JP4611444B2 - ポリ(adp−リボース)ポリメラーゼ(parp)阻害剤としてのアミド置換インダゾール - Google Patents
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Description
、「モレキュラー・ファーマコロジー(Mol Pharmacol)」、1997年、第52巻、p.249−258、「リューケミア(Leukemia)」、1999年、第13巻、p.901−909、「グリア(Glia)」、2002年、第40巻、p.44−54、及び「クリニカル・キャンサー・リサーチ」、2000年、第6巻、p.2860−2867、及び2004年、第10巻、p.881−889)及びインビボモデル(「ブラッド(Blood)」、2002年、第99巻、p.2241−2244、「クリニカル・キャンサー・リサーチ」、2003年、第9巻、p.5370−5379、「ジャーナル・オブ・ザ・ナショナル・キャンサー・インスティテュート」、2004年、第96巻、p.56−67)において示されてきた。PARP阻害剤はまた、MeOSO2(CH2)−レキシトロプシン(lexitropsin)(Me−Lex)のような選択的N3−アデニンメチル化剤により誘導される壊死の出現を防止することも示されてきた(「ファーマコロジカル・リサーチ」、2005年、第52巻、p.25−33
)。
R1は、水素又はフッ素であり;かつ
R2は、水素又はフッ素である]
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、又は互変異性体を提供する。
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、又は互変異性体も提供する。
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又は互変異性体も提供する。
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又は互変異性体も提供する。
3−{4−[7−(アミノカルボニル)−2H−インダゾール−2−イル]フェニル}ピペリジニウムクロリド;
2−{4−[(3R)−ピペリジン−3−イル]フェニル}−2H−インダゾール−7−カルボキサミド;
2−{4−[(3S)−ピペリジン−3−イル]フェニル}−2H−インダゾール−7−カルボキサミド;
3−{4−[7−(アミノカルボニル)−5−フルオロ−2H−インダゾール−2−イル]フェニル}ピペリジニウムトリフルオロアセタート;
5−フルオロ−2−(3−フルオロ−4−ピペリジン−3−イルフェニル)−2H−インダゾール−7−カルボキサミドトリフルオロアセタート;
3−{4−[7−(アミノカルボニル)−2H−インダゾール−2−イル]フェニル}ピペリジニウムトリフルオロアセタート;
5−フルオロ−2−(4−ピペリジン−3−イルフェニル)−2H−インダゾール−7−カルボキサミド;
(3S)−3−{4−[7−(アミノカルボニル)−2H−インダゾール−2−イル]フェニル}ピペリジニウムクロリド;
(3R)−3−{4−[7−(アミノカルボニル)−2H−インダゾール−2−イル]フェニル}ピペリジニウムクロリド;
(R)−5−フルオロ−2−(4−ピペリジン−3−イルフェニル)−2H−インダゾール−7−カルボキサミド;
(S)−5−フルオロ−2−(4−ピペリジン−3−イルフェニル)−2H−インダゾール−7−カルボキサミド;
(R)−5−フルオロ−2−{3−フルオロ−4−ピペリジン−3−イルフェニル}−2H−インダゾール−7−カルボキサミド;
(S)−5−フルオロ−2−{3−フルオロ−4−ピペリジン−3−イルフェニル}−2H−インダゾール−7−カルボキサミド;
及び、その薬学的に許容される塩、遊離塩基、又は互変異性体である。これらの化合物の立体異性体もまた提供される。
又は、その薬学的に許容される遊離塩基、又は互変異性体である。この化合物の立体異性体もまた提供される。
又は、その薬学的に許容される塩、遊離塩基、又は互変異性体である。この化合物の立体異性体もまた提供される。
又は、その薬学的に許容される塩、遊離塩基、又は互変異性体である。この化合物の立体異性体もまた提供される。
又は、その薬学的に許容される遊離塩基、又は互変異性体である。この化合物の立体異性体もまた提供される。
又は、その薬学的に許容される遊離塩基、又は互変異性体である。この化合物の立体異性体もまた提供される。
又は、その薬学的に許容される遊離塩基、又は互変異性体である。この化合物の立体異性体もまた提供される。
