JP2843921B2

JP2843921B2 - Ｐ物質拮抗剤としてのベンジルオキシキヌクリジン

Info

Publication number: JP2843921B2
Application number: JP7504461A
Authority: JP
Inventors: 邦夫佐竹; 宏明若林
Original assignee: FUAIZAA SEIYAKU KK
Current assignee: FUAIZAA SEIYAKU KK
Priority date: 1993-07-15
Filing date: 1994-07-05
Publication date: 1999-01-06
Anticipated expiration: 2014-01-06
Also published as: FI960156A; WO1995002595A1; EP0708771A1; EP0708771B1; JPH08511028A; DE69413822T2; DK0708771T3; ATE171945T1; ES2121213T3; US5869499A; FI960156A0; CA2167198C; CA2167198A1; DE69413822D1

Description

【発明の詳細な説明】発明の技術分野本発明は、医化学および化学療法の分野の人々に興味
を持たれる新規かつ有用な、ベンジルオキシキヌクリジ
ンに関するものである。より詳細には、本発明はＰ物質
（SP）に対する拮抗作用の点で特に有用な、ベンジルオ
キシキヌクリジン類およびその薬剤学的に許容される
塩、さらにそれらからなる薬剤組成物に関するものであ
る。そのため、これらの化合物は胃腸障害、中枢神経系
障害、アレルギー、炎症性疾患、喘息、疼痛、偏頭痛、
嘔吐、尿失禁および脈管形成の治療に用いることができ
る。

従来の技術Ｐ物質は、タキキニンに属するペプチドであって、天
然に存在するウンデカペプチドである。タキキニンの名
称がついたのは、平滑筋組織に対する刺激作用が速効性
であるためである。より具体的に述べると、Ｐ物質は哺
乳動物において生成される薬理学的に活性な神経ペプチ
ドであり（消化管から最初に単離された）、ベバーら
（D.F.Verber et al.）の米国特許第4,680,283号に示さ
れた、特徴的なアミノ酸配列を有する。多くの疾病に関
する病理において、Ｐ物質その他のタキキニンが広範囲
に関わっていることは、十分判明している。たとえば、
サンドバーグら（B.E.B.Sandberg et al.）が、J.Med.C
hem.,25,1009（1982）において、Ｐ物質が疼痛または偏
頭痛の伝達に関係することを、また、レゴリは、D.Rego
li in“Trends in Cluster Headache"edited by F.Sicu
teri et al.,Elsevier Scientific Publishers,Amsterd
am,1987,PP.85−95において、不安症や精神分裂症のよ
うな中枢神経系障害、喘息等の呼吸器疾患およびリウマ
チ性関節炎等の炎症性疾患、潰瘍性大腸炎およびクロー
ン病のような胃腸障害および胃腸管の疾病などにも関係
することを報告している。

またタキキニン拮抗物質は、アレルギー症状（Hamele
t et al.,Can.J.Pharmacol.Physiol.,66,1361,1988）、
免疫調節（Lotz et al.,Science,241,1218,1988およびK
imball et al.,J.Immunol.,141,3564,1988）、内蔵の血
管拡張、気管支痙攣、反射またはニューロン制御（Mant
yh et al.,PNAS,85,3235,1988）、アルツハイマー型の
老年痴呆（Yankner et al.,Science,250,279,1990）に
有効であることが報告されている。さらに最近では、Ｐ
物質拮抗物質が嘔吐の治療に有効であること（EP 05332
80 A）や、Ｐ物質拮抗剤と日焼けとの関係も議論されて
いる（F.Gillardon et al,Involvement of neuropeptid
es and nitric oxide in the sunburn reaction follow
ing cutaneous ultraviolet irradiation.abstract 12
9,1993,5th lnterscience World Conference on Intfla
mmation,Antirheumatics,Analgesics,Immunomodulator
s,1993,Geneva）。

ここ数年来、上記のような障害や疾病をより有効に治
療することを目的に、Ｐ物質を初めとするタキキニンペ
プチドに対する拮抗物質を開発する努力がなされてきた
（John A Lowe,III,et al.,Drugs of the Future,17（1
2）,1115,1992）。特に、特開平５−78354（EP−049931
3A1）には、Ｐ物質のようなタキキニン拮抗物質とし
て、ジアリールメチル基およびベンジルオキシ基を有す
るキヌクリジン化合物を含む種々の含窒素二環性化合物
を開示している。しかしながら、特開平５−78354（EP
−0499313A1）には２位または３位にさらに置換基を有
する６−ジアリルメチル−５−ベンジルオキシキヌクリ
ジンは個別には開示されていない。

本発明はＰ物質拮抗活性を有する新規なベンジルオキ
シキヌクリジン類を提供することを目的とする。さら
に、これら新規なベンジルオキシキヌクリジン類を有効
成分として含有し、哺乳類、特にヒトに対する胃腸障
害、中枢神経系障害、アレルギー、炎症性疾患、喘息、
疼痛、偏頭痛および嘔吐の治療に使用される薬剤を提供
することもまた本発明の目的である。

発明の概要発明者らは上記に鑑みＰ物質拮抗活性を有する化合物
の創製を意図し鋭意研究の結果、SP拮抗活性に基づき胃
腸障害、中枢神経系障害、アレルギー、炎症性疾患、喘
息、疼痛偏頭痛、嘔吐、尿失禁または脈管形成に薬効を
有するベンジルオキシキヌクリジンとその薬学的に許容
される塩を開発した。

本発明は化学式（Ｉ）：〔式中、ＸおよびＹは、それぞれ独立に水素、ハロゲ
ン、C₁−C₆アルキル基、C₁−C₆ハロゲン置換アルキル
基、C₁−C₆のアルコキシ基、C₁−C₆のアルキルチオ基、
C₁−C₆のアルキルスルフィニル基、C₁−C₆のアルキルス
ルホニル基、またはトリC₁−C₆アルキルシリル基； Ar¹およびAr²はそれぞれ独立にハロゲン基を有しても
よいアリール基;Aは−CO−または−（CH₂）−;Z−Ａ−
はキヌクリジン環上の２位または３位に結合しており；Ｚは、水酸基、C₁−C₆アルコキシ基、NR¹R²またはW¹
−（CH₂）_ｍ−CHR⁴−（CH₂）_ｎ−NR³−基； R¹およびR²はそれぞれ独立に水素、C₁−C₆のアルキル
基； R¹とR²は結合している窒素原子と共にピペリジノ、ピ
ロリジノ、モルフォリノ、チオモルフォリノまたはピペ
ラジンを形成する； R³は水素;C₁−C₆のアルキル基、ベンジル基または−
（CH₂）_ｒ−W²基； R⁴は水素またはC₁−C₆のアルキル基（水酸基、アミノ
基、メチルチオ基、メルカプト基、ベンジル基、４−ヒ
ドロキシベンジル基、３−インドリルメチル基または−
（CH₂）_ｓ−W³基で置換されていてもよい）； R³とR⁴は共にCH₂またはCH₂CH₂; それぞれW¹、W²およびW³は独立にシアノ基、ヒドロキ
シメチル基、C₂−C₆アルコキシメチル基、アミノメチル
基、（C₁−C₆アルキルアミノ）メチル基、（ジC₁−C₆ア
ルキルアミノ）メチル基、カルボキシル基、（C₁−C₆ア
ルキル）カルバモイル基、または（ジC₁−C₆アルキル）
カルバモイル基、カルバモイル基、または（C₁−C₆アル
コキシ）カルボニル基；そしてｍ、ｎ、ｒおよびｓはそれぞれ独立に０、１、２また
は３である。〕で表される化合物、およびその薬剤学的に許容される塩
に関する。

本明細書中において、「アルキル」とは、直鎖状炭化水素、または分枝鎖状
炭化水素のラジカルを意味するもので、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル等が挙げられるが、これ
らに限定されるものではない。

「アルコキシ」は−Ｏ−アルキル基を意味するもの
で、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ等を包
含するが、これらに限定されるものではない。

「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素
由来の残基を意味するものである。

「ハロゲン置換アルキル」とは、一つまたは複数のハ
ロゲンによって置換された上記アルキル基を意味するも
ので、たとえばクロロメチル、トリフルオロメチル、2,
2,2−トリクロロエチル等が挙げられるが、これらに限
定されるものではない。

「ハロゲン置換アルコキシ」とは、一つまたは複数の
ハロゲンによって置換された上記アルコキシ基を意味す
るもので、たとえばクロロメトキシ、トリフルオロメト
キシ、2,2,2−トリクロロエトキシ等が挙げられるが、
これらに限定されるものではない。

「アルキルチオ」は−Ｓ−アルキル基を意味するもの
で、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソ
プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−
ブチルチオ等を包含するが、これらに限定されるもので
はない。

「アルキルスルフィニル」は−SO−アルキル基を意味
するもので、メチルスルフィニル、エチルスルフィニ
ル、イソプロピルスルフィニル等を包含するが、これら
に限定されるものではない。

「アルキルスルホニル」は−SO₂−アルキル基を意味
するもので、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イ
ソプロピルスルホニル等を包含するが、これらに限定さ
れるものではない。そして、「アリール基」は、芳香族基、たとえば、フェニル
基、ナフチル基、ピリジル基、キノリル基、チエニル
基、フリル基、オキサゾリル基、テトラゾリル基、チア
ゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基等を表すが、
これらに限定されるものではない。これらの環上には、
C₁−C₆のアルキル基、C₁−C₆のアルコキシ基、C₁−C₆の
アルキルチオ基、ハロゲン基、シアノ基、ニトロ基、フ
ェノキシ基、モノ−またはジ−C₁−C₆アルキルアミノ基
等が置換していてもよい。

