中的EtOAc的梯度洗脱以提供210mg(75％) 的期望的三氟甲磺酸芳基酯BF2：¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.24–7.37 (m,1H),7.00–7.20(m,2H),5.30–6.05(m,1H),4.69–5.04(m,1H),4.57(br.s., 2H),3.66(br.s.,1H),3.44(dd,J＝2.26,15.45Hz,1H),2.85–3.15(m,1H), 0.69–1.77(m,27H)；¹⁹F NMR(282MHz,CDCl₃)δ-72.93。

BF3的合成。根据文献程序将三氟甲磺酸芳基酯转化为相应的苯甲酰胺³⁴。将在二噁烷中的0.1M三氟甲磺酸酯BF2(0.19mmol)的溶液添加到含有Cs₂CO₃(326mg)、DMAP(55mg)、NH₂OHHCl(30mg)、 Mo(CO)₆(67mg)、XPhos配体(7.2mg)和

C(Hermann环钯配合物)(4.7mg)的微波小瓶中。在根据文献方法加热后，使用EtOAc通过硅藻土过滤反应。将有机层用稀柠檬酸洗涤，然后干燥(Na₂SO₄)。浓缩的残余物在硅胶上经历色谱法，用在己烷中的高达100％EtOAc的梯度洗脱以提供38.1mg(44％)的期望的苯甲酰胺BF3：¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.42–7.73(m,2H),7.08–7.34(m,2H),5.26–6.27(m,2H),4.75(br.s.,1H), 4.47(br.s.,2H),3.56(br.s.,1H),3.40(d,J＝14.13Hz,1H),2.97(dd,J＝6.03,15.45Hz,1H),0.37–1.64(m,27H)。

(3R)-N³-[(1R)-1-(环戊基甲基)-2-甲基丙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉 -3,7-二甲酰胺(61)盐酸盐。将Boc保护的化合物BF3(55.4mg，0.12mmol) 溶解在CH₃CN(5mL)中，并且用HCl(在二噁烷中的4N，4mL)处理。在 1h后，将反应浓缩，并且残余物在硅胶上经历色谱法，用在CH₂Cl₂中的高达50％DMA80的梯度洗脱，以提供37.7mg(88％)的期望的游离碱(61)：¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ7.53–7.73(m,2H),7.22(d,J＝7.91Hz,1H), 3.94–4.18(m,2H),3.76(dd,J＝4.43,9.70Hz,1H),3.66(dd,J＝5.09,9.61Hz, 1H),2.82–3.14(m,2H),1.85–1.96(m,3H),1.29–1.84(m,10H),0.97–1.17(m, 2H),0.91(dd,J＝3.01,6.78Hz,6H)；¹³CNMR(75MHz,CD₃OD)δ174.6, 172.1,139.4,136.6,133.0,130.1,126.8,126.4,57.2,54.8,47.4,39.2,38.3, 34.3,34.0,33.4,33.1,26.1,26.0,19.8,18.3。将游离碱转化为作为盐酸盐61· HCl的淡黄色粉末：MS(ESI)m/z 358.2(M+H)⁺；m.p.153℃–157℃(熔融)；

(c 0.10,CH₃OH)。Anal.(C₂₁H₃₂ClN₃O₂·H₂O)C、H、N。

BG3的合成。在CH₂Cl₂(50mL)中的(S)-叔丁基亚磺酰胺(BG1) (3.62g，0.030mol)、甲苯磺酸吡啶鎓盐(245mg，1mmol)和异丁醛(BG2)(10 mL)的溶液用MgSO₄(10g)处理。将产生的悬浮液搅拌持续34h，然后通过过滤分离，并且将产生的滤液浓缩。产生的残余物在硅胶上通过色谱法纯化，用在己烷中的高达35％EtOAc的梯度洗脱以提供3.46g(66％)的期望的亚磺酰亚胺BG3：¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.98(d,J＝4.33Hz, 1H),2.55–2.84(m,1H),1.18(s,9H),1.17(d,J＝1.32Hz,3H),1.15(d,J＝ 1.32Hz,3H)。