AcCl(塩化アセチル);(BzO)2、(過酸化ベンゾイル);Cbz−Cl(ベンジルクロロホルメート);DCM(ジクロロメタン);DIPEA(ジ−イソ−プロピルエチルアミン);DMF(ジメチルホルムアミド);DMSO(ジメチルスルホキシド);eq.(当量);ES(エレクトロスプレー);EtOAc(酢酸エチル);EtOH(エタノール);mol.sieve(モレキュラーシーブ);HATU[O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート];MeCN(アセトニトリル);MeOH(メタノール);MS(質量分析);MW(マイクロ波);NBS(N−ブロモスクシンイミド);NMMO(N−メチルモルホリン−N−オキシド);NMR(核磁気共鳴);Pcol(カラム圧);iPrOH(イソプロパノール);RT(室温);sat.aq.(飽和水溶液);SiO2(シリカゲル);及びTHF(テトラヒドロフラン)である。t−BuOH(tert−ブタノール);KOAc(酢酸カリウム);MW マイクロ波;IST ISOLUTE(登録商標)SPEカラムSCX(インターナショナル・ソルベント・テクノロジーISOLUTE(登録商標)固相抽出カラム陽イオン交換樹脂);SFC(超臨界流体クロマトグラフィー);TBTU O−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、及びTcol(カラム温度)。CDCl3(重クロロホルム);TLC(薄層クロマトグラフィー)、及びTFA(トリフルオロ酢酸)。
本発明の化合物の誘導体を合成するための方法は、スキーム1に示されており、これにより、置換2H−インダゾールを、WO2005/0066136に記載のものと類似の合成経路を用いて調製する。2−ニトロ−3−メチル−安息香酸誘導体を、対応するエステルへ最初に変換することに続き、N−ブロモスクシンイミド及び過酸化ベンゾイルのような試薬を用いてメチル基をラジカル臭素化(radical bromination)することにより、主要な臭化ベンジル誘導体を得る。この臭化ベンジルを対応するベンズアルデヒドへ酸化することは、例えば、N−メチルモルホリン−N−オキシド及びモレキュラーシーブを使用して達成可能である。アルデヒドをアミンと縮合させた後、主要中間体を、アジ化ナトリウムを用いて高温で処理して最終的な窒素原子を導入し、及び、得られた窒素を放出させて、インダゾール環を得ることにより、閉環を達成し得る。ルチジンのような塩基もまた、この反応に添加し得る。最終的な、エステルの第一級アミンへの変換は、所望の誘導体をもたらす。このことは、エステルをアンモニア溶液中で加熱することによるか、又は、対応するカルボン酸へ転換し、そして次にアミドカップリングすることにより達成し得る。
スキーム1の変形は、以下のスキーム2に示されており、インダゾールコアへの置換基の導入を可能にする。必要なニトロ安息香酸誘導体が市販されていない場合、それらは対応する安息香酸誘導体のニトロ化により、例えば、濃硫酸中で亜硝酸カリウムを使用することにより、調製可能である。上記記載の合成操作は、対応するアニリンを生成させ、これは、まずインダゾールをアセチル化し、そして濃塩酸中で0℃において亜硝酸ナトリウムにより閉環することにより、環化してもよい。別法として、アニリンを、ニトロニウムテトラフルオロボレートを用いてジアゾニウム化し、そして対応するジアゾニウムテトラフルオロボレート塩を、シーマン反応により(注意)、高温において、対応するジフルオロベンゼン誘導体へ分解し得る。スキーム1に記載の合成順序に従い、ベンジルメチル基を対応するアルデヒドに酸化し、そして(ヘテロ)アニリドとカップリングさせ、かつアジ化ナトリウムにより環化することで、所望のインダゾール誘導体を合成することができる。
1つの別法は、スキーム3に示したような、遅い段階でのインダゾールの官能基化を包含する。ここでは、インダゾールエステルを、まず対応するカルボキサミドに変換し、そして適当なフルオロ(ヘテロ)芳香族ブロミドの芳香族求核置換反応に付する。これは、臭化物誘導体の調製を可能にし、それを、スズキカップリングの条件下で、例えば、炭酸ナトリウムのような塩基の存在下に、トリ(tert−ブチル)ホスフィン及びPd2(dba)3を触媒として使用して、クロスカップリングすることができる。所望のピペリジン基への変換は、次に、ファウラー反応により、CBz−Clのような塩化アシルと、NaBH4のような還元剤とを用いて達成される。最終的な水素化反応により、対応するピペリジン誘導体を得ることができる。
本明細書に記載された代表的な化合物を、このアッセイにおいて試験し、5μM未満、特に50nM未満のIC50値をもつことを見出した。
アッセイ緩衝液: 100mM トリスpH8、4mM MgCl2、4mM スペルミン、200mM KCl、0.04% ノニデットP−40。
酵素混合物: アッセイ緩衝液(12.5ul)、100mM DTT(0.5ul)、PARP−1(5nM、トレビゲン(Trevigen)4668−500−01)、H2O(35ulまで)。