本発明の化学式Ｉにおいて、Ｚ−Ａ−はキヌクリジン
環の３位に結合、立体配置は3R,4Sまたは3S,4Rが好まし
い。５位のベンジルオキシおよび６位のジアリルメチル
の立体配置にはＳが好ましい。

本発明の化学式（Ｉ）においてAr¹およびAr²がフェニ
ル;Z−Ａ−が３位に結合;Aが−CO−;Zが−OH,−OCH₃,−
NR¹R²（ここでR₁およびR₂はそれぞれ−H,−CH₃または−
CH₂CH₃）、モルフォリノまたはNH₂COCH₂NH−;Xは水素、
３−CH₃,3−CF₃または３−F;およびＹは５−CH₃,5−CF₃
または５−Ｆが好ましい化合物である。

本発明の好ましい化合物としては、（3S,4R,5S,6S）−Ｎ−カルバモイルメチル−６−ジ
フェニルメチル−５−（3,5−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジルオキシ）−１−アザビシクロ［2.2.2］オ
クタン−３−カルボキサミド；（3S,4R,5S,6S）−６−ジフェニルメチル−５−（3,5
−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１−
アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−カルボキサミ
ド；（3S,4R,5S,6S）−N,N−（３−オキサ−1,5−ペンチ
レン）−６−ジフェニルメチル−５−（3,5−ビス（ト
リフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１−アザビシク
ロ［2.2.2］オクタン−３−カルボキサミド；（3S,4R,5S,6S）−６−ジフェニルメチル−５−（3,5
−ジメチルベンジルオキシ）−１−アザビシクロ［2.2.
2］オクタン−３−カルボン酸；（3S,4R,5S,6S）−N,N−ジエチル−６−ジフェニルメ
チル−５−（3,5−ビス（トリフルオロメチル）ベンジ
ルオキシ）−１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３
−カルボキサミド；（3S,4R,5S,6S）−６−ジフェニルメチル−５−（３
−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジルオキシ）
−１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−カルボン
酸；（3S,4R,5S,6S）−６−ジフェニルメチル−５−（3,5
−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１−
アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−カルボン酸；お
よび（3S,4R,5S,6S）−N,N−ジメチル−６−ジフェニルメ
チル−５−（3,5−ビス（トリフルオロメチル）ベンジ
ルオキシ）−１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３
−カルボキサミドが挙げられる。

化学式（Ｉ）の化合物は、酸付加塩を形成でき、この
形であっても本発明の範疇である。薬剤学的に許容され
る酸付加塩は、非毒性の塩を形成することのできる酸の
塩である。

本発明は、ヒトを含めた哺乳動物の炎症性疾患（関節
炎、乾癬、喘息および炎症性大腸炎）、不安症、抑鬱
症、精神病、疼痛、逆流性胃食道炎、各種アレルギー症
状（湿疹および鼻炎）、慢性気道閉鎖症、各種過敏症
（たとえばツタウルシ過敏症）、各種血管痙攣症状（ア
ンギナ、偏頭痛およびレイノード（Reynaud）病）、繊
維病および膠原病（たとえば強皮症および好酸性肝蛭
病）、各種反射交感神経異栄養症（たとえば頸腕症候
群）、各種耽溺（依存）症（たとえばアルコール中
毒）、ストレス性染色体異常、末梢神経疾患、神経痛、
各種神経病理学的異常（アルツハイマー病、エイズ性痴
呆、糖尿病性神経痛および多発性硬化症）、免疫増強お
よび免疫抑制に関する諸症状（たとえば全身性紅斑性狼
瘡）、リウマチ病（たとえば繊維組織炎）、日焼け、嘔
吐、尿失禁および脈管形成の治療および予防に用いられ
る薬剤組成物を包含するものであって、化学式（Ｉ）の
化合物またはその薬剤学的に許容される塩と、薬剤学的
に許容される担体または希釈剤とからなるものである。

本発明はまた、哺乳類、特にヒトに、治療有効量の化
学式（Ｉ）の化合物またはその薬剤学的に許容される塩
を投与して上記疾患を治療または予防する治療方法に関
する。

本発明はまた次の化学式：（Ar¹、Ar²およびＡは既に定義済み；Ｔ−Ａ−はキヌクリジン環の２または３位に結合；およ
びＴは水酸基、C₁−C₆アルコキシ、NR¹R²（ここでR1とR2
は既に定義済み）またはひとつまたはふたつの置換基で
置換されていても良いベンジルオキシ（置換基はC₁−C₆
アルキル、C₁−C₆アルコキシおよびハロ置換C₁−C₆アル
キルから選ばれる）を提供する。化学式（II）の化合物
は化学式（Ｉ）の化合物を合成する際の中間体として有
用である。

さらに、本発明は化学式（II）の中間体を製造する工
程を提供する；（ａ）化学式：の化合物をアミド化し化学式：の化合物を合成し、（ｂ）還元剤の存在下で化学式（ii）の化合物を還元す
る工程。

本発明はまた、下記の工程からなる上記中間体の別の
製造法を提供する：（ａ）化学式：の化合物を還元剤の存在下で還元し、化学式：の化合物を合成し、（ｂ）化合物（vii）をエステル化するの化合物の製造
方法。

このほかに、本発明は以下の工程からなる化学式
（Ｉ）の化合物の製造法を提供する：（ａ）化学式：の化合物とベンジル化剤を反応させ、化学式：の化合物を得る：（ｂ）（ix）の化合物を加水分解または還元し、つぎの
化学式の化合物を得る：および、必要であれば、（ｃ）（vi）の化合物のカルボキシル基または水酸化メ
チル基を希望の基に転換する製造方法。Ｔ−Ａ−がベン
ジルオキシカルボニルの化合物（ix）はＴ−Ａ−がカル
ボキシの化学式（II）の化合物をベンジル化することに
よりえることが好ましい。

発明の詳細な説明本発明の化学式（Ｉ）の新規なベンジルオキシキヌク
リジンは当業者に広く知られた合成法により製造するこ
とができる。

すなわち、下記に示す経路１および経路２の経路が本
発明の目的物質を製造するために利用できる：（式中、すべての記号は既に定義した通りである。）経路１は、６−ジアリールメチル−２−（または３）
−カルボキシ−キヌクリジン−５−オン（ｉ）をアミド
化し、還元した後、ベンジル化する方法である。アミド
（iv）は容易に加水分解され、カルボン酸（vi）に導か
れる。さらに、化合物（iii）はＴ−Ａ−がＣ（Ｏ）NR¹
R²である化学式（II）の中間体に対応する。

この過程では、カルボン酸（ｉ）からアミド（ii）へ
の誘導には、たとえば、DMFやTHFなどの不活性溶媒中、
（EtO）₂POCN−アミン（NHR¹R²）の系、ClCO₂Et−NHR¹R
²の系、またはDCC（ジシクロヘキシルカルボジイミド）
やWSC（水溶性カルボジイミド）を用いたNHR¹R²との縮
合等が利用できる。アミド化は−78℃から溶媒の還流温
度で行うことができるが、好ましくは−５から30℃で５
分から48時間、好ましくは60分から18時間行う。次い
で、５−位のカルボニル基は還元によって化合物（ii
i）に導かれる。

この還元には、適当な還元剤、たとえば、メタノール
中水素化ホウ素ナトリウムが利用できる。特にシス選択
的な還元には、DME中、LiBEt₃Hが、トランス選択的還元
には、イソプロパノール中、Na（EP−0499313A1;E.M.Se
ward et al.,Bio.Med.Chem.Lett.,6,1361,1993）が便利
である。還元は−78℃から30℃で行うことができるが、
好ましくは−５から30℃で５分から48時間、好ましくは
60分から２時間行う。

ベンジル化合物（iv）は、アルコール（iii）に、塩
基存在下、臭化ベンジルを反応させて得られる。ベンジ
ル化反応における塩基は、ｔ−BuOK、NaH、KH、KOH、Bu
Li、LDA等が好ましい。また、所望により18−クラウン
−６等のクラウンエーテル類を加えてもよい。ベンジル
化剤としては、塩化ベンジル、ヨウ化ベンジル、ベンジ
ルトリフレート、ベンジルメシレート等を用いることも
できる。アミド化は78℃から溶媒の還流温度で行うこと
ができるが、好ましくは−５から30℃で30分から48時
間、好ましくは30分から４時間行う。

（式中、Ｚが水酸基である場合を除き、すべての記号
は、既に定義した通りである。）目的化合物（Ｉ）を製造するための経路２は、経路１
で得られたカルボン酸（vi）の化学修飾によるものであ
る。−CO₂H部分は、当業者によく知られた化学修飾によ
り他の側鎖（ZA）に変換できる。

まず、カルボン酸は、標準的な方法、たとえば適当な
アルコール中、酸または塩基触媒により、またはジアゾ
メタンによるメチル化などにより対応するエステルに導
ける。

また、キヌクリジン環の側鎖のＺ−CO−のＺがW¹−
（CH₂）_ｍ−CHR⁴−（CH₂）_ｎ−NR³（ここで全ての記号
は既に定義済み）を有する化合物は、N.イズミヤらの
「ペプチド合成の基礎と実験」、丸善、1985年に記載さ
れているペプチド合成の種々の良く利用される方法に従
って行うことができる。

