PL181214B1 - Podstawione związki morfolinowe, sposób ich wytwarzania oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne - Google Patents

Podstawione związki morfolinowe, sposób ich wytwarzania oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne

Info

Publication number
PL181214B1
PL181214B1 PL94315182A PL31518294A PL181214B1 PL 181214 B1 PL181214 B1 PL 181214B1 PL 94315182 A PL94315182 A PL 94315182A PL 31518294 A PL31518294 A PL 31518294A PL 181214 B1 PL181214 B1 PL 181214B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
phenyl
trifluoromethyl
formula
bis
group
Prior art date
Application number
PL94315182A
Other languages
English (en)
Other versions
PL315182A1 (en
Inventor
Raymond Baker
Timothy Harrison
Angus M. Macleod
Andrew P. Owens
Eileen M. Seward
Christopher J. Swain
Martin R. Teall
Original Assignee
Merck Sharp & Dohme
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB9326480A external-priority patent/GB9326480D0/en
Priority claimed from GB9407189A external-priority patent/GB9407189D0/en
Priority claimed from GB9408065A external-priority patent/GB9408065D0/en
Priority claimed from GB9416428A external-priority patent/GB9416428D0/en
Application filed by Merck Sharp & Dohme filed Critical Merck Sharp & Dohme
Publication of PL315182A1 publication Critical patent/PL315182A1/xx
Publication of PL181214B1 publication Critical patent/PL181214B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6533—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Abstract

1. Podstawione zwiazki morfolinowe o wzorze (Ia) I a w którym: A 1 oznacza atom fluoru lub C F3, A 2 oznacza atom fluoru lub C F3; A 3 oznacza atom fluoru lub atom wodoru; R 6 oznacza pierscien heterocykliczny wybrany z: i Z oznacza grupe C 1-2alkilenowa; R 7 oznacza atom wodoru, grupe C 1-4-alkilowa lub grupe C2-4-aIkilowapodstawionaprzez C 1-2-aIkoksyl lub hydroksyl; R 8 oznacza atom wodoru, grupe C 1-4-alkilowalub grupe C2-4-alkilowa podstawiona grupa C1-2-alkoksylowa lub hydro- ksylowa; . . . . PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest nowa grupa podstawionych związków morfolinowych, sposób ich wytwarzania oraz zawierające je kompozycje farmaceutycznie. Nowe związki według wynalazku są przydatni jako antagoniści tachykininy.
Tachykininy stanowią grupę naturalnych peptydów rozpowszechnionych w tkankach ssaków, zarówno w ośrodkowym układzie nerwowym jak i w obwodowym układzie nerwowym oraz w obwodzie krążenia.
Tachykininy wyróżniają się zachowaną sekwencją na końcu karboksylowym: Phe-XGly-Leu-Met-NH2.
Obecnie znane są3 tachykininy określane jako substancja P, neurokinina A (NKA, substancja K, neuromedyna L) i neurokinina Β (NKB, neuromedyna K) (przegląd - patrz J.E. Maggio, Peptides (1985) 6(suppl. 3), 237-242). Według obecnej nomenklatury 3 receptory uczestniczące w biologicznym działaniu substancji P, NKA i NKB określane są odpowiednio jako receptory NK] NK2 i NK?.
Dowiedziona została przydatność antagonistów receptora tachykininy w przypadku bólu, bólu głowy, zwłaszcza migrenowego, choroby Alzheimera, stwardnienia rozsianego, osłabiania efektów związanych z odstawianiem morfiny, obrzęku, zwłaszcza spowodowanego oparzeniem, przewlekłych chorób zapalnych takich jak reumatoidalne zapalenie stawów, astmy/nadwrażliwości oskrzeli, oraz innych chorób dróg oddechowych takich jak katar sienny, zapalnych chorób jelita takich jak wrzód żołądka i choroba Crohna, uszkodzeń oka i chorób zapalnych oka, witreoretynopatii rozrostowej, zespołu nadwrażliwości jelita grubego oraz zaburzeń w działaniu pęcherza takich jak zapalenie pęcherza i nadwrażliwość wypieracza pęcherza - patrz przegląd w „Tachykinin Receptors and Tachykinin Receptor Antagonists”, C.A. Maggi, R. Pątacchini, P. Rovero and A. Giachetti, J. Auton. Pharmacol. (1993) 13, 23-93.
Tak np. uważa się, że substancja P odgrywa rolę w przenoszeniu wrażeń bólowych przez nerwy [Otsuka i inni, „Role of Substance P as a Sensory Transmitter in Spinał Cord and Sympathetic Ganglia” w 1982 Substance P in the Nervous System, Ciba Foundation Symposium 91, 13-34 (opublikowanej przez Pitman) oraz Otsuka and Yanagisawa, „Does Substance P Act as a
181 214
Pain Transmitter” TIPS (1987) 8,506-510), zwłaszcza w przenoszeniu bólu w migrenie (B.E.B. Sandberg i inni, J. Med Chem, (1982) 25,1009) oraz w zapaleniu stawów [Levine i inni Science (1984) 226, 547-549). Uważa się, że tachykininy odgrywają także role w zaburzeniach żołądkowo-j elito wy ch (GI) i chorobach GI takich jak zapalenie jelita [Mantyh i inni, Neuroscience (1988) 25(3), 817-37 oraz D. Regoli w „Trends in Cluster Headache” Ed. Sicuteri i inni Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam (1987) str. 85)] i w nudnościach [F. D. Tattersalli inni, Eur. J. Pharmacol (1993) 250, R5-R6], Wysnuto hipotezę, że istnieje neurogeniczny mechanizm zapalenia stawów, w którym substancja P może odgrywać rolę [Kidd i inni „A Neurogenic Mechanism for Symmetrical Arthritis” w The Lancet, 11 November 1989 oraz Gronbland i inni, „Neuropeptides in Synovium of Patients with Rheumatoid Arthritis and Osteoarthritis” in J. Rheumatol. (1988) 15( 12), 1807-10]. Z tego względu uważa się, że substancja P odgrywa rolę w reakcji zapalnej w chorobach takich jak reumatoidalne zapalenie stawów oraz zapalenie stawów i kości, a także gościec mięśniowo-ścięgnowy [O'Byme i inni, Arthritis and Rheumatism (1990) 33,1023-8).
Do innych chorób, w których antagoniści tachykininy mogą być przydatni, należą stany alergiczne (Hamelet i inni, Can. J. Pharmacol. Physiol. (1988) 66,1361-7], regulacja odporności [Lotz i inni, Science (1988) 241, 1218-21 oraz Kimball i inni, J. Immunol. (1988) 141 (10), 3564-9] rozszerzanie naczyń, skurcz oskrzeli, odruch trzewny lub neuronalna regulacja wnętrzności [Mantyh i inni, PNAS (1988) 85,3235-9] raz, ewentualnie, w hamowaniu lub spowalnianiu zmian neurozwyrodnieniowych z udziałem β-amyloidu [Yankner i inni, Science (1990) 250, 279-82] w otępieniu starczym typu Alzheimera, w chorobie Alzheimera i w zespole Downa.
Antagoności tachykininy mogą być przydatni w leczeniu nowotworów małych komórek, zwłaszcza raka małych komórek płucnych (SCLC) [Langdon i inni, Cancer Research (1992) 52, 4554-7].
Substancja P może także odgrywać rolę w chorobach demielinacyjnych takich jak stwardnienie rozsiane i stwardnienie zanikowe boczne [J. Luber-Narod i inni, poster C.I.N.P. XVIII Congress, 28th June-2nd July 1992], oraz w zaburzeniach w działaniu pęcherza takich jak zapalenie nadwrażliwość wypieracza pęcherza (Lancet, 16 maja 1992, 1239).
Sugerowano ponadto, że tachykininy odgrywają rolę w następujących zaburzeniach: depresja, zaburzenia umysłowe, przewlekła czopująca choroba dróg oddechowych, zaburzenia uczuleniowe takie jak na sumak jadowity, zaburzenia naczyniowo-skurczowe takie jak dusznica choroba Reynaukfa, choroby zwłóknienia i kolagenu takie jak twardzina skóry i motylica eozynochłonna, dystrofia odruchowa taka jak zespół bark-ręka, zaburzenia typu uzależnień takie jak alkoholizm, zaburzenia somatyczne związane ze stresem, nauropartia, newralgia, zaburzenia związane ze zwiększeniem lub spadkiem odporności takie jak liszaj rumieniowaty układowy (opis patentowy europejski nr 0 436 334), choroby oczu takie jak zapalenie spojówki, wiosenne zapalenie spojówek itp., oraz choroby skóry takie jak kontaktowe zapalenie skóry, atomowe zapalenie skóry, pokrzywka i inne wypryskowe zapalenie skóry (Opis patentowy europejski nr 0 394 989).
W opisie patentowym europejskim nr 0 577 394 (opublikowanym 5 stycznia 1994) ujawniono morfolinowych i tiomorfolinowych antagonistów tachykininy, o wzorze ogólnym:
181 214 w którym Rla oznacza wiele różnych podstawników;
R2a i R3a oznaczają między innymi atomy wodoru;
R4a oznacza między innymi grupę o wzorze
R5a oznacza między innymi ewentualnie podstawiony fenyl'
R6a, R7a i R8a oznaczają różne podstawniki;
X oznacza O, S, SO lub SO2;
Ya oznacza między innymi O; a
Za oznacza atom wodoru lub CM alkil.
W opisie patentu europejskiego nr 528495 (opublikowany 24 lutego 1993) ujawniono pochodne azacykliczne użyteczne jako antagoniści tachykininy, mające wzór ogólny:
w którym:
n jest równe 1, 2 lub 3;
Xb oznacza O lub S;
Rlb oznacza ewentualnie podstawiony fenyl;
R2b oznacza aryl, heteroaryl, benzyhydryl lub benzyl;
R4b i R5b oznaczaj ąniezależnie H, chlorowiec, grupę CH2OR9b, grupę CHj ^alkilową okso, CO2RI0b lub CONR10bRllb;
R8b oznacza H, COR9b, CO2RI0b, lub ewentualnie podstawioną grupę C ^alkilową;
R9b oznacza H, grupę Cj ^alkilową lub fenylową; i
R10b Rllb niezależnie oznaczają H lub grupę C].6alkilową.
Odkryto nową klasę związków niepeptydowych będących silnymi antagonistami tachykininy, zwłaszcza substancji P.
Pożądane jest, aby związki można było podawać doustnie lub przez iniekcję. Odkryte związki działają jako silni niepeptydowi antagoniści tachykininy i na skutek dobrej rozpuszczalności w wodzie nadają się do szczególnie łatwego przyrządzania środków do podawania doustnego i przez iniekcję, np. roztworów wodnych.
Ponadto związki według wynalazku wykazują wyjątkowo korzystny profil aktywności wykazując silne działanie antagonistyczne w stosunku do receptora NKj i długotrwałe działanie. Związki według wynalazku, a zwłaszcza ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami, są także przydatne do stosowania w wielu różnych preparatach farmaceutycznych z uwagi na ich stabilność.
Przedmiotem wynalazku są podstawione związki morfolinowe o wzorze (la)
181 214
A1
la w którym:
A1 oznacza atom fluoru lub CF3,
A2 oznacza atom fluoru lub CF3;
A3 oznacza atom fluoru lub atom wodoru;
R6 oznacza pierścień heterocykliczny wybrany z:
ZNR7R8
Z oznacza grupę C].2alkilenową;
R7 oznacza atom wodoru, grupę CM-alkilowąlub grupę C^-alkilową podstawioną przez Cj.2-alkoksyl lub hydroksyl;
R8 oznacza atom wodoru, grupę CM-alkilowąlub grupę C^-alkilową podstawioną grupą C].2-alkoksylową lub hydroksylową;
albo R7, R8 i atom azotu, do którego sąprzyłączone, tworzą grupę azetydynylową, pirolidynylową, piperydynylową, morfolinylową, tiomorfolinylową, piperazynylową lub grupę piperazynyłowąpodstawioną na atomie azotu przez grupę C].4-alkilowąlub przez grupę C2_4-alkilową, ewentualnie podstawioną przez C].2-alkoksyl lub hydroksyl;
X oznacza grupę -CH2-; i
Y oznacza grupę CM-alkilową ewentualnie podstawioną przez grupę hydroksylową;
z tym że jeśli Y oznacza grupę CM-alkilowa, to R6 jest podstawiony grupą o wzorze ZNR7R8, określona powyżej oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Korzystnie Y oznacza grupę CM-alkilową podstawioną przez grupę hydroksylową.
W przypadku gdy Y oznacza grupę CM-alkilową, R6 jest korzystnie podstawiony grupą o wzorze ZNR7R8.
181 214
Jedną z korzystnych grup związków według wynalazku stanowią związki o wzorze (Ib)
A1
(Ib) w którym A1, A2, A3, Z, R7 i R8 mają znaczenie podane dla wzoru (la).
Następną klasę korzystnych związków według wynalazku stanowią związki o wzorze (Ic):
(Ic) w którym A1, A2 i A3 mająznaczenie podane dla wzoru (la), a Q‘ oznacza CH, N lub C-ZNR7R8, gdzie Z, R7 i R8 mają znaczenie podane dla wzoru (la).
Jeszcze innąklasę korzystnych związków według wynalazku stanowią związki o wzorze (Id):
A1
(Id)
181 214 w którym A1’, A2, A3 Z, R7 i R8 mają znaczenie podane dla wzoru (la), a Q2 oznacza CH lub N.
W użytym znaczeniu określenie „alkil” oznacza, że grupa ta jest liniowa lub rozgałęziona. Do przykładowych odpowiednich grup alkilowych należą metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, s-butyl i t-butyl.
Stan techniki, w szczególności publikacja EP 577394, mimo bardzo szerokiego zakresu ujawnionego tam wzoru ogólnego, nie zawiera żadnych informacji ani sugestii, aby związki takie jak według wynalazku, w przypadku gdy Y we wzorze (la) oznacza CM-alkil podstawiony grupą hydroksylową, oraz w przypadku gdy Y oznacza Cj^-alkil (niepodstawiony), a NR7R8 grupę aminową, w której R7 i R8 oznaczają C2^alkil podstawiony przez C].2alkoksyl, posiadały czynność biologiczną. Oprócz nieoczywistości strukturalnej, związki według wynalazku w zakresie wykraczającym poza ujawnienie ogólne EP 577394, wykazują też nieoczekiwane właściwości, których dokument ten nie sugeruje. Związki posiadające podstawnik hydroksylowy na grupie alfa-metylowej ugrupowania benzylowego (wg. wynalazku) posiadają bardzo korzystne właściwości farmakokinetyczne w porównaniu ze związkami nie posiadającymi grupy hydroksylowej ujawnionymi ogólnie w EP 0577394, tzn. osiągają wyższe stężenie w osoczu, a także osiągają wyższe stężenie znacznie szybciej, w związku z czym będą wykazywały, po podaniu pacjentom silniejsze działanie i szybszy początek działania.
Związki według wynalazku, w zakresie w którym Y we wzorze (la) oznacza CM-alkil (niepodstawiony), a NR7R8 grupę aminową, w której R7 i R8 oznaczają wodór, alkil lub hydroksyalkil, jakkolwiek pokrywają się z wzorem ogólnym I z EP0577394, to nie zostały tam wymienione jako szczególna podgrupa ani w postaci przykładów. W tym zakresie zgłaszający dokonał wynalazek z wyboru. Związki takie charakteryzują się ulepszonymi właściwościami formulacyjnymi ze względu na lepsząrozpuszczalność w wodzie i stabilność, co nie jest sugerowane przez stan techniki.
Tak więc wynalazek rozwiązuje problem dostarczenia nowych morfo linowych antagonistów tachykininy o dobrych właściwościach formulacyjnych i farmakokinetycznych.
Do konkretnych związków według wynalazku należą:
4-(2,3-dihydro-5-(N,N-dimetyloamino)metylo-2-okso-l,3-imidazol-4-ilo)metylo-3-(S)-(4-fluorofenylo)-2-(R)-(l-R)-(3-fluoro-5-(trifluorometylo)fenylo)etoksy)morfolina;
3-(S)-(4-fluorofenylo)-2-(R)-(l-(R)-(3-fluoro-5-(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-4-(2,3-dihydro-2-okso-5-pirolidynometylo-l,3-imidazol-4-ilo)metylomorfolina;
2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-4-(2,3-dihydro-5-(N,N-dimetyloamino)metylo-2-okso-l,3-imidazol-4-ilo)metylo-3-(S)-(4-fluorofenylo)morfolina;
2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)-4-(2,3-dihydro-2-okso-5-pirolidyno-metylo-l,3-imidazol-4-ilo)metylomorfolina;
3-(S)-(4-fluorofenylo)-2-(R)-(l-(R)-(3-fluoro-5-(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-4-(2,3-dihydro-5-morfolinometylo-2-okso-l,3-imidazol-4-ilo)metylomorfolina;
2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)-4-(2,3-dihydro-5-morfolinometylo-2-okso-l,3-imidazol-4-ilo)metylomorfolina;
4-(5-azetydynylometylo)-2,3-dihydro-2-okso-1,3-imidazol-4-ilo)metylo-2-(R)-(l-(R)-3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)-etoksy)-3-(4-fluorofenylo)morfolina;
2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)-4-(2,3-dihydro-5-(N-metylpiperazynylo)-metylo-2-okso-l,3-imidazol-4-ilo)metylomorfolina;
2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)-4-(N-(N'-metylaminoetylo)-1,2,4-triazol-3-iIo)metylomorfolina;
2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)-4-(5-(N-metylaminometylo)-1,2,3-triazol-4-ilo)metylomorfolina;
4-(5-aminometylo)-l,2,3-triazol-4-ilo)metylo-2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)morfolina;
2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)-4-(5-pirolidynometylo)-1,2,3-triazol-4-ilo)metylomorfolina;
4-(5-(azetydynylometylo)-1,2,3-triazol-4-ilo)metylo-3-(S)_(4-fluorofenylo)-2-(R)-(l-(R)-(3-fluoro-5-(trifluorometylo)fenylo)etoksy)morfolina;
181 214
3-(S)-(4-fluorofenylo)-2-(R)-(l-(R)-(3-fluoro-5-(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-4-(5-(pirolidynometylo)-1,2,3-triazol-4-ilo)metylomorfolina;
3-(S)-(4-fluorofenylo)-2-(R)-(l-(R)-(3-fluoro-5-(trifłuorometylo)fenylo)etoksy)-4-(5-(morfolinometylo)-1,2,3-triazoI-4-ilo)metylomorfolina;
2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)-4-(5-(N'-metylpiperazynometylo)-1,2,3-triazol-4-ilo)metylomorfolina;
2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-(l-(2-pirolidynoetylo)-1,2,3-triazol-4-ilo)metylo-morfolina;
2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)_fenylo-4-(2-(2-pirolidynoetyło)-1,2,3-triazol-4-ilo)metylomorfblina;
2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)-4-(5-(morfolińometylo)-1,2,3 -triazol-4-ilo)metylomorfblina;
4-(5-azetydynylometylo)-l,2,3-triazol-4-ilo)metylo-2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis((trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-4-fluorofenylo)morfolina;
2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)-4-(5-(pirolinometylo)-1,2,3-triazol-4-ilo)metylomorfolina;
2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-4-(5-(bis)metoksyetylo)aminometyło)-1,2,3-triazol-4-ilo)metylo-3-(S)-(4-fluorofenylo)morfolina;
2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-4-(5-(N,N-dimetyloaminometylo)-1,3-imidazol-4-ilo)metylo-3-(S)-(4-fluorofenylo)morfolina;
2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-4-(5-(N,N-dimetyloaminometylo)-1,2,4-triazol-3-ilo)metylo-3-(S)-(4-fluorofenylo)morfolina;
2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-4-(5-(2-metoksyetylo)aminometylo-1,2,3-triazol-4-ilo)metylo-3-(S)-fenylomorfolina;
2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-4-(5-(N-(2-metoksyetylo)-N-metylo)aminometylo-1,2,3-triazol-4-ilo)metylo-3-(S)-fenylomorfolina;
2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-4-(5-(N-izopropylo-N-(2-metoksyetylo)aminometylo-1,2,3-triazol-4-ilo)metylo-3-(S-fenylomorfolina;
2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-4-(5-N,N-dibutylaminometylo-l,2,3-triazol-4-ilo)metylo-3-(S)-fenylomorfolina;
2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-4-(5-N,N-diizopropyloaminometylo-l ,2,3-triazol-4 -ilo)metylo-3(S)-fenylomorfolina;
2-(R)-(l-(S)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)-2-hydroksyetoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)-4-(2,3-dihydro-3-okso-l,2,4-triazol-5-ilo)metylomorfolina;
4-(2,3-dihydro-3-okso-l ,2,4-triazol-5-ilo)metylo-3-(S)-(4-fluorofenylo)-2-(R)-(l-(S)-(3-fluoro-5-(trifluorometylo)-fenylo)-2-hydroksyetoksy)morfolina;
4-(2,3-dihydro-2-okso-l,3-imidazol-4-ilo)metylo-2-(R)-(l-(S)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)-2-hydroksyetoksy)-3-(S)-(4-fluorofenyło)morfolina;
4-(2,3-dihydro-2-okso-5-pirolidynometylo-1,3 -imidazol-4-ilo)metylo-2-(R)-(l-(S)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)-2-hydroksyetoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)morfolina;
4-(2,3-dihydro-3-okso-l,2,4-triazol-5-ilo)metylo-2-(R)-(l-(S)-(3-fluoro-5-(trifluorometylo)fenylo)-2-hydroksy-etoksy)-3-(S)-fenylomorfolina;
2-(R)-(l-(S)-(3,5-bis(trifluoiOmetylo)fenylo)-2-hydroksyetoksy)-4-(2,3-dihydro-3-okso-1,2,4-triazol-5-ilo)-3-(S)-fenylometylomorfolina;
2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-4-(5-(N,N-dimetyloamino)metylo-1,2,3 -tri azol-4-ilo)metylo-3 -(S)-(4-fluorofenylo)morfolina;
2-(R)-(l-(S)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)-2-hydroksyetoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)-4-(l,2,4-triazol-3-ilo)metylomorfolina oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Kolejne korzystne związki objęte zakresem wynalazku opisane sąponiżej w przykładach.
Związki według wynalazku wytwarza się korzystnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli, zwłaszcza soli addycyjnej z kwasem.
181 214
Do stosowania w medycynie sole związków o wzorze (la) będą nietoksycznymi, farmaceutycznie dopuszczalnymi solami. Inne sole mogą być jednak przydatne przy wytwarzaniu związków według wynalazku lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli. Do odpowiednich farmaceutycznie dopuszczalnych soli związków według wynalazku należą sole addycyjne z kwasami, które można np. wytworzyć przez zmieszanie roztworu związku według wynalazku z roztworem farmaceutycznie dopuszczalnego kwasu takiego jak kwas chlorowodorowy, kwas fumarowy, kwas p-toluenesulfonowy, kwas maleinowy, kwas bursztynowy, kwas octowy, kwas cytrynowy, kwas winowy, kwas węglowy, kwas fosforowy lub kwas siarkowy. Do soli grup aminowych mogą również należeć czwartorzędowe sole amoniowe, w którym aminowy atom azotu zawiera odpowiednią grupę organiczną taką jak grupa alkilowa, alkenylowa, alkinylowa lub aryloalkilowa. Ponadto, w przypadku gdy związki według wynalazku zawierają grupę kwasową, to do ich odpowiednich farmaceutycznie dopuszczalnych soli mogą należeć sole z metalami takie jak sole metali alkalicznych, np. sole sodowe lub potasowe, oraz sole metali ziem alkalicznych, np. sole wapniowe lub magnezowe.
Sole wytwarzać można znanymi sposob .mi, np przez reakcję produktu w postaci wolnej zasady z jednym lub więcej równoważnikami odpowiedniego kwasu w rozpuszczalniku lub ośrodku, w którym sól nie rozpuszcza się, lub w rozpuszczalniku takim j ak woda, który usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem lub przez suszenie sublimacyjne, albo na drodze wymiany anionów występującej soli na inny anion, na odpowiedniej żywicy jonowymiennej.
Związki według wynalazku zawierają co najmniej 3 centra asymetrii i mogą występować zarówno w postaci enancjomerów jak i diastereoizomerów. Należy zdawać sobie sprawę, że izomery takie i ich mieszaniny objęte są zakresem wynalazku.
Korzystne związki o wzorze (la), (Ib), (Ic) i (Id) zawierająpodstawniki 2- i 3-cis, przy czym korzystną stereochemię w pozycji 2 wykazuje związek z przykładu 1 (czyli 2-(R)-), korzystną stereochemię wpozycji 3 wykazuje również związek z przykładu 1 (czyli 3-(S)-), a korzystna stereochemia przy węglu, przy którym znajduje się grupa Y, jest (R), gdy Y oznacza CM alkil (np. metyl) lub (S), gdy Y oznacza CM alkil podstawiony grupą hydroksylową (np. CH2OH). Przedstawiono to wzorem (Ii).
Klasę optycznie czynnych związków stanowiązatem związki przedstawione wzorem (Ii):
(Ii) w którym A1, A2, A3, R6, X oraz Y mająznaczenie podane dla wzoru (la), oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Przedmiotem wynalazku są także podstawione związki morfolinowe o wzorze (Ii)
181 214
w którym:
A1 oznacza atom fluoru lub CF3,
A2 oznacza atom fluoru lub CF3,
A3 oznacza atom fluoru lub atom wodoru;
R6 oznacza pierścień heterocykliczny wybrany z:
HN
HN ^ZNR7RS
Z oznacza grupę C1.2alkilenową
R7 oznacza atom wodoru, grupę CM-alkilowąlub grupę C^-alkilową podstawioną przez Cj.j-alkoksyl lub hydroksyl;
R8 oznacza atom wodoru, grupę CM-alkilowąlub grupę C^-alkilową podstawioną grupą Cj.2-alkoksylową lub hydroksylową albo R7, R8 i atom azotu, do którego sąprzyłączone, tworzą grupę azetydynylową pirolidynylową piperydyny Iową morfolinylową tiomorfolinylową piperazynylo wą lub grupę w piperazyny Iową podstawioną na atomie azotu przez grupę CM-alkilowa lub przez grupę C2_4-alkilową ewentualnie podstawioną przez Ci_2-alkoksyl lub hydroksyl;
X oznacza grupę -CH2-; i
Y oznacza grupę -CH2OPO(OH)O- M+, -CH2OPO(O)2 · 2M+ lub -CH2OPO(O')2 · D2+, gdzie M+ oznacza farmaceutycznie dopuszczalny jedno wartościowy przeciwjon, a D2+ oznacza farmaceutycznie dopuszczalny dwuwartościowy przeciwjon, oraz ich dopuszczalne farmaceutycznie sole. Związki te są pochodnymi funkcjonalnymi (prolekami) związków o wzorze (Ii).
Korzystne pochodne funkcjonalne to:
2-(R)-(l-(S)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)-2-fosforyIoksyetoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)-4-(2,3-dihydro-3-okso-1,2,4-triazol-5-ilo)metylomorfolina;
2-(R)-(l-(S)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)-2-fosforyIoksyetoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)-4-( 1,2,4-tri azol-3 -ilo)mety lomorfolina;
4-(2,3-dihydro-3-okso-l,2,4-triazol-5-ilo)metylo-2-(R)-(l-(S)-3-fluoro-5-(trifluorometylo)fenylo)-2-fosforyloksyetoksy)-3-(S)-fenylomorfolina;
181 214
2-(R)-(l-(S)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)-2-fosforyloksyetoksy)-4-(2,3-dihydro-3-okso-l,2,4-triaozl-5-ilo)metylo-3-(S)-fenylomorfolina oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Pochodne funkcjonalne związków łatwo przekształcają się in vivo w odpowiednie związki o wzorze (Ii). Dogodne sposoby wytwarzania odpowiednich pochodnych w postaci proleków opisane sąnp. w „Design of Prodrugs”, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Prolek stanowi farmakologicznie nieaktywną pochodną substancji biologicznie czynnej („macierzystego leku” lub „macierzystej cząsteczki”), która wymaga przekształcenia w organizmie w celu uwolnienia aktywnego leku, ale jest korzystniej przyswajana niż cząsteczka macierzystego leku. Przekształcenie in vivo może nastąpić np. na skutek procesu metabolicznego takiego jak chemiczna lub enzymatyczna hydroliza estru fosforowego.
Tak np. pewne korzystne proleki mogą nie być antagonistami aktywności tachykininy, zwłaszcza substancji P, w znaczącym stopniu (lub nawet wcale). Związki te jednak są w dalszym ciągu korzystne w leczeniu różnych opisanych stanów, zwłaszcza wtedy, gdy korzystne sąpreparaty do iniekcji.
Zaleta proleku może być związana z jego właściwościami fizycznymi, takimi jak zwiększona rozpuszczalność w wodzie przy podawaniu pozajelitowym, w porównaniu z lekiem macierzystym lub lepsze wchłanianie z przewodu trawiennego, albo większa trwałość. Idealnie prolek będzie poprawiać ogólną skuteczność leku macierzystego, np. poprzez zmniejszanie toksyczności lub niepożądanych efektów ubocznych leków poprzez kontrolowanie ich absorpcji, poziomu we krwi, rozprowadzania i wchłaniania przez komórki.
Określenie „macierzysta cząsteczka”, „macierzysty związek” lub „macierzysty lek” odnoszą się do biologicznie czynnego elementu uwalnianego w wyniku enzymatycznego działania w procesie metabolicznym lub katabolicznych, albo w wyniku procesu chemicznego po podaniu leku. Związek macierzysty może być także materiałem wyjściowym od wytwarzania odpowiedniego proleku.
Jakkolwiek wszystkie zwykłe sposoby podawania można zastosować w przypadku powyższych proleków, to korzystnie j est podawanie doustne i dożylne. Po wchłonięciu z przewodu pokarmowego lub podaniu dożylnym prolek ulega hydrolizie lub jest w inny sposób rozszczepiany in vivo do odpowiedniego związku macierzystego o wzorze (Ii) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli. W związku z tym, że związki macierzyste mogą mniej niż w optymalnym stopniu rozpuszczalne w roztworach wodnych, powyższe proleki stanowiąznacznązaletę związaną z ich stosunkowo lepszą rozpuszczalnością w wodzie.
Do przykładowych ujemnych przeciwjonów jednowartościowych określonych jako ,,M'” octan, adypinian, benzoesan, benzenesulfonian, wodorosiarczan, maślan, kamforan, kamforosuIfonian, cytrynian, etanosulfonian, fumaran, półsiarczan, 2-hydroksyetylsulfonian, heptanian, heksanian, chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, mleczan, jabłczan, metanesulfonian, 2-naftalenosulfonian, szczawian, pamiąn, nadsiarczan, pikrynian, piwalonian, propionian, salicylan, stearynian, bursztynian, siarczan, winian, tosylan (p-toluenosulfonian) i undekanian.