ニコチンアミド−アデニンジヌクレオチド(NAD)/DNA混合物:[3H−NAD](250uCi/ml、0.4ul、パーキンエルマー(Perkin−Elmer)NET−443H)、NAD(1.5mM、0.05ul、シグマ(SIGMA)N−1511)、ビオチニル化−NAD(250uM、0.03ul、トレビゲン 4670−500−01)、活性化仔ウシ胸腺(1mg/ml、0.05ul、アマシャム・バイオサイエンシズ(Amersham Biosciences) 27−4575)、H2O(10ulまで)。
展開混合物: 500mM EDTA中に溶解された、ストレプトアビジンSPAビーズ(5mg/ml、アマシャム・バイオサイエンシズ RPNQ0007)。
反応は、96穴マイクロプレート中で、最終体積50uL/ウェルで行う。5ulの
5%DMSO/化合物溶液を添加し、酵素混合物(35ul)を添加し、NAD/DNA混合物(10uL)の添加により反応を開始し、そして室温で2時間インキュベートする。展開混合物(25ul)の添加により反応を停止し、そして室温で15分間インキュベートする。パッカード・トップ・カウント(Packard TOP COUNT)装置を用いて測定する。
略号:
IMDM(イスコブ(Iscove)改変ダルベッコ培地);RPMI(ロズウェル・パーク記念研究所培地(Roswell Park Memorial Institute Media);MOI(感染多重度);GFP(緑色蛍光タンパク質);PBS(リン酸緩衝食塩水);FCS(ウシ胎児血清);及びDMEM(ダルベッコ改変イーグル培地)。
ヒーラshBRCA1−GFP− これらは、BRCA−1に対するshRNAと、GFP用の発現カセットとを含有するレンチウイルスにより、MOI 100で形質導入されたヒーラ細胞である。BRCA−1のサイレンシングは、Taqman分析により評価される通り80%を超えており、該細胞は安定にGFPを発現する。
−96穴ビュープレート・ブラックにおいて、ウェル当たり300個の細胞を、90μlの培地中に播種*:
− 37℃、5%CO2において、4時間インキュベート
− 10ul/ウェルの、10倍の化合物を添加(H2O中、5%DMSO)
− 37℃、5%CO2において、168時間インキュベート
− 予め1倍のPBSで1:1に希釈した、10μlのセルタイター・ブルー(Celltiter Blue)溶液(プロメガ(Promega)、G8081)を添加
− この混合物を、37℃、5%CO2において、45分間インキュベート
− 暗中で、室温で15分間インキュベート
− ex(励起波長):550nm;em(蛍光波長):590nmで、蛍光測定器においてプレートを読む
本発明化合物はまた、5マイクロモル未満のCC50をもつ、天然のBRCA−1(MDA−MB−436)及びBRCA−2(CAPAN−1)欠損細胞系の増殖を阻害することが示された。
細胞を、96穴プレートにおいて、ウェル当たり100ulの適当な培地中に*、700細胞/ウェルで播種する。
翌日、当該化合物の連続希釈物を、200μl/ウェルの最終体積で添加する。
各希釈物を、三重にアッセイする。
6日後、セルタイター−ブルー・セル・バイアビリティ・アッセイ(CellTiter−Blue Cell Viability Assay)を、製造業者(プロメガ)の指示に従って使用し、細胞生存度を評価する。プレートを、フュージョン・アルファ(Fusion Alpha)マイクロプレートリーダー(パッカード・バイオサイエンス(Packard Bioscience))で読み取る。
MDA−MB−436:RPMI(ギブコ)、10%FBS(5%CO2)
CAPAN−1:IMDM(ギブコ)、20%FBS(5%CO2)
実施例A
2−フェニル−2H−インダゾール−7−カルボキサミド(A6)
工程1:メチル3−メチル−2−ニトロベンゾアート(A1)
MeOH(0.4M)中の、3−メチル−2−ニトロ−安息香酸(1.0当量)の0℃の懸濁液に対し、AcCl(3.0当量)を滴下添加した。この反応混合物を、還流下に20時間攪拌した。溶媒を真空中で減らし、残渣をEtOAc中に溶解し、飽和NaHCO3水溶液、食塩水で数回洗浄し、そして脱水した(Na2SO4)。溶媒の蒸発により、(A1)が白色固体として得られ、これを、さらなる精製なしに次の工程で使用した。1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ7.86(1H,d,J=7.5Hz)、7.53−7.42(2H,m)、3.89(3H,s)、2.36(3H,s).MS(ES)C9H9NO4 要求値:195、実測値:218(M+Na)+。