BG4的合成。通过用环丙基甲基溴化物(2.5mL，10mmol)处理在THF(15mL)中的Mg金属(0.5g，10mmol)，保持在温和回流，制备环丙基甲基格氏试剂的溶液。在回流下加热30分钟后，将产生的溶液转移到在CH₂Cl₂(40mL)中的亚磺酰亚胺BG3(1.31g，0.075mol)的溶液中，保持低于-50℃。允许产生的溶液加温至室温过夜。添加饱和的NH₄Cl水溶液以猝灭反应，并且使用CH₂Cl₂来提取水层。将合并的有机层干燥 (Na₂SO₄)并且浓缩。产生的残余物在硅胶上经历色谱法，用在己烷中的高达25％EtOAc的梯度洗脱以提供1.92g的包含痕量溶剂的期望的亚磺酰胺 BG4：¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ2.85–3.02(m,1H),2.63–2.82(m,1H),2.31–2.50(m,1H),2.02(br.s.,2H),1.45–1.91(m,7H),1.15(s,9H),0.79(d,J ＝3.20Hz,6H)。将亚磺酰胺溶解在CH₃OH(20mL)中，并且用HCl(在二噁烷中的4N，5mL)处理。将反应浓缩以提供1.45g BG5(经过两个步骤 109％收率)的白色固体，通过NMR认为该固体足够洁净以继续进行：¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ2.86–3.01(m,1H),2.33–2.54(m,1H),2.13(tdd, J＝3.63,7.23,10.76Hz,2H),1.80–2.04(m,3H),1.55–1.80(m,4H),1.09– 1.23(m,2H),0.90–1.05(m,6H)；¹³C NMR(75MHz,CD₃OD)δ37.5,33.3, 31.3,29.2,29.0,19.2,18.2,17.8。

(3R)-N-[(1R)-1-(环丁基甲基)-2-甲基丙基]-7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺(62)的合成。在THF(5mL)中的胺盐酸盐BG5(250mg， 1.4mmol)和7-羟基-Boc-D-Tic(OH)(154mg，0.5mmol)的溶液用T3P(在 EtOAc中的50wt.％，0.9mL)和DIEA(0.5mL)在冰浴中处理。将反应混合物加温至室温过夜，然后在含水的NaHCO₃和EtOAc之间分配。将水层用EtOAc提取并且合并的有机层用水洗涤，然后干燥(Na₂SO₄)并浓缩。产生的残余物在硅胶上经历色谱法，用在己烷中的高达50％EtOAc的梯度洗脱以提供120.2mg(58％)的期望的Boc保护的产物BG6，其在没有进一步表征的情况下被使用。在-50℃，将乙酰氯(0.5mL)添加到CH₃OH(2.5mL)中。将产生的溶液加温至0℃。然后在-50℃将在CH₃OH(2.5mL)中的Boc保护的化合物BG6(120.2mg，0.29mmol)的溶液添加到HCl溶液中。去除外部冷却，然后将反应转移到旋转蒸发器中用于浓缩。将残余物溶解在新鲜 CH₃OH中，浓缩，然后从EtOAc再次浓缩，以提供100mg(定量收率)的作为白色固体的盐酸盐62·HCl：MS(ESI)m/z 317.3(M+H)⁺；m.p.在115℃ (熔融)开始；

(c 0.10,CH₃OH)。Anal.(C₁₉H₂₉ClN₂O₂·0.5H₂O)C、 H、N。将盐酸盐的样品转化为游离碱62：¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ6.94 (d,J＝8.29Hz,1H),6.55–6.68(m,1H),6.50(s,1H),3.95(s,1H),3.65(td,J＝4.69,9.65Hz,1H),3.56(dd,J＝4.80,10.27Hz,1H),2.70–2.99(m,2H),2.14– 2.38(m,1H),1.94–2.11(m,2H),1.39–1.93(m,8H),0.89(dd,J＝3.49,6.69 Hz,6H)；¹³C NMR(126MHz,CD₃OD)δ175.0,157.1,136.9,130.9,125.5, 115.2,113.3,58.1,54.0,47.8,40.2,34.8,33.8,32.7,29.7,29.6,19.9,19.5, 18.4。

