JP3071467B2 - 置換モルホリン誘導体およびその治療剤としての使用 - Google Patents

置換モルホリン誘導体およびその治療剤としての使用

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、タキキニンアンタゴニストとして有用な芳
香族化合物の１種に関する。詳細には、本発明の化合物
はアミン置換アゾ複素環部分を包含する。
タキキニンは、哺乳類組織中、中枢神経系内と末梢神
経および循環系内との両方に広く配されていることが知
られている天然に生じるペプチドの１群である。
タキキニン類には、保存カルボキシル末端配列:Phe−
Ｘ−Gly−Leu−Met−NH2に有する旨の特徴がある。
現在、物質Ｐ、ニューロキニンＡ（NKA、物質Ｋ、ニ
ューロメディンＬ）およびニューロキニンＢ（NKB、ニ
ューロキニンＫ）として引用される３つの公知の哺乳類
タキキニンが存在する［J.E.Maggio、Peptides（1985）
６（増刊３）、237〜242の総説参照］。最近の学名で
は、物質Ｐ、NKAおよびNKBの生理作用を指示する３つの
タキキニン受容体を、それぞれNK1、NK2およびNK3受容
体と呼ぶ。
痛み、頭痛、特に偏頭痛、アルツハイマー病、多発性
硬化症、モルヒネ中止の禁断現象、心血管変調、火傷に
よって生じた水腫のような水腫、慢性関節リウマチのよ
うな慢性炎症疾患、喘息／気管支反応亢進性、およびア
レルギー性鼻炎を含む他の呼吸器疾患、潰瘍性大腸炎お
よびクローン病を含む腸の炎症疾患、眼球の損傷および
眼球の炎症疾患、増殖性硝子体網膜症、過敏性腸症候
群、および膀胱炎および膀胱圧迫器（排尿筋）の反射亢
進を含む膀胱機能の疾病に、タキキニン受容体アンタゴ
ニストが有用であるとすべき証拠は、C.A.Maggi、R.Pat
acchini、P.RoveroおよびA.Giachetti、J.Auton.Pharma
col（1993）13、23−93の「Tachykinin Receptors an
d Tachykinin Receptor Antagonists」で総説されて
いる。
例えば、物質Ｐは、中でも痛みの感覚の神経伝達に
［Otsukaら「Role of Substance Ｐ as ａ senso
ry Transmitter in Spinal Cord and Sympatheti
c Ganglia」1982年、Substance Ｐ in the Nervou
s System、Miba Foundation Symposium 91、13−34
（Pitman出版）、およびOtsukaおよびYanagisawa、「Do
es Sbstance Ｐ Act as ａ Pain Transmitter
?」TIPS（1987）８、506−510］、特に偏頭痛での痛み
の伝達（B.E.B.Sandbergら、J.Med Chem、（1982）2
5、1009）および喘息［Levineら、Science、（1984）22
6、547−549］にそれぞれ影響を及ぼすと思われてい
る。タキキニンはまた、胃腸（GI）疾病および、炎症性
腸疾患のような胃腸管の疾患［Mantyhら、Neuroscience
（1988）25（３）、817−37、およびD.Regoliの「Trend
s in Cluster Headache」Sicuteriら編、Elsevier
Scientific Publishers、アムステルダム、（1987）85
頁）］、および嘔吐［F.D.Tattersallら、Eur.J.Pharma
col.（1993）250、R5−R6］に結びつけられている。物
質Ｐが役目を果たしうる関節炎の神経機構があるとの仮
説がたてられている［Kiddら、「Ａ Neurogenic Mech
anism for Symmetrical Arthritis」、The Lance
t、1989年11月11日、およびGronbladら、「Neuropeptid
es in Synovium of Patients with Rheumatoid
Arthritis and Osteoarthritis」、J.Rheumatol.（19
88）15（12）、1807−10］。したがって、物質Ｐは、関
節リウマチおよび変形性関節症、および線維症のような
疾患での炎症応答に影響を及ぼすと思われている［Ｏ′
Byrneら、Arthritis and Rheumatism（1990）33、102
3−８］。タキキニンアンタゴニストが有用であると思
われている他の疾患領域は、アレルギー症状［Hamelet
ら、Can.J.Pharmacol.Physiol.（1988）66、1361−
７］、免疫調節［Lotzら、Science（1988）241、1218−
21およびKimballら、J.Immunol.（1988）141（10）、35
64−９］、血管拡張、気管支痙攣、内臓の反対または神
経細胞の制御［Mantyhら、PNAS（1988）85、3235−
９］、およびアルツハイマー形の老人性痴呆、アルツハ
イマー症およびダウン症候群でのβ−アミロイド指向性
神経変性変調を停止または遅滞させる可能性［Yankner
ら、Science（1990）250、279−82］である。
タキキニンアンタゴニストは、小細胞癌、特に小細胞
肺癌（SCLC）の処置にも有用でありうる［Langdonら、C
ancer Research（1992）52,4554−７］。
物質Ｐは、多発性硬化症および筋萎縮性の外側硬化症
のような脱髄疾患で［J.Luber−Narodら、C.I.N.P.X VI
I総会でのポスター、1992年６月28日−７月２日］、お
よび膀胱圧迫器（排尿筋）反射亢進のような膀胱機能の
疾病でも［Lancet、1992年５月16日、1239］役割を果た
しうる。
さらに、タキキニンが以下の疾病：うつ病、感情疾
病、慢性閉塞性気道疾患、ツタ毒のような過敏症疾病、
アンギナおよびレイノルド病のような血管痙攣疾患、強
皮症および好酸性肝蛭症のような線維化およびコラーゲ
ン疾患、肩／手症候群のような交感神経反射性ジストロ
フィー、アルコール中毒症のような薬物依存疾病、身体
の疾病に関連するストレス、神経障害、神経痛、全身性
紅斑性狼瘡のような免疫増進または抑制に関連した疾病
（欧州特許明細書第0436334号）、結膜炎、春季結膜炎
等のような眼科の疾病、および接触皮膚炎、アトピー性
皮膚炎、じんま疹、および他の湿疹様の皮膚炎のような
皮膚疾病（欧州特許明細書第0394989号）で有用性を示
すことも主張されている。
欧州特許明細書第0577394号王（1994年、１月５日発
行）には、一般式 （式中、R1aは多種の置換基であり、 R2a及びR3aはとりわけ水素であり、 R4aはとりわけ であり、 R5aはとりわけ所望により置換されたフェニルであり、 R6a,R7aおよびR8aは多種の置換基であり、 XaはO,S,SOまたはSO2であり、 YaはとりわけＯであり、そして Zaは水素またはC1-4アルキルである。） で表されるモルホリンおよびチオモルホリンタキキニン
受容体アンタゴニストが開示されている。
欧州特許出願第0528495号（1993年２月24日発行）に
は、タキキニンアンタゴニストとして有用なアザシクロ
誘導体が開示され、そしてその化合物は、 一般式： （式中、ｎは１、２または３であり、 XbはＯまたはＳであり、 R1bは所望により置換されたフェニルであり、 R2bはアリール、ヘテロアリール、ベンズヒドリルまた
はベンジルであり、 R4bおよびR5bは独立に、Ｈ、ハロ、CH2OR9b,C1-6アルキ
ル、オキソ、CO2R10bまたはCONR10bR11bであり、 R8bはＨ、COR9b、CO2R10bまたは所望により置換されたC
1-6アルキルであり、 R9bはH,C1-6アルキルまたはフェニルであり、そして R10bおよびR11bは、独立にＨまたはC1-6アルキルであ
る。） を示す。
我々は、タチキニン、特に物質Ｐの潜在性アンタゴニ
ストである非ペプチドの別の種を発見した。
化合物は経口および注射により投与されうることが望
まれる。強力な非ペプチドタキキニンアンタゴニストと
して作用し、およびそれらの優れた水溶性によって、経
口および注射経路の両方に、例えば水性媒体中での投与
用に特に容易に製剤されるような化合物が今や見いださ
れた。
さらに、本発明の化合物は、NK1受容体での強力なア
ンタゴニスト活性および長期持続性を示す特に優れた活
性を示す。本発明の化合物、および特にそれらの医薬上
許容しうる酸付加塩は、それらの安定性によって広範な
医薬処方に特に好適でもある。
本発明は、式（Ｉ）： ［式中、R1は水素、ハロゲン,C1-6アルキル、C1-6アル
コキシ、CF3、NO2、CN、SRa、SORa、SO2Ra、CO2Ra、CON
RaRb、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、またはC1-4ア
ルコキシにより置換されたC1-4アルキル（ここで、Raお
よびRbは各々独立に水素またはC1-4アルキルを表す。）
であり、 R2は水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-4アルコキシ
により置換されたC1-6アルコキシまたはCF3であり、 R3は水素、ハロゲンまたはCF3であり、 R4は水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキ
シ、CF3、NO2、CN、SRa、SORa、SO2Ra、CO2Ra、CONR
aRb、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、またはC1-4ア
ルコキシにより置換されたC1-4アルキルであり（ここ
で、RaおよびRbは各々独立に水素またはC1-4アルキルを
表す。）、 R5は、水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-4アルコキ
シにより置換されたC1-6アルコキシまたはCF3であり、 R6は、所望により＝Ｏ、＝ＳまたはC1-4アルキル基に
より置換され、そして所望により式ZNR7R8（式中、Ｚは
C1-6アルキレンまたはC3-6シクロアルキレンである。）
の基により置換された２または３の窒素原子を含有する
５員または６員の複素環であり、 R7は、水素、C1-4アルキル、C3-7シクロアルキルもし
くはC3-7シクロアルキルC1-4アルキル、またはC1-4アル
コキシもしくはヒドロキシルにより置換されたC2-4アル
キルであり、 R8は、水素、C1-4アルキル、C3-7シクロアルキルもし
くはC3-7シクロアルキルC1-4アルキル、またはC1-4アル
コキシ、ヒドロキシル、またはN,OおよびＳから選択さ
れる１つまたは２つの異種原子を含有する４、５または
６員の複素脂肪族環から選択された１つまたは２つの置
換基により置換されたC2-4アルキルであるか、 または、R7、R8およびそれらが結合している窒素原子
が、所望によりヒドロキシまたは所望によりC1-4アルコ
キシもしくはヒドロキシル基により置換されたC1-4アル
キルから選択された１つまたは２つの基により置換さ
れ、さらに所望により２重結合を含有する４−７の環原
子を有する複素脂肪族環を形成し、該環は酸素または硫
黄の環原子、基Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２あるいはNHま
たはNRc部分（ここで、Rcが所望によりヒドロキシまた
はC1-4アルコキシにより置換されたC1-4アルキルであ
る。）の一部になる第２の窒素原子を含有してもよく、 またはR7、R8およびそれらが結合している窒素原子
は、６−12の環原子を有する非芳香族アザ２環式環系を
形成するか、またはＺ、R7およびそれらが結合している
窒素原子が、所望により酸素の環原子を含有してよい４
−７の環原子を有する複素脂肪族環を形成し、 R9aおよびR9bは、各々独立に水素またはC1-4アルキル
であるか、またはR9aおよびR9bがそれらが結合している
炭素原子と一緒に結合してC5-7環を形成し、 Ｘは所望によりオキソにより置換された１−４の炭素
原子のアルキレン鎖であり、および Ｙは、所望によりヒドロキシル基により置換されたC
1-4アルキルであり、 ただし、ＹがC1-4アルキルである場合には、R6は少な
くとも上述で定義されたとおりの式ZNR7R8の基により置
換されている。］ で表される化合物、またはその医薬上許容しうる塩また
はプロドラッグを提供する。
本発明の特に好適な化合物としては、R1が水素、C1-4
アルキル、C1-4アルコキシ、ハロまたはCF3であるもの
が挙げられる。
最も適切には、R2は水素、C1-4アルキル、C1-4アルコ
キシ、ハロゲンまたはCF3である。
最も適切には、R3は水素、フッ素、塩素またはCF3で
ある。
好ましくは、R1はフッ素、塩素またはCF3である。
好ましくは、R2は水素、フッ素、塩素またはCF3であ
る。
好ましくは、R3は水素、フッ素、塩素またはCF3であ
る。
望ましくは、R1およびR2は、フェニル環の３および５
位にある。
さらに望ましくは、R1は、３−フルオロまたは３−CF
3である。
さらに望ましくは、R2は、５−フルオロまたは５−CF
3である。
さらに望ましくは、R3は、水素である。
最も望ましくは、R1は３−Ｆまたは３−CF3であり、R
2は５−CF3であり、そしてR3は水素である。
最も適切には、R4は水素である。
最も適切には、R5は水素、フッ素、塩素またはCF3で
ある。
望ましくは、R4は、水素であり、そしてR5は水素また
は４−フルオロである。
最も適切には、R9aおよびR9bは、各々独立に水素また
はメチルである。
望ましくは、R9aは水素である。望ましくは、R9bは、
水素である。最も望ましくは、R9aおよびR9bは、共に水
素である。
前述したことから、本発明の特に適切なサブグループ
の化合物は、式 （式中、A1は、フッ素またはCF3であり、 A2は、フッ素またはCF3であり、 A3は、フッ素または水素であり、 および、Ｘ、ＹおよびR6は式（Ｉ）によって定義された
とおりである。） で表されるものおよびその医薬上許容しうる塩およびプ
ロドラッグであることが理解されよう。
本発明の第２または別の態様によって、式（Ｉ）また
は（I a）で表される化合物の望ましい種は、Ｙがヒド
ロキシ基により置換されたC1-4アルキル基を表すもの、
またはその医薬上許容しうる塩またはプロドラッグであ
る。
本発明の別のまたは代替的な態様によって、式（Ｉ）
または（I a）で表される化合物の別の望ましい種は、
Ｙが、R6が上述で定義されたとおりの式ZNR7R8の基によ
り少なくとも置換されているという条件の下に、C1-4ア
ルキル基を表すもの、またはその医薬上許容しうる塩ま
たはプロドラッグである。
本発明の別の態様によって、式（Ｉ）または（I a）
で表される化合物のさらに望ましい種は、 ＹがC1-4アルキル基を表し、 R6が、所望により＝Ｏまたは＝Ｓにより置換され、式
ZNR7R8により置換された、２または３の窒素原子を含有
する５員または６員の複素環を表し、ここで、 ＺはC1-6アルキレンまたはC3-6シクロアルキレンであ
り、 R7は水素、C1-4アルキル、C3-7シクロアルキルもしく
はC3-7シクロアルキルC1-4アルキル、またはC1-4アルコ
キシもしくはヒドロキシルにより置換されたC2-4アルキ
ルであり、 R8は水素、C1-4アルキル、C3-7シクロアルキルもしく
はC3-7シクロアルキルC1-4アルキル、またはC1-4アルコ
キシ、ヒドロキシルもしくはＮ、ＯおよびＳから選択さ
れた１または２の異種原子を含有する4,5または６員の
複素脂肪族環の環から選択された１または２の置換基に
より置換されたC2-4アルキルであるか、 またはR7、R8およびそれらが付着された窒素原子は、
所望によりヒドロキシ基により置換され、そして所望に
より２結合を含有する複素脂肪族環を形成し、そしてこ
の環は所望により酸素または硫黄環原子、基Ｓ（Ｏ）ま
たはＳ（Ｏ）２、あるいはNHまたはNRc部分（ここで、R
cが所望によりヒドロキシまたはC1-4アルコキシにより
置換されたC1-4アルキルである。）の一部になる第２の
窒素原子を含有してもよく、 またはＺ、R7およびそれらが結合している窒素原子
が、所望により酸素の環源式を含有してもよい４−７の
環原子を有する複素脂肪環を形成する。）で表される基
のもの、またはその医薬上許容しうる塩またはプロドラ
ッグである。
本発明の別の態様により、式（Ｉ）および（I a）で
表される化合物の別の望ましい種は、 Ｙがヒドロキシ基により置換されたC1-4アルキル基を
表し、そして R6が、所望により＝Ｏまたは＝Ｓにより置換され、そ
して所望により式ZNR7R8で表される基により置換された
２または３の窒素原子を含有する５員または６員の複素
環を表し、ここで、 ＺはC1-6アルキレンまたはC3-6シクロアルキレンであ
り、 R7は水素、C1-4アルキル、またはC1-4アルコキシもし
くはヒドロキシルにより置換されたC2-4アルキルであ
り、 R8は水素またはC1-4アルキル、またはC1-4アルコキシ
もしくはヒドロキシルにより置換されたC2-4アルキルで
あるか、 またはR7、R8およびそれらが結合している窒素原子
は、所望により酸素の環原子、あるいは、NHまたはNRc
部分（ここで、Rcが所望によりヒドロキシまたはC1-4ア
ルコキシにより置換されたC1-4アルキルである。）の一
部になる第２の窒素原子を含有してもよい４−７の環原
子を有する複素脂肪族環を形成し、 またはＺ、R7およびそれらが結合している窒素原子
が、所望により酸素環原子を含有してもよい４−７の環
原子を有する複素脂肪族環を形成するもの、またはその
医薬上許容しうる塩またはプロドラッグである。
本発明の別の態様によって、式（Ｉ）または（I a）
で表される化合物のさらに望ましい種は、 Ｙがヒドロキシ基により置換されたC1-4アルキル基を
表し、そして R6が、所望により＝Ｏまたは＝Ｓにより置換され、そ
して所望により式ZNR7R8で表される基により置換された
２または３の窒素原子を含有する５員または６員の複素
環を表し、ここで、 ＺはC1-6アルキレンまたはC3-6シクロアルキレンであ
り、 R7は水素またはC1-4アルキル、またはC1-4アルコキシ
もしくはヒドロキシルにより置換されたC2-4アルキルで
あり、R8は水素またはC1-4アルキル、またはC1-4アルコ
キシもしくはヒドロキシルにより置換されたC2-4アルキ
ルであるか、 またはR7、R8およびそれらが付着された窒素原子は、
所望により酸素の環原子またはNHまたはNRc（ここで、R
cがヒドロキシまたはC1-4アルコキシにより置換されたC
1-4アルキルである。）の一部になる第２の窒素原子を
含有してもよい４−７の環原子を有する複素脂肪族環を
形成し、 またはＺ、R7およびそれらが結合している窒素原子
が、所望により酸素環原子を含有してもよい４−７の環
原子を有する複素脂肪族環を形成するもの、 またはその医薬上許容しうる塩またはプロドラッグであ
る。
本発明の別の態様によって、式（Ｉ）または（I a）
で表される化合物のさらに望ましい種は、 R6が、所望により＝Ｏまたは＝Ｓにより置換され、そ
して所望により式ZNR7R8で表される基により置換された
２または３の窒素原子を含有する５員または６員の複素
環を表し、ここで、 ＺはC1-6アルキレンまたはC3-6シクロアルキルであ
り、 R7は水素またはC1-4アルキル、またはC1-4アルコキシ
もしくはヒドロキシルにより置換されたC2-4アルキルで
あり、R8は水素またはC1-4アルキル、またはC1-4アルコ
キシもしくはヒドロキシルにより置換されたC2-4アルキ
ルであるか、 またはR7、R8およびそれらが結合している窒素原子
は、所望により酸素の環原子またはNHまたはNRc（ここ
で、RcがヒドロキシまたはC1-4アルコキシにより置換さ
れたC1-4アルキルである。）の一部になる第２の窒素原
子を含有してもよい４−７の環原子を有する複素脂肪族
環を形成し、 またはＺ、R7およびそれらが結合している窒素原子
が、所望により酸素環原子を含有してもよい４−７の環
原子を有する複素脂肪族環を形成するもの、 またはその医薬上許容しうる塩またはプロドラッグであ
る。
式（Ｉ）または（I a）で表される化合物の望ましい
Ｙ基は、CH2OHである。
式（Ｉ）または（I a）で表される化合物の別の望ま
しいＹ基は、CH3基である。
式（Ｉ）または（I a）で表される化合物のＸの特に
適切な値としては、CH2、CH（CH3）およびCH2CH2であっ
て、中でもCH2基が望ましい。
好ましくは、R6は５員環である。
特に、式（Ｉ）の定義のただし書に配慮しつつ、R
6は、 から選択される複素環を表しうる。
R6によって表される特に望ましい複素環は、 から選択される。
最も特別には、R6は から選択される複素環を表しうる。
R6によって表される特に望ましい複素環は、 である。
本発明の化合物の望ましい一群は、式（I b） （式中、A1,A2およびA3は、式（I a）によって定義さ
れ、そしてＺ、R7およびR8は式（Ｉ）によって定義され
たとおりである。） で表されるものおよびその医薬上許容しうる塩およびプ
ロドラッグである。
本発明の化合物のさらに望ましい一群は、式（I c） ［式中、A1,A2およびA3は、式（I a）によって定義され
たとおりであり、そしてQ1はCHまたはＮまたはＣ−ZNR7
R8（式中、Ｚ、R7およびR8は式（Ｉ）によって定義され
たとおりである。）である。］ で表されるものおよびその医薬上許容しうる塩およびプ
ロドラッグである。
本発明の化合物の別の望ましい一群は、式（I d） ［式中、A1,A2およびA3は、式（Ia）によって定義さ
れ、そしてQ2はCHまたはＮであり、そしてＺ、R7および
R8は式（Ｉ）によって定義されたとおりである。］で表
されるものおよびその医薬上許容しうる塩およびプロド
ラッグである。
式（Ｉ）、（I a）、（I b）、（I c）および（I d）
で表される化合物に関して、Ｚは、線状、分岐または環
状基であってよい。好ましくは、Ｚは１−４の炭素原子
を含有し、最も好ましくは１または２の炭素原子を含有
する。特に好ましいＺ基はCH2である。
式（Ｉ）、（I a）、（I b）、（I c）および（I d）
で表される化合物に関して、R7は、適切にはC1-4アルキ
ル基、あるいはヒドロキシまたはC1-2アルコキシ基によ
り置換されたC2-4アルキル基であり得、R8は適切にはC
1-4アルキル基、またはヒドロキシもしくはC1-2アルコ
キシ基により置換されたC1-4アルキル基であるか、また
はR7およびR8は結合してそれらが結合している窒素原子
と一緒にアゼチジニル、ピロジニル、ピペリジル、モル
ホリノ、チオモルホリノ、ピペラジノまたはC1-4アルキ
ル基、またはヒドロキシもしくはC1-2アルコキシ基によ
り置換されたC2-4アルキル基により窒素原子上で置換さ
れピペラジノ基でありうる。
NR7R8基が４−７の環原子を有する複素脂肪族環を表
し、その環が２重結合を含む場合、特に望ましい基は３
−ピロリンである。
NR7R8基が非芳香族アザ２環系を表す場合、そのよう
な系は６−12、さらに好ましくは７−10の環原子を含有
しうる。適切な環としては、５−アザビシクロ［2.1.