たとえば、酸クロリド・混合酸無水物等を経由する活
性エステル法または、適当な縮合剤を用いる方法があ
り、それらの縮合剤としてはジシクロヘキシルカルボジ
イミド（DCC）、水溶性カルボジイミド、２−エトキシ
−Ｎ−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン、B
op試薬（Benzotriazol−１−yloxy−tris（dimethylami
no）phosphonium hexafluorophosphate）、ジエチルア
ゾジカルボキシレート−トリフェニルフォスフィン、ジ
エチルシアノホスホン酸およびジフェニルホスホリルア
ジド等が挙げられる。この反応には、反応に不活性な溶
媒、たとえば、ジクロロメタン、THF、ジメチルホルム
アミド、およびトルエンが好ましい。必要に応じてトリ
エチルアミンのような３級アミンを添加すると反応が促
進され、また、ラセミ化を防ぐ必要がある時はＮ−ヒド
ロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール、3,4−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−
1,2,3−ベンゾトリアジン等を添加すると良い結果が得
られる。一般にエステル化は−78℃から溶媒の還流温度
で行うことができるが、好ましくは−５から30℃で５分
から48時間、好ましくは60分から18時間行う。

もし水酸基やアミノ基部分が変換に障害となる場合に
は、水酸基やアミノ基の保護が必要である、そのような
保護基は、ベンジルオキシカルボニル（Cbz）基または
ｔ−ブトキシカルボニル（Boc）およびトリアルキルシ
リル等が適している（T.W.Greene,“Protective Groups
in Organic Synthesis",J.Wiley ＆ Sons）1981））。
変換終了後その保護基は、適当な標準的方法により除去
され目的化合物を与える。

（vi）の化合物のその他のＺ−Ａ−基を持つ（Ｉ）の
変換は、当業者によりよく知られた方法により行うこと
ができる。PCT/US90/05729,PCT/US92/20676および日本
特許出願番号307179/92を参照されたい。実際、上記の
方法により、キヌクリジン環上の側鎖（Ｚ−Ａ−）、た
とえば、メトキシカルボニル、カルバモイル、エチルア
ミノカルボニル、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルボニ
ル、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボ
ニル、モルフォリノカルボニル、チアモルフォリノカル
ボニル、（４−チアモルフォリノ−４−オキソ）カルボ
ニル、（４−チアモルフォリノ−4,4−ジオキソ）カル
ボニル、カルボキシ、Ｎ−（２−カルバモイルピロリジ
ン−１−イル）カルバボニル、Ｎ−（１−カルバモイル
メチル）カルバモイル、Ｎ−（１−カルバモイルエチ
ル）カルバモイル、Ｎ−（１−カルバモイル−３−メチ
ルブチル）カルバモイル、Ｎ−（２−カルバモイルエチ
ル）カルバモイル、Ｎ−（１−カルバモイル−２−フェ
ネチル）カルバモイル、N,N−ビス（シアノメチル）カ
ルバモイル等が導入されている。

加えて、経路１に換えて、次の経路1Aを用いることも
できる。

経路1Aは６−ジアリルメチル−２（または３）−カル
ボキシキヌクリジン−５−オンの還元または化合物（ii
i）の加水分解の後エステル化し、引き続きベンジル化
する方法である。エステル（ix）は容易にカルボン酸
（vi）に変換される。さらに、化合物（viii）はＴ−Ａ
−が−Ｃ（Ｏ）OR¹である化学式（II）の中間体に相当
する。この経路では、ケトン（Ｉ）から（vii）への経
路は、経路１での化合物（ii）の還元と同様の方法で実
施される。たとえば、この還元には反応不活性溶媒であ
るメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、塩化
メチレンまたは酢酸中で適当な還元剤たとえば水素化ホ
ウ素化ナトリウムまたはトリアセトキシホウ素化ナトリ
ウムを利用できる。また、化合物（vii）は化合物（ii
i）を加水分解しても得ることができる。カルボン酸（v
ii）は上述の経路２における標準的な手法により相当す
るエステル（viii）に変換することができる。ベンジル
化合物（ix）はエステル（viii）を経路１に示されたの
と同様の条件下でベンジル化剤と反応させて得ることが
できる。また、R¹がベンジルまたはアルキルベンジルま
たはアルコキシベンジルなどの置換されたベンジルであ
るとき、化合物（ix）は化合物（vii）のベンジル化に
より直接得ることができる。所望であれば、化合物（i
x）を加水分解し化合物（vi）を容易に得ることができ
る。適切な加水分解の手法はT.W.Greene,“Protective
Groups in Organic Synthesis",J.Wiley ＆ Sons（198
1））を参照のこと。さらに、R¹がベンジルまたは上述
の置換されたベンジルの時は、メタノール、エタノー
ル、イソプロピルアルコールなどのアルコール中でのパ
ラジウム−炭等の金属触媒を用いて加水分解し、化合物
（vi）をうることができる。

これらの一般合成経路に用いられる反応は薄層クロマ
トグラッフィー（TLC）により容易に監視することがで
きる。

以上、一般合成で述べられた化学式（Ｉ）の化合物お
よび種々の中間体は、再結晶、カラムクロマトグラフィ
ー等の常法によって単離精製される。

本発明のキヌクリジン化合物は、すべて少なくとも２
個の不斉中心を持っているため、種々の立体異性体が存
在し得る。従って、本発明の化合物は、（＋）および
（−）の別々の光学異性体として、およびラセミ体また
は（±）混合物として存在し得る。本発明は、これらす
べての型をその範囲に包含するものである。たとえばジ
アステレオマーは分別結晶またはクロマトグラフィーに
よる分離、不斉合成等の当業者によく知られた手法によ
り得ることができる。こうして、当業者は本発明の化合
物を使用するときには、用途に応じて本発明の目的化合
物の光学異性体およびジアステレオマーまたはそれらの
混合体を選択することができる。

本発明のキヌクリジン化合物は塩基性の化合物である
から、有機または無機の種々の酸と種々の塩を形成する
ことができる。

このような塩は、動物に投与するためには薬剤学的に
許容されるものでなければならないが、実際には、単離
した時に薬剤学的に許容されない塩であっても、アルカ
リ性試薬で処理して遊離の塩基に戻した後、この遊離塩
基を薬剤学的に許容される酸付加塩にすることもでき
る。本発明の塩基性キヌクリジンの酸付加塩は、実質的
に当量の好適な無機酸または有機酸と、水溶性溶媒中ま
たはメタノール、エタノール等の適当な有機溶媒中で処
理することによって容易に製造することができる。溶媒
を注意深く蒸発させると所望の固体塩が容易に得られ
る。

上記のような本発明の塩基性キヌクリジンの薬剤学的
に許容される酸付加塩の製造に使用する酸としては、非
毒性の酸付加塩である塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水
素酸塩、硝酸塩、硫酸塩もしくは重硫酸塩、燐酸塩もし
くは酸性燐酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩もしくは
酸性クエン酸塩、酒石酸もしくは重酒石酸塩、コハク酸
塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカ
ラート、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスル
ホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐトルエンスルホン
酸塩、パモ酸塩（1,1′メチレン−ビス−（２−ヒドロ
キシ−３−ナフトエ酸塩））等ような薬剤学的に許容さ
れる陰イオンを含む塩を形成する酸が挙げられる。酸性
の性質も有する本発明のキヌクリジンは、種々の薬剤学
的に許容される陽イオンと塩基塩を形成することもでき
る。このような塩の中には、アルカリ金属塩やアルカリ
土類金属塩が含まれるが、特にナトリウム塩およびカリ
ウム塩を挙げることができる。これらの塩は、いずれも
従来技術で製造できるものである。本発明の薬剤学的に
許容される塩基塩の製造に使用する塩基は、上述の酸性
キヌクリジン誘導体と共に非毒性の塩基塩を形成するも
のである。このような非毒性塩基塩には、ナトリウム、
カリウム、カルシウム、マグネシウムのような薬剤学的
に許容される陽イオンから製造されるものが包含され
る。これらの塩は上記酸性キヌクリジンを所望の薬剤学
的に許容される陽イオン水溶液で処理した後、得られた
溶液を好ましくは減圧下で蒸発乾固させることによって
製造できる。また、別の方法として、酸性化合物の低級
アルカノール溶液と所望のアルカリ金属アルコキシドを
混合し、得られた溶液を上の場合と同じように蒸発乾固
させる方法で製造してもよい。いずれの場合でも化学量
論的な量の試薬を用いて、反応を完全に行わせると共
に、最終製品の収率を最大にできるようにするのが望ま
しい。

本発明のキヌクリジン化合物は、優れたＰ物質受容体
結合作用を示すため、前記Ｐ物質の作用が過剰にあるこ
とを特徴とする前記の様々な病状の治療に有効である。
このような病状の中には潰瘍および大腸炎のような胃腸
障害およびその他の胃腸病、不安症、精神病等の中枢神
経系障害、リュウマチ性関節炎、炎症性腸炎のような炎
症性疾患、喘息のような呼吸器系疾患、アレルギー、嘔
吐、日焼け、偏頭痛も含めて上記のような病状における
疼痛が含まれる。したがって、本発明の化合物はヒトを
含めた哺乳動物の上記のような病状の抑制および／また
は治療を行う目的で、Ｐ物質拮抗剤として使用できるも
のである。