Do soli zasadowych (odpowiednio z farmaceutycznie dopuszczalnymi jedno wartościowymi kationami oznaczonymi jako „M+” lub farmaceutycznie dopuszczalnymi dwuwartościowymi kationami oznaczonymi jako „D2+”) należą sole amonowe, sole metali alkalicznych, np. sole sodowe, litowe i potasowe, sole metali ziem alkalicznych, np. sole glinowe, wapniowe i magnezowe, sole z zasadami organicznymi takie jak sole dicykloheksyloaminy, N-metylo-D-glukaminy oraz sole z aminokwasami takimi jak arginina, lizyna, omityna itp. Gdy M+ oznacza kation jednowartościowy, to oczywiste jest, że jeśli w określeniu figuruje 2M+, poszczególne M+ mogąbyć takie same lub różne. Podobnie jeśli w określeniu figuruje 2M+, to zamiast nich może występować kation dwuwartościowy D2+. Ponadto grupy zawierające zasadowy azot mogą być czwartorzędowane środkami takimi jak niższe halogenki alkilowe, np. chlorki, bromki i jodki metylu, etylu, propylu i butylu; siarczany dialkilu, np. dimetylu, dietylu i dibutylu; siarczan diamylu; długołańcuchowe halogenki, np. chlorki, bromki i jodki' decylu, laurylu, mirystylu i stearylu; halogenki
181 214 aryloalkilu takie jak bromek benzylu itp. Korzystne są nietoksyczne, fizjologicznie tolerowane sole, choć inne sole są także przydatne, np. do wydzielania i oczyszczania produktu.
Przedmiotem wynalazku są także kompozycje farmaceutyczne zawierające jako substancję czynną związek według wynalazku o wzorze (la)
la w którym:
A1 oznacza atom fluoru lub CF3,
A2 oznacza atom fluoru lub CF3;
A3 oznacza atom fluoru lub atom wodoru;
R6 oznacza pierścień heterocykliczny wybrany z:
Z oznacza grupę C1.2-alkilenową;
R7 oznacza atom wodoru, grupę CM-alkilową lub grupę C2.4-alkilową podstawioną przez C].2-alkoksyl lub hydroksyl;
R8 oznacza atom wodoru, grupę CM-alkilowąlub grupę C^-alkilową podstawioną grupą Cj.2-alkoksylową lub hydroksylową;
albo R7, R8 i atom azotu, do którego sąprzyłączone, tworzą grupę azetydynylową, pirolidynylową, piperydynylową, morfolinylową, tiomorfolinylową, piperazynylową lub grupę piperazyny Iową podstawioną na atomie azotu przez grupę CM-alkilowąlub przez grupę C2.4-alkilową ewentualnie podstawioną przez C,.2-alkoksyl lub hydroksyl;
181 214
X oznacza grupę -CH2-; i
Y oznacza grupę CM-alkilową ewentualnie podstawioną przez grupę hydroksylową; z tym że jeśli Y oznacza grupę Ci-4-alkilową, to R6 jest podstawiony grupą o wzorze ZNR7R8, określoną powyżej lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub zaróbką.
Przedmiotem wynalazku są także kompozycje farmaceutyczne zawierające jako substancję czynną związek według wynalazku o wzorze (Ii):
w którym: ' 7
A1 oznacza atom fluoru lub CF3,
A2 oznacza atom fluoru łub CF3;
A3 oznacza atom fluoru lub atom wodoru
R6 oznacza pierścień heterocykliczny wybrany z:
Z oznacza grupę C1.2alkilenową;
R7 oznacza atom wodoru, grupę CM-alkilowąlub grupę C^-alkilową podstawioną przez Cj.2-alkoksyl lub hydroksyl;
R8 oznacza atom wodoru, grupę CM-alkilowąlub grupę C24-alkilowąpodstawioną grupą C ^-alkoksylową lub hydroksylową;
albo R7, R8 i atom azotu, do którego sąprzyłączone, tworzągrupę azetydynylową, pirolidynylową, piperydynylową, morfolinylową, tiomorfolinylową, piperazynylową lub grupę piperazyny Iową podstawioną na atomie azotu przez grupę CM-alkilową lub przez grupę C^-alkilową, ewentualnie podstawioną przez C|.2-alkoksyl lub hydroksyl;
181 214
X oznacza grupę -CH2-; i
Y oznacza grupę -CH2OPO(OH)O- · M+, -CH2OPO(O-)2 · 2M+ lub -CH2OPO(O-)2 · D2+, gdzie M+ oznacza farmaceutycznie dopuszczalny jednowartościowy przeciwjon, a D2+ oznacza farmaceutycznie dopuszczalny dwuwartościo wy przeciwjon, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub zaróbką.
Korzystnie kompozycje według wynalazku sąw postaci dawek jednostkowych takich jak tabletki, pigułki, kapsułki, proszki, granulki, roztwory lub zawiesiny albo czopki do doustnego, pozajelitowego lub doodbytowego podawania, albo do podawania przez inhalacje lub wdmuchiwania.
Przy wytwarzaniu stałych kompozycji takich jak tabletki podstawową substancję czynną miesza się z farmaceutycznym nośnikiem, np. ze zwykłymi składnikami tabletek, takimi jak skrobia kukurydziana, laktoza, sacharoza, sorbitol, talk, kwas stearynowy, stearynian magnezu, fosforan di wapniowy lub żywice, oraz z innymi farmaceutycznymi rozcieńczalnikami, np. z wodą otrzymując stałą wstępną kompozycję w postaci jednorodnej mieszanki związku według wynalazku lub jego nietoksycznej, farmaceutycznie dopuszczalnej soli. Odnośnie określenia, że taka wstępna kompozycja jest jednorodna, należy to rozumieć iż substancja czynna jest równomiernie zdyspergowana w kompozycji, tak że kompozycję tą można łatwo podzielić na równie skuteczne jednostkowe formy dawkowania takie jak tabletki, pigułki i kapsułki. Stałą kompozycję wstępną dzieli się następnie na jednostkowe postaci dawkowania typu opisanego powyżej, zawierające od 0,1 do 500 mg substancji czynnej według wynalazku. Tabletki lub kapsułki nowej kompozycji można powlec lub w inny sposób zmodyfikować, tak aby uzyskać postać dawkowania zapewniającą korzystne przedłużone działanie. Tak np. tabletka lub pigułka może zawierać składnik w postaci dawki wewnętrznej i dawki zewnętrznej, przy czym ten ostatni będzie tworzyć osłonkę na pierwszym. Dwa składniki można rozdzielić warstwą rozpuszczającą się w jelitach, której celem jest zapobieganie rozpadowi w żołądku i zapewnienie przejścia składnika wewnętrznego w stanie nienaruszonym do dwunastnicy, albo przedłużenie jego uwalniania. Jako takie warstwy lub powłoki rozpuszczające się w jelitach zastosować można szereg materiałów obejmujących różne polimeryczne kwasy i mieszanki polimerycznych kwasów z materiałami takimi jak szelak, alkohol cetylowy i octan celulozy.
Ciekłe postaci, do których wprowadzać można nowe kompozycje według wynalazku, do podawania doustnego lub przez iniekcję, należą roztwory wodne, odpowiednio doprawiane smakowo syropy, zawiesiny w wodzie lub oleju oraz doprawiane smakowo emulsje z olejami jadalnymi takimi jak olej bawełniany, olej sezamowy, olej kokosowy lub olej arachidowy, a także eliksiry i inne podobne nośniki farmaceutyczne. Do odpowiednich środków dyspergujących lub zawieszających do wodnych zawiesin należą żywice syntetyczne i naturalne, takie jak tragakant, guma arabska, alginian, dekstran, sól sodowa karboksymetylocelulozy, metyloceluloza, poliwinylopirolidon i żelatyna.
Korzystne kompozycje do podawania przez iniekcję zawierają związek o wzorze (la) jako substancję czynną w połączeniu ze środkiem powierzchniowo-czynnym (albo środkiem zwilżającym lub surfaktantem), albo w postaci emulsji (typu woda w oleju lub olej w wodzie).
Do odpowiednich środków powierzchniowo-czynnych należą środki anionowe takie jak bis(2-etyloheksylo)sulfobursztynian sodowy (docusate sodium), środki kationowe takie jak bromki alkilotrimetylamoniowe, (np. bromek cetylotrimetylamoniowy (cetrimid) oraz, zwłaszcza, środki niejonowe takie jak as poloksyetylenosorbitany (np. Tween™ 20,40,60,80 lub 85) i inne sorbitany (np. Span™ 20,40, 60, 80 lub 85). Kompozycje ze środkiem powierzchniowo-czynnym będą dogodnie zawierać 0,05-5% środka powierzchniowo-czynnego, a korzystnie 0,1-2,5%. Zrozumiałe jest, że w razie potrzeby dodawać można inne składniki, np. mannitol lub inne farmaceutycznie dopuszczalne nośniki.
Odpowiednie emulsje wytwarzać można z zastosowaniem dostępnych w handlu emulsji tłuszczowych takich jak Intralipid™, Liposyn™, Infonutrol™, Lipofundin™ and Lipiphysan™. Substancja czynna może być rozpuszczona we wstępnie wymieszanej kompozycji emulsyjnej, albo też może być rozpuszczona w oleju (np. w oleju sojowym, szafranowym, bawełnianym, sezamowym, kukurydzianym lub migdałowym), po czym emulsje wytwarza się przez zmieszanie z fosfolipidem (np. z fosfolipidami z jajka, fosfolipidami sojowymi lub lecytyną sojową) i z wodą. Dopuszcza się stosowanie innych składników, np. gliceryny lub glukozy, aby nastawić toniczność emulsji. Odpowiednie są emulsje zawierające do 20% oleju, np. 5-20%. Emulsje tłuszczowe zawierają korzystnie kropelki tłuszczu o wielkości 0,1-1,0 pm, zwłaszcza 0,1-0,5 pm, a ich pH wynosi 5,5-8,0.
Szczególnie korzystne kompozycje emulsyjne wytwarza się przez zmieszanie związku o wzorze (la) ze środkiem Intralipid™ lub jego składnikami (olej sojowy, fosfolipidy zjąjek, gliceryna i woda).
Kompozycje do inhalacji lub wdmuchowania sąw postaci roztworów lub zawiesin w farmaceutycznie dopuszczalnym, wodnym lub organicznym rozpuszczalnik, lub ich mieszaninach, albo w postaci proszków. Ciekłe lub stałe kompozycje mogą zawierać odpowiednie farmaceutycznie dopuszczalne dodatki wymienione powyżej. Korzystnie kompozycje podaje się poprzez wdychanie przez usta lub przez nos, aby uzyskać działanie miejscowe lub ustrojowe. Kompozycje, korzystnie w sterylnych, farmaceutycznie dopuszczalnych nośnikach, mogą być rozpylane za pomocą gazów obojętnych. Rozpylone roztwory można wdychać bezpośrednio z nebulizatora, albo też nebulizator można przytwierdzić do maski na twarz, namiotu lub urządzenia do oddychania z okresowym nadciśnieniem. Kompozycje w postaci roztworu, zawiesiny lub proszku, podawać można, korzystnie donosowo lub doustnie, z urządzeń, które dozują preparat w odpowiedni sposób.
Związki o wzorze (la) znajdujązastosowanie w leczeniu wielu różnych stanów klinicznych charakteryzujących się występowaniem nadmiernej aktywności tachykininy, zwłaszcza substancji P. Mogą one obejmować zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego takie jak lęki, depresja, psychoza i schizofrenia; epilepsji; zaburzenia neurozwyrodnieniowych takie jak otępienie starcze typu Alzheimera, choroba Alzheimera i zespół Downa; choroby demiełinacyjne takie jak MS i ALS oraz inne zaburzenia neuropatologiczne takie jak neuropatia obwodowa, np. neuropatia wywołana przez cukrzycę lub chemioterapię, a także neuralgia poherpetyczna; nowotworów małych komórek, zwłaszcza raka małych komórek płucnych; chorób układu oddechowego, zwłaszcza związanych z nadmiernymi wydzielinami błony śluzowej, takich jak przewlekła czopująca choroba dróg oddechowych, zapalenie oskrzeli i płuc, przewlekłe zapalenie oskrzeli, mukowiscydoza i astma oraz skurcz oskrzeli; choroby zapalne takie jak zapalna choroba jelita grubego, łuszczyca, gościec mięśniowo-ścięgnisty, zapalenie stawów i kości, reumatoidalne zapalenie stawów, świąd i oparzenia słoneczne; alergie takie jak wysypki i katar sienny; zaburzenia związane z nadwrażliwością takie jak na sumak jadowity, choroby oczu takie jak zapalenie spojówki, wiosenne zapalenie spojówek itp.; stany oczu związane z roztworem komórek takie jak witreoretynopatia rozrostowa; choroby skóry takie jak kontaktowe zapalenie skóry, atomowe zapalenie skóry, pokrzywka i inne wypryskowe zapalenia skóry; zaburzenia typu uzależnień takie jak alkoholizm; zaburzenia somatyczne związane ze stresem; dystrofia odruchowa taka jak zespół bark-ręka; zaburzenia umysłowe; niekorzystne reakcje odpornościowe takie jak odrzucanie przeszczepionych tkanek oraz zaburzenia związane ze zwiększeniem lub spadkiem odporności takie jak liszaj rumieniowaty układowy; zaburzenia żołądkowo-j elito we (GI) i choroby GI takie jak zaburzenia związane z neuronalną regulacją wnętrzności, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, choroba Crohna, zespół nadwrażliwości jelita grubego i wymioty, obejmujące ostre, opóźnione lub nawrotowe, wywołane przez chemioterapię, promieniowanie, toksyny, infekcje wirusowe lub bakteryjne, ciążowe, zaburzenia przedsionkowe, związane z ruchem, pooperacyjne, migrenowe oraz związane z wahaniami ciśnienia wewnątrzczaszkowego, w szczególności wymioty wywołane przez leki lub promieniowanie albo pooperacyjne nudności i wymioty; zaburzenia w działaniu pęcherza takich jak zapalenie pęcherza, nadwrażliwość wypieracza pęcherza i nietrzymanie moczu; choroby zwłóknienia i kolagenu takie jak twardzina skóry i motylica eozynochłonna; zaburzenia w przepływie krwi spowodowane przez rozszerzanie się naczyń oraz choroby związane ze skurczem naczyń takie jak dusznica, migrena i choroby Reynauds'a; oraz ból lub nocycepcja, np. przypisywane lub związane z powyższymi stanami, zwłaszcza rozchodzący się ból migrenowy.
181 214
Związki o wzorze (la) mogą być także stosowane w leczeniu kombinacji powyższych stanów, zwłaszcza w zwalczaniu pooperacyjnego bólu oraz pooperacyjnych nudności i wymiotów.
Związki o wzorze (la) są szczególnie przydatne w leczeniu wymiotów, takich jak wymioty ostre, opóźnione lub nawrotowe, wywołane przez chemioterapię, promieniowanie, toksyny, infekcje wirusowe lub bakteryjne, ciążowe, zaburzenia przedsionkowe, związane z ruchem, pooperacyjne, migrenowe oraz związane z wahaniami ciśnienia wewnątrzczaszkowego. Związki o wzorze (la) sązwłaszcza przydatne w leczeniu wymiotów wywołanych środkami przeciwrakowymi (cytotoksycznymi), takimi jak środki stosowane zazwyczaj w chemioterapii nowotworowej.
Do takich środków chemioterapeutycznych przykładowo należą środki alkilujące, np. iperyty azotowe, związki etylenoiminy, alkilsulfoniany i inne związki o działaniu alkilującym, takie jak nitrozomoczniki, cisplatyna i dekarbazyna; środki przeciwmetaboliczne, np. antagoniści kwasu foliowego, puryny i pirymidyny; inhibitory mitotyczne, np. alkaloidy barwnika i pochodne podofilotoksyny; oraz cytotoksyczne antybiotyki.
Konkretne przykłady środków chemioterapeutycznych znaleźć można w publikacji D. J. Stewarta w Nausea and Vomiting: Recent Research and Clinical Advances, red. J. Kucharczyk i inni, CRC Press Inc., Boca Raton, Florida, USA (1991) str. 177-203, zwłaszcza str. 188. Do powszechnie stosowanych środków chemioterapeutycznych należy cisplatyna, dakarbazyna (DTIC), daktynomycyna, mechloretamina (iperyt azotowy), streptozocyna, cyklofosfamid, karmustyna (BCNU), lomustyna (CCNU), doksorubicyna (adriamycyna), daunorubicyna, prokarbazyna, mitomycyna, cytarabina, etopozyd, metotreksan, 5-fluorouracyl, winblastyna, winkrystyna, bleomycyna i chlorambucyl [R. J. Gralla i inni, w Cancer Treatment Reports (1984) 68Π), 163-172],
Związki o wzorze (la) sąrównież przydatne w leczeniu wymiotów wywołanych przez promieniowanie, w tym przez radioterapię stosowanąnp. w leczeniu raka, albo w przypadku choroby popromiennej; a także w leczeniu wymiotów i nudności pooperacyjnych.
Zrozumiałe jest, że związki o wzorze (la) mogą być stosowane wraz z innym lekiem jako kombinowany preparat do równoczesnego, odrębnego lub kolejnego podawania w celu ulżenia wymiotom. Taki kombinowany preparat może być np. w postaci podwójnego opakowania.
Związki o wzorze (la) mogą być także stosowane w kombinacji z antagonistą 5-HT3 takim jak ondansetron, granisetron lub tropisetron, albo inne leki przeciwwymiotne, np. antagoniści dopaminy tacy jak metoklopramid. Związek o wzorze (la) można także podawać w kombinacji z przeciwzapalnym kortykosteroidem takim jak deksametazon. Związek o wzorze (la) można również podawać w kombinacji z lekiem chemioterapeutycznym takim jak środek alkilujący, antymetabolit, inhibitor mitoryczny lub cytotoksyczny antybiotyk, opisane powyżej. Zazwyczaj w kombinacji takich przydatne będą obecnie dostępne postaci dawkowania znanych środkówterapeutycznych.
Przy badaniu na fretkach jako zwierzętach modelowych wymiotów wywołanych przez cisplatynę, opisanym przez F. D. Tattersalla i innych, Eur. J. Pharmacol., (1993) 250, R5-R6, stwierdzono, że związki według wynalazku opóźniają odruchy wymiotne i nudności.
Związki o wzorze (la) są także szczególnie przydatne w leczeniu bólu lub nocycepcji i/lub związanych z nimi stanów zapalnych i zaburzeń, takich jak np. neuropatia taka jak neuropatia wywołana przez cukrzycę lub chemioterapię, a także neuralgia poherpetyczna i inne jej odmiany, astma, zapalenie kości i stawów, reumatoidalne zapalenie stawów, a zwłaszcza migrena.
W przypadku leczenia pewnych stanów pożądane może być stosowanie związku według wynalazku w połączeniu z innym środkiem farmakologicznie czynnym. Tak np. w leczeniu chorób dróg oddechowych takich jak astma, związek o wzorze (la) podawać można w połączeniu ze środkiem rozszerzającym oskrzela, takim jak antagonista receptora β-adrenergicznego łub antagonista tachykininy działającego na receptory NK-2. Związek o wzorze (la) i środek rozszerzający oskrzela można podawać pacjentowi równocześnie, kolejno lub w kombinacji.
Doskonały profil farmakologiczny związków według wynalazku stwarza możliwość ich stosowania w mniejszych dawkach, co ogranicza do minimum występowanie niepożądanych skutków ubocznych.
181 214
W leczeniu stanów związanych z nadmiarem tachykininy odpowiednia dawka wynosi około 0,001-50 mg/kg/dzień, a zwłaszcza około 0,01-25 mg/kg/dzień, np. 0,05-10 mg/kg/dzień.
Tak np. w leczeniu stanów związanych z przenoszeniem wrażeń bólowych przez nerwy odpowiedni poziom dawki wynosi około 0,001-25 mg/kg/dzień, korzystnie około 0,005-10 mg/kg/dzień, a zwłaszcza około 0,005-5 mg/kg/dzień. Związki można podawać 1-4 razy dziennie, korzystnie 1 lub 2 razy dziennie.
W przypadku leczenia wymiotów przy stosowaniu preparatu do iniekcji odpowiedni poziom dawki wynosi około 0001-10 mg/kg/dzień, korzystnie około 0,005-5 mg/kg/dzień, a zwłaszcza około 0,01-2 mg/kg/dzień. Związki można podawać 1-4 razy dziennie, korzystnie 1 lub 2 razy dziennie.
Zrozumiałe jest, że ilość związku o wzorze (la) niezbędna do zastosowania w określonej terapii będzie zmieniać się nie tylko w zależności od konkretnych wybranych związków lub kompozycji, ale również od sposobu podawania, charakteru leczonego stanu, wieku i stanu pacjenta, tak że ostatecznie będzie ją ustalał lekarz prowadzący.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania podstawionych związków morfolinowych o wzorze (la)
A1
ϊγι R6/X la w którym: A1 oznacza atom fluoru lub CF3, A2 oznacza atom fluoru lub CF3; A3 oznacza atom fluoru lub atom wodoru; R6 oznacza pierścień heterocykliczny wybrany z: < J < J \ 1 θ θ / < HIT HN^ °=< X '3 HN ZNR7R8 ZNR7R8 NA ZNR7R8 . NR7R8
181 214
Z oznacza grupę C1.2alkilenową;
R7 oznacza atom wodoru, grupę C ^alkilową lub grupę C2.4-alkilową podstawioną przez Ci.2-alkoksyl lub hydroksyl;
R8 oznacza atom wodoru, grupę CM-alkilowąlub grupę CM-alkilową podstawioną grupą C^-alkoksyIową lub hydroksylową;
albo R7, R8 i atom azotu, do którego sąprzyłączone, tworzągrupę azetydynylową, pirolidynylową, piperydynylową, morfolinylową, tiomorfolinylową, piperazynylową lub grupę piperazynylowąpodstawionąna atomie azotu przez grupę CM-alkilowąlub przez grupę C2.4-alkilową, ewentualnie podstawioną przez Cj.2-alkoksyl lub hydroksyl;
X oznacza grupę -CH2-; i
Y oznacza grupę CM-alkilową ewentualnie podstawioną przez grupę hydroksylową, z tym że jeśli Y oznacza grupę CM-alkilową, to R6 jest podstawiony grupą o wzorze ZNR7R8, określoną powyżej oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, polegający na tym, że:
(A) poddaje się reakcji związek o wzorze (Π)
A1
(II) w którym A , A , A i Y mają znaczenie podane w odniesieniu do wzoru (la), ze związkiem o wzorze (ΙΠ):
X1 - X - R6a (III) w którym X ma znaczenie podane w odniesieniu do wzoru (la), R6a oznacza grupę o wzorze R6 określoną dla wzoru (la) lub jej prekursor, a X1 oznacza grupę ulegającą odszczepieniu taką jak atom bromu lub chloru; i w przypadku gdy R6a oznacza grupę prekursorową, przekształca się jąw grupę R6; albo (B) w przypadku, gdy R6 oznacza 1,2,3-triazol-4-il podstawiony przez CH2NR7R8, poddaje się reakcji związek o wzorze (IV)
(IV)
181 214 w którym A1, A2, A3, R7, R8 i Y mają znaczenie podane w odniesieniu do wzoru (la)., z azydkiem, po czym przeprowadza się redukcję grupy karbonylowej sąsiadującej z grupą NR R ; albo (C) w przypadku, gdy R6 oznacza l,2,3-triazol-4-il podstawiony CH2NR7R8, poddaje się reakcji związek o wzorze (V)
A1
n3 (V) l 2 3 w którym A , A , A i Y mają znaczenie podane w odniesieniu do wzoru (la), z aminą o wzorze NHR7R8, w którym R7 i R8 mają znaczenia podane dla wzoru (la); albo (F) w przypadku, gdy R6 oznacza podstawionągrupę 1,2,4-triazolilową, poddaje się reakcji związek o wzorze (Π), w którym A1, A2, A3 i Y mają znaczenie podane w odniesieniu do wzoru (la), ze związkiem o wzorze (IX)
w którym Hal oznacza atom chlorowca, a R1S oznacza H, CONH2 lub OCH3 (który przekształca się w podstawnik okso w warunkach reakcji), w obecności zasady, po czym, ewentualnie w razie potrzeby, przeprowadza się przekształcenie w związek o wzorze (la); albo (H) w przypadku, gdy R6 jest podstawiony grupą ZNR7R8, poddaje się reakcji związek o wzorze (II), w którym A1, A2, A3 i Y mająznaczenie podane w odniesieniu do wzoru (la), z jednym ze związków o wzorze (XII)
(xii)
181 214 gdzie każdy z LG, które mogąbyć takie same lub różne, oznacza grupę ulegająca odszczepifeniu, a Z ma znaczenie podane dla wzoru (lak po czym wprowadza się grupę ZNRTT przez reakcj ę tak uzyskanego związku z aminą NHR7R\ w której R7 i R8 mają znaczenia podane dla wzoru (la); albo (J) przekształca się jeden związek o wzorze (la) w inny związek o wzorze (la); przy czym po każdej reakcji w razie potrzeby usuwa się ewentualną grupę chroniącą, gdy grupa taka występuje; a jeśli związek o wzorze (la) wytwarza się w postaci mieszaniny enancjomerów lub diastereoizomerów, ewentualnie rozdziela się mieszaninę w celu uzyskania pożądanego enansjomeru i/lub, ewentualnie w razie potrzeby, przekształca się w znany sposób uzyskany związek o wzorze (la) lub jego sól w farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Zgodnie z wariantem (A) sposobu reakcję można przeprowadzić w zwykły sposób, np. w rozpuszczalniku organicznym takim jak dimetyloformamid, w obecności akceptora kwasu takiego jak węglan potasowy.
Zgodnie z wariantem (B) sposobu reakcję przeprowadza się z azydkiem, np. z azydkiem sodowym, w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak dimetylosulfotlenek, w temperaturze 40-100°C, po czym przeprowadza się redukcję grupy karbonylowej w sąsiedztwie -NR7R8 stosując odpowiedni środek redukujący taki jak wodorek litowo-glinowy w temperaturze od -10°C do temperatury pokojowej, dogodnie w temperaturze pokojowej.
Zgodnie z wariantem (C) sposobu reakcję z aminą o wzorze NHR7R8 przeprowadza się w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak eter, np. dioksan, w podwyższonej temperaturze, np. w 50-100°C, w zatopionej rurze itp. Reakcja oparta jest na procesie opisanym w Chemische Berichte (1989) 122,1963.
Zgodnie z wariantem (F) sposobu związki o wzorze (la), w którym R6 oznacza podstawioną grupę 1,3,5-triazoliową, wytworzyć można w reakcji półproduktu o wzorze (II) ze związkiem o wzorze (IX), w którym X ma znaczenie podane przy wzorze (la), Hal oznacza atom chlorowca, np. bromu, chloru lub jodu, a R18 oznacza H, CONH2 lub OCH3 (który przekształca się w podstawnik okso w warunkach reakcji), w obecności zasady, po czym, w razie potrzeby, przeprowadza się przekształcenie w związek o wzorze (I), np. przez redukcję grupy CONH2 do CH2NH2.
Do odpowiednich zasad w tej reakcji należą węglany metali alkalicznych takie jak np. węglan potasowy. Reakcję dogodnie prowadzi się w bezwodnym rozpuszczalniku organicznym takim jak np. bezwodny dimetyloformamid, korzystnie w temperaturze podwyższonej, np. około 140°C.
Odpowiednim środkiem redukującym grupę CONH2 jest wodorek litowo-glinowy, stosowany w temperaturze od -10°C do temperatury pokojowej.
Kolejne szczegóły odpowiednich procedur podane zostaną w załączonych przykładach.
Związki o wzorze (la) wytwarzać można także z innych związków o wzorze (la) przeprowadzając odpowiednie przekształcenia. Tak np. związki o wzorze (la), w którym X oznacza CM alkil, wytworzyć można ze związków o wzorze (la), w którym X oznacza C j podstawiony grupą okso przez redukcję, np. boro wodorem lub wodorkiem litowo-glinowym. Odpowiednie procedury przekształceń są znane specjalistom.
Półprodukty o wzorze (IV) wytworzyć można w półproduktów o wzorze (II) w reakcji ze związkiem acetylenowym o wzorze HCsC-CH2-Hal w obecności zasady takiej jak węglan potasowy, w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak dimetyloformamid, dogodnie w temperaturze pokojowej, po czym poddaje się uzyskany półprodukt acetylenowy reakcji z amidem o wzorze Hal-CO-NR7R8 w obecności odpowiednich katalizatorów takich jak chlorek bis(trifenylofosfino)palladu(II), jodek miedzi(I) i trifenylofosfina, w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak trietyloamina, korzystnie we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną.
Półprodukty o wzorze (V) wytworzyć można ze związku o wzorze (XI):
181 214
w którym Hal oznacza atom chlorowca, np. chloru, bromu lub jodu, a zwłaszcza chloru, w reakcji z azydkiem, np. azydkiem sodowym, w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak dimetylosulfotlenek, w temperaturze pokojowej lub niższej.
Związki o wzorze (XII) wytworzyć można przez wkroplenie półproduktu o wzorze (Π) do dichlorowcoacetylenu o wzorze Hal-CH2-C=CH2-Hal, w którym każdy z Hal oznacza atom chlorowca, np. chloru, bromu lub jodu, a zwłaszcza chloru. Reakcję dogodnie prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak dimetyloformamid, w obecności zasady takiej jak węglan potasowy.
Związki o wzorze (IX) wytwarza się w sposób opisany w J. Med. Chem., (1984) 27,849.
W przypadku związków, w których R6 oznacza grupę heterocykliczną podstawioną ZNR7R8, w której Z oznacza CH2, pewne korzystne związki o wzorze (la) wytworzyć można z odpowiedniego związku z atomem wodoru zamiast ZNR7R8. Tak np. związek o wzorze (la), w którym R6 oznacza grupę imidazolinonowąz grupą ZNR7R8, wytworzyć można w reakcji odpowiedniego związku nie zawierającego grupy ZNR7R8, w reakcji z formaldehydem i aminą NZNR7R8, w warunkach zwykłej reakcji Mannicha, np. w metanolu z ogrzewaniem. W razie potrzeby zastosować można wstępnie otrzymany odczynnik taki jak R7R8N+=CH2 · Γ oraz aminę trzeciorzędową taką jak trietyloamina, jako akceptora kwasu.
Można także poddać reakcji związek o wzorze (la), w którym R6 oznacza grupę imidazolinonowąbez podstawnika CH2NR7R8, poddać reakcji z paraformaldehydem i aminą, np. aminą drugorzędową taką jak pirolidyna, otrzymując związek, w którym pierścień imidazolinonu jest podstawiony grupą CH2NR7R8, w której R7, R8 i atom wodoru, z którym są one połączone, tworzy pierścień heteroalifatyczny zawierający 4-7 atomów pierścieniowych, który może ewentualnie zawierać pierścieniowy atom tlenu lub drugi atom azotu, który będzie stanowić cześć grupy NH lub NRC, gdzie Rc ma znaczenie podane wyżej. Reakcję tę można dogodnie przeprowadzić np. w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak alkohol, np. metanol, w podwyższonej temperaturze, do temperatury wrzenia rozpuszczalnika.
Zgodnie z wariantem (H) sposobu wytwarzania pewnych związków o wzorze (la) obejmuje reakcję półproduktu o wzorze (Π), określonym powyżej, z jednym ze związków o wzorze (ΧΠ):
(xii)
181 214 w którym każdy z LG, które mogąbyć takie same lub różne, oznacza grupę ulegającąodszczepieniu, taką jak grupa alkilo- lub arylosulfonyloksylowa (np. mesylanowa lub tosylanowa), albo, w szczególności, atom chlorowca (np. bromu, chloru lub jodu);, a X i Z mająznaczenie podane przy wzorze (la), po czym przeprowadza się reakcję uzyskanego związku z aminą NHR7R8 w celu wprowadzenia grupy ZNR7R8. Reakcję tę dogodnie prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym takim jak dimetyloformamid, w obecności akceptora kwasu takiego jak węglan potasowy.