1］ヘキシル、５−アザビシクロ［2.1.1］ヘキシル、６
−アザビシクロ［3.2.1］オクチル、２−アザビシクロ
［2.2.2］オクチル、６−アザビシクロ［3.2.2］ノニ
ル、６−アザビシクロ［3.3.1］ノニル、７−アザビシ
クロ［4.3.1］デシル、７−アザビシクロ［4.4.1］ウン
デシルおよび８−アザビシクロ［5.4.1］ドデシル、特
に、５−アザビシクロ［2.2.1］ヘプチルおよび６−ア
ザビシクロ［3.2.1］オクチルが挙げられる。
R8がＮ、ＯおよびＳから選択された１または２の異種
原子を含有する５または６員の複素脂肪族環により置換
されたC2-4アルキル基を表す場合、適切な環としては、
ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、ま
たはチオモルホリノが挙げられる。窒素含有複素脂肪族
環、特にピロリジノおよびモルホリノ環であるのが特に
好ましい。
特に適切な部分ZNR7R8としては、ＺがCH2またはCH2CH
2であり、そしてNR7R8がアミノ、メチルアミノ、ジメチ
ルアミノ、ジエチルアミノ、アゼチジニル、ピロリジノ
およびモルホリノであるものが挙げられる。
ZNR7R8として表されるに望ましい部分としては、Ｚが
CH2またはCH2CH2であり、R7が水素、C1-4アルキルまた
はC3-6シクロアルキルを表し、そしてR8がヒドロキシ、
C1-2アルコキシ、アゼチジニル、ピロリジノ、ピペリジ
ノ、モルホリノまたはチオモルホリノから選択される１
または２の置換基により置換されたC2-4アルキルである
ものが挙げられる。
特に、ＺはCH2であるのが望ましく、さらにNR7R8はジ
メチルアミノ、アゼチジニルまたはピロリジノ、特にジ
メチルアミノであるのが望ましい。
式（I a）、（I b）、（I c）および（I d）で表され
る化合物に関して、A1はフッ素またはCF3であるのが望
ましく、A2はCF3であるのが望ましく、そしてA3はフッ
素であるのが望ましい。
ここで使用する場合、基または基の部分としての「ア
ルキル」または「アルコキシ」の語は、直鎖または分岐
鎖であることを意味する。適切なアルキル基の例として
は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ
−ブチル、ｓ−ブチルおよびｔ−ブチルが挙げられる。
適切なアルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキ
シ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、
ｓ−ブトキシおよびｔ−ブトキシが挙げられる。
ここで引用したシクロアルキルは、例えばシクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキ
シルを表しうる。適切なシクロアルキルアルキル基は、
例えばシクロプロピルメチルでありうる。
ここで使用する場合、基または基の部分としての「ア
ルケニル」および「アルキニル」の語は、直鎖または分
岐鎖であることを意味する。適切なアルケニル基の例と
しては、ビニルおよびアリルが挙げられる。適切なアル
キニルは、プロパルギルである。
ここで使用する場合、ハロゲンの語は、フッ素、塩
素、臭素およびヨウ素を意味する。最も適切なハロゲン
は、フッ素および塩素であり、中でもフッ素が望まれ
る。
本発明の範囲内の特定の化合物としては、 ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（3,5−ビス（トリフル
オロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（2,3−ジヒ
ドロ−５−（N,N−ジメチルアミノ）メチル−２−オキ
ソ−1,3−イミダゾル−４−イル）メチル−３−（Ｓ）
−（４−フルオロフェニル）モルホリン； ４−（2,3−ジヒドロ−５−（N,N−ジメチルアミノ）
メチル−２−オキソ−1,3−イミダゾル−４−イル）メ
チル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−
（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３−フルオロ−５−（トリフ
ルオロメチル）フェニル）エトキシ）モルホリン； ３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｒ）
−（１−（Ｒ）−（３−フルオロ−５−（トリフルオロ
メチル）フェニル）エトキシ）−４−（2,3−ジヒドロ
−２−オキソ−５−ピロリジノメチル−1,3−イミダゾ
ル−４−イル）メチルモルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（3,5−ビス（トリフル
オロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４
−フルオロフェニル）−４−（2,3−ジヒドロ−２−オ
キソ−５−ピロリジノメチル−1,3−イミダゾル−４−
イル）メチルモルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（3,5−ビス（トリフル
オロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４
−フルオロフェニル）−４−（2,3−ジヒドロ−５−
（４−ヒドロキシピペリジノ）メチル−２−オキソ−1,
3−イミダゾル−４−イル）メチルモルホリン； ３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｒ）
−（１−（Ｒ）−（３−フルオロ−５−（トリフルオロ
メチル）フェニル）エトキシ）−４−（2,3−ジヒドロ
−５−モルホリノメチル−２−オキソ−1,3−イミダゾ
ル−４−イル）メチルモルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（3,5−ビス（トリフル
オロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４
−フルオロフェニル）−４−（2,3−ジヒドロ−５−モ
ルホリノメチル−２−オキソ−1,3−イミダゾル−４−
イル）メチルモルホリン； ４−（５−アゼチジニルメチル−2,3−ジヒドロ−２
−オキソ−1,3−イミダゾル−４−イル）メチル−２−
（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（3,5−ビス（トリフルオロメ
チル）フェニル）エトキシ）−３−（４−フルオロフェ
ニル）モルホリン； ２（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（3,5−ビス（トリフルオ
ロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−
フルオロフェニル）−４−（2,3−ジヒドロ−５−（Ｎ
−メチルピペラジニル）メチル−２−オキソ−1,3−イ
ミダゾル−４−イル）メチルモルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（3,5−ビス（トリフル
オロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４
−フルオロフェニル）−４−（2,3−ジヒドロ−５−
（Ｎ−（２−モルホリノエチル）アミノメチル）−２−
オキソ−1,3−イミダゾル−４−イル）メチルモルホリ
ン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（3,5−ビス（トリフル
オロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４
−フルオロフェニル）−４−（2,3−ジヒドロ−２−オ
キソ−５−（Ｎ−（２−ピロリジノエチル）アミノメチ
ル）−1,3−イミダゾル−４−イル）メチルモルホリ
ン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（3,5−ビス（トリフル
オロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（５−（ジメ
チルアミノ）メチル−1,2,3−トリアゾル−４−イル）
メチル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホ
リン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（3,5−ビス（トリフル
オロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４
−フルオロフェニル）−４−（Ｎ−（Ｎ′−メチルアミ
ノエチル）−1,2,4−トリアゾル−３−イル）メチルモ
ルホリン； およびその医薬上許容しうる塩またはプロドラッグが挙
げられる。
本発明の範囲内のさらに望ましい化合物としては、 ２（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（3,5−ビス（トリフルオ
ロ メチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フ
ルオロフェニル）−４−（５−（Ｎ−メチルアミノメチ
ル）−1,2,3−トリアゾル−４−イル）メチルモルホリ
ン； ４−（５−アミノメチル）−1,2,3−トリアゾル−４
−イル）メチル−２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（3,5−
ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３
−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（3,5−ビス（トリフル
オロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４
−フルオロフェニル）−４−（５−ピロリジノメチル）
−1,2,3−トリアゾル−４−イル）メチルモルホリン； ４−（５−（アゼチジニルメチル）−1,2,3−トリア
ゾル−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−４−（フルオロ
フェニル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３−フルオ
ロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）
モルホリン； ３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｒ）
−（１−（Ｒ）−（３−フルオロ−５−（トリフルオロ
メチル）フェニル）エトキシ）−４−（５−（ピロリジ
ノメチル）−1,2,3−トリアゾル−４−イル）メチルモ
ルホリン； ３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｒ）
−（１−（Ｒ）−（３−フルオロ−５−（トリフルオロ
メチル）フェニル）エトキシ）−４−（５−モルホリノ
メチル）−1,2,3−トリアゾル−４−イル）メチルモル
ホリン； ４−（５−（N,N−ジメチルアミノメチル）−1,2,3−
トリアゾル−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−（４−フ
ルオロフェニル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３−
（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）モルホリ
ン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（3,5−ビス（トリフル
オロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４
−フルオロフェニル）−４−（５−（Ｎ′−メチルピペ
ラジノメチル）−1,2,3−トリアゾル−４−イル）メチ
ルモルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（3,5−ビス（トリフル
オロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４
−（１−（２−ピロリジノエチル）−1,2,3−トリアゾ
ル−４−イル）メチルモルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（3,5−ビス（トリフル
オロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−フェ
ニル−４−（２−（２−ピロリジノエチル）−1,2,3−
トリアゾル−４−イル）メチルモルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（3,5−ビス（トリフル
オロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４
−フルオロフェニル）−４−（５−（モルホリノメチ
ル）−1,2,3−トリアゾル−４−イル）メチルモルホリ
ン； ４−（５−（アゼチジニルメチル）−1,2,3−トリア
ゾル−４−イル）メチル−２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−
（3,5−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキ
シ）−３−（Ｓ）−４−フルオロフェニル）モルホリ
ン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（3,5−ビス（トリフル
オロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４
−フルオロフェニル）−４−（５−（ピロリノメチル）
−1,2,3,−トリアゾル−４−イル）メチルモルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（3,5−ビス（トリフル
オロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（５−（ビス
（メトキシエチル）アミノメチル）−1,2,3−トリアゾ
ル−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフ
ェニル）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（3,5−ビス（トリフル
オロメチル）フェニル）エトキシ−４−（２−クロロ−
５−モルホリメチル−1,3−イミダゾル−４−イル）メ
チル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリ
ン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（3,5−ビス（トリフル
オロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（５−（N,N
−ジメチルアミノメチル）−1,3−イミダゾル−４−イ
ル）メチル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モ
ルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（3,5−ビス（トリフル
オロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（５−（N,N
−ジメチルアミノメチル）−1,2,4−トリアゾル−３−
イル）メチル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）
モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（3,5−ビス（トリフル
オロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（５−（Ｎ−
（2,2−ジメトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノメチ
ル）−1,2,3−トリアゾル−４−イル）メチル−３−
（Ｓ）−フェニルモルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（3,5−ビス（トリフル
オロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（５−（２−
メトキシエチル）アミノメチル−1,2,3−トリアゾル−
４−イル）メチル−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（3,5−ビス（トリフル
オロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（５−（Ｎ−
（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル）アミノメチル−
1,2,3−トリアゾル−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−
フェニルモルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（3,5−ビス（トリフル
オロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（５−（Ｎ−
イソプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノメチ
ル−1,2,3−トリアゾル−４−イル）メチル−３−
（Ｓ）−フェニルモルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（3,5−ビス（トリフル
オロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（５−（Ｎ−
シクロプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノメ
チル−1,2,3−トリアゾル−４−イル）メチル−３−
（Ｓ）−フェニルモルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（3,5−ビス（トリフル
オロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（５−（N,N
−ジブチルアミノメチル−1,2,3−トリアゾル−４−イ
ル）メチル−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（3,5−ビス（トリフル
オロメチルフェニル）エトキシ）−４−（５−（N,N−
ジイソプロピルアミノメチル−1,2,3−トリアゾル−４
−イル）メチル−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン； およびその医薬上許容しうる塩またはプロドラッグが挙
げられる。
本発明の範囲内でさらに一層望ましい化合物として
は、 ２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（3,5−ビス（トリフル
オロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）−
３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（2,3−
ジヒドロ−３−オキソ−1,2,4−トリアゾル−５−イ
ル）メチルモルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（3,5−ビス（トリフル
オロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）−
３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（1,2,4
−トリアゾル−３−イル）メチルモルホリン； ４（2,3−ジヒドロ−３−オキソ−1,2,4−トリアゾル
−５−イル）メチル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェ
ニル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３−フルオロ−
５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキ
シエトキシ）モルホリン； ４−（2,3−ジヒドロ−２−オキソ−1,3−イミダゾル
−４−イル）メチル−２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（3,
5−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒド
ロキシエトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニ
ル）モルホリン； ４−（2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−ピロリジノ
メチル−1,3−イミダゾル−４−イル）メチル−２−
（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（3,5−ビス（トリフルオロメ
チル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）−３−
（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン； ４−（2,3−ジヒドロ−３−オキソ−1,2,4−トリアゾ
ル−５−イル）−３−（Ｓ）−フェニル−２−（Ｒ）−
（１−（Ｓ）−（３−（トリフルオロメチル）フェニ
ル）−２−ヒドロキシエトキシ）モルホリン； ４−（2,3−ジヒドロ−３−オキソ−1,2,4−トリアゾ
ル−５−イル）メチル−２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−
（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニ
ル）−２−ヒドロキシエトキシ）−３−（Ｓ）−フェニ
ルモルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（3,5−ビス（トリフル
オロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）−
４−（2,3−ジヒドロ−３−オキソ−1,2,4−トリアゾル
−５−イル）−３−（Ｓ）−フェニルメチルモルホリ
ン； ３−（Ｓ）−フェニル−４−（1,2,4−トリアゾル−
３−イル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−３−（トリフ
ルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）
モルホリン、およびその医薬上許容しうる塩またはプロ
ドラッグが挙げられる。
本発明の範囲内のさらに望ましい化合物はここに記載
された実施例に記述される。
本発明の別の態様で、式（Ｉ）で表される化合物は医
薬上許容しうる塩、特に酸付加塩の形態で製造されるの
が望ましい。
医薬で使用するために、式（Ｉ）で表される化合物の
塩は、非毒性の医薬上許容しうる塩である。しかし、他
の塩でも本発明による化合物またはそれらの非毒性の医
薬上許容しうる塩を製造するのに有用でありうる。本発
明の化合物の好適な医薬上許容しうる塩としては、例え
ば、本発明による化合物の溶液と、塩酸、フマル酸、ｐ
−トルエンスルホン酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、
クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸または硫酸のような医
薬上許容しうる酸の溶液とを混合することにより形成さ
れうる酸付加塩が挙げられる。アミノ酸の塩は、アミノ
窒素原子が、アルキル、アルケニル、アルキニルまたは
アラルキル部分のような適切な有機基を保持する４級ア
ンモニウム塩も包含しうる。さらに、本発明の化合物が
酸部分を保持する場合、適切なそれらの医薬上許容しう
る塩としては、アルカリ金属塩のような金属塩、例えば
ナトリウム塩またはカリウム塩、およびアルカリ土類金
属塩、例えばカルシウム塩またはマグネシウム塩が挙げ
られる。
本発明は、上述の式（Ｉ）で表される化合物の目的の
プロドラッグ（前駆薬剤）をその範囲内に包含する。一
般に、このようなプロドラッグは、インビボで必要とさ
れる式（Ｉ）で表される化合物に容易に変換しうる式
（Ｉ）で表される化合物の機能性誘導体である。好適な
プロドラッグ誘導体の選択および製造のための常套の手
段は、例えば「デザイン オブ プロドラッグ」（H.Bu
ndgaard、Elsevier、1985年）に記載されている。
プロドラッグは、活性薬剤を放出するには体内で転換
を必要とし、そして親薬剤分子よりも改善された送達特
性を示す、生物学的に活性な物質（「親薬剤」または
「親分子」）の医薬上不活性な誘導体でありうる。イン
ビボでの転換は、例えばカルボン酸、リン酸または硫酸
エステルの化学的または酵素的加水分解、あるいは敏感
な官能基の還元または酸化のようなある種の代謝過程の
結果生ずる。
したがって、例えば特定の望ましいプロドラッグが、
タキキニン、特に物質Ｐ活性のアンタゴニスト活性が少
ない（または全くない）可能性がある。しかし、このよ
うな化合物でも、ここで記載された種々の条件、特に注
射可能な製剤が望まれる場合に対処する際に十分有用で
ある。
プロドラッグの利点は、親薬剤と比較して非経口投与
に対する水溶性改善のようなその物理的特性にあるか、
または消化管からの吸収を増進しうるか、または長期間
の貯蔵の間の薬剤安定性を増進しうる。理想的には、プ
ロドラッグは、例えば吸収、血中濃度、代謝、分配およ
び細胞摂取を制御することにより、毒性および薬剤の副
作用を軽減して、親薬剤の総合的効率を改善する。
本発明の化合物のプロドラッグの特に望ましい種は、
式（Ｉ）中のＹ基のヒドロキシ部分（Ｙがヒドロキシに
より置換されたC1-4アルキルである場合）が誘導された
ものである。
本発明の化合物のプロドラッグの別の種は、式（Ｉ）
でR6により表される複素還基が誘導されたものである
か、これに代わり、Ｙ基のヒドロキシル部分（Ｙがヒド
ロキシルにより置換されたC1-4アルキルである場合）お
よび式（Ｉ）でR6によって表される複素環基がいずれも
誘導されているものである。
適切なプロドラッグ誘導体としては、 （ａ）−（CHR10）ｎ−PO（OH）O-・M+; （ｂ）−（CHR10）ｎ−PO（O-）２・2M+; （ｃ）−（CHR10）ｎ−PO−（O-）２・D2+; （ｄ）−（CHR10）ｎ−SO3 -・M+; （ｅ）−COCH2CH2CO2 -・M+; （ｆ）−COH; （ｇ）−CO（CH2）nN（R10）2;および （ｈ）−（CH（R10）Ｏ）ｎ−COR11 ［式中、 ｎはゼロまたは１であり、 M+は医薬上許容しうる１価の対イオンであり、 D2+は医薬上許容しうる２価の対イオンであり、 R10は水素またはC1-3アルキルであり、そして R11は−Ｏ（CH2）2NH3 +・M-、−Ｏ（CH2）2NH2（R12）
＋・M-、−OCH2CO2 -・M+、−OCH（CO2 -・M+）CH2CO2 -、
M+、−OCH2CH（NH3）+CO2 -、−OC（CO2・M+（CH2CO
2M+）２であり、および であり、 ここで、M-は医薬上許容しうる１価の対イオンであり、
そしてR12は水素、C1-4アルキル、またはヒドロキシル
もしくはC1-4アルコキシ基により置換されたC2-4アルキ
ルである。］が挙げられる。
特に望ましいプロドラッグ誘導体は、 （ａ）−（CHR10）ｎ−PO（OH）O-・M+; （ｂ）−（CHR10）ｎ−PO（Ｏ−）２・2M+; （ｃ）−（CHR10）ｎ−PO（Ｏ−）２・D2+; であり、特にｎはゼロである。
「親分子」、「親化合物」または「親薬剤」の語は、
代謝または異化過程の酵素作用を介して、またはプロド
ラッグの投与に続く化学的過程を介して放出される生物
学的活性の部分を指す。親化合物は、その対応のプロド
ラッグの製造の出発物質でもありうる。
投与の全ての通常の経路が上述のプロドラッグに有用
であるものの、投与の望ましい経路は、経口および静脈
である。胃腸の吸収または静脈投与後、プロドラッグは
加水分解されるか、さもなければインビボで開裂して、
対応の式（Ｉ）で表される親化合物またはその医薬上許
容しうる塩になる。親化合物は最適の水溶解性を有さな
い可能性があるので、上述のプロドラッグは相対的に大
きな水溶性という際立った利点を示す。
ここで「M-」として定義された陰性の１価の対イオン
の例としては、アセテート、アジペート、ベンゾエー
ト、ベンゼンスルホネート、ビスルフェート、ブチレー
ト、カンホレート、カンホルスルホネート、シトレー
ト、エタンスルホネート、フマレート、ヘミスルフェー
ト、２−ヒドロキシエチルスルホネート、ヘプタノエー
ト、ヘキサノエート、ハイドロクロライド、ハイドロブ
ロミド、ハイドロヨーダイド、ラクテート、マレート、
マレエート、メタンスルホネート、２−ナフタレンスル
ホネート、オキサレート、パモエート、ペルスルフェー
ト、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、サリシ
レート、ステアレート、スクシアネート、スルフェー
ト、タートレート、トシレート（ｐ−トルエンスルホネ
ート）、およびウンデカノエートが挙げられる。
塩基塩（適切には、ここで「M+」として定義された医
薬上許容しうる１価の陽イオンまたはここで「D2+」と
して定義された医薬上許容しうる２価の陽イオンであ
る）としては、アンモニウム塩；ナトリウム、リチウム
およびカリウム塩のようなアルカリ金属塩；アルミニウ
ム、カルシウムおよびマグネシウム塩のようなアルカリ
土類金属塩；ジクロロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−
Ｄ−グルカミンのような有機塩基との塩およびアルギニ
ン、リシン、オルニチンなどのようなアミノ酸との塩が
挙げられる。M+が１価の陽イオンである場合、定義2M+
が存在すれば、各M+は同一であってもまたは異なってい
てもよいことが認識される。さらに、定義2M+が存在す
れば、２価の陽イオンD2+が代わりに存在しうることが
同様に認識される。そして、塩基性窒素含有基は、塩
化、臭化およびヨウ化のメチルエチル、プロピルおよび
ブチルのような低級アルキルハライド；ジメチル、ジエ
チルおよびジブチルのようなジアルキルスルフェート；
ジアミルスルフェート；塩化、臭化およびヨウ化のデシ
ル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルのような長
鎖ハライド；臭化ベンジルのようなアラルキルハライド
のような剤により、四級化することができる。非毒性生
理学的に許容しうる塩が望まれるが、生成物を単離また
は精製する際に他の塩も有用である。
塩は、塩が不溶である溶媒または薬剤中で、あるいは
真空中、または凍結乾燥により、または存在する塩の陰
イオンを適切なイオン交換樹脂で別の陰イオンに交換す
ることにより除去される水のような溶媒中で、生成物の
有利塩基形態を１またはそれ以上の当量の適切な酸と反
応させることによるなどの常套の手段により形成されう
る。
本発明の化合物の特に望ましいサブクラスのプロドラ
ッグは、式（I e）： （式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9a、R9bおよびＸ
は、式（Ｉ）に関して定義されたとおりであり、円内の
Ｐは、PO（OH）O-M+,PO（O-）２・2M+またはPO（O-）２
・D2+である。） により定義されたものおよびその医薬上許容しうる塩で
ある。
本発明の化合物の別の望ましいサブクラスのプロドラ
ッグは、式（I f）： （式中、A1、A2およびA3は、式（I a）に関して定義さ
れたとおりであり、ＸおよびR6は式（Ｉ）に関して定義
されたとおりであり、そして円内のＰは、PO（OH）O-・
M+,PO（O-）２・2M+またはPO（O-）２・D2+である。）
により定義されたものおよびその医薬上許容しうる塩で
ある。
本発明の化合物の特に望ましいサブクラスのプロドラ
ッグは、式（I g）： （式中、A1、A2およびA3は、式（I a）に関して定義さ
れたとおりであり、Q1は式（I c）に関して定義された
とおりであい、そして円内のＰは、PO（OH）O-・M+,PO
（O-）２・2M+またはPO（O-）２・D2+である。）により
定義されたものおよびその医薬上許容しうる塩である。
本発明の化合物のなお一層望ましいサブクラスのプロ
ドラッグは、式（I h）： ［式中、A1、A2およびA3は式（I a）に関して定義され
たとおりであり、Q1およびQ2は各々、式（I c）および
（I d）に関して定義されたとおりであり、そして円の
中のＰはPO（OH）O-・M+、PO（O-）２・2M+、またはPO
（O-）２・D2+である。］ により定義されたものおよびその医薬上許容しうる塩で
ある。
本発明の範囲内の特定のプロドラッグ誘導体として
は、 ２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（3,5−ビス（トリフル
オロメチル）フェニル）−２−ホスホリルオキシエトキ
シ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−
（2,3−ジヒドロ−３−オキソ−1,2,4−トリアゾル−５
−イル）メチルモルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（3,5−ビス（トリフル
オロメチル）フェニル）−２−ホスホリルオキシエトキ
シ）−３−（Ｓ）−（４−（フルオロフェニル）−４−
（1,2,4−トリアゾル）−３−イル）メチルモルホリ
ン； ４−（2,3−ジヒドロ−３−オキソ−1,2,4−トリアゾ
ル−５−イル）メチル−２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−３
−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−
２−ホスホリルオキシエトキシ）−３−（Ｓ）−フェニ
ルモルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（3,5−ビス（トリフル
オロメチル）フェニル）−２−ホスホリルオキシエトキ
シ）−４−（2,3−ジヒドロ−３−オキソ−1,2,4−トリ
アゾル−５−イル）メチル−３−（Ｓ）−フェニルモル
ホリンから選択された化合物、またはその医薬上許容し
うる塩が挙げられる。
式（I f）、（I g）および（I h）で表される化合物
に関して、A1はフッ素またはCF3であるのが望ましく、A
2はCF3であるのが望ましく、そしてA3はフッ素であるの
が望ましい。
本発明は式（Ｉ）で表される化合物およびその塩の溶
媒和物、例えば水和物をその範囲内に包含する。
本発明による化合物は、少なくとも３つの不斉中心を
有し、したがって、エナンチオマーとしておよびジアス
テレオマーとして存在しうる。全てのこのような異性体
およびその混合物は本発明の範囲内に包含されるものと
考えるべきである。
式（Ｉ）、（I a）、（I b）、（I c）、（I d）、
（I e）、（I f）、（I g）および（I h）の好ましい化
合物は、２−および３−置換基がシスであり、２位でノ
望ましい立体化学は実施例１の化合物に保持され（すな
わち、２−（Ｒ）−）、３位の望ましい立体化学は実施
例１の化合物に保持され（すなわち、３−（Ｒ）−）、
Ｙが付着する炭素の望ましい立体化学は、ＹがC1-4（例
えばメチル）である場合には（Ｒ）であり、またはＹ基
がヒドロキシにより置換されたC1-4アルキル（例えばCH
2OH）である場合には（Ｓ）である。したがって、例え
ば式（I i）： で表されるとおりである。
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物の１つまたはそ
れ以上を、医薬上許容しうる担体または賦形剤と共に含
有する医薬組成物をもさらに提供する。
望ましくは、本発明による組成物は、経口、非経口ま
たは直腸投与、あるいは吸入または通気による投与のた
めの錠剤、丸剤、カプセル、粉末、顆粒、溶液または懸
濁液、または座剤のような単位用量形態である。
錠剤のような固体組成物を製造するために、基本的な
活性成分を医薬担体、例えばコーンスターチ、ラクトー
ス、しょ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ス
テアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたはガ
ム、および他の医薬希釈剤、例えば水のような常套の製
錠成分と混合して、本発明の化合物、またはその非毒性
の医薬上許容しうる塩の均質混合物を含有する固形の前
駆処方組成物を形成する。これらの前駆処方組成物を均
質と称するのは、活性成分が完全に組成物中に分散さ
れ、その結果組成物は錠剤、丸剤およびカプセルのよう
な均等な効力の単位用量形態に十分に再分されうること
を意味する。その後、この固体前駆処方組成物は、0.1
〜約500mgの本発明の活性成分を含有する上述の型の単
位用量形態に再分される。新規組成物の錠剤または丸剤
は、被包するか、さもなければ積層して、接続作用の利
点を提供する用量形態を呈しうる。例えば、錠剤または
丸剤は内側容量および外側用量成分を包含し得、後者は
前者を包む封筒の形態である。２つの成分は、胃での崩
壊に対抗する役目を果たし、そして内側成分を無傷で十
二指腸に通過させるかまたは放出を遅らせる腸溶層によ
って分割されている。種々の材料がこのような腸溶層ま
たは被包として使用され得、このような材料としては、
多数の高分子酸、シュラック、セチルアルコールおよび
酢酸セルロースのような材料と高分子酸と混合物が挙げ
られる。
本発明の新規組成物が経口、または注射投与されうる
液体形態としては、水溶液、適切な風味づけシロップ、
水性または油性懸濁液、および綿実油、胡麻油、ココナ
ツ油または落花生油のような食用油で風味づけされた乳
化剤、およびエリキシルおよび類似の医薬ベヒクルが挙
げられる。水性懸濁液のための適切な分散または懸濁液
としては、トラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デ
キストラン、ナトリウム、・カルボキシメチルセルロー
ス、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンまたはゼ
ラチンのような合成および天然ガムが挙げられる。
注射投与のための望ましい組成物としては、活性成分
として式（Ｉ）で表される化合物を界面活性剤（または