Ｐ物質拮抗剤としての本発明の化合物の作用を測定す
るためには、ヒトのNK1受容体を発現させたCHO細胞また
はIM−９細胞のＰ物質受容部位においてＰ物質の結合を
阻止する能力を、放射性リガンドを用いて測定する。上
述のキヌクリジン化合物のＰ物質拮抗作用は、カシエリ
ら（M.A.Cascieri et al）の文献Journal of Biologica
l Chemistry,258,5158（1983）に記載されている標準検
定法を用いて評価する。この方法は本質的に、単利した
牛の細胞またはIM−９細胞の受容体における放射性同位
元素で標識したＰ物質リガンドの量を50％にまで低減す
るのに必要な個々の化合物の濃度を測定することによっ
て被験化合物毎に特徴的なIC₅₀値を求めるものである。こ
の試験で、本発明の化合物は、Ｐ物質の受容部位結合阻
害に関して、0.1nM以下の低いIC₅₀値を示した。

本発明の化合物は、カラシの油分で誘発されたラット
の脚の浮腫において抗炎症剤として重要な活性を示した
［F.Lembeck et al.,British Journal of pharmacolog
y,105,527（1992）］。

また、モルモットの輸尿管におけるカプサイシン誘導
血漿漏出試験でも、その抗炎症作用が証明されている。
この試験は、麻酔下の動物へのカプサイシンの腹腔内注
射に応答するもので、雄のハートレー系モルモット（体
重300−350g）の輸尿管に生じる血漿タンパクの漏出を
抑制する割合により抗炎症作用を測定するものである。
本発明の化合物は、0.1％のメチルセルロースを含む水
溶液に溶解し、カプサイシンを注射する１時間前に経口
投与する。エバンスブルー染色液（30mg/kg）をカプサ
イシンを注射する５分前に静脈注射する。カプサイシン
を注射から10分後、モルモットを屠殺して左右の輸尿管
を取り出す。得られた組織中のエバンスブルーを抽出し
比色定量する。この試験において、本発明の化合物で処
置した群と非処置群との応答の相違が、統計学的に有意
のものであれば、活性化合物と判断される。

このカプサイシン誘導血漿タンパク漏出試験の結果、
化学式（Ｉ）の本発明の化合物は驚くべき高い活性を示
した。たとえば実施例２の化合物ED₅₀値は、特開平５−
78354（EP−0499313A1）無置換の化合物（ｘ）のED₅₀値
（2.4mg/kg）の100倍も低いものであった。

実施例2:Z−Ａ−＝CO₂H 各種精神障害の治療に用いる神経弛緩剤としての本発
明の化合物の抗精神病作用の測定は、主としてそれらの
化合物がラットのＰ物質誘導亢進症を抑制する能力を調
べる方法で行う。この調査は、まずラットに対照化合物
または適当な本発明の被験化合物を投与した後、Ｐ物質
をカニューレにより脳内注射し、個々のラットの前記刺
激に対する運動応答を測定する方法で行うことができ
る。

放射性同位元素で標識した化学式Ｉのキヌクリジン化
合物は、薬物動態の研究および動物とヒトの薬剤バイン
ディング・アッセイの研究において、研究用および診断
用の手段として有用である。研究の分野では、特に放射
性リガンドのバインディング・アッセイ、オートラジオ
グラフィーおよびインビボでのバインディングの研究に
用いられ、また、診断の分野では、特に人間の脳の中の
Ｐ物質受容体の研究、たとえば病気の状態での上昇／下
降調整、および炎症に関係している組織、たとえば免疫
型の細胞や炎症性大腸炎等に直接関係している細胞にお
けるバインディングの研究に用いられる。特に、本発明
のキヌクリジン化合物の放射性標識形としては、置換ベ
ンジルオキシキヌクリジンのトリチウムおよび¹⁴C−異
性体が用いられる。

化学式（Ｉ）の本発明のキヌクリジン化合物は、経
口、非経口のいずれの経路で哺乳類に投与してもよい。
一般に、ヒトに対するこれらの化合物の最も望ましい投
与量は、１日あたり約0.3mgから約750mgの間である。治
療対象の体重、個々の投与経路、治療対象の病状および
選択された化合物の活性によって当然変動する。しかし
ながら、ヒトにおける炎症、疼痛、および嘔吐の症状の
治療と予防に最も望ましい投与量の範囲は体重1kgにつ
き１日に約0.06mgから約2mgである。

本発明の化合物は、前記の投与経路のいずれをとって
も単独または薬剤学的に許容される担体または希釈剤と
共に投与することができ、またその投与は１回または数
回に分けて行うことができる。より具体的に述べると、
本発明の新規な治療剤は、様々な種類の投与形態で投与
することができ、たとえば各種の薬剤学的に許容される
不活性担体と併用して錠剤、カプセル、薬用ドロップ、
トローチ、硬質キャンディ、粉末剤、噴霧剤、クリー
ム、膏薬、座薬、ゼリー、ジェル、ペースト、ローショ
ン、軟膏、水性懸濁液、注射液、エリキシル、シロップ
等の形態とすることができる。これらの担体には、固体
希釈剤または賦形剤、無菌水性媒体、各種の非毒性有機
溶媒等が含まれる。また経口投与用の薬剤の場合適宜に
甘味付けおよび／または香味付けを行っても良い。一般
に本発明の治療上有効な化合物は、上記のような形態で
約5.0重量％から70重量％の濃度範囲で投与される。

経口投与の場合、微晶質セルロース、クエン酸ナトリ
ウム、炭酸カルシウム、燐酸ジカルシウム、グリシンの
ような種々の賦形剤を、澱粉、好適にはとうもろこし、
じゃがいもまたはタピオカの澱粉、およびアルギン酸や
ある種のケイ酸複塩のような種々の崩壊剤、およびポリ
ビニルピロリドン、蔗糖、ゼラチン、アラビアゴムのよ
うな顆粒形成結合剤と共に使用することができる。ま
た、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウ
ム、タルク等の滑沢剤も錠剤形成に非常に有効であるこ
とが多い。同種の固体組成物をゼラチンカプセルに充填
して使用することもできる。これに関連して好適な物質
としてラクトースまたは乳糖の他、高分子量のポリエチ
レングリコールを挙げることができる。経口投与用とし
て水性懸濁液および／またはエリキシルにしたい場合、
活性成分を各種の甘味料または香味料、着色料または染
料と併用する他、必要であれば乳化剤および／または懸
濁化剤も併用し、水、エタノール、プロピレングリコー
ル、グリセリン等、およびそれらを組み合わせた希釈剤
と共に使用することができる。

非経口投与の場合、本発明の化合物をゴマ油または落
花生油のいずれかに溶解するか、あるいはプロピレング
リコール水溶液に溶解した溶液を使用することができ
る。水溶液は必要に応じて適宜に緩衝し（好適にはpH8
以上）、液体希釈剤をまず等張にする必要がある。この
ような水溶液は静脈内注射に適する。油性溶液は関節内
注射、筋肉注射および皮下注射に適する。これらすべて
の溶液を無菌状態で製造するには、当業者に周知の標準
的な製薬技術で容易に達成することができる。さらに、
本発明の化合物を皮膚の炎症の治療に使用する場合、局
所的に投与することも可能であり、この場合は標準的な
医薬慣行によりクリーム、ゼリー、ゲル、ペースト、軟
膏の形で局所投与するのが望ましい。

実施例以下、本発明を実施例を用いて説明するが、本発明
は、これらの実施例において細部にわたって特定された
事項に限定されるものではない。実施例で用いられる
¹H、¹³C核磁気共鳴スペクトル（NMR）は、特に指示がな
いかぎり、重クロロホルム（CDCl₃）の溶液で、日本電
子製核磁気共鳴装置（JNM−GX270,270MHz）により測定
されたものである。また、ピーク位置は、テトラメチル
シランからダウンフィールドへ100万分の１単位（ppm）
で表現する。ピーク形状は次のように表す。s:シングレ
ット、d:ダブレット、t:トリプレット、m:マルチプレッ
ト、br:ブロード。

実施例１（3S,4R,5S,6S）−５−（3,5−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジルオキシ）−N,N−ジメチル−６−ジフェニ
ルメチル−１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−
カルボキサミド（ｉ）（3S,4R,6S）−５−オキソ−６−ジフェニルメチ
ル−１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−カルボ
キサミド（3S,4R）−５−オキソ−６−ジフェニルメチル−１
−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−カルボン酸塩
酸塩（5g,13.5mmol）のTHF（50ml）懸濁液に、トリエチ
ルアミン（4.1g,40mmol）を室温で加えた。この懸濁液
にクロルギ酸エチル（2.9g,27mmol）０℃で加えた。30
分後、アンモニア水溶液（50ml）を０℃で加え、反応混
合物を12時間撹拌した。溶媒を留去し、粗生成物をメタ
ノールより再結晶して標題化合物を得た（2.2g,6.6mmo
l,49％）。¹ H NMR δ 7.47−7.15（m,10H）5.39（br,2H）,4.54
（d,J＝12Hz,1H）,3.97（d,J＝12Hz,1H）,3.28−2.96
（m,3H）,2.73−2.55（m,3H）,2.32−2.14（m,1H）,1.9
3−1.80（m,1H）。