Zrozumiałe jest, że w razie potrzeby reaktywne grupy można chronić; tak np. grupy NH imidazolinonu o wzorze (XHa) można chronić dowolną grupą chroniącą grupy aminowe, taką jak grupa acetylowa.
Fosforanowe proleki związków według wynalazku wytwarzać można stopniowo z odpowiedniego związku o wzorze (Ii), w którym Y oznacza grupę -CH2OH. I tak na związek hydroksylowy działa się najpierw dibenzylodietyloaminofosfiną w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak tetrahydrofuran, korzystnie w obecności katalizatora kwasowego takiego jak tetrazol. Uzyskany związek (Y=CH2OP(OCH2Ph)2) utlenia się następnie, np. za pomocąN-tlenku 4-metylomorfoliny uzyskując dibenzylo-chroniony fosforan. Odblokowanie na drodze uwodornienia katalitycznego lub uwodornienia przez przeniesienie (katalizator palladowy na węglu i mrówczan amonu) w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak metanol w temperaturze wrzenia, uzyskuje się pożądany prolek fosforanowy, który można przekształcić w pożądaną sól w zwykły sposób.
W wariantowym, dwuetapowym sposobie, związek hydroksylowy o wzorze (la) można poddać reakcji z odpowiednią zasadą takąjak wodorek sodowy w tetrahydrofuranie, po czym dodaje się pirofosforan tetrabenzylu otrzymując dibenzylo-chroniony fosforan, który można odblokować w sposób opisany powyżej.
Związki o wzorze (Π) wytwarzać można w sposób pokazany na poniższym schemacie, na którym Ar1 oznacza grupę fenylowąpodstawionąR1, R2, R3; Ar2 oznacza grupę fenylowąpodstawioną R4, R5, a Ph oznacza fenyl:
PhCHO, Pd/C THF, NaOH, H2
ΑΤ-CH (NHpCO-H -------------------► Ar2-CH (NHCH,Ph) CO2 Na
BrCH2CH2Br, DMF
Ph (i) L-selectride (ii) Ar^COCl
dialkilotytanocen toluen /THF
(Y1 = Cj^.jalJctl) (a) H2, Pd/C, octan etylin/iPA
- - - ------—--—-------- ......
(b) (i) BH3 ' (ii) H2O2, NaOH (iii) H2, Pd/C, octan etylUi/iPA
181 214
L - selektride oznacza tri-sec-butyloborowodorek litu.
W poniższych pozycjach opisano sposoby, które może wykorzystać specjalista do opisanej powyżej syntezy chemicznej po zapoznaniu się z ujawnieniem wynalazku.
(i) D.A. Evans i inni., J. Am. Chem. Soc., (1990) 112, 4011.
(ii) I. Yanagisawa i inni., J. Med. Chem., (1984) 27, 849.
(iii) R. Duschinsky.i inni., J. Am. Chem. Soc., (1948) 70, 657.
(iv) F.N. Tebbe i inni.) J. Am. Chem. Soc., (1978) 100, 3611.
(v) N.A. Petasis i inni., J. Am. Chem. Soc., (1990) 112, 6532.
(vi) K. Takai i inni., J: Org. Chem., (1987) 52,4412.
W podanych przykładach wytwarza się przede wszystkim korzystne izomery. W mniejszych ilościach wytwarza się także niekorzystne izomery. W razie potrzeby można je wydzielić i zastosować do wytwarzania różnych stereoizomerów w zwykły sposób, np. chromatograficznie przy zastosowaniu odpowiedniej kolumny. Jednakże specjalista powinien zdawać sobie sprawę, że jakkolwiek przykłady zoptymalizowano w odniesieniu do wytwarzania korzystnych izomerów, to poprzez zmianę rozpuszczalnika, odczynników, chromatografii itp. można łatwo uzyskać inne izomery.
Gdy półprodukty o wzorze (ΙΠ) nie są dostępne w handlu, można je otrzymać sposobami opisanym w poniższych przykładach lub wariantowymi sposobami znanymi specjalistom.
W dowolnej z powyższych sekwencji reakcji może okazać się konieczne i/lub pożądane chronienie wrażliwych lub reaktywnych grup w dowolnej z reagujących cząsteczek. Można to osiągnąć poprzez zastosowanie zwykłych grup chroniących, takich jak opisane w pracach Protective Groups in Organie Chemistry, red. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; oraz T.W. Greene i P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organie Syntesis, John Wiley & Sons, 1991. Grupy chroniące można usunąć w dogodnym następnym etapie w znany sposób.
Przykładowe związki według wynalazku zbadano sposobami opisanymi na stronach 36-39 międzynarodowego opisu patentowego nr WO 93/01165. Stwierdzono, że związki lub, w przypadku proleków związki macierzyste, wykazują aktywność IC50 względem receptora NK, poniżej 10 nM.
Opis 1
Otrzymywanie (S)-(4-fluorofenylo)glicyny na drodze syntezy chiralnej
Etap A: 3-(4-fluorofenylo)acetylo-4-(S)-benzylo-2-oksazolidynon.
Do wysuszonej w płomieniu 1-litrowej kolby trójszyjnej, wyposażonej w przepust, wlot azotu, termometr i pręcik mieszadła magnetycznego, przedmuchanej azotem załadowano roztwór 5,09 g (33,0 mmola) kwasu 4-fluorofenylooctowego w 100 ml bezwodnego eteru. Roztwór schłodzono do -10°C i zadano 5,60 ml (40,0 mmola) trietyloaminy, a następnie 4,30 ml (35,0 mmola) chlorku triacetylu. Natychmiast wydzielił się biały osad. Uzyskaną mieszaniną mieszano w -10°C przez 40 minut, po czym schłodzono do -78°C.
Do wysuszonej w płomieniu, 250 ml kolby okrągłodennej, wyposażonej w przepust i pręcikmieszadła magnetycznego, przedmuchanej azotem, załadowano roztwór 5,31 g (30,0 mmola) 4-(S)-benzylo-2-oksazolidynonu w 40 ml suchego THF. Roztwór mieszano w łaźni z suchego lodu i acetonu przez 10 minut, po czym powoli dodano 18,8 ml 1,6-M roztworu n-butylolitu w heksanach. Po 10 minutach, dodano ze strzykawki roztwór litowanego oksazolidynonu do powyższej mieszaniny w kolbie trójszyjnej. Łaźnię chłodzącą usunięto z uzyskanej mieszaniny i temperaturę powoli podwyższono do 0°C. Reakcję przerwano dodając 1,00 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku amonowego, przeniesiono do 1-litrowej kolby i eter oraz THF usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Zatężoną mieszaninę wymieszano z 300 ml chlorku metylenu i 50 ml wody i warstwy rozdzielono. Warstwę organicznąprzemyto 100 ml 2N kwasu solnego, 300 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego, wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku chromatografii rzutowej 400 g żelu krzemionkowego z zastosowaniem 3:2 objętościowo heksany/eter jako eluent otrzymano 8,95 g oleju który powoli zestalił się. W wyniku rekrystalizacji z 10:1 heksany/eter otrzymano
181 214
7,89 g (83%) tytułowego związku w postaci białej substancji stałej: temp. topn. 64-66°C. MS (FAB): m/z 314 (M++H, 100%), 177 (M-ArCH2CO+H, 85%).
Ή NMR (400MHz, CDC13)62,76 (1H, dd, J = 13,2,9,2), 3,26 (dd, J -13,2,3,2), 4,16-4,34 (4H, m), 4,65 (1H, m), 7,02-7,33 (9H, m).
Analiza: wyliczono dla C18H16FNO3; C, 69,00; H, 5,15; N, 4,47; F, 6,06;
Znaleziono: C, 68,86; H, 5,14; N, 4,48; F, 6,08.
Etap B: 3-(S)-azydo-(4-fluorofenylo)acetylo-4-(S)-benzylo-2-oksazolidynon
Do wysuszonej w płomieniu 1 -litrowej kolby trójszyjnej, wyposażonej w przepust, wlot azotu, termometr i pręcik mieszadła magnetycznego, przedmuchanej azotem załadowano roztwór 58,0 ml IM roztwór bis(trimetylosililo)amidku sodowego w toluenie i 85 ml THF i schłodzono do -78°C. Do wysuszonej w płomieniu 250 ml kolby okrągłodennej, wyposażonej w przepust i pręcik mieszadła magnetycznego, przedmuchanej azotem i załadowano roztwór 7,20 g (23,0 mmola) 3-(4-fluorofenylo)acetyIo-4-(S)-benzylo-2-oksazolidynonu (z etapu A) w 40 ml THF. Roztwór acylo-oksazolidynonu mieszano w łaźni z suchego lodu i acetonu przez 10 minut, a następnie przeniesiono, za pomocą strzykawki, do roztworu bis(trimetylosililo)amidku sodowego z taką szybkością, aby utrzymać temperaturę mieszaniny poniżej -70°C. Kolbę z acylooksazolidynonem przemyto 15 ml THF i ciecz z przemycia dodano, za pomocą strzykawki, do mieszaniny reakcyjnej i uzyskaną mieszaninę mieszano w -78°C przez 30 minut. Do wysuszonej w płomieniu, 250 ml kolby okrągłodennej, wyposażonej w przepust i pręcik mieszadła magnetycznego, przedmuchanej azotem załadowano roztwór 10,89 g (35,0 mmola) azydku 2,4,6-triizopropylofenylosulfonylu w 40 ml THF. Roztwór azydku mieszano w łaźni z suchego lodu i acetonu przez 10 minut, a następnie przeniesiono, za pomocą strzykawki, do mieszaniny reakcyjnej z takąszybkością, aby utrzymać temperaturę mieszaniny poniżej -70°C. Po 2 minutach reakcję przerwano dodając 6,0 ml lodowatego kwasu octowego, łaźnie chłodzącą usunięto i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną wymieszano z 300 ml octanu etylu i 300 ml nasyconego w 50% wodnego wodorowęglanu sodowego. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku chromatografii rzutowej 500 g żelu krzemionkowego z zastosowaniem 2:1 objęt., następnie 1:1 objętościowo heksany/chlorek metylenu jako eluent otrzymano 5,45 g (67%) tytułowego związku w postaci oleju.
Widmo IR (sam, cm'1): 2104, 1781, 1702.
Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 2,86 (1H, dd, J = 13,2, 9,6), 3,40 (1H, dd, J = 13,2, 3,2), 4,09-4,19 (2H, m), 4,62-4,68 (1H, m), 6,14 (1H, s), 7,07-7,47 (9H, m).
Analiza: wyliczono dla C18H15FN4O3; C, 61,01; H, 4,27; N 15,81; F, 5,36;
Znaleziono: C, 60,99; H, 4,19; N 15,80; F, 5,34
Etap C: Kwas (S)-azydo-(4-fluorofenylo)octowy
Roztwór 5,40 g (15,2 mmola) 3-(S)-azydo-(4-fluorofenylo)acetylo-4-(S)-benzyIo-2-oksazolidynonu (z etapu B) w 200 ml 3:1 objętościowo mieszaniny THF/woda mieszano w łaźni z lodem przez 10 minut. Dodano 1,28 g (30,4 mmola) monohydratu wodorotlenku litu w jednej porcji i uzyskaną mieszaninę mieszano na zimno przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną wymieszano z 100 ml chlorku metylenu i 100 ml 25% nasyconego w 25% wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego i warstwy rozdzielono. Warstwę wodną przemyto 2 x 100 ml chlorku metylenu i zakwaszono do pH 2 2N kwasem solnym. Uzyskaną mieszaninę wyekstrahowano 2 x 100 ml octanu etylu; ekstrakty połączono, przemyto 50 ml nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 2,30 g (77%) tytułowego związku w postaci oleju, który zastosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
Widmo IR (czyste, cm’1): 2111,1724.
Ή NMR (400 MHz, CDC13) b 5,06 (1H, s), 7,08-7,45 (4H, m), 8,75 (1H, brs).
Etap D: (S)-(4-Fłuorofenylo)glicyna
Mieszaninę 2,30 g (11,8 mmola) kwasu (S)-azydo-(4-fluorofenylo)octowego (z etapu C), 250 mg 10% palladu na węglu jako katalizatora i 160 ml 3:1 objętościowo mieszaniny
181 214 woda/kwas octowy mieszano w atmosferze wodoru przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez Celit i kolbę oraz placek filtracyjny dokładnie przemyto ~1 litrem 3:1 objętościowo mieszaniny woda/kwas octowy. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do objętości około 50 ml. Dodano 300 ml toluenu i mieszaninę zatężono otrzymując substancję stałą. Substancję stałą zawieszono w 1:1 objętościowo mieszaninie metanol/eter, przesączono i wysuszono otrzymując 1,99 g (100%) tytułowego związku.
‘HNMR(400 MHz, D2O+NaOD)53,97 (1H, s), 6,77 (2H, app t, J=8,8), 7,01 (2H, app. t, J = 5,6).
Przez rozdzielenie: Etap A' Chlorek (4-fluorofenylo)acetylu
Roztwór 150 g (0,974 mol) kwasu 4-(fluorofenylo)octowego i 1 ml (N,N-dimetyloformamidu w 500 ml toluenu w 40°C zadano 20 ml chlorku tionylu i ogrzano do 40°C. Wkroplono dodatkowo 61,2 ml chlorku tionylu w ciągu 1,5 godziny. Po wkropleniu roztwór ogrzewano w 50°C przez 1 godzinę, rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość w postaci oleju przedestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem (1,5 mm H g) otrzymując 150,4 g (89,5%) tytułowego związku, temperatura wrzenia = 68-70°C.
Etap B': 2-bromo-3-(4-fluorofenylo)octan metylu
Mieszaninę 150,4 g (0,872 mola) chlorku 4-(fluorofenylo)acetylu (z etapu A') i 174,5 g (1,09 mol) bromu naświetlano w 40-50°C lampą kwarcową przez 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną wkroplono do 400 ml metanolu i roztwór mieszano przez 16 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonypi ciśnieniem a pozostałość w postaci oleju przedestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem (1,5 mm H g) otrzymując 198,5 g (92%) tytułowego związku, temperatura wrzenia = 106-110°C.
Etap C: (±)-(4-fluorofenylo)glicynian metylu
Roztwór 24,7 g (0,1 mol) 2-bromo-2-(4-fhiorofenylo)octanu metylu (z etapu B') i 2,28 g (0,01 mol) chlorku benzylotrietyloamoniowego w 25 ml octanu metanol zadano 6,8 g (0,105 mol) azydku sodowego i uzyskaną mieszaninę mieszano przez 20 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjnąprzesączono; przesącz rozcieńczono 50 ml metanolu i uwodorniano w obecności 0,5 g 10% Pd/C pod ciśnieniem 50 fiintów/cal2 przez 1 godzinę. Roztwór przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość wymieszano z 10% wodnym roztworem węglanu sodowego i octanem etylu. Fazę organiczną przemyto wodą, nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 9,8 g tytułowego związku w postaci oleju.
Etap θ': (S)-(4-fluorofenylo)glicynian metylu
Roztwór 58,4 g (±) 4-(fluorófenylo)glicynianu metylu (z etapu C)wll0mł7:l objętościowo mieszaniny etanol/woda zmieszano z roztworem 28,6 g (0,0799 mol) kwasu O,O'-(+)-dibenzoilowinowego (DBT) (28,6 g, 0,0799 mol) w 110 ml 7:1 objętościowo mieszaniny etanol.woda i uzyskany roztwór odstawiono w temperaturze pokojowej. Dodano octan etylu (220 ml) po zakończeniu krystalizacji i uzyskaną mieszaninę schłodzono do -20°C i przesączono otrzymując 32,4‘g soli (+)-DBT (S)-(4-fluorofenylo)glicynianu metylu (ee = 93,2%). Ług macierzysty zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i wolną zasadę wydzielono w wyniku zmieszania z octanem etylu i wodnym roztworem węglanu sodowego. Roztwór uzyskanej wolnej zasady w 110 ml 7:1 objętościowo mieszaniny etanol/woda zmieszano z roztworem 28,6 g (0,0799 mol) kwasu O.Cf-Gj-dibenzoilowinowego (-)DBT) (28,6 g, 0,0799 mol) w 110 ml 7:1 objętościowo mieszaniny etanol: woda i uzyskany roztwór odstawiono w temperaturze pokojowej. Dodano octan etylu (220 ml) po zakończeniu krystalizacji i uzyskaną mieszaninę schłodzono do -20°C i przesączono otrzymując 47,0 g soli (-)-DBT (R)-(4-fluorofenylo)glicynianu metylu, (ee = 75,8%). W wyniku zawrócenia ługów macierzystych i dodania (+)DBT otrzymano drugi rzut 7,4 g soli (+)-DBT (S)-(4-fluorofenylo)glicynianu (ee = 96,4%). Dwa rzuty (S)-aminoestru (39,5 g) połączono w 200 ml 7:1 objętościowo mieszaniny etanol/woda, ogrzewano przez 30 minut i schłodzono do temperatury pokojowej. Po dodaniu octanu etylu, schłodzeniu i przesączeniu otrzymano 31,7 g soli (+)-DBT (S)-(4-fluorofenylo)glicynianu (ee> 98%). Nadmiar enancjo
181 214 meryczny oznaczono metoda chiralnej HPLC (Crownpak CR(+) 5% MeOH w aq. HC1O4, pH2, 1,5 ml/min 40°C (200 nm).
Mieszaninę 17,5 g (S)-(4-fluorofenylo)glicynianu (+)-DBT i 32 ml 5,5 N HC1 (32 ml) ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w 40 ml wody. Roztwór wodny przemyto (3 x 30 ml octanu etylu) i warstwy rozdzielono. pH warstwy wodnej doprowadzono do 7 z zastosowaniem wodorotlenku amonowego i wytrąconą substancję stałą przesączono otrzymując 7,4 g tytułowego związku (ee = 98,8%).
Opis 2
4-Benzylo-3-(S)-(4-fluorofenylo)-2-morfolinon
Etap A: N-Benzylo-(S)-(4-fluorofenylo)glicyna
Roztwór 1,87 g (11,05 mmola) (S)-(4-fluorofenylo)-głicyny (z opisu 1) i 1,12 ml (11,1 mmola) benzaldehydu w 11,1 ml 1N wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i 11 ml metanolu w 0°C zadano 165 mg (4,4 mmola) borowodorku sodowego. Łaźnię chłodzącą usunięto i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Dodano drugie porcje benzaldehydu (1,12 ml (11,1 mola) i borowodorku sodowego (165 mg (4,4 mmola) do mieszaniny reakcyjnej i mieszanie kontynuowano przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną wymieszano z 100 ml eteru i 50 ml wody, po czym warstwy rozdzielono. Warstwę wodną oddzielono i przesączono w celu usunięcia niewielkiej ilości nierozpuszczalnego materiału. Przesącz zakwaszono do pH 5 2N kwasem solnym i wytrąconą substancję stałąprzesączono, przemyto dokładnie wodą, a następnie eterem i wysuszono otrzymując 1,95 g tytułowego związku.
*H NMR(400MHz, D2O+NaOD)53,33 (2H, AB q, J=8,4), 3,85 (1H, s), 6,79-7,16 (4H, m).
Etap B: 4-Benzylo-3-(S)-(4-fluorofenylo)-2-morfolinon
Mieszaninę 1,95 g (7,5 mmola) N-benzylo-(S)-(4-fluorofenylo)glicyny, 3,90 ml; (22,5 mmola) (N,N-diizopropyloetyloaminy, 6,50 ml (75,0 mmola) 1,2-dibromoetanu i 40 ml (N,N-dimetylofonnamidu mieszano w 100°C przez 20 godzin (w czasie ogrzewania całość składników stałych rozpuściła się). Mieszaninę reakcyjną schłodzono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość wymieszano z 250 ml eteru i 100 ml 0,5N roztworu wodorosiarczanu potasowego i warstwy rozdzielono. Warstwę organiczną przemyto 100 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego, 3 x 150 ml wody, wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku chromatografii rzutowej na 125 g żelu krzemionkowego z zastosowaniem 3:1 objętościowo mieszaniny heksany/eter jako eluentu otrzymano 1,58 g (74%) tytułowego związku w postaci oleju.
lHNMR (400 MHz, CDC13) δ2,65 (1H, dt, J = 3,2,12,8), 3,00 (1H, dt, J = 12,8,2,8), 3,16 (1H, d, J = 13,6), 3,76 (1H, d, J = 13,6), 4,24 (1H, s), 4,37 (1H, dt, J = 13,2,3,2), 4,54 (1H, dt, J = 2,8, 13,2), 7,07-7,56 (9H, m).
Opis 3
4-Benzylo-2-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)benzoiloksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)morfolina
Roztwór 2,67 g (10,0 mmola) 4-benzylo-3-(S)-(4-fhiorofenylo)-2-morfolinonu (opis 2) w 40 ml suchego THF schłodzono do -78°C. Zimny roztwór zadano 12,5 ml 1,0 M roztworu L-Selectride® w THF, utrzymując temperaturę mieszaniny reakcyjnej poniżej -70°C. Uzyskany roztwór mieszano na zimno przez 45 minut i do mieszaniny dodano 3,60 (20,0 mmola) chlorku 3,5-bis(trifluorometylo)benzoilu. Uzyskaną żółtą mieszaninę mieszano na zimno przez 30 minut i reakcję przerwano dodając 50 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego. Mieszaninę wymieszano z 300 ml eteru i 50 ml wody, po czym warstwy rozdzielono. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezowym. Warstwę wodną wyekstrahowano 300 ml eteru; ekstrakt wysuszono i połączono z wyjściową warstwą organiczną. Połączone warstwy organiczne zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku chromatografii rzutowej 150 g żelu krzemionkowego z zastosowaniem 37:3 objętościowo heksany/eter jako eluent otrzymano 4,06 g (80%) tytułowego związku w postaci substancji stałej.
łH NMR (200 MHz, CDC13) δ 2,50 (1H, dt, J = 3,4, 12,0), 2,97 (1H, app d, J = 12,0), 2,99 (1H, d, J = 13,6), 3,72-3,79 (1H, m), 3,82 (1H, d, J = 2,6), 4,00 (1H, d, J = 13,6), 4,20 (dt, J =
181 214
2,4,11,6) , 6,22 (1Η, d, J=2,6), 7,22-7,37 (7H; m), 7,57 (2H, app d, J=6,8), 8,07 (1H, s), 8,47 (2H, s). MS (FAB) m/z 528 (M+H, 25%), 270 (100%).
Analiza: wyliczono dla C26H20F7NO3: C, 59,21; H, 3,82; N, 2,66; F, 25,21.
Znaleziono: C, 59,06; H, 4,05; N, 2,50; F, 25,18
Opis 4
4-Benzylo-2-(R)-(l-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etenyloksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)morfolina
Etap A: Dimetylotytanocen
Roztwór 2,49 (10,0 mmola) dichlorku tytanocenu w 50 ml eteru w ciemności w 0°C zadano 17,5 ml 1,4M roztworu metylolitu w eterze utrzymując temperaturę mieszaniny poniżej 5°C. Uzyskanążółto/pomarańczowąmieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut i reakcję przerwano powoli dodając 25 g lodu. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 50 ml eteru i 25 ml wody, po czym warstwy rozdzielono. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 2,03 g (98%) tytułowego związku wrażliwej na światło substancji stałej. Dimetylotytanocen można przechowywać w roztworze toluenowym w 0°C przez co najmniej 2 tygodnie bez wyraźnych oznak rozkładu chemicznego.
Ή NMR (200 MHz, CDC13) δ 0,15 (6H, s), 6,06 (10H, s).
EtapB: 4-Benzylo-2-(R)-(l-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etenyloksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)morfolina
Roztwór związku z opisu 3 (2,50 g, 4,9 mmola) i 2,50 g (12,0 mmola) dimetylotytanocenu (z etapu A) w 3 5 ml mieszaninie 1:1 obj ętościowo THF/toluen mieszano w łaźni olej owej w 80°C przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną schłodzono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku chromatografii rzutowej 150 g żelu krzemionkowego z zastosowaniem mieszaniny 3:1 objętościowo heksany/chlorek metylenu jako eluent otrzymano 1,71 g (69%) tytułowego związku w postaci substancji stałej.
Próbkę analityczną otrzymano w wyniku rekrystalizacji z izopropanolu:
Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 2,42 (1H, dt, J = 3,6,12,0), 2,90 (1H, app d, J = 12,0), 2,91 (1H, d, J = 13,6), 3,62-3,66 (1H, m), 3,72 (1H, d, J = 2,6), 3,94 (1H, d, J = 13,6), 4,09 (1H, dt, J = 2,4,12,0), 4,75 (1H, d, J = 3,2), 4,82 (1H, d, J = 3,2), 5,32 (1H, d, J = 2,6), 7,09 (2H, t, J = 8,8), 7,24-7,33 (5H, m), 7,58-7,62 (2H, m), 7,80 (1H, s), 7,90 (2H, s); MS (FAB) 526 (M+H, 75%), 270 (100%).
Analiza: wyliczono dla C27H22F7NO2: C, 61,72; H, 4,22; N, 2,67; F, 25,31.
Znaleziono: C, 61,79; H,4,10; N,2,65; F, 25,27%.
Opis 5
2-(R)-( 1 -(R)-(3,5 -Bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy-3 -(S)-(4-fluorofenylo)morfolina
Związek z opisu 4 (4,0 g) rozpuszczono w octanie etylu (50 ml) i izopropanolu (16 ml). Do roztworu tego dodano pallad na węglu drzewnym (1,5 g) i mieszaninę uwodorniano pod ciśnieniem 40 funtów/cal2 przez 36 godzin. Katalizator usunięto przez przesączenie przez Celit i rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na krzemionce z zastosowaniem 100% octanu etylu, a następnie 1-10% metanolu w octanie etylu. Otrzymano izomer A, 500 mg (15%) i izomer B, 2,6 g (80%) w postaci klarownych olejów-izomer B z czasem wykrystalizował.
Dla tytułowego związku:
Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,16 (3H, d, J = 6,8 MHz), 1,80 (1H, br s), 3,13 (1H, dd, J = 3,2,12,4Hz),3,23(lH,dt,J=3,6,12,4Hz),3,63(lH,dd,J=2,4,ll,2Hz),4,01(lH,d,J=2,4Hz), 4,13 (1H, dt, J=3,2,12,0 Hz), 4,42 (1H, d, J=2,4 Hz), 4,19' (1H, q, J=6,8 Hz), 7,04-7,09 (2H, m), 7,27-7,40 (4H, m), 7,73 (1H, s); MS (FAB) 438 (M+H, 75%), 180 (100%).
Wytwarzanie chlorowodorku. Do roztworu wolnej zasady (0,77 g) w eterze dietylowym (10 ml) dodano IM HC1 w metanolu (1,75 ml). Roztwór odparowano do sucha i w wyniku dodano eteru dietylowego powstały kryształy. Roztwór przesączono i pozostałość przemyto eterem dietylowym uzyskując tytułowy chlorowodorek o temp. topn. 248-250°C.
181 214
Znaleziono: C, 50,46; H, 3,85; N, 3,01; Cl, 7,31. C20H18F7NO2-HC1
Wyliczono: C, 50,70; H, 4,04; N, 2,96; Cl, 7,48%.
Opis 6
4-Benzylo-3-(S)-(4-fluorofenyło)-2-(R)-(3-fluoro-5-(trifluorometylo)benzoiloksy)morfolina
Tytułowy związek otrzymano w reakcji związku z opisu 2 z chlorkiem 3-fluoro-5-(trifluorometylo)benzoilu zgodnie z procedurą przedstawioną w opisie 3.
*H NMR (360 MHz, CDC13) 52,50 (1H, dt, J = 3.3.12,0), 2,96 (1H, d, J = 12,0), 2,98 (1H, d, J = 13,6), 3,75 (1H, dd, J = 1,7,11,5), 3,80 (1H, d, J=2,5), 3,92 (1H, d, J = 13,6), 4,19 (1H, dt, J = 2.1.12,0), 6,20 (1H, d, J=2,5), 6,99 (2H, t, J=8,7), 7,2-7,37 (5H, m), 7,51 -7,55 (3H, m), 7,89 (1H, d, J = 8,4), 8,09 (1H, s). MS (CI+) m/z 478 (M++l,100%).
Analiza: wyliczono dla C25H20F5NO3: C, 62,88; H, 4,23: N, 2,93.
Znaleziono: C, 62,59; H, 4,03; N, 3,07%.
Opis 7
4-Benzylo-3-(S)-(4-fluorofenylo)2-(R)-(l-(3-fluoro-5-(trifluorometylo)fenylo)etenyloksy)morfolina
Tytułowy związek otrzymano z wydajnością 85% ze związku z opisu 6 zgodnie z procedurą przedstawioną w opisie 4.
*HNMR(360 MHz, CDC13)52,42 (1H, dt, J=3,6,12,0), 2,90 (1H, d, J = 12,0), 2,91 (1H, d, J= 13,6), 3,60-3,62 (1H, m), 3,72 (1H, d, J=2,6), 3,92 (1H, d, J= 13,6), 4,09 (1H, dt, J=2,4,12,0), 4,67 (1H, d, J = 2,9), 4,76 (1H, d, J=2,9), 5,28 (1H, d, J = 2,6), 7,07 (2H, t, J=8,7), 7,2-7,37 (7H, m), 7,53 (1H, s), 7,57-7,61 (2H, m). MS (CI+) 476 (M+l, 100%).
Opis 8
3-(S)-(4-Fluorofenylo)-2-(R)-l-(R)-(3-fluoro-5-(trifluorometylo)fenylo)etoksy)morfolina
Związek z opisu 7 uwodorniono sposobem przedstawionym w opisie 5. Otrzymano mieszaninę 2 produktów epimerycznych, izomeru A i izomeru B (główny produkt) w postaci klarownych olejów.
Dla tytułowego związku:
Ή NMR (360 MHz, CDC13) 5 1,42 (3H, d, J = 6,6, Hz), 1,91 (1H, s), 3,11 (1H, dd, J = 3.2.12,4 Hz), 3,22 (1H, dt, J = 3,6,12.4 Hz), 3,58-3,62 (1H, m), 4,01 (1H, d, J = 2,3 Hz), 4,11 (1H, dt, J = 3,2,12,0 Hz), 4,41 (1H, d, J=2,3 Hz), 4,80 (1H, q, J=6,6 Hz), 6,41 (1H, d, J=9,2 Hz), 6,86 (1H, s), 7,02 (2H, t, J = 8,7 Hz), 7,08 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,21-7,26 (2H, m). MS (Cl+) m/z 387 (M+l, 100%).
Analiza: wyliczono dla C19H18F5NO2: C, 58,91; H, 4,69; N, 3,62.
Znaleziono: C, 58,88; H,4,81; N, 3,76%.
Opis 9
2-(R)-l-(R)-3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)-4-(2,3-dihydro-2-okso-1,3-imidazol-4-ilo)metylomorfolina
Mieszaninę związku z opisu 5 (1 g), (N,N-diacetylo-4-bromometylo-2-imidazolinonu (0,62 g) (otrzymanego sposobem opisanym przez Dolana i Dushinsk/ego JACS 1948,70,657) i węglanu potasowego (0,63 g) w 10 ml dimetyloformamidu mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu (100 ml) i przemyto wodą i solanką. Warstwę octanu etylu wysuszono (MgSO4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany olej rozpuszczono w etanolu (10 ml), 33% etanolowy roztwór metyloaminy (1 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując substancję stałą w wyniku rekrystalizacji z mieszaniny octan etylu/metanol otrzymano tytułowy związek (0,63 g). Temp. topn. 192-194°C.