湿潤剤または界面活性剤）と一緒にまた乳化剤（油中水
形または水中油形として）の形態で含有するものが挙げ
られる。
適切な界面活性剤としては、ビス−（２−エチルヘキ
シル）スルホコハク酸ナトリウム（ドクセートナトリウ
ム）、臭化アルキルトリメチルアンモニウム（例えば臭
化セチルトリメチルアンモニウム（セトリミド））のよ
うな陽イオン剤、特にポリオキシエチレンソルビタン
（例えばツウィーン（TweenTM20、40、60、80または8
5）のような非イオン性剤、および他のソルビタン（例
えば、スパンSpanTM20、40、60、80また85）が挙げられ
る。界面活性剤を伴う組成物は、0.05〜５％の界面活性
剤、好ましくは0.1〜2.5％を含有する。必要であれば、
マンニトールまたは他の医薬上許容しうるベヒクルであ
る他の成分を添加しうる。
イントラリピッド（IntralipidTM）、リポシン（Lipo
synTM）、インホニュートロール（InfonutrolTM）、リ
ポフンディン（LipofundinTM）およびリピフィサン（Li
piphysanTM）のような商業的に入手可能な脂肪乳化剤を
使用して適切な乳化剤を製造し得る。活性成分は、前混
合乳化剤組成物に溶解させても、または代替的に油（例
えば大豆油、ヒマワリ油、綿花油、胡麻油、コーン油ま
たはアーモンド油）またはリン脂質（例えば、卵リン脂
質、大豆リン脂質または大豆レシチンおよび水と混合し
て形成された乳化剤に溶解されてもよい。他の成分例え
ばグリセロールまたはグルコースを添加して、乳化剤の
張度を調整しうる。適切な乳化剤は、典型的には20％ま
での油、例えば５と20％との間で含有する。脂肪乳化剤
は、0.1と1.0μｍとの間、特に0.1と0.5μｍの間で脂肪
滴を含有し、そして5.5〜8.0の範囲のpHを示す。
特に望ましい乳化剤組成物は、式（Ｉ）で表される化
合物をイントラリピッド（IntralipidTM）またはその成
分（大豆油、卵リン脂質、グリセロールおよび水）と混
合することにより製造されるものである。
吸入および通気のための組成物としては、医薬上許容
しうる溶液および懸濁液、水性または有機溶媒、または
それらの混合物、および粉末が挙げられる。液体または
固体の組成物は、適切な医薬上許容しうる賦形剤を上に
記載されたとおりに含有し得る。望ましくは、組成物は
局所または全身に効果的な経口または鼻噴霧経路により
投与される。特に無菌の医薬上許容しうる溶媒中の組成
物は、不活性ガスの使用により噴霧化されうる。噴霧化
溶液は、噴霧器から直接的に吸入され得、または噴霧器
は顔用マスク、テントまたは間欠的陽圧呼吸機に付いて
いてもよい。溶液、懸濁液または粉末組成物は、適切な
方法で処方を供給する器具から望ましくは経口または鼻
腔に投与しうる。
本発明は、さらに、式（Ｉ）で表される化合物を医薬
上許容しうる担体または賦形剤と一緒にすることからな
る、式（Ｉ）で表される化合物を含有する医薬組成物の
製造方法を提供する。
式（Ｉ）で表される化合物は、過剰なタキキニンの存
在、特に物質Ｐでの活性によって特徴づけられる広範な
医療状況の処置で価値がある。これらは、不安、抑制、
精神病および分裂症のような中枢神経系の疾患；癲癇；
アルツハイマー型の老人性痴呆、アルツハイマー病およ
びダウン症候群を含む痴呆のような精神変性疾患、MSお
よびALSのような脱髄疾患、および末梢神経障害のよう
な他の神経学的疾患、例えば、糖尿病および化学療法誘
導神経障害、およびヘルペス後および他の神経痛；小細
胞肺癌のような小細胞癌；呼吸器疾患、特に慢性閉塞性
気道疾患、気管支肺炎、慢性気管支炎、嚢胞性線維症お
よび喘息のような過剰粘液分泌を伴うものおよび気管支
痙攣；炎症性腸疾患、乾癬、線維症、変形性関節症、慢
性関節リウマチ、そう痒症および日焼けのような炎症疾
患；湿疹および鼻炎のようなアレルギー；ツタ毒のよう
な過敏症疾患；結膜炎、春季結膜炎等のような眼球疾
患；増殖性硝子性網膜症のような細胞増殖に関連する眼
球の症状；接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、じんま疹、
および他の湿疹様皮膚炎のような皮膚疾患；アルコール
中毒のような薬物依存疾患；身体の疾病に関連したスト
レス；肩／手症候群のような交感神経反射性ジストロフ
ィー；感情疾病；移植組織の拒絶のような逆転免疫反
応、および全身性紅斑狼瘡のような免疫増進または抑制
に関連する疾病；胃腸（GI）疾病および内臓の神経制御
に関連した疾病、腫瘍性大腸炎、クローン病、過敏性大
腸症候群、および化学療法、照射、毒素、ウイルスまた
は細菌感染、妊娠、前庭疾病、運動、手術、偏頭痛およ
び頭蓋間圧の静脈瘤形成、特に例えば、薬または照射に
誘導された嘔吐または術後の悪心および嘔吐により誘導
される嘔吐のような急性、遅滞または先行性嘔吐を含め
た嘔吐；膀胱炎、膀胱圧迫器（排尿筋）反射亢進および
失調症（失禁）のような膀胱機能の疾病；強皮症および
好酸性肝蛭症のような線維化およびコラーゲン疾病；血
液拡張により起こる血液の疾病およびアンギナ、偏頭痛
およびレイノルズ病のような血液痙攣性疾患；および痛
みまたは例えば任意の前述の症状特に偏頭痛での痛みの
伝達に起因するかまたは関連した侵害受容が挙げられ
る。
式（Ｉ）で表される化合物は、上述の症状の組合せの
処置に、特に術後および術後悪心および吐き気の処置に
価値がある。
式（Ｉ）で表される化合物は、化学療法、照射、毒
素、ウイルスまたは細菌感染、妊娠、前庭疾病、運動、
手術、偏頭痛および頭蓋間圧の静脈瘤形成により誘導さ
れた嘔吐のような急性、遅滞または先行性嘔吐を含めた
嘔吐の処置に特に有用である。特に最も、式（Ｉ）で表
される化合物は、癌化学療法に繰り返し使用されたもの
を含めた抗腫瘍性（細胞毒性）剤により誘導された嘔吐
の処置に有用である。
このような化学療法剤の例としては、アルキル化剤、
例えば窒素マスタード、エチレンイミン化合物、スルホ
ン酸アルキルおよびニトロソ尿素、シスプラチンおよび
ダカルバジンのようなアルキル化作用を伴う他の化合
物；抗代謝薬、例えば葉酸、プリンまたはピリミジンア
ンタゴニスト；有糸分裂阻害剤、例えばビンカアルカロ
イドおよびポドフィロトキシン誘導体；および細胞毒性
抗生物質が挙げられる。
化学療法剤の特別な例は、例えばD.J.StewartによりN
ausea and Vomiting:Recent Research and Clinic
al Advances、J.Kucharczykら編、CRC、Press Inc.,B
oca Raton,Florida,USA（1991）177−203ページ、特に
188ページで記載されている。一般に、化学療法剤とし
ては、シスプラチン、ダカルバジン（DTIC）、ダクチノ
マイシン、メクロレタミン（窒素マスタード）、ストレ
プトゾシン、シクロホスホアミド、カルムスチン（BCN
U）、ロムスチン（CCNU）、ドキソルビシン（アドリア
マイシン）、ダウノルビシン、プロカルバジン、マイト
マイシン、シタラビン、エトポシド、メソトレキセー
ト、５−フルオロウラシル、ビンブラスチン、ビンクリ
スチン、ブレオマイシンおよびクロラムブシルが挙げら
れる［R.J.GrallaらのCancer Treatment Reports（19
84）68（１）,163−172］。
式（Ｉ）で表される化合物は、癌の処置のような照射
療法を含めた照射により誘導された嘔吐、または照射疾
患の処置；および術後悪心および吐き気にも有用であ
る。
式（Ｉ）で表される化合物が、嘔吐の解放のため同時
に、分割してまたは順次使用する混合調製物として、別
の治療剤と一緒に存在しうる。このような混合調製物は
例えばツインパックの形態でもよい。
本発明の別の目的にあっては、式（Ｉ）で表される化
合物を、オンダンセトロン、グラニセトロンまたはトロ
ピセトロンのような５−HT3アンタゴニスト、または他
の抗催吐性薬、例えばメトクロプラミドのようなドーパ
ミンアンダゴニストと組み合わせて含有する。さらに、
式（Ｉ）で表される化合物を、デキサメタソンのような
抗炎症コルチコステロイドと組み合わせて投与しうる。
さらに、式（Ｉ）で表される化合物は、上述のとおりの
アルキル化剤、抗代謝薬、有糸分裂阻害剤または細胞毒
性抗生物質のような化学療法剤と組み合わせて投与しう
る。一般に、公知療法剤の現在入手可能な用量形態は、
このような組合せで使用するためにも適切である。
Eur.J.Pharmacol.（1993）250、R5−R6にF.D.Tatters
allらにより記載されたシスプラチン誘導嘔吐のフェレ
ットモデルで試験すると、本発明の化合物はシスプラチ
ンにより誘導された悪心および吐き気を弱めることが分
かった。
式（Ｉ）で表される化合物は、痛みまたは痛感および
／または炎症および糖尿病および化学療法誘導神経障
害、療後および他の神経痛、喘息、変形性関節症、慢性
関節リウマチおよび特に偏頭痛のような例えば神経障害
のようなものに関連した疾病の処置にも特に有用であ
る。
本発明はさらに治療に使用する式（Ｉ）で表される化
合物を提供する。
別のまたは代替的態様によると、本発明は、過剰のタ
キキニン、特に物質Ｐに関連した整理学的疾病の処置の
ための医薬を製造するのに使用するための式（Ｉ）で表
される化合物を提供する。
本発明は、必要としている患者にタキキニンを減退さ
せる量の式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表
される化合物を含有する組成物を投与することからな
る、過剰のタキキニン、特に物質Ｐに関連した生理学的
疾病の処置または防止のための方法を提供する。
症状を処置するために、別の薬学的に活性を剤と共に
本発明による化合物を使用することが望ましい。例え
ば、喘息のような気管疾患の処置のために、式（Ｉ）で
表される化合物は、β２−アドレナリン受容体アンタゴ
ニストまたはNK2受容体として作用するタキキニンアン
タゴニストのような気管支拡張薬と共に使用しうる。式
（Ｉ）で表される化合物および気管支拡張薬は、同時
に、順次または組み合わせて患者に投与しうる。
したがって、本発明は、喘息のような気管疾患の処置
のための方法を提供し、その方法は、必要とする患者に
有効な量の式（Ｉ）で表される化合物および有効な量の
気管拡張薬を投与することからなる。
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、気管拡張薬、
および医薬上許容しうる担体を包含する組成物も提供す
る。
本発明の化合物の優れた薬学上の特性は、低い用量で
治療にそれらを使用する機会を提供して、それにより、
歓迎されない副作用の危険を最小にする。
過剰のタキキニンに基づく症状を治療する場合に、適
切な用量レベルは１日当たりの約0.001〜50mg/kg、特に
約0.01〜約25mg/kg、例えば１日当たり約0.05〜約10mg/
kgである。
例えば、痛みの感覚の神経伝達に関わる症状の処置
で、適切な用量レベルは、１日当たり約0.001〜25mg/k
g、望ましくは１日当たり約0.005〜10mg/kg、そして特
に１日当たり約0.005〜5mg/kgである。化合物は、１日
当たり１〜４回、望ましくは１日当たり１回また２回の
計画で投与されうる。
注射処方を使用する嘔吐の処置で、適切な用量レベル
は、１日当たり約0.001〜10mg/kg、望ましくは１日当た
り約0.005〜5mg/kg、そして特に１日当たり約0.01〜2mg
/kgである。化合物は、１日当たり１〜４回、望ましく
は１日当たり１回または２回の計画で投与されうる。
処置に使用すべき式（Ｉ）で表される化合物の量は、
選択された特定の化合物または組成物のみならず、投与
の経路により変化し、処置されるべき症状の特性、そし
て患者の年齢および症状、そして最後に参与した医師の
裁量による。
一般法（Ａ）によると、本発明による化合物は、式
（II） （式中、R1,R2,R3,R4,R5およびＹは式（Ｉ）に関して定
義されたとおりである。） で表される化合物を、式（III）： X1−Ｘ−R6a （III） ［式中、Ｘは式（Ｉ）に関して定義されたとおりであ
り、R6aは、式（I a）に関して定義されたとおりの式R6
の基またはその前駆体であり、そしてX1は臭素または塩
素のような離脱基である。］ で表される化合物と反応させ、さらにR6aが前駆基であ
る場合には、これを基R6に変換し（この段階で、反応性
基は、所望により保護され、そしてその後脱保護されう
る。）て製造される。
この反応は、常套の方法、例えば炭酸カリウムのよう
な酸受容体の存在下でジメチルホルムアミドのような有
機溶媒中で行われうる。
別の方法（Ｂ）により、式（Ｉ）（式中、R6はCH2NR7
R8により置換された1,2,3−トリアゾル−４−イルを表
し、そしてＸは−CH2−である。）で表される化合物
は、式（IV） で表される化合物を、アジド、例えばナトリウムアジド
と、ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中、40〜
100℃の温度で反応させ、続いて水素化リチウムアルミ
ニウムのような適切な還元剤を使用し、−10℃と室温と
の間の温度で、好適には室温で、−NR7R8に隣接するカ
ルボニル基を還元することにより製造されうる。
別に、方法（Ｃ）により、式（Ｉ）（式中、R6はCH2N
R7R8により置換された1,2,3−トリアゾル−４−イルを
表し、Ｘは−CH2−である。）で表される化合物は、エ
ーテル、例えばジオキサンのような適切な溶媒中で、昇
温下、例えば50〜100℃の温度で、密封管などの中で、
式（Ｖ） で表される化合物と、式NHR7R8で表されるアミンとの反
応により製造されうる。この反応は、Chemische Beric
hte（1989）122,1963頁に記載されたものに基づく。
別の方法（Ｄ）により、式（Ｉ）（式中、R6は置換ま
たは未置換の1,3,5−トリアジンを表す。）で表される
化合物は、式（VI）： で表される中間体と、置換または未置換の1,3,5−トリ
アジンとの反応により製造されうる。
この反応は、アセトニトリルのような適切な有機溶媒
中で、昇温下、80−90℃のような、好ましくは約82℃で
好適に行われる。
別の方法（Ｅ）により、式（Ｉ）（式中、R6は置換ま
たは未置換の1,2,4−トリアジンを表す。）で表される
化合物は、式（VII）で表される中間体と、式（VIII） （式中、R35はＨまたはZNR7R8のような適切な置換基を
表す。） で表されるジカルボニル化合物との反応により製造され
うる。
この反応は、エーテル、例えばテトラヒドロフランの
ような適切な有機溶媒中で、好適には周囲温度で行われ
る。
別の方法（Ｆ）により、式（Ｉ）（式中、R6は置換1,
2,4−トリアゾリル基を表す。）で表される化合物は、
塩基の存在下で、式（II）で表される中間体と、式（I
X） ［式中、Ｘは式（Ｉ）に関して定義されたとおりであ
り、Halはハロゲン原子、例えば臭素、塩素またはヨウ
素であり、そしてR18はＨ、CONH2またはOCH3（これは、
反応条件下でオキソ置換基に変換される。）である。］ で表される化合物との反応により、続いて必要に応じ、
CONH2基をCH2NH2に還元して、式（Ｉ）で表される化合
物に変換して製造されうる。
反応に使用するのに適切な塩基としては、例えば炭酸
カリウムのような炭酸アルキル金属が挙げられる。反応
は、例えば無水ジメチルホルムアミドのような無水有機
溶媒中、好ましくは約140℃のような昇温下で好適で行
われうる。
基CONH2の適切な還元剤は、−10℃と室温との間で使
用される水素化リチウムアルミニウムである。
別の方法（Ｇ）により、式（Ｉ）（式中、R6はチオキ
ソトリアゾリルを表す。）で表される化合物は、塩基の
存在下で、式（Ｘ） で表される中間体と、式HNCSで表される化合物との反応
により製造されうる。
反応に使用される適切な塩基としては、例えば1,8−
ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデク−７−エン（DBU）の
ような有機塩基が挙げられる。反応は、アルコール、例
えばブタノールのような適切な有機溶媒中で好適に行わ
れうる。
適切な方法のさらに詳細については、対応する実施例
中にみられる。
式（Ｉ）で表される化合物は、好適な転換手段を使用
して他の式（Ｉ）で表される化合物からも製造されう
る。例えば、式（Ｉ）（式中、Ｘは、C1-4アルキルを表
す。）で表される化合物は、式（Ｉ）（式中、Ｘは、オ
キソにより置換されたC1-4アルキルを表す。）で表され
る化合物からボランまたは水素化リチウムアルミニウム
を使用して還元によって製造されうる。好適な転換手段
は、当業者にすでに明らかである。
式（IV）で表される中間体は、炭酸カリウムのような
塩基の存在下、ジメチルホルムアミドのような適切な溶
媒中、好適には室温で式HC≡Ｃ−CH2−Halのアセチレン
化合物を反応させ、続いて塩化ビス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム（II）、ヨウ化銅（Ｉ）およびトリ
フェニルホスフィンを含む適切な触媒の存在下、トリエ
チルアミンのような好適な溶媒中、望ましくは還流し
て、得られたアセチレン中間体を式Hal−CO−NR7R8のア
ミドとの反応により式（II）で表される中間体から製造
されうる。
式（Ｖ）で表される中間体は、ジメチルスルホキシド
のような適切な溶媒中で、室温またはそれ以下で、アジ
ド、例えばナトリウムアジドと反応させることにより
（XI） ［式中、Halはハロゲン原子、例えば塩素、臭素または
ヨウ素、特に塩素である。］から製造しうる。
式（XI）で表される化合物は、式（II）で表される化
合物の中間体を式Hal−CH2−Ｃ≡Ｃ−CH2−Hal（式中、
各Halは、独立に塩素、臭素またはヨウ素、特に塩素で
ある。）のジハロアセチレンに滴下して製造しうる。反
応は、ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中、炭
酸カリウムのような塩基の存在下で好適に行われうる。
式（VI）で表される中間体は、式Hal−Ｘ−Ｃ（NH）N
H2（式中、HalおよびＸは、先に定義されたとおりであ
る。）の化合物との反応により、式（II）で表される中
間体から製造されうる。
式（VII）で表される中間体は、式Hal−Ｘ−Ｃ（NH）
NHNH−Boc（式中、HalおよびＸは、先に定義されたとお
りであり、そしてBocはｔ−ブトキシカルボニルを意味
する。）の化合物との反応、続いて酸性条件下で脱保護
を行なうことにより、式（II）で表される中間体から製
造されうる。
式（VIII）で表される化合物は、商業的に入手可能で
あるか、または商業的に入手可能な化合物から、公知の
方法により製造しうる。
式（IX）で表される化合物はJ.Med.Chem.（1984）2
7、849に記載されたとおりに製造されうる。
式（Ｘ）で表される中間体は、対応するエステルか
ら、ヒドラジンで処理して製造されうる。反応は、アル
コール、例えばエタノールのような適切な有機溶媒中、
昇温下に適切に行なわれる。
R6が、ZNR7R8基（式中、ＺはCH2である。）により置
換された複素環である、特定の好ましい式（Ｉ）で表さ
れる化合物は、ZNR7R8の代わりに、水素原子を有する対
応化合物から製造されうる。したがって、例えば式
（Ｉ）（式中、R6はCH2NR7R8部分を伴うイミダゾリノン
基である。）で表される化合物は、常套のマンニッヒ反
応条件下、例えばメタノール中で加熱しながら、ホルム
アルデヒドおよびアミンNHR7R8との反応により、CH2NR7
R8部分を欠く対応の化合物から製造されうる。所望によ
り、R7R8N+＝CH2・I-のような予め形成した剤を使用し
得、そしてトリエチルアミンのような３級アミンは酸受
容体として使用される。
代替的に、式（Ｉ）（式中、R6は、CH2NR7R8を欠くイ
ミダゾリノンである。）で表される化合物は、パラホル
ムアルデヒドおよびアミン、例えばピロリジンのような
２級アミンと反応させて、化合物［式中、イミダソリノ
ン環は、CH2NR7R8（ここで、R7、R8およびそれらに付着
した窒素原子は、所望により酸素環原子またはNHまたは
NRC部分（ここでRCは先に定義されたとおりである。）
の一部である２級窒素原子を含有してよい、４〜７環原
子を有する複素脂肪環を形成する。）により置換されて
いる。］を得うる。
この反応は、常套の方法、例えばアルコール、例えば
メタノールのような適切な溶媒中、溶媒の沸点までの昇
温下に行なわれうる。
式（Ｉ）で表される特定の化合物を製造するための別
の代替方法は、上述で定義されたとおりの式（II）で表
される中間体と、式（XII）： ［式中、各LGは、同一であってもまたは異なっていても
よく、アルキル−またはアリールスルホニルオキシ基
（例えば、メシレートまたはトシレート）または、特に
ハロゲン原子（例えば、臭素、塩素またはヨウ素）のよ
うな脱離基であり、そしてＸおよびＺは式（Ｉ）で定義
されたとおりである。］ で表される化合物の１つとを反応させ、続いて得られた
化合物と、アミンNHR7R8との反応によりZNR7R8部分を完
成することを包含する。
この反応は、ジメチルホルムアミドのような適切な有
機溶媒中、炭酸カリウムのような酸受容体の存在下で好
適に行われうる。
必要な場合、反応性基は保護されていてもよく、した
がって、例えば式（XII a）で表されるイミダゾリノン
のNH基はアセチル基のような適切なアミン保護基により
保護されていてもよい。
本発明の化合物の望ましいホスフェートプロドラッグ
は、式（Ｉ）（式中、Ｙは例えば−CH2OHである。）で
表される化合物から段階法により製造されうる。
したがって、ヒドロキシ化合物は、最初にテトラヒド
ロフランのような適切な溶媒中、望ましくはテトラゾル
のような酸触媒の存在下で、ジベンジルオキシジエチル
アミノホスフィンで処理される。得られた化合物（Ｙ＝
CH2OP（OCH2Ph）２）は、その後、例えば４−メチルモ
ルホリン−Ｎ−オキシドにより酸化されてジベンジル保
護ホスフェートになる。メタノールのような適切な溶媒
中、還流して接触水素化または水素移動（炭素上のパラ
ジウム触媒およびギ酸アンモニウム）により脱保護する
と、常套の方法により、任意の所望の塩形態に変換しう
る所望のホスフェートプロドラッグを得る。
代替の２段階法で、式（Ｉ）で表されるヒドロキシ化
合物は、テトラヒドロフラン中で水素化ナトリウムのよ
うな適切な塩基と反応し、そしてテトラベンジルピロホ
スフェートを添加して、上述のとおりに脱保護されうる
ジベンジル保護ホスフェートを得ることができる。
式（II）で表される化合物は、以下の反応図式（式
中、Ar1はR1、R2、R3置換フェニル基を表し、Ar2はR4、
R5置換フェニル基を表し、そしてPhはフェニルを示
す。）で示されるとおりに製造されうる。
Ｌ−セレクトライドはリチウム−トリ−２級−ブチル
ボロハイドライドである。
以下の資料は、ここで本発明の開示を得た当業者が必
要な化学合成に応用できる方法を記載する。
（ｉ）D.A.EvansらのJ.Am.Chem.Soc.（1990）112,401
1。
（ii）I.YanagisawaらのJ.Med.Chem.（1984）27,849。
（iii）R.DuschinskyらのJ.Am.Chem.Soc.（1948）70,65
7。
（iv）F.N.TebbeらのJ.Am.Chem.Soc.（1978）100,361
1。
（ｖ）N.A.Petasis）らのJ.Am.Chem.Soc.（1990）112,6
532。
（vi）K.TakaiらのJ.Org.Chem.（1987）52,4412。
ここに開示された実施例は、主に望ましい異性体を生
成する。所望でない異性体も微量成分として生成され
る。所望により、常套の方法、例えば適切なカラムを用
いたクロマトグラフィで、それらを単離し、種々の立体
異性体を製造に使用しうる。しかし、当業者は、実施例
が所望の異性体を製造すべく最適化されたものの、溶
媒、試薬、クロマトグラフィ等に変化を加えて他の異性
体を得るようにもできる。
式（Ｉ）（式中、R6は＝Ｏまたは＝Ｓ置換基を含有す
る。）で表される化合物が、互変異性形態で存在しうる
ことが理解されよう。全てのこのような互変異性形態お
よびそれらの混合物は本発明の範囲内に包含される。R6
での最も適切な＝Ｏまたは＝Ｓ置換基は、＝Ｏ置換基で
ある。
商業的に入手可能でない場合、上述の式（III）で表
される中間体は、実施例に付随して記載された手段によ
り、または当業者に十分に明らかである代替法により製
造されうる。
任意の上述の合成手順のなかで、感受性または反応性
基が問題の分子にあれば、これを保護するのが必要およ
び／または望まれうる。これは、Protective Groups
in Organic Chemistry、J.F.W.McOmie編、Plenum Pr
ess、1973、およびT.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts）のPro
tective Groups in Organic Synthesis、John Wil
ey ＆ Sons、1991で記載されたような常套の保護基の
手段により達成されうる。保護基は、文献から知られた
方法を使用して常套の手順段階で除去しうる。
本発明の実施化合物は国際特許明細書WO93/01165の36
〜39頁で記載された方法により試験された。化合物また
は、プロドラッグの場合には親化合物は、上記試験方法
で10nMより低いNK1受容体IC50で活性であることが分か
った。
製造例１ （Ｓ）−（４−フルオロフェニル）グリシン不斉合成を
介して 段階A:3−（４−フルオロフェニル）アセチル−４−
（Ｓ）−ベンジル−２−オキサゾリジノン オーブン乾燥させた、隔壁、窒素入口、温度計および
磁気撹拌棒を具備した1Lの３つ首フラスコに窒素を流
し、100mlの無水エーテル中に5.09g（33.0ミリモル）の
４−フルオロフェニル酢酸を含む溶液で充填した。溶液
を−10℃に冷却し、5.60ml（40.0ミリモル）のトリエチ
ルアミンで、続いて4.30ml（35.0ミリモル）の塩化トリ
メチルアセチルで処理した。直ちに白い沈澱が生じた。
得られた混合物を−10℃で40分間撹拌し、その後−78℃
に冷却した。
オーブン乾燥させた、隔壁および磁気撹拌棒を具備し
た250ml丸底フラスコに窒素を流し、そして40mlの乾燥T
HF中に5.31g（30.0ミリモル）の４−（Ｓ）−ベンジル
−２−オキサゾリジノンを含む溶液で充填した。溶液を
ドライアイス／アセトン浴で10分間撹拌し、その後ヘキ
サン中の1.6Mのｎ−ブチルリチウム溶液18.8mlを徐々に
添加した。10分後、カニューレを介して、リチオ化オキ
サゾリジノン溶液を３つ首フラスコ中の上述の混合物に
添加した。冷却浴を得られた混合物から取りのぞき、温
度を０℃まで上昇させた。反応を100mlの飽和塩化アン
モニウム水溶液で停止し、1Lフラスコに移し、エーテル
およびTHFを真空中で除去した。濃縮された混合物を300
mlの塩化メチレンと50mlの水との間に分配し、そして層
を分離した。有機層を100mlの2Nの塩酸水溶液、300mlの
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で脱水させ、真空中で濃縮した。溶出剤として3:
2v/vヘキサン／エーテルを用いた400gのシリカゲル上で
フラッシュクロマトグラフィで、放置するとゆっくり固
化する油8.95gを得た。10:1ヘキサン／エーテルからの
再結晶化により、7.89g（83％）の標記化合物を白色固
体として得た。
融点64−66℃。MS（FAB）m/z314（M+＋H,100％）、177
（Ｍ−ArCH2CO＋H,85％）。
1H NMR（400MHz,CDCl3）δ2.76（1H,dd,J＝13.2,9.
2）,3.26（dd,J＝13.2,3.2）,4.16〜4.34（4H,m）,4.65
（1H,m）,7.02〜7.33（9H,m）。分析 C18H16FNO3;C,6
9.00;H,5.15;N,4.47;F,6.06;実測;C,68.86;H,5.14;N,4.
48;F,6.08。
段階B:3−（（Ｓ）−アジド−（４−フルオロフェニ
ル）アセチル−４−（Ｓ）−ベンジル−２−オキサゾリ
ジノン オーブン乾燥させた、隔壁、窒素入口、温度計および
磁気撹拌棒を具備した1Lの３つ首フラスコに窒素を流
し、そしてトルエン中に1Mカリウム ビス（トリメチル
シリル）アミド溶液の溶液58.0mlと、85mlのTHFを充填
し、−78℃に冷却した。オーブン乾燥させた、隔壁およ
び磁気撹拌棒を具備した250ml丸底フラスコに窒素を流
し、そして40mlの乾燥THF中に7.20g（23.0ミリモル）の
３−（４−フルオロフェニル）アセチル−４−（Ｓ）−
ベンジル−２−オキサゾリジノン（段階Ａから得られ
た）を含む溶液を充填した。アシルオキサゾリジノン溶
液をドライアイス／アセトン浴で10分間撹拌し、その
後、カニューレを介して、混合物の内部温度が−70℃よ
り低くなるような速度で、カリウムビス（トリメチルシ
リル）アミド溶液に移した。アシル オキサゾリジノン
のフラスコを15mlのTHFで洗浄し、カニューレを介して
洗液を反応混合物に加え、得らえた混合物を−78℃で30
分間撹拌した。オーブン乾燥させた、隔壁および磁気撹
拌棒を具備した250ml丸底フラスコに窒素を流し、40ml
のTHF中に10.89g（35.0ミリモル）の2,4,6−トリイソプ
ロピルフェニルスルホニルアジドを含む溶液を充填し
た。アジド溶液をドライアイス／アセトン浴で10分間撹
拌し、カニューレを介して、混合物の内部温度が−70℃
より低くなるような速度で、反応混合物に移した。２分
後、反応を、6.0mlの氷酢酸で停止し、冷却浴を取り除
いて、混合物を室温で18時間撹拌した。反応停止混合物
を300mlの酢酸エチルおよび300mlの50％飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液の間で分配した。有機層を分離し、硫酸
マグネシウム上で脱水させ、真空中で濃縮した。溶出剤
として2:1v/v、その後1:1のヘキサン／塩化メチレンを
用いた500gのシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラ
フィで、5.45g（67％）の標記化合物を油状物として得
た。
IRスペクトル（ニート、cm-1）:2104、1781、1702。1H
NMR（400MHz,CDCl3）δ2.86（1H,dd,J＝13.2,9.6）,
3.40（1H,dd,J＝13.2,3.2）,4.09〜4.19（2H,m）,4.62
〜4.68（1H,m）,6.14（1H,s）,7.07.〜7.47（9H,m）。
分析 C18H15FN4O3;C,61.01;H,4.27;N,15.81;F,5.36; 実測:C,60.99;H,4.19;N,15.80;F,5.34。
段階C:（Ｓ）−アジド−（４−フルオロフェニル）酢酸 3:1v/v THF/水200ml中に5.40g（15.2ミリモル）の３
−（（Ｓ）−アジド−（４−フルオロフェニル））アセ
チル−４−（Ｓ）−ベンジル−２−オキサゾリジノン
（段階Ｂ）の溶液を氷浴中で10分間撹拌した。1.28g（3
0.4ミリモル）の水酸化リチウム１水和物を１度に添加
し、得られた混合物を30分間冷しながら撹拌した。反応
混合物を100mlの塩化メチレンおよび100mlの25％飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液の間で分配し、層を分離した。
水層を２×100mlの塩化メチレンで洗浄し、2N塩酸水溶
液でpH2に酸性化した。得られた混合物を２×100mlの酢
酸エチルで抽出した。抽出物を混合し、50mlの飽和塩化
ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水
させ、真空中で濃縮して、2.30g（77％）の標記化合物
を油状物として得、これをさらに精製なしに次の段階で
使用した。
IRスペクトル（ニート、cm-1）:2111、1724。1 H NMR（400MHz,CDCl3）δ5.06（1H,s）,7.08〜7.45
（4H,m）,8.75（1H,bs）。
段階D:（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）グリシン 2.30g（11.8ミリモル）の（Ｓ）−アジド−（４−フ
ルオロフェニル）酢酸（段階Ｃ）、250mgの炭素上の10
％のパラジウム触媒、および160mlの3:1v/v水／酢酸の
混合物を、水素雰囲気下で18時間撹拌した。反応混合物
をセライトを通して濾過し、そしてフラスコおよび濾過
ケークを〜1Lの3:1v/v水／酢酸で十分に洗浄した。濾液
を真空中で濃縮し、約50mlの容量にした。300mlのトル
エンを添加し、混合物を濃縮して、固形物を得た。固形
物を1:1v/vメタノール・エーテル中に懸濁させ、濾過し
て、乾燥させて1.99g（100％）の標記化合物を得た。1 H NMR（400MHz,D2O＋NaOD）δ3.97（1H,s）,6.77（2
H,見かけt,J＝8.8）,7.01（2H,見かけt,J＝5.6）。
分割を介して 段階Ａ′：塩化（４−フルオロフェニル）アセチル 40℃で500mlのトルエン中の150g（0.974モル）の（４
−フルオロフェニル）酢酸と1mlのN,N−ジメチルホルム
アミドとの溶液を、20mlの塩化チオニルで処理し、40℃
に加熱した。追加の61.2mlの塩化チオニルを1.5時間か
けて滴下で加えた。添加後、溶液を50℃で１時間加熱
し、真空中で溶媒を除去し、残油を減圧（1.5mmHg）下
で蒸留して、150.4g（89.5％）の標記化合物を得た。沸
点＝68−70℃。
段階Ｂ′:2−ブロモ−２−（４−（フルオロフェニル）
酢酸）メチル 150.4g（0.872モル）の塩化（４−フルオロフェニ
ル）アセチル（段階Ａ′から得られた）および174.5g
（1.09モル）の臭素の混合物を、水銀灯を用い40−50℃
で５時間照射した。反応混合物を400mlのメタノールに
滴下で加え、溶液を16時間撹拌した。真空中で溶媒を除
去し、残油を減圧（1.5mmHg）下で蒸留して、198.5g（9
2％）の標記化合物を得た。沸点＝106−110℃。
段階Ｃ′：メチル（±）−（４−フルオロフェニル）グ
リシン 25mlのメタノール中に24.7g（0.1モル）の２−ブロモ
−３−（４−フルオロフェニル）酢酸メチル（段階Ｂ′
から得られた）および2.28g（0.01モル）の塩化ベンジ
ルトリエチルアンモニウムを含む溶液を、6.8g（0.105
モル）のナトリウムアジドで処理し、得られた混合物を
室温で20時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を50
mlのメタノールで希釈し、0.5gの10％Pd/Cの存在下、50
psiで１時間水素化した。溶液を濾過し、真空中で溶媒
を除去した。残渣を10％炭酸ナトリウム水溶液および酢
酸エチルの間に分配した。有機層を水、飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水させ、
そして真空中で濃縮して、9.8gの標記化合物を油状物と
して得た。
段階Ｄ′：メチル（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）グ
リシネート 110mlの7:1v/vエタノール／水の中に58.4gのメチル
（±）−４−（フルオロフェニル）グリシネート（段階
Ｃ′から得られた）を含む溶液を、110mlの7:1v/vエタ
ノール：水の中の28.6g（0.0799モル）のO,O′−（＋）
−ジベンゾイル酒石酸（（＋）−DBT）（28.6g,0.0799
モル）の溶液と混合し、得られた溶液を室温で熟成させ
た。結晶化が完了した後、酢酸エチル（220ml）を添加
し、得られた混合物を−20℃に冷却し、濾過して32.4g
のメチル（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）グリシネー
ト、（＋）−DBT塩を得た（ee＝93.2％）。母液を真空
中で濃縮し、酢酸エチルと炭酸ナトリウム水溶液との間
に分配して遊離塩基を遊離させた。110mlの7:1v/vエタ
ノール／水の中の得られた遊離塩基の溶液を28.6g（0.0
799モル）のO,O′−（−）−ジベンソイル酒石酸
（（−）−DBT）の溶液と混合し、得られた溶液を、室
温で熟成させた。結晶化が完了した後、酢酸エチル（22
0ml）を添加し、得られた混合物を−20℃に冷却し、濾
過して、47.0gのメチル（Ｒ）−（４−フルオロフェニ
ル）グリシネート、（−）−DBT塩を得た（ee＝75.8
％）。母液を再利用し、（＋）−DBTの添加により、7.4
gの（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）グリシネート、
（＋）−DBT塩の第２回分生成物を得た（ee＝96.4）。
（Ｓ）−アミノエステルの２回分（39.8g）を200mlの7:
1v/vエタノール／水に合し、30分間加熱し、そして室温
で冷却した。酢酸エチルを加え、冷却し、そして濾過し
て31.7gの（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）グリシネ
ート、（＋）−DBT塩を得た（ee＞98％）。鏡掌過剰率
は、キラルHPLC（Crownpak CR（＋）、HClO4水溶液中
の５％MeOH、pH2、1.5ml/分、40℃、200nm）により測定
された。
17.5gの（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）グリシネ
ート、（＋）−DBT塩および32mlの5.5NのHCl（32ml）の
混合物を還流で1.5時間加熱した。反応混合物を真空中
で濃縮し、残渣を40mlの水に溶解させた。水溶液を洗浄
（３×30mlの酢酸エチル）し、そして層を分離した。水
酸化アンモニウムを用いて水層のpHを７に調整し、沈殿
固体を濾過して、7.4gの前記化学物を得た（ee＝98.8
％）。
製造例２ ４−ベンジル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）
−２−モルホリン 段階A:N−ベンジル−（Ｓ）−（４−フルオロフェニ
ル）グリシン ０℃で11.1mlの1Nの水酸化ナトリウム水溶液および11
mlのメタノール中の1.87g（11.05ミルモル）の（Ｓ）−
（４−フルオロフェニル）グリシン（製造例１）および
1.12ml（11.1ミリモル）のベンズアルデヒドの溶液を、
165mg（4.4ミリモル）のナトリウムボロハイドライドで
処理した。冷却浴を取りのぞき、得られた混合物を室温
で30分間撹拌した。ベンズアルデヒド（1.12ml（11.1ミ
リモル））およびナトリウムボロハイドライド（165mg
（4.4ミリモル））の第２回分を反応混合物に添加し、
撹拌を1.5時間継続した。反応混合物を100mlのエーテル
と50mlの水との間に分配し、層を分離した。水層を分離
し濾過して少量の不溶性材料を取り除いた。濾液を2Nの
塩酸水溶液を用いてpH5に酸性化し、沈殿していた固体
を濾過し、水、そしてエーテルで十分に洗浄し、乾燥さ
せて、1.95gの標記化合物を得た。1 H NMR（400MHz,D2O＋NaOD）δ3.33（2H,AB q,J＝8.