（ii）（3S,4R,5S,6S）−５−ヒドロキシ−６−ジフェ
ニルメチル−１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３
−カルボキサミド（3S,4R,6S）−５−オキソ−６−ジフェニルメチル−
１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−カルボキサ
ミド（実施例１（Ｉ）で合成;2.0g,6mmol）のDME（50m
l）溶液にトリエチル水素化ホウ素リチウム（8ml,8mmo
l;1Min THF）を１℃で加えた。混合物を０℃15分撹拌し
た。1N塩酸（10ml）を加えた後、反応溶液を濃縮した。
残渣を塩化メチレン（30ml）−水酸化ナトリウム水溶液
（10ml）に分配し、水層を塩化メチレンで３回抽出し
た。塩化メチレン層と抽出液を合わせ、硫酸ナトリウム
で脱水した後、濃縮した。粗生成物をメタノール（10m
l）より再結晶して標題化合物を無色結晶として得た
（1.6g,4.8mmol,80％）。¹ H−NMR δ 7.50−7.18（m,10H）,5.45（br,1H）,5.32
（br,1H）,4.40（d,J＝12Hz,1H）,4.11−4.03（m,1H）,
3.67（dd,J＝12,7Hz,1H）,3.19（d,J＝6Hz,1H）,3.04−
2.90（m,2H）,2.74−2.62（m,1H）,2.24−2.17（m,1
H）,1.88−1.76（m,1H）,1.50（d,J＝3Hz,1H）,1.45−
1.30（m,1H）。

（iii）（3S,4R,5S,6S）−５−ヒドロキシ−６−ジフェ
ニルメチル−１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３
−カルボン酸（3S,4R,5S,6S）−５−ヒドロキシ−６−ジフェニル
メチル−１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−カ
ルボキサミド（実施例１（ii）で合成;1.3g,3.9mmol）
の濃塩酸（10ml）溶液を３時間加熱還流した。冷後、析
出物を集め乾燥した（1.3g,定量的）。これは、精製す
ることなく次の反応に供した。¹ H−NMR（DMSO−d6）δ8.70（br,1H）,7.66−7.12（m,1
0H）,6.14（br,1H）,4.87（br,1H）,4.64（d,J＝12Hz,1
H）,4.15−1.60（m,10H）。

（iv）（3S,4R,5S,6S）−５−ヒドロキシ−N,N−ジメチ
ル−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［2.2.
2］オクタン−３−カルボキサミド（3S,4R,5S,6S）−５−ヒドロキシ−６−ジフェニル
メチル−１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−カ
ルボン酸（実施例１（iii）で合成:0.19g,0.5mmol）お
よびジメチルアミン塩酸塩（0.06g,0.7mmol）をDMF（2m
l）中、トリエチルアミン（0.11g,1.1mmol）と室温で処
理した。この懸濁液にジエチルシアノホスホネート（0.
11g,0.6mmol）、次いでトリエチルアミン（0.07g,0.6mm
ol）を室温で順に加えた。混合物を室温で５時間撹拌し
た後、0.2N水酸化ナトリウム（10ml）に注ぎ、塩化メチ
レンで３回抽出した。抽出液を合わせ、硫酸ナトリウム
で脱水した後、濃縮した（0.18g,0.5mmol,定量的）。こ
れは、精製することなく次の反応に供した。¹ H NMR δ7.50−7.10（m,10H）,4.43（d,J＝12Hz,1H）,
4.10−4.03（m,1H）,3.71（dd,J＝12,7Hz,1H）,3.42−
2.87（m,4H）,3.00（s,3H）,2.94（s,3H）,2.72−2.60
（m,1H）,2.13（br,1H）,1.83−1.26（m,3H）。

（ｖ）（3S,4R,5S,6S）−５−（3,5−ビス（トリフルオ
ロメチル）ベンジルオキシ）−N,N−ジメチル−６−ジ
フェニルメチル−１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン
−３−カルボキサミド（3S,4R,5S,6S）−５−ヒドロキシ−N,N−ジメチル−
６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［2.2.2］オ
クタン−３−カルボキサミド（実施例１（iv）で合成;8
0mg,0.25mmol）にDME（3ml）中、ｔ−ブトキシカリウム
（40mg,0.3mmol）、次いで18−クラウン−６（70mg,0.3
mmol）を順に０℃で加えた。この溶液に臭化3,5−ビス
（トリフルオロメチル）ベンジル（90mg,0.3mmol）のDM
E（1ml）溶液を０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹
拌し、水（10ml）で反応を停止した。塩化メチレンで３
回抽出した。抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し
た後、濃縮した。粗生成物をメタノール（1ml）より再
結晶して標題化合物を無色結晶として得た（53mg,0.09m
mol,36％）。¹ H−NMR δ7.78−7.10（m,13H）,4.40（d,J＝12Hz,1
H）,4.17（d,J＝12Hz,1H）,3.92−3.70（m,2H）,3.52
（d,J＝12Hz,1H）,3.28−2.63（m,5H）,2.95（s,3H）,
2.93（s,3H）,2.28（br,1H）,2.00−1.86（m,1H）,1.43
−1.30（m,1H）。

実施例２（3S,4R,5S,6S）−3,5−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジルオキシ）−６−ジフェニルメチル−５−（−１−
アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−カルボン酸塩酸
塩（3S,4R,5S,6S）−５−（3,5−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジルオキシ）−N,N−ジメチル−６−ジフェ
ニルメチル−１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３
−カルボキサミド（実施例１（ｖ）で合成;18mg,0.03mm
ol）の濃塩酸（1ml）溶液を６時間加熱還流した。冷
後、析出物を集め乾燥し標題化合物を得た（11mg,0.02m
mol,61％）．¹ H−NMR（DMSO−d₆）δ8.20−7.10（m,13H）,5.20−5.0
6（m,1H）,4.65（d,J＝12Hz,1H）,4.58（d,J＝12Hz,1
H）,4.20−2.88（m,9H）,2.07−1.76（m,2H）。

実施例３（3S,4R,5S,6S）−N,N−ジメチル−５−（3,5−ジメチ
ルベンジルオキシ）−６−ジフェニルメチル−１−アザ
ビシクロ［2.2.2］オクタン−３−カルボキサミド（3S,4R,5S,6S）−５−ヒドロキシ−N,N−ジメチル−
６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［2.2.2］オ
クタン−３−カルボキサミド（実施例１（iv）で合成;4
00mg,1.1mmol）にDME（15ml）中、ｔ−ブトキシカリウ
ム（150mg,1.3mmol）、次いで18−クラウン−６（300m
g,1.2mmol）を順に０℃で加えた。この溶液に臭化3,5−
ジメチルベンジル（260mg,1.3mmol）のDME（1ml）溶液
を０℃で加えた。混合物を０℃で３時間撹拌し、水（20
ml）で反応を停止した。塩化メチレンで３回抽出した。
抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水した後、濃縮し
た。粗生成物をカラムクロマトグラフィで分離して標題
化合物を無色固体として得た（470mg,0.97mmol,88
％）。¹ H−NMR δ7.40−7.07（m,10H）,6.88（br,1H）,6.51
（br,2H）,4.46（d,J＝12Hz,1H）,3.89−3.57（m,4H）,
3.27−3.00（m,4H）,2.92（s,3H）,2.88（s,3H）,2.74
−2.60（m,1H）,2.26（s,6H）,2.20（br,1H）,1.84−1.
25（m,2H）。

