TW449588B - Substituted morpholine derivatives and their use as tachykinin antagonists - Google Patents

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TW449588B TW084102683A TW84102683A TW449588B TW 449588 B TW449588 B TW 449588B TW 084102683 A TW084102683 A TW 084102683A TW 84102683 A TW84102683 A TW 84102683A TW 449588 B TW449588 B TW 449588B
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Description

449588 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（1 ) 本發明關於用作速激肽拮抗劑的一類芳香族化合物。更 特定地說·本發明化合钧含胺取代的偶氮雜環基團。 速激肽為一種普遍見於哺乳動物姐嫌的天然肽*見於中 樞神辫糸统，週邊神經糸统及循環糸統。 速激肽的特點在有一完整的羧基終蟠排序： Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2 琨巳知有三種哺乳動物逋激肽，即P物質，速激肽A (NKA，物質K *神經介素L)，及速激肽B (MB，神經介素 請參考 J.E. Magg ίο, Peptides (1985) 6_(suppl. 3), 2 37-242)。現在的命名給此三種傳邋物質P 、NKA及 NKB的生物作用受體分別名為NIU *NKZ及NK3受賵。 速湩肽拮抗劑使用於疼痛，頭痛，特別是饞頭痛，阿茲 海默氐病，多發性硬化*戒除嗎啡*心血管病變，水腫， 例如由燙傷所引起的水腫，慢性炎性疾病·如風濕性關節 炎，氣喘/氣管過敏及其他呼吸疾病如遇敏性鼻炎•腸道 炎性疾病，包括潰瘍性结腸炎及克隆氏病（Crohr^s deisease),睹傷害及眼發炎疾病•增殖性玻瑰照視網膜疾 病，刺激性大腸病擻及膀胱功能紊亂，包括膀胱炎及膀胱 S尿肌反射過度等疾病之證明見1'Tachykinin Receptors and Tachykinin Receptor Antagonists'', C.A. Maggi, R. Patacchini, P. Rovero and A. Giachetti, J.
Auton . Pharwacol . ( 1 993 ) LI, 23-93 0 例如，一般相信物質P與疼感費的神經傅遞有M [Otsuka et a). , "Role of Substance P as a Sensory -4- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（2丨OX 297公釐） ---------批衣------’玎------Μ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 4 9 5 8 8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（2 )
Transmitter in Spinal Cord and Sympathetic Ganglia" in 1982 Substance P in the Nervous System, Ciba Foundation Symposiun 91, 13-34 (published by Pitman) and 〇tsuka and Yanagisawa, ”Does Substance P Act as a Pain Transmitter?” TIPS (1987) 506-510] >特別是與偏頭痛的疼傅遞有 關 Sandberg et al, J. Med Chen, (1982) 2_5_， 1009)，也與關節炎有關[Levine et al Science (1984) 2 26 , 5 47 - 5 4 9 ]。速激肽也與鲟腸（G I)疾病及周腊道疾病 如炎性大腸疾病有翮[Mantyh et a! Meuroscience (1988) 2_5_( 3)，817-37 and D. Regol 丨 in "Trends in
Cluster Headache" Ed. Sicuteri et al Elsevier Scientific Publishers, Amsterda· (1987) page 85)] •並與晒吐有關[F. D_ Tattersa]l et al， Eur. J. Phariacol . , (1993) 2 50. R5-R6]。堪有一種理論認為 闢節炎有一種神經性機制，物質P可能在此機制中有某種 作用[Kidd et al ’’A Neurogenic Hechanisn for Sysnetrical Arthritis" in The Lancet, 11 November 1989 and Gronblad et al, "Neuropeptides in Synoviu· of Patients with Rheumatoid Arthritis and Osteoarthritis" in J- Rheumatol. (1988) 1.5 ( 1 2 ) , 1807-101。所M相信物質P涉及疾病（如風濕性 關節炎及骨闢節炎及纖維曾炎）的發炎反應WByrne et al, Arthritis and Rheumatism 11990) H, 1023-8] 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） I in n I 1^11¾ I I i I 訂 M (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 44958 8 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 Α7 Β7 五、發明説明（3 ) 相信其他可使用速檄肽拮抗劑的疾病範圍有遇敏疾病 [Haroelet et al, Can. J. Pharinacoi. Physiol. (1988) 1361-7]，免疫調節疾病[Utz et al,
Science (1988) 241, 1218-21 and Kitball et al, J. Immunol. ( 1988) lil.nOK 3564-9]血管舒張·氣管痙 孿，反射或内臓的神經控制[Mantyh et al, PNAS (1 988) 8_5_, 323 5-91，並可能使阿茲海默型老年性_呆· 阿茲海默氐病及道恩病激（Do wrTs Syndrome )中由；Θ -澱粉 樣蛋導致的神經退化性改變停止或減慢[Yankner et at, Science ί1990) 250. 279-821 〇 速激呔拮抗劑也可使用於小细胞癌，特別是小细胞肺癌 (SCLC)之治療[Langdon et al, Cancer Research (1992) h2, 4554-7] ° 物質P也可能與脫髓鞘疾病，如多發性硬化症及肌萎鋪 性费篇侧索硬化症有BJ[J. Luber-Narod et a丨，poster C.I.N.P. XVIIIth Congress, 28th June~2nd July 1992 ]，也可能與膀胱功能性疾病，如膀胱逼尿肌反射過 度有關（Lancet, 16th May 1992,1239>〇 «有人建餾速激肽可用於下述疾病：憂鬱，胸腺功能陣 礙疾柄’慢性砠塞性呼吸道疾病，過敏疾病如毒常春，血 管瘁擊疾病如心姣痛及雷諾氏病（Reynau]d