4）,3.85（1H,s）,6.79−7.16（4H,m）。
段階B:4−ベンジル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェ
ニル）−２−モルホリノン 1.95g（7.5ミリモル）のＮ−ベンジル（Ｓ）−（４−
フルオロフェニル）グリシン、3.90ml（22.5ミリモル）
のN,N−ジイソプロピル−エチルアミン、6.50ml（75.0
ミリモル）の1,2−ジブロモエタンおよび40mlのN,N−ジ
メチルホルムアミドの混合物を、100℃で20時間撹拌し
た（加温すると全固体が溶解）。反応混合物を冷却し、
そして真空中で濃縮した。残渣を250mlのエーテルおよ
び100mlの0.5Nの硫酸水素カリウム溶液の間に分配し、
層を分離した。有機層を100mlの飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、３×150mlの水で洗浄し、硫酸マグネシウム
上で脱水させ、そして真空中で濃縮した。3:1v/vヘキサ
ン／エーテルを溶出剤として用いた125gのシリカゲルで
のフラッシュクロマトグラフィで、1.58g（74％）の標
記化合物を油状物として得た。1 H NMR（400MHz,CDCl3）δ2.65（1H,dt,J＝3.2,12.
8）,3.00（1H,dt,J＝12.8,2.8）,3.16（1H,d,J＝13.
6）,3.76（1H,d,J＝13.6）,4.24（1H,s）,4.37（1H,dt,
J＝13.2,3.2）,4.54（1H,dt,J＝2.8,13.2）,7.07−7.56
（9H,m）。
製造例３ ４−ベンジル−２−（Ｒ）−（3,5−ビス（トリフルオ
ロメチル）ベンジルオキシ）−３−（Ｓ）−（４−フル
オロフェニル）モルホリン 40mlの乾燥THF中の2.67g（10.0ミリモル）の４−ベン
ジル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−モ
ルホリノン（製造例２）を−78℃に冷却した。冷溶液
を、内部反応温度を−70℃より低く維持しながら、THF
中の12.5mlの1.0MのＬ−セレクトライド （Selectride
）で処理した。得られた溶液を45分間冷却して撹拌
し、これに3.60ml（20.0ミリモル）の塩化3,5−ビス
（トリフルオロメチル）ベンソイルを加えた。得られた
黄色の混合物を冷却しながら30分間撹拌し、そして反応
を50mlの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で停止した。停
止混合物を300mlのエーテルおよび50mlの水の間に分配
し、層を分離した。有機層を硫酸マグネシウム上で脱水
させた。水層を300mlのエーテルで抽出し、抽出物を脱
水させて、有機層と混合させた。混合有機物を真空中で
濃縮した。37:3v/vヘキサン／エーテルを溶出剤として
用いた150gのシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフ
ィで、4.06g（80％）の前記化合物を固形物として得
た。1 H NMR（200MHz,CDCl3）δ2.50（1H,dt,J＝3.4,12.
0）,2.97（1H,見かけd,J＝12.0）,2.99（1H,d,J＝13.
6）,3.72−3.79（1H,m）,3.82（1H,d,J＝2.6）,4.00（1
H,d,J＝13.6）,4.20（dt,J＝2.4,11.6）,6.22（1H,d,J
＝2.6）,7.22−7.37（7H,m）,7.57（2H,見かけd,J＝6.
8）,8.07（1H,s）,8.47（2H,s）.MS（FAB）m/z528（Ｍ
＋H,25％）,270（100％）。分析 C26H20F7NO3と計算;
C,59.21;H,3.82;N,2.66;F,25.21;実測:C,59.06;H,4.05;
N,2.50;F,25.18。
製造例４ ４−ベンジル−２−（Ｒ）−（１−（3,5−ビス（トリ
フルオロメチル）フェニル）エテニルオキシ）−３−
（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン 段階A:ジメチルチタノセン ０℃、暗所で、50mlのエーテル中の2.49g（10.0ミリ
モル）のチタノセンジクロリド溶液を、内部温度を５℃
より低い温度に維持しながらエーテル中の17.5mlの1.4M
メチルリチウム溶液で処理した。得られた黄色／オレン
ジ色の混合物を室温で30分間撹拌し、反応を25gの氷を
徐々に加えて停止した。反応停止混合物を50mlのエーテ
ルおよび25mlの水で希釈し、層を分離した。有機層を硫
酸マグネシウム上で脱水させ、そして真空中で濃縮し
て、2.03g（98％）の標記化合物を光感度性固体として
得た。ジメチルチタノセンは、０℃で少なくとも２週
間、明らかな化学的分解なしに、トルエン中の溶液とし
て保存されうる。1 H NMR（200MHz,CDCl3）δ−0.15（6H,s）,6.06（10H,
s）。
段階B:4−ベンジル−２−（Ｒ）−（１−（3,5−ビス
（トリフルオロメチル）フェニル）エテニルオキシ）−
３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン 35mlの1:1v/v THF/トルエン中の製造例３の化合物
（2.50g,4.9ミリモル）および2.50g（12.0ミリモル）の
ジメチルチタノセン（段階Ａからえられた）の溶液を、
油浴上、80℃で、16時間撹拌した。反応混合物を冷却
し、そして真空中で濃縮した。3:1v/vヘキサン／塩化メ
チレンを溶出剤として用いた150gのシリカゲルでのフラ
ッシュクロマトグラフィで、1.71g（69％）の標記化合
物を固形物として得た。イソプロパノールからの再結晶
により、分析試料を得た。1 H NMR（400MHz,CDCl3）δ2.42（1H,dt,J＝3.6,12.
0）,2.90（1H,見かけd,J＝12.0）,2.91（1H,d,J＝13.
6）,3.62−3.66（1H,m）,3.72（1H,d,J＝2.6）,3.94（1
H,d,J＝13.6）,4.09（1H,dt,J＝2.4,12.0）,4.75（1H,
d,J＝3.2）,4.82（1H,d,J＝3.2）,5.32（1H,d,J＝2.
6）,7.09（2H,t,J＝8.8）,7.24−7.33（5H,m）,7.58−
7.62（2H,m）,7.80（1H,s）,7.90（2H,s）。MS（FAB）5
26（Ｍ＋H,75％）,270（100％）。
分析 C27H22F7NO2と計算;C,61.72;H,4.22;N,2.67;F,2
5.31; 実測:C,61.79;H,4.10;N,2.65;F,25.27％。
製造例５ ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（3,5−ビス（トリフルオ
ロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−
フルオロフェニル）モルホリン 製造例４の化合物（4.0g）を、酢酸エチル（50ml）お
よびイソプロパノール（16ml）を溶解した。この溶液に
木炭上のパラジウム（1.5g）を添加し、混合物を40psi
で36時間水素化した。セライトを通した濾過により触媒
を取りのぞき、そして溶媒を真空中で除去した。100％
酢酸エチル、その後酢酸エチル中の１→10％のメタノー
ルを溶出剤として用いたシリカゲルでのフラッシュクロ
マトグラフィにより残渣を精製した。これにより、異性
体500mg（15％）および異性体B2.6g（80％）を透明な油
状物として得た。異性体Ｂは放置すると結晶化した。標
記化合物について：1 H NMR（400MHz,CDCl3）δ1.16（3H,d,J＝6.8MHz）,1.
80（1H,bs）,3.13（1H,dd,J＝3.2,12.4Hz）,3.23（1H,d
t,J＝3.6,12.4Hz）,3.63（1H,dd,J＝2.4,11.2Hz）,4.01
（1H,J＝2.4Hz）,4.13（1H,dt,J＝3.2,12.0Hz）,4.42
（1H,d,J＝2.4Hz）,4.19（1H,q,J＝6.8Hz）,7.04−7.09
（2H,m）,7.27−7.40（4H,m）,7.73（1H,s）。MS（FA
B）438（Ｍ＋H,75％）,180（100％）。
HCl塩形成。ジエチルエーテル（10ml）中の遊離塩基
（0.77g）の溶液を、メタノール中の1M−HCl（1.75ml）
を加えた。溶液を蒸発乾固させて、ジエチルエーテルを
追加すると結晶が生成した。溶液を濾過して、残渣をジ
エチルエーテルで洗浄し、標記化合物の塩酸塩を得た。
融点248−250℃。
実測:C,50.46;H,3.85;N,3.01;Cl,7.31。C20H18F7NO2・H
ClはC,50.70;H,4.04;N,2.96;Cl,7.48％を必要とする。
製造例６ ４−ベンジル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）
−２−（Ｒ）−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメ
チル）ベンジルオキシ）モルホリン 製造例３に例示された手段にしたがって、製造例２の
化合物と、塩化３−フルオロ−５−（トリフルオロメチ
ル）ベンゾイルとの反応から標記化合物を製造した。1 H NMR（360MHz,CDCl3）δ2.50（1H,dt,J＝3.3,12.
0）,2.96（1H,d,J＝12.0）,2.98（1H,d,J＝13.6）,3.75
（1H,dd,J＝1.7,11.5）,3.80（1H,d,J＝2.5）,3.92（1
H,d,J＝13.6）,4.19（1H,dt,J＝2.1,12.0）,6.20（1H,
d,J＝2.5）,6.99（2H,t,J＝8.7）,7.2−7.37（5H,m）,
7.51−7.55（3H,m）,7.89（71H,d,J＝8.4）,8.09（1H,
s）。MS（CI+）m/z478（M+＋1,100％）。
分析 C25H20F5NO3と算出;C,62.88;H,4.23;N,2.93。
実測;C,62.59;H,4.03;N,3.07％。
製造例７ ４−ベンジル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）
−２−（Ｒ）−（１−（３−フルオロ−５−（トリフル
オロメチル）フェニル）エテニルオキシ）モルホリン 製造例４に例示された手段にしたがって、製造例６の
化合物から標記化合物を製造した。1 H NMR（360MHz,CDCl3）δ2.42（1H,dt,J＝3.6,12.
0）,2.90（1H,d,J＝12.0）,2.91（1H,d,J＝13.6）,3.60
−3.62（1H,m）,3.72（1H,d,J＝2.6）,3.92（1H,d,J＝1
3.6）,4.09（1H,dt,J＝2.4,12.0）,4.67（1H,d,J＝2.
9）,4.76（1H,d,J＝2.9）,5.28（1H,d,J＝2.6）,7.07
（2H,t,J＝8.7）,7.2−7.37（7H,m）,7.53（1H,s）,7.5
7−7.61（2H,m）。MS（CI+）476（Ｍ＋1,100％）。
製造例８ ３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｒ）−
（１−（Ｒ）−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメ
チル）フェニル）エテニルオキシ）モルホリン 製造例５に例示された手段にしたがって、製造例７の
化合物を水素化した。これにより、２つのエピ化生成物
である異性体Ａおよび異性体Ｂ（主要生成物）を透明油
として得た。標記化合物として：1 H NMR（360MHz,CDCl3）δ1.42（3H,d,J＝6.6Hz）,1.9
1（1H,s）,3.11（1H,dd,J＝3.2,12.4Hz）,3.22（1H,dt,
J＝3.6,12.4Hz）,3.58−3.62（1H,m）,4.01（1H,d,J＝
2.3Hz）,4.11（1H,dt,J＝3.2,12.0Hz）,4.41（1H,d,J＝
2.3Hz）,4.80（1H,q,J＝6.6Hz）,6.41（1H,d,J＝9.2H
z）,6.86（1H,s）,7.02（2H,t,J＝8.7Hz）,7.08（2H,d,
J＝9.2Hz）,7.21−7.26（2H,m）。MS（CI+）m/z387（Ｍ
＋1,100％）。
分析 C19H18F5NO2と算出:C,58.91;H,4.69;N,3.62。
実測:C,58.88;H,4.81;N,3.76％。
製造例９ ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（3,5−ビス（トリフルオ
ロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−
フルオロフェニル）−４−（2,3−ジヒドロ−２−オキ
ソ−1,3−イミダゾル−４−イル）メチルモルホリン 10mlのジメチルホルムアミド中の製造例５の化合物
（1g）、N,N−ジアセチル−４−ブロモメチル−２−イ
ミダゾリノン（0.62g）（DolanおよびDushinsky,JACS19
48,70,657の方法により製造された。）および炭酸カリ
ウム（0.63g）の混合物を、室温で15分間撹拌した。反
応混合物を酢酸エチル（100ml）で希釈し、そして水お
よびブラインで洗浄した。酢酸エチル層を脱水（MgS
O4）させ、そして真空中で蒸発させた。得られた油状物
をエタノール（10ml）に溶解し、33％エタノール性メチ
ルアミン（1ml）を加え、混合物を室温で10分間撹拌し
た。混合物を真空中で濃縮して固体を得た。酢酸エチル
／メタノールから再結晶すると、標記化合物（0.63g）
を得た。融点192−194℃。1H NMR（360MHz,DMSO−d6）
δ1.35（3H,d,J＝6.5Hz）,2.25（1H,dt,J＝8.7Hz）,2.6
0（1H,d,J＝13.8Hz）,2.89（1H,d,J＝11.6Hz）,3.28−
3.36（2H,m）,3.62（1H,d,J＝10.2Hz）,4.1（1H,t,J＝1
0.0Hz）,4.31（1H,d,J＝2.7Hz）,4.92（1H,q,J＝6.5H
z）,5.97（1H,s）,7.06（2H,t,J＝8.8Hz）,7.36（2H,
s）,7.65−7.85（2H,m）,7.84（1H,s）,9.58（1H,s）,
9.8（1H,s）。
製造例10 ３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｒ）−
（１−（Ｒ）−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメ
チル）フェニル）エトキシ）−４−（2,3−ジヒドロ−
２−オキソ−1,3−イミダゾル−４−イル）メチルモル
ホリン 製造例９のものと同様の手段にしたがって、製造例８
の化合物から前記化合物を製造した。融点209−210℃。
［α］Ｄ＝＋92.8（ｃ＝1.0,メタノール）。1 H NMR（360MHz,DMSO−d6）δ1.31（3H,d,J＝6.5Hz）,
2.24（1H,dt,J＝3.0,11.9Hz）,2.6（1H,d,J＝13.9Hz）,
3.61（1H,d、Ｊ＝11.2Hz）,4.1（1H,t,J＝11.0Hz）,4.2
9（1H,d,J＝2.3Hz）,4.8（1H,q,J＝6.5Hz）,6.00（1H,
s）,6.55（1H,d,J＝9.3Hz）,6.94（1H,s）,7.11（2H,t,
J＝8.7Hz）,7.39（1H,d,J＝8.4Hz）,7.51（2H,s）,9.59
（1H,s）,9.84（1H,s）。
製造例11 ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（3,5−ビス（トリフルオ
ロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−
フルオロフェニル）−４−（1,2,4−トリアゾル−３−
イル）メチルモルホリン 乾燥ジメチルホルムアミド（7ml）中の製造例５の化
合物（3.77g）および炭酸カリウム（3.59g）の溶液を、
室温で10分間撹拌した。Ｎ−ホルミル−２−クロロアセ
トアミドラゾン（アイ．ヤナギサワのJ.Med.Chem.（198
4）,27,849にしたがって製造した。）を添加し、反応混
合物を60℃で１時間撹拌した。その後、温度を２時間で
140℃に上げた。混合物を冷却し、酢酸エチルと水の間
に分配し、水および有機層を水、ブラインで洗浄し、脱
水（MgSO4）させて、蒸発させ、茶色の油状物を得た。
ジクロロメタン中の１→５％メタノールを用いたシリカ
上のクロマトグラフィで、残渣を精製した。これによ
り、生成物を白色フォーム（2.99g）として得た。1 H NMR（360MHz,DMSO）δ8.25（1H,s）,7.85（1H,s）,
7.50（2H,t）,7.37（2H,s）,7.11（2H,t,J＝9.0Hz）,4.
93（1H,q,J＝6.6Hz）,4.32（1H,d,J＝2.8Hz）,4.09（1
H,dt,J＝11.5Hz）,3.63（1H,d,J＝14.1Hz）,3.59（1H,
d,J＝3.0Hz）,3.17（1H,d,J＝14.0Hz）,2.49（1H,dt,J
＝15.7Hz）,1.36（3H,d,J＝6.6Hz）。MS（CI+）m/z51
9。
分析 C23H19F7N4O2と算出:C,53.29;H,4.08;N,10.81。
実測:C,52.92;H,3.94;N,10.33。
製造例12 ４−ベンジル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）
−２−（Ｒ）−（３−（トリフルオロメチル）ベンゾイ
ルオキシ）モルホリン 製造例３で例示した手段にしたがって、製造例２の化
合物を塩化３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルから
標記化合物を製造した。1 H NMR（360MHz,CDCl3）δ2.48（1H,dt,J＝12.0,3.5H
z）,2.94（1H,d,J＝13.6）,3.73（1H,見かけd,J＝11.4H
z）,3.78（1H,d、Ｊ＝2.7）,3.91（1H,d,J＝13.6）,4.2
1（1H,dt,J＝11.7,2.4Hz）,6.20（1H,d,J＝2.8）,6.97
（2H,t,J＝8.7）,7.25−7.37（5H,m）,7.53（2H,m）,7.
61（1H,t,J＝7.8Hz）,7.84（1H,d,J＝8.0）,8.21（1H,
d,J＝7.8）,8.30（1H,s）。MS（CI+）m/z460（Ｍ＋1,10
0％）。
製造例13 ４−ベンジル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）
−２−（Ｒ）−（１−（３−（トリフルオロメチル）フ
ェニル）エテニルオキシ）モルホリン 製造例４で例示した手段にしたがって、製造例12の化
合物から標記化合物を製造した。1 H NMR（360MHz,CDCl3）δ2.40（1H,dt,J＝11.9,3.6H
z）,2.87（1H,見かけd,J＝11.8Hz）,2.89（1H,d,J＝13.
5Hz）,3.62（1H,見かけｄ、Ｊ＝11.5Hz）,3.70（1H,d,J
＝2.7Hz）,3.91（1H,d,J＝13.5Hz）,4.12（1H,dt,J＝1
1.7,2.4Hz）,4.62（1H,d,J＝2.7Hz）,4.74（1H,d,J＝2.
7Hz）,5.30（1H,d,J＝2.7Hz）,7.07（2H,t,J＝8.7Hz）,
7.21−7.32（5H,m）,7.40（1H,t,J＝7.8Hz）,7.53−7.6
3（4H,m）,7.74（1H,s）。MS（CI+）m/z458（Ｍ＋1,100
％）。
製造例14 ３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｒ）−
（１−（Ｒ）−（３−（トリフルオロメチル）フェニ
ル）エトキシ）モルホリン 製造例５で例示した手段にしたがって、製造例13の化
合物を水素化した。これにより、２つのエピ化生成物で
ある異性体Ａおよび異性体Ｂをおおよそ等量で、黄色の
油状物として得た。標記化合物（異性体Ｂ）として：1 H NMR（360MHz,CDCl3）δ1.43（3H,d,J＝6.6）,3.11
（1H,dd,J＝12.6,2.9）,3.22（1H,dt,J＝12.4,3.7）,3.
60（1H,dd,J＝11.1,2.8）,3.99（1H,d,J＝2.2）,4.13
（1H,dt,J＝11.6,3.2）,4.42（1H,d,J＝2.2）,4.81（1
H,q,J＝6.6）,6.84（1H,d,J＝7.8）,6.96−7.03（3H,
m）,7.16−7.27（3H,m）,7.38（1H,d,J＝7.5）。MS（CI
+）m/z370（Ｍ＋1,100％）。
分析 C19H19F4NO2と算出:C,61.77;H,5.20;N,3.79。実
測:C,61.60;H,5.16;N,3.95。
製造例15 ４−ベンジル−−３−（Ｓ）−フェニル−２−モルホリ
ノン 段階A:N−ベンジル−（Ｓ）−フェニルグリシン 5mlの2N水酸化ナトリウム水溶液中に1.51g（10.0ミリ
モル）の（Ｓ）−フェニルグリシンを含有する溶液を、
1.0ml（10.0ミリモル）のベンズアルデヒドで処理し、
室温で20分間撹拌した。溶液を5mlのメタノールで希釈
し、０℃に冷却し、200mg（5.3ミリモル）のナトリウム
ボロハイドライドで注意深く処理した。冷浴を取りのぞ
き、そして反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応
物を20mlの水で希釈し、２×25mlの塩化メチレンで抽出
した。水層を濃塩酸でpH6で酸性化し、沈殿した固体を
濾過し、50mlの水、50mlの1:1v/vメタノール／エチルエ
ーテルおよび50mlのエーテルで洗浄し、乾燥させて1.83
g（76％）の生成物を得た。
融点230−232℃。
分析 C15H51NO2と算出:C,74.66;H,6.27;N,5.81。
実測:C,74.17;H,6.19;N,5.86。
段階B:4−ベンジル−３−（Ｓ）−フェニル−２−モル
ホリノン 4.00g（16.6ミリモル）のＮ−ベンジル−（Ｓ）−フ
ェニルグリシン（段階Ａから得られた）、5.00g（36.0
ミリモル）の炭酸カリウム、10.0mlの1,2−ジブロモエ
タンおよび25mlのN,N−ジメチルホルムアミドの混合物
を、100℃で20時間撹拌した。混合物を冷却し、200mlの
エチルエーテルと100mlの水との間に分配した。層を分
離し、有機層を３×50mlの水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で脱水させ、そして真空中で濃縮した。残渣を、9:
1v/v、その後4:1ヘキサン／エチルエーテルで溶出した1
25gのシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィに
より精製して、2.41g（54％）の生成物を固体として得
た。
融点98−100℃。1H NMR（250MHz,CDCl3）δ2.54−2.68
（1H,m）,2.96（1H,dt,J＝12.8,2.8）,3.14（1H,d,J＝1
3.3）,3.75（1H,d,J＝13.3）,4.23（1H,s）,4.29−4.37
（1H,m）,4.53（dt,J＝3.2,11.0）,7.20−7.56（10H,
m）。MS（FAB）m/z268（Ｍ＋H,100％）。
分析 C17H17NO2と算出:C,76.38;H,6.41;N,5.24。
実測:C,76.06;H,6.40;N,5.78。
製造例16 ４−ベンジル−２−（Ｒ）−（3,5−ビス（トリフルオ
ロメチル）ベンゾイルオキシ）−３−（Ｓ）−フェニル
モルホリン 40mlの乾燥THF中に2.67g（10.0ミリモル）の製造例15
の化合物を含む溶液を−78℃に冷却した。内部反応温度
を−70℃より低く維持しながら、冷溶液を、THF中の12.
5mlの1.0MのＬ−セレクトライド 溶液で処理した。得
られた溶液を冷やしながら45分間撹拌し、3.60ml（20.0
ミリモル）の塩化3,5−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンゾイルを加えた。得られた黄色の混合物を冷やしなが
ら30分間撹拌し、反応を50mlの飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液で停止した。停止混合物を300mlのエーテルと50m
lの水との間に分配し、層を分離した。有機層を、硫酸
マグネシウム上で脱水させた。水層を300mlのエーテル
で抽出し、抽出物を脱水させて、最初の有機層と混合し
た。混合有機物を真空中で濃縮した。37:3v/vヘキサン
／エーテルを溶出剤として用いた150gのシリカゲル上で
のフラッシュクロマトグラフィにより、4.06g（80％）
の標記化合物を固体として得た。1 H NMR（200MHz ppm,CDCl3）δ2.50（1H,dt,J＝3.4,1
2.0）,2.97（1H,見かけd,J＝12.0）,2.99（1H,d,J＝13.
6）,3.72−3.79（1H,m）,3.82（1H,d,J＝2.6）,4.00（1
H,d,J＝13.6）,4.20（dt,J＝2.4,11.6）,6.22（1H,d,J
＝2.6）,7.22−7.37（7H,m）,7.57（2H,見かけd,J＝6.
8）,8.07（1H,s）,8.47（2H,s）。
分析 C26H21F6NO3と算出:C,61.29;H,4.16;N,2.75;F,2
2.38。
実測:C,61.18;H,4.14;N,2.70;F,22.13。
製造例17 ４−ベンジル−２−（Ｒ）−（１−（3,5−ビス（トリ
フルオロメチル）フェニル）エテニルオキシ）−３−
（Ｓ）−フェニルモルホリン 35mlの1:1v/v THF/トルエン中に2.50g（4.9ミリモ
ル）の製造例16の化合物および2.50g（12.0ミリモル）
のジメチルチタノセン（製造例4a）を含む溶液を、80℃
で、16時間、油浴で撹拌した。反応混合物を冷却し、真
空中で濃縮した。3:1v/vヘキサン／塩化メチレンを溶出
剤として用いた150gのシリカゲル上でのフラッシュクロ
マトグラフィにより、1.71g（69％）の標記化合物を固
体として得た。1 H NMR（400MHz CDCl3）δ2.42（1H,dt,J＝3.6,12.
0）,2.89（見かけd,J＝11.6）,2.92（1H,d,J＝13.6）,
3.61−3.66（1H,m）,3.73（1H,d,J＝2.8）,4.00（1H,d,
J＝13.6）,4.09（1H,dt,J＝2.4,11.6）,4.75（1H,d,J＝
2.8）,4.79（1H,d,J＝2.8）,5.36（1H,d,J＝2.4）,7.23
−7.41（7H,m）,7.63（1H,見かけd,J＝7.2）,7.79（1H,
s）,7.91（2H,s）。MS（FAB）m/z508（Ｍ＋1,25％）。
分析 C27H23F6NO2と算出:C,63.90;H,4.57;N,2.76;F,2
2.46。
実測:C,63.71;H,4.53;N,2.68;F,22.66。
製造例18 ２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（3,5−ビス（トリフルオ
ロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−フェニ
ルモルホリン イソプロパノール／酢酸エチル（25ml、3:2v/v）の混
合物中の製造例17の化合物（1.5g）および炭素上の10％
パラジウム触媒（750mg）の混合物を、水素雰囲気下で4
8時間撹拌した。セライトを通した濾過により触媒を取
りのぞき、反応フラスコおよび濾過パッドを酢酸エチル
（500ml）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、フラッ
シュクロマトグラフィにより、エピマーＡ（106mg）お
よびエピマーＢ（899mg）を透明油状物として得た。標
記化合物であるエピマーＢは以下の分析を示した：1 H NMR（CDCl3、400MHz）δ1.46（3H,d,J＝6.8Hz）,1.