CCl4(A1に対し0.2M)中の、(A1)(1.0当量)、(BzO)2(0.06当量)、及びNBS(1.18当量)の混合物を、N2雰囲気下に12時間還流加熱した。この混合物を室温に冷却し、DCMで希釈し、SiO2上にドライローディングしながら減圧下に濃縮した。残渣を、SiO2上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、10:90のEtOAc/石油エーテルを用いて精製し、所望の(A2)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ7.93(1H,d,J=7.7Hz)、7.72(1H,d,J=7.7Hz)、7.57(1H,t,J=7.7Hz)、4.43(2H,s)、3.88(3H,s).MS(ES)C9H8BrNO4 要求値:273:275、実測値:242:244(M−MeO)+,227:229(M−NO2)+。
(A2)(1.0当量)と、MeCN(0.2M)中の4Åモレキュラーシーブ(15g)との室温での混合物に対し、NMMO(2.0当量)を添加し、そして反応混合物をN2雰囲気下に1.5時間攪拌した。次に、この混合物をEtOAcで希釈し、濾過し、濾液をH2O、1N HCl、食塩水で洗浄し、そして脱水した(Na2SO4)。溶媒の蒸発により、(A3)が白色固体として得られ、これを、さらなる精製なしに次の工程で使用した。1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ9.96(1H,s)、8.26(1H,d,J=7.9Hz)、8.18(1H,d,J=7.9Hz)、7.77(1H,t,J=7.9Hz)、3.93(3H,s).MS(ES)C9H7NO5 要求値:209、実測値:208(M−H)−。
EtOH(0.2M)中の、(A3)(1.0当量)及びアニリン(1.05当量)の混合物を、還流下、N2雰囲気下に、TLC(ヘキサン/EtOAc=75:25)が反応の完了を示すまで、2時間攪拌した。溶媒の蒸発により、(A4)が白色固体として得られ、これを、さらなる精製なしに次の工程で使用した。1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ8.51(1H,d,J=7.3Hz)、8.41(1H,s)、8.11(1H,d,J=7.8Hz)、7.67(1H,t,J=7.8Hz)、7.43(2H,t,J=7.8Hz)、7.31(1H,t,J=7.3Hz)、7.16(2H,d,J=7.8Hz)、3.94(3H,s)。
無水DMF(0.3M)中の、(A4)(1.0当量)及びNaN3(1.05当量)の混合物を、N2雰囲気下に90℃で一晩攪拌した。粗生成物を真空中で減らし、残渣を、シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、10:90から40:60までの、EtOAc/石油エーテルの勾配を用いて精製し、所望の(A5)を褐色の油として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ8.50(1H,s)、8.12(1H,d,J=7.0Hz)、7.96−7.90(3H,m)、7.49(2H,t,J=7.6Hz)、7.38(1H,t,J=7.4Hz)、7.15(1H,t,J=7.4Hz)、4.03(3H,s).MS(ES)C15H12N2O2 要求値:252、実測値:253(M+H)+。
エステル(A5)を、封管内で、THF及び32%NH3水溶液の混合物中で、70℃で一晩加熱した。溶媒を真空中で減らし、残渣を、シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、30:70から50:50までの、EtOAc/石油エーテルの勾配を用いて精製し、所望の(A6)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO,300K)δ9.33(1H,s)、8.56(1H,bs)、8.16(2H,d,J=7.9Hz)、8.08−8.00(2H,m)、7.88(1H,bs)、7.63(2H,t,J=7.7Hz)、7.50(1H,t,7.4Hz)、7.27(1H,t,J=7.9Hz).MS(ES)C14H11N3O 要求値:237、実測値:238(M+H)+。
実施例1
3−{4−[7−(アミノカルボニル)−2H−インダゾール−2−イル]フェニル}ピペリジニウムクロリド(B4)
工程1:tert−ブチル3−[4−({[3−(メトキシカルボニル)−2−ニトロフェニル]メチレン}アミノ)フェニル]ピペリジン−1−カルボキシラート(B1)
(B1)を、調製実施例A工程4について報告した一般法に従い、A3及びtert−ブチル3−(4−アミノフェニル)ピペリジン−1−カルボキシラートを、TLC(石油エーテル/EtOAc=4:1)が反応の完了を示すまで使用して調製し、そしてさらなる精製なしに次の工程で使用した。