実施例４（3S,4R,5S,6S）−Ｎ−カルバモイルメチル−６−ジフ
ェニルメチル−５−（3,5−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジルオキシ）−１−アザビシクロ［2.2.2］オ
クタン−３−カルボキサミド（3S,4R,5S,6S）−６−ジフェニルメチル−５−（3,5
−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１−
アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−カルボン酸（実
施例２で合成;120mg,0.2mmol）とグリシンアミドの塩酸
塩（30mg,0.25mmol）のDMF懸濁液（1ml）をトリエチル
アミン（30mg,0.3mmol）と室温で処理した。この懸濁液
に室温で３−ジメチルメチルアミノプロピル（70mg,0.3
5mmol）を加えた。この混合液を室温で18時間撹拌し、2
Nの水酸化ナトリウム溶液に加えて塩化メチレンで３回
抽出した。塩化メチレン層と抽出液を合わせ、硫酸ナト
リウムで乾燥し、濃縮して油状物質を得、シリカゲル上
のカラムクロマトグラフィーで精製した（30mg,0.05mmo
l、27％）。¹ H−NMR（CDCl₃）δ7.77（br,1H）,7.50−7.05（m,12
H）,6.44（br,1H）,6.18（br,1H）,5.59（br,1H）,4.43
−4.30（m,2H）,4.00−2.62（m,10H）,2.45（br,1H）,
1.90−1.30（m,2H）．元素分析（1.5H₂O）for C₃₂H₃₁N₃O₃F₆: 計算値C:59.44％ H:5.30％ N:6.50％実験値C:59.47％ H:5.31％ N:6.22％実施例５（3S,4R,5S,6S）−６−ジフェニルメチル−５−（3,5−
ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１−ア
ザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−カルボキサミド（3S,4R,5S,6S）−６−ジフェニルメチル−５−（3,5
−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１−
アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−カルボン酸塩酸
塩（実施例２で合成;120mg,0.2mmol）のTHF懸濁液（1m
l）をトリエチルアミン（60mg,0.6mmol）と室温で処理
した。この懸濁液に０℃でクロルギ酸エチル（50mg,0.4
mmol）を加えた。30分後に０℃でアンモニア水（10ml）
を加えた。溶媒を除去した。粗生成物を塩化メチレンで
３回抽出した。塩化メチレン層と抽出液を合わせ、硫酸
ナトリウムで乾燥し、濃縮して油状物質を得、シリカゲ
ル上のカラムクロマトグラフィーで精製した（65mg,0.1
4mmol,70％）。¹ H NMR（CDCl₃）δ7.77（br,1H）,7.42（br,2H）,7.32
−7.06（m,10H）,5.30（br,2H）,4.39（d,J＝12Hz,1
H）,4.22（d,J＝12Hz,1H）,3.85−3.60（m,3H）,3.33−
2.65（m,5H）,2.37（br,1H）,2.00−1.32（m,2H）．元素分析（0.5H₂O）for C₃₀H₂₈N₂O₂F₆: 計算値C:63.04％ H:5.11％ N:4.90％実験値C:62.81％ H:5.27％ N:4.55％実施例６（3S,4R,5S,6S）−N,N−（３−オキサ−1,5−ペンチレ
ン）−６−ジフェニルメチル−５−（3,5−ビス（トリ
フルオロメチル）ベンジルオキシ−１−アザビシクロ
［2.2.2］オクタン−３−カルボキサミド（3S,4R,5S,6S）−６−ジフェニルメチル−５−（3,5
−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１−
アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−カルボン酸塩酸
塩（実施例２で合成;120mg,0.2mmol）とモルフォリン
（30mg,0.25mmol）のDMFの懸濁液（1ml）に３−ジミチ
ルアミノプロピル・エーテル・カルボジイミド（100mg,
0.5mmol）を室温で加えた。この混合液を室温で18時間
撹拌し、2Nの水酸化ナトリウム液に加え、塩化メチレン
で３回抽出した。塩化メチレン層と抽出液を合わせ、硫
酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して油状物質を得、シリカ
ゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製した（100mg,
0.16mmol,79％）。¹ H NMR（CDCl₃）δ7.79（br,1H）,740−7.08（m,12H）,
4.38（d,J＝12Hz,1H）,4.13（d,J＝12Hz,1H）,3.93−2.
64（m,16H）,2.24（br,1H）,2.05−1.23（m,2H）．元素分析（0.5H₂O）for C₃₄H₃₅N₂O₃F₆: 計算値C:63.54％ H:5.65％ N:4.36％実測値C:63.70％ H:5.44％ N:4.21％実施例７メチル（3S,4R,5S,6S）−６−ジフェニルメチル−５−
（3,5−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）
−１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−カルボン
酸塩（3S,4R,5S,6S）−６−ジフェニルメチル−５−（3,5
−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１−
アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−カルボン酸塩酸
塩（実施例２で合成;120mg,0.2mmol）の塩酸−メタノー
ル溶液（5ml）を６時間還流温度に加熱し、水酸化ナト
リウム溶液に加え、塩化メチレンで３回抽出した。塩化
メチレン層と抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥
し、濃種して油状物質を得、シリカゲル上のカラムクロ
マトグラフィーで精製した（70mg,0.12mmol,55％）¹ H NMR（CDCl₃）δ7.77（br,1H）,7.43（br,2H）,7.30
−7.16（m,10H）,4.38（d,J＝12Hz,1H）,4.25（d,J＝12
Hz,1H）,3.82−3.60（m,3H）,3.70（s,3H）,3.30−3.13
（m,2H）,2.95−2.65（m,3H）,2.52（br,1H）,1.76−1.
35（m,2H）．元素分析C₃₁H₃₀N₁O₃F₆: 計算値C:64.36％ H:5.23％ N:2.42％実験値C:64.40％ H:5.03％ N:2.39％実施例８（3S,4R,5S,6S）−６−ジフェニルメチル−５−（3,5−
ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−３−ヒ
ドロキシメチル−１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン（3S,4R,5S,6S）−N,N−ジメチル−６−ジフェニルメ
チル−５−（3,5−ビス（トリフルオロメチル）ベンジ
ルオキシ）−１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３
−カルボキサミド（実施例１（ｖ）で合成;100mg,0.16m
mol）とLiBHEt₃のTHF溶液（2ml）を０℃で６時間撹拌
し、水（10ml）に加え、塩化メチレンで３回抽出した。
塩化メチレン層と抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾
燥し、濃縮して油状物質を得、シリカゲル上のカラムク
ロマトグラフィーで精製した（60mg,0.11mmol,69％）。¹ H NMR（CDCl₃）δ7.75（br,1H）,7.41（br,2H）,7.38
−7.05（m,10H）,4.42（d,J＝12Hz,1H）,4.29（d,J＝12
Hz,1H）,3.88−3.50（m,5H）,3.36−3.22（m,1H）,2.85
−2.60（m,2H）,2.36−2.15（m,3H）.1.90−1.30（m,2
H）．元素分析C₃₀H₂₉NO₂F₆: 計算値C:65.57％ H:5.32％ N:2.55％実験値C:65.54％ H:5.52％ N:2.54％実施例９（3S,4R,5S,6S）−６−ジフェニルメチル−５−（３−
トリフルオロメチルベンジルオキシ）−１−アザビシク
ロ［2.2.2］オクタン−３−カルボン酸塩酸塩この化合物は実施例２と同様の方法で合成した。¹ H−NMR（DMSO−d₆）δ13.13（br,1H）,8.14（br,1H）,
7.68−7.15（m,14H）,5.17（br,1H）,4.64（d,J＝12Hz,
1H）,4.44（d,J＝12Hz,1H）,4.04（br,1H）,3.76−2.88
（m,6H）,2.10−1.70（m,2H）．元素分析C₂₉H₂₉NO₃F₃・HCl: 計算値C:65.47％ H:5.49％ N:2.63％実験値C:65.51％ H:5.39％ N:2.72％実施例10 （3S,4R,5S,6S）−N,N−ジメチル−６−ジフェニルメチ
ル−５−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−
１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−カルボキサ
ミドこの化合物は実施例１（ｖ）と同様の方法で合成し
た。¹ H−NMR（CDCl₃）δ7.57−7.02（m,14H）,4.43（d,J＝1
2Hz,1H）,4.05（d,J＝11Hz,1H）,3.90−2.62（m,8H）,
2.93（s,3H）,2.88（s,3H）,2.24（br,1H）,1.92−1.25
（m,2H）．実施例11 （3S,4R,5S,6S）−６−ジフェニルメチル−５−（３−
フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−
１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−カルボン酸
塩酸塩この化合物は実施例２と同様の方法で合成した。¹ H−NMR（DMSO−d₆）δ8.13（br,1H）,7.65−7.08（m,1
2H）,5.13（br,1H）,4.68（d,J＝12Hz,1H）,4.48（d,J
＝12Hz,1H）,4.13−2.85（m,8H）,2.10−1.71（m,2
H）．元素分析（1.5H₂O）for C₂₉H₂₉NO₃F₄・HCl: 計算値C:60.26％ H:5.58％ N:2.42％実験値C:59.99％ H:5.49％ N:2.22％実施例12 （3S,4R,5S,6S）N,N−ジメチル−６−ジフェニルメチル
−５−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジ
ルオキシ）−１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３
−カルボキサミドこの化合物は実施例１（ｖ）と同様の方法で合成し
た。¹ H−NMR（CDCl₃）δ7.36−6.70（m,13H）,4.42（d,J＝1
2Hz,1H）,4.09（d,J＝12Hz,1H）,3.90−2.60（m,8H）,
2.94（s,3H）,2.92（s,3H）,2.26（br,1H）,1.96−1.30
（m,2H）．実施例13 （3S,4R,5S,6S）６−ジフェニルメチル−５−（3,5−ジ
フルオロベンジルオキシ）−１−アザビシクロ［2.2.
2］オクタン−３−カルボン酸塩酸塩この化合物は実施例２と同様の方法で合成した。¹ H−NMR（DMSO−d₆）8.21−6.65（m,13H）,5.09（br,1
H）,4.75−2.80（m,10H）,2.05−1.72（m,2H）．元素分析（0.2H₂O）for C₃₀H₂₉NO₃F₂・HCl: 計算値C:66.65％ H:5.87％ N:2.78％実験値C:66.67％ H:5.52％ N:2.84％実施例14 （3S,4R,5S,6S）N,N−ジメチル−６−ジフェニルメチル
−５−（3,5−ジフルオロベンジルオキシ）−１−アザ
ビシクロ［2.2.2］オクタン−３−カルボキサミドこの化合物は実施例１（ｖ）と同様の方法で合成し
た。¹ H−NMR（CDCl₃）δ7.36−6.40（m,13H）,4.43（d,J＝1
2Hz,1H）,3.99（d,J＝12Hz,1H）,3.86−2.62（m,8H）,
3.68（s,6H）,2.23（br,1H）,1.92−1.25（m,2H）．実施例15 （3S,4R,5S,6S）−N,N−ジエチル−６−ジフェニルメチ
ル−５−（3,5−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル
オキシ）−１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−
カルボキサミド（3R,4R,5S,6S）−N,N−ジエチル−６−ジフェニルエ
チル−５−ヒドロキシ−１−アザビシクロ［2.2.2］オ
クタン−３−カルボキサミド（後述の実施例25で合成;1
20mg,0.25mmol）のDME懸濁液（3ml）にｔ−ブトキサイ
ドカリウム（40mg,0.3ml）を加え、引き続き18−クラウ
ン−６（70mg,0.3mmol）を０℃で加えた。この溶液に臭
化3,5−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル（90mg,0.
3mmol）のDME溶液（1ml）を０℃で加えた。この溶液を
０℃で１時間撹拌した後、10mlの水で反応を停止しし、
塩化メチレンで３回抽出した。塩化メチレン層と抽出液
を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成
物をメタノール（1ml）で再結晶し、表題の化合物を得
た（53mg,0.09mmol,36％）。¹ H NMR（CDCl₃）δ7.79（br,1H）,7.37（br,2H）,7.37
−7.08（m,10H）,4.40（d,J＝12Hz,1H）,4.21（d,J＝12
Hz,1H）,3.95−3.08（m,11H）,2.76−1.20（m,4H）,1.1
8−1.00（m,6H）．元素分析C₃₄H₃₆N₂O₂F₆: 計算値C:66.01％ H:5.87％ N:4.53％実験値C:65.79％ H:5.83％ N:4.48％実施例16 （3R,4S,5S,6S）−N,N−ジメチル−６−ジフェニルメチ
ル−５−（3,5−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル
オキシ）−１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−
カルボキサミド（3R,4S,5S,6S）−N,N−ジメチル−６−ジフェニルメ
チル−５−ヒドロキシ−１−アザビシクロ［2.2.2］オ
クタン−３−カルボキサミド（後述の実施例26;90mg,0.
25mmol）のDME（3ml）溶液にｔ−ブトキサイドカリウム
（60mg,0.5mmol）を加え、引き続き18−クラウン−６
（140mg,0.5mmol）を０℃で加えた。この溶液に臭化3,5
−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル（160mg,0.5mmo
l）のDME溶液（1ml）を０℃で加えた。この溶液を０℃
で１時間撹拌し、水（20ml）で反応を停止し、塩化メチ
レンで３回抽出した。塩化メチレン層と抽出液を合わ
せ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をカ
ラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を得た
（120mg,0.2mmol,80％）。¹ H NMR（CDCl₃）δd7.78（br,1H）,7.43（br,2H）,7.32
−7.00（m,10H）,4.45（d,J＝11Hz,1H）,4.29（d,J＝11
Hz,1H）,3.80−2.68（m,8H）,3.02（s,3H）,2.97（s,3
H）,2.37（br,1H）,2.00−1.50（m,2H）．実施例17 （3R,4S,5S,6S）−６−ジフェニルメチル−５−（3,5−
ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１−ア
ザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−カルボン酸塩酸塩（3R,4S,5S,6S）−N,N−ジメチル−６−ジフェニルメ
チル−５−（3,5−ビス（トリフルオロメチル）ベンジ
ルオキシ）−１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３
−カルボキサミド（実施例16で合成;100mg,0.16mmol）
の濃塩酸溶液（1ml）を還流温度で2.5時間加熱した。沈
殿を回収、乾燥し表題の化合物を得た（60mg,0.12mmol,
70％）¹ H−NMR（CDCl₃）δ8.23−7.12（m,13H）,5.11（br,1
H）,4.68（d,J＝12Hz,1H）,4.58（d,J＝12Hz,1H）,4.13
（br,1H）,3.70−2.90（m,7H）,2.06−1.61（m,2H）．元素分析（H₂O）C₃₀H₂₇NO₃F₆・HCl: 計算値C:58.21％ H:5.05％ N:2.26％実験値C:58.24％ H:4.65％ N:2.46％実施例18 3,5−ジメチルベンジル（3S,4R,5S,6S）−６−ジフェニ
ルメチル−５−（3,5−ジメチルベンジルオキシ）−１
−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−カルボキシレ
イト（3S,4R,5S,6S）６−ジフェニルメチル−５−ヒドロ
キシ−１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−カル
ボン酸塩酸塩（実施例１（iii）で合成;380mg,1mmol）
のDME懸濁液（15ml）にｔ−ブトキシカリウム（450mg,4
mmol）を加え、引き続き18−クラウン−６（1.0g,4mmo
l）を室温で加えた。この溶液に臭化3,5−ジメチルベン
ジル（800mg,4mmol）in DME（3ml）を０℃で加えた。こ
の溶液を０℃で１時間さらに室温で15時間撹拌した後、
水（10ml）で反応を停止し、塩化メチレンで３回抽出し
た。塩化メチレン層と抽出液を合わせ、硫酸ナトリウム
で乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のカラム
クロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を得た（18
0mg,0.29mmol,29％）。¹ H−NMR（CDCl₃）δ7.38−6.52（m,16H）,5.01（s,2
H）,4.65（d,J＝12Hz,1H）,4.43（d,J＝12Hz,1H）,3.75
−3.68（m,3H）,3.30−2.62（m,5H）,2.30（s,3H）,2.2
4（s,3H）,2.54（br,1H）,1.71−1.26（m,2H）．実施例19 （3S,4R,5S,6S）−６−ジフェニルメチル−５−（3,5−
ジメチルベンジルオキシ）−１−アザビシクロ［2.2.
2］オクタン−３−カルボン酸 3,5−ジメチルベンジル（3S,4R,5S,6S）−６−ジフェ
ニルメチル−５−（3,5−ジメチルベンジルオキシ）−
１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−カルボキシ
レート（実施例18で合成;180mg,0.29mmol）とPd−Ｃ（5
0mg）のMeOH溶液（10ml）を室温で15時間撹拌した。沈
殿を回収、乾燥し表題の化合物を得た（70mg,0.14mmol,
48％）．。¹ H−NMR（CDCl₃）δ7.37−7.05（m,10H）,6.87（br,1
H）,6.48（br,2H）,4.46（d,J＝12Hz,1H）,4.17（d,J＝
12Hz,1H）,4.04−3.65（m,2H）,3.64（d,J＝12Hz,1H）,
3.40−2.62（m,6H）,2.25（s,6H）,1.96−1.35（m,2
H）．元素分析（2.7H₂O）C₃₂H₃₃NO₃: 計算値C:71.46％ H:7.68％ N:2.78％実験値C:71.24％ H:7.54％ N:2.73％実施例20 （3S,4R,5S,6S）−６−ジフェニルメチル−５−（５−
イソプロピル−２−メトキシベンジルオキシ）−１−ア
ザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−カルボン酸塩酸塩この化合物は実施例18と同様の方法で合成し、塩酸塩
として分離した。¹ H−NMR（CDCl₃,free base）δ7.60−6.67（m,13H）,4.
74（br,1H）,4.50−2.80（m,12H）,3.79（s,3H）,2.10
−0.82（m,8H）．元素分析（1.5H₂O）for C₃₂H₃₈NO₄・HCl: 計算値C:68.25％ H:7.34％ N:2.49％実験値C:65.51％ H:5.39％ N:2.72％実施例21 ５−イソプロピル−２−メトキシベンジル（3S,4R,5S,6
S）６−ジフェニルメチル−５−（５−イソプロピル−
２−メトキシベンジルオキシ）−１−アザビシクロ［2.
2.2］オクタン−３−カルボキシレート実施例19と同様の方法で表題の化合物を得た。¹ H−NMR（CDCl₃）δ7.46−6.62（m,16H）,5.21（d,J＝1
2Hz,1H）,5.11（d,J＝12Hz,1H）,4.50−4.18（m,2H）,
3.88−2.54（m,11H）,3.77（s,3H）,3.59（s,3H）,1.80
−1.12（m,14H）．実施例22 ５−イソプロピル−２−メトキシベンジル（3S,4R,5S,6
S）−６−ジフェニルメチル−５−ヒドロキシ−１−ア
ザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−カルボキシレート（3S,4R,5S,6S）−６−ジフェニルメチル−５−ヒド
ロキシ−１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−カ
ルボン酸塩酸塩（実施例１（iii）;110mg,0.3mmol）のD
ME懸濁液（3ml）にｔ−ブトキシカリウム（130mg,1.2mm
ol）を加え、引き続き18−クラウン−６（300mg,1.2mmo
l）を室温で加えた。この溶液に臭化５−イソプロピル
−２−メトキシベンジルｅ（300mg,1.2mmol）のDME（3m
l）を０℃で加えた。この混合液を０℃で１時間、引き
続いて室温で１時間撹拌した後、水（10ml）で反応を停
止しし、塩化メチレンで３回抽出した。塩化メチレン層
と抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し
た。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ
ーで精製し、表題の化合物を得た（120mg,0.23mmol,78
％）¹ H−NMR（CDCl₃）δ7.48−6.78（m,13H）,5.24（d,J＝1
2Hz,1H）,5.13（d,J＝12Hz,1H）,4.42（d,J＝12Hz,1
H）,4.09−4.00（m,1H）,3.78（s,3H）,3.70−3.58（m,
1H）,3.35−2.63（m,6H）,2.40（br,1H）,1.80−1.20
（m,3H）．実施例23 3,5−ジメチルベンジル（3S,4R,5S,6S）−６−ジフェニ
ルメチル−５−ヒドロキシ−１−アザビシクロ［2.2.
2］オクタン−３−カルボキシレート実施例22と同様の方法で表題の化合物を得た。¹ H NMR（CDCl₃）δ7.48−6.90（m,13H）,5.12−5.01
（m,2H）,4.40（d,J＝12Hz,1H）,4.10−4.00（m,1H）,
3.70−3.58（m,1H）,3.34−3.07（m,3H）,3.00（s,3
H）,3.00（s,3H）,2.93−2.64（m,2H）,2.40（br,1H）,
1.74−1.30（m,3H）．実施例24 メチル（3S,4R,5S,6S）−６−ジフェニルメチル−５−
ヒドロキシ−１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３
−カルボキシレート実施例７と同様の方法で表題の化合物を得た。¹ H NMR（CDCl₃）δ7.48−7.07（m,10H）,4.41（d,J＝12
Hz,1H）,4.10−4.03（m,1H）,3.71−3.60（m,1H）,3.69
（s,3H）,3.34−3.04（m,3H）,2.93−2.65（m,2H）,2.3
6（br,1H）,1.73−1.34（m,3H）．実施例25 （3R,4R,5S,6S）−N,N−ジエチル−６−ジフェニルメチ
ル−５−ヒドロキシ−１−アザビシクロ［2.2.2］オク
タン−３−カルボキサミド実施例１（ii）と同様の方法で表題の化合物を得た。¹ H NMR（CDCl₃）δ7.50−7.08（m,10H）,6.27（d,J＝6H
z,1H）,4.61（d,J＝12Hz,1H）,3.92−2.30（m,12H）,1.
73−1.10（m,8H）．実施例26 （3R,4S,5S,6S）−N,N−ジメチル−６−ジフェニルメチ
ル−５−ヒドロキシ−１−アザビシクロ［2.2.2］オク
タン−３−カルボキサミド実施例１（ii）と同様の方法で表題の化合物を得た。¹ H NMR（CDCl₃）δ7.50−7.10（m,10H）,4.49（d,J＝12
Hz,1H）,4.08−4.00（m,1H）,3.68−2.69（m,2H）,3.02
（s,3H）,2.96（s,3H）,2.14（br,1H）,1.85−1.43（m,
3H）．