92（1H,bs）,3.13（1H,dd,J＝3.0,12.6Hz）,3.24（1H,d
t,J＝3.6,12.6Hz）,3.62（1H,dd,J＝3.6,11.2Hz）,4.04
（1H,d,J＝2.4Hz）,4.14（1H,dt,J＝3.0,11.2Hz）,4.48
（1H,d,J＝2.4Hz）,4.90（1H,q,J＝6.8Hz）,7.21−7.32
（7H,m）,7.64（1H,s）。MS（CI+）m/z420（M+＋1,20
％）、178（100％）。
分析 C20H19F6NO2と算出:C,57.28;H,4.57;N,3.34;F,2
7.18。
実測:C,57.41;H,4.61;N,3.29;F,27.23。
製造例19 ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（3,5−ビス（トリフルオ
ロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−フェニ
ル−４−（1,2,4−トリアゾル−３−イル）メチルモル
ホリン 製造例11に例示された手段により、製造例18の化合物
から、この化合物を得た。
MS（CI+）m/z501（M+＋1,100％）。
製造例20 ４−ベンジル−２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（3,5−ビ
ス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ
エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モ
ルホリン 製造例４の化合物（12.8g）をテトラヒドロフラン（5
0ml）に溶解させ、そして混合物を氷上で冷却した。ボ
ラン（テトラヒドロフラン中1.0Mを49ml）を滴下で加
え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶液を氷上で
冷却し、そして水酸化ナトリウム（120ml、1M）および
過酸化水素（36ml、30重量％）を注意して滴下で加え
た。得られた混合物を１時間撹拌し、その後水（200m
l）で希釈し、そして酢酸エチル（３×50ml）で抽出し
た。有機抽出物を亜硫酸ナトリウムおよびブラインで洗
浄した。有機層を脱水（MgSO4）させ、蒸発させて透明
な油状物を得た。Tlc（50:50酢酸エチル／ヘキサン）に
よると２つの主要生成物があり、ヘキサン中の１→30％
酢酸エチルの勾配溶出を用いたシリカゲル上のフラッシ
ュクロマトグラフィにより、分離した。微量生成物は最
初に（2.3g）溶出し、主要生成物は最後に（8g）溶出し
た。主要生成物を白色フォームとして単離した。1 H NMR（360MHz,DMSO−d6）δ2.23−2.29（1H,m）,2.7
3（1H,d）,2.80（1H,d,J＝13.0Hz）,3.48（1H,d,J＝3.5
Hz）,3.45−3.52（2H,m）,3.56−3.65（2H,m）,4.00−
4.06（1H,m）,4.37（1H,d,J＝3.0Hz）,4.81（1H,t,J＝
6.0Hz）,4.92（1H,t,J＝5.5Hz）,7.14（2H,t,J＝9.0H
z）,7.23−7.33（5H,m）,7.35（2H,s,ArH）,7.57（2H,
t,ArH）,7.85（1H,s,ArH）。MS（CI+）m/z544（M+＋1,1
00％）。
製造例21 ２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（3,5−ビス（トリフルオ
ロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）−３
−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン 製造例20の化合物（8g）を酢酸エチル（100ml）およ
びイソプロパノール（50ml）に溶解し、木炭上のパラジ
ウム（1.5g）を加えた。この混合物を40psiで一夜水素
化した。濾過により触媒を取りのぞき、溶媒を真空中で
除去した。ジクロロメタン中の１→10％メタノールを溶
出剤として用いたシリカでのフラッシュクロマトグラフ
ィで、残渣を精製した。これにより、生成物を白色粉末
として得た（5.7g,90％）。1 H NMR（360MHz,CDCl3）δ2.68−2.73（1H,M）,3.03−
3.15（1H,m）,3.43−3.65（3H,m）,3.95（1H,d,J＝3.0H
z）,4.12−4.22（1H,m）,4.40（1H,d,J＝3.0Hz）,4.89
（1H,t,J＝7.0Hz）,6.99（t,J＝9.0Hz,ArH）,7.15（2H,
s,ArH）,7.26−7.31（1H,m,ArH）,7.62（1H,s,ArH）。M
S（CI+）m/z454（M+＋1,100％）。
製造例22 ３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｒ）−
（１−（Ｓ）−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメ
チル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）モルホリ
ン 段階A:4−ベンジル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェ
ニル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３−フルオロ−
５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキ
シエトキ）モルホリン 製造例７の化合物（0.8g）をテトラヒドロフラン（5m
l）に室温で溶解し、ボラン（5ml、テトラヒドロフラン
中1.0M）を添加した。全ての出発材料が反応するまで、
溶液を窒素下で30分間撹拌した。過酸化水素（5ml、29
％水溶液）および対酸化ナトリウム（10ml、4N）を冷却
（０℃）溶液に滴下すると、激しく発泡した。得られた
混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を亜硫酸ナトリウ
ムおよびブラインで洗浄し、脱水（MgSO4）させ、蒸発
させて、無色の油状物を得た（1g）。この材料は、さら
には精製せず、以下の段階に記載されたとおりに反応さ
せた。
段階B:3−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−
（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３−フルオロ−５−（トリフ
ルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）
モルホリン 上述の（ａ）の化合物（1g）を酢酸エチル/2−プロパ
ノール（20ml、3:1）に溶解し、炭素上のPd（100 mg）で処理した。混合物を60psiで12時間水素化した。
濾過により触媒を取りのぞき、溶媒を真空中で除去し
た。ジクロロメタン中の５％メタノールを溶出剤とし使
用したシリカ（ローバー）上で中圧クロマトグラフィに
より残渣を精製した。生成物をエーテルから再結晶させ
た。1 H NMR（360MHz,DMSO−d6）δ2.77−3.04（3H,m）,3.3
6−3.51（2H,m）,3.93（1H,bs）,4.05−4.13（1H,m）,
4.36（1H,d,J＝2.0Hz）,4.72（1H,t,J＝5.0Hz）,4.98
（1H,t,J＝7.0Hz）,6.66（1H,d,J＝9.2Hz）,6.89（1H,
s）,7.10（2H,t,J＝9.0Hz）,7.33−7.37（2H,m）,7.41
（1H,d,J＝9.0Hz）。MS（CI+）m/z404（M+＋1,100）。
製造例23 Ｎ−カルボメトキシ−２−クロロアセトアミドラゾン （ClCH2C（＝NH）NHNHCOOCH3） ナトリウムメトキシド（20ml,1M）を、０℃で無水メ
タノール（100ml）中のクロロアセトニトリル（54.1g）
溶液に添加した。混合物を室温で30分間撹拌し、その後
酢酸（1.2ml）で中和させた。ヒドラジノカルボン酸メ
チル（64.5g,真空中で予め蒸留した）を温ジメチルホル
ムアミド（35ml）およびメタノール（300ml）中に溶解
させ、０℃で反応混合物に添加した。混合物を30分間撹
拌して、形成された結晶固体を濾過により除去し、酢酸
エチルで洗浄して標記化合物を得た。融点138−140℃。
製造例24 ２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（3,5−ビス（トリフルオ
ロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）モル
ホリン 段階A:4−ベンジル−２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（3,5
−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロ
キシエトキシ）−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン 製造例20に例示された方法により、製造例17の化合物
をジボランと反応させ、次いで塩基性過酸化水素と反応
させた。この中間体は、精製せず、次の段階で粗製物の
まま反応させた。
段階B:2−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（3,5−ビス（トリフ
ルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）
−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン 上述の（ａ）の化合物を、製造例21に記載のとおり水
添分解により脱保護して、標記化合物を白色固体として
得た。1 H NMR（360MHz,CDCl3）δ2.85（1H,見かけd,J＝11.0H
z）,3.15（1H,dt,J＝12.0,3.5Hz）,3.58（1H,dd,J＝11.
0,3.0及びHz）,3.63−3.71（2H,m）,4.02（1H,d,J＝3.0
Hz）,4.25（dt,J＝12.0,3.0Hz）,4.53（1H,d,J＝3.0H
z）,4.93（1H,t,J＝5.0Hz）,7.22（2H,s）,7.35（5H,b
s）,7.67（1H,s）。MS（CI+）m/z436（Ｍ＋1,100％）。
製造例25 ４−ベンジル−２−（Ｒ）−（３−フルオロ−５−（ト
リフルオロメチル）ベンゾイルオキシ）−３−（Ｓ）−
フェニルモルホリン 製造例３に例示された方法により、製造例15の化合物
をＬ−セレクトライドと、続いて塩化３−フルオロ−５
−（トリフルオロメチル）ベンゾイルと反応させて、標
記化合物を透明油状物として得た。1 H NMR（250MHz,CDCl3）δ2.47（1H,dt,J＝8.5,2.5H
z）,2.93−2.97（2H,m）,3.72−3.76（1H,m）,3.79（1
H,d,J＝3.0Hz）,3.97（1H,d,J＝9.5Hz）,4.17（1H,dt,J
＝8.5,2.5Hz）,6.22（1H,d,J＝3.0Hz）,7.19−7.35（8
H,m）,7.45−7.56（3H,m）,7.88（1H,bd）,8.09（1H,
s）。MS（CI+）m/z460（Ｍ＋＋1,100％）。
製造例26 ４−ベンジル−２−（Ｒ）−（３−フルオロ−５−（ト
リフルオロメチル）フェニル）エテニルオキシ）−３−
（Ｓ）−フェニルモルホリン 製造例４に例示された方法により、製造例25の化合物
をジメチルチタノセンと反応させた。これにより、標記
化合物を透明油状物とした得た（66％）。1 H NMR（250MHz,CDCl3）δ2.29−2.39（1H,m）,2.79−
2.86（2H,m）,3.53−3.64（2H,m）,3.92（1H,d,J＝13.5
Hz）,4.00−4.09（1H,m）,4.61（1H,d,J＝3.0Hz）,4.66
（1H,d,J＝3.0Hz）,5.25（1H,d,J＝3.0Hz）,7.14−7.35
（10H,m）,7.47（1H,s）,7.56（2H,bd）。MS（CI+）m/z
458（Ｍ＋1,100％）。
製造例27 ２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３−フルオロ−５−（ト
リフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキ
シ）−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン 段階A:4−ベンジル−２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３
−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−
２−ヒドロキシエトキシ）−３−（Ｓ）−フェニルモル
ホリン 製造例20に例示された方法により、製造例26の化合物
をジボランと反応させ、続いて製造例20に例示された方
法により塩基性過酸化水素で処理して、標記化合物を透
明油状物として得た。MS（CI+）m/z476（Ｍ＋1,100
％）。
段階B:2−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３−フルオロ−５
−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ
エトキシ）−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン 製造例21に例示された方法により、上述の（ａ）の化
合物を脱保護した。これにより、標記化合物を白色固体
として得た。
分析 C19H19F4NO3と算出;C,59.22;H,4.97;N,3.63。
実測:C,59.18,H,5.12;N,3.62％。MS（CI+）m/z386（Ｍ
＋1,100％）。
製造例28 ４−ベンジル−３−（Ｓ）−フェニル−２−（Ｒ）−
（３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルオキシ）モル
ホリン 製造例３に例示された方法を行い、製造例15の化合物
から製造した。1 H NMR（250MHz,CDCl3）δ2.47（1H,dt）,2.89−2.99
（2H,m）,3.69−3.82（2H,m）,3.98（1H,d）,4.23（1H,
dt）,6.22（1H,d）,7.22−7.40（8H,m）,7.54−7.66（3
H,m）,7.83（1H,d）,8.22（1H,d）,8.31（1H,s）。
製造例29 ４−ベンジル−３−（Ｓ）−フェニル−２−（Ｒ）−
（１−（３−トリフルオロメチル）フェニル）エテニル
オキシ）モルホリン 製造例４に例示された方法を行い、製造例28の化合物
から製造した。1 H NMR（250MHz,CDCl3）δ2.41（1H,dt）,2.84−2.96
（2H,m）,3.58−3.66（1H,m）,3.72（1H,d）,3.99（1H,
d）,4.13（1H,dt）,4.63（1H,d）,4.72（1H,d）,5.34
（1H,d）,7.21−7.43（9H,m）,7.50−7.68（4H,m）,7.7
5（1H,s）。
製造例30 ３−（Ｓ）−フェニル−２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−
（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロ
キシエトキシ）モルホリン 段階A:4−ベンジル−３−（Ｓ）−フェニル−２−
（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３−トリフルオロメチル）フ
ェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）モルホリン 製造例20に例示された方法を行い、製造例29の化合物
から製造した。
段階B:3−（Ｓ）−フェニル−２−（Ｒ）−（１−
（Ｓ）−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２
−ヒドロキシエトキシ）モルホリン これは、製造例21に例示された方法を行った標記化合
物に精製をせずに行なわれた。1 H NMR（250MHz,CDCl3）δ2.81−2.90（1H,bd）,3.16
（1H,dt）,3.54−3.68（3H,m）,4.02（1H,d）,4.28（1
H,dt）,4.53（1H,d）,4.85−4.92（1H,m）,6.85（1H,
d）,6.99（1H,s）,7.15−7.24（1H,m）,7.34−7.45（6
H,m）。
実施例１ ２−（Ｒ）−１−（Ｒ）−（3,5−ビス（トリフルオロ
メチル）フェニル）エトキシ−４−（2,3−ジヒドロ−
５−（N,N−ジメチルアミノメチル）−２−オキソ−1,3
−イミダゾル−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−（４−
フルオロフェニル）モルホリン 製造例９の化合物（0.35g）を、テトラヒドロフラン
（10ml）中のN,N−ジメチルメチレンアンモニウム・ヨ
ーダイド（0.48g）およびトリエチルアミン（111μｌ）
で処理し、さらに混合物を４時間還流で加熱した。真空
中で溶媒を取り除き、溶出剤としてジクロロメタン中の
１〜10％メタノールを使用するシリカ上のクロマトグラ
フィにより残渣を精製して標記化合物を得た（0.2g）。1 H NMR（250MHz,CDCl3）δ9.72（1H,s）,9.68（1H,
s）,7.86（1H,s）,7.50〜7.60（2H,m）,7.36（2H,s）,
7.07（2H,t,J＝8.8Hz）,4.96〜4.89（1H,q,J＝6.5Hz）,
4.31（1H,d,J＝2.7Hz）,4.08（1H,t,J＝10.1Hz）,3.62
（1H,d,J＝10.1Hz）,3.34（2H,s）,3.24（1H,d,J＝13.6
Hz）,3.00（1H,d,J＝13.4Hz）,2.85（1H,d,J＝11.1H
z）,2.62（1H,d,J＝13.6Hz）,2.25（1H,t,J＝11Hz）,2.
01（6H,s），および1.35（3H,d,J＝6.5Hz）。MS（CI+）
m/z591（Ｍ＋１）。
実施例２ ４−（2,3−ジヒドロ−５−（N,N−ジメチルアミノメチ
ル）−２−オキソ−1,3−イミダゾル−４−イル）メチ
ル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−
（Ｒ）−１−（Ｒ）−（３−フルオロ−５−（トリフル
オロメチル）フェニル）エトキシ）モルホリン 実施例１の手段に類似する手段により製造例10の化合
物から製造した。1 H NMR（250MHz,CDCl3）δ1.38（3H,d,J＝6.2Hz）,2.2
2（6H,s）,2.78（1H,d,J＝14Hz）,2.92（1H,d,J＝11.2H
z）,3.14（2H,見かけq,J＝14Hz）,3.34（1H,d,J＝2.8H
z）,3.46（1H,d,J＝11.2Hz）,3.60（1H,d,J＝10Hz）,4.
22（2H,m）,4.26（1H,d,J＝2.8Hz）,4.74（1H,q,J＝6.2
Hz）,6.32（1H,d,J＝8.4Hz）,6.72（1H,s）,7.06（3H,
t,J＝8.4Hz）,7.36（2H,bs）,8.70（1H,bs）,9.20（1H,
bs）。
実施例３ ３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｒ）−
（１−（Ｒ）−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメ
チル）フェニル）エトキシ−４−（2,3−ジヒドロ−２
−オキソ−５−ピロリジノメチル−1,3−イミダゾル−
４−イル）メチルモルホリン メタノール（2ml）中の製造例10の化合物（0.1g）、
パラホルムアルデヒド（0.012g）およびピロリジン（0.
04ml）の混合物を90℃で１時間加熱した。追加のアリコ
ートのパラホルムアルデヒド（12mg）を混合物に添加
し、そして加熱をさらに30分間続けた。混合物を冷却
し、そして真空中で溶媒を除去した。ジクロロメタン中
の0.5％アンモニア水溶液および５％メタノールを使用
するシリカ上のクロマトグラフィにより残渣を精製し
た。これによりフォームとして生成物を得た。さらに生
成物を塩酸塩として精製した。
融点157〜９℃1 H NMR（250MHz,（遊離塩基）CDCl3）δ1.40（3H,t,J
＝6.2Hz）,1.72（4H,bs）,2.41（4H,bs）,2.76（1H,d,J
＝12.9Hz）,2.92（1H,d,J＝11.2Hz）,3.14〜3.50（5H,
m）,3.62（1H,d,J＝11.2Hz）,4.16（1H,d,J＝12.9Hz）,
4.26（1H,d,J＝2.8Hz）,4.71（1H,q,J＝6.2Hz）,6.30
（1H,d,J＝8.4Hz）,6.75（1H,s）,7.06（3H,t,J＝8.4H
z）,7.34（2H,bs）,8.86（1H,bs）,9.14（1H,bs）。MS
（Cl+）m/z567（M+＋Ｈ）。
実施例４ ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（3,5−ビス（トリフルオ
ロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−
フルオロフェニル）−４−（2,3−ジヒドロ−２−オキ
ソ−５−ピロリジノメチル−1,3−イミダゾル−４−イ
ル）メチルモルホリン ジメチルホルムアミド（15ml）中の製造例５の化合物
（1.5g）の溶液を、氷冷で炭酸カリウム（1.4g）を含有
するジメチルホルムアミド（10ml）中の4,5−ビス（ブ
ロモメチル）−1,3−ジアセチル−２−イミダゾリノン
（1.8g）［DolanおよびDushinsky、JACS（1948）70,657
の方法により製造された。］の撹拌溶液に５分間かけて
滴下で加えた。反応混合物を10分間撹拌し、そしてピロ
リジン（1.1g）を一部添加し、さらに撹拌を20分間継続
した。反応混合物を水（250ml）で希釈し、酢酸エチル
（３×50ml）で抽出した。混合物有機抽出物を水（２×
50ml）およびブライン（１×50ml）で洗浄し、その後乾
燥（K2CO3）させて、真空中で濃縮した。ジクロロメタ
ン（100％）から、ジクロロメタン／メタノール／アン
モニア水溶混合物（85:15:0.5）への勾配溶出を使用す
るシリカ上のクロマトグラフィにより残渣を精製して標
記化合物をフォームとして得た。1 H NMR（360MHz,DMSO−d6）δ9.63（2H,bs）,7.84（1
H,s）,7.53（2H,bt）,7.36（2H,s）,7.06（2H,t,J＝8.7
Hz）,4.94〜4.90（1H,q,J＝6.5Hz）,4.31（1H,d,J＝2.6
8Hz）,4.07（1H,J＝11.4Hz）,3.61（1H,d,J＝11.20H
z）.3.34（1H,J＝2.7Hz）,3.27（1H,d,J＝13.7Hz）,3.1
7（1H,d,J＝13.4Hz）,3.00（1H,d,J＝13.4Hz）,2.86（1
H,d,J＝11.6Hz）,2.62（1H,d,J＝13.6Hz）,2.40〜2.20
（5H,m）,1.64〜1.58（2H,m）,1.35（3H,d,J＝6.5H
z）。MS（Cl+）m/z615（M+＋Ｈ）。
表１の実施例５〜11を、適切なモルホリン、4,5−ビ
ス（ブロモメチル）−1,3−ジアセチル−２−イミダゾ
リノンおよび適切なアミンから、実施例４に記載された
のと同様の方法で製造した。
実施例12 ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（3,5−ビス（トリフルオ
ロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（５−（ジメチ
ルアミノメチル）−1,2,3−トリアゾール−４−イル）
メチル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホ
リン 方法Ａ ａ）２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（3,5−ビス（トリフ
ルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−
（４−フルオロフェニル）−４−プロパルギルモルホリ
ン 臭化プロパルギル（1.9ml）を、23℃で乾燥ジメチル
ホルムアミド中に製造例５の化合物（5g）および炭酸カ
リウム（4.76g）の撹拌混合物に添加した。15分後、反
応混合物を水（250ml）で希釈し、酢酸エチル（３×100
ml）で抽出した。混合有機相をブライン（１×100ml）
で洗浄し、その後乾燥（K2CO3）させて、濃縮し、油状
物が残った。これを、溶出剤としてヘキサン中の酢酸エ
チル（1:9、その後1:4）を使用するシリカ上のクロマト
グラフィにより精製して標記化合物を油状物として得
た。1 H NMR（250MHz,CDCl3）δ1.50（3H,d,J＝6.6Hz）,2.2
1（1H,s）,2.84（1H,d,J＝11.1Hz）,2.97（1H,td,J＝3.
2,11.7Hz）,3.26（2H,d,J＝1.8Hz）,3.62（1H,d,J＝2,2
Hz）,3,71（1H,dd,J＝2.3,11.1Hz）,4.33（2H,m）,4.89
（1H,q,J＝6.6Hz）,7.03（2H,t,J＝8.6Hz）,7.18（2H,
s）,7.38（2H,bs）,7.63（1H,s）。MS（Cl+）m/z476（M
H,100％）。
ｂ）２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（3,5−ビス（トリフ
ルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（４−ジメ
チルアミノ−４−オキソ−ブト−２−イニル）−３−
（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン トリエチルアミン（4ml）中の塩化N,N−ジメチルカル
バモイル（0.195ml）、ヨウ化第一銅（2mg）、塩化ビス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（2m
g）、トリフェニルホスフィン（3mg）および上述の
（ａ）で記載された化合物の混合物を不活性雰囲気中、
90℃で５時間加熱した。混合物を23℃に冷却し、メタノ
ール（1ml）を添加し、そして溶媒を真空中で除去し
た。残渣を水と酢酸エチルの間に配置し、相を分離し
た。水相を酢酸エチル（２×20ml）で抽出した。混合相
を水、ブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）させて、濃縮
し、油状物が残った。残渣を、溶出剤としてヘキサン中
の酢酸エチル（1:1）を使用するシリカ上のクロマトグ
ラフィにより精製して標記化合物を油状物として得た。1 H NMR（250MHz,CDCl3）δ1.49（3H,d,J＝6.6Hz）,2.8
4〜3.06（2H,m）,3.00（3H,s）,3.17（3H,s）,3.44（2
H,s）,3.64（1H,bs）,3.73（1H,dd,J＝2.0,11.1Hz）,4.
33（2H,m）,4.88（1H,q,J＝6.6Hz）,7.03（2H,t,J＝8.7
Hz）,7.17（2H,s）,7.38（2H,bs）,7.63（1H,s）。MS
（Cl+）m/z547（MH,100％）。
ｃ）２−（Ｒ）−１−（Ｒ）−（3,5−ビス（トリフル
オロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（５−N,N−
ジメチルカルボキシアミド−1,2,3−トリアゾル−４−
イル）メチル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）
モルホリン ジメチルスルホキシド（7.5ml）中の上述の（ｂ）で
記載された化合物（1.1g）およびナトリウムアジド（0.
65g）の混合物を70℃で17時間加熱した。混合物を23℃
に冷却し、過剰のジメチルスルホキシドを真空蒸留によ
り除去した。残渣をブラインと酢酸エチルの間に配置し
た。相を分離し、有機相をブライン（２×20ml）で洗浄
し、その後乾燥（MgSO4）、濃縮し、油状物が残った。
これを、溶出剤としてヘキサン中の酢酸エチル（1:2、
その後1:1）および酢酸エチルを使用するシリカ上のク
ロマトグラフィにより精製して標記化合物を薄い黄色の
フォームとして得た。1 H NMR（360MHz,CDCl3）δ1.47（3H,d,J＝6.6Hz）,2.6
4（1H,m）,2.90（1H,d,J＝11.6Hz）,3.09（3H,s）,3.34
（3H,s）,3.65（3H,m）,3.92（1H,d,J＝15.5Hz）,4.27
（1H,td,J＝2.1,9.5Hz）,4.35（1H,d,J＝2.6Hz）,4.89
（1H,q,J＝6.6Hz）,7.01（2H,t,J＝8.7Hz）,7.16（2H,
s）,7.39（2H,bs）,7.64（1H,s）。m/z590（MH,100
％）。
ｄ）２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（3,5−ビス（トリフ
ルオロメチル）フェニル）エトキシ−４−（５−（ジメ
チルアミノメチル）−1,2,3−トリアゾル−４−イル）
メチル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホ
リン 水素化アルミニウムリチウム（0.47ml、テトラヒドロ
フラン中1M）を乾燥テトラヒドロフラン（1ml）中の上
述の（ｃ）で記載された化合物（0.11g）の溶液に不活
性雰囲気下、23℃で滴下で加えた。30分後、水酸化ナト
リウム（10滴、1M）、続いて水（５滴）を添加した。そ
の後、酢酸エチル（50ml）を添加し、反応混合物をハイ
フロ（Hyflo）のパッドを通して濾過した。濾液を真空
中で濃縮し、そして溶出剤としてメタノール中の酢酸エ
チル（9:1、その後4:1）を使用するシリカ上のクロマト
グラフィにより精製して標記化合物をフォームとして得
た。1 H NMR（360MHz,CDCl3）δ1.44（3H,d,J＝6.6Hz）,2.2
5（6H,s）,2.57（1H,td,J＝3.4,8.55Hz）,2.90（1H,d,J
＝11.7Hz）,3.25（1H,d,J＝14.0Hz）,3.43（1H,d,J＝1
3.6Hz）,3.45（1H,d,J＝2.2Hz）,3.53（1H,d,J＝13.6H
z）,3.61（1H,d,J＝11.2Hz）,3.78（1H,d,J＝14.0Hz）,
4.22（1H,t,J＝9.3Hz）,4.32（1H,d,J＝2.2Hz）,4.86
（1H,q,J＝6.6Hz）,7.06（2H,t,J＝8.7Hz）,7.16（2H,
s）,7.48（2H,bs）,7.63（1H,s）。m/z576（MH）。
方法Ｂ ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（3,5−ビス（トリフルオ
ロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−
フルオロフェニル）−４−（４−クロロブト−２−イニ
ル）モルホリン ａ）N,N−ジメチルホルムアミド（20ml）中に製造例５
（遊離塩基、5g）含む生成物の溶液を、N,N−ジメチル
ホルムアミド（20ml）中に1,4−ジクロロブト−２−イ
ン（2.2ml）および炭酸カリウム（4.8g）を含む加熱（5
0℃）溶液に徐々に添加した。溶液をさらに５時間、50
℃で加熱して、その後溶媒を真空中で除去した。残渣に
水（400ml）を加え、生成物を酢酸エチル（３×150ml）
で抽出した。混合有機相を水、飽和ブラインで洗浄し、
乾燥させた（MgSO4）。溶媒を真空中で除去し、そし
て、残渣を、シリカ上のクロマトグラフィ（石油エーテ
ル（融点60〜80℃）中の10％酢酸エチルで溶出する）に
より精製して標記化合物をフォームとして得た。1 H NMR（250MHz,CDCl3）δ1.41（3H,d,J＝6.6Hz）,2.8
0（1H,見かけt,J＝10.8Hz）,2.87（1H,td,J＝3.5Hz,11.
7Hz）,3.22（2H,t,J＝1.9Hz）,3.52（1H,d,J＝2.8Hz）,
3.68（1H,d,J＝1.4Hz,11.1Hz）,4.00（2H,t,J＝1.9H
z）,4.22〜4.32（2H,m）,4.81（1H,q,J＝6.6Hz）,6.96
（2H,t,J＝8.7Hz）,7.10（2H,s）,7.31（2H,bs）,7.56
（1H,s）。m/z（Cl+）524（Ｍ＋H,100％）。
ｂ）Ｎ−（４−アジドブト−２−イニル）−２−（Ｒ）
−（１−（Ｒ）−（3,5−ビス（トリフルオロメチル）
フェニル）エトキシ−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェ
ニル）モルホリン ジメチルスルホキシド（17ml）中に２−（Ｒ）−（１
−（Ｒ）−（3,5−ビス（トリフルオロメチル）フェニ
ル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニ
ル）−４−（４−クロロブト−２−イニル）モルホリン
（4g）を含む溶液に、ナトリウムアジド（0.562g）を添
加した。溶液を20時間撹拌し、塩化アンモニウム水溶液
および酢酸エチルを添加した。有機相を水（２回）、飽
和ブラインで洗浄し、乾燥させた（MgSO4）。溶媒を真
空中で除去し、そして、残渣を、シリカ上のクロマトグ
ラフィ（石油エーテル（融点60〜80℃）中の20％酢酸エ
チルで溶出する）により精製して標記化合物を得た。1 H NMR（360MHz,CDCl3）δ1.48（3H,s,J＝6.6Hz）,2.8
7（1H,見かけt,J＝10.2Hz）,2.98（1H,td,J＝3.6,11.7H
z）,3.35（2H,t,J＝1.9Hz）,3.61（1H,d,J＝2.8Hz）,3.
72（1H,dp,J＝1.4Hz,10.0Hz）,3.92（2H,t,J＝1.9Hz）,
4.30〜4.40（2H,m）,4.89（1H,q,J＝6.6Hz）,7.03（2H,
t,J＝8.7Hz）,7.17（2H,s）,7.27（2H,bs）,7.63（1H,
s）。
ｃ）２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（3,5−ビス（トリフ
ルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（５−ジメ
チルアミノエチル）−1,2,3−トリアゾル−４−イル）
メチル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホ
リン ジメチルアミン（約10ml）を加圧管中、−80℃で圧縮
し、これにジオキサン（15ml）中にＮ−（４−アジドブ
ト−２−イニル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（3,5
−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−
３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン（3.
2g）を含む溶液を添加した。管を封印し、そして溶液を
90℃で16時間加熱した。溶液を乾固するまで濃縮して、
残渣をシリカ上でクロマトグラフィ（0.25％アンモニア
（SG0.88）を含有するジクロロメタン中の５％メタノー
ルで溶出する）にかけ、所望の生成物を含有する画分を
真空下で濃縮して標記化合物を得た。ジメチルエーテル
中にこの残渣を含む溶液にメタノール中の1M−HClを加
えた。溶液を乾固するまで濃縮し、そしてジエチルエー
テルに再溶解させて、標記化合物の塩酸塩の結晶をえ
た。
融点194〜198℃、［α］22 D＋65.0゜（ｃ＝0.5,H2O）。
結晶は40℃で;40℃/75％比較的湿潤で;80℃で；および2
000LUXで、少なくとも５日間安定であると分かった。
実施例13 ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（3,5−ビス（トリフルオ
ロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−
フルオロフェニル）−４−（Ｎ−（２−メチルアミノエ
チル）−1,2,4−トリアゾル−３−イル）メチルモルホ
リン：（レジオイソマーＢ） ａ）２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（3,5−ビス（トリフ
ルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（Ｎ−（カ
ルボメトキシメチル−1,2,4−トリアゾル−３−イル）
メチル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホ
リン 製造例11の化合物（2.94g）、炭酸カリウム（2.03g）
およびブロモ酢酸メチル（0.74ml）をジメチルホルムア
ミド中で45分間加熱した。反応物を酢酸エチルと水との
間に置き、洗浄（ブライン）し、乾燥（MgSO4）して、
石油−酢酸エチル混合物を使用するシリカ上で精製し
た。２つの生成物である異性体Ａおよび異性体Ｂを白色
フォームとして得た。
異性体A:1H NMR（360MHz,DMSO）δ7.89（1H,s）,7.84
（1H,s）,7.48（3H,s）,7.33〜7.30（3H,m,J＝10.1H
z）,5.26（1H,d,J＝17.8）,5.07（1H,d,J＝17.8）,4.96
（1H,q,J＝6.5）,4.39（1H,d,J＝2.8）,4.04（1H,bt,J
＝10.1Hz）,3.72（3H,s）,3.58（2H,d,J＝14.0）,3.51
（1H,d,J＝2.8）,3.20（1H,d,J＝14.0）,2.55（1H,d,J
＝11.5）,2.37（1H,bt,J＝3.5）,1.40（3H,d,J＝6.
6）。
異性体B:1H NMR（360MHz,DMSO）δ8.43（1H,s）,7.82
（1H,s）,7.44（2H,d,J＝1.4）,7.37（2H,s）,7.31〜7.
25（3H,m,J＝3.2）,5.16（2H,s）,4.91（1H,q,J＝6.
5）,4.35（1H,d,J＝2.8）,4.08（1H,bt,J＝10.1）,3.69
（3H,s）,3.60（1H,d,J＝8.8）,3.55（1H,d,J＝2.7）,
3.30（1H,d,J＝8.7）,3.08（1H,d,J＝13.7）,2.95（1H,
d,J＝11.5）,2.47（1H,bt,J＝3.4）,1.35（3H,d,J＝6.