Ή NMR (360 MHz, DMSO-d6) 5 1,35 (3H, d, J = 6,5 Hz), 2,25 (1H, dt, J = 8,7 Hz), 2,60 (1H, d, J = 13,5 Hz), 2,89 (1H, d, J = 11,6 Hz), 3,28-3,36 (2H, m), 3,62 (1H, d, J = 10,2 Hz), 4,1 (1H, t, J = 10,0 Hz), 4,31 (1H, d, J = 2,7 Hz), 4,92 (1H, q, J = 6,5 Hz), 5,97 (1H, s), 7,06 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,36 (2H, s), 7,65-7,85 (2H, m), 7,84 (1H, s), 9,58 (1H, s), 9,8 (1H, s).
181 214
Opis 10
3-(S)-(4-Fluorofenylo)-2-(R)-(l-(R)-(3-fluoro-5-(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-4-(2,3-dihydro-2-okso-l,3-imidazol-4-ilo)metylomorfolina
Tytułowy związek otrzymano ze związku z opisu 8 z zastosowaniem procedury analogicznej do podanej w opisie 9. Temp. topn. 209-210°C [a]D = +92,8 (c = 1,0, metanol).
’H NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ 1,31 (3H, d, J=6,5 Hz), 2,24 (1H, dt, J - 3,0,11,9 Hz), 2,6 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,61 (1H, d, J = 11,2 Hz), 4,1 (1H, t, J = 11,0 Hz), 4,29 (1H, d, J = 2,3 Hz), 4,8 (1H, q, J - 6,5 Hz), 6,00 (1H, s), 6,55 (1H, d, J=9,3 Hz), 6,94 (1H, s), 7,11 (2H, t, J = 8,7 Hz), 7,39 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,51 (2H, s), 9,59 (1H, s), 9,84 (1H, s).
Opis 11
2-(R)-(l-(R)-(3,5-Bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fłuorofenylo)-4-( 1,2,4-triazol-3 -ilo)metylomorfolina
Roztwór związku z opisu 5 (3,77 g) i węglanu potasowego (3,59 g) w suchym dimetyloformamidzie (7 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Dodano N-formylo-2chloroacetamidrazon (otrzymany według I. Yanagisawa, J. Med Chem. (1984), 27,849) dodano i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 60°C przez 1 godzinę. Temperaturę podwyższono następnie do 140°C na 2 godziny. Mieszaninę schłodzono i wymieszano z octanem etylu i wodą, po czym fazę organiczną przemyto wodą i solanką wysuszono (MgSO4) i odparowano otrzymując brunatny olej. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na krzemionce z zastosowaniem 1-5% metanolu w dichlorometanie. Otrzymano produkt w postaci białej pianki (2,99 g).
’HNMR(360 MHz, DMSO)58,25 (1H, s), 7,85 (1H, s), 7,50 (2H, t), 7,37 (2H, s), 7,11 (2H, t, J = 9,0 Hz), 4,93 (1H, q, J = 6,6 Hz), 4,32 (1H, d, J = 2,8 Hz)), 4,09 (1H, dt, J = 11,5 Hz), 3,63 (1H, d, J - 14,l.Hz), 3,59 (1H, d, J = 3,0 Hz), 3,17 (1H, d, J = 14,0 Hz), 2,49 (1H, dt, J =15,7 Hz), 1,36 (3H, d, J = 6,6 Hz). MS (Cl+) m/z 519.
Analiza: wyliczono dla C23H19F7N4O2: C, 53,29; H, 4,08; N, 10,81;
Znaleziono: C, 52,92; H, 3,94; N, 10,33
Opis 12
4-Benzylo-3-(S)-(4-fluorofenylo)-2-(R)-(3-trifluorometylo)benzoiloksy)morfolina
Tytułowy związek otrzymano w reakcji związku z opisu 2 z chlorkiem 3-(trifluorometylo)benzoilu zgodnie z procedurą przedstawioną w opisie 3.
’HNMR (360 MHz, CDC13) δ 2,48 (1H, dt, J = 12,0,3,5), 2,94 (1H, d, J = 13,6), 3,73 (1H, app. d, J = 11,4), 3,78 (1H, d, J = 2,7), 3,91 (1H, d, J = 13,6), 4,21 (1H, dt, J = 11,7,2,4), 6,20 (1H, d, J=2,8), 6,97 (2H, t, J = 8,7), 7,25-7,37 (5H, m), 7,53 (2H, m), 7,61 (1H, t, J=7,8), 7,84 (1H, d, J = 8,0), 8,21 (1H, d, J = 7,8), 8,30 (1H, s). MS (CI+) m/z 460 (M+l, 100%).
Opis 13
3-Benzylo-(S)-(4-fluorofenylo)-2-(R)-(l-(3-(trifluorometylo)fenylo)etenyloksy)morfolma
Tytułowy związek otrzymano ze związku z opisu 12 zgodnie z procedura przedstawioną w opisie 4.
*H NMR (360 MHz, CDC13) δ2,40 (1H, dt, J = 11,9,3,6 Hz), 2,87 (1H, app. d, J = 11,8 Hz), 2,89 (1H, d, J = 13,5 Hz), 3,62 (1H, app. d, J = 11,5 Hz), 3,70 (1H, d, J = 2,7 Hz), 3,91 (1H, d, J = 13,5 Hz), 4,12 (1H, dt, J = 11,7,2,4 Hz), 4,62 (1H, d, J=2,7 Hz), 4,74 (1H, d, J=2,7 Hz), 5,30 (1H, d, J=2,7 Hz), 7,07 (2H, t, J = 8,7 Hz), 7,21-7,32 (5H, m), 7,40 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,53-7,63 (4H, m), 7,74 (1H, s). MS (CI+) m/z 458 (M+l, 100%).
Opis 14
3-(S)-(4-fluorofenylo)-2-(R)-(l-(R)-(3-(trifluorometylo)fenylo)etoksy)morfolina
Związek z opisu 13 uwodorniono sposobem przedstawionym w opisie 5. Otrzymano mieszaninę 2 produktów epimerycznych, izomeru A i izomeru B w przybliżeniu jednakowych ilościach, w postaci żółtych olejów.
Tytułowy związek (izomer B):
Ή NMR (360 MHz, CDCI3) δ 1,43 (3H, d, J=6,6), 3,11 (1H, dd, J= 12,6,2,9), 3,22 (1H, dt, J = 12,4,3,7), 3,60 (1H, dd, J = 11,1,2,8), 3,99 (1H, d, J = 2,2), 4,13 (1H, dt, J = 11,6, 3,2), 4,42
181 214 (1Η, d, J = 2,2), 4,81 (1H, q, J = 6,6), 6,84 (1H, d, J = 7,8), 6,96-7,03 (3H, m), 7,16-7,27 (3H, m), 7,38 (1H, d, J = 7,5). MS (Cł) m/z 370 (M+l, 100%).
Analiza: wyliczono dla C19H19F4NO2: C, 61,77; H, 5,20; N, 3,79.
Znaleziono: C, 61,60; H, 5,16; N, 3,95%.
Opis 15
4-Benzylo-3-(S)-fenyło-2-morfolinon
Etap A: N-Benzylo-(S)-fenyloglicyna
Roztwór 1,51 g (10,0 mol) (S)-fenyloglicyny w 5 ml 2N wodnego roztworu wodorotlenku sodowego zadano 1,0 ml (10,0 mmola) benzaldehydu i mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 minut. Roztwór rozcieńczono 5 ml metanolu, schłodzono do 0°C i ostrożnie dodano 200 mg (5,3 mmola) borowodorku sodowego. Łaźnię chłodząca usunięto i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 20 ml wody i wyekstrahowano z 2 x 25 ml chlorku metylenu. Warstwę wodną zakwaszono stężonym kwasem solnym do pH 6 i wytrącony osad odsączono, przemyto 50 ml wody, 50 ml mieszaniny 1:1 objętościowo metanol/eter etylowy i 50 ml eteru i wysuszono otrzymując 1,83 g (76%) produktu, temp. topn. 230-232°C.
Analiza: wyliczono dla C15H15NO2: C, 74,66; H,6,27; N, 5,81.
Znaleziono: C, 74,17; H, 6,19; N, 5,86.
Etap B: 4-Benzylo-3-(S)-fenylo-2-morfolinon
Mieszaninę 4,00 g (16,6 mmola) N-benzylo-(S)-fenyłoglicyny (z etapu A) 5,00 g (36,0 mmola) węglanu potasowego, 10,0 ml 1,2-dibromoetanu i 25 ml (Ν,Ν-dimetyloformamidu mieszano w 100°C przez 20 godzin. Mieszaninę schłodzono i wymieszano z 200 ml eteru etylowego i 100 ml wody. Warstwy rozdzielono i warstwę organiczną przemyto 3 x 50 ml wody, wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na 125 g żelu krzemionkowego eluując mieszaniną 9:1 objętościowo, następnie 4:1 heksany/eter etylowy otrzymując 2,41 g (54%) produktu w postaci substancji stałej, tern. topn. 98-100°C.
1HNMR(250 MHz, CDC13) δ 2,54-2,68 (1H, m), 2,96 (1H, dt, J= 12,8,2,8), 3,14 (1H, d, J= 13,3), 3,75 (1H, d, J = 13,3), 4,23 (1H, s), 4,29-4,37 (1H, m), 4,53 (dt, J = 3.2.11,0), 7,20-7,56 (10H, m). MS (FAB: m/z 268 (M+H; 100%).
Analiza: wyliczono dla C17H17NO2: C, 76,38; H, 6,41; N, 5,24.
Znaleziono: C, 76,06; H, 6,40; N, 5,78.
Opis 16
4-Benzylo-2-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)benzoiloksy)-3-(S)-fenylomorfolina
Roztwór 2,67 g (1,0 mmola) związku z opisu 15 w 40 ml suchego THF schłodzono do -78°C. Zimny roztwór zadano 12,5 ml 1,0M roztworu L-Selectride® w THF, utrzymując temperaturę mieszaniny reakcyjnej poniżej -70°C. Uzyskany roztwór mieszano na zimno przez 45 minut i do mieszaniny reakcyjnej dodano 3,60 ml (20,0 mmola) chlorku 3,5-bis(trifluorometylo)benzoilu. Uzyskaną żółtą mieszaninę mieszano na zimno przez 30 minut i reakcje przerwano dodając 50 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego. Mieszaninę wymieszano z 300 ml eteru i 50 ml wody i warstwy rozdzielono. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezowym. Warstwę wodną wyekstrahowano 300 ml eteru; ekstrakt wysuszono i połączono z wyjściową warstwą organiczną. Połączone warstwy organiczne zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku chromatografii rzutowej 150 g żelu krzemionkowego z zastosowaniem 37:3 objętościowo heksany/eter jako eluent otrzymano 4,06 g (80%) tytułowego związku w postaci substancji stałej.
Ή NMR (200 MHz ppm, CDC13)5 2,50 (1H, dt, J = 3,4,12,0), 2,97 (1H, app d, J = 12,0), 2,99 (1H, d, J= 13,6), 3,72-3,79 (1H, m), 3,82 (1H, d, J=2,6), 4,00 (1H, d, J = 13,6), 4,20 (dt, J = 2,4,11,6), 6,22 (1H, d, J = 2,6), 7,22-7,37 (7H, m), 7,57 (2H, app d, J = 6,8), 8,07 (1H, s), 8,47 (2H, s).
Analiza: wyliczono dla C26H21F6NO3: C, 61,29; H, 4,16; N, 2,75; F, 22,38.
Znaleziono: C, 61,18; H,4,14; N,2,70; F, 22,13.
181 214
Opis 17
4-Benzylo-2-(R)-(l-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etenyloksy)-3-(S)-fenylomorfolina
Roztwór 2,50 g (4,9 mmola) związku z opisu 16 i 2,50 g (12,0 mmola) dimetylotytanocenu (opis 4a), w 35 ml mieszaniny 1:1 objętościowo THF/toluen mieszano w łaźni olejowej w 80°C przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną schłodzono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku chromatografii rzutowej 150 g żelu krzemionkowego z zastosowaniem mieszaniny 3:1 objętościowo heksany/chlorek metylenu jako eluentu otrzymano 1,71 g (69%) tytułowego związku w postaci substancji stałej.
Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 2,42 (1H, dt, J = 3,6,12,0), 2,89 (app d, J = 11,6), 2,92 (1H, d, J=13,6),3,61-3,66(lH,m),3,73(lH,d,J=2,8),4,00(lH,d,J=13,6),4,09(lH,dt,J=2,4,ll,6), 4,75 (1H, d, J=2,8), 4,79 (1H, d, J=2,8), 5,36 (1H, d, J=2,4), 7,23-7,41 (7H, m), 7,63 (1H, app d, J = 7,2), 7,79 (1H, s), 7,91 (2H, s). MS (FAB) m/z 508 (M+l, 25%).
Analiza: wyliczono dla C27H23F6NO2: C, 63,90; H, 4,57; N, 2,76; F, 22,46.
Znaleziono: C, 63,71; H, 4,53; N, 2,68; F, 22,66.
Opis 18
2-(R)-(l(S)-(3,5-Bis(trifluorometylo)fenylo)-etoksy)-3-(S)-fenylomorfolina
Mieszaninę związku z opisu 17 (1,5 g) i 10% palladu na węglu jako katalizatora (750 mg) w mieszaninie izopropanol/octan etylu (25 ml, 3:2 objętościowo) mieszano w atmosferze wodoru przez 48 godzin. Katalizator usunięto przez przesączenie przez Celit, po czym kolbę i wkład filtracyjny przemyto octanem etylu (500 ml). Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymano po chromatografii rzutowej epimer A (106 mg) i epimer B (899 mg) w postaci klarownego oleju.
Analiza tytułowego związku, epimeru B:
Ή NMR (CDC13, 400 MHz), δ 1,46 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,92 (1H, brs), 3,13 (1H, dd, J = 3,0,12,6Hz),3,24(lH,dt,J=3,6,12,6Hz),3,62(lH,dd,J=3,6,ll,2Hz),4,04(lH,d,J=2,4Hz), 4,14 (1H, dt, J = 3,0,11,2 Hz), 4,48 (1H, d, J=2,4 Hz), 4,90 (1H, q, J=6,8 Hz), 7,21-7,32 (7H, m), 7,64 (l.H, s). MS (Cl7) m/z 420 (M+l, 20%), 178 (100%).
Analiza: wyliczono dla C20H19F6NO2: C, 57,28; H, 4,57; N, 3,34; F, 27,18.
Znaleziono: C, 57,41; H,4,61; N, 3,29; F, 27,23
Opis 19
2-(R)-(l-(R)-(3,5-Bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)fenylo-4-(l,2,4-triazol-3-ilo)metylomorfolina
Związek ten otrzymano ze związku z opisu 18 zgodnie ze sposobem przedstawionym w opisie 11. MS (CI+) m/z 501 (M++l,100%).
Opis 20
4-Benzylo-2-(R)-l-(S)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)-2-hydroksyetoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)morfolina
Związek z opisu 4 (12,8 g) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (50 ml) i mieszaninę schłodzono w lodzie. Wkroplono borowodór (49 ml 1,0 M w tetrahydrofuranie) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Roztwór schłodzono w lodzie i ostrożnie wkroplono wodorotlenek sodowy (120 ml, 1 M) i nadtlenek wodoru (36 ml, 30% wagowych). Uzyskanąmieszaninę mieszano przez 1 godzinę, rozcieńczono wodą(200 ml) i wyekstrahowano octanem etylu (3 x 50 ml). Ekstrakty organiczne przemyto siarczynem sodowym, a następnie solanką. Fazę organiczną wysuszono (MgSO4) i odparowano otrzymując klarowny olej. Tle (50:50 octan etylu/heksan) wykazała dwa główne produkty, które rozdzielono metodą chromatografii rzutowej na krzemionce z zastosowaniem eluowania gradientowego 1 -30% octan etylu w heksanie. Najpierw eluował się produkt uboczny (2,3 g) a na końcu produkt główny (8 g). Produkt główny wydzielono w postaci białej pianki.
Ή NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ 2,23-2,29 (lH,m), 2,73 (1H, d), 2,80 (1H, d, J= 13,0 Hz), 3,48 (1H, d, J = 3,5 Hz), 3,45-3,52 (2H, m), 3,56-3,65 (2H, m), 4,00-4,06 (1H, m), 4,37 (1H, d, J = 3,0 Hz), 4,81 (1H, t, J = 6,0 Hz), 4,92 (1H, t, J=5,5 Hz), 7,14 (2H, t, J=9,0 Hz), 7,23-7,33 (5H, m), 7,35 (2H, s, ArH), 7,57 (2H, t, ArH), 7,85 (1H, s, ArH). MS (CI+) m/z 544 (M++l,100%).
181 214
Opis 21
2-(R)-(l-(S)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)-2-hydroksyetoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylojmorfolina
Związek z opisu 20 (8 g) rozpuszczono w octanie etylu (100 ml) i do roztworu dodano izopropanol (50 ml) i pallad na węglu drzewnym (1,5 g). Mieszaninę uwodorniono pod ciśnieniem 40 funtów/cal2 przez noc. Katalizator odsączono i rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na krzemionce z zastosowaniem 1-10% metanolu w dichlorometanie jako eluentu. Otrzymano produkt w postaci białego proszku (5,7 g, 90%).
*H NMR (360 MHz, CDC13) δ 2,68-2,73 (1H, m), 3,03-3,15 (1H, m), 3,43-3,65 (3H, m), 3,95 (1H, d, J = 3,0 Hz), 4,12-4,22 (1H, m), 4,40 (1H, d, J = 3,0 Hz), 4,89 (1H, t, J = 7,0 Hz), 6,99 (t, J = 9,0 Hz, ArH), 7,15 (2H, s, ArH), 7,26-7,31 (1H, m, ArH), 7,62 (1H, s, ArH). MS (CI+) m/z 454 (M++l, 100%).
Opis 22
3-(S)-(4-Fluorofenylo)-2-(R)-(l-(S)-(3-fluoro-5-(trifluorometylo)fenylo)-2-hydroksyetoksy)morfolina
Etap A: 4-Benzylo-(S)-(4-fluorofenylo)-2-(R)-(l-(S)-(3-fluoro-5-(trifluorometylo)fenylo)-2-hydroksyetoksy)morfolina
Związek z opisu 7 (0,8 g) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (5 ml) w temperaturze pokojowej i dodano borowodór (5 ml, 1,0 M w tetrahydrofuranie). Roztwór mieszano w atmosferze azotu przez 30 minut aż do przereagowania wszystkich materiałów wyjściowych. Wkroplono nadtlenek wodoru (5 ml, 29% aq.) i wodorotlenek sodowy (10 ml, 4N) do schłodzonego (0°C) roztworu z intensywnym pienieniem się Uzyskaną mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu, fazę organiczną przemyto wodorosiarczynem sodowym i solanką, wysuszono (MgSO4) i odparowano otrzymując bezbarwny olej (1 g). Materiału tego nie oczyszczono, ale zastosowano go bezpośrednio w następnym etapie.
Etap B: 3-(S)-(4-Fhiorofenylo)-2-(R)-(l-(S)-(3-fluoro-5-(trifluorometylo)fenylo)-2-hydroksyetoksy)morfolina
Związek z etapu (a) (lg) rozpuszczono w octanie etylu/2-propanolu (20 ml, 3:1) i zadano Pd na węglu (100 mg). Mieszaninę uwodorniano pod ciśnieniem 60 funtów/cal2 przez 12 godzin. Katalizator odsączono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii średniociśnieniowej na krzemionce (Lobar) z zastosowaniem 5% metanolu w dichlorometanie jako eluentu. Produkt reakrystalizowano z eteru.
Ή NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ 2,77-3,04 (3H, m), 3,36-3,51 (2H, m), 3,93 (1H, br s), 4,05-4,13 (1H, m), 4,36 (1H, d, J = 2,0 Hz), 4,72 (1H, t, J = 5,0 Hz), 4,98 (1H, t, J = 7,0 Hz), 6,66 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,89 (1H, s), 7,10 (2H, t, J = 9,0 Hz), 7,33-7,37 (2H, m), 7,41 (1H, d, J = 9,0 Hz); MS (CI+) m/z 404 (M++l,100).
Opis 23
N-Karbometoksy-2-chloroacetamidrazon (C1CH2C(=NH)NHNHCOOCH3)
Metanolan sodu (20 ml, IM) dodano do roztworu chloroacetonitrylu (54,1 g) w bezwodnym metanolu (100 ml) w 0°C. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, po czym zobojętniono kwasem octowym (1,2 ml). Hydrazynokarboksylan metylu (64,5 g, wstępnie przedestylowany pod zmniejszonym ciśnieniem) rozpuszczono w cieplnym dimetyloformamidzie (35 ml) i metanolu (300 ml) i dodano do mieszaniny reakcyjnej w 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut i wytrącone kryształy odsączono i przemyto octanem etylu uzyskując tytułowy związek: temp. topn. 138-140°C.
Opis 24
2-(R)-(l-(S)-(3,5-Bis)trifluorometylo)fenylo)-2-hydroksyetoksy)-3-(S)-fenylomorfolina
Etap A: 4-Benzylo-2-(R)-(l-(S)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)-2-hydroksyetoksy) -3(S)-fenylomorfolina
181 214
Związek z opisu 17 poddano reakcji z diboranem, a następnie z zasadowym nadtlenkiem wodoru sposobem przedstawionym w opisie 20. Półprodukt tego nie oczyszczano, ale zastosowano w stanie surowym w następnym etapie.
Etap B: 2-(R)-(l-(S)-(3,5-Bis(trifluorometylo)fenylo-2-hydroksyetoksy)-3-(S)-fenylo morfolina
Związek z powyższego etapu (a) odblokowano na drodze hydrogenolizy jak to podano w opisie 21 otrzymując tytułowy związek w postaci białej substancji stałej.
Ή NMR (360 MHz, CDC13)Ó2,85 (1H, appd,J= 11,0 Hz), 3,15 (1H, dt, J= 12,0,3,5 Hz), 3,58 (1H, dd, J = 11,0,3,0 Hz), 3,63-3,71 (2H, m), 4,02 (1H, d, J = 3,0 Hz), 4,25 (dt, J = 12,0,3,0 Hz), 4,53 (1H, d, J=3,0 Hz), 4,93 (1H, t, J=5,0 Hz), 7,22 (2H, s), 7,35 (5H, br s), 7,67 (1H, s). MS (CF) m/z 436 (M+l, 100%).
Opis 25
4-Benzylo-2-(R)-(3-fluoro-5-trifluorometylo)benzoiloksy-3-fenylomorfolina
Związek z opisu 15 poddano reakcji z L-Slectride, a następnie z chlorkiem 3-fluoro-5-(trifluorometylo)benzoilu sposobem przedstawionym w opisie 3 otrzymując tytułowy związek w postaci klarownego oleju. Ή NMR (250 MHz, CDC13) δ 2,47 (1H, dt, J = 8,5,2,5 Hz), 2,93-2,97 (2H, m), 3,72-3,76 (1H, m), 3,79 (1 H, d, J = 3,0 Hz), 3,97 (1 H, d, J = 9,5 Hz), 4,17 (1 H, dt, J = 8,5,2,5 Hz), 6,22 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,19-7,35 (5H, m), 7,45-7,56 (3H, m), 7,88 (1H, brd), 8,09 (1 H, s). MS (CI+) m/z 460 (M+l, 100%).
Opis 26
Benzylo-2-(R)-(3 -fluoro-5-(trifluorometylo)fenylo)etenyloksy)-3 -(S)-fenylomorfolina
Związek z opisu 25 poddano reakcji dimetylotytanocenem zgodnie z procedurą przedstawioną w opisie 4. Otrzymano tytułowy związek w postaci klarownego oleju (66%). Ή NMR (250 Mhz, CDC13) δ 2,29-2,39 (1 H, m), 2,79-2,86 (2H, m), 3,53-3,64 (2H, m), 3,92 (1 H, d, J = 13,5 Hz), 4,00-4,09 (1H, m), 4,61 (1H, d, J=3,0 Hz), 4,66 (1H, d, J=3,0 Hz), 5,25 (1H, d, J=3,0 Hz), 7,14-7,35 (10H, m), 7,47 (1 H, s), 7,56 (2H, brd). MS (CI+) m/z 458 (M+l, 100%).
Opis 27
2-(R)-(l-(S)-(3-fluoro-5-(trifluorometylo)fenylo)-2-hydroksyetoksy)-3-(S)-fentylomorfolina
Etap A. 4 Benzylo-2-(R)-(l-(S)-(3-fluoro-5-(trifluorometylo)fenylo)-2-hydroksyetoksy)-3-(S)-fenylomorfolina
Związek z opisu 26 poddano reakcji z diboranem, a następnie przeprowadzono obróbkę zasadowym nadtlenkiem wodoru zgodnie z procedurą przedstawioną w opisie 20 otrzymując klarowny olej. MS (CI+) m/z 476 (M+l, 100%).
EtapB:2-(R)-(l-(S)-(3-fluoro-5-(trifluorometylo)fenylo)-2-hydroksyetoksy)-3-(S)-fenylomorfolina
Związek z powyższego etapu (a) odblokowano sposobem przestawionym w opisie 21. Otrzymano tytułowy związek w postaci białej substancji stałej.
Analiza: wyliczono dla C15HI9F4NO3: C, 59,22; H, 4,97; N, 3,63.
Znaleziono: C, 59,18; H, 5,12; N, 3,62%.
MS (CI+) m/z 386 (M+l, 100%).
Opis 28
4-Benzylo-(S)-fenylo-2-(R)-(3-(trifluorometylo)benzoiloksy)morfolina. Otrzymano jąze związku z opisu 15 sposobem przedstawionym w opisie 3.
Ή NMR (250 MHz, CDC13)Ó2,47 (1H, dt), 2,89-2,99 (2H, m), 3,69-3,82 (2H, m), 3,98 (1 H, d), 4,23 (1H, dt), 6,22 (1H, d), 7,22-7,40 (8H, m), 7,54-7,66 (3H, m), 7,83 (1H, d), 8,22 (1H, d), 8,31 (1 H, s).
Opis 29
4-Benzylo-3-(S)-fenylo)-2-(R)-(l-(3-trifluorometylo)fenyloetenyłoksy)morfolina. Otrzymano ją ze związku z opisu 28 sposobem przedstawionym w opisie 4. 'H NMR (250 MHz, CDC13)Ó2,41 (1 H, dt), 2,84-2,96 (2H, m), 3,58-3,66 (1 H, m), 3,72 (1 H, d), 3,99 ( 1 H, d), 4,13 (1 H, dt), 4,63 (1H, d), 4,72 (1H, d), 5,34 (1H, d), 7,21-7,43 (9H, m), 7,50-7,68 (4H, m), 7,75 (1H, s).
181 214
Opis 30
3-(S)-fenylo-2-(R)-(l-(S)-(3-trifluorometylo)fenylo)-2-hydroksyetoksy)morfolina
Etap A. 4-Benzylo-3-(S)-fenylo)-2-(R)-(l-(S)-(3-trifluorometylo)fenylohydroksy)morfolina. Otrzymano ją ze związku z opisu 29 sposobem przedstawionym w opisie 20.
Etap B: 3 -(S)-fenylo-2-(R)-( 1 -(S)-(3-trifluorometylo)fenylo)-2-hydroksyetoksy)morfolina
Otrzymano jąbez oczyszczania tytułowego związku sposobem przedstawionym w opisie 21.
NMR (250 MHz, CDC13) δ 2,81-2,90 (1 H,br, d), 3,16(1 H, dt), 3,54-3,68 (3 H,m), 4,02 ( 1 H, d), 4,28 (1H, dt), 4,53 (1 H, d), 4,85-4,92 (1 H, m), 6,85 (1H, d), 6,99 (1 H, s), 7,15-7,24 (1 H, m), 7,34-7,45 (6 H, m).
Przykład 1
2-(R)-l-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)-etoksy)-4-(2,3-dihydro-5-(N,N-dimetyloaminometylo)-2-okso-l,3-imidazol-4-ilo)metylo-3-(S)-(4-fluorofenylo)morfolina
Związek z opisu 9 (0,35 g) zadano jodkiem (N,N-dimetylmetylenoamoniowym (0,48 g) i trietyloaminą (111 μΐ) w tetrahydrofuranie (10 ml) i mieszaninę ogrzewano we wrzeniu przez 4 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczano chromatograficznie na krzemionce z zastosowaniem 1-10% metanolu w dichlorometanie jako eluentu otrzymując tytułowy związek (0,2 g).
Ή NMR (250 MHz, CDC13) δ 9.72 (1 H, s), 9,68 (1 H, s), 7,86 (1 H, s), 7,50-7,60 )2H, m), 7,36 (2H, s), 7,07 (2H, t, J = 8,8 Hz), 4,96-4,89 (1H, q, J = 6,5 Hz), 4,31 (1H, d, J = 2,7 Hz), 4,08 (1H, t, J = 10,1 Hz), 3,62 (1 H, d, J = 10,1 Hz), 3,34 (2H, s), 3,24 (1H, d, J = 13,6 Hz), 3,00 (1H, d, J = 13,4 Hz), 2,85 (1H, d, J = 11,1 Hz), 2,62 (1H, d, J = 13,6 Hz), 2,25 (1H, t, J = 11 Hz), 2,01 (6H, s) i 1,35 (3H, d, J = 6,5 Hz). MS (CI+) m/z 591 (M+l).
Przykład 2
4-(2,3-dihydro-5-(N,N-dimetyloaminometylo)-2-okso-l,3-imidazol-4-ilo)metylo)-3-(S)-(4-fluorofenylo)-2-(R)-l-(R)-(3-fluoro-5-(trifluorometylo)fenylo)etoksy)morfolina. Otrzymano ją ze związku z opisu 10 sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1.
Ή NMR (250 MHz, CDCl3)d 1,38 (3 H, d, J=6,2 Hz), 2,22 (6H, s), 2,78 (1 H, d, J= 14 Hz), 2,92 (1 H, d, J = 11,2 Hz), 3,14 (2H, app. q, J = 14Hz), 3,34 (1H, d, J = 2,8 Hz), 3,46 (1 H, d, J = 11,2 Hz), 3,60 (1H, d, J= 10 Hz), 4,22 (2 H, m), 4,26 (1H, d, J=2,8 Hz), 4,74 (1 H, q, J = 6,2 Hz), 6,32 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,72 (1 H, s), 7,06 (3H, t, J=8,4 Hz), 7,36 (2H, brs), 8,70 (1 H, br s), 9,20 (1 H, brs).).
Przykład 3
3-(S)-(4-Fluorofenylo)-2-(R)-(l-(R)-(3-fluoro-5-(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-4-(2,3-dihydro-2-okso -5-pirolidynometylo-1,3-imidazol-4-ilo)metylomorfolina
Mieszaninę związku z opisu 10, (0,1 g), paraformaldehydu (0,012 g) i pirolidiny (0,04 ml) w metanolu (2 ml) ogrzewano w 90°C przez 1 godzinę. Dodano więcej paraformaldehydu (12 mg) do mieszaniny i ogrzewanie kontynuowano przez kolejne 30 minut. Mieszaninę reakcyjną schłodzono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na krzemionce z zastosowaniem 0,5% wody amoniakalnej i 5% metanolu w chlorometanie. Otrzymano produkt w postaci pianki. Produkt oczyszczano dokładniej w postaci chlorowodorku: temp. topn. 157-9°C.