(B2)は、調製実施例A工程5について報告した一般法に従って調製し、そして粗生成物を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、20−40%EtOAc/石油エーテルの勾配を用いて精製し、所望の(B2)を黄色の固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ8.51(1H,s)、8.13(1H,d,J=7.1Hz)、7.95(1H,d,J=8.3Hz)、7.91(2H,d,J=8.4Hz)、7.39(2H,d,J=8.4Hz)、7.18(1H,t,J=7.2Hz)、4.30−4.10(2H,m)、4.00(3H,s)、2.85−2.70(3H,m)、2.11−2.03(1H,m)、1.83−1.75(1H,m)、1.73−1.53(2H,m H2Oシグナルに重複)、1.48(9H,s)。MS(ES)C25H29N3O4 要求値:435、実測値:436(M+H)+。
(B2)を、封管内で、MeOH(0.1M)中の7N NH3中で、60℃で2日間加熱した。溶媒を真空中で減らし、粗生成物を、Et2Oで粉砕することにより精製して、所望の(B3)を黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ9.04(1H,br.s)、8.51(1H,s)、8.31(1H,d,J=6.8Hz)、7.91(1H,d,J=8.3Hz)、7.84(2H,d,J=8.2Hz)、7.42(2H,d,J=8.2Hz)、7.31−7.22(1H,m CDCl3 シグナルに重複)、5.95(1H,br.s)、4.40−4.05(2H,m)、2.90−2.70(3H,m)、2.15−2.00(1H,m)、1.85−1.75(1H,m)、1.75−1.50(2H,m overlapped to H2O signal)、1.48(9H,s)。MS(ES)C24H28N4O3要求値:420、実測値:421(M+H)+。
EtOAc(0.2M)中の(B3)(1.0当量)の攪拌溶液に対し、4N HCl/1,4−ジオキサン溶液(10.0当量)を添加し、そして反応混合物を室温で3時間攪拌した。溶媒を減圧下に減らし、そして粗生成物を、Et2Oで粉砕することにより精製して、所望の(B4)を黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6,300K)δ9.32(1H,s)、9.12(1H,br.s)、8.87(1H,br.s)、8.55(1H,br.s)、8.13(2H,d,J=8.6Hz)、8.06(1H,J=7.0Hz)、8.02(1H,d,J=8.4Hz)、7.89(1H,br.s)、7.55(2H,d,J=8.6Hz)、7.27(1H,dd,J=8.4,7.0Hz)、3.43−3.27(2H,m)、3.17−3.03(2H,m)、3.00−2.85(1H,m)、2.00−1.70(4H,m)。MS(ES)C19H21ClN4O 要求値:320、実測値:321(M+H)+。
2−{4−[(3R)−ピペリジン−3−イル]フェニル}−2H−インダゾール−7−カルボキサミド(C1)及び2−{4−[(3S)−ピペリジン−3−イル]フェニル}−2H−インダゾール−7−カルボキサミド(C2)
実施例1、B4を、キラルSFC(カラム:キラルパック(Chiralpak)AS−H、1x25mm、流量:10ml/分、Tcol(カラム温度):35℃、Pcol(カラム圧):100bar、モディファイヤー:55%(iPrOH+4% Et2NH)))により、CO2を超臨界溶出剤として用いて分離し、双方の純粋なエナンチオマーを得た。
3−{4−[7−(アミノカルボニル)−5−フルオロ−2H−インダゾール−2−イル]フェニル}ピペリジニウムトリフルオロアセタート(D4)
工程1:メチル5−フルオロ−1H−インダゾール−7−カルボキシラート(D1)
1,2−ジクロロエタン(0.1M)中の、実施例4、E3(1.0当量)の溶液に対し、AcCl(5当量)を添加し、そして55℃で2時間加熱した。その後、溶媒を減圧下に除去した。
(D1)を、ジオキサン/水(1/1、0.1M)中に溶液し、そしてKOH(1.5当量)を添加した。室温で12時間攪拌した後、溶媒を減圧下に除去した。白色固体を、精製なしに次のカップリングに使用した。