6-羟基-N-{(1S)-2-甲基-1-[(4-甲基哌啶-1-基)甲基]丙基}萘-2- 甲酰胺(63)盐酸盐。在DMF中的6-羟基萘-2-羧酸(233mg，1.24mmol) (BH1)、(2S)-3-甲基-1-(4-甲基哌啶-1-基)丁-2-胺(D4)(220mg，1.24mg)和N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉(EEDQ)(367.1mg，1.48mmol)的溶液在100℃加热持续3h，然后转移到旋转蒸发器中并且在减压下加热持续另外的1小时，直到将所有溶剂蒸发。残余物在硅胶上纯化，用乙酸乙酯/ 己烷洗脱以提供96mg(22％收率)的作为澄清油状物的(63)。¹H NMR(300 MHz,氯仿-d)δ7.58(s,1H),7.47(dd,J＝1.60,8.57Hz,1H),7.15–7.25(m, 1H),7.10(d,J＝8.67Hz,1H),6.74(dd,J＝2.26,8.85Hz,1H),6.46–6.58(m, 1H),4.29–4.42(m,1H),3.26(d,J＝11.49Hz,1H),2.89(d,J＝11.49Hz,1H), 2.77(t,J＝12.24Hz,1H),2.36(dd,J＝3.86,12.72Hz,1H),2.13(t,J＝10.93 Hz,1H),1.85–2.03(m,2H),1.69(d,J＝12.62Hz,1H),1.44–1.61(m,1H),1.10–1.40(m,3H),0.74–1.00(m,9H)；¹³C NMR(75MHz,氯仿-d)δ168.2, 155.9,135.9,130.5,128.5,126.5,126.4,123.6,118.8,109.0,58.7,55.6,51.9, 50.7,33.6,33.4,31.9,30.4,29.7,21.6,19.0,18.3；MS(ESI)m/z 355.4(M+ H)⁺。获得米黄色固体作为63·HCl的盐酸盐：mp 128℃-132℃；[α]^21.2 _D＝+33 (c 0.11,CH₃OH)。Anal.(C₂₂H₃₁ClN₂O₂·0.75H₂O)C、H、N。

BI2的合成。在-78℃的在CH₂Cl₂(20mL)中的亚磺酰亚胺AK2 (0.96g，4.5mmol)的溶液用环丙基溴化镁(8.0ml，在2-甲基四氢呋喃中的 1.0M)处理。允许溶液加温至室温过夜，然后通过添加饱和的含水NH₄Cl 猝灭。将有机层用含水的NaHCO₃洗涤并且干燥(Na₂SO₄)。浓缩的残余物在硅胶上经历色谱法，用在己烷中的高达50％EtOAc的梯度洗脱，以提供亚磺酰胺BI1，将其溶解在甲醇(10mL)中并且在室温用氯化氢(5mL，在二噁烷中的4N)处理。将产生的溶液在氮气流下蒸发过夜，以提供0.52g (经过两个步骤61％)的胺BI2盐酸盐。

(3R)-N-[(1R)-2-环戊基-1-环丙基乙基]-7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺(64)盐酸盐。向快速搅拌的在THF(7.5mL)中的二环己基碳二亚胺(DCC)(0.66g，3.2mmol)和HOBt(0.36g，2.6mmol)的溶液中添加 7-羟基-Boc-D-Tic(OH)(752g，2.5mmol)。在1h后，胺BI2盐酸盐(519mg， 2.7mmol)被碱游离，然后溶解在THF(2.5mL)中并且添加到悬浮液中。将反应混合物在室温搅拌持续12h。固体通过过滤分离，并且将滤液浓缩成残余物。残余物在硅胶上经历色谱法，用在CH₂Cl₂中的高达5％异丙醇的梯度洗脱以提供1.03g(96％)作为白色泡沫的Boc保护的64。冷体积的甲醇(5mL)用乙酰氯(1mL)在-78℃处理，然后允许加温至室温。在将Boc化合物(253mg，0.59mmol)添加到甲醇(5mL)中之前，将溶液冷却。在氮气流下12h后，将固体再溶解在最少的甲醇中，并且用EtOAc稀释。少量己烷的添加引发结晶。将固体收集并且干燥以提供197mg(92％)的作为白色结晶固体的期望的64·HCl：¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ8.32(d,J＝ 9.04Hz,1H),7.10(d,J＝8.29Hz,1H),6.76(dd,J＝1.98,8.38Hz,1H),6.65 (s,1H),4.24–4.44(m,2H),4.03–4.19(m,1H),3.19–3.55(m,2H),2.99–3.14 (m,1H),1.02–2.06(m,13H),0.82–1.01(m,1H),0.56(dt,J＝4.99,8.62Hz, 1H),0.45(dt,J＝3.86,8.52Hz,1H),0.14–0.37(m,2H)Anal. (C₂₀H₂₉ClN₂O₂·0.5H₂O)C、H、N。