5）。MS（Cl+）m/z573（Ｍ＋１）。
ｂ）２−（Ｒ）−１−（Ｒ）−（3,5−ビス（トリフル
オロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４
−フルオロフェニル）−４−（Ｎ−（Ｎ′−メチルカル
ボキシアミド）メチル−1,2,4−トリアゾル−３−イ
ル）メチルモルホリン モノメチルアミンガスをメタノール（25ml）中の上述
（ａ）の化合物を含む溶液にとおして、10分間瀑気し、
その後16時間封印した。反応混合物を蒸留し、酢酸エチ
ルに再溶解し、真空中で濃縮して白色固体になった（37
4mg）。1 H NMR（250MHz,CDCl3）δ8.09（1H,s）,7.61（1H,
s）,7.45（2H,bs）,7.33（2H,s）,7.31（1H,bs）,7.13
（2H,bs）,4.85（1H,q,J＝6.5Hz）,4.76（2H,s）,4.37
（1H,bs）,4.36（1H,bs）,3.85（1H,d）,3.66（1H,b
s）,3.63（1H,bs）,3.49（1H,d）,3.03（1H,bs）,2.82
（3H,d）,2.80（1H,bs）,1.46（3H,d）。MS（Cl+）573
（M+＋１）。
ｃ）２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（3,5−ビス（トリフ
ルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−
（４−フルオロフェニル）−４−（Ｎ−（２−メチルア
ミノエチル）メチル−1,2,4−トリアゾル−３−イル）
メチルモルホリン テトラヒドロフラン（5ml）およびボラン−テトラヒ
ドロフラン錯体（1.59ml,1M）中に上述（ｂ）の化合物
を含む冷溶液を、さらに60分間加熱（60℃）する以前
に、60分間撹拌した。30分間還流して加熱する以前に、
反応物を蒸留し、K2CO3でCH3OHに再溶解した。反応物を
酢酸エチルに注ぎ、洗浄（水×２、ブライン）し、乾燥
（MgSO4）させた。CH3OH−ジクロロメタン混合物を使用
してシリカで精製すると、標記化合物を無色の油状物と
して得た（54mg）。1 H NMR（250MHz,CDCl3）δ7.97（1H,s）,7.53（1H,
s）,7.39（2H,bs）,7.29〜7.23（3H,m,J＝2.6）,7.06
（2H,s）,4.77（1H,q,J＝6.6）,4.29（1H,d,J＝2.9）,
4.25（1H,bt,J＝2.6）,4.13（2H,t,J＝5.7）,3.76（1H,
d,J＝14.2）,3.57（1H,t,J＝3.5）,3.53（1H,d,J＝2.
8）,3.31（1H,d,J＝14.1）,2.95（1H,t,J＝9.3）,2.92
（2H,t,J＝5.9）,2.56（1H,bt,J＝3.5）,2.36（3H,s）,
2.16（1H,bs）,1.37（3H,d,J＝6.6）。MS（Cl+）m/z558
（M+＋１）。
表２の実施例14から21は、適切なＮ−（４−アジドブ
ト−２−ニイル）モルホリンおよび適切なアミンを介し
て、実施例12、方法Ｂに記載されたのと同様の方法で製
造された。
実施例22 ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（3,5−ビス（トリフルオ
ロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−フェニ
ル−４−（１−（２−ピロリジノエチル）−1,2,4−ト
リアゾル−３−イル）メチルモルホリン ａ）２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（3,5−ビス（トリフ
ルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（１−（２
−オキソ−２−ピロリジノエチル）−1,2,4−トリアゾ
ル−３−イル）メチル−３−（Ｓ）−フェニルモルホリ
ン 製造例19の化合物（2.86g）、炭酸カリウム（2.37g）
および１−ブロモアセチルピロリジン（1.21g）を含む
溶液をジメチルホルムアミド（15ml）で60℃に加熱し
た。混合物を冷却し、水と酢酸エチルとの間に配置し
た。有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）さ
せた。溶媒を真空中で除去し、そして残渣を、溶出剤と
してジクロロメタン中に1.5％メタノールを使用してシ
リカで精製した。これにより、異性体Ａおよび異性体Ｂ
の２つの生成物を得た。
異性体Ａ（1,2,4−トリアゾルの２位でアルキル化）：1 H NMR（250MHz,CDCl3）δ7.83（1H,s）,7.61（1H,
s）,7.39〜7.30（5H,m）,7.16（2H,s）,5.00（1H,d,J＝
16.4Hz）,4.88（1H,q,J＝6.6Hz）,4.67（1H,d,J＝16.4H
z）,4.35（1H,d,J＝2.8Hz）,4.20（1H,bt,J＝11.6Hz）,
3.77（1H,d,J＝14.4Hz）,3.62（1H,dd,J＝11.3Hz）,3.5
1〜3.44（4H,m）,3.39（1H,s）,3.33（1H,d,J＝14.4H
z）,2.90（1H,d,J＝11.4Hz）,2.74（1H,bt,J＝11.8H
z）,2.12〜2.02（2H,m）,1.97〜1.86（2H,m）,1.45（3
H,d,J＝6.6Hz）。
異性体Ｂ（1,2,4−トリアゾルの１位でアルキル化）：1 H NMR（250MHz,CDCl3）δ8.19（1H,s）,7.60（1H,
s）,7.47（2H,bs）,7.36〜7.27（3H,m）,7.14（2H,s）,
4.89（2H,s）,4.85（1H,q,J＝6.6Hz）,4.36（1H,d,J＝
2.8Hz）,4.31（1H,bt,J＝11.4Hz）,3.86（1H,d,J＝14.0
Hz）,3.60（1H,dd,J＝11.3Hz）,3.59（1H,d,J＝2.7H
z）,3.53〜3.48（4H,m）,3.35（1H,d,J＝14.1Hz）,3.03
（1H,d,J＝11.8Hz）,2.60（1H,bt,J＝11.9Hz）,2.08〜
2.00（2H,m）,1.94〜1.84（2H,m）,1.44（3H,d,J＝6.6H
z）。
ｂ）２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（3,5−ビス（トリフ
ルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−フ
ェニル−４−（１−（２−ピロリジノエチル）−１−2,
4−トリアゾル−３−イル）メチルモルホリン 水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中
の1.0M溶液、1.9ml）を、０℃でテトラヒドロフラン（5
ml）中の上述（ａ）に記載された化合物（異性体Ｂ）を
含む溶液に添加した。混合物を室温に加温し、１時間撹
拌した。混合物を急冷（水酸化ナトリウムおよび水）
し、セライトを通して濾過して、無機物を除去した。濾
液を蒸留し、溶出剤としてジクロロメタン中の10％メタ
ノールを使用してシリカで精製した。これにより、生成
物の黄色の油状体として得た。1 H NMR（250MHz,CDCl3）δ8.08（1H,s）,7.60（1H,
s）,7.49（2H,bs）,7.37〜7.31（3H,m）,7.13（2H,s）,
4.85（1H,q,J＝6.6Hz）,4.36（1H,d,J＝2.8Hz）,4.33〜
4.24（1H,m）,4.22（2H,t,J＝6.5Hz）,3.86（1H,dd,J＝
14.1Hz）,3.63（1H,d,J＝9.2Hz）,3.60（1H,d,J＝2.9H
z）,3.38（1H,dd,J＝14.0Hz）,3.00（1H,d,J＝11.7H
z）,2.89（2H,t,J＝6.6Hz）,2.59（1H,bt,J＝11.9Hz）,
2.59〜2.49（4H,m）,1.79（4H,m）,1.43（3H,d,J＝6.5H
z）。
実施例23 ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（3,5−ビス（トリフルオ
ロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−フェニ
ル−４−（２−（２−ピロリジノエチル）−1,2,4−ト
リアゾル−３−イル）メチルモルホリン 実施例22a（異性体Ａ）に記載された化合物を、実施
例22bに記載された手段により反応させて、標記化合物
を黄色の油状体として得た。1 H NMR（250MHz,CDCl3）δ7.80（1H,s,CH）,7.61（1H,
s,ArH）,7.53〜7.48（2H,m,PhH）,7.38〜7.34（3H,m）,
7,17（2H,s）,4.88（1H,q,J＝6.5Hz）,4.36（1H,d,J＝
2.9Hz）,4.34〜4.20（1H,m）,4.23〜4.07（3H,m）,3.83
（1H,d,J＝14.0Hz）,3.66（1H,m）,3.42（1H,d,J＝2.8H
z）,3.27（1H,d,J＝14.1Hz）,2.88〜2.73（1H,m）,2.88
〜2.73（2H,m）,2.88〜2.73（1H,m）,2.50（3H,bs）,1.
73（4H,bs）,1.4（4H,d,J＝6.6Hz）。
実施例24 ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（3,5−ビス（トリフルオ
ロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−
フルオロフェニル）−４−（５−モルホリノメチル−1,
2,3−トリアゾル−４−イル）メチルモルホリン この化合物を、実施例12（方法Ａ）に記載された方法
により製造し、酢酸エチル、石油エーテル（60〜80℃）
およびメタノール（3:10:0、その後1:0:0、続いて9:0:
1）を溶出剤として使用してシリカ上でクロマトグラフ
ィにより精製して、標記化合物を白色のフォームとして
得た。1 H NMR（360MHz,CDCl3）δ1.44（3H,d,J＝6.6Hz）,2.4
3（4H,m）,2.57（1H,dd,J＝11.9,3.4Hz）,2.90（1H,d,J
＝11.6Hz）,3.27（1H,d,J＝14.1Hz）,3.46〜3.67（8H,
m）,3.82（1H,d,J＝14.1Hz）,4.23（1H,m）,4.32（1H,
d,J＝2.8Hz）,4.87（1H,m）,7.06（2H,t,J＝8.7Hz）,7.
16（2H,s）,7.48（2H,bs）,7.64（1H,s）。MS（ES+）m/
z618（MH+,54％）。
表２の実施例25〜27を、適切なＮ−（４−アジドブト
−２−イニル）モルホリンおよび適切なアミンを介して
実施例12、方法Ｂに記載されたものと同様の方法で製造
した。
実施例28 ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（3,5−ビス（トリフルオ
ロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（２−クロロ−
５−モルホリノメチル−1,3−イミダゾル−４−イル）
−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン 実施例７から得られた生成物（0.2g）およびオキシ塩
酸リン（0.5ml）を還流で20時間加熱した。混合物を冷
却し、ジクロロメタンおよび炭酸カリウム水溶液の間に
配置した。有機層を洗浄（H2O）し、乾燥（MgSO4）させ
て、真空中で蒸発させた。100％酢酸エチル、続いて５
％メタノール:95％酢酸エチルを使用してシリカ上でク
ロマトグラフィにより精製して、標記化合物を油状物と
して得た。
MS（ES+）m/z651（MH+,100％）。
実施例29 ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（3,5−ビス（トリフルオ
ロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（５−（N,N−
ジメチルアミノメチル）イミダゾル−４−イル）メチル
−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン 塩酸4,5−ビス（クロロメチル）イミダゾール（英国
特許明細書GB−2,068,362−Ａ）を、実施例４に例示さ
れた手段によって、製造例５の化合物と反応させて、標
記化合物を白色固体とした得た。1 H NMR（250MHz,CDCl3）δ1.44（3H,d,J＝6Hz）,2.19
（3H,s）,2.46−2.62（1H,m）,2.92〜3.07（2H,m）,3.2
5−3.344（3H,m）,3.56−3.70（2H,m）,4.16〜4.33（2
H,m）,4.85（1H,q,J＝6Hz）,7.01−7.17（4H,m）,7.38
−7.67（4H,m）。MS（ES）m/z575（MH＋1+,100％）。
実施例30 ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（3,5−ビス（トリフルオ
ロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（５−（N,N−
ジメチルアミノメチル）−1,2,4−トリアゾル−３−イ
ル）メチル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モ
ルホリン 3,5−ビス（クロロメチル）トリアゾール（J.Het.Che
m.（1986）23,361−368）を、実施例４に例示された手
段によって、製造例５の化合物と反応させて、標記化合
物を固体として得た。1 H NMR（250MHz,CDCl3）δ1.27（3H,d,J＝6.6Hz）,2.1
5（6H,s,CH3）,2.43（1H,dt,J＝11.7,3.2Hz）,2.79〜2.
83（1H,m）,3.16（1H,d,J＝14.5Hz）,3.38（1H,d,J＝2.
8Hz）,3.43〜3.48（1H,m）,3.48（2H,s,CH2）,3.63（1
H,d,J＝14.5Hz）,4.12（1H,dt,J＝11.7,3.2Hz）,4.15
（1H,d,J＝2.8Hz）,4.69（1H,q,J＝6.6Hz）,6.85（2H,
t,J＝8.75Hz）,6.97（2H,s）,7.27（2H,bt）,7.45（1H,
s）。MS（ES）m/z576（M+＋1,100％）。
表２の実施例31〜37は、適切なＮ−（４−アジドブト
−２−イニル）モルホリンおよび適切なアミンにより、
実施例12、方法Ｂで記載されたものと同等の方法で製造
された。
表１の実施例38〜41は、実施例４で記載されたものと
同様の方法で、適切なモルホリン、4,5−ビス（ブロモ
メチル）−1,3−ジアセチル−２−イミダゾリノンおよ
び適切なアミンから製造された。
実施例42 ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−ビス（トリフルオロメチ
ル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオ
ロフェニル）−４−（2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５
−チオモルホリノメチル−1,3−イミダゾール−４−イ
ル）メチルモルホリン Ｓ−オキシド 実施例38の化合物（67mg、１当量）をN2下でCF3CO2H
（0.3ml）に溶解させ、さらに０℃に冷却し、CF3CO3H
（CF3CO2H中2M、57μl;1.1当量）を添加した。０℃で１
時間撹拌した後、溶媒を真空中で除去し、そして残渣を
EtOAC中に溶解させて、飽和水溶液で洗浄した。NaHCO3
溶液を乾燥（K2CO3）させ、濃縮して、黄色の発泡体が
残った。これを、MeOH/CH2Cl2/NH3（3:97:0.25）を溶出
剤として用いたカラムクロマトグラフィにより精製し
て、標記化合物を白色固体として得た。1 H NMR（250MHz,CDCl3）δ9.48（1H,s）,8.66（1H,
s）,7.64（1H,s）,7.40（2H,m）,7.14（2H,s）,7.06（2
H,t,J＝8.6Hz）,4.87（1H,q,J＝6.5Hz）,4.30（1H,d,J
＝2.7Hz）,4.23（1H,t,J＝10.0Hz）,3.65（1H,d,J＝9.6
Hz）,3.45（1H,m）,3.75（1H,m）,3.36（1H,d,J＝2.7H
z）,3.30（1H,d,J＝14Hz）,3.20（1H,d,J＝14Hz）,3.05
−2.60（9H,m）,2.36（1H,m）,1.46（3H,d,J＝6.5H
z）。
表２の実施例43〜62は、適切なＮ−（４−アジドブト
−２−イル）モルホリンおよび適切なアミンにより、実
施例12、方法Ｂで記載されたものと同様の方法で製造さ
れた。
実施例63 ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（3,5−ビス（トリフルオ
ロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（１−（２−
（N,N−ジイソプロピルアミノ）エチル）−1,2,4−トリ
アゾール−３−イル）メチル−３−（Ｓ）−フェニルモ
ルホリン （ａ）２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（3,5−ビス（トリ
フルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（１−
（２−ヒドロキシエチル）−1,2,4−トリアゾール−３
−イル）メチル−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン 製造例19の化合物（3.90g、7.8mM）を、２−ブロモエ
タノール（1.66ml、23.4mM））および炭酸カリウム（3.
23g、23.4mM）を含有するジメチルホルムアミド（20m
l）中で２時間加熱（60℃）した。反応物を酢酸エチル
に注ぎ、そして水およびブラインで洗浄し、乾燥（MgSO
4）、蒸発させた。溶出剤としてメタノールジクロロメ
タン混合物（3.06g）でシリカ上のクロマトグラフィに
より、２つの異性体を精製し、分離した。MS（ES+）m/z
545。
（ｂ）２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（3,5−ビス（トリ
フルオロメチル）フェニル）エトキシ−３−（Ｓ）−フ
ェニル−４−（１−（２−トシルオキシエチル）−1,2,
4−トリアゾール−３−イル）メチルモルホリン 上記段階（ａ）から得られたアルコール（1.81g,3.22
mM）をジクロロメタン（20ml）、塩化トシル（1.84g,9.
66mM）に溶かし，およびトリエチルアミン（1.34ml,9.6
6mM）を添加し、反応物を室温で18時間撹拌した。溶媒
を除去し、残渣を酢酸エチルに再溶解させて、水および
ブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）、蒸発させた。生成
物を、溶出剤としてメタノール−ジクロロメタン混合物
（1.87g）を用いたシリカで精製した。
（ｃ）２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（3,5−ビス（トリ
フルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（１−
（２−（N,N−ジイソプロピルアミノ）エチル）−1,2,4
−トリアゾール−３−イル）メチル−３−（Ｓ）−フェ
ニルモルホリン 上記段階（ｂ）から得られたトシレート（0.29g,0.41
mM）をジメチルホルムアミド（5ml）に溶かし、ジプロ
ピルアミン（0.18ml,1.24mM），およびトリエチルアミ
ン（0.18ml,1.24mM）を添加し、反応物を密封管で18時
間加熱した。残渣を酢酸エチルに溶解させて、水および
ブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）させて、蒸発させ
た。メタノール−ジクロロメタン混合物を用いたシリカ
で精製して標記化合物を得た（0.095g）。1 H NMR（360MHz,d6−DMSO）δ8.31（1H,s）,7.82（1H,
s）,7.46−7.42（2H,m）,7.36（2H,s）,7.32−7.22（3
H,m）,4.89−4.92（1H,q,J＝6.5Hz）,4.34（1H,d,J＝2.
8Hz）,4.18−4.04（3H,m）,3.60−3.56（3H,m）,3.09
（1H,d,J＝13.6Hz）,3.94（1H,d,J＝11.5Hz）,2.71（2
H,t,J＝5.8Hz）,2.44−2.40（1H,m）,2.30（4H,t,J＝7.
0Hz）,1.34（3H,d,J＝6.5Hz）,1.32−1.20（4H,m）およ
び0.73（6H,t,J＝7.4Hz）。M/S+628。
表３の実施例64〜74は、実施例63で記載されたものと
同様の方法で、適切な1,2,4−トリアゾール−３−イル
メチルモルホリンおよび適切なアミンから製造された。
実施例75 ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（3,5−ビス（トリフルオ
ロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（５−（N,N−
ジメチルアミノメチル）−1,2,4−トリアゾール−３−
イル）メチル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）
モルホリン （ａ）２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（3,5−ビス（トリ
フルオロメチル）フェニル）エトキシ−３−（Ｓ）−
（４−フルオロフェニル）−４−（１−（テトラヒドロ
−２−ピラニル）−５−（N,N−ジメチルアミノメチ
ル）−1H−1,2,4−トリアゾール−３−イル）メチルモ
ルホリン 製造例５の化合物（1g、2.28mM）を、イソプロパノー
ル（20ml）に溶解し、3,5−ビス（クロロメチル）−１
−（テトラヒドロ−２−ピラニル）−1H−1,2,4−トリ
アゾール（1.14g、4.57mM）（Bradshaw、J.Het.Chem.
（1986）,23,361の方法で製造）および炭酸カリウム
（0.95g,6.84mM）を加え、そして反応物を60℃に18時間
加熱した。ジメチルアミン（３当量）をその後添加し、
薬剤を封印管に移して、さらに18時間加熱した。その
後、溶媒を除去し、残渣を、メタノール−ジクロロメタ
ン−アンモニア混合物で溶出するシリカ上で精製し、標
記化合物を得た（0.62g）。
（ｂ）２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（3,5−ビス（トリ
フルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（５−
（N,N−ジメチルアミノメチル）−1,2,4−トリアゾール
−３−イル）メチル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェ
ニル）モルホリン 上記段階（ａ）から得られた保護アミン（0.62g,0.94
mM）をメタノール（15ml）に溶かし，そしてメタノール
中のHCl（1N,25ml）で処理し、室温で１時間撹拌した。
その後溶媒を除去し、残渣をメタノール−ジクロロメタ
ン−アンモニア混合物で溶出したシリカで精製して、標
記化合物を得た（0.48g）。1 H NMR（250MHz,CDCl3）δ7.45（1H,s）,7.30−7.22
（2H,m）,6.97（2H,s）,6.85（2H,t,J＝8.7Hz）,4.72−
4.66（1H,q,J＝6.5Hz）,4.15（1H,d,J＝2.8Hz）,4.15−
4.07（1H,m）,3.63（1H,d,J＝14.4Hz）,3.48（4H,s）,
3.44−3.41（1H,m）,3.38（1H,d,J＝2.8Hz）,3.16（1H,
d,J＝14.5Hz）,2.81（1H,d,J＝11.1Hz）,2.50−2.39（1
H,m）,2.15（6H,s）および1.27（3H,d,J＝6.6Hz）。M/S
ES+576。
実施例76 ４−（５−N,N−ジメチルアミノメチル）−1,2,3−トリ
アゾール−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−（４−フル
オロフェニル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−３−メチ
ルチオ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エトキ
シ）モルホリン 実施例57の化合物（270mg、0.51ミリモル）を無水DMF
（10ml）中のナトリウムチオメトキシド（178mg、2.55
ミリモル）と共に２−５時間、120℃に加熱した。冷却
溶液を水（150ml）で希釈し、酢酸エチルで抽出し（４
×40ml）、乾燥させ（MgSO4）、真空中で濃縮して、５
−10％メタノール／ジクロロメタンでフラッシュシリカ
クロマトグラフィにかけて精製される粗生油状物を得、
標記化合物の粘性ガム／ガラス状物を得た（170mg,60
％）。1 H NMR（360MHz,CDCl3）δ1.31（3H,d,J＝6.6Hz）,2.1
7（6H,s）,2.28（3H,s）,2.47（1H,dt,J＝12.1,3.4H
z）,2.82（1H,d,J＝11.6Hz）,3.14（1H,d,J＝13.9Hz）,
3.35（2H,m）,3.46（1H,d,J＝13.5Hz）,3.52（1H,dd,J
＝11.2,1.9Hz）,3.70（1H,d,J＝13.9Hz）,4.14（1H,dt,
J＝11.6Hz）,4.26（1H,d,J＝2.7Hz）,4.66（1H,q,J＝6.
5Hz）,6.64（2H,s）,6.99（2H,t,J＝8.6Hz）,7.11（1H,
s）,7.41（2H,bs）,10.0−10.8（1H,vbr ｓ）。MS（ES
+）m/z554（Ｍ＋1,100％）。
実施例77 ３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｒ）−
（１−（Ｒ）−（３−メチルチオ−５−（トリフルオロ
メチル）フェニル）エトキシ）４−（５−ピロリジノメ
チル−1,2,3−トリアゾール−４−イル）メチルモルホ
リン 標記化合物は、実施例76の方法により、実施例18の化
合物から発泡体として製造された（620mg、81％）。1 H NMR（360MHz,CDCl3）δ1.40（3H,d,J＝6.6Hz）,1.7
9（4H,bs）,2.36（3H,s）,2.5−2.6（5H,m）,2.87（1H,
d,J＝11.7Hz）,3.23（1H,d,J＝13.9Hz）,3.43（1H,d,J
＝2.8Hz）,3.57−3.64（2H,m）,3.71（1H,d,J＝13.7H
z）,3.78（1H,d,J＝14.0Hz）,4.21（1H,m）,4.33（1H,
d,J＝2.8Hz）,4.74（1H,q,J＝6.5Hz）,6.71（2H,s）,7.
06（2H,t,J＝8.7Hz）,7.19（1H,s）,7.47（2H,bs）。MS
（ES+）m/z580（Ｍ＋1,100％）。
実施例78 ３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｒ）−
１−（Ｒ）−（３−メチルチオ−５−（トリフルオロメ
チル）フェニル）エトキシ）４−（５−モルホリノメチ
ル−1,2,3−トリアゾール−４−イル）メチルモルホリ
ン 標記化合物は、実施例76の方法により、実施例19の化
合物から発泡体として製造された（126mg、66％）。1 H NMR（360MHz,CDCl3）δ1.40（3H,s,J＝6.6Hz）,2.3
7（3H,s）,2.32−2.49（4H,m）,2.54（1H,dt,J＝11.9,
3.4Hz）,2.90（1H,d,J＝11.7Hz）,3.25（1H,d,J＝13.9H
z）,3.48（1H,d,J＝13.5Hz）,3.57−3.68（7H,m）,3.82
（1H,d,J＝14.1Hz）,4.23（1H,m）,4.35（1H,d,J＝2.8H
z）,4.75（1H,q,J＝6.5Hz）,6.71（2H,s）,7.06（2H,t,
J＝8.7Hz）,7.19（1H,s）,7.49（2H,bs）。MS（ES+）m/
z596（Ｍ＋1,55％）、203（100％）。
実施例79 ４−（５−（N,N−ジメチルアミノメチル）−1,2,3−ト
リアゾール−４−イル）メチル−２−（Ｒ）−（１−
（Ｒ）−（３−メチルチオ−５−（トリフルオロメチ
ル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−フェニルモル
ホリン 標記化合物は、実施例76の方法により、実施例102の
トリアゾールから発泡体として製造された（116mg、36
％）。1 H NMR（250MHz,CDCl3）δ1.39（3H,d,J＝6.5Hz）,2.2
4（6H,s）,2.32（3H,s）,2.59（1H,dt,J＝11.8,3.3H
z）,3.25（1H,d,J＝13.8Hz）,3.38−3.44（2H,m）,3.52
（1H,d,J＝13.6Hz）,3.62（1H,dd,J＝11.2,1.8Hz）3.81
（1H,d,J＝13.9Hz）,4.23（1H,m）,4.39（1H,d,J＝2.6H
z）,4.75（1H,q,J＝6.5Hz）,6.71（2H,s）,7.17（1H,
s）,7.34−7.41（3H,m）,7.49（2H,bs）。MS（ES+）m/z
536（Ｍ＋1,100％）。
実施例80 ４−（５−（N,N−ジメチルアミノメチル）−1,2,3−ト
リアゾール−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−（４−フ
ルオロフェニル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３−
３級−ブチルチオ−５−（トリフルオロメチル）フェニ
ル）エトキシ）モルホリン 標記化合物は、実施例76の方法により、実施例57の化
合物から発泡体として製造された（117mg、68％）。1 H NMR（360MHz,CDCl3）δ1.19（9H,s）,1.42（3H,d,J
＝6.6Hz）,2.23（6H,s）,2.57（1H,dt,J＝12.0,3.5H
z）,2.92（1H,d,J＝11.6Hz）,3.24（1H,d,J＝13.9Hz）,
3.39−3.44（2H,m）,3.51（1H,d,J＝14.8Hz）3.62（1H,
m）,3.80（1H,d,J＝13.9Hz）,4.23（1H,m）,4.41（1H,
d,J＝2.7Hz）,4.77（1H,q,J＝6.5Hz）,6.89（1H,s）,7.
14（1H,s）,7.31−7.35（3H,m）,7.46（2H,bs）,7.51
（1H,s）。MS（ES+）m/z578（Ｍ＋1,100％）。
実施例81 ４−（５−（N,N−ジメチルアミノメチル）−1,2,3−ト
リアゾール−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−（４−フ
ルオロフェニル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３−
メチルスルフィニル−５−（トリフルオロメチル）フェ
ニル）エトキシ）モルホリン 実施例76のチオエーテル（155mg、0.28ミリモル）を
トリフルオロ酢酸（800μｌ）に溶解し、０℃に冷却し
て、トリフルオロ酢酸中のトリフルオロ過酢酸（153μ
ｌ、0.308ミリモル）の2.0M溶液で、30分間撹拌しなが
ら処理した。反応混合物を0.5M炭酸水素ナトリウム溶液
（50ml）に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し（３×15m
l）、乾燥させ（MgSO4）、真空中で濃縮した。得られた
粗生固体（200mg）を８％メタノール：ジクロロメタン
中のフラッシュシリカゲルクロマトグラフィにより精製
して、標記化合物を未分割立体異性体、白色発泡体とし
て得た（81mg、51％）。1 H NMR（360MHz,CDCl3）δ1.44および1.46（3H総計、
２×d,J＝6.6Hz）,2.24（6H,s）,2.56（1H,m）,2.59お
よび2.62（3H総計,2×ｓ）,2,88（1H,d,J＝11.9Hz）,3.
23および3.26（1H総計,2×d,J＝13.9Hz）,3.42−3.55
（3H,m）,3.62（1H,bd,J＝11.3Hz）,3.75および3.79（1
H総計,2×d,J＝14.4Hz）,4.22（1H,m）,4.32および4.35
（1H総計,2×d,J＝2.7Hz）,4.89（1H,m）,6.85（1/2H,
s）,7.04−7.13（3H,m）,7.24（1/2H,s）,7.50（2H,b
s）,7.73および7.75（1H総計,2×ｓ）。MS（ES+）m/z57
0（Ｍ＋1,100％）。
実施例82 ３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｒ）−
（１−（Ｒ）−（３−メチルスルフィニル−５−（トリ
フルオロメチル）フェニル）エトキシ）４−（５−ピロ
リジノメチル−1,2,3−トリアゾール−４−イル）メチ
ルモルホリン 実施例81の方法により、実施例77の化合物から、立体
異性体の未分割混合物として標記化合物を発泡体として
製造した（90mg、63％）。1 H NMR（360MHz,CDCl3）δ1.44および1.46（3H総計、
２×d,J＝6.6）,1.86（4H,bs）,2.50−2.60（1H,m）,2.
59および2.62（3H総計,2×ｓ）,2,70−2.90（5H,m）,3.