DMF(0.2M)中のD2(1.0当量)の溶液に対し、K2CO3(1.3当量)及び4−ブロモフルオロベンゼン(10.0当量)を添加し、そして反応混合物を、MW(マイクロ波)条件下に180℃で20分間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、そしてEtOAcで希釈した。有機相を食塩水で洗浄し;脱水した(Na2SO4)。溶媒を蒸散させることにより、D3を得て、これをシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、50−70% EtOAc/石油エーテルで溶出して精製し、標題化合物を黄色の粉末として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6,300K)δ9.34(1H,s)、8.50(1H,br.s)、8.17(2H,d,J=9.0Hz)、8.03(1H,br.s)、7.90−7.80(4H,m)。MS(ES+)C14H9BrFN3O 要求値:334/336、実測値:335/337(M+H)+。
DMF(1.0M)中の、(D3)(1.0当量)及びピリジン−3−ボロン酸(1.3当量)の混合物を、2N Na2CO3溶液(2.0当量)とともに、Arを流しながら30分間脱気した。tBu3PH+BF4−(0.05当量)及びPd2(dba)3(0.05当量)を添加し、そして反応混合物を90℃で48時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、DCMを添加し、そして有機相を飽和NaHCO3水溶液、食塩水で洗浄し、脱水した(Na2SO4)。この溶液を減圧下に濃縮し、そして残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、50−90% EtOAc/石油エーテルで、次いで10% MeOH/DCMで溶出して精製し、標題化合物を黄色の粉末として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6,300K)δ9.40(1H,s)、9.01(1H,d,J=1.6Hz)、8.63(1H,dd,J=4.8,1.6Hz)、8.57(1H,br.s)、8.32(2H,d,J=8.8Hz)、8.20(1H,d,J=7.8Hz)、8.10(1H,br.s)、8.01(2H,d,J=8.8Hz)、7.88−7.82(2H,m)、7.54(1H,dd,J=7.8,4.8Hz)。MS(ES)C19H13FN4O 要求値:332、実測値:333(M+H+)。
無水MeOH(0.2M)中の(D4)の攪拌溶液に対し、NaBH4(1.2当量)を添加し、そして次にCbz−Cl(1.2当量)を−65℃で滴下添加した。この反応を一晩、室温にし、そして次にH2Oでクエンチした。MeOHを減圧下に濃縮し、そしてEtOAcを添加した。有機相を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、脱水した(Na2SO4)。溶媒を蒸発させて(D5)を得て、これをさらなる精製なしに次の工程で使用した。MS(ES)C27H25FN4O3 要求値:472、実測値:473(M+H+)。
MeOH(0.2M)中の(D5)(1.0当量)の溶液に対し、Pd/C 10%(0.05当量)及びHCl(1.0当量)を添加し、そして反応混合物をH2雰囲気下(1気圧)で48時間攪拌した。次にこの混合物を、セライトを通して濾過し、そして溶媒を減圧下に除去して(D6)を得て、これを逆相RP−HPLC(カラム:C18)により、H2O(0.1% TFA)及びMeCN(0.1% TFA)を溶出液として使用して精製し、所望の分画を凍結乾燥して、標題化合物(D6)を白色粉末として得た。
1H NMR(400MHz,CD3CN,300K)δ9.28(1H,s)、8.89(1H,br.s)、8.60−8.50(2H,m)、8.13(2H,d,J=8.6Hz)、8.09(1H,br.s)、7.90−7.70(2H,m)、7.54(2H,d,J=8.6Hz)、3.40−3.30(2H,m)、3.20−2.80(3H,m)、2.00−1.90(2H,m)、1.80−1.70(2H,m)、MS(ES)C19H19FN4O 要求値:338、実測値:339(M+H+)。
5−フルオロ−2−(3−フルオロ−4−ピペリジン−3−イルフェニル)−2H−インダゾール−7−カルボキサミドトリフルオロアセタート(E6)
工程1:5−フルオロ−3−メチル−2−ニトロ安息香酸(E1)
濃H2SO4中の3−フルオロ−5−メチル安息香酸(1.0当量)の溶液に対し、KNO3(1.1当量)を0℃において徐々に添加した。この混合物を室温で1時間攪拌し、そして次に、徐々に氷水に注入した。氷が完全に溶解するまで攪拌した後、白色の沈澱を濾過し、冷水で洗浄し、そして減圧下に乾燥させた。白色固体を、さらなる精製なしに次の工程に使用した。1H NMR(400MHz,DMSO,300K)δ14.08(1H,br.s)、7.65(2H,m)、2.30(3H,s)。