6-羟基-N-{(1S)-2-甲基-1-[(4-甲基哌啶-1-基)甲基]丙基}-1,2,3,4-四氢化萘-2-甲酰胺(65)盐酸盐。将在含水HBr(48％)(10mL)和乙酸(10mL)中的6-甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘-2-羧酸(BJ1)(378mg，1.833 mmol)的溶液在回流下加热持续5h，然后冷却。将溶剂在真空中去除以提供化合物BJ2，其在没有进一步纯化的情况下进行下一步骤。将在THF(20 mL)中的BJ2、(2S)-3-甲基-1-(4-甲基哌啶-1-基)丁-2-胺(220mg，1.24mg)、 BOP(973mg，2.2mmol，1.2当量)和TEA(0.880mL，5.5mmol，3当量) 的溶液在室温搅拌过夜。然后将饱和的NaHCO₃水溶液(50mL)添加到混合物中，随后使用EtOAc(3×50mL)提取。将合并的有机层干燥(无水Na₂SO₄)，经硅藻土过滤并且在真空中浓缩。残余物在硅胶上纯化，用10％MeOH/CH₂Cl₂洗脱，以提供作为非对映异构体的混合物的65的澄清油状物563mg，经过两个步骤86％收率。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ6.82(t, J＝8.48Hz,1H),6.48–6.70(m,2H),6.02–6.22(m,1H),4.02(dt,J＝4.99, 9.28Hz,1H),2.94–3.07(m,1H),2.70–2.93(m,2H),2.44–2.70(m,6H),2.08– 2.44(m,3H),1.83–1.95(m,2H),1.59–1.79(m,3H),1.12–1.48(m,3H),0.77– 1.01(m,9H)；¹³C NMR(75MHz,氯仿-d)δ176.1,154.9,136.9,129.8,126.0, 115.3,113.5,58.6,55.2,52.6,50.5,42.2,36.8,33.7,32.1,30.7,30.4,28.6, 26.0,23.3,18.7,17.9；MS(ESI)m/z 359.5(M+H)⁺。获得米黄色固体作为盐酸盐65·HCl：mp 118℃；[α]^18.1 _D＝+40.3(c 0.3,CH₃OH)。Anal. (C₂₂H₃₅ClN₂O₂·1.25H₂O)C、H、N。

BK2的合成。在-78℃，将钠金属(2.2g)分批添加到在THF(75 mL)、tBuOH(10mL)和液氨(200mL)中的甲苯乙醇(BK1)(由苯乙酸的硼烷二甲基硫醚还原制备)的溶液中。将溶液加温至回流，并且持久的蓝色褪色。浓缩的残余物在硅胶上经历色谱法，用在己烷中的高达50％EtOAc的梯度洗脱以提供3.71g的期望的产物：两个斑点分离，通过¹H-NMR显示它们是密切相关的异构体。在氢气(45psi)下，用乙醇中的碳上的Pd(OH)₂处理来自伯奇还原的该半粗制的合并的产物混合物。将过滤的、浓缩的反应浓缩，并且残余物在硅胶上经历色谱法，用在己烷中的高达20％EtOAc的梯度洗脱，以提供537mg(3.8mmol)的期望的2-(4-甲基环己基)乙醇：¹H NMR (300MHz,CDCl₃)δ3.51(br.s.,2H),0.96–1.67(m,10H),0.72(dd,J＝4.14, 11.49Hz,5H)。在CH₂Cl₂(1.5ml)中的醇(537mg，3.8mmol)的斯文氧化通过缓慢地添加到由在CH₂Cl₂(3mL)中的草酰氯(0.53g)制备的溶液试剂中，用在CH₂Cl₂(1.5mL)中的DMSO(0.71g)处理来实现。最后，添加NEt₃(2.6 mL)。粗醛BK2通过后处理分离，并且在没有进一步纯化的情况下进行。