Ή NMR (250 MHz, (wolna zasada) CDCl3)ó 1,40 (3 H, t, J = 6,2 Hz), 1,72 (4 H, br s), 2,41 (4 H, brs), 2,76 (1H, d, J= 12,9 Hz), 2,92 (1H, d, J= 11,2 Hz), 3,14-3,50 (5 H, m), 3,62 (1H, d, J= 11,2 Hz), 4,16 (1H, d, J = 12,9 Hz), 4,26 (1H, d, J=2,8 Hz), 4,71 (1H, q, J = 6,2 Hz), 6,30(1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,75 (1H, s), 7,06 (3H, t, J = 8,4 Hz), 7,34 (2H, br s). 8,86 (1 H, br s), 9,14 (1 H, br s). MS (Cl+) m/z 567 (M++H).
Przykład 4
2(R)-1 -(R)-3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-4-fluorofenylo)-4-(2,3-dihydo-2-okso-5-pirolidynometylo-l,3-imidazol-4-ilo)metylomerfolina
Roztwór związku z opisu 5 (1,5 g) w bezwodnym dimetyloformamidzie (15 ml) wkroplono w ciągu 5 minut do mieszanego roztworu 4,5-bis(bromometylo)-l,3-diacetylo-2-imidazolinony (1,8 g) (otrzymanej sposobem Dolana i Dushinsk/ego, JACS (1948) 70,657) w dimetyłoforma
181 214 midzie (10 ml) zawierającym węglan potasowy (1,4 g) z chłodzeniem w lodzie. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 10 minut, po czym pirolidynę (1,1 g)dodano w jednej porcji i mieszanie kontynuowano przez 20 minut. Mieszaninę reakcyjnąrozcieńczono wodą(250 ml) i wyekstrahowano octanem etylu (3 x 50 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą(2 x 50 ml) i solanką (1 x 50 ml), po czym wysuszono (K2CO3) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na krzemionce z zastosowaniem eluowania gradientowego dichlorometan (100 %) do mieszaniny dichlorometan/metanol/woda amoniakalna (85:15:0,5) uzyskując tytułowy związek w postaci pianki.
Ή NMR (360 MHz, DMSO-dć) δ 9,63 (2 H, br, d), 7,84 (1 H, s), 7,53 (2 H, br t), 7,36 (2 H, s), 7,06 (2 H, t, J=8,7 Hz), 4,94-4,90 (1H, q, J=6,5 Hz), 4,31 (1H, d, J=2,68 Hz), 4,07 (1H, t, J= 11,4Hz),3,61 (1H, d,J=ll,20Hz),3,34(lH,J=2,7Hz),3,27(lH,d,J=13,7Hz),3,17(lH,d, J = 13,4 Hz), 3,00 (1 H, d, J = 13,4 Hz), 2,86 (1 H, d, J = 11,6 Hz), 2,62 (1 H, d, J = 13,6 Hz), 2,40-2,20 (5H, m), 1,64-1,58 (2H, m), 1,35 (3H, d, J = 6,5 Hz). Ms (CI+) m/z 615 (M++H).
Związki z przykładów 5 -11 w tablicy 1 Otrzymano w podobny sposób j ak w przykładzie 4, z odpowiedniej morfoliny, 4,5-bis(bromometylo)-l,3-diacetylo-2-imidazolinonu i odpowiedniej aminy.
Przykład 12
2-(R)-1(1 -(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy-4-(5-(dimetyloaminometylo)-1,2,3-triazol-4-ilo)metylo-3-(S)-(4-fluorofenylo)morfolina
Sposób A
a) 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy-3-(S)-(4-fluorofenylo)-4-propargilomorfolina
Bromek propargiłu (1,9 ml) dodano do mieszanej mieszaniny związku z opisu 5 (5 g) i węglanu potasu (4,76 g) w suchym dimetyloformamidzie w 23 °C. Po 15 minutach mieszaninę reakcyjnąrozcieńczono wodą (250 ml) i wyekstrahowano octanem etylu (3 x 100 ml). Połączone fazy organiczne przemyto solanką (1 x 100 ml), po czym wysuszono (K2CO3) i zatężono uzyskując olej. Oczyszczano go chromatograficznie na krzemionce z zastosowaniem octanu etylu w heksanie (1:9, potem 1:4) jako eluentu, otrzymując tytułowy związek w postaci oleju.
Ή NMR (250 MHz, CDC13) δ 1,50 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 2,21 (1H, s), 2,84 (1H, d, J = 11,1 Hz),2,97(1H,td, J=3.2.11,7Hz),3,26(2H,d, J = l.SHz),3,62(1H,d, J=2,2Hz),3,71 (1H,dd, J - 2,3,11,1 Hz), 4,33 (2H, m), 4,89 (1H, q, J=6,6 Hz), 7,03 (2 H, t, J = 8,6 Hz), 7,18 (2H, s), 7,38 (2H, br s), 7,63 (1 H, s). MS (CI+) m/z 476 (MH, 100%).
b) 2(R)-( 1 -(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-4-(4-dimetyloamino-4-okso-but-2-ynylo)-3-(S)-(4-fluorofenylo)morfolina
Mieszaninę chlorku (N,N-dimetylokarbamoilu (0,195 ml), jodku miedziawego (2 mg), chlorku bis(trifenylofosfino)palladu (Π) (2 mg), trifenylofosfiny (3 mg) i zwiąźku opisanego powyżej w (a) (1 g) w trietyloaminie (4 ml) ogrzewano w 90°C przez 5 godzin w atmosferze obojętnej. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do 23 °C i metanol (1 ml) dodano, po czym rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość wymieszano z wodą i octanem etylu, po czym warstwy rozdzielono. Fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu (2 x 20 ml). Połączone fazy organiczne przemyto wodą i solanką, wysuszono (MgSO4) i zatężono uzyskując olej. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na krzemionce z zastosowaniem octanu etylu w heksanie (1:1), a następnie octanu etylu jako eluentu uzyskując tytułowy związek w postaci oleju.
‘HNMR (250 MHz, CDC13)Ó 1,49 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 2,84-3,06 (2 H, m), 3,00 (3 H, s), 3,17 ( 3 H, s), 3,44 (2 H, s), 3,64 (1H, br s), 3,73 (1H, dd, J=2,0,l 1,1 Hz), 4,33 (2 H, m), 4,88 (1H, q, J=6,6 Hz), 7,03 (2 H, t, J=8,7 Hz), 7,17 (2 H, s), 7,3 8 (2 H, br s), 7,63 (1H, s). MS (CI+) m/z 547 (MH, 100%).
c) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-Bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy-4-(5-(N,N-dimetylokarboksyamido-1,2,3-triazol-4-ilolmetylo-3-(S)-(4-fluorofenylo)morfolina
Mieszaninę związku opisanego powyżej w (b) (1,1 g) i azydku sodowego (0,65 g) w dimetylosulfotlenku (7,5 ml) ogrzewano w 70°C przez 17 godzin. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do 23°C i nadmiar dimetylosulfotlenku usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem.
181 214
Pozostałość wymieszano z solanką o octanem etylu. Warstwy rozdzielono i warstwę organiczną przemyto solanką (2 x 20 ml), po czym wysuszono (MgSO4) i zatężono uzyskując olej. Oczyszczano go chromatograficznie na krzemionce z zastosowaniem octanu etylu w heksanie (1:2, potem 1:1), a następnie octanu etylu jako eluentu, uzyskując tytułowy związek w postaci blado żółtej pianki.
Ή NMR (360 MHz, CDC13) δ 1,47 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 2,64 (1H, m), 2,90 (1H, d, J = 11,6 Hz), 3,09 ( 3 H, s), 3,34 (3 H, s), 3,65 (3 H, m), 3,92 (1 H, d, J = 15,5 Hz), 4,27 (1H, td, J = 2,1,9,5 Hz), 4,35 (1H, d, J=2,6 Hz), 4,89 (1H, q, J=6,6 Hz), 7,01 (2 H, t, J=8,7 Hz), 7,16 (2 H, s), 7,39 (2H, br s), 7,64 (1 H, s). m/z 590 (MH, 100%).
d) 2-(R)-(l-(R)-3 5-Bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy-4-(5-(dimetyloaminometylo) -1,2,3-triazol-4-ilo)metylo-3-(S)-(4-fluorofenylo)morfolina
Wodorek litowo-glinowy (0,47 ml, IM w tetrahydrofuranie) wkroplono do roztworu związku opisanego powyżej w (c) (0,11 g) w suchym tetrahydrofuranie (1 ml) w atmosferze obojętnej w 23°C. Po 30 minutach dodano wodorotlenek sodowy (10 kropli, IM), a następnie wodę (5 kropli). Z kolei dodano octan etylu (50 ml) i uzyskaną mieszaninę przesączono przez wkład Hyflo. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczano chromatograficznie na krzemionce z zastosowaniem octanu etylu w metanolu (9:1, potem 4:1) j ako ełuentu, uzyskując tytułowy związek w postaci pianki.
Ή NMR (360 MHz, CDC13) δ 1,44 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 2,25 (6 H, s), 2,57 (1 H, td, J = 3,4, 8,55 Hz), 2,90 (1H, d, J = 11,7 Hz), 3,25 (1H, d, J= 14,0 Hz), 3,43 (1H, d, J= 13,6 Hz), 3,45 (1H, d, J=2,2 Hz), 3,53 (1H, d, J = 13,6 Hz), 3,61 (1H, d, J = 11,2 Hz), 3,78 (1H, d, J = 14,0 Hz), 4,22 (1H, t, J- 9,3 Hz), 4,32 (1H, d, J=2,2 Hz), 4,86 (1H, q, J=6,6 Hz), 7,06 (2 H, t, J = 8,7 Hz), 7,16 (2H, s), 7,48 (2H, br s), 7,63 (1 H, s). m/z 576 (MH)
Sposób B
2-(R)-(l-(R)-3,5-bis(trifluorometyło)fenylo)etoksy-3-(S)-4-fluorofenylo)-4-(4-chlorobut-2-ynylo)morfolina
a) Roztwór produktu z opisu 5 (wolna zasada, 5 g) w (N,N-dimetylofrormamidzie (20 ml) powoli dodano do ogrzanego (50°C) roztworu 1,4-dichlorobut-2-ynu (2,2 ml) i węglanu potasowego (4,8 g) w (N,N-dimetyloformamidzie (20 ml). Roztwór ogrzewano przez kolejne 5 godzin w 50°C, po czym rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano wodę (400 ml) i produkt wyekstrahowano octanem etylu (3x150 ml). Połączone fazy organiczne przemyto wodą i solanką, po czym wysuszono (MgSO4). Rozpuszczalnik usunięto pod zmniej szonym ciśnieniem, a pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym (eluowanie 10% octanem etylu w eterze naftowym, temperatura wrzenia 60-80°C) uzyskując tytułowy związek.
ΉNMR (250 MHz, CDC13)Ó 1,41 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 2,80 (1 H, app. t, J= 10,8 Hz), 2,87 (1H, td, J=3,5 Hz, 11,7 Hz), 3,22 (2H, t, J= 1,9 Hz), 3,52 (1H, d, J=2,8 Hz), 3,68 (1H, d, J = 1,4 Hz, 11,1 Hz), 4,00 (2 H, t, J = 1,9 Hz), 4,22-4,32 (2H, m), 4,81 (1H, q, J=6,6 Hz), 6,96 (2H, t, J= 8,7 Hz), 7,10 (2 H, s), 7,31 (2H, br s), 7,56 (1H, s). m/z (CP) 524 (M+H, 100%).
b)N-(4-azidobut-2-ynylo)-2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(triafluoro-metylo)fenylo)etoksy)-3-(S)(4-fluorofenylo)morfolina
Do roztworu -2-(R)-( 1 -(R)-(3,5 -bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3 -(S)-(4-fluorofenylo)-4-(4-chlorobut-2-ynylo)morfoliny (4 g) w dimetylosulfotlenku (17 ml) dodano azydku sodowy (0,562 g). Roztwór mieszano przez 20 godzin, po czym dodano wodny roztwór chlorku amonowego i octan etylu. Fazę organiczną przemyto wodą (2 x) i solanką, po czym wysuszono (MgSO4). Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym (eluowanie 20% octanem etylu w eterze naftowym, temperatura wrzenia 60-80°C) uzyskując tytułowy związek.
!H NMR (360 MHz, CDC13) δ 1,48 (3 H, s, J=6,6 Hz), 2,87 (1H, app. t, J = 10,2 Hz), 2,98 (1 H, td, J=3,6 Hz, 11,7 Hz), 3,35 (2H, t, J = 1,9 Hz), 3,61 (1H, d, J=2,8 Hz), 3,72 (1H, dq, J = 1,4 Hz, 10,0 Hz), 3,92 (2 H, t, J = 1,9 Hz), 4,30-4,40 (2H, m), 4,89 (1 H, q, J = 6,6 Hz), 7,03 (2H, t, J = 8,7 Hz), 7,17 (2 H, s), 7,27 (2H, br s), 7,63 (1H, s).
181 214
c)2-(R)-(l-(R)-3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-4-(5-(dimetyloaminometylo)-1,2, 3-triazol-4-iło)metylo-3-(S)-(4-fluorofenylo)morfolina
Dimetyloaminę (około 10 ml) skroplono w -80°C w rurze ciśnieniowej i dodano do niej roztwór N-(4-azidobut-2-ynylo)-2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S) (4-fluorofenylo)morfoliny (3,2 g) w dioksanie (15 ml). Rurę szczelnie zamknięto i roztwór ogrzewano w 90°C przez 16 godzin. Roztwór odparowano do sucha i pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym (eluowanie 5a% metanol w dichlorometanie zawierającym 0,25% amoniaku (gęstość 0,88)) i frakcje zawierające pożądany produkt odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując tytułowy związek. Do roztworu tej pozostałości w eterze dietylowym dodano 1 M HC1 w metanolu. Roztwór odparowano do sucha i ponownie rozpuszczono w eterze dietylowym otrzymując kryształy chlorowodorku tytułowego związku m.p. 194-198°C, [a]22D + 65,0° (c = 0,5, H2O). Stwierdzono, że kryształy zachowują trwałość przez co najmniej 5 dni w 40°C; w 40°C/75% wilgotności względnej; w 80°C; i przy 2000LUX.
Przykład 13
2-(R)-(l-(R)-3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)-4-(N-(2-metyloaminoetylo)-l,2,4-triazol-3-ilo)metylomorfolina: Regioizomer B
a) 2-(R)-( 1 -(R)-3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-4-N-karbometoksymetylo-1,2,
4-triazol-3-ilo)metylo-3-(S)-(4-fluorofenylomorfolina
Związek z opisu 11 (2,94 g), węglan potasowy (2,03 g) i bromooctan metylu (0,74 ml) ogrzewano przez 45 minut w dimetyloformamidzie. Mieszaninę reakcyjną wymieszano z octanem etylu i wodą, przemyto solankąi wysuszono (MgSO4), po czym oczyszczano na krzemionce z zastosowaniem mieszanin eter naftowy-octan etylu. Uzyskano 2 produkty, izomer A i izomer B w postaci białych pianek.
Izomer A: 'HNMR(360MHz, DMSO)Ó7,89 (1H, s), 7,84 (1H, s), 7,48 (3 H, s), 7,33-7,30 (3H, m, J = 10,1), 5,26 (1 H, d, J= 17,8 Hz), 5,07 (1H, d, J = 17,8), 4,96 (1 H, q, J = 6,5), 4,39 (1H, d, J = 2,8), 4,04 (1 H, br t, J = 10,1 Hz), 3,72 (3H, s), 3,58 (2 H, d, J = 14,0), 3,51 (1H, d, J = 2,8), 3,20 (1H, d, J = 14,0), 2,55 (1 H, d, J = 11,5), 2,37 (1 H, br t, J = 3,5), 1,40 (3H, d, J = 6,6).
IzomerB: ΉNMR(360MHz, DMSO)58,43 (1 H, s), 7,82 (1 H, s), 7,44 (2 H, d, J = 1,4), 7,37 (2H, s), 7,31-7,25 (3H, m, J = 3,2), 5,16 (2H, s), 4,91 (1 H, q, J = 6,5), 4,35 (1H, d, J = 2,8), 4,08 (1 H, brt, J= 10,1), 3,69 (3H, s), 3,60 (1 H, d, J= 8,8), 3,55 (1H, d, J=2,7), 3,30 (1H, d, J = 8,7),3,08(1 H,d,J= 13,7),2,95(1 H,d,J= 11,5),2,47(lH,brt,J=3,4), l,35(3H,d,J=6,5). MS (CI+) m/z 573 (M+l).
b) 2-(R)-( 1 -(R)-3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)-4-(N- (N'metylokarboksyamido)metylo-1,2,4-triazol-3-ilo)metylomorfolina
Gazowąmonometyloaminę barbotowano przez roztwór związku z części (a) (375 mg Izomer b) w metanolu (25 ml) przez 10 minut, po czym w zamkniętym naczyniu przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną odparowano, ponownie rozpuszczono w octanie etylu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując białą substancję stałą (374 mg).
Ή NMR (250 MHz, CDC13) δ 8,09 (1H, s), 7,61 (1H, s), 7,45 (2H, br s), 7,33 (2H, s), 7,31 (1H, br s), 7,13 (2H, br s), 4,85 (1H, q, J = 6,5), 4,76 (2H, s), 4,37 (1H, br s), 4,36 (1H, br s), 3,85 (1H, d), 3,66 (1H, br s), 3,63 (1H, br s), 3,49 (1H, d), 3,03 (1H, brs), 2,82 (3H, d), 2,80 (1H, br s), 1,46 (3H, d). MS (CI+) 573 (M++l).
c) 2-(R)-(l-(R)-3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)-4-(N- (2metyłoaminoetylo)-1,2,4-triazol-3-ilo)metylomorfolina
Schłodzony roztwór związku (b) (302 mg) w tetrahydrofuranie (5 ml) i kompleksie borantetrahydrofuran (1,59 ml, 1M) mieszano przez 60 minut, po czym ogrzewano (60°C) przez kolejne 60 minut. Mieszaninę reakcyjną odparowano i ponownie rozpuszczono w CH3OH z K2CO3, po czym ogrzewano we wrzeniu przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną wylano do octanu etylu, przemyto (woda x 2, solanka) i wysuszono (MgSO4). W wyniku oczyszczania na krzemionce z zastosowaniem CH3OH-dichlorometan otrzymano tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (54 mg).
181 214
ΉNMR (250 MHz, CDC13)Ó7,97 (1H, s), 7,53 (1 H, s), 7,39 (2H, br s), 7,29-7,23 (3H, m, J=2,6), 7,06 (2H, s), 4,77 (1H, q, J=6,6), 4,29 (1H, d, J=2,9), 4,25 (1H, br t, J=2,6), 4,13 (2 H, t, J = 5,7), 3,76 (1H, d, J = 14,2), 3,57 (1 H, t, J = 3,5), 3,53 (1H, d, J - 2,8), 3,31 (1H, d, J = 14,1), 2,95 (1 H, t, J = 9,3), 2,92 (2 H, t, J = 5,9), 2,56 (1H, br t, J = 3,5), 2,36 (3H, s), 2,16 (1H, br s), 1,37 (3H, d, J = 6,6). MS (CI+) m/z 558 (M*+l).
Związki z przykładów 14 -21 w tablicy 2 otrzymano w podobny sposób do opisanego w przykładzie 12, sposób B, stosując odpowiędniąN-(4-azydobut- 2-ynylo)morfolinę i odpowiednią aminę.
Przykład 22
2-(R)-(l -(R)-3,5-Bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-fenylo)-4-( 1 -(2-pirolidynoetylo)-1,2,4-triazol-3-ilo)metylomorfolina
a) 2-(R)-(l-(R)-3,5-Bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-4-(l-(2-okso-2-pirolidynoetylo)-1,2,4-triazol-3-ilo)metylo-3-(S)-fenylomorfolina
Roztwór związku z opisu 19 (2,86 g), węglanu potasowego (2,37 g) i 1-bromoacetylopirolidyny (1,21 g) ogrzewano w 60°C w dimetyloformamidzie (15 ml). Mieszaninę reakcyjną schłodzono i wymieszano z wodą i octanem etylu. Fazę organiczną przemyto wodą i solanką i wysuszono (MgSOj). Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczano na krzemionce z zastosowaniem 1,5% metanolu w dichlorometanie jako ełuentu. Otrzymano 2 produkty, izomer A i izomer B.
Izomer A (alkilowanie w pozycji 2 1,2,4-triazolu:): ’H NMR (250 MHz, CDC13) δ 7,83 (1 H, s), 7,61 (1 H, s), 7,39-7,30 (5H, m), 7,16 (2H, s), 5,00 (1 H, d, J = 16,4 Hz), 4,88 (1 H, q, J = 6,6 Hz), 4,67 (1 H, d, J = 16,4), 4,35 (1H, d, J = 2,SHz), 4,20 (1 H, br t, J = 11,6 Hz), 3,77 (1H, d, J = 14,4 Hz), 3,62 (1 H, dd, J = 11,3 Hz), 3,51-3,44 (4H, m), 3,39 (1H, s), 3,33 (1 H, d, J= 14,4 Hz), 2,90 (1 H, d, J = 11,4 Hz), 2,74 (1H, brt, J = 11,8 Hz), 2,12-2,02 (2H, m), 1,97-1,86 (2H, m), 1,45 (3H, d,J = 6,6 Hz).
Izomer B (alkilowanie w pozycji 1 1,2,4-triazolu:) !H NMR (250 MHz, CDC13) δ 8,19 (1 H, s), 7,60 (1 H, s), 7,47 (2 H, br s), 7,36-7,27 (3H, m), 7,14 (2H, s), 4,89 (2H, s), 4,85 (1 H, q, J = 6,6 Hz), 4,36 (1H, d, J=2,8 Hz), 4,31 (1 H, br t, J = 11,4 Hz), 3,86 (1H, d, J = 14,0 Hz), 3,60 (1H, dd, J= 11,3)Hz, 3,59 (1H, d, J=2,7 Hz), 3,53-3,48 (4H, m), 3,35 (1H, d, J = 14,1 Hz), 3,03 (1H, d, J = 11,8 Hz), 2,60 (1H, br t, J = 11,9 Hz), 2,08-2,00 (2H, m), 1,94-1,84 (2H, m), 1,44 (3H, d, J = 6,6 Hz).
b) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-fenylo-4-(l-(2-pirolidynoetylo)-1,2,4-triazol-3-ilo)metylomorfolina
Wodorek litowo-glinowy (1,0 M roztwór w tetrahydrofuranie, 1,9 ml) dodano do roztworu związku z części (a) (izomer B) w tetrahydrofuranie (5 ml) w 0°C. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 1 godzinę. Reakcję przerwano (wodorotlenek sodu i woda) i przesączono przez celit w celu usunięcia składników nieorganicznych. Przesącz odparowano i oczyszczano na krzemionce z zastosowaniem 10% metanolu w dichlorometanie jako eluentu. Otrzymano produkt w postaci żółtego oleju.
Ή NMR (250 MHz, CDC13) δ 8,08 (1 H, s), 7,60 (1 H, s), 7,49 (2 H, br s), 7,37-7,31 (3H, m), 7,13 (2H, s), 4,85 (1H, q, J= 6,6 Hz), 4,36 (1H, d, J=2,8 Hz), 4,33-4,24 (1H, m), 4,22 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,86 (1 H, dd, J = 14,1 Hz), 3,63 (1 H, d, J = 9,2 Hz), 3,60 (1H, d, J = 2,9 Hz), 3,38 (1H, dd, J = 14,0 Hz), 3,00 (1 H, d, J - 11,7 Hz), 2,89 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,59 (1H, br t, J = 11,9 Hz), 2,59-2,49 (4H, m), 1,79 (4H, m), 1,43 (3H, d, J = 6,5 Hz).
Przykład 23
2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-fenylo-4-(2-(2-pirolidynoetyło)-1,2,4-triazol-3-ilo)metylomorfolina
Związek opisany w przykładzie 22a (izomer A) poddano reakcji w sposób opisany w przykładzie 22b otrzymując tytułowy związek w postaci żółtego oleju.
Ή NMR (250 MHz, CDC13) δ 7,80 (1 H, s, CH), 7,61 (1 H, s, ArH), 7,53-7,48 (2 H, m, PhH), 7,38-7,34 (3H, m), 7,17 (2H, s), 4,88 (1H, q, J - 6,5 Hz), 4,36 (1H, d, J=2,9 Hz), 4,34-4,20 (1H, m),4,23-4,07 (3H,m), 3,83 (1 H, d, J = 14,0 Hz), 3,66 (1 H,m), 3,42 (1H, d, J = 2,8 Hz), 3,27
181 214 (1Η, d, J = 14,1 Hz), 2,88-2,73 (1 H, m), 2,88-2,73 (2H, m), 2,88-2,73 (1H, m), 2,50 (3H, br s), 1,73 (4H, br s), 1,4 (4H, d, J = 6,6 Hz).
Przykład 24
2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)-4-(5-moffolinometylo-1,2,3-triazol-4-ilo)metylomorfolina
Związek ten otrzymano sposobem opisanym w przykładzie 12 (Metod A) i oczyszczano chromatograficznie na krzemionce z zastosowaniem octanu etylu, eteru naftowego (60-80°C) i metanolu (3:10:0, potem 1:0.0, a następnie 9:0:1) jako eluentu otrzymując tytułowy związek w postaci białej pianki.
‘H NMR (360 MHz, CDC13) δ 1,44 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,43 (4H, m), 2,57 (1 H, dd J = 11,9, 3,4 Hz), 2,90 (1H, d, J = 11,6 Hz), 3,27 (1 H, d, J = 14,1 Hz), 3,46-3,67 (8H, m), 3,82 (1 H, d, J = 14,1 Hz), 4,23 (1H, m), 4,32 (1H, d, J=2,8 Hz), 4,87 (1H, m), 7,06 (2 H, t, J = 8,7 Hz), 7,16 (2H, s), 7,48 (2H, br s), 7,64 (1 H, s). MS (ES~) m/z 618 (MH;, 54%).
Związki z przykładów 25 - 27 w tablicy 2 otrzymano w podobny sposób do opisanego w przykładzie 12, sposób B, stosując odpowiedniąN-(4-azydobut-2-ynylo)morfolinę i odpowiednią aminę.
Przykład 28
2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-4-(2-chloro-5-morfblinometylo-l,3-imidazol-4-ilo)-3-(S)-(4-fluorofenylo)morfolina
Produkt z przykładu 7 (0,2 g i tlenochlorek fosforu (0,5 ml) ogrzewano we wrzeniu przez 20 godzin. Mieszaninę reakcyjną schłodzono i wymieszano z dichlorometanem i wodnym roztworem węglanu potasowego. Warstwę organiczną przemyto (H2O), wysuszono (MgSO4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt oczyszczano chromatograficznie na krzemionce z zastosowaniem 100% octanu etylu, a następnie 5% metanol: 95% octanu etylu otrzymując tytułowy związek w postaci oleju. MS (ES+) m/z 651 (MH+, 100%).
Przykład 29
2-(R)-( 1-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-4-(5-(N,N-dimetyloaminometylo) imidazol-4-ilo)metylo-3-(S)-(4-fluorofenylo)morfolina
Chlorek 4,5-Bis(chlorometylo)imidazolu (opis patentowy brytyjski nr GB-2 068 362-A) poddano reakcji ze związkiem z opisu 5, w sposób opisany w przykładzie 4, otrzymując tytułowy związek w postaci białej substancji stałej. ’H NMR (250 MHz, CDC13) δ 1,44 (3H, d, J = 6 Hz), 2,19 (3H, s), 2,46-2,62 (1 H, m), 2,92-3,07 (2H, m), 3,25-3,44 (3 H, m), 3,56-3,70 (2H, m), 4,16-4,33 (2H, m), 4,85 (1H, q, J = 6 Hz), 7,01-7,17 (4H, m), 7,38-7,67 (4H, m). MS (ES) m/z 575 (M+l, 100%).
Przykład 30
2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-4-(5-(N,N-dimetyloaminometylo)-1,2,4-triazol-3-ilo)metylo-3-(S)-(4-fluorofenylo)morfolina
3,5- Bis(chlorometylo)triazol (J. Het. Chem. (1986) 23, 361-368) poddano reakcji ze związkiem z opisu 5 w sposób podany w przykładzie 4 otrzymując tytułowy związek w postaci substancji stałej.
Ή NMR (250 MHz, CDC13) δ 1,27 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,15 (6H, s, CH3), 2,43 (1 H, dt, J = 11,7, 3,2 Hz), 2,79-2,83 (1 H, m), 3,16 (1 H, d, J = 14,5 Hz), 3,38 (1H, d, J = 2,8 Hz), 3,43-3,48 (1H, m), 3,48 (2H, s, CHZ), 3,63 (1H, d, J= 14,5 Hz), 4,12 (1H, dt, J= 11,7,3,2 Hz), 4,15 (1 H, d, J = 2.S Hz), 4,69 (1 H, q, J = 6,6 Hz), 6,85 (2H, t, J = 8,75 Hz), 6,97 (2 H, s), 7,27 (2H, br t), 7,45 (1 H, s). MS (ES) m/z 576 (M^l, 100%).
Związki z przykładów 31 - 37 w tablicy 2 otrzymano w podobny sposób do opisanego w przykładzie 12, sposób B, stosując odpowiedniąN-(4-azydobut-2-ynylo)morfolinę i odpowiednią aminę.
Związki z przykładów 38 - 41 w tablicy 1 otrzymano w podobny sposób do opisanego w przykładzie 4 z odpowiedniej morfoliny, 4,5-bis(bromometylo)-1,3-diacetylo-2-imidazołinonu i odpowiedniej aminy.
181 214
Przykład 42
S-tlenek 2-(R)-( l-(R)-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)-4- (2, 3-dihydro-2-okso-5-tiomorfolinometylo-l,3-imidazol-4-yllmetylomorfoliny
Związek z przykładu 38 (67 mg; 1 równoważnik) rozpuszczono w CF3CO2H (0,3 ml) w atmosferze azotu, po czym schłodzono do 0°C i dodano roztwór CF3CO3H (2M w CF3CO2H; 57 μΐ; 1,1 równoważnika). Po mieszaniu w 0°C przez 1 godzinę rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w EtOAc i przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCO3, wysuszono (K2CO3) i zatężono uzyskując żółtą piankę. Oczyszczano ją metodą chromatografii kolumnowej z zastosowaniem MeOH/CH2Cl2/NH3 (3:97:0,25) jako eluentu uzyskując tytułowy związek w postaci białej substancji stałej.
ΉNMR (250 MHz, CDC13)59,48 (1H, s), 8,66 (1H, s), 7,64 (1 H, s), 7,40 (2H, m), 7,14 (2 H, s), 7,06 (2H, t, J = 8,6 Hz), 4,87 (1H, q, J = 6,5 Hz), 4,30 (1H, d, J = 2,7 Hz), 4,23 (1H, t, J = 10,0 Hz), 3,65 (1H, d, J=9,6 Hz), 3,45 (1H, m), 3,75 (1H, m), 3,36 (1H, d, J=2,7 Hz), 3,30 (1H, d, J= 14 Hz), 3,20 (1H, d, J = 14 Hz), 3,05-2,60 (9H, m), 2,36 (1 H, m), 1,46 (3H, d, J = 6,5 Hz).
Związki z przykładów 43 -62 w tablicy 2 otrzymano w podobny sposób do opisanego w przykładzie 12, sposób B, stosując odpowiedniąN-(4-azydobut-2-ynylo)morfolinę i odpowiednią aminę.