24および3.26（1H,2×d,J＝14.0）,3.46（1H,d,J＜
２）,3.62（1H,bd,J＝11.2）,3,71−3.86（3H,m）,4.20
（1H,m）,4.32および4.35（1H総計,2×d,J＝2.7）,4.89
（1H,m）,6.89（1/2H,s）,7.03−7.13（3H,m）,7.25（1
/2H,s）,7.49（2H,bs）,7.73および7.75（1H総計,2×
ｓ）。MS（ES+）m/z596（Ｍ＋1,100％）。
実施例83 ３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｒ）−
（１−（Ｒ）−（３−メチルスルフィニル−５−（トリ
フルオロメチル）フェニル）エトキシ）４−（５−モル
ホリノメチル−1,2,3−トリアゾール−４−イル）メチ
ルモルホリン 実施例81の方法により、実施例78の化合物から、立体
異性体の未分割混合物として標記化合物を発泡体として
製造した（113mg、92％）。1 H NMR（360MHz,CDCl3）δ1.3および1.41（3H総計、２
×d,J＝6.6）,2.54および2.57（3H総計、２×ｓ）,2.54
−2.65（1H,m）,2.82−2.89（1H,m）,3.05および3.25
（4H総計,vbr ｓ）,3.35（1H,m）,3.50（1H,m）,3.61
（1H,m）,3.72および3.74（1H,2×d,J＝14.5）,3.85−
4.22（6H,m）,4.29および4.33（1H,2×d,J＝2.5）,4.81
（1H,m）,6.99−7.09（３・1/2H,m）,7.30（1/2H,s）,
7.42（2H,bs）,7.64および7.66（1H総計,2×ｓ）。MS
（ES+）m/z612（Ｍ＋1,100％）。
実施例84 ３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｒ）−
（１−（Ｒ）−（３−メチルスルホニル−５−（トリフ
ルオロメチル）フェニル）エトキシ）４−（５−モルホ
リノメチル−1,2,3−トリアゾール−４−イル）メチル
モルホリン 実施例83のスルホキシド（78mg、0.128ミリモル）
を、０℃に冷却したトリフルオロ酢酸（500μｌ）に溶
解し、撹拌しながら2.5時間、トリフルオロ酢酸中にト
リフルオロ過酢酸を含む2.0M溶液（70μｌ、0.140ミリ
モル）で処理した。次に、さらに当量のトリフルオロ過
酢酸（70μｌ、0.140ミリモル）を加え、１、実施例81
の方法により３時間後に生成物を精製して、標記化合物
を発泡体として得た（27mg、34％）。1 H NMR（360MHz,CDCl3）δ1.47（3H、d,J＝6.6Hz）,2.
38−2.45（4H、ｍ）,2.57（1H,dt,J＝11.9,3.5）,2.90
（1H,d,J＝11.7Hz）,2.96（3H,s）,3.26（1H,d,J＝14.0
Hz）,3.46−3.51（2H,m）,3.56−3.68（6H,m）,3.79（1
H,d,J＝14.1Hz）,4.22（1H,m）,4.35（1H,d,J＝2.8H
z）,4.90（1H,q,J＝6.8Hz）,7.07（2H,t,J＝8.6Hz）,7.
17（1H,s）,7.50（2H,bd）,7.67（1H,s）,7.97（1H,
s）。MS（ES+）m/z628（Ｍ＋1,100％）。
実施例85 ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（3,5−ビス（トリフルオ
ロメチル）フェニル）エトキシ−３−（Ｓ）−（４−フ
ルオロフェニル）−４−（２−（５−（（Ｓ）−（＋）
−２−メトキシメチルピロリジノメチル）−1,2,3−ト
リアゾール−４−イル）エチル）モルホリン 段階Ａ ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（3,5−ビス（ト
リフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（ブト
−３−イニル）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニ
ル）モルホリン 製造例５の溶液（1.24g,1当量）、３−ブチン−１−
オール−トシレート（1.43g,2.5当量）、K2CO3（1.32g,
3.7当量）および乾燥DMF（7ml）中のNal（触媒）を100
℃で12時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を
H2OおよびEtOAcの間に配置した。層を分離し、水層をEt
OAcで抽出した（２×）。混合有機層を乾燥させ（MgS
O4），濃縮して、残渣をクロマトグラフィ（ヘキサン/E
tOAc9:1→4:1）により精製して、標記化合物を透明な無
色の油状物として得た。MSm/z490（MH+）。
段階Ｂ ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（3,5−ビス（ト
リフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）
−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ヒドロキシブ
ト−３−イニル）モルホリン 段階Ａのアセチレン（1.2g,10当量）を乾燥THF（5m
l）中に溶解し、その後−78℃に冷却し、そしてｎ−BuL
i（ヘキサン中2.5M、1ml、1.05当量）を添加した。反応
混合物を−78℃で１時間撹拌し、その後飽和するまで、
溶液にHCHOガスを通気した。反応混合物を室温に暖め、
１時間撹拌した。シリカゲルでの精製により（ヘキサン
/EtOAc9:1→4:1）行なわれたワークアップ（NH4Cl/EtOA
c）により、標記化合物を透明な粘性油状物として得
た。MSm/z520（MH+）。
段階Ｃ ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（3,5−ビス（ト
リフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（４−
クロロブト−３−イニル）−３−（Ｓ）−（４−フルオ
ロフェニル）モルホリン 段階Ｂのアルコール（0.42g,1当量）を乾燥THF（5m
l）中に、N2下で溶解し、トリホスゲン（84mg、0.35当
量）を加え、さらにピリジン（128μl,2.0当量）を加え
た。反応混合物を室温で1/2時間撹拌し、その後EtOAcで
希釈し、そしてH2Oおよびブラインで洗浄し、乾燥させ
（MgSO4）、濃縮すると黄色の油状物が残った。これ
を、クロマトグラフィにより（ヘキサン/EtOAc9:1→4:
1）精製して、標記化合物を透明な粘性油状物として得
た。MSm/z538、540（MH+）。
段階Ｄ Ｎ−（４−アジドブト−３−イニル）−２−
（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（3,5−ビス（トリフルオロメ
チル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フル
オロフェニル）モルホリン 段階Ｃのクロリド（0.23g,1当量）およびDMSO（0.8m
l）中のNaN3（31mg,1当量）を室温で14時間撹拌した。
ワークアップ（NH4Cl/EtOAc）により、標記化合物を油
状物として得た。これは、さらに精製することなく使用
される。
段階Ｅ ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（3,5−ビス（ト
リフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）
−（４−フルオロフェニル）−４−（２−（５−
（（Ｓ）−（＋）−２−メトキシメチルピロリジノメチ
ル）−1,2,3−トリアゾール−４−イル）エチル）モル
ホリン 段階Ｄのアジド（0.205g,1当量）および（Ｓ）−
（＋）−２−メトキシメチルピロリジン（114μｌ、３
当量）の溶液を80℃に、N2下で加熱し、溶媒を真空中で
除去し、そして残渣を、溶出剤としてCH2Cl2/MeOH/NH3
（98:2:0.1、その後97:3:0.1）を用いたクロマトグラフ
ィにより精製して、標記化合物を白色発泡体として得
た。1 H NMR（250MHz,CDCl3）δ7.62（1H、ｓ）,7.24（2H、
ｍ）,7.14（2H,s）,6.95（2H,t,J＝8.7Hz）,4.87（1H,
q,J＝6.5Hz）,4.30（2H,m）,3.95（1H,d,J＝14Hz）,3.7
0（1H,dd,J＝2,11.3Hz）,3.53−3.34（7H,m）,3.19（1
H,d,J＝11.6Hz）,2.86−2.56（6H,m）,2.29（1H,m）,2.
09（1H,m）,1.88（1H,m）,1.70（3H,m）,1.45（3H,d,J
＝6.5Hz）。MSm/z660。
実施例86 ２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（3,5−ビス（トリフルオ
ロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）−４
−（５−（N,N−ジメチルアミノメチル）−1,2,3−トリ
アゾール−４−イル）エチル−３−（Ｓ）−（４−フル
オロフェニル）モルホリン 段階Ａ ２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（3,5−ビス（ト
リフルオロメチル）フェニル−２−３級−ブチルジメチ
ルシリルオキシエトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオ
ロフェニル）モルホリン 製造例21の生成物（2g）を、無水ジクロロメタン（16
ml）に窒素下で溶解し、０℃に冷却した。2,6−ルチジ
ン（0.5ml）および３級−ブチルジメチルトリフルオロ
メタンスルホネート（1.0ml）を添加し、混合物を15分
間撹拌した。反応混合物を洗浄（H2O,ブライン）し、乾
燥（MgSO4）し、そして真空中で蒸発させた。20％−50
％酢酸エチル／石油を使用した重力シリカカラムによる
精製で、標記化合物を無色の油状物として得た。1 H NMR（250MHz,CDCl3）δ0.04（3H、ｓ）,0.00（3H、
ｓ）,0.87（9H,s）,3.15−3.36（2H,m）,3.64−3.70（2
H,m）,3.90−3.96（1H,m）,4.10（1H,d,J＝2.2Hz）,4.2
2−4.53（1H,m）,4.53（1H,d,J＝2.2Hz）,4.91（1H,t,J
＝5.9Hz）,7.04−7.14（2H,m）,7.29−7.36（4H,m）,7.
74（1H,bs）。MS（ES+）m/z＝567。
段階Ｂ ２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（3,5−ビス（ト
リフルオロメチル）フェニル）−２−３級−ブチルジメ
チルシリルオキシエトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フル
オロフェニル）−４−（４−クロロブト−２−イニル）
モルホリン 実施例12、方法Ｂの段階（ａ）に類似する形態で、上
述の段階Ａから得られた生成物を使用して製造し、標記
化合物を透明な油状物として得た。1 H NMR（360MHz,CDCl3）δ0.00（3H、ｓ）,0.04（3H、
ｓ）,0.91（9H,s）,2.95−3.09（2H,m）,3.40（2H,b
s）,3.72−3.83（3H,m）,4.01（1H,dd,J＝10.2,J＝5.5H
z）,4.25（2H,m）,4.50（2H,m）,4.9（1H,t,J＝5.9H
z）,7.15（2H,t,J＝8.7Hz）,7.29（2H,s）,7.52（2H,b
s）,7.76（1H,s）。
段階Ｃ ２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（3,5−ビス（ト
リフルオロメチル）フェニル）−２−３級−ブチルジメ
チルシリルオキシエトキシ）−４−（５−（N,N−ジメ
チルアミノメチル）−1,2,3−トリアゾール−４−イ
ル）メチル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モ
ルホリン 実施例12、方法Ｂの段階（ｂ）および（ｃ）に類似す
る形態で、上述の段階Ｂからえられた生成物を使用して
製造し、標記化合物を得た。1 H NMR（250MHz,CDCl3）δ0.02（3H、ｓ）,0.00（3H、
ｓ）,0.88（9H,s）,2.30（6H,s）,2.60−2.70（1H,m）,
2.93−2.98（1H,bd,J＝11.6Hz）,3.30（1H,d,J＝13.8H
z）,3.48−3.63（3H,m）,3.68−3.74（2H,m）,3.84−3.
97（2H,m）,4.33−4.41（1H,m）,4.46（1H,d,J＝2.8H
z）,4.90（1H,t,J＝5.6Hz）,7.16（2H,t,J＝8.7Hz）,7.
25（2H,bs）,7.59（2H,vbr ｍ）,7.74（1H,bs）。
段階Ｄ ２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（3,5−ビス（ト
リフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキ
シ）−４−（５−（N,N−ジメチルアミノメチル）−1,
2,3−トリアゾール−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−
（４−フルオロフェニル）モルホリン 上述の段階Ｃの生成物（0.2g）を、テトラヒドロフラ
ン（0.42ml）中のフッ化テトラブチルアンモニウム（1.
0M）と共に、無水テトラヒドロフラン（2ml）中で30分
間撹拌した。混合物を塩化アンモニウム溶液と酢酸エチ
ルの間に配置し、そして有機層を洗浄し（H2Oおよびブ
ライン）、乾燥させ（MgSO4）、真空中で蒸発させた。
４−10％MeOH/0.1％NH4OH/ジクロロメタンを用いて溶出
する重力シリカカラムにより精製して、標記化合物を得
た。1 H NMR（250MHz,CDCl3）δ2.26（6H、ｓ）,2.51（1H、
ｍ）,3.09（2H,m）,3.35（2H,m）,3.51−3.63（4H,m）,
3.78（2H,d、Ｊ＝13.8Hz）,4.30−4.36（2H,m）,4.88
（1H,m）,7.01−7.10（4H,m）,7.50（2H,vbr ｓ）,7.5
9（1H,bs）。
実施例87 ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（3,5−ビス（トリフルオ
ロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（５−Ｎ−エチ
ル−Ｎ−イソプロピルアミノメチル）−１−（または２
または３）−メチル−1,2,3−トリアゾール−４−イ
ル）メチル−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン 実施例101から得られた生成物（2g）をN,N−ジメチル
ホルムアミド（4ml）に、室温、窒素下で溶解した。イ
オドメタンを添加し、続いて水素化ナトリウム（60％）
（14mg）を加え、混合物を16時間撹拌した。反応混合物
を酢酸エチルと水の間に配置し、有機層を洗浄（H2O×
2,ブライン）し、乾燥（MgSO4）し、真空中で蒸発させ
た。100％酢酸エチル、続いて10％メタノール/0.1％NH4
OH/ジクロロメタンを用いて溶出する重力シリカカラム
により精製して、標記化合物を得た。1 H NMR（250MHz,CDCl3）δ0.85−1.02（9H、ｍ）,1.44
（3H、d,J＝6.6Hz）,2.25−2.40（2H,m）,2.57−2.68
（1H,m）,2.75−2.85（1H,m）,2.96（1H,bd,J＝13.5H
z）,3.15（1H,d,J＝13.5Hz）,3.38（1H,d,J＝2.7Hz）,
3.44（2H,s）,3.60−3.73（2H,m）,4.07（3H,s）,4.18
（1H,m）,4.35（1H,d,J＝2.8Hz）,4.83（1H,m）,7.15
（2H,bs）,7.33（3H,m）,7.48（2H,vbr ｓ）,7.61（1
H,bs）。MS（ES+）m/z＝613（MH+,100％）。
実施例88 ２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（3,5−ビス（トリフルオ
ロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）−３
−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（2,3−ジ
ヒドロ−３−オキソ−1,2,4−トリアゾール−５−イ
ル）メチルモルホリン 製造例６の化合物（0.5g）をＮ−カルボメトキシ−２
−クロロアセトアミドラゾン（製造例23）（182mg）お
よび炭酸カルシウム（0.3g）をジメチルホルムアミド
（3.6ml）に懸濁し、混合物を60℃で２時間加熱した。
混合物を140℃でさらに２時間加熱した。混合物を冷却
し、無機材料を、セライトを通して濾過して取りのぞい
た。溶媒をキシレンと共沸させて真空中で除去した。残
渣を、ジクロロメタン中の１−10％メタノールを用いた
フラッシュクロマトグラフィによりシリカ上で精製し
た。これにより、標記化合物を白色粉末として得た（30
0mg）。1 H NMR（360MHz,DMSO−d6）δ2.38−2.41（1H、ｍ）、
2,78（1H,d,J＝14.0Hz）,2.81−2.84（1H,m）,3.36（1
H,d,J＝14.0Hz）,3.45−3.48（1H,m）,3.52（1H,d,J＝
3.0Hz）,3.58−3.61（2H,m）,4.81（1H,t,J＝6.0Hz）,
4.88（1H,bt）,7.09（2H,t,J＝9.0Hz）,7.33（2H,s）,
7.50（2H,bt）,7.85（1H,s）,11.26（1H,s）,11.30（1
H,s）。MS（Cl+）m/z551（M+1,10％）、454（M+−CH2ト
リアゾロン、20）。
実施例89 ２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（3,5−ビス（トリフルオ
ロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）−３
−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（1,2,4−
トリアゾール−３−イル）メチルモルホリン 製造例６の化合物（270mg）、無水炭酸カリウム（250
mg）、およびＮ−ホルミル−２−クロロアセトアミドヒ
ドラゾン（92mg）（I.Yanagisawa,J.Med.CHem.）（198
4）,27,849によって製造された。）を無水ジメチルホル
ムアミド中で60℃で１時間加熱しさらに、140℃で２時
間加熱した。反応混合物を冷却し、水（100ml）で希釈
した。生成物を酢酸エチル（３×50mg）で抽出し、有機
層をブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）させ、真空中で
蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン中の７％メタノー
ルを用いたシリカゲル上のクロマトグラフィにより精製
した。これにより、標記化合物を白色固体として得た
（200mg、60％）。1 H NMR（360MHz,DMSO−d6）δ2.47（1H、ｔ、Ｊ＝9.0H
z）,2.89（1H、d,J＝11.0Hz）,3.18（1H,d,J＝14.0H
z）,3.44−3.49（1H,m）,3.55−3.61（4H,m）,3.64（1
H,d,J＝6Hz）,4.25（1H,t,J＝11.0Hz）,4.34（1H,d,J＝
3.0Hz）,4.81（1H,t,J＝5.0Hz）,7.11（2H,t,J＝9.0H
z）,7.34（2H,s）,7.52（2H,m）,7.85（1H,s）,8.19（1
H,bs）。MS（Cl）m/z535（Ｍ＋1,10％）。
実施例90 ４−（2,3−ジヒドロ−３−オキソ−1,2,4−トリアゾー
ル−５−イル）メチル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフ
ェニル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３−フルオロ
−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロ
キシエトキシ）モルホリン ジメチルホルムアミド中の製造例22の化合物（350m
g）、Ｎ−カルボメトキシ−２−クロロアセトアミドヒ
ドラゾン（150mg）（製造例23）および炭酸カリウム（1
50mg）を全ての出発材料が消費されるまで、60℃で３時
間加熱した。混合物をその後140℃で３時間加熱した。
混合物を冷却し、セライトを通して濾過し、無機物を除
去した。残渣をキシレンを用いて蒸発し、残りのジメチ
ルホルムアミドを共沸させた。残渣を、ジクロロメタン
中の１−10％メタノールを用いたシリカゲル上のクロマ
トグラフィにより精製した。これにより、標記化合物を
エーテルから再結晶させて発泡体として得た。1 H NMR（360MHz,DMSO−d6）δ2.34−2.46（1H、ｍ）,
2.74−2.84（2H、ｍ）,3.34−3.43（3H,m）,3.50−3.60
（2H,m）,4.21−4.31（2H,m）,4.68（1H,t,J＝5.0Hz）,
4.90（1H,t,J＝7.0Hz）,6.54（1H,d,J＝9.0Hz）,6.88
（1H,s）,7.14（t,J＝9.0Hz）,7.42（1H,d,J＝9.0Hz）,
7.44（2H,m）。
実施例91 ４−（2,3−ジヒドロ−２−オキソ−1,3−イミダゾール
−４−イル）メチル−２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（3,
5−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒド
ロキシエトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニ
ル）モルホリン ジメチルホルムアミド（14ml）中に製造例６の化合物
（2g）、４−ブロモメチル−1,3−ジアセチル−２−イ
ミダゾロン（1.38g）（DolanおよびDushinsky、JACS（1
948）70,657の方法により製造された。）および炭酸カ
リウム（1.2g）を含む混合物を全出発モルホリンが反応
してしまうまで、室温で、30分間撹拌した。混合物を水
（150ml）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×50m
l）。混合抽出物をブラインで洗浄し、有機溶媒を真空
中で蒸発させた。残りの油状物をエタノール（20ml）に
溶解し、そしてメチルアミン（エタノール中8M溶液2m
l）を添加した。この溶液を１時間撹拌し、溶媒を真空
中で蒸発させた。残りの油状物を、ジクロロメタン中の
１−10％メタノールを溶出剤として用いたシリカで精製
した。これにより、生成物（2g、83％）を白色発泡体と
して得た。これは、メタノール性塩化水素で処理して、
水から再結晶される白色固体を得ることを特徴とする。1 H NMR（360MHz,DMSO−d6）δ2.22−2.34（1H,m）,2.6
2（1H,d,J＝14.0Hz）,2.89（1H,見かけd,J＝11.0Hz）,
3.26（1H,d,J＝14.0Hz）,3.38（1H,d,J＝3.0Hz）,3.43
−3.50（1H,m）,3.57−3.62（2H,m）,4.19−4.28（1H,
m）,4.32（1H,d,J＝3.0Hz）,4.81（1H,t,J＝5.5Hz）,4.
93（1H,t,J＝6.0Hz）,6.00（1H,s）,7.09（1H,t,J＝9.0
Hz）,7.33（2H,s）,7.54（2H,bt）,7.86（1H,s）,9.63
（1H,s）,9.83（1H,s）。MS（Cl）m/z550（Ｍ＋1,20
％）,454（80）116（100）。
実施例92 ４−（2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−ピロリジノメ
チル−1,3−イミダゾール−４−イル）メチル−２−
（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（3,5−ビス（トリフルオロメ
チル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）−３−
（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン ジメチルホルムアミド（13ml）中に製造例６の化合物
（1.8g）、4,5−ビス（ブロモメチル）−1,3−ジアセチ
ル−２−イミタゾロン（DolanおよびDushinsky、前出の
方法により製造された。）（2.2g）および炭酸カリウム
を含む混合物を全出発モルホリンが反応するまで、室温
で、10分間撹拌した。得られた茶色の混合物に、ピロリ
ジン（1.65ml,過剰）を滴下で加え、発熱反応を起こし
た。溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチルで抽出し
（３×50ml）、ブラインで洗浄した。有機層を、乾燥
（MgSO4）させ、そして溶媒を真空中で除去した。茶色
の残渣を、溶出剤として0.1％トリフルオロ酢酸水溶液
中の30％アセトニトリルを用いた媒質圧逆相C18シリカ
ゲルクロマトグラフィにより精製した。これにより、標
記化合物を淡黄色の固体として得た（1g）。1 H NMR（360MHz,DMSO−d6）δ1.61（4H,bs）,2.26−2.
30（5H,m）,2.66（1H,d,J＝14.0Hz）,2.83−2.87（1H,b
d）,3.02（1H,d,J＝13.5Hz）,3.15（1H,d,J＝13.5Hz）,
3.23（1H,d,J＝14.0Hz）,3.37（1H,d,J＝3.0Hz）,3.42
−3.47（1H,m）,3.57−3.60（2H,m）,4.17−4.24（1H,
m）,4.32（1H,d,J＝3.0Hz）,4.79（1H,t,J＝5.5Hz）,4.
89（1H,t,J＝5.5Hz）,7.08（2H,t,J＝9.0Hz）,7.32（2
H,s）,7.56（2H,mc）,7.85（1H,s）,9.61（1H,s）,9.65
（1H,s）。MS（Cl+）m/z633（M+＋１）,454（50％）。
実施例93 ２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（3,5−ビス（トリフルオ
ロメチル）フェニル）−２−ホスホリルオキシエトキ
シ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−
（2,3−ジヒドロ−３−オキソ−1,2,4−トリアゾール−
５−イル）メチルモルホリン 乾燥テトラヒドロフラン（1ml）中の実施例88の化合
物（200mg）を、ジベンジルオキシジメチルアミノホス
フィン（200mg）およびテトラゾール（100mg）で処理し
た。反応物を２時間撹拌し、その後テトラゾール（100m
g）により１時間後、さらに100mgのジベンジルオキシジ
エチルアミノホスフィンで処理した。４−メチルモルホ
リン−Ｎ−オキシド（1.0g）を加える前に、反応物をさ
らに１時間撹拌し、そして16時間撹拌した。反応物を炭
酸カリウム溶液に注ぎ、そして酢酸エチル中に抽出させ
た。有機層を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、蒸発させ、
そして溶出剤としてメタノール−ジクロロメタン（4:9
6）でシリカ上のクロマトグラフィにより精製し、油状
物を得た。これを、メタノール（2ml）に溶解し、そし
てギ酸アンモニウム（100mg）および水酸化パラジウム
（炭素上で20％）を添加した。反応混合物を還流して１
時間加熱し、その後濾過し、蒸発させ、アセトニトリル
／水から凍結乾燥して、標記化合物のアンモニウム塩を
得た（93mg）。1 H NMR（360MHz,d6−DMSO）δ11.29（1H,s）,7.85（1
H,s）,7.53（2H,s）,7.36（2H,m）,7.06（2H,t,J＝7.2H
z）,4.96（1H,t,J＝5.4Hz）,4.34（1H,d,J＝3.6Hz）,4.
29（1H,t,J＝11.2Hz）,3.92−3.85（1H,m）,3.68−3.63
（1H,m）,3.62−3.55（1H,m）,3.49（1H,d,J＝3.6Hz）,
3.38（1H,d,J＝14.4Hz）,2.82−2.79（1H,m）,2.77（1
H,d,J＝14.4Hz）,2.41−2.35（1H,m）。MS（ES+）631
（Ｍ＋Ｈ）。
実施例94 ２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（3,5−ビス（トリフルオ
ロメチル）フェニル）−２−ホスホリルオキシエトキ
シ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−
（1,2,4−トリアゾール−３−イル）メチルモルホリン 実施例93の方法による実施例89の化合物から標記化合
物のアンモニウム塩を製造した。1 H NMR（250MHz,D6−DMSO＋0.1％TFA）δ8.74（1H,
s）,7.95（1H,s）,7.68（2H,bs）,7.54（2H,s）,7.30
（2H,t、Ｊ＝8.7Hz）,5.16（1H,dd,J＝7Hzおよび5Hz）,
4.72（1H,d,J＝1Hz）,4.66（1H,d,J＝1Hz）,4.42（1H,
t,J＝11Hz）,3.95−4.27（3H,m）,3.72（1H,d,J＝11H
z）および3.41−3.55（1H,m）。
実施例95 ４−（2,3−ジヒドロ−３−オキソ−1,2,4−トリアゾー
ル−５−イル）−３−（Ｓ）−フェニル−２−（Ｒ）−
（１−（Ｓ）−（３−（トリフルオロメチル）フェニ
ル）−２−ヒドロキシエトキシ）モルホリン 実施例88に例示された方法により製造例30の化合物か
ら製造した。
MS（Cl+）m/z465（Ｍ＋１）+,71％。
実施例96 ４−（2,3−ジヒドロ−３−オキソ−1,2,4−トリアゾー
ル−５−イル）メチル−２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−
（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニ
ル）−２−ヒドロキシエトキシ）−３−（Ｓ）−フェニ
ルモルホリン 実施例88に例示された手段により、ジメチルホルムア
ミド中で、製造例27の化合物（600mg）、Ｎ−カルボメ
トキシ−２−クロロアセトアミドラゾン（271mg）およ
び炭酸カリウム（258mg）を反応させた。これにより、
生成物をエーテル／ヘキサンから再結晶される白色固体
として得た（220mg、30％）。1 H NMR（360MHz,DMSO−d6）δ2.38（1H,m）,2.78（1H,
d,J＝14.0Hz）,2.84（1H,s）,3.38−3.39（2H,m）,3.45
（1H,d、Ｊ＝14.0Hz）,3.50（1H,d,J＝3.0Hz）,3.56（1
H,d,J＝11.0Hz）,4.26（1H,t,J＝11.0Hz）,4.34（1H,d,
J＝3.0Hz）,4.68（1H,t,J＝6.0Hz）,4.85（1H,t,J＝6.0
Hz）,6.40（1H,d,J＝9.0Hz）,6.96（1H,s）,7.33（3H,
m）,7.36（1H,d,J＝9.0Hz）,7.49（2H,m）。MS（Cl+）m
/z483（Ｍ＋1,20％）。
実施例97 ４−（2,3−ジヒドロ−３−オキソ−1,2,4−トリアゾー
ル−５−イル）メチル−２−（Ｒ）（１−（Ｓ）−（３
−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−
２−ホスホリルオキシエトキシ）−３−（Ｓ）−フェニ
ルモルホリン 実施例93に例示された手段により、実施例96の化合物
から、標記化合物をアンモニウム塩を製造した。1 H NMR（360MHz,DMSO−d6）δ11.29（1H,s）,7.49−7.
29（5H,m）,7.38（1H,d,J＝10.8Hz）,6.96（1H,s）,6.4
5（1H,d,J＝10.8Hz）,4.84（1H,d,J＝7.2Hz）,4.34（1
H,d,J＝3.6Hz）,4.28（1H,t,J＝10.8Hz）,3.80−3.76
（1H,m）,3.57（1H,d,J＝3.6Hz）,3.57−3.49（2H,m）,
3.47（1H,d,J＝14.4Hz）,2.83−2.76（1H,m）,2.78（1
H,d,J＝14.4Hz）,2.46−2.36（1H,m）。
実施例98 ２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（3,5−ビス（トリフルオ
ロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）−４
−（2,3−ジヒドロ−３−オキソ−1,2,4−トリアゾール
−５−イル）メチル−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン 実施例88で例示された手段により、製造例17の化合物
をＮ−カルボメトキシ−２−クロロアセトアミドラゾン
（製造例23）と反応させた。これにより、生成物を白色
固体として得た。1 H NMR（360MHz,DMSO−d6）δ2.42（1H,dt,J＝12.0,3.