BK3的合成。BK2与(R)-叔丁基亚磺酰胺的缩合在室温用过量的MgSO₄在CH₂Cl₂中实现。将混合物过滤、浓缩，并且产生的残余物在硅胶上通过柱色谱法纯化，以提供806mg(经过两个步骤87％的BK3)的期望的亚磺酰亚胺。

BK4的合成。在-78℃的在CH₂Cl₂(10mL)中的亚磺酰亚胺 BK3(806mg，3.3mmol)的溶液用异丙基氯化镁(5.0ml，在THF中的2.0M) 处理。允许溶液加温至室温过夜，然后通过添加饱和的含水NH₄Cl猝灭。将有机层用含水的NaHCO₃洗涤并且干燥(Na₂SO₄)。浓缩的残余物在硅胶上经历色谱法，用在己烷中的高达50％EtOAc的梯度洗脱以提供示出特征¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.04(t,J＝3Hz,1H)的产物。将亚磺酰胺溶解在甲醇(10mL)中，并且在室温用氯化氢(5mL，在二噁烷中的4N)处理。将产生的溶液在氮气流下蒸发过夜，以提供胺BK4盐酸盐，其不含CH₂Cl₂和饱和的NaHCO₃水溶液以提供419mg(70％)的期望的胺BK4：¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ3.02–3.23(m,1H),1.89–2.06(m,1H),1.21–1.88(m, 10H),0.81–1.09(m,12H)。

(3R)-7-羟基-N-{(1R)-2-甲基-1-[(4-甲基环己基)甲基]丙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺(66)盐酸盐。向快速搅拌的在THF(7.5mL) 中的二环己基碳二亚胺(DCC)(0.66g，3.2mmol)和HOBt(0.33g，2.5mmol) 的溶液中添加7-羟基-Boc-D-Tic(OH)(600mg，2.0mmol)。在1h后，将在 THF(2.5mL)中的胺BK4(419mg，2.3mmol)添加到悬浮液中。将反应混合物在室温搅拌持续12h。固体通过过滤分离，并且将滤液浓缩成残余物。残余物在硅胶上经历色谱法。产生的Boc化合物用由乙酰氯制备的在甲醇中的HCl的溶液处理。将溶剂浓缩以提供236mg(60％)的66·HCl，m.p.173℃–177℃(熔融)；¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ8.12(d,J＝9.04Hz,1H),7.09 (d,J＝8.29Hz,1H),6.75(d,J＝7.54Hz,1H),6.65(s,1H),4.24–4.45(m,2H), 4.17(dd,J＝4.62,11.77Hz,1H),3.81–4.00(m,1H),3.48(q,J＝7.10Hz,1H),2.98–3.17(m,1H),1.91(d,J＝7.54Hz,1H),1.61–1.82(m,4H),1.08–1.59(m, 7H),0.75–1.07(m,12H)；¹³C NMR(75MHz,CD₃OD)δ168.0,156.6,129.7, 128.3,120.6,115.4,112.2,55.4,55.4,52.1,52.0,44.0,39.0,38.9,35.0,34.8, 33.9,33.9,32.6,32.5,32.1,29.4,21.6,18.3,16.7；MS(ESI)m/z 459.4[M+ H]⁺；[α]_D＝+94.2(c 1.00,CH₃OH)。Anal.(C₂₂H₃₅ClN₂O₂·1/2H₂O)C、H、N。

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应该理解，上文的描述仅代表说明性实施方案和实施例。为了读者的方便，上文的描述已经集中于所有可能的实施方案、实施例的有限数目的代表性实例，其教导了本公开内容的原理。该描述没有试图详尽地列举所有可能的变型或甚至这些描述的变型的组合。可选择的实施方案可能对本公开内容的特定部分尚未被呈现，或者进一步未描述的可选择的实施方案可能对一部分是可用的，这不被认为是对那些可选择的实施方案的放弃。普通技术人员将理解，许多那些未描述的实施方案涉及技术和材料的差异，而不是本公开内容的原理的应用的差异。因此，本公开内容不意图被限制为小于在所附权利要求书和等同物中阐述的范围。