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/435 ＡＣＤＡ６１Ｋ 31/435 ＡＣＤＡＣＪＡＣＪＡＣＰＡＣＰ (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07D 453/02 ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】化学式：〔式中、ＸおよびＹは、それぞれ独立に水素、ハロゲ
ン、C₁−C₆アルキル基、C₁−C₆ハロゲン置換アルキル
基、C₁−C₆のアルコキシ基、C₁−C₆のアルキルチオ基、
C₁−C₆のアルキルスルフィニル基、C₁−C₆のアルキルス
ルホニル基、またはトリC₁−C₆アルキルシリル基； Ar¹およびAr²はそれぞれ独立に、ハロゲン基で置換され
ていてもよいフェニル基、ナフチル基、ピリジル基、キ
ノリル基、チエニル基、フリル基、オキサゾリル基、テ
トラゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、および
ピラゾリル基から選ばれ；Ａは−CO−または−（CH₂）−；Ｚ−Ａ−はキヌクリジン環上の２位または３位に結合し
ており；Ｚは、水酸基、C₁−C₆アルコキシ基、NR¹R²またはW¹−
（CH₂）_ｍ−CHR⁴−（CH₂）_ｎ−NR³−基； R¹およびR²はそれぞれ独立に水素、C₁−C₆のアルキル
基；または、R¹とR²は結合している窒素原子と共にモルフォ
リノを形成する； R³は水素； R⁴は水素； W¹はモノ（C₁−C₆アルキル）カルバモイル基、またはジ
（C₁−C₆アルキル）カルバモイル基、またはカルバモイ
ル基；そしてｍおよびｎは０〕で表される化合物、およびその薬剤学的に許容される
塩。
【請求項２】Ar¹およびAr²がともにフェニル基である請
求項１に記載の化合物。
【請求項３】Ｚ−Ａ−が３位にあり、Ａが−CO−である
請求項２に記載の化合物。
【請求項４】Ｚが−OH、−OCH₃、または−NR¹R²であり;
R¹、R²がともに−Ｈ、−CH₃またはCH₂CH₃である請求項
３に記載の化合物。
【請求項５】Ｘが水素、３−CH₃、３−CF₃または３−F;
およびＹが５−CH₃、５−CF₃または５−Ｆである請求項
４に記載の化合物。
【請求項６】Ｚが−OHである請求項５に記載の化合物。
【請求項７】Ｘが３−CF₃およびＹが５−CF₃またはＸが
３−CH₃およびＹが５−CH₃である請求項６に記載の化合
物。
【請求項８】Ｚが−NH₂またはモルフォリノ;Xが水素、
３−CF₃、３−CH₃または３−F;およびＹが５−CF₃、５
−CH₃または５−Ｆである請求項５に記載の化合物。
【請求項９】ＺがNH₂COCH₂NH−;Xが水素、３−CF₃、３
−CH₃または３−F;およびＹが５−CF₃、５−CH₃または
５−Ｆである請求項３に記載の化合物。
【請求項１０】Ｚ−Ａ−が３位に結合;Aが−（CH₂）−;
ZがOH;Xが水素、３−CF₃、３−CH₃または３−F;および
Ｙが５−CH₃、５−CF₃または５−Ｆである請求項２に記
載の化合物。
【請求項１１】立体配置が3S,4R,5S,6Sまたは3R,4S,5S,
6Sである請求項１ないし10のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】（3S,4R,5S,6S）−Ｎ−カルバモイルメ
チル−６−ジフェニルメチル−５−（3,5−ビス（トリ
フルオロメチル）ベンジルオキシ）−１−アザビシクロ
［2.2.2］オクタン−３−カルボキサミド；（3S,4R,5S,6S）−６−ジフェニルメチル−５−（3,5−
ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１−ア
ザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−カルボキサミド；（3S,4R,5S,6S）−N,N−（３−オキサ−1,5−ペンチレ
ン）−６−ジフェニルメチル−５−（3,5−ビス（トリ
フルオロメチル）ベンジルオキシ）−１−アザビシクロ
［2.2.2］オクタン−３−カルボキサミド；（3S,4R,5S,6S）−６−ジフェニルメチル−５−（3,5−
ジメチルベンジルオキシ）−１−アザビシクロ［2.2.
2］オクタン−３−カルボン酸；（3S,4R,5S,6S）−N,N−ジエチル−６−ジフェニルメチ
ル−５−（3,5−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル
オキシ）−１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−
カルボキサミド；（3S,4R,5S,6S）−６−ジフェニルメチル−５−（３−
フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−
１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−カルボン
酸；（3S,4R,5S,6S）−６−ジフェニルメチル−５−（3,5−
ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１−ア
ザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−カルボン酸；およ
び（3S,4R,5S,6S）−N,N−ジメチル−６−ジフェニルメチ
ル−５−（3,5−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル
オキシ）−１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−
カルボキサミドからなる郡から選んだ請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】治療に有効な量の請求項１の化合物また
はその化合物の薬剤学的に許容される塩と薬剤学的に許
容される担体からなる、哺乳類における胃腸障害、中枢
神経系障害、アレルギー、炎症性疾患、喘息、疼痛、偏
頭痛、嘔吐、尿失禁または脈管形成の治療のための医薬
組成物。
【請求項１４】化学式：［Ar¹およびAr²はそれぞれハロゲンで置換されていても
よいフェニル基、ナフチル基、ピリジル基、キノリル
基、チエニル基、フリル基、オキサゾリル基、テトラゾ
リル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、およびピラゾ
リル基から選ばれ；Ａは−CO−または−（CH₂）−；Ｔ−Ａ−はキヌクリジン環の２または３位に結合；Ｔは、水酸基、C₁−C₆アルコキシ、NR¹R²,または一つま
たは二つの置換基で置換されていても良いベンジルオキ
シ（置換基はC₁−C₆アルキル、C₁−C₆アルコキシおよび
ハロ置換C₁−C₆アルキルから選ばれる）； R¹およびR²はそれぞれ独立に水素またはC₁−C₆アルキ
ル；およびR¹およびR²はそれらが結合した窒素原子と共
にモルフォリノを形成する］であらわされる化合物。
【請求項１５】Ａが−CO−；およびＴがNR¹R²である14
の化合物。
【請求項１６】Ａが−CO−；およびＴがC₁−C₆アルコキ
シまたは一ないしは二のC₁−C₆アルキルまたはC₁−C₆ア
ルコキシで置換されていてもよいベンジルオキシである
請求項14の化合物。
【請求項１７】立体異性が3S,4R,5S,6Sである請求項15
または16の化合物。
【請求項１８】（ａ）化学式：の化合物をアミド化し化学式：の化合物を合成し、（ｂ）還元剤の存在下で、化学式（ii）の化合物を還元
する請求項15の化合物の製造方法。
【請求項１９】（ａ）化学式：の化合物を還元剤の存在下で還元し、化学式：の化合物を合成し、（ｂ）化合物（vii）を、エステル化する請求項16の化
合物の製造方法。
【請求項２０】（ａ）化学式：の化合物とベンジル化剤を反応させ、化学式：の化合物を得る：（ｂ）（ix）の化合物を加水分解または還元し、つぎの
化学式の化合物を得る：および、必要であれば、（ｃ）（vi）の化合物のカルボキシル基または水酸化メ
チル基を希望の基に転換する請求項１の化合物の製造方
法。