Przykład 63
2-(R)-(l-(R)-(3,5-Bis(tri fluorometylo)fenylo)etoksy )-4-( l-(2-(N, N-diizopopyloamino)etylo)-1,2,4-triazol-3-ilo)metylo-3-(S)-fenylomorfolina (a) 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-4-( 1 -(2-hydroksyetylo)-1,2,4-triazol-3-ilo)metylo-3-(S)-fenylomorfolina
Związek, z opisu 19 (3,90 g, 7,8 mM) ogrzewano (60°C) w dimetyloformamidzie (20 ml) zawierającym 2-bromoetanol (1,66 ml, 23,4 mM) i węglan potasowy (3,23 g, 23,4 mM) przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano do octanu etylu i przemyto wodą i solanką, wysuszono (MgSO4) i odparowano. 2 izomery oczyszczono i rozdzielono na krzemionce z eluowaniem mieszaninami metanol/dichlorometan (3,06 g). MS (ES+) m/z 545.
(b) 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3 -(S)-fenylo-4-( 1 -(2-tosyłoksyetylo)-1,2,4-triazol-3-ilo)metylomorfolina
Alkohol z powyższego etapu (a) (1,81 g, 3,22 mM) rozpuszczono w dichlorometanie (20 ml), dodano chlorek tosylanu (1,84 g, 9,66 mM) i trietyloaminę (1,34 ml, 9,66 mM) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Rozpuszczalnik usunięto i pozostałość ponownie rozpuszczono w octanie etylu przemyto wodą i solanką, wysuszono (MgSO4) i odparowano. Produkt oczyszczano na krzemionce, eluowanie mieszaninami metano1-dichlorometan (1,87 g).
(c) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-4-(l-(2-(N,N-diizopropyloamino)etylo)-1,2,4-triazol-3-ilo)metylo-3-(S)-fenylomorfolina
Tosylan z powyższego etapu (b) (0,29 g, 0,41 mM) rozpuszczono w dimetyloformamidzie (5 ml), dodano dipropyloaminę (0,18 ml), 1,24 mM) i trietyloaminę (0,18 ml, 1,24 mM) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w zamkniętej rurze przez 18 godzin. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu, przemyto wodą i solanką, wysuszono (MgSO4) i odparowano. W wyniku oczyszczania na krzemionce, eluowanie mieszaninami metanol-dichlorometan otrzymano tytułowy związek (0,095 g).
Ή NMR (360 MHz, d6-DMSO) δ 8,31 (1H, s), 7,82 (1 H, s), 7,46-7,42 (2 H, m), 7,36 (2H, s), 7,32-7,22 (3H, m), 4,898-4,92 (1H, q, J = 6,5 Hz), 4,34 (1H, d, J = 2,8 Hz), 4,18-4,04 (3H, m), 3,60-3,56 (3H, m), 3,09 (1H, d, J = 13,6 Hz), 3,94 (1 H, d, J = 11,5 Hz), 2,71 (2 H, t, J = 5,8 Hz), 2,44-2,40 (1H, m), 2,30 (4H, t, J=7,0 Hz), 1,34 (3H, d, J=6,5 Hz), 1,32-1,20 (4H, m) i 0,73 (6H, t, J = 7,4 Hz). M/S 628.
Związki z przykładów 64—74 w tablicy 3 otrzymano w podobny sposób do opisanego w przykładzie 63 z odpowiedniej l,2,4-traiazol-3-ilometylomorfoliny i odpowiedniej aminy.
Przykład 75
2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-4-(5-(N,N-dimetyloaminometylo)-1,2,4-triazol-3-ilo)metylo-3-(S)-(4-fluorofenylo)morfolina (a) 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)-4-( 1 -(tetrahydro-2-piranylo)-5-(N,N-dimetyloaminometylo)- 1H-1,2,4-triazol-3-ilo)metylomorfolina
Związek z opisu 5 (Ig, 2,28 mM) rozpuszczono w izopropanolu (20 ml), dodano 3,5-bis(chlorometylo)-l-(tetrahydro-2-piranylo)-lH-l,2,4-triazol (1,14 g, 4,57 mM) (otrzymany sposobem Bradshawa, J. Het. Chem. (1986), 23,361) i węglan potasowy (0,95 g, 6,84 mM) i mieszaninę reakcyjną ogrzano do 60 °C na 18 godzin. Następnie dodano dimetyloaminę (3 równoważniki), reagenty przeniesiono do zamykanej rury i ogrzewano przez 18 godzin. Rozpuszczalniki usunięto, a pozostałość oczyszczano na krzemionce, eluowanie mieszaninami metanol-dichlorometan-amoniak otrzymując tytułowy związek (0,62 g).
(b) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-4-(5-(N,N-dimetyloaminometylo)-1,2,4-triazol-3-ilo)metylo-3-(S)-(4-fluorofenylo)morfolina
Chronioną aminę z powyższego etapu (a) (0,62 g, 0,94 mM) rozpuszczono w metanolu (15 ml), zadano HC1 w metanolu (1N, 25 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik usunięto, a pozostałość oczyszczano na krzemionce, eluowanie mieszaninami metanol-dichlorometan-amoniak otrzymując tytułowy związek (0,48 g).
’HNMR(250MHz, CDC13)5 7,45 (1 H, s), 7,30-7,22(2H, m), 6,97 (2 H, s), 6,85 (2H,t, J= 8,7 Hz), 4,72-4,66 (1H, q, J=6,5 Hz), 4,15 (1H, d, J=2,8 Hz), 4,15-4,07 (1H, m), 3,63 (1H, d, J= 14,4 Hz), 3,48 (4H, s), 3,44-3,41 (1H, m), 3,38 (1H, d, J = 2,8 Hz), 3,16 (1 H, d, J= 14,5 Hz), 2,81 (1H, d, J = 11,1 Hz), 2,50-2,39 (1 H, m), 2,15 (6H, s) i 1,27 (3H, d, J = 6,6 Hz). M/S ES+ 576.
Przykład 76
2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)-4-(2-(5-(S)-(+)-2-metoksymetylopirolidynometylo)-l,2,3-triazol-4-ilo)etylo)morfoIina
Etap A: 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-4-(but-3-ynylo)-3-(S)-(4-fl·uorofenylo)morfolina
Roztwór z opisu 5 (1,24 g; 1 równoważniki), tosylanu 3-butan-1-olu (1,43 g; 2,5 równoważnika), K2CO3 (1,32 g; 3,7 równoważnika) i Nal (katalizator) w suchym DMF (7 ml) ogrzewano w 100°C przez 12 godzin. Po schłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną wymieszano z H2O i EtOAc. Warstwy rozdzielono i fazę wodną wyekstrahowano EtOAc (2x). Połączone fazy organiczne wysuszono (MgSO4) i zatężono, a pozostałość oczyszczano chromatograficznie (heksany/EtOAc 9:1 —> 4:1) uzyskując tytułowy związek w postaci klarownego, bezbarwnego oleju. MS m/z 490 (MH+)·
Etap B: 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)-4(4-(hydroksybut-3-ynylo)-morfolina
Acetylen z etapu A (1,2 g; 1,0 równoważniki) rozpuszczono w suchym THF (5 ml), po czym schłodzono do-78°C i dodano n-BuLi (2,5M heksanie; 1 ml; 1,05 równoważnika). Mieszaninę reakcyjną mieszano w -78°C 1 godzinę, po czym gazowy HCHO barbatowano przez roztwór aż do nasycenia. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 1 godzinę. Po obróbce (NH4Cl/EtOAc), a następnie oczyszczaniu na żelu krzemionkowym (heksany/EtOAc 9:1-+4:1) uzyskano tytułowy związek w postaci klarownego, lepkiego oleju. MS m/z 520 (MH+).
Etap C: 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-4-(4-chlorobut-3-ynylo)3(S)-(4-fluorofenylo)morfolina
Alkohol z etapu B (0,42 g; 1 równoważnik) rozpuszczono w suchym THF (5 ml) w atmosferze azotu i dodano trifosgen (84 mg; 0,35 równoważnika), a następnie pirydynę (128 μΐ; 2,0 równoważniki). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej 0,5 godziny, po czym rozcieńczono EtOAc, przemyto H2O i solanką wysuszono (MgSO4) i zatężono uzyskując żółty olej. Oczyszczano go chromatograficznie (heksany/EtOAc 9:1 —> 4:l)uzyskując tytułowy związek w postaci klarownego, lepkiego oleju. MS m/z 538, 540 (MH+).
181 214
Etap D: N-(4-azydobut-3-ynylo)2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3(S)-(4-fluorofenylo)morfolina
Chlorek z etapu C (0,23 g; 1 równoważnik) i NaN3 (31 mg; 1 równoważnik) w DMSO (0,8 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 14 godzin. Po obróbce (NH4Cl/EtOAc) uzyskano tytułowy związek w postaci oleju, który zastosowano bez dalszego oczyszczania.
Etap E: 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)-4(2-(5-(S)-(+)-2-metoksymetylo-pirolidynometylo)-l,2,3-triazol-4-ilo)etylo)morfolina
Roztwór azydku z etapu D (0,205 g; 21 równoważnik) i (S)-(+)-2-metoksymetyloprolidyny (114 μΐ; 3 równoważniki) ogrzewano w 80°C w atmosferze azotu; rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczano chromatograficznie z zastosowaniem CH2Cl2/MeOH/NH3 (98:2:0,1, potem 97:3:0,1) jako eluentu, uzyskując tytułowy związek w postaci białej pianki. Ή NMR (250 MHz, CDC13) 5 7,62 (1 H, s), 7,24 (2H, m), 7,14 (2 H, s), 6,95 (2H, t, J = 8,7 Hz), 4,87 (1H, q, J = 6,5 Hz), 4,30 (2H, m), 3,95 (1H, d, J= 14 Hz), 3,70 (1H, dd, J = 2>11,3 Hz), 3,53-3,34 (7H, m), 3,19 (1H, d, J = 11,6 Hz), 2,86-2,56 (6 H, m), 2,29 (1 H, m), 2,09 (1H, m), 1,88 (1 H, m), 1,70 (3H, m), 1,45 (3H, d, J = 6,5 Hz). MS m/z = 660.
Przykład 77
2-(R)-(l-(S)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)-2-hydroksy-etoksy)-4-(5-(N,N-dimetyloaminometylo)-l,2,3-triazol-4-ilo)metylo-3-(S)-(4-fluorofenylo)morfolina
Etap A: 2-(R)-( 1 -(S)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)-2-tertbutylodimetylosililoksyetoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)morfolina .
Produkt z opisu 21 (2 g) rozpuszczono w bezwodnym dichlorometanie (16 ml), w atmosferze azotu i schłodzono do 0°C. Dodano 2,6-lutydynę (0,5 ml) i sulfonian tertbutyldi;metylotrifluorometanu (1,0 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 minut. Mieszaninę reakcyjną przemyto (H2Q, solanka), wysuszono (MgSO4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku oczyszczania w grawitacyjnej kolumnie z krzemionką stosując20%-50% octan etylu/benzynę jako eluent, otrzymano tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju.
1HNMR(250MHz, CDCl3)60,04(3H,s),0,00(3H,m),0,87(9H,s),3,15-3,36(2H,m), 3,64-3,70 (2H, m), 3,90-3,96 (1H, m), 4,10 (1H, d, J=2,2 Hz), 4,22-4,53 (1H, m), 4,53 (1H, d, J= 2,2 Hz), 4,91 (1H, t, J = 5,9 Hz), 7,04-7,14 (2 H, m), 7,29-7,36 (4H, m), 7,74 (1H, br s). MS (ES+) m/z = 567.
Etap B: 2-(R)-(l-(S)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)-2-tert-butylodimetylosililoksyetoksy)-3-(S)-4-(fluorofenylo)-4-(4-chlorobut-2-ynylo)morfolina
Otrzymano w taki sam sposób jak w etapie (a) przykładu 12, sposób B, stosując produkt z powyższego etapu A, otrzymując tytułowy związek w postaci klarownego oleju.
Ή NMR (360 MHz, CDC13) δ 0,00 (3H, s), 0,04 (3H, m), 0,91 (9H, s), 2,95-3,09 (2H, m), 3,40 (2H,br s), 3,72-3,83 (3H, m), 4,01 (1H, dd, J= 10,2, J = 5,5 Hz), 4,25 (2H, m), 4,50 (2H, m), 4,9 (1H, t, J = 5,9 Hz), 7,15 (2H, t, J = 8,7 Hz), 7,29 (2H, s), 7,52 (2H, br s), 7,76 (1H, s).
Etap C: 2-(R)-(l-(S)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)-2-tert-butylodimetylosililoksyetoksy)-4-(5-(N,N-dimetyloaminometylo)-l,2,3-triazol-4-ilo)metylo-3-(S)-4-(fluorofenylo)morfolina
Otrzymano w taki sam sposób jak w etapach (b) i (c) przykładu 12, sposób B, stosując produkt z powyższego etapu B, otrzymując tytułowy związek.
Ή NMR (250 MHz, CDC13) δ 0,02 (3H, s), 0,00 (3H, m), 0,88 (9H, s), 2,30 (6H, s), 2,60-2,70(1H,m), 2,93-2,98 (1H, brd, J= 11,6Hz), 3,30(1H, d, J= 13,8 Hz), 3,48-3,63 (3H,m), 3,68-3,74 (2H, m), 3,84-3,97 (2H, m), 4,33-4,41 (1H, m), 4,46 (1H, d, J=2,8 Hz), 4,90 (1H, t, J = 5,6 Hz), 7,16 (2H, t, J = 8,7 Hz), 7,25 (2H, br s), 7,59 (2H, vbr m), 7,74 (1 H, br s)..
Etap D: 2-(R)-(l -(S)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)-2-hydroksyetoksy)-4-(5-(N,N-dimetyloaminometylo)-l,2,3-triazol-4-ilo)metylo-3-(S)-4-fluorofenyIo)morfolina
Produkt z powyższego etapu C (0,2 g) mieszano z bezwodnym tetrahydrofuranem (2 ml) z fluorkiem tetrabutyloamoniowym (1,0 M) w tetrahydrofuranie (0,42 ml) przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną wymieszano z roztworem chlorku amoniowego i octanem etylu, po czym warstwę organiczną przemyto (H2O, solanka), wysuszono (MgSO4) i odparowano pod zmniejszonym ciś
181 214 nieniem. W wyniku oczyszczania w grawitacyjnej kolumnie z krzemionkąz eluowaniem 4-10% MeOH/0,1% NH4OH/dichlorometan otrzymano tytułowy związek.
Ή NMR (250 MHz, CDC13) s 2,26 (6H, s), 2,51 (1H, m), 3,09 (2H, m), 3,35 (2H, m), 3,51 -3,63 (4H, m), 3,78 (2H, d, J = 13,8 Hz), 4,30-4,36 (2H, m), 4,88(1 H, m), 7,01 -7,10 (4H, m), 7,50 (2H, vbr s), 7,59 (1H, br s).
Przykład 78
2-(R)-(l-(R)-(3,5-Bis(trifluorometylo)fenylo)-etoksy)-4-(5-N-etylo-N-izopropyloaminometylo)-l (albo 2 lub 3)-metyło-l,2,3-triazol-4-ilo)metylo-3-(S)-fenylomorfolina
Produkt z przykładu 92 (2 g) rozpuszczono w N,N-dimetylofbrmamidzie (4 ml) w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu. Dodano jodometan, a następnie wodorek sodowy (60%) (14 mg) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną wymieszano z > octanem etylu i wodą, po czym warstwę organiczną przemyto (H2O x 2, solanka), wysuszono (MgSO4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku oczyszczania w grawitacyjnej kolumnie z krzemionkąz eluowaniem 100% octanem etylu, a następnie mieszaniną 10% metanoł/0,1% NH4OH/dichlorometan otrzymano tytułowy związek.
'HNMR(250MHz, CDC13) δ 0,85-1,02(9H,m), l,44(3H,d, J = 6,6Hz),2,25-2,40(2H, m), 2,57-2,68 (1H, m), 2,75-2,85 (1H, m), 2,96 (1H, br d, J = 13,5 Hz), 3,15 (1H, d, J = 13,5 Hz), 3,38 (1H, d, J=2,7 Hz), 3,44 (2H, s), 3,60-3,73 (2H, m), 4,07 (3H, s), 4,18 (1 H, m), 4,35 (1 H, d, J = 2,8 Hz), 4,83 (1 H, m), 7,15 (2H, br s), 7,33 (3H, m) 7,48 (2H, vbr s), 7,61 (1 H, br s). MS (Est) m/z = 613 (MH, 100%).
Przykład 79
2-(R)-(l-(S)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)~2-hydroksyetoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)-4-(2,3-dihydrq-3-okso-1,2,4-triazol-5-ilo)metylomorfblina
Związek z opisu 6 (0,5 g), N-karbometoksy-2-chloroacetamidrazon (opis 23) (182 mg) i węglan potasowy (0,3 g) zawieszono w dimetyloformamidzie (3,6 ml) i mieszaninę ogrzano do 60°C na 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną ogrzano następnie do 140 °C n na kolejne 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną schłodzono i materiał nieorganiczny usunięto przez przesączenie przez Celit. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem przez azotropowanie z ksylenem. Pozostałość oczyszczano na krzemionce metodą chromatografii rzutowej z zastosowaniem 1-10% metanolu w dichlorometanie. Otrzymano tytułowy związek w postaci białego proszku (300 mg).
lHNMR(360MHz, DMSO-d6) δ 2,38-2,41 (lH,m),2,78(lH,d, J= 14,0Hz),2,81-2,84 (1H, m), 3,36 (1H, d, J = 14,0 Hz), 3,45-3,48 (1H, m), 3,52 (1H, d, J=3,0 Hz), 3,58-3,61 (2H, m), 4,81 (1H, t, J - 6,0 Hz), 4,88 (1H, br t), 7,09 (2H, t, J=9,0 Hz), 7,33 (2H, s), 7,50 (2H, br t), 7,85 (1 H, s), 11,26 (1 H, s), 11,30 (1H, s). MS (CI+) m/z 551 (M+l, 454 (CH2triazolon, 20).
Przykład 80
2-(R)-(l-(S)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)-2-hydroksyetoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)-4-1.2,4-triazol-3-iło)metylomorfolina
Związek z opisu 6 (270 mg), bezwodny węglan potasowy (250 mg) i N-formylo-2-chloroacetamidohydrazon (92 mg) (otrzymany według I. Yanagisawy, J. Med. Chem. (1984), 27,849) ogrzewano w 60°C w bezwodnym dimetyloformamidzie przez 1 godzinę, a następnie w 140°Ć przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną schłodzono i rozcieńczono wodą (100 ml). Produkt wyekstrahowano octanem etylu (3 x 50 ml) i warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono (MgSO4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na krzemionce z zastosowaniem 7% metanolu w dichlorometanie jako eluentu. Otrzymano tytułowy związek (200 mg, 60%) w postaci białej substancji stałej.
*HNMR(360MHz, DMSO-d6) δ 2,47(lH,t,J = 9,0Hz),2,89(lH,d, J= 11,0Hz),3,18 (1H, d, 14,0 Hz), 3,44-3,49 (1H, m), 3,55-3,61 (4H, m), 3,64 (1H, d, J = 6 Hz), 4,25 (1H, t, J = 11,0 Hź), 4,34 (1H, d, J = 3,0 Hz), 4,81 (1H, t, J = 5,0 Hz), 7,11 (2H, t, J = 9,0 Hz), 7,34 (2H, s), 7,52 (2H, m), 7,85 (1 H, s), 8,19 (1 H, br s). MS (CI) m/z 535 (M+l, 10%).
181 214
Przykład 81
4-(2,3-dihydro-3-okso-l ,2,4-triazol-5-ilo)metylo-3-(S)-(4-flurofenylo)-2-(R)-l-(S)-(3-fluoro-5-(trifluorometylo)-fenylo)-2-hydroksyetoksy)morfolina
Związek z opisu 22 (350 mg), N-karbometoksy-2-chloroacetamidrazon (150 mg) (opis 23) i węglan potasowy (150 mg) w dimetyloformamidzie ogrzewano w 60°C przez 3 godziny, aż do przereagowania wszystkich reagentów. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano następnie w 140°C przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną schłodzono i przesączono przez celit w celu usunięcia składników nieorganicznych. Pozostałość odparowano z zastosowaniem ksylenu do azotropowania resztek dimetyloformamidu. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na krzemionce z zastosowaniem 1-10% metanolu w dichlorometanie jako eluentu. Otrzymano tytułowy związek w postaci pianki, którą rekrystalizowano z eteru.
!H NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ 2,34-2,46 (lH,m), 2,74-2,84 (2H,m), 3,34-3,43 (3H, m), 3,50-3,60 (2H, m), 4,21-4,31 (2H, m), 4,68 (1H, t, J = 5,0 Hz), 4,90 (1 H, t, J = 7,0 Hz), 6,54 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,88 (1H, s), 7,14 (t, J = 9,0 Hz), 7,42 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,44 (2H, m).
Przykład 82
4-(2,3-dihydro-2-okso-l,3-imidazol-4-ilo)metylo-2-(R)-(l-(S)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)-2-hydroksyetoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)morfolina
Mieszaninę związku z opisu 6 (2 g), 4-bromometylo-l,3-diacetylo-2-imidazolu (1,38 g) (otrzymanego sposobem Dolana i Dushinsk/ego, JACS, (1948) 70,657) i węglanu potasowego (1,2 g) w dimetyloformamidzie (14 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut aż do całkowitego przereagowania wyjściowej morfoliny Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą (150 ml) i wyekstrahowano octanem etylu (3 x 50 ml). Połączone ekstrakty przemyto solanką i rozpuszczalnik organiczny odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość w postaci oleju rozpuszczono w etanolu (20 ml) i dodano metyloaminę (2 ml 8M roztworu w etanolu). Roztwór ten mieszano 1 godzinę, po czym rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość w postaci oleju oczyszczano na krzemionce z zastosowaniem 1-10% metanolu w dichlorometanie jako eluentu. Otrzymano produkt (2g, 83%) w postaci białej pianki. Zanalizowano go dokładniej po obróbce metanolowym chlorowodorkiem i uzyskaniu białej substancji stałej, którą rekrystalizowano z wody.
'HNMR(360MHz, dg-DMSO) δ 2,22-2,34(lH,m),2,62(lH,d, J= 14,0Hz),2,89(1 H,app d, J = 11,0 Hz), 3,26 (1H, d, J = 14,0 Hz), 3,38 (1H, d, J = 3,0 Hz), 3,43-3,50 (1H, m), 3,57-3,62 (2 H, m), 4,19-4,28 (1H, m), 4,32 (1H, d, J = 3,0 Hz), 4,81 (1H, ζ J = 5,5 Hz), 4,93 (1H, ζ J = 6,0 Hz), 6,00 (1H, s), 7,09 (1H, t, J=9,0 Hz), 7,33 (2H, s), 7,54 (2H, br t), 7,86 (1H, s), 9,63 (1H, s), 9,83 (1H, s). MS (CI) m/z 550 (M+l, 20%), 454 (80) 116 (100).
Przykład 83
4-(2,3-dihydro-2-okso-5-pirolidynometylo-l,3-imidazol-4-ilo)metylo-2-(R)-(l-(S)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)-2-hydroksyetoksy)-3-(SX4-fluorofenylo)morfolina
Mieszaninę związku z opisu 6 (1,8 g), 4,5-bis(bromometylo)-l,3-diacetylo-2-imidazolonu (otrzymano sposobem Dolana i Dushinsk/ego, JACS (1948) 70,657) (2,2 g) i węglanu potasowego w dimetyloformamidzie (13 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut aż do całkowitego przereagowania materiału wyjściowego. Do uzyskanej brunatnej mieszaniny wkroplono pirolidynę (1,65 ml, nadmiar), co wywołało reakcję egzotermiczną. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość wyekstrahowano octanem etylu (3 x 50 ml) i przemyto solanką. Fazę organiczną wysuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Brunatną pozostałość oczyszczano metodą średnio ciśnieniowej chromatografhna żelu krzemionkowym C18 z odwróceniem faz, z zastosowaniem 30% acetonitrylu w 0,1 % kwasie triflurooctowym w wodzie jako eluentu. Otrzymano tytułowy związek w postaci puszystej, barwnej substancji stałej (1 g).
!H NMR (360 MHz, DMSO-d6 )81,61 (4H, br s), 2,26-2,30 (5H, m), 2,66 (1 H,d, J = 14,0 Hz, 2,83-2,87 (1H, brd), 3,02 (1H, d, J= 13,5 Hz), 3,15 (1H, d, J= 13,5 Hz), 3,23 (1 H, d, J = 14,0 Hz), 3,37 (1H, d, J = 3,0Hz), 3,42-3,47 (1H, m), 3,57-3,60 (2H, m),4,17-4,24 (1H,m), 4,32 (1H,
181 214 d, J=3,0 Hz), 4,79 (1H, t, J=5,5 Hz), 4,89 (1H, t, J=5,5 Hz), 7,08 (2H, t, J=9,0 Hz), 7,32 (2H, s), 7,56 (2H, mc), 7,85 (1H, s), 9,61 (1H, s), 9,65 (1H, s). MS (CI+) m/z 633 (M++l), 454 (50%).
Przykład 84
2-(R)-(l-(S)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)-2-fosfoiyloksyetoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)-4-(2,3-dihydro-3-okso-l,2,4-triazol-5-ilo)metylomorfolina
Związek z przykładu 79 (200 mg) w suchym tetrahydrofuranie (1 ml) zadano dibenzyloksydietyloaminofosfiną (200 mg) i tetrazolem (100 mg). Mieszaninę reakcyjną mieszano 2 godziny, po czym dodano jeszcze 100 mg dibenzyloksydietyloaminofosfiny, a po godzinie tetrazol (100 mg). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez kolejną godzinę, po czym doano N-tlenek 4-metylomorfoliny (1,0 g) i całość mieszano przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylano do roztworu węglanu potasowego i wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną wysuszono(MgSO4), przesączono, odparowano i oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym z zastosowanem układu metanol/dichlorometan (4:96) jako eluentu, otrzymując olej. Olej ten rozpuszczono w metanolu (2 ml) i dodano mrówczan amonowy (100 mg) i wodorotlenek palladu (20% na węglu). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę, po czym przesączono, odparowano i suszono sublimacyjnie z mieszaniny acetonitrylu/woda otrzymując sól amonową tytułowego związku (93 mg);
Ή NMR (360 MHz, d6-DMSO) δ 11,29 (1H, s), 7,85 (1H, s), 7,53 (2H, s), 7,36 (2H, m), 7,06 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,96 (1H, t, J = 5,4 Hz), 4,34 (1H, d, J = 3,6 Hz), 4,29 (1H, t, J= 11,2 Hz), 3,92-3,85 (1H, m), 3,68-3,63 (1H, m), 3,62-3,55(lH, m), 3,49 (1H, d, J = 3,6 Hz) 3,38 (1H, d, J = 14,4 Hz), 2,82-2,79 (1H, m), 2,77 (1H, d, J= 14,4 Hz), 2,41-2,35 (1H, m); MS (ES+) 631(M+H).
Przykład 85
2-(R)-(l-(S)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)-2-fosforyloksyetoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)-4-( 1,2,4-triazol-3 -ilo)metylomorfolina
Sól amonową tytułowego związku otrzymano ze związku z przykładu 80 w sposób podany w przykładzie 84.
1HNMR(250MHz, dg-DMSO + 0,1 %TFA) δ 8,74(lH,s), 7,95 (1 H,s),7,68 (2H, szeroki s), 7,54 (2H, s), 7,30(2H, t, J = 8,7 Hz), 5,16 (1 H, dd, J = 7 Hz i 5 Hz), 4,72 (1H, d, J = 1 Hz), 4,66 (1H, d, J= 1 Hz), 4,42 (1H, t, J = 11 Hz), 3,95-4,27 (3H, m), 3,72 (1H, d, J= 11 Hz) i 3,41-3,55 (1 H, m).
Przykład 86
4-(2,3-dihydro-3-okso-1,2,4-triazol-5-ilo)-3-(S)-fenylo)-2-(R)-( 1-(S)-(3-(trifluorometylo)fenylo)-2-hydroksyetoksy)-morfolina. Otrzymano ze związku z opisu 30 sposobem podanym w przykładzie 88. MS (CI+) m/z 465 (M+l)+, 71%).
Przykład 87
4-(2,3-Dihydro-3-okso-l,2,4-triazol-5-ilo)metylo-2-(R)-(l-(S)-(3-fluoro-5-trifluorometylo)fenylo-2-hydroksyetoksy)-3-(S)-fenylomorfolina
Związek z opisu 27 (600 mg), N-karbometoksy-2-chloroacetamidrazon (271 mg) i węglan potasowy (258 mg) poddawano reakcji w dimetyloformamidzie w sposób podany w przykładzie 88. Otrzymano produkt w postaci białej substancji stałej, którąrekrystalizowano z eteru/heksanu (220 mg, 30%).
Ή NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ 2,38 (1H, m), 2,78 (1H, d, J = 14,0 Hz), 2,84 (1 H, s), 3,38-3,39 (2H, m), 3,45 (1H, d, J = 14,0 Hz), 3,50 (1H, d, J = 3,0 Hz), 3,56 (1H, d, J = 11,0 Hz), 4,26 (1H, t, J= 11,0 Hz), 4,34 (1H, d, J = 3,0 Hz), 4,68 (1H, t, J = 6,0 Hz), 4,85 (1H, t, J = 6,0 Hz), 6,40 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,96 (1 H, s), 7,33 (3H, m), 7,36 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 7,49 (2H, m). MS (CI+) m/z 483 (M+l, 20%).
Przykład 88
4-(2,3-Dihydro-3-okso-l,2,4-triazol-5-ilo)metylo-2-(R)-(l-(S)-3-fluoro-5-(trifluorometylo)fenylo)-2-fos foryloksy-etoksy)-3-(S)-fenylomorfolina
Sól amonową tytułowego związku otrzymano ze związku z przykładu 87 z zastosowaniem w sposób podany w przykładzie 84.
181 214
ΉNMR(360 MHz, d6-DMSO) δ ll,29(lH,s),7,49-7,29(5H,m),7,38(l H,d, J= 10,8 Hz), 6,96 (1H, s), 6,45 (1H, d, J = 10,8 Hz), 4,84 (1H, d, J = 7,2 Hz), 4,34(1 H, d, J = 3,6 Hz), 4,28 (1H, t, J= 10,8 Hz), 3,80-3,76 (1H, m), 3,57 (1H, d, J=3,6 Hz), 3,57-3,49 (2H, m), 3,47 (1H, d, J= 14,4 Hz), 2,83-2,76 (1 H, m), 2,78 (1 H, d, J = 14,4 Hz), 2,46-2,36 (1H, m).
Przykład 89
2-(R)-(l-(S)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)-2-hydroksyetoksy)-4-(2,3-dihydro-3-okso-l,2,4-triazol-5-ilo)metylo-3-(S)-fenylomorfolina
Związek z opisu 17 poddano reakcji z N-karbometoksy-2—chloroacetamidrazonem (opis 23) i węglanem potasowym w sposób podany w przykładzie 79. Otrzymano produkt w postaci białej substancji stałej.
*H NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ 2,42 (lH,dt, J= 12,0,3,5 Hz), 2,76 (1H, d, J= 14,0 Hz), 2,83 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,39 (1H, d, J = 14,0 Hz), 3,44-3,47 (1H, m), 3,50 (1H, d, J = 3,0 Hz), 3,60 (2 H, m), 4,22-4,28 (1H, m), 4,40 (1H, d, J = 3,0 Hz), 4,77-4,83 (2H, m), 7,25-7,34 (3H, m), 7,41 (2H,s),7,48-7,50(2H,m), 7,82(1 H,s), ll,20(lH,s), 11,25(1 H,s), MS (CI) m/z 533 (M+l, 30%), 434(20) 117(100).