通过引用的并入

本文引用的所有参考文献、文章、出版物、专利、专利出版物和专利申请为了所有目的通过引用以其整体并入。然而，本文引用的任何参考文献、文章、出版物、专利、专利出版物和专利申请的提及并不视为，并且不应该被视为承认或任何形式的暗示，它们构成了有效的现有技术或形成了世界上任何国家的公知常识的一部分。应理解，虽然已经结合其详细描述描述了本公开内容，但是前述描述意图说明而非限制范围。其他方面、优点和修改都在下文阐述的权利要求书的范围内。本说明书中引用的所有出版物、专利和专利申请通过引用并入本文，如同每个单独出版物或专利申请被具体地和单独地指明通过引用并入。

Claims

1.一种式(I)的化合物：

其中：

R₁是C_2-6烷基、C_3-8环烷基、C_5-8环烯基或苯基；

R₂是芳基、C_1-4烷基、C_3-6环烷基、CH₂(CH₂)_nOH或H；

每个R₃、R₅和R₆独立地是C_1-4烷基或H；

R₄是O或S；

R₇是C_1-8烷氧基、CF₃、CH₂(CH₂)_nY、CN、CONR₈R₉、CO₂R₈、CSNR₈R₉、卤素、OH、OR₈、N₃、NHCOR₈、NHCO₂R₈、NH₂、NO₂或SO₂CF₃；

每个R₁₀和R₁₁独立地是C_1-8烷氧基、C_1-8烷基、C_3-8环烷基、C_3-8炔基或H；

其中每个R₈或R₉独立地是C_1-8烯基、C_1-8烷基、C_3-8环烷基或H；或者R₈和R₉一起形成C₃-C₈杂环烷基基团；

其中Y是CF₃、CO₂R₈、H或NR₈R₉；

其中n是0-8；

并且其中以上列出的R₁-R₁₁基团是(i)未被取代的或(ii)被取代的，在被取代的情况下，一个或更多个氢原子各自独立地被选自如下的相同或不同的取代基替代：CO₂H、氰基、二氟代、卤素、羟基、-N₃、-N(烷基)₂、-NH₂、-SO₂C₁-C₈烷基、-SO₂H、-SH、-CONH₂、-CSNH₂或三氟代，除了当R₁是C_2-6烷基时，取代基选自CO₂H、氰基、二氟代、卤素、羟基、-N₃、-N(烷基)₂、-NH₂、-SO₂C₁-C₈烷基、-SO₂H、-CONH₂、-CSNH₂或三氟代以外；

或其药学上可接受的盐。

2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式(II)

3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式(III)

4.如权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R₁是C_3-8环烷基。

5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R₂是C_3-4烷基、C_3-4环烷基、CH₂OH、H或苯基。

6.如权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R₃是CH₃或H。

7.如权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R₃是CH₃或H。

8.如权利要求1-4和7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R₄是O。

9.如权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R₄是O。

10.如权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R₄是O。

11.如权利要求1-4、7和9-10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R₅或R₆是H。

12.如权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R₅或R₆是H。

13.如权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R₅或R₆是H。

14.如权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R₅或R₆是H。

15.如权利要求1-4、7和9-10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R₅和R₆是H。

16.如权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R₅和R₆是H。

17.如权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R₅和R₆是H。

18.如权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R₅和R₆是H。

19.如权利要求1-4、7和9-10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R₃、R₅和R₆是H。

20.如权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R₃、R₅和R₆是H。

21.如权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R₃、R₅和R₆是H。

22.如权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R₃、R₅和R₆是H。

23.如权利要求1-4、7、9-10、12-14、16-18和20-22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R₇是CONH₂、H、卤素或OH。

24.如权利要求1-4、7、9-10、12-14、16-18和20-22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R₁₀或R₁₁是H。