DMF(0.25M)中の、(E1)及び炭酸セシウム(1.5当量)の溶液に対し、室温で、ヨウ化メチル(1.0当量)を添加した。この混合物を18時間攪拌した後、食塩水を添加し、そして混合物をEtOAcで抽出した。有機相を脱水し(Na2SO4)、そして減圧下に濃縮した。黄色の固体を、さらなる精製なしに次の工程に使用した。
1H NMR(400MHz,DMSO,300K)δ7.63(2H,m)、3.83(3H,s)、2.29(3H,s)。
MeOH(0.25M)中の、(E2)(1.0当量)及びPd/C(10% w/w)の混合物を、H2雰囲気下(1気圧)に、室温で3日間攪拌した。この混合物を、セライト(Celite(登録商標))を通して濾過し、そして次に、溶媒を減圧下に蒸発させた。白色固体を、さらなる精製なしに次の工程に使用した。1H NMR(400MHz,DMSO,300K)δ7.29(1H,dd,J=9.5Hz,J=3.0Hz)、7.12(1H,dd,J=9.5Hz,J=3.0Hz)、6.36(2H,br.s)、3.78(3H,s)、2.11(3H,s)。
無水DCM(0.4M)中の(E3)(1.0当量)の溶液に対し、0℃において、テトラフルオロホウ酸ニトロソニウム(1.3当量)を分割添加した。0℃で1時間後、無水ジクロロベンゼン(120当量)を添加し、そしてこの反応を160℃まで徐々に加熱するとともに、DCMを蒸散した。3時間後、この混合物を室温に冷却し、EtOAcを添加し、そして有機相を食塩水(2回)で洗浄した。MgSO4上で脱水した後、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、1−10% EtOAc/石油エーテルを使用して精製し、(E4)を黄色の油として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ7.42(1H,m)、7.06(1H,m)、3.92(3H,s)、2.30(3H,d,J=2.3Hz)。
(E5)を、調製実施例A工程2及び3に報告された一般法に従い、E4から調製した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー、1−20% EtOAc/石油エーテルにより精製し、白色固体を得た。1H NMR(300MHz,DMSO,300K)δ10.19(1H,d,J=2.4Hz)、7.98(1H,m)、7.86(1H,m)、3.89(3H,s)。MS(ES+)C9H6F2O3 要求値:200、実測値:201(M+H)+。
(E5)を、調製実施例A工程4及び5に報告された一般法に従い、tert−ブチル3−(4−アミノ−2−フルオロフェニル)ピペリジン−1−カルボキシラートを用いて、対応するインダゾールへ変換した。
(3S)−3−{4−[7−(アミノカルボニル)−2H−インダゾール−2−イル]フェニル}ピペリジニウム4−メチルベンゼンスルホナート(F4)
工程1:tert−ブチル(3S)−3−[4−({(1E)−[3−(メトキシカルボニル)−2−ニトロフェニル]メチレン}アミノ)フェニル]ピペリジン−1−カルボキシラート(F1)
(F1)は、A3及びtert−ブチル(3S)−3−(4−アミノフェニル)ピペリジン−1−カルボキシラート(3−(4−アミノフェニル)−ピペリジンを、MeOH中の2当量のL−ジベンゾイル酒石酸で分割し、続いてBoc保護することにより調製)から、実施例1、B1に記載のように調製した。
(F1)(1当量)及びアジ化ナトリウム(1当量)を、DMF(0.25M)中でスラリー化し、不活性化し、そして2,6−ルチジン(1当量)を添加した。この混合物を、内部温度110℃で20時間加熱した。得られた褐色の溶液を20℃に冷却し、そしてTHF及び25重量%のLiCl水溶液を添加した。相を分離し、そして有機相を、25重量%のLiCl水溶液でさらに3回洗浄した。上記有機溶液に、2.0M NaOH(10当量)を添加し、そして混合物を、20℃に冷却するに先立ち35℃で20時間加熱し、そして相を分離した。有機相を、2.0M HCl及び食塩水の混合物で洗浄し、そして相を分離し、有機相をさらに食塩水で洗浄し、そして濃縮して(F2)を得て、これをさらに精製することはなかった。
F2を、DCM(0.35M)中に溶解し、そしてジtert−ブチルカルボナート(1.3当量)及びピリジン(1.0当量)を室温で添加した。30分後、炭酸水素アンモニウム(1.3当量)を添加し、そして20時間攪拌を継続した。1M HCl(5mL/g)を添加し、そして相を分離し、有機相を水で2回洗浄し、そして少量に濃縮した。この粗化合物(F3)を、シリカのパッドを通して濾過し、そして次にメチルtert−ブチルエーテルから結晶化させた。