Przykład 90
2-(R)-(l-(S)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)-2-fosforyloksyetoksy)-4-(2,3-dihydro-3-okso-l,2,4-triazol-5-ilo)metylo-3-(S)-fenylomorfolina
Sól amonową tytułowego związku otrzymano ze związku z przykładu 89 sposobem podanym w przykładzie 84.
Ή NMR (360 MHz, d6-DMSO) δ 11,26 (1H, s), 7,83 (1 H, s), 7,48-7,24 (7H, m), 4,95 (1H, t, J = 5,4), 4,39 (1H, d, J = 3,6), 4,29 (1H, t, J= 11,2 Hz), 3,92-3,89 (1 H, m), 3,60-3,64 (1H, m), 3,55-3,59 (1H, m), 3,48 (1H, d, J=3,6), 3,42 (1H, d, J = 14,4), 2,84-2,79 (1H, m), 2,78 (1H, d, J = 14,4), 2,42 (1 H, m). HPLC w kolumnie Zorbax Z-Ph (250 x 4,6 mm średnica wewnętrzna 5 pm). eluowanie 40% acetonitryl w 25 mM KH2PO4 z 0,2% trietyloaminy (pH 3,0), szybkość przepływu 1 ml/minutę, detektor UV 210 nM. Czas retencji 4,68 minuty.
Przykład 91
3-(S)-fenylo-4-(l,2,4-triazol-3-ilo)-2-(R)-(l-(S)-3-(trifluorometylo)fenylo)-2-hydroksyetoksy)morfolina. Otrzymano jako chlorowodorek ze związku z opisu 30 sposobem podanym w przykładzie 80. MS (ES+) m/z 449 (M+l)+ 100%).
Związki z przykładów 92 i 93 wymienionych w tabeli 2 otrzymano w podobny sposób jak w przykładzie 12, sposób B, stosując odpowiednią N-(4-azydobut-2-ynylo)morfolinę i odpowiednią aminę.
181 214
0111
181 214
TABLICA 1 (ciąg dalszy)
181 214
TABLICA 1 (ciąg dalszy)
181 214
TABLICA 2 Dane HRMS (ΕΓ) (found M‘, 561.1975. C25H26F7N5Oj requires M4, 561.1975). Analysis Calcd. for C25Hj6F7N5O2.0.5H2O: C. 52.54; H. 4.94; N, 12.25; Found: C, 52.67; H. 4,64; N, 12.08%. MS m/z (Cl‘) 548 (M+H). Analysis Calcd. for CjeHjoF/NjCh: C. 55.90; H, 5.03; N, 11.64; Found: C. 55.71; H, 4.86; N, 11.53%. MS m/z (Cl‘) 602 (M+H). 'H NMR (360MHz, CDCI3) δ 1.40 (3H, d, J=6.6), 2.13 (2H, qn, J=7.1), 2.55 (2H, dt, J=12.0, 3.4), 2.68 (1H, d, J=11.7), 3.22-3.45 (5H. m), 3.57-3.66 (4H, m), 3.80 (1H, d, J= 14.0), 4.20 (1H, dt, J=11.6. 2.1), 4.32 (1H, d, J=2.9), 4.76 (1H. q, 6.5), 6.39 (1H, d. J=8.9), 6.80 (1H, s), 7.05-7.12 (3H, m), 7.48 (2H, bf s). MS (Cl4) m/z 538 (M+1, 100%).
9 o: cc z 1 X u X z t CM X Z 1 ^z^ Z i
* cc LL U- u.
cc li? o o 1 cf3 U-
Ex. No. 1 <— o r-
181 214
TABLICA 2 (ciąg dalszy)
S), 2.53-2.61 (5H, m), ,2.59-3.63 (1H. m), 3.63 !1 (1H. dl, J=11.6, 2.1). .80 (1H, s), 7.05-7 10 ’H NMR (360MHz, CDCI3) δ 1.40 (3H, d, J=6.6), 2.4-2.5 (4H, m), 2.56 (1H, dl, J=11.9. 3.4),2.90 (1H, d, J=11,6). 3.30 (1H, d. J=14.1), 3.48-3.52 (2H, m), 3.58-3.71 (6H, m), 3.85 (1H, d, J=14.2), 4.23 (1H, dl, J=11.6. 2.3), 4.33 (1H, d. J=2.8), 4.77 (1H, q, J=6.5), 6.37 (1H, d, J=8.8), 6.80 (1H, s). 7.05-7.10 (3H, m). 7.46 (2H, br s). MS (Cl’) m/z 568 (M+1, 100%). Ή NMR (250MHz, CDCI3) δ 1.40 (3H. d, J=6.5), 2.25 (ΘΗ, s), 2.55 (1H, dt, J=11 8. 3.4). 2.91 (1H, d, J=11.6), 3.23 (1H, d, J=13.9), 3.41-3.64 (4H. m), 3.80 (1H, d, J=13.9), 4.24 (1H, t, J=11.5), 4.33 (1H, d, J=2.7), 4.77 (1H, q, J=6.5), 6.80 (1H, d. J=7.7), 6.95 (1H, s), 7.08 (2H. t, J=8.7), 7.16 (1H, t, J=7.7), 7.36 (1H, d, J=7.8), 7.48 (2H, brs), 9.3-9.9 (1H, brs). MS (Cl’) 508 (M+1. 100%). ’H NMR (250MHz, CDCI3) δ 7.63 (1H, s), 7,48 (2H, brs), 7.15 (2H. s), 7.05 (2H, I. J=8.7Hz), 4.86 (1H. q, J=6.6Hz), 4.30 (1H, d, J=2.7Hz), 4.21 (1H, br t, J=11.4Hz), 3.77 (1H, d. J=13.9Hz), 3.67 (1H, d. J=14.0Hz), 3.65 (1H, m), 3.56 (1H, d, J=14.0Hz), 3.43 (1H, d, J=2.7Hz), 3.20 (1H, d, J=13.9Hz), 2.85 (1H, d, J=11.5Hz), 2.56-2.48 (9H, m), 2.31 (3H. s). 1.42 (3H, d, J=6.6Hz).
Dane ’H NMR (360MHz, CDCIj) δ 1.40 (3H. d, J*6.6), 1.81 (4H, br 2.89 (1H, d, J=11.7), 3.27 (1H, d, J=14.0), 3.45 (1H, d, J=2.8) (1H. d, J=13.7), 3.73 (1H. d, J=13.7), 3.83 (1H, d, J= 14.0), 4.5 4.32 (1H, d, J=2.8), 4.76 (1H, q, J=6.5), 6.37 (1H, d, J=9.1), 6 (3H, m), 7.46 (2H, br s). MS (Cl‘) 552 (M+1, 100%).
-NRTR* O z I O C) <N U z i G z cp
LL LL. u. u_
k u. u. X 0 UL O
Ex. No. I °° I o 0 CM
181 214
TABLICA. 2 (ciąg dalszy)
181 214
181 214
TABLICA 2 (ciąg dalszy)
181 214
TABLICA 2 (ciąg dalszy)
181 214
TABLICA 2 (ciąg dalszy)
181 214
TABLICA 2 (ciąg dalszy)
181 214
TABLICA 2 (ciąg dalszy)
Dane *H NMR (360MHz. CDCIj) δ 1.40 (3H. d. J=6.5Hz). 2.24 (6H. s). 2.57 (1H. m), 2.89 (1H. d. J=11.8Hz), 3.27 (1H, d, J=14.0Hz), 3.46 (2H, s), 3.52-3.63 (2H. m). 3.82 (1H, d, 3=14.1), 4.22 (1H, f, J=10.4Hz), 4.76 (1H, m), 6.37 (1H, d. Jr=8.9Hz). 6.80 (1H, s), 7,05-7.10 (3H, m), 7.46 (2H, brs). ’H NMR (360MHz, CDCIj) δ 1.01 (ΘΗ, t. J=7.1Hz), 1.39 (3H, d,'J=6.6Hz), 2.48-2.63 (5H, m). 2.91 (1H. d. J=11.8Hz), 3.30 (1H, d. J=14.1Hz), 3.46 (1H, d, J=2.8Hz), 3.57 (2H, s). 3.60-3.63 (1H. m). 3.81 (1H. d. J=14.1Hz), 4.20-4.2Θ (1H. m). 4.32 (1H. d. J=2.8Hz), 4.76 (1H. m). 6.36 (1H, d. J=8.9Hz), 6.80 (1H. s). 7.04-7.09 (3H, m). 7.46 (2H, br s). ’H NMR (250MHz. CDCIj) 5 7.44 (2H. br s). 7.37 (3H. 1, J=3.28Hz). 7.03 (1H. d. J=8.27Hz). 6.81 (1H. s), 6.23 (1H, d. J=9.32Hz), 4.76 (1H, q. J«6.57Hz), 4.34 (1H. d. J=2.80Hz). 4.22 (1H. m), 3.87-3.59 (4H, m). 3.43-3.32 (8H. m). 2.94 (2H. m). 2.72 (2H. m). 2.29 (2H. q, J»6.54Hz). 1.92-1.53 (4H. m), 1.39 (3H. d. J=6.59Hz). ’H NMR (250MHz. CDCIj) δ 7.45 (2H, br s). 7.37 (3H. I, J=2.99Hz), 7.03 (1H. d. J=8.29Hz), 6.62 (1H, s), 6.23 (1H. d. J=9.06Hz), 4.76 (1H, q, J=6.55Hz). 4.35 (1H. d. J=2.83Hz), 4.24 (1H. td. J=1.60Hz. 2.31Hz), 3.82 (1H, d, J=14.20Hz), 3,68 (1H. d, J=13.92Hz), 3.63 (1H, m), 3.50 (1H. d, J=13.92Hz), 3.48 (1H, m), 3,36 (1H, d, J=14.20Hz), 2.97 (3H, m). 2.66 (1H, td, J=12.01Hz, 3.47Hz), 1.39 (3H, d, J=6.55Hz). MS m/z (ES‘) 564.
o: »» κ z t CM Χ* U Z 1 <M X O X o z 1 — OCHj -N (CII (Cll3) 2 | 2
Έ: u. U-
et: u. U-
ó z X Ul In co m o> o <D
181 214
TABLICA 2 (ciąg dalszy)
Dane 'H NMR (250MHz, CDCI3) δ 7.42 (2H. br s). 7.36 (3H. t. J=3.01Hz). 7.03 (1H, d. J=B.29Hz), 6.81 (1H, S), 6.23 (1H, d, J=9.11Hz), 4.76 (1H, q, J=6.62Hz), 4.33 (1H. d, J=2.79Hz), 4.22 (1H, m), 3.85 (1H, d, J=14.06Hz), 3.62 (1H. m), 3.52 (2H, d, J»2.09Hz), 2.65 (1H, td, J=10.34Hz, 3.54Hz), 1.79 (4H, br m), 1.37 (BH, m). MS m/z (ES‘) 560. 'H NMR (250MHz, CDCI3) δ 7.61 (1H. s). 7.42 (2H, brs). 7.32 (3H. m), 7.13 (2H. s), fr 4.84 (1H, q, J=8.5Hz), 4.34 (1H, d, J=2.8Hz), 4.23 (1H, m), 3.81 (1H, d. J=14Hz), 3.63 (1H, dd, J=2.0, 11.2Hz), 3.48 (2H, S), 3.40 (1H, d, J=2.8Hz), 3.25 (1H, d, J=14Hz), 3.22 (2H. t. J=4.2Hz). 2.96 (1H,d, J=11.7Hz), 2.64 (1H, m), 1.76 (4H, m), 1.43 (3H, d, I J»6.5Hz), 1.35 (4H. m). MS m/z 610 (MH*). ’H NMR (250MHz,CDC.b) δ 0.87-0.95 (9H. m), 1.36 (3H, d, J=6.6Hz), 2.36-2.44 (2H, m), 2.61 (1H, dt, J=12.0Hz, 3.5Hz), 2.83-2.91 (2H, m). 3.28 (1H, d, J=14.1Hz), 3.373.45 (3H, m), 3.57 (1H. m). 3.72 (1H, d, J=14.1Hz), 4.17 (1H, dt. J=11.7Hz, 2.4Hz), 4.29 (1H, d, J=2.8Hz), 4.78 (1H, q, J=6.6Hz), 7.07 (2H, S), 7.24-7.29 (3H, m). 7.37 i (2H. vbr s). 7.54 (1H, s). MS (ES*) m/ż 599 (MH*, 100%). 'H NMR (360MHz,CDCI3) δ 1.39 (3H, d, J=6.6Hz), 2.25 (6H, S), 2.60 (1H, dt, J=11.9, 3.5Hz), 2.91 (1H. d, J=11.5Hz), 3.31 (1H, d, J=14.0Hz), 3.41-3.63 (4H, m), 3.87 (1H, d, J=14.0Hz), 4.23 (1H, br t, J=11,6Hz), 4.35 (1H, d, J=2.8Hz). 4.76 (1H, q, J=6.5Hz), 6.27 (1H, d, J=9.2HZ), 8.83 (1H, S), 7.03 (1H, d, J=8.3Hz), 7.34-7.40 (4H, m), 7.47 (2H, brs). MS (ES‘) m/z 508 (M+1, 100%).
u K z ł I -N(CH(CH3)2lCH2CH3 i 04 □P U Z J
u. r
ai u? O U-
Ex. No. CD 04 CD Os cn o
181 214 ·>ι<(0
181 214
TABLICA 3 (ciąg dalszy)
Dane 1H NMR (250MHz,CDCIj) δ 7.61 (1H, s), 7.48-7.40 (2H, m). 7.38-7.30 (3H, m), 7.13 (2H. s), 4.88-4.83 (1H, q, J=6.5Hz), 4.36 (1H. d, J=2.8Hz), 4.30 (1 Η. 1, J=11,:5Hz), 3.83 (1H, d, J=14.5Hz), 3.65-3.62 (1H. d. J=11.2Hz), 3.55 (1H. d, J=2.7Hz), 3.53 (1H, d, J=14.4Hz), 3.00 (1H, d, J=11,6Hz), 2.66-2.57 (1H. dxt, J»3.5 and 11.9Hz), 2.43 (4H, t. J=7.42Hz), 1,54-1.40 (9H, m), 0.87 (6H, t, J=7.3Hz). M/S ES‘ 614. | 'h NMR (250MHz,CDCIj) δ 8.01 (1H, s), 7.53 (1H. s), 7.41-7.35 (2H. m), 7.29-7.19 (3H. m), 7.06 (2H, s), 4.79-4.75 (1H. q, J=6.5Hz), 4.29 (1H, d, J=2.80Hz), 4.29-4.19 (1H, m). 4.10 (2H, l. J=6.4Hz), 3.76 (1H, d, J=14.1 Hz), 3.57-3.52 (2H, m). 3.26 (1H, d, J=14.1Hz), 2.92 (1H. d, J=11.8Hz), 2.63 (2H, 1, J=6.3Hz), 2.52 (1H, dt, J=3.5 and 11.9Hz), 2.18 (6H, s). 1.36 (3H, d, Jx6.6Hz). M/S ES’ 572. ’H NMR (250MHz,CDCIj) δ 7.34 (1H, s), 7.18-7.08 (2H, m), 8.85 (2H, s), 6.74 (2H. 1, J=8.7Hz), 4.60-4.55 (1H, q. J=6.4Hz). 4.03 (1H. d. J=2.8Hz), 4.04-3.94 (1H. m). 3.48 (1H. d, J=14.8Hz), 3.50-3.34 (4H, m), 3.26 (1H, d, J=2.8Hz), 3.03 (1H, d, J=14.7Hz), 2.66 (1H, d, J=11.7Hz). 2.58-2.42 (2H, m). 2.31 (1H. dt, J=3.4 and 11.9Hz), 2.08-1.94 (2H, m). 1.64-1.54 (2H, m), 1.40-1.24 (2H, m), 1.17 (3H, d, J=6.6Hz). M/S ES* 614. ’H NMR (250MHz.CDCIj) δ 7.80 (1H, s), 7.81 (1H, s), 7.58-7.42 (2H, m), 7.40-7.36 (3H, m), 7.15 (2H, s), 4.90-4.85 (1H, q. J=6.5Hz), 4.36 (1H. d. J=2.8Hz), 4.27-3.95 (3H, m), 3.82 (1H. d, J=14.0Hz), 3.64-3.60 (2H, m), 3.40 (1H, d, J=2.8Hz), 3.24 (1H, d, J=14.0Hz), 2.89 (1H, d, J=11.9Hz), 2.72-2.61 (5H, m), 2.09 (2H, t, J=9.5Hz), 1.80-1.62 (3H, m), 1.44 (3H, d, J=6.6Hz), 1.43-1.35 (2H, m). M/S ES* 626.
o: P* κ z »1» CM m X U CM X o CM X U z i X u t «η CM 3? L> Z 1 CM X U <M X u t ^4 HO—- S O 1 CM CM X o t CM
le X - -------- _----- I U. X
| Ex.No. CO co CO o CO o
181 214
TABLICA 3 (ciąg dalszy)
181 214
Poniższe przykłady ilustrują kompozycje farmaceutyczne według wynalazku. Przykła d 94A. Tabletki zawierające 1-25 mg związku
Ilość, mg
Związek o wzorze (la) 1,0 2,0 25,0
Celuloza mikrokrystaliczna 20,0 20,0 20,0
Modyfikowana spożywcza skrobia kukurydziana 20,0 20,0 20,0
Laktoza 58,5 57,5 35,5
Stearynian magnezu 0,5 0,5 0,5
Przykład 94B. Tabletki zawierające 26-100 mg związku
Ilość, mg
Związek o wzorze (la) 25,0 50,0 100,0
Celuloza mikrokrystaliczna 80,0 80,0 80,0
Modyfikowana spożywcza skrobia kukurydziana 80,0 80,0 80,0
Laktoza 213,5 189,5 139,5
Stearynian magnezu 0,5 0,5 0,5
Związek o wzorze (la), celulozę, laktozę i część skrobi kukurydzianej wymieszano i zgranulowano z 10% pastą skrobi kukurydzianej. Uzyskany granulat przesiano, wysuszono i wymieszano z resztą skrobi oraz ze stearynianem magnezu. Z uzyskanego granulatu sprasowano tabletki zawierające 1,0 mg, 2,0 mg, 25,0 mg, 26,0 mg, 50 mg i 100 mg substancji czynnej/tabletkę.
Przykład 95. Preparat pozajelitowy do iniekcji
Ilość
Związek o wzorze (la) 1 - 100 mg
Monohydrat kwasu cytrynowego 0,75 mg
Fosforan sodowy 4,5 mg
Chlorek sodowy 9 mg
Woda do iniekcji do 10 ml
Fosforan sodowy, monohydrat kwasu cytrynowego i chlorek sodowy rozpuszczono w części wody. Związek o wzorze (la) rozpuszczono lub zawieszono w roztworze, po czym uzupełniono objętość.
Przykład 96. Preparat do stosowania miejscowego
Ilość
Związek o wzorze (la) l-10g
Wosk emulgujący 30 g
Ciekła parafina 20 g
Biała miękka parafina do 100 g
181 214
Białą miękkąparafinę ogrzano do stopienia. Dodano ciekłąparafinę i wosk emulgujący, po czym całość wymieszano do rozpuszczenia. Związek o wzorze (la) dodano i całość mieszano w sposób ciągły aż do zdyspergowania. Mieszaninę schłodzono do zestalenia.
Przykład 97A. Preparat iniekcyjny (ze środkiem powierzchniowo czynnym).
Związek o wzorze (la) do 10 mg/kg
Tween 80™ [w 5% mannitolu w wodzie (izotoniczny)] do 2,5%
Związek o wzorze (la) rozpuszczano bezpośrednio w roztworze dostępnego w handlu środka Tween 80™ (monoolefinian polioksyetylenosorbitanu) i 5% wodnym roztworze mannitolu (izotonicznym).
Przykład 97B. Preparat iniekcyjny (emulsyjny)
Związek o wzorze (la) do 30 mg/ml
Intralipid™ (10-20%) do 2,5%
Związek o wzorze (la) rozpuszcza się bezpośrednio w dostępnym w handlu środku Intralipid™ (10 lub 20%) uzyskując emulsję.
Przykład 97C. Inny preparat iniekcyjny (emulsyjny)
Ilość
Związek o wzorze (la) 0,1-10 mg
Olej sojowy 100 mg
Fosfolipid z jajek 6 mg
Gliceryna 22 mg
Woda do iniekcji do 1 ml
Wszystkie materiały są sterylizowane i pozbawione pirogenu. Związek o wzorze (la) rozpuszcza się w oleju sojowym. Następnie wytwarza się emulsję przez zmieszanie roztworu z fosfolipidem z jajek, gliceryną i wodą. Emulsję zatapia się w sterylnych fiolkach.
Przykład 98. Badania biologiczne
Związki według wynalazku testowano na liniach komórkowych ludzkich receptorów tachykininy NK1 (hNKl), mierząc ich powinowactwa związków do tych receptorów. Związki, lub w przypadku proleków, ich związki macierzyste, okazały się aktywne, mając IC50 dla ludzkiego receptora NK1 poniżej 10 nM.
Poniżej zestawiono dane dla przykładowych związków.
181 214
Nr przykładu IC50 dla hNKl (nM) Nr przykładu IC50dla hNKl (nM)
1 0,07 33 0,35
2 0,05 64 0,14
3 0,07 65 0,45
4 0,05 67 0,3
12 0,1 72 0,1
16 0,2 78 0,3
17 0,2 83 0,9
18 0,2 84 0,3
21 0,2 88 0,05
22 0,3 90 0,35
23 0,1 91 0,06
32 0,5 92 0,06
181 214
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 6,00 zŁ

Claims (18)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Podstawione związki morfolinowe o wzorze (la)
    w którym:
    A1 oznacza atom fluoru lub CF3,
    A2 oznacza atom fluoru lub CF3;
    A3 oznacza atom fluoru lub atom wodoru;
    R6 oznacza pierścień heterocykliczny wybrany z:
    Z oznacza grupę C].2alkilenową;
    R7 oznacza atom wodoru, grupę C ^alkilową lub grupę C^-alkilową podstawioną przez C1.2-alkoksyl lub hydroksyl;
    R8 oznacza atom wodoru, grupę CM-alkilowąlub grupę C^-alkilową podstawioną grupą C].2-alkoksylowąlub hydroksylową;
    albo R7, R8 i atom azotu, do którego sąprzyłączone, tworzągrupę azetydynylową, pirolidynylową, piperydynylową, morfolinylową, tiomorfolinylową, piperazynylowąlub grupę piperazyny Iową podstawionąna atomie azotu przez grupę CM-alkilowąlub przez grupę C2^-alkilową ewentualnie podstawioną przez C,.2-alkoksyl lub hydroksyl;
    X oznacza grupę -CH2-; i
    Y oznacza grupę CM-alkilową ewentualnie podstawioną przez grupę hydroksylową;
    181 214 z tym że jeśli Y oznacza grupę Cm-alki Iową, to R6 jest podstawiony grupa o wzorze ZNR7R8, określoną powyżej; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  2. 2. Związki według zastrz. 1, w którym Y oznacza grupę C[ ^-alkilową podstawioną przez grupę hydroksylową oraz ich dopuszczalne farmaceutycznie sole.
  3. 3. Związki według zastrz. 1, w którym Y oznacza grupę CM-alkilową, z tym że R6 jest podstawiony grupą o wzorze ZNR7R8, oraz ich dopuszczalne farmaceutycznie sole.
  4. 4. Związki według zastrz. 1 albo 2, o wzorze (Ib):
    A1
    (Ib) w którym A , A > A , Z, R i R mają znaczenie podane w zastrz. 1, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  5. 5. Związki według zastrz. 1 albo 3, o wzorze (Ic):
    (Ic) w którym A1, A2 i A3 mająznaczenie podane w zastrz. 1, a Q! oznacza CH, N lub C-ZNR7R8, gdzie Z, R iR mająznaczenie podane w zastrz. 1, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  6. 6. Związki według zastrz. 1 albo 2, o wzorze (Id):
    181 214
    A1
    (Id) w którym A1, A2, A3, Z, R7, R8 mają znaczenie podane w zastrz. 1, a Q2 oznacza CH lub N oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  7. 7. Związki według zastrz. 1, obejmujące:
    4-(2,3-dihydro-5-(N,N-dimetyloamino)metylo-2-okso-l,3-imidazol-4-ilo)metylo-3-(S)-(4-fluorofenylo)-2-(R)-(l-(R)-(3-fluoro-5-(trifluorometylo)fenylo)etoksy)morfolina;
    3-(S)-(4-fluorofenylo)-2-(R)-(l-(R)-(3-fluoro-5-(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-4-(2,3-dihydro-2-okso-5-pirolidynometylo-1,3-imidazol-4-ilo)metylomorfolina oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  8. 8. Związki według zastrz. 1, obejmujące:
    2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-4-(2,3-dihydro-5-(N,N-dimetyloamino)metylo-2-okso-l,3-imidazol-4-ilo)metylo-3-(S)-(4-fluorofenylo)morfolina:
    2-(R)-(l -(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy-3-(S)-(4-fluorofenylo)-4-(2,3-dihydro-2-okso-5-pirolidynometylo-l,3-imidazol-4-ilo)metylomorfolina;
    3-(S)-(4-fluorofenylo)-2-(R)-(l-(R)-(3-fluoro-5-(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-4-(2,3-dihydro-5-morfolinometylo-2-okso-l,3-imidazol-4-ilo)metylomorfolina;
    2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)-4-(2,3-dihydro-5-morfołinometylo-2-okso-l,3-imidazol-4-ilo)metylomorfolina;
    4-(5-az ety dyny lornety lo-2,3-dihydro-2-oks o-l,3-imidazol-4-ilojmetylo-2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(4-fluorofenylo)morfolina;
    2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)-4-(2,3-dihydro-5-(N-metylopiperazynylo)metylo-2-okso-1,3 -imidazol-4-ilo)metylomorfolina;
    2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)-4-(N-(N'-metylaminoetylo)-l,2,4-triazol-3-ilo)metylomorfolina oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  9. 9. Związki według zastrz. 1, obejmujące:
    2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)-4-(5-(N-metylaminometyło)-1,2,3-triazol-4-ilo)metylomorfolina;
    4-(5-aminometylo)-l,2,3-triazol-4-ilo)metylo-2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifhiorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)morfolina;
    2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)-4-(5-pirolidynometylo)-1,2,3 -triazol-4-ilo)metylomorfolina;
    4-(5-(azetydynylometylo)-l,2,3-triazol-4-ilo)metylo-3-(S)-(4-fluorofenylo)-2(R) (1 -(R)-(3-fluoro-5-(trifluorometylo)fenylo)etoksy)morfolina;
    3-(S)-(4-fluorofenylo)-2-(R)-(l-(R)-(3-fluoro-5-(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-4-(5-(pirolidynometylo)-1,2,3-triazol-4-ilo)metylomorfolina;
    3-(S)-(4-fluorofenylo)-2-(R)-(l-(R)-(3-fluoro-5-(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-4-(5-(morfolinometylo)-l,2,3-triazol-4-ilo)metylomorfolina;
    181 214
    2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifIuorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)-4-(5-(N'-metylopiperazynometylo)-1,2,3 ,-triazol-4-ilo)metylomorfolina;
    2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometyło)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-(l-(2-pirolidynoetylo)-1,2,3 ,-triazol-4-i!o)metylomorfo lina;
    2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-fenylo-4-(2-(2-pirolidynoetyło)-1,2,3-triazol-4-ilo)metylomorfolina;
    2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)-4-(5-(morfolinometylo)-1,2,3 -triazol-4-ilo)metylomorfolina;
    4-(5-azetydynylometylo)-l,2,3-triazol-4-ilo)metylo-2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-4-fluorofenylo)morfolina;
    2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)-4-(5-(pirolinóinetylo)-1,2,3 ,-triażol-4-ilo)metylomorfolina;
    2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-4-(5-(bis(metoksyetylo)aminometylo)-l,2,3-triazol-4-ilo)metyło-3-(S)-(4-fluorofenylo)morfolina;
    2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-4-(5-(N,N-dimetyloaminometylo)-1,3-imidazol-4-ilo)metylo-3-(S)-(4-fluorofenylo)morfolina;
    2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-4-(5-(N,N-dimetyloaminometylo)-1,2,4-triazol-3 -ilo)metylo-3 -(S)-(4-fluorofenylo)morfolina;
    2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenyIo)etoksy)-4-(5-(2-metoksyetylo)aminometylo-1,2,3-triazoI-4-ilo)metylo-3-(S)-fenylomorfolina;
    2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fehylo)etoksy)-4-(5-(N-(2-metoksyetylo)-N-metylo)aminometylo-1,2,3-triazol-4-ilo)metylo-3-(S)-fenyIomorfolina;
    2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-4-(5-(N-izopropylo-N-(2-metoksyetylo)aminometylo-1,2,3-triazol-4-ilo)metylo-3-(S-fenylomorfolina;
    2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-4-(5-N,N-dibutyłaminometylo-l,2,3-triazol-4-ilo)metylo-3-(S)-fenylomorfolina;
    2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-4-(5-N,N-diizopiOpyloaminometylo-l,2,3-triazol-4-ilo)metylo-3-(S)-fenylomorfolina;
    oraz ich dopuszczalne sole.
  10. 10. Związki według zastrz. 1, obejmujące następującą grupę:
    2-(R)-(l-(S)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)-2-hydroksyetoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)-4-(2,3-dihydro-3-okso-1,2,4-triazol-5-ilo)metylomorfolina;
    4-(2,3-dihydro-3-okso-1,2,4-triazol-5-ilo)metylo-3-(S)-(4-fluorofenylo)-2-(R)-(l-(S)-(3-fluoro-5-(trifluorometylo)fenylo)-2-hydroksyetoksy)morfolina;
    4-(2,3-dihydro-2-okso-l,3-imidazol-4-ilo)metylo-2-(R)-(l-(S)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)-2-hydroksyetoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)morfblina;
    4-(2,3 -dihydro-2-okso-5-pirolidynometylo -1,3-imidazol-4-ilo)metylo-2-(R)-(l-(S)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)-2-hydroksyetoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)morfolina;
    4-(2,3-dihydro-3-okso-l,2,4-triazol-5-ilo)metylo-2-(R)-(l-(S)-(3-fluoro-5-(trifluorometylo)fenylo)-2-hydroksyetoksy)-3-(S)-fenylomorfolina;
    2-(R)-(l-(S)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)-2-hydroksyetoksy)-4-(2,3-dihydro-3-okso-l,2,4-triazol-5-ilo)-3-(S)-fenylometylomorfolina oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  11. 11. Związek według zastrz. 1, który stanowi:
    2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifłuorometylo)fenylo)etoksy)-4-(5-(N,N-dimetyloamino)metylo-l,2,3-triazol-4-ilo)metylo-3-(S)-(4-fIuorofenylo)morfolina oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  12. 12. Związek według zastrz. 1, który stanowi:
    2-(R)-(l-(S)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)-2-hydroksyetoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)-4-(l,2,4-triazol-3-ilo)metylomorfolina oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  13. 13. Związki według zastrz. 1, o wzorze (Ii)
    181 214
    (Ii) w którym A1, A2, A3, R6, X oraz Y mają znaczenie podane w zastrz. 1, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  14. 14. Podstawione związki morfolinowe o wzorze (Ii)
    (li) w którym:
    A1 oznacza atom fluoru lub CF3,
    A2 oznacza atom fluoru lub CF3;
    A3 oznacza atom fluoru lub atom wodoru;
    R6 oznacza pierścień heterocykliczny wybrany z:
    Z oznacza grupę C]_2 alkilenową
    R7 oznacza atom wodoru, grupę CM-alkilowąlub grupę C2^-alkilową podstawioną przez Cj.2-alkoksyl lub hydroksyl;
    R8 oznacza atom wodoru, grupę CM-alkilowąlub grupę C24-alkilową podstawioną grupą C]_2—alkoksylową lub hydroksylową
    181 214 albo R7, R8 i atom azotu, do którego są przyłączone, tworzą grupę azetydynylową, pirolidynylową, piperydynylową, morfolinylową, tiomorfolinylową, piperazynylową lub grupę pipefazynylową podstawioną na atomie azotu przez grupę CM-alkilowąlub przez grupę C2-4-alkilową, ewentualnie podstawioną przez Ci-2-alkoksyl lub hydroksyl;
    X oznacza grupę -CH2-; i
    Y oznacza grupę -CH2OPO(OH)O' · M+, -CH2OPO(O)2 · 2M+ lub -CH2OPO(O)2 · D2+, gdzie M+ oznacza farmaceutycznie dopuszczalny jednowartościowy przeciwjon, a D2+ oznacza farmaceutycznie dopuszczalny dwuwartościowy przeciwjon, oraz ich dopuszczalne farmaceutycznie sole.