5Hz）,2.76（1H,d,J＝14.0Hz）,2.83（1H,d,J＝12.0H
z）,3.39（1H,d,J＝14.0Hz）,3.44−3.47（1H,m）,3.50
（1H,d,J＝3.0Hz）,3.60（2H,m）,4.22−4.28（1H,m）,
4.40（1H,d,J＝3.0Hz）,4.77−4.83（2H,m）,7.25−7.3
4（3H,m）,7.41（2H,s）,7.48−7.50（2H,m）,7.82（1
H,s）,11.20（1H,s）11.25（1H,s）。MS（Cl）m/z533
（Ｍ＋1,30％）434（20）,117（100）。
実施例99 ２（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（3,5−ビス（トリフルオロ
メチル）フェニル）−２−ホスホリルオキシエトキシ）
−４−（2,3−ジヒドロ−３−オキソ−1,2,4−トリアゾ
ール−５−イル）メチル−３−（Ｓ）−フェニルモルホ
リン 実施例93の方法により、実施例98から標記化合物のア
ンモニウム塩を製造した。1 H NMR（360MHz,d6−DMSO）δ11.26（1H,s）、7.83（1
H,s）,7.48−7.24（7H,m）,4.95（1H,t,J＝5.4）,4.39
（1H,d,J＝3.6）,4.29（1H,t,J＝11.2）,3.92−3.89（1
H,m）,3.60−3.64（1H,m）,3.55−359（1H,m）,3.48（1
H,d,J＝3.6）,3.42（1H,d,J＝14.4）,2.84−2.79（1H,
m）,2.78（1H,d,J＝14.4）,2.42（1H,m）。25mMのKH2PO
4中の40％アセトニトリルと、0.2％トリエチルアミン
（pH3.0）と共に溶出するザルバックス（Zorbax）Ｚ−P
h上のHPLC（250×4.6mm内径５μＭ）カラム、流速1ml/
分、UV検知器210nM。滞留時間4.68分。
実施例100 ３−（Ｓ）−フェニル−４−（1,2,4−トリアゾール−
３−イル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−３−（トリフ
ルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）
モルホリン 実施例89に例示された方法により、製造例30の化合物
から塩酸塩を製造した。
MS（ES+）m/z449（（Ｍ＋１）+,100％）。
表２の実施例101および102は、適切なＮ−（４−アジ
ドブト−２−イニル）モルホリンおよび適切なアミンに
より、実施例12、方法Ｂで記載されたのと同様の方法で
製造した。
以下の実施例は、本発明による医薬組成物を例示す
る。
実施例103A １〜25mgの化合物を含有する錠剤 量（mg） 式（Ｉ）で表される化合物 1.0 2.0 25.0 微晶質セルロース 20.0 20.0 20.0 改質食品コーンスターチ 20.0 20.0 20.0 ラクトース 58.5 57.5 34.5 ステアリン酸マグネシウム 0.5 0.5 0.5 実施例103B 26〜100mgの化合物を含有する錠剤 量（mg） 式（Ｉ）で表される化合物 26.0 50.0 100.0 微晶質セルロース 80.0 80.0 80.0 改質食品コーンスターチ 80.0 80.0 80.0 ラクトース 213.5 189.5 139.5 ステアリン酸マグネシウム 0.5 0.5 0.5 式（Ｉ）で表される化合物、セルロース、ラクトース
および一部のコーンスターチを混合し、さらに10％コー
ンスターチペーストに顆粒化した。得られた顆粒を分子
ふるいにかけ、乾燥させそして残りのコーンスターチお
よびステアリン酸マグネシウムとブレンドする。その
後、得られた顆粒は、１錠当たり1.0mg,2.0mg,25.0mg,2
6mg,50.0mgおよび100mgの有効化合物を含有する錠剤に
圧縮される。
実施例104 非経口注射 量 式（Ｉ）で表される化合物 １〜100mg クエン酸１水和物 0.75mg リン酸ナトリウム 4.5mg 塩化ナトリウム 9mg 注射用の水 10mlまで リン酸ナトリウム、クエン酸１水和物および塩化ナト
リウムを１部の水に溶かす。式（Ｉ）で表される化合物
を溶液に溶かすかまたは懸濁し、容量までにする。
実施例105 局所配合 量 式（Ｉ）で表される化合物 １〜10g 乳化ワックス 30g 液体パラフィン 20g 白色軟質パラフィン 100gまで 白色軟質パラフィンを溶融するまで加熱する。液体パ
ラフィンおよび乳化ワックスを加えて、溶解するまで撹
拌する。式（Ｉ）で表される化合物を加えて、分散する
まで撹拌を続ける。その後、固体になるまで混合物を冷
却する。
実施例106A （界面活性剤）注射配合 量 式（Ｉ）で表される化合物 10mg/kgまで ツイーン80（登録商標） 2.5％まで ［５％マンニトール（等張）水溶液中］ 式（Ｉ）で表される化合物を、商業的に入手可能なツ
イーン80＝（ポリオキシエチレンソルビタン モノオレ
ートおよび５％マンニトール（等張）水溶液の溶液に直
接溶かす。
実施例106B （乳化）注射配合 量 式（Ｉ）で表される化合物 30mg/mlまで イントラリピッド（登録商標） （10〜20％） 式（Ｉ）で表される化合物を、商業的に入手可能なイ
ントラリピッド＝（10または20％）に直接溶かして乳化
剤を形成する。
実施例106C 選択的（乳化）注射配合 量 式（Ｉ）で表される化合物 0.1〜10mg 大豆油 100mg 卵リン脂質 6mg グリセロール 22mg 注射用の水 1mlまで 全材料を殺菌し、そして発熱物質をなくす。式（Ｉ）
で表される化合物を大豆油に溶かす。その後、この溶液
を卵リン脂質、グリセロールおよび水と混合することに
より乳液を形成する。その後、その乳液を滅菌バイアル
に封入する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 ９４０８０６５．２ (32)優先日 平成６年４月22日(1994．4．22) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ９４１６４２８．２ (32)優先日 平成６年８月15日(1994．8．15) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） 前置審査 (72)発明者 ハリスン，テイモシー イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロー、イ ーストウイツク・ロード、ターリング ス・パーク（番地なし) (72)発明者 マクラウド，アンガス・マリー イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロー、イ ーストウイツク・ロード、ターリング ス・パーク（番地なし) (72)発明者 オーウインズ，アンドリユー・ペイト イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロー、イ ーストウイツク・ロード、ターリング ス・パーク（番地なし) (72)発明者 シワード，アイリーン・メアリー イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロー、イ ーストウイツク・ロード、ターリング ス・パーク（番地なし) (72)発明者 スウエイン，クリストフアー・ジヨン イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロー、イ ーストウイツク・ロード、ターリング ス・パーク（番地なし) (72)発明者 テイール，マーチン・リチヤード イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロー、イ ーストウイツク・ロード、ターリング ス・パーク（番地なし) (56)参考文献 特開 平６−172178（ＪＰ，Ａ) 特表 平９−506628（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 413/06 C07D 413/14 C07D 487/08 C07F 9/6533 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (23)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ）： ［式中、R1は水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アル
    コキシ、CF3、NO2、CN、SRa、SO2Ra、SORa、CO2Ra、CON
    RaRb、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、又はC1-4アル
    コキシにより置換されたC1-4アルキルであり、その際、
    Ra及びRbは各々独立に水素又はC1-4アルキルを表し； R2は水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-4アルコキシに
    より置換されたC1-6アルコキシ、又はCF3であり； R3は水素、ハロゲン、又はCF3であり； R4は水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、
    CF3、NO2、CN、SRa、SORa、SO2RaCO2Ra、CONRa、Rb、C
    2-6アルケニル、C2-6アルキニル、又はC1-4アルコキシ
    により置換されたC1-4アルキルであり、その際、Ra及び
    Rbは各々独立に水素又はC1-4アルキルを表し； R5は、水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-4アルコキシ
    により置換されたC1-6アルコキシ、又はCF3であり； R6は、所望により＝Ｏ、＝Ｓ又はC1-4アルキル基により
    置換され、そして所望により式ZNR7R8（式中、ＺはC1-6
    アルキレン又はC3-6シクロアルキレンである）の基によ
    り置換された、２又は３の窒素原子を含有する５員又は
    ６員の複素環であり； R7は、水素、C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル若しく
    はC3-7シクロアルキルC1-4アルキル、又はC1-4アルコキ
    シ若しくはヒドロキシルにより置換されたC2-4アルキル
    であり； R8は、水素、C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル若しく
    はC3-7シクロアルキルC1-4アルキルであるか、又はC1-4
    アルコキシ、ヒドロキシル及び複素脂肪族環（ここで、
    当該複素環はＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は２つ
    の異種原子を含有する４、５若しくは６員の複素脂肪族
    環である）から選択された１つ又は２つの置換基により
    置換されたC2-4アルキルであるか； 又は、R7、R8及びそれらが結合している窒素原子が４〜
    ７の環原子を有する複素脂肪族環を形成し、その際当該
    複素脂肪族環は、ヒドロキシ及び所望によりC1-4アルコ
    キシ若しくはヒドロキシル基により置換されたC1-4アル
    キルから選択された１つ又は２つの基により所望により
    置換され、且つ、所望により２重結合を含有し、また該
    環は、酸素若しくは硫黄の環原子、基Ｓ（Ｏ）若しくは
    Ｓ（Ｏ）２、又はNH若しくはNRc部分（ここで、Rcは所
    望によりヒドロキシ若しくはC1-4アルコキシにより置換
    されたC1-4アルキルである）の構成要素になる第２の窒
    素原子を含有してもよく； 又は、R7、R8及びそれらが結合している窒素原子は、６
    〜12の環原子を有する非芳香族アザ２環式環系を形成す
    るか； 又は、Ｚ、R7及びそれらが結合している窒素原子は、所
    望により酸素の環原子を含有してよい４〜７の環原子を
    有する複素樹脂族環を形成し； R9a及びR9bは、各々独立に水素若しくはC1-4アルキルで
    あるか、又は、R9a及びR9bがそれらが結合している炭素
    原子と一緒になってC5-7環を形成し； Ｘは所望によりオキソにより置換された１〜４の炭素原
    子のアルキレン鎖であり；及び Ｙは、所望により、ヒドロキシル基又は基−Ｏのいず
    れかにより置換されたC1-4アルキルであり、ここで、
    は、PO（OH）O-・M+、PO（O-）２・2M+、又はPO（O-）
    ２・D2+であり、M+は医薬上許容し得る一価の対イオン
    であり、D2+は医薬上許容し得る二価の対イオンであ
    り； 但し、ＹがC1-4アルキルである場合には、R6は少なくと
    も上述で定義されたとおりの式ZNR7R8の基により置換さ
    れている］ で表される化合物、又はその医薬上許容し得る塩。
  2. 【請求項２】式（I a）： ［式中、A1は、フッ素又はCF3であり； A2は、フッ素又はCF3であり； A3は、フッ素又は水素であり；及び Ｘ、Ｙ及びR6は請求項１に定義されたとおりである］ で表される請求項１に記載の化合物、又はその医薬上許
    容し得る塩。
  3. 【請求項３】Ｙがヒドロキシ基により置換されたC1-4ア
    ルキル基を表す請求項１又は２に記載の化合物、又はそ
    の医薬上許容し得る塩。
  4. 【請求項４】ＹがC1-4アルキル基を表し、但し、R6が少
    なくとも請求項１で定義されたとおりの式ZNR7R8の基に
    より置換されている、請求項１又は２に記載の化合物、
    又はその医薬上許容し得る塩。
  5. 【請求項５】R6が から選択される複素環式環を表す請求項１〜４のいずれ
    か１項に記載の化合物、又はその医薬上許容し得る塩。
  6. 【請求項６】式（I b）： ［式中、A1、A2及びA3は請求項２に定義されたとおりで
    あり、そしてＺ、R7及びR8は請求項１に定義されたとお
    りである］ で表される請求項１又は２に記載の化合物、又はその医
    薬上許容し得る塩。
  7. 【請求項７】式（I c）： ［式中、A1、A2及びA3は請求項２に定義されたとおりで
    あり、そしてQ1はCH、Ｎ又はＣ−ZNR7R8であり、ここで
    Ｚ、R7及びR8は請求項１に定義されたとおりである］ で表される請求項１又は２に記載の化合物、又はその医
    薬上許容し得る塩。
  8. 【請求項８】式（I d）： ［式中、A1、A2及びA3は請求項１に定義されたとおりで
    あり、Q2はCH又はＮであり、そしてＺ、R7及びR8は請求
    項１に定義されたとおりである］ で表される請求項１又は２に記載の化合物、又はその医
    薬上許容し得る塩。
  9. 【請求項９】（１） ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（3,
    5−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）
    −４−（2,3−ジヒドロ−５−（N,N−ジメチルアミノ）
    メチル−２−オキソ−1,3−イミダゾル−４−イル）メ
    チル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリ
    ン； （２） ４−（2,3−ジヒドロ−５−（N,N−ジメチルア
    ミノ）メチル−２−オキソ−1,3−イミダゾル−４−イ
    ル）メチル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−
    ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３−フルオロ−５−（ト
    リフルオロメチル）フェニル）エトキシ）モルホリン； （３） ３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−
    （Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３−フルオロ−５−（トリフ
    ルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（2,3−ジ
    ヒドロ−２−オキソ−５−ピロリジノメチル−1,3−イ
    ミダゾル−４−イル）メチルモルホリン； （４） ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（3,5−ビス（ト
    リフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）
    −（４−フルオロフェニル）−４−（2,3−ジヒドロ−
    ２−オキソ−５−ピロリジノメチル−1,3−イミダゾル
    −４−イル）メチルモルホリン； （５） ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（3,5−ビス（ト
    リフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）
    −（４−フルオロフェニル）−４−（2,3−ジヒドロ−
    ５−（４−ヒドロキシピペリジノ）メチル−２−オキソ
    −1,3−イミダゾル−４−イル）メチルモルホリン； （６） ３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−
    （Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３−フルオロ−５−（トリフ
    ルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（2,3−ジ
    ヒドロ−５−モルホリノメチル−２−オキソ−1,3−イ
    ミダゾル−４−イル）メチルモルホリン； （７） ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（3,5−ビス（ト
    リフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）
    −（４−フルオロフェニル）−４−（2,3−ジヒドロ−
    ５−モルホリノメチル−２−オキソ−1,3−イミダゾル
    −４−イル）メチルモルホリン； （８） ４−（５−アゼチジニルメチル−2,3−ジヒド
    ロ−２−オキソ−1,3−イミダゾル−４−イル）メチル
    −２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（3,5−ビス（トリフル
    オロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（４−フルオ
    ロフェニル）モルホリン； （９） ２（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（3,5−ビス（トリ
    フルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−
    （４−フルオロフェニル）−４−（2,3−ジヒドロ−５
    −（Ｎ−メチルピペラジニル）メチル−２−オキソ−1,
    3−イミダゾル−４−イル）メチルモルホリン； （10） ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（3,5−ビス（ト
    リフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）
    −（４−フルオロフェニル）−４−（2,3−ジヒドロ−
    ５−（Ｎ−（２−モルホリノエチル）アミノメチル）−
    ２−オキソ−1,3−イミダゾル−４−イル）メチルモル
    ホリン； （11） ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（3,5−ビス（ト
    リフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）
    −（４−フルオロフェニル）−４−（2,3−ジヒドロ−
    ２−オキソ−５−（Ｎ−（２−ピロリジノエチル）アミ
    ノメチル）−1,3−イミダゾル−４−イル）メチルモル
    ホリン； （12） ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（3,5−ビス（ト
    リフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（５−
    （ジメチルアミノ）メチル−1,2,3−トリアゾル−４−
    イル）メチル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）
    モルホリン； （13） ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（3,5−ビス（ト
    リフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）
    −（４−フルオロフェニル）−４−（Ｎ−（Ｎ′−メチ
    ルアミノエチル）−1,2,4−トリアゾル−３−イル）メ
    チルモルホリン； （14） ２（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（3,5−ビス（トリ
    フルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−
    （４−フルオロフェニル）−４−（５−（Ｎ−メチルア
    ミノメチル）−1,2,3−トリアゾル−４−イル）メチル
    モルホリン； （15） ４−（５−アミノメチル）−1,2,3−トリアゾ
    ル−４−イル）メチル−２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−
    （3,5−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキ
    シ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリ
    ン； （16） ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（3,5−ビス（ト
    リフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）
    −（４−フルオロフェニル）−４−（５−ピロリジノメ
    チル）−1,2,3−トリアゾル−４−イル）メチルモルホ
    リン； （17） ４−（５−（アゼチジニルメチル）−1,2,3−
    トリアゾル−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−（４−フ
    ルオロフェニル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３−
    フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エト
    キシ）モルホリン； （18） ３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−
    （Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３−フルオロ−５−（トリフ
    ルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（５−（ピ
    ロリジノメチル）−1,2,3−トリアゾル−４−イル）メ
    チルモルホリン； （19） ３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−
    （Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３−フルオロ−５−（トリフ
    ルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（５−（モ
    ルホリノメチル）−1,2,3−トリアゾル−４−イル）メ
    チルモルホリン； （20） ４−（５−（N,N−ジメチルアミノメチル）−
    1,2,3−トリアゾル−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−
    （４−フルオロフェニル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）
    −（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）
    モルホリン； （21） ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（3,5−ビス（ト
    リフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）
    −（４−フルオロフェニル）−４−（５−（Ｎ′−メチ
    ルピペラジノメチル）−1,2,3−トリアゾル−４−イ
    ル）メチルモルホリン； （22） ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（3,5−ビス（ト
    リフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）
    −（４−（１−（２−ピロリジノエチル）−1,2,3−ト
    リアゾル−４−イル）メチルモルホリン； （23） ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（3,5−ビス（ト
    リフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）
    −フェニル−４−（２−（２−ピロリジノエチル）−1,
    2,3−トリアゾル−４−イル）メチルモルホリン； （24） ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（3,5−ビス（ト
    リフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）
    −（４−フルオロフェニル）−４−（５−（モルホリノ
    メチル）−1,2,3−トリアゾル−４−イル）メチルモル
    ホリン； （25） ４−（５−（アゼチジニルメチル）−1,2,3−
    トリアゾル−４−イル）メチル−２−（Ｒ）−（１−
    （Ｒ）−（3,5−ビス（トリフルオロメチル）フェニ
    ル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニ
    ル）モルホリン； （26） ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（3,5−ビス（ト
    リフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）
    −（４−フルオロフェニル）−４−（５−（ピロリノメ
    チル）−1,2,3−トリアゾル−４−イル）メチルモルホ
    リン； （27） ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（3,5−ビス（ト
    リフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（５−
    （ビス（メトキシエチル）アミノメチル）−1,2,3−ト
    リアゾル−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−（４−フル
    オロフェニル）モルホリン； （28） ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（3,5−ビス（ト
    リフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（２−
    クロロ−５−モルホリノメチル−1,3−イミダゾル−４
    −イル）メチル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニ
    ル）モルホリン； （29） ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（3,5−ビス（ト
    リフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（５−
    （N,N−ジメチルアミノメチル）−1,3−イミダゾル−４
    −イル）メチル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニ
    ル）モルホリン； （30） ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（3,5−ビス（ト
    リフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（５−
    （N,N−ジメチルアミノメチル）−1,2,4−トリアゾル−
    ３−イル）メチル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニ
    ル）モルホリン； （31） ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（3,5−ビス（ト
    リフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（５−
    （Ｎ−（2,2−ジメトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ
    メチル）−1,2,3−トリアゾル−４−イル）メチル−３
    −（Ｓ）−フェニルモルホリン； （32） ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（3,5−ビス（ト
    リフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（５−
    （２−メトキシエチル）アミノメチル−1,2,3−トリア
    ゾル−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−フェニルモルホ
    リン； （33） ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（3,5−ビス（ト
    リフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（５−
    （Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル）アミノメ
    チル−1,2,3−トリアゾル−４−イル）メチル−３−
    （Ｓ）−フェニルモルホリン； （34） ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（3,5−ビス（ト
    リフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（５−
    （Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミ
    ノメチル−1,2,3−トリアゾル−４−イル）メチル−３
    −（Ｓ）−フェニルモルホリン； （35） ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（3,5−ビス（ト
    リフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（５−
    （Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）ア
    ミノメチル−1,2,3−トリアゾル−４−イル）メチル−
    ３−（Ｓ）−フェニルモルホリン； （36） ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（3,5−ビス（ト
    リフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（５−
    N,N−ジブチルアミノメチル−1,2,3−トリアゾル−４−
    イル）メチル−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン； （37） ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（3,5−ビス（ト
    リフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（５−
    N,N−ジイソプロピルアミノメチル−1,2,3−トリアゾル
    −４−イル）メチル−３−（Ｓ）−フェニルモルホリ
    ン； （38） ２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（3,5−ビス（ト
    リフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキ
    シ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−
    （2,3−ジヒドロ−３−オキソ−1,2,4−トリアゾル−５
    −イル）メチルモルホリン； （39） ２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（3,5−ビス（ト
    リフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキ
    シ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−
    （1,2,4−トリアゾル−５−イル）メチルモルホリン； （40） ４−（2,3−ジヒドロ−３−オキソ−1,2,4−ト
    リアゾル−５−イル）メチル−３−（Ｓ）−（４−フル
    オロフェニル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３−フ
    ルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−
    ヒドロキシエトキシ）モルホリン； （41） ４−（2,3−ジヒドロ−３−オキソ−1,3−イミ
    ダゾル−４−イル）メチル−２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）
    −（3,5−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２
    −ヒドロキシエトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ
    フェニル）モルホリン； （42） ４−（2,3−ジヒドロ−３−オキソ−５−ピロ
    リジノメチル−1,3−イミダゾル−４−イル）メチル−
    ２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（3,5−ビス（トリフルオ
    ロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）−３
    −（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン； （43） ４−（2,3−ジヒドロ−３−オキソ−1,2,4−ト
    リアゾル−５−イル）−３−（Ｓ）−フェニル−２−
    （Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３−（トリフルオロメチル）
    フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）モルホリン； （44） ４−（2,3−ジヒドロ−３−オキソ−1,2,4−ト
    リアゾル−５−イル）メチル−２−（Ｒ）−（１−
    （Ｓ）−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）
    フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）−３−（Ｓ）−
    フェニルモルホリン； （45） ２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（3,5−ビス（ト
    リフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキ
    シ）−４−（2,3−ジヒドロ−３−オキソ−1,2,4−トリ
    アゾル−５−イル）メチル−３−（Ｓ）−フェニルモル
    ホリン；及び （46） ３−（Ｓ）−フェニル−４−（1,2,4−トリア
    ゾル−３−イル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−３−
    （トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエ
    トキシ）モルホリン から選択される請求項１に記載の化合物、又はその医薬
    上許容し得る塩。
  10. 【請求項１０】式（I e）： ［式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9a、R9b、Ｘ及び
    は請求項１に定義されたとおりである］ で表される請求項１に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】式（I f）： ［式中、A1、A2及びA3は請求項２に定義されたとおりで
    あり、Ｘ、R6及びは請求項１に定義されたとおりであ
    る］ で表される請求項１又は２に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】式（I g）： ［式中、A1、A2及びA3は請求項２に定義されたとおりで
    あり、Q1はCH、Ｎ又はＣ−ZNR7R8であり、Ｚ、R7、R8及
    びは請求項１に定義されたとおりである］ で表される請求項１又は２に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】式（I h）： ［式中、A1、A2及びA3は請求項２に定義されたとおりで
    あり、Q1はCH、Ｎ又はＣ−ZNR7R8であり、Ｚ、R7、R8及
    びは請求項１に定義されたとおりであり、Q2はCH又は
    Ｎである］ で表される請求項１又は２に記載の化合物及びその医薬
    上許容し得る塩。
  14. 【請求項１４】（１） ２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−
    （3,5−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−
    ホスホリルオキシエトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フル
    オロフェニル）−４−（2,3−ジヒドロ−３−オキソ−
    1,2,4−トリアゾル−５−イル）メチルモルホリン； （２） ２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（3,5−ビス（ト
    リフルオロメチル）フェニル）−２−ホスホリルオキシ
    エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−
    ４−（1,2,4−トリアゾル−５−イル）メチルモルホリ
    ン； （３） ４−（2,3−ジヒドロ−３−オキソ−1,2,4−ト
    リアゾル−５−イル）メチル−２−（Ｒ）−（１−
    （Ｓ）−３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フ
    ェニル）−２−ホスホリルオキシエトキシ−３−（Ｓ）
    −フェニルモルホリン；及び （４） ２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（3,5−ビス（ト
    リフルオロメチル）フェニル）−２−ホスホリルオキシ
    エトキシ）−４−（2,3−ジヒドロ−３−オキソ−1,2,4
    −トリアゾル−５−イル）メチル−３−（Ｓ）−フェニ
    ルモルホリン から選択される請求項10に記載の化合物、又はその医薬
    上許容し得る塩。
  15. 【請求項１５】式（I i）： ［式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9a、R9b、Ｘ及びＹ
    は請求項１に定義されたとおりである］ で表される請求項１に記載の化合物、又はその医薬上許
    容し得る塩。
  16. 【請求項１６】化合物:2−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（3,
    5−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）
    −４−（５−N,N−ジメチルアミノメチル）−1,2,3−ト
    リアゾル−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−（４−フル
    オロフェニル）モルホリン、又はその医薬上許容し得る
    塩。
  17. 【請求項１７】化合物:2−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（3,
    5−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒド
    ロキシエトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニ
    ル）−４−（1,2,4−トリアゾル−３−イル）メチルモ
    ルホリン、又はその医薬上許容し得る塩。
  18. 【請求項１８】請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製
    造方法であって、 式（II）： ［式中、R1、R2、R3、R4、R5及びＹは式（Ｉ）に関して
    定義されたとおりである］ で表される化合物を、式（III）： X1−Ｘ−R6a （III） ［式中、Ｘは請求項１に定義されたとおりであり、R6a
    は請求項１に定義されたとおりの式R6の基であり、及び
    X1は脱離基である］ で表される化合物とを反応させ、 次いで、必要に応じ、存在する場合の保護基を除去し、 式（Ｉ）で表される化合物がエナンチオマー又はジアス
    テレオ異性体の混合物として得られる場合は、所望によ
    り、該混合物を分割して望ましいエナンチオマーを得、 及び／又は、所望により式（Ｉ）で表される得られた化
    合物又はその塩を、その医薬上許容し得る塩に変換する
    こと を含んでなる前記方法。
  19. 【請求項１９】請求項１に記載の式（Ｉ）［式中、R6は
    CH2NR7R8により置換された1,2,3−トリアゾル−４−イ
    ルを表し、Ｘは−CH2−である］の化合物の製造方法で
    あって、 式（IV）： で表される化合物をアジドと反応させて、続いて−NR7R
    8に隣接するカルボニル基を還元し、 次いで、必要に応じ、存在する場合の保護基を除去し、 式（Ｉ）で表される化合物がエナンチオマー又はジアス
    テレオ異性体の混合物として得られる場合は、所望によ
    り、該混合物を分割して望ましいエナンチオマーを得、 及び／又は、所望により式（Ｉ）で表される得られた化
    合物又はその塩を、その医薬上許容し得る塩に変換する
    こと を含んでなる前記方法。
  20. 【請求項２０】請求項１に記載の式（Ｉ）［式中、R6は
    CH2NR7R8により置換された1,2,3−トリアゾル−４−イ
    ルを表し、Ｘは−CH2−である］の化合物の製造方法で
    あって、 式（Ｖ）： で表される化合物を、式NHR7R8で表されるアミンと反応
    させ、 次いで、必要に応じ、存在する場合の保護基を除去し、 式（Ｉ）で表される化合物がエナンチオマー又はジアス
    テレオ異性体の混合物として得られる場合は、所望によ
    り、該混合物を分割して望ましいエナンチオマーを得、 及び／又は、所望により式（Ｉ）で表される得られた化
    合物又はその塩を、その医薬上許容し得る塩に変換する
    こと を含んでなる前記方法。
  21. 【請求項２１】請求項１に記載の式（Ｉ）［式中、R6は
    置換された1,2,4−トリアゾリル基を表す］の化合物の
    製造方法であって、 塩基の存在下で、式（II）で表される化合物を、式（I
    X）： ［式中、Ｘは請求項１に定義されたとおりであり、Hal
    はハロゲン原子であり、そしてR18はＨ、CONH2又はOCH3
    （これは、反応条件下でオキソ置換基に変換される）で
    ある］ で表される化合物と反応させ、次いで、必要に応じ、式
    （Ｉ）で表される化合物へ変換し、 次いで、必要に応じ、存在する場合の保護基を除去し、 式（Ｉ）で表される化合物がエナンチオマー又はジアス
    テレオ異性体の混合物として得られる場合は、所望によ
    り、該混合物を分割して望ましいエナンチオマーを得、 及び／又は、所望により式（Ｉ）で表される得られた化
    合物又はその塩を、その医薬上許容し得る塩に変換する
    こと を含んでなる前記方法。
  22. 【請求項２２】請求項１に記載の式（Ｉ）［式中、R6は
    基ZNR7R8により置換されている］の化合物の製造方法で
    あって、 式（II）の化合物を式（XII）： ［式中、各LGは、同一であっても又は異なっていてもよ
    い脱離基であり、Ｘ及びＺは請求項１に定義されたとお
    りである］ で表される化合物の一つと反応させ、得られた化合物と
    アミンNHR7R8とを反応させてZNR7R8部分を完成させ、 次いで、必要に応じ、存在する場合の保護基を除去し、 式（Ｉ）で表される化合物がエナンチオマー又はジアス
    テレオ異性体の混合物として得られる場合は、所望によ
    り、該混合物を分割して望ましいエナンチオマーを得、 及び／又は、所望により式（Ｉ）で表される得られた化
    合物又はその塩を、その医薬上許容し得る塩に変換する
    こと を含んでなる前記方法。
  23. 【請求項２３】請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製
    造方法であって、 式（Ｉ）で表される化合物を式（Ｉ）で表される別の化
    合物に転換し、 次いで、必要に応じ、存在する場合の保護基を除去し、 式（Ｉ）で表される化合物がエナンチオマー又はジアス
    テレオ異性体の混合物として得られる場合は、所望によ
    り、該混合物を分割して望ましいエナンチオマーを得、 及び／又は、所望により式（Ｉ）で表される得られた化
    合物又はその塩を、その医薬上許容し得る塩に変換する
    こと を含んでなる前記方法。
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