F3をTHF(0.15M)中に溶解し、そして水を添加した(THFに比して5%)。パラ−トルエンスルホン酸一水和物(2.2当量)を添加し、そして混合物を66℃に加熱して一晩攪拌した。冷却後、所望の固体塩を濾過により単離し、そして一水和物(F4)であることを確認した。1H NMR(400MHz,DMSO,300K)δ9.34(1H,s);9.20(1H,broad s)、8.58(1H,s)、8.14(2H,d,J=8.8Hz)、8.05(2H,ddd,J=1.2,7.2,16.8Hz)、7.93(1H,s)、7.52(4H,dd,J=8.8,16.8Hz)、7.27(1H,dd,J=6.8,8.0Hz)、7.13(2H,d,J=8Hz)、3.48(3H,m)、3.10(2H,m)、2.90(1H,m);2.30(3H,s)、1.89(2H,m)、1.75(2H,m)。
Claims (14)
- R1が水素であり、かつR2が水素又はフッ素である、請求項1ないし4のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又は互変異性体。
- 2−(4−ピペリジン−3−イルフェニル)−2H−インダゾール−7−カルボキサミド;
2−{4−[(3R)−ピペリジン−3−イル]フェニル}−2H−インダゾール−7−カルボキサミド;
2−{4−[(3S)−ピペリジン−3−イル]フェニル}−2H−インダゾール−7−カルボキサミド;
5−フルオロ−2−(4−ピペリジン−3−イルフェニル)−2H−インダゾール−7−カルボキサミド;
5−フルオロ−2−{4−[(3S)−ピペリジン−3−イル]フェニル}−2H−インダゾール−7−カルボキサミド;
5−フルオロ−2−{4−[(3R)−ピペリジン−3−イル]フェニル}−2H−インダゾール−7−カルボキサミド;
5−フルオロ−2−(3−フルオロ−4−ピペリジン−3−イルフェニル)−2H−インダゾール−7−カルボキサミド;
5−フルオロ−2−{3−フルオロ−4−[(3R)−ピペリジン−3−イル]フェニル}−2H−インダゾール−7−カルボキサミド;及び
5−フルオロ−2−{3−フルオロ−4−[(3S)−ピペリジン−3−イル]フェニル}−2H−インダゾール−7−カルボキサミド;
から選択される、請求項1記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、又は立体異性体。 - 2−{4−[(3R)−ピペリジン−3−イル]フェニル}−2H−インダゾール−7−カルボキサミド;及び
2−{4−[(3S)−ピペリジン−3−イル]フェニル}−2H−インダゾール−7−カルボキサミド;
から選択される、請求項6記載の化合物、又は、その薬学的に許容される塩、又は互変異性体。 - 請求項1ないし7のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、又は立体異性体を、薬学的に許容される担体とともに含んでなる医薬組成物。
- 同時の、別々の、又は連続した投与のための組み合わせ製剤であって、請求項1ないし7のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、又は互変異性体、及び抗癌剤を含んでなる、前記製剤。
- 治療において使用するための医薬組成物であって、請求項1ないし7のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、又は互変異性体を含んでなる、前記医薬組成物。
- ポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼ(PARP)の阻害により改善可能な症状の、治療又は予防用医薬組成物であって、請求項1ないし7のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、又は互変異性体を含んでなる、前記医薬組成物。
- 癌、炎症性疾患、再灌流損傷、虚血性症状、卒中、腎不全、心臓血管疾患、心臓血管疾患以外の血管疾患、糖尿病、神経変性疾患、レトロウイルス感染、網膜損傷、又は皮膚老化及びUV誘導性皮膚損傷の、治療又は予防用医薬組成物であって、請求項1ないし7のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、又は互変異性体を含んでなる、前記医薬組成物。
- 癌治療用医薬組成物であって、請求項1ないし7のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、又は互変異性体を含んでなる、前記医薬組成物。
- 化学増感剤及び/又は放射線増感剤としての癌治療用医薬組成物であって、請求項1ないし7のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、又は互変異性体を含んでなる、前記医薬組成物。
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