  15. 15. Związki według zastrz. 14, wybrane z grupy obejmującej:
    2-(R)-(l-(S)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)-2-fosforyloksyetoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)-4-(2,3-dihydro-3-okso-1,2,4-triazol-5-ilo)metylomorfolina;
    2-(R)-(l-(S)-(3,5-bis(trifluorometyło)fenylo)-2-fosforyloksyetoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)-4-(l,2,4-triazol-3-ilo)metylomorfolina;
    4-(2,3-dihydro-3-okso-l,2,4-triazol-5-ilo)metylo-2-(R)-(l-(S)-3-fluoro-5-(trifluorometylo)fenylo)-2-foforyloksyetoksy)-3-(S)-fenylomorfolina;
    2-(R)-(l-(S)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)-2-fosforyloksyetoksy)-4-(2,3-dihydro-3-okso-l,2,4-triazol-5-ilo)metylo-3-(S)-fenylomorfolina; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  16. 16. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną związek o wzorze (la)
    la w którym:
    A1 oznacza atom fluoru lub CF3,
    A2 oznacza atom fluoru lub CF3, A3 oznacza atom fluoru lub atom wodoru;
    R6 oznacza pierścień heterocykliczny wybrany z:
    ZNR7R8
    181 214
    ZNR7R8
    Z oznacza grupę C1.2-alkilenową;
    R7 oznacza atom wodoru, grupę C, ^-alkilową lub grupę C2^-alkilową podstawioną przez Cj.2-alkoksyl lub hydroksyl;
    R8 oznacza atom wodoru, grupę C] ^-alkilową lub grupę C^-alkilową podstawioną grupą Cj.2-alkoksylową lub hydroksylową;
    albo R7, R8 i atom azotu, do którego sąprzyłączone, tworzągrupę azetydynylową pirolidynylową piperydynylową morfolinylową tiomorfolinylową piperazynylową lub grupę piperazynylową podstawioną na atomie przez grupę CM-alkilową lub przez grupę C^-alkilową ewentualnie podstawioną przez C].2-alkoksyl lub hydroksyl;
    X oznacza grupę -CH2-; i
    Y oznacza grupę CM-alkilową ewentualnie podstawioną przez grupę hydroksylową z tym że jeśli Y oznacza grupę CM-alkilową to R6 jest podstawiony grupą o wzorze ZNR7R8, określoną powyżej; lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub zaróbką
  17. 17. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną związek o wzorze (Ii)
    Y
    (Ii) w którym:
    A1 oznacza atom fluoru lub CF3,
    A2 oznacza atom fluoru lub CF3;
    A3 oznacza atom fluoru lub atom wodoru;
    R6 oznacza pierścień heterocykliczny wybrany z:
    ZNR7R8 ο==^ I hn^ZNR7R8
    Z oznacza grupę C].2alkilenową;
    R7 oznacza atom wodoru, grupę CM-alkilową lub grupę C2.4-alkilową podstawioną przez C].2-alkoksyl lub hydroksyl;
    R8 oznacza atom wodoru, grupę CM-alkilowąlub grupę C2Jt-alkilową podstawioną grupą C ^-alkoksylową lub hydroksylową;
    albo R7, R8 i atom azotu, do którego sąprzyłączone, tworzągrupę azetydynylową, pirolidynylową, piperydynylową, morfolinylową, tiomorfolinylową, piperazynylową lub grupę piperazynylową podstawioną na atomie azotu przez grupę CM-alkilową lub przez grupę C2^-alkilową, ewentualnie podstawioną przez C!.2-alkoksyl lub hydroksyl;
    X oznacza grupę -CH2-; i
    Y oznacza grupę -CH2OPO(OH)O' · M+, -CH2OPO(O-)2 · 2M+ lub -CH2OPO(O')2 · D2+, gdzie M+ oznacza farmaceutycznie dopuszczalny jedno wartościowy przeciwjon, a D2+ oznacza farmaceutycznie dopuszczalny dwuwartościowy przeciwjon, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub zaróbką.
  18. 18. Sposób wytwarzania podstawionych związków morfolinowych o wzorze (la)
    w którym: la
    A1 pznacza atom fluoru lub CF3, A2 oznacza atom fluoru lub CF3;
    A3 oznacza atom fluoru lub atom wodoru;
    R6 oznacza pierścień heterocykliczny wybrany z:
    ZNR7R8
    181 214
    Z oznacza grupę C1.2alkilenową;
    R7 oznacza atom wodoru, grupę CM-alkilowąlub grupę C2^-alkilową podstawioną przez C^-alkoksyl lub hydroksyl;
    R8 oznacza atom wodoru, grupę C] ^-alkilową lub grupę C2^-alkilową podstawioną grupą C1.2-alkiloksyIową lub hydroksylową albo R7, R8 i atom azotu, do którego sąprzyłączone, tworzągrupę azetydynylową pirolidynylową piperydynylową morfolinylową tiomorfolinylową piperazynylową lub grupę piperazynylowąpodstawionąna atomie azotu przez grupę CM-alkilowąlub przez grupę C2.4-alkilową ewentualnie podstawioną przez C^-alkoksyl lub hydroksyl;
    X oznacza grupę -CH2-; i
    Y oznacza grupę CM-alkilową ewentualnie podstawioną przez grupę hydroksylową z tym że jeśli Y oznacza grupę Ci-4-alkilową to R6 jest podstawiony grupą o wzorze ZNR7R8, określoną powyżej oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że:
    (A) poddaje się reakcji związek o wzorze (Π)
    A1
    (II) w którym A1, A2, A3 i Y mają znaczenie podane w odniesieniu do wzoru (la), ze związkiem o wzorze (ΙΠ):
    X1 - X - R6a (III) w którym X ma znaczenie podane w odniesieniu do wzoru (la), R6a oznacza grupę o wzorze R6 określoną dla wzoru (la) lub jej prekursor, a X1 oznacza grupę ulegającą odszczepieniu taką jak atom bromu lub chloru; i w przypadku gdy R6a oznacza grupę prekursorową przekształca się ją w grupę R6; albo (B) w przypadku, gdy R6 oznacza l,2,3-triazol-4-il podstawiony przez CH2NR7R8, poddaje się reakcji związek o wzorze (IV)
    181 214
    A1
    (IV) w którym A1, A2, A3’, R7, R8 i Y mająznaczenie podane w odniesieniu do wzoru (la)^ z azydkiem, po czym przeprowadza się redukcję grupy karbonylowej sąsiadującej z grupą NR 'R , albo (C) w przypadku, gdy R6 oznacza l,2,3-triazol-4-il podstawiony CH2NR7R8, poddaje się reakcji związek o wzorze (V) ąi
    N3 (V) w którym A , A , A i Y mają znaczenie podane w odniesieniu do wzoru (la), z aminą o wzorze NHR7R8, w którym R7 i R8 mają znaczenie podane dla wzoru (la); albo (F) wprzypadku, gdy R6 oznacza podstawionągrupę 1,2,4-triazolilową, poddaje się reakcji związek o wzorze (Π), w którym A1, A2, A3 i Y mająznaczenie podane w odniesieniu do wzoru (la), ze związkiem o wzorze (IX) θ
    Hal
    NHz (IX) w którym Hal oznacza atom chlorowca, a R18 oznacza H, CONH2 lub OCH3 (który przekształca się w podstawnik okso w warunkach reakcji), w obecności zasady, po czym, ewentualnie w razie potrzeby, przeprowadza się przekształcenie w związek o wzorze (la); albo (H) w przypadku, gdy R6 jest podstawiony grupą ZNR7R8, poddaje się reakcji związek o wzorze (Π), w którym A1, A2, A3 i Y mająznaczenie podane w odniesieniu do wzoru (la), z jednym ze związków o wzorze (ΧΠ)
    181 214
    (XII) gdzie każdy z LG, które mogą być takie same lub różne, oznacza grupę ulegającą odszczepieniu, a Z ma znaczenie podane dla wzoru Ga), po czym wprowadza się grupę ZNR R przez reakcj ę tak uzyskanego związku z aminą NHR'R8, w której R' i R8 mają znaczenia podane dla wzoru (la);
    albo (J) przekształca się jeden związek o wzorze (la) w inny związek o wzorze (la); przy czym po każdej reakcji w razie potrzeby usuwa się ewentualną grupę chroniącą, gdy grupa taka występuje, a jeśli związek o wzorze (la) wytwarza się w postaci mieszaniny enancjomerów lub diastereoizomerów, ewentualnie rozdziela się mieszaninę w celu uzyskania żądanego enancjomeru i/lub, ewentualnie w razie potrzeby, przekształca się w znany sposób uzyskany związek o wzorze (la) lub jego sól w farmaceutycznie dopuszczalną sól.
    ♦ * *
PL94315182A 1993-12-29 1994-12-23 Podstawione związki morfolinowe, sposób ich wytwarzania oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne PL181214B1 (pl)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9326480A GB9326480D0 (en) 1993-12-29 1993-12-29 Therapeutic agents
GB9407189A GB9407189D0 (en) 1994-04-12 1994-04-12 Therapeutic agents
GB9408065A GB9408065D0 (en) 1994-04-22 1994-04-22 Therapeutic agents
GB9416428A GB9416428D0 (en) 1994-08-15 1994-08-15 Therapeutic agents
PCT/GB1994/002819 WO1995018124A1 (en) 1993-12-29 1994-12-23 Substituted morpholine derivatives and their use as therapeutic agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL315182A1 PL315182A1 (en) 1996-10-14
PL181214B1 true PL181214B1 (pl) 2001-06-29

Family

ID=27451102

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL94315182A PL181214B1 (pl) 1993-12-29 1994-12-23 Podstawione związki morfolinowe, sposób ich wytwarzania oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5612337A (pl)
EP (3) EP1099702B1 (pl)
JP (2) JP3071467B2 (pl)
KR (1) KR100286412B1 (pl)
CN (1) CN1067683C (pl)
AT (3) ATE364606T1 (pl)
BG (1) BG62616B1 (pl)
BR (1) BR9408442A (pl)
CA (1) CA2178219C (pl)
CZ (1) CZ288176B6 (pl)
DE (3) DE69434063D1 (pl)
DK (1) DK0737192T3 (pl)
ES (1) ES2164758T3 (pl)
HU (1) HU221139B1 (pl)
IL (1) IL112134A (pl)
LV (1) LV11687B (pl)
NO (1) NO307090B1 (pl)
NZ (1) NZ277839A (pl)
PL (1) PL181214B1 (pl)
RU (1) RU2131426C1 (pl)
SG (1) SG52217A1 (pl)
SK (1) SK283070B6 (pl)
TW (1) TW449588B (pl)
WO (1) WO1995018124A1 (pl)

Families Citing this family (123)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5719147A (en) * 1992-06-29 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
EP0758329A1 (en) * 1994-05-05 1997-02-19 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. Morpholine derivatives and their use as antagonists of tachikinins
DK0777659T3 (da) * 1994-08-15 2001-09-03 Merck Sharp & Dohme Morpholinderivater og deres anvendelse som terapeutiske midler
GB9417956D0 (en) * 1994-09-02 1994-10-26 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9426104D0 (en) * 1994-12-23 1995-02-22 Merck Sharp & Dohme Use of surfactants and emulsions
GB9505491D0 (en) * 1995-03-18 1995-05-03 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9513972D0 (en) * 1995-07-08 1995-09-06 Merck Sharp & Dohme Pharmaceutical compositions
GB9523244D0 (en) * 1995-11-14 1996-01-17 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5891875A (en) * 1996-05-20 1999-04-06 Eli Lilly And Company Morpholinyl tachykinin receptor antagonists
ATE265209T1 (de) 1996-07-17 2004-05-15 Merck & Co Inc Änderung des zirkadischen rhythmus mit nicht- peptidischen neurokinin-1 rezeptor antagonisten
US6117855A (en) 1996-10-07 2000-09-12 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of a NK-1 receptor antagonist and an antidepressant and/or an anti-anxiety agent
AU733855B2 (en) * 1996-12-02 2001-05-31 Merck Sharp & Dohme Limited Use of NK-1 receptor antagonists for treating major depressive disorders
US6613765B1 (en) 1996-12-02 2003-09-02 Merck Sharp & Dohme Limited Use of NK-1 receptor antagonists for treating major depressive disorders
US6100256A (en) * 1996-12-02 2000-08-08 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of NK-1 receptors antagonists for treating schizophrenic disorders
CA2273856A1 (en) * 1996-12-02 1998-06-11 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating bipolar disorders
EP0942729B1 (en) * 1996-12-02 2004-09-01 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. Use of nk-1 receptor antagonists for treating stress disorders
JP2001507678A (ja) * 1996-12-02 2001-06-12 メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド 運動障害の治療のためのｎｋ−１受容体拮抗薬の使用
US6114315A (en) * 1996-12-02 2000-09-05 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of NK-1 receptor antagonists for treating major depressive disorders with anxiety
CA2273853A1 (en) * 1996-12-02 1998-06-11 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating cognitive disorders
WO1998024439A1 (en) * 1996-12-02 1998-06-11 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating severe anxiety disorders
US5977104A (en) * 1996-12-02 1999-11-02 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of NK-1 receptor antagonists for treating bipolar disorders
JP2001504853A (ja) * 1996-12-02 2001-04-10 メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド 物質使用障害の治療のためのｎｋ−１受容体拮抗薬の使用
EP0941093B1 (en) * 1996-12-02 2005-02-09 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. Use of nk-1 receptor antagonists for treating major depressive disorders with anxiety
JP2001504851A (ja) * 1996-12-02 2001-04-10 メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド 性的機能不全の治療のためのｎｋ−１受容体拮抗薬の使用
CA2273807A1 (en) * 1996-12-02 1998-06-11 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating schizophrenic disorders
GB9700555D0 (en) * 1997-01-13 1997-03-05 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
EP0977572A1 (en) * 1997-04-24 2000-02-09 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of nk-1 receptor antagonists for treating eating disorders
AU738047B2 (en) * 1997-08-04 2001-09-06 Merck Sharp & Dohme Limited Use of NK-1 receptor antagonists for treating mania
GB9716457D0 (en) * 1997-08-04 1997-10-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
WO1999007375A1 (en) * 1997-08-04 1999-02-18 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating aggressive behaviour disorders
GB9716463D0 (en) * 1997-08-04 1997-10-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5972938A (en) 1997-12-01 1999-10-26 Merck & Co., Inc. Method for treating or preventing psychoimmunological disorders
US6087348A (en) * 1997-12-01 2000-07-11 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of NK-1 receptor antagonists for treating stress disorders
US6271230B1 (en) 1997-12-01 2001-08-07 Merck Sharp & Dohme Limited Use of NK-1 receptor antagonists for treating cognitive disorders
US6156749A (en) * 1997-12-01 2000-12-05 Merck Sharp & Dohme Limited Use of NK-1 receptor antagonists for treating movement disorders
GB9810092D0 (en) * 1998-05-11 1998-07-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
WO1999064006A1 (en) * 1998-06-11 1999-12-16 Merck Sharp & Dohme Limited Use of a nk-1 receptor antagonist for treating psychiatric disorders
CA2334609A1 (en) * 1998-06-11 1999-12-16 Merck Sharp & Dohme Limited Use of a nk-1 receptor antagonist for treating psychiatric disorders
GB9812617D0 (en) * 1998-06-11 1998-08-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic use
GB9812664D0 (en) * 1998-06-11 1998-08-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic use
GB9812662D0 (en) * 1998-06-11 1998-08-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic use
GB9813025D0 (en) * 1998-06-16 1998-08-12 Merck Sharp & Dohme Chemical synthesis
GB9816897D0 (en) * 1998-08-04 1998-09-30 Merck Sharp & Dohme Therapeutic use
CA2348526A1 (en) * 1998-10-30 2000-05-11 Merck & Co., Inc. Process for the preparation of 2-(r)-(1- (r)-(3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl)ethoxy) -4-((5-dimethylaminomethyl) -1,2,3-triazol -4-yl)methyl) -3-(s)-(4- fluorophenyl) morpholine
AU1230000A (en) * 1998-10-30 2000-05-22 Merck & Co., Inc. Linear process for the preparation of a morpholine compound
CZ20013047A3 (cs) 1999-02-24 2002-02-13 F. Hoffmann-La Roche Ag 3-Fenylpyridinové deriváty a jejich pouľití jako antagonisty NK-1 receptorů
JP4070957B2 (ja) 1999-02-24 2008-04-02 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー フェニルおよびピリジニル誘導体
ES2226622T3 (es) 1999-02-24 2005-04-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de 4-fenil piridina y su empleo como antagonistas del receptor nk-1.
US6291465B1 (en) 1999-03-09 2001-09-18 Hoffmann-La Roche Inc. Biphenyl derivatives
US6274588B1 (en) 1999-05-31 2001-08-14 Hoffmann-La Roche Inc. 4-phenyl-pyrimidine derivatives
JO2308B1 (en) 1999-05-31 2005-09-12 اف. هوفمان- لاروش أيه جي‏ Derivatives of phenylpyrmidine
EP1228068A1 (en) 1999-10-29 2002-08-07 Merck & Co., Inc. Polymorphic form of a tachykinin receptor antagonist
TR200302077T4 (tr) * 1999-11-29 2004-01-21 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-(3,5-Bis-Trifluorometil-fenil)-N-metil-N- (6-morfonil-4-il-4-O-tolil-piridin-3-il)- izobütiramit
US6452001B2 (en) 2000-05-25 2002-09-17 Hoffmann-La Roche Inc. Diazapane derivatives useful as antagonists of neurokinin 1 receptor and methods for their formation
US6482829B2 (en) 2000-06-08 2002-11-19 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted heterocyclic siprodecane compound active as an antagonist of neurokinin 1 receptor
AR030284A1 (es) 2000-06-08 2003-08-20 Merck & Co Inc Proceso para la sintesis de (2r, 2-alfa-r,3a) -2-[1-(3,5-bis(trifluorometil) fenil) etoxi]-3-(4-fluorofenil)-1,4-oxazina; dicho compuesto y sus formas polimorficas
AU2001269749A1 (en) * 2000-06-09 2001-12-24 Merck And Co., Inc. Trans-glycosidation process for the synthesis of (2r, 2-alpha-r, 3a)-2-(1-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl) ethoxy)-3-(4-fluorophenyl)-1,4-oxazine
CZ303639B6 (cs) 2000-07-14 2013-01-23 F. Hoffmann-La Roche Ag N-Oxid derivátu 4-fenylpyridinu, zpusob jeho prípravy a lécivo s jeho obsahem
TWI287003B (en) 2000-07-24 2007-09-21 Hoffmann La Roche 4-phenyl-pyridine derivatives
TWI259180B (en) 2000-08-08 2006-08-01 Hoffmann La Roche 4-Phenyl-pyridine derivatives
GB0020721D0 (en) * 2000-08-22 2000-10-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
YU39503A (sh) 2000-11-22 2006-05-25 F. Hoffmann-La Roche Ag. Derivati pirimidina
US6642226B2 (en) 2001-02-06 2003-11-04 Hoffman-La Roche Inc. Substituted phenyl-piperidine methanone compounds
US6849624B2 (en) 2001-07-31 2005-02-01 Hoffmann-La Roche Inc. Aromatic and heteroaromatic substituted amides
US6638981B2 (en) 2001-08-17 2003-10-28 Epicept Corporation Topical compositions and methods for treating pain
JP5026702B2 (ja) 2003-01-31 2012-09-19 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミドの新規な結晶変形
PT1643998E (pt) 2003-07-03 2007-11-21 Hoffmann La Roche Antagonistas duplos dos receptores de nc1/nc3 para tratar a esquizofrenia
US7288658B2 (en) 2003-07-15 2007-10-30 Hoffmann-La Roche Inc. Process for preparation of pyridine derivatives
ES2246687B2 (es) 2004-02-11 2006-11-16 Miguel Muñoz Saez Utilizacion de antagonistas no peptidicos de receptores nk1 para la produccion de apoptosis en celulas tumorales.
ZA200701232B (en) 2004-07-15 2008-08-27 Amr Technology Inc Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine and serotonin
NZ555693A (en) 2004-12-27 2010-10-29 Eisai R&D Man Co Ltd Matrix type sustained-release preparation containing donepezil
US7176205B2 (en) 2005-02-22 2007-02-13 Hoffmann-La Roche Inc. Bi-pyridinyl derivatives as NK-1 antagonists
CA2602445C (en) 2005-03-23 2013-08-20 F.Hoffmann-La Roche Ag Metabolites for nk-i antagonists for emesis
ES2382814T3 (es) 2005-05-17 2012-06-13 Merck Sharp & Dohme Ltd. Ácido cis-4-[(4-clorofenil)sulfonil]-4-(2,5-difluorofenil)ciclohexanopropanoico para el tratamiento del cáncer
EP1904069B1 (en) 2005-07-15 2018-06-13 Albany Molecular Research, Inc. Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydrobenzazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
MY143784A (en) * 2005-09-23 2011-07-15 Hoffmann La Roche Novel dosage formulation
US8293900B2 (en) 2005-09-29 2012-10-23 Merck Sharp & Dohme Corp Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
WO2007039883A2 (en) * 2005-10-05 2007-04-12 Ranbaxy Laboratories Limited Process for preparation of aprepitant
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
CA2664113C (en) 2006-09-22 2013-05-28 Merck & Co., Inc. Use of platencin and platensimycin as fatty acid synthesis inhibitors to treat obesity, diabetes and cancer
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
BRPI0806245B1 (pt) 2007-01-10 2022-01-25 Msd Italia S.R.L. Compostos de fórmula i e seus usos
KR20090112722A (ko) 2007-01-24 2009-10-28 글락소 그룹 리미티드 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진 또는 ｒ(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘 및 ｎｋ1을 포함하는 제약 조성물
CA2682727C (en) 2007-04-02 2016-03-22 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Indoledione derivative
MX2009011051A (es) 2007-04-20 2009-10-30 Hoffmann La Roche Derivados de pirrolidina como antagonistas del receptor nk1/nk3 doble.
EP2170076B1 (en) 2007-06-27 2016-05-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
JP2010535733A (ja) 2007-08-07 2010-11-25 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｎｋ３受容体アンタゴニストとしてのピロリジンアリールエーテル
WO2009104080A2 (en) 2008-02-20 2009-08-27 Targia Pharmaceuticals Cns pharmaceutical compositions and methods of use
US8598184B2 (en) 2008-03-03 2013-12-03 Tiger Pharmatech Protein kinase inhibitors
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
US8691825B2 (en) 2009-04-01 2014-04-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of AKT activity
KR20120034644A (ko) 2009-05-12 2012-04-12 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의 용도
CN102638982B (zh) 2009-05-12 2015-07-08 百时美施贵宝公司 (S)-7-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉的晶型及其用途
CA2760837C (en) 2009-05-12 2018-04-03 Albany Molecular Research, Inc. 7-([1,2,4]triazolo[1,5-.alpha.]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and use thereof
WO2011046771A1 (en) 2009-10-14 2011-04-21 Schering Corporation SUBSTITUTED PIPERIDINES THAT INCREASE p53 ACTIVITY AND THE USES THEREOF
US8487102B2 (en) 2010-04-20 2013-07-16 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrazolopyridine compounds as dual NK1/NK3 receptor antagonists
WO2011163330A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
CA2805265A1 (en) 2010-08-02 2012-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Rna interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (ctnnb1) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
ES2376564B1 (es) 2010-08-12 2013-01-24 Manuel Vicente Salinas Martín Utilización de anticuerpos contra los receptores nk1, nk2 y/o nk3, para producir apoptosis en las células tumorales y modificar el estroma, la inmunidad y la vascularización intra y peritumorales, como tratamiento del cáncer.
WO2012024170A2 (en) 2010-08-17 2012-02-23 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF HEPATITIS B VIRUS (HBV) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
US8946216B2 (en) 2010-09-01 2015-02-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as ERK inhibitors
EP2615916B1 (en) 2010-09-16 2017-01-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors
WO2012058210A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACIDS (siNA)
WO2012087772A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
JP2014514321A (ja) 2011-04-21 2014-06-19 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション インスリン様増殖因子１受容体阻害剤
US9023865B2 (en) 2011-10-27 2015-05-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors
US20150297613A1 (en) 2011-12-13 2015-10-22 Servicio Andaluz De Salud Use of agents that alter the peritumoral environment for the treatment of cancer
US20150299696A1 (en) 2012-05-02 2015-10-22 Sirna Therapeutics, Inc. SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS
WO2014052563A2 (en) 2012-09-28 2014-04-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
MX363243B (es) 2012-11-28 2019-03-14 Merck Sharp & Dohme Composiciones para tratar cáncer y usos de dichas composiciones.
RU2690663C2 (ru) 2012-12-20 2019-06-05 Мерк Шарп И Доум Корп. Замещенные имидазопиридины в качестве ингибиторов hdm2
US9540377B2 (en) 2013-01-30 2017-01-10 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as HDM2 inhibitors
ES2493693B1 (es) 2013-02-11 2015-07-07 Servicio Andaluz De Salud Método para predecir o pronosticar la respuesta de un sujeto humano que padece un cáncer al tratamiento con un antagonista del receptor NK1
US20160194368A1 (en) 2013-09-03 2016-07-07 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
ES2541870B1 (es) 2013-12-27 2016-05-12 Servicio Andaluz De Salud Uso de antagonistas no peptídicos de NK1 en una determinada dosis para el tratamiento del cáncer
EP3091977A2 (en) * 2013-12-30 2016-11-16 Oncoprevent GmbH Neurokinin-1 receptor antagonists for use in a method of prevention of cancer
TW201613888A (en) 2014-09-26 2016-04-16 Helsinn Healthcare Sa Crystalline forms of an NK-1 antagonist
US10005803B2 (en) 2015-10-06 2018-06-26 Helsinn Healthcare Sa Crystalline forms of fosnetupitant
CA3025837C (en) 2016-06-06 2024-02-13 Helsinn Healthcare Sa Physiologically balanced injectable formulations of fosnetupitant
US10947234B2 (en) 2017-11-08 2021-03-16 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 inhibitors
WO2020033284A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
EP3833668A4 (en) 2018-08-07 2022-05-11 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 INHIBITORS

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0600952B1 (en) * 1991-08-20 1996-04-17 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. Azacyclic compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA2099233A1 (en) * 1992-06-29 1993-12-30 Conrad P. Dorn Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
IL111960A (en) * 1993-12-17 1999-12-22 Merck & Co Inc Morpholines and thiomorpholines their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IL112778A0 (en) * 1994-03-04 1995-05-26 Merck & Co Inc Substituted heterocycles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
SK283070B6 (sk) 2003-02-04
DE69434991T2 (de) 2008-03-06
DE69434063D1 (de) 2004-11-11
BG100644A (bg) 1997-03-31
NO307090B1 (no) 2000-02-07
EP1099702A1 (en) 2001-05-16
EP0737192A1 (en) 1996-10-16
CZ189896A3 (en) 1996-12-11
NZ277839A (en) 1998-01-26
AU1322395A (en) 1995-07-17
JPH09507484A (ja) 1997-07-29
RU2131426C1 (ru) 1999-06-10
NO962749D0 (no) 1996-06-28
SG52217A1 (en) 1998-09-28
DK0737192T3 (da) 2001-11-26
LV11687B (en) 1997-10-20
SK83996A3 (en) 1996-11-06
DE69434991D1 (de) 2007-07-26
PL315182A1 (en) 1996-10-14
CA2178219A1 (en) 1995-07-06
HU9601801D0 (en) 1996-09-30
IL112134A0 (en) 1995-03-15
DE69428913D1 (de) 2001-12-06
EP1462450B1 (en) 2007-06-13
LV11687A (lv) 1997-02-20
ATE278687T1 (de) 2004-10-15
EP1099702B1 (en) 2004-10-06
KR100286412B1 (ko) 2001-04-16
CZ288176B6 (en) 2001-05-16
TW449588B (en) 2001-08-11
ATE207917T1 (de) 2001-11-15
HUT75872A (en) 1997-05-28
ATE364606T1 (de) 2007-07-15
HU221139B1 (en) 2002-08-28
BG62616B1 (bg) 2000-03-31
US5612337A (en) 1997-03-18
IL112134A (en) 1999-12-22
CA2178219C (en) 2005-03-22
DE69428913T2 (de) 2002-05-29
WO1995018124A1 (en) 1995-07-06
BR9408442A (pt) 1997-08-05
EP1462450A1 (en) 2004-09-29
CN1067683C (zh) 2001-06-27
ES2164758T3 (es) 2002-03-01
AU685209B2 (en) 1998-01-15
NO962749L (no) 1996-08-28
CN1139927A (zh) 1997-01-08
EP0737192B1 (en) 2001-10-31
JP3071467B2 (ja) 2000-07-31
JP2000219629A (ja) 2000-08-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL181214B1 (pl) Podstawione związki morfolinowe, sposób ich wytwarzania oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne
US5610159A (en) N-oxides of morpholine derivatives and their use as therapeutic agents
US5747491A (en) Morpholine derivatives and their use as antagonists of tachikinins
US5830892A (en) Piperidine and morphonline derivatives and their use as therapeutic agents
FI109532B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten morfoliinitakykiniinireseptoriantagonistien valmistamiseksi
US6060469A (en) Spiro-piperidine derivatives and their use as tachykinin antagonists
US5824678A (en) Morpholine derivatives and their use as therapeutic agents
US5985896A (en) Piperidine and morpholine derivatives and their use as therapeutic agents
US5716942A (en) Treatment of migraine with morpholine tachykinin receptor antagonists
US5719149A (en) Morpholine derivatives and their use as therapeutic agents
HU219713B (hu) Tachikinin receptor antagonista hatású morfolinszármazékok, eljárás az előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
AU2013243353B2 (en) Fused cyclopentyl antagonists of CCR2
AU685209C (en) Substituted morpholine derivatives and their use as therapeutic agents
HRP950222A2 (en) Substituted morpholine derivatives and their use as therapeutic agents

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20041223