25.如权利要求1-4、7、9-10、12-14、16-18和20-22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R₁₀和R₁₁是H。

26.一种选自如下的化合物或其药学上可接受的盐：(3R)-7-羟基-N-[(1S)-2-甲基-1-(哌啶-1-基甲基)丙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-7-羟基-N-[(1S)-1-(羟甲基)-2-甲基丙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-7-羟基-N-[(1S)-2-甲基-1-(吗啉-4-基甲基)丙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-N-[(1S)-1-(氮杂环庚-1-基甲基)-2-甲基丙基]-7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-7-羟基-N-{(1S)-2-甲基-1-[(4-甲基哌啶-1-基)甲基]丙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-N-{(1S)-1-[(二丙基氨基)甲基]-2-甲基丙基}-7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-N-{(1S)-1-[(4,4-二甲基哌啶-1-基)甲基]-2-甲基丙基}-7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-N-{(1S)-1-{[双(2-甲基丙基)氨基]甲基}-2-甲基丙基}-7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-N-{(1S)-1-[(4,4-二乙基氨基)甲基]-2-甲基丙基}-7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-7-羟基-N-{(1S)-2-甲基-1-[(2-甲基哌啶-1-基)甲基]丙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-7-羟基-N-{(1S)-2-甲基-1-[(4-甲氧基哌啶-1-基)甲基]丙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-7-羟基-N-[(1S)-2-甲基-1-{[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]甲基}丙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-N-{(1S)-1-[(3,5-二甲基哌啶-1-基)甲基]-2-甲基丙基}-7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3S)-7-羟基-N-{(1S)-2-甲基-1-[(4-甲基哌啶-1-基)甲基]丙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-7-羟基-N-{(1R)-2-甲基-1-[(4-甲基哌啶-1-基)甲基]丙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3S)-7-羟基-N-{(1R)-2-甲基-1-[(4-甲基哌啶-1-基)甲基]丙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-7-羟基-N-{(1S)-2-甲基-1-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]丙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-N³-{(1S)-2-甲基-1-[(4-甲基哌啶-1-基)甲基]丙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-3,7-二甲酰胺、(3R)-7-羟基-N-{(1S)-2-甲基-1-[(5-甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基]丙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-N-{(1S)-1-[(4-氨基甲酰基哌啶-1-基)甲基]-2-甲基丙基}-7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-7-羟基-N-{(1S)-2-甲基-1-[(3-甲基哌啶-1-基)甲基]丙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-N-{(1S)-1-[(4-乙基哌啶-1-基)甲基]-2-甲基丙基}-7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-7-羟基-N-{(1S)-2-甲基-1-[(4-甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基]丙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-N-[(1S)-1-环丙基-2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基]-7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-7-氟-N-{(1S)-2-甲基-1-[(4-甲基哌啶-1-基)甲基]丙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-7-甲氧基-N-{(1S)-2-甲基-1-[(4-甲基哌啶-1-基)甲基]丙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-7-羟基-N-甲基-N-{(1S)-2-甲基-1-[(4-甲基哌啶-1-基)甲基]丙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-N-{(1S)-1-[(4,5-二甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基]-2-甲基丙基}-7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-7-羟基-N-[(1S)-2-甲基-1-(吡咯烷-1-基甲基)丙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-N-[(1S)-1-(3,6-二氢吡啶-1(2H)-基甲基)-2-甲基丙基]-7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-7-羟基-N-{(1S)-2-甲基-1-[(2-氧代哌啶-1-基)甲基]丙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-7-羟基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-N-[(1R)-1-(环己基甲基)-2-甲基丙基]-7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-N³-[(1R)-1-(环己基甲基)-2-甲基丙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-3,7-二甲酰胺、(3R)-N-{(1S)-1-[(4-氰基哌啶-1-基)甲基]-2-甲基丙基}-7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-N-[(1R)-1-(环戊基甲基)-2-甲基丙基]-7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-N-[(1R)-1-(环庚基甲基)-2-甲基丙基]-7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-N-[(1S)-1-(环己基甲基)-2-甲基丙基]-7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-N-[(1R)-1-(环己基甲基)-2-甲基丙基]-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-N-[(1R)-1-(环己基甲基)-2-甲基丙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3S)-N-[(1S)-1-(环己基甲基)-2-甲基丙基]-7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3S)-N-[(1R)-1-(环己基甲基)-2-甲基丙基]-7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-N-[(1R)-1-(环己基甲基)-2-甲基丙基]-7-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-N-[(1R)-1-(环己基甲基)-2-甲基丙基]-7-羟基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-N-[(1S)-1-{[(3S,4R)-3,4-二甲基哌啶-1-基]甲基}-2-甲基丙基]-7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-N-[(1S)-1-(7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基甲基)-2-甲基丙基]-7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-N-[(1R)-2-环己基-1-环丙基乙基]-7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-N-[(1R)-2-环己基-1-苯基乙基]-7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-3-[(甲基{(1S)-2-甲基-1-[(4-甲基哌啶-1-基)甲基]丙基}氨基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-醇、(3R)-N-{[(1S)-1-[4,4-二氟哌啶-1-基]甲基]-2-甲基丙基}-7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-N-(2-环己基乙基)-7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-7-羟基-N-(2-苯基乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-3-[({(1S)-2-甲基-1-[(4-甲基哌啶-1-基)甲基]丙基}氨基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-醇、(3R)-N-[(1S)-1-{[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]甲基}-2-甲基丙基]-7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-N-[(1S)-1-{[4-(二氟甲基)哌啶-1-基]甲基}-2-甲基丙基]-7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-N-[(1R)-1-(环戊基甲基)-2-甲基丙基]-7-羟基-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、(3R)-N³-[(1R)-1-(环戊基甲基)-2-甲基丙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-3,7-二甲酰胺、(3R)-N-[(1R)-1-(环丁基甲基)-2-甲基丙基]-7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、6-羟基-N-{(1S)-2-甲基-1-[(4-甲基哌啶-1-基)甲基]丙基}萘-2-甲酰胺、(3R)-N-[(1R)-2-环戊基-1-环丙基乙基]-7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、6-羟基-N-{(1S)-2-甲基-1-[(4-甲基哌啶-1-基)甲基]丙基}-1,2,3,4-四氢化萘-2-甲酰胺、或(3R)-7-羟基-N-{(1R)-2-甲基-1-[(4-甲基环己基)甲基]丙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐。

27.一种药物组合物，包含治疗有效量的权利要求1-26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂。

28.一种药物组合物，所述药物组合物包含至少一种药学上可接受的赋形剂和治疗有效量的式(I)的化合物：

其中：

R₁是C_2-6烷基、C_3-8环烷基、C_5-8环烯基或苯基；

R₂是芳基、C_1-4烷基、C_3-6环烷基、CH₂(CH₂)_nOH或H；

每个R₃、R₅和R₆独立地是C_1-4烷基或H；

R₄是O或S；

R₇是C_1-8烷氧基、CF₃、CH₂(CH₂)_nY、CN、CONR₈R₉、CO₂R₈、CSNR₈R₉、H、卤素、OH、OR₈、N₃、NHCOR₈、NHCO₂R₈、NH₂、NO₂或SO₂CF₃；

其中Y是CF₃、CO₂R₈、H或NR₈R₉；

其中n是0-8；

或其药学上可接受的盐。

29.如权利要求27或28所述的药物组合物，其中所述治疗有效量是对治疗酒精成瘾、尼古丁成瘾、可卡因成瘾或甲基苯丙胺成瘾有效的量。

30.如权利要求27或28所述的药物组合物，其中所述治疗有效量是对治疗焦虑、抑郁症、进食紊乱或精神分裂症有效的量。

31.如权利要求1-26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或者如权利要求27-30中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗酒精成瘾、尼古丁成瘾、可卡因成瘾或甲基苯丙胺成瘾的药物组合物中的用途，其中当所述药物组合物被施用时，有效量的所述化合物或其药学上可接受的盐被施用至需要其的受试者。

32.如权利要求1-26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或者如权利要求27-30中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗焦虑、抑郁症、进食紊乱或精神分裂症的药物组合物中的用途，其中当所述药物组合物被施用时，有效量的所述化合物或其药学上可接受的盐被施用至需要其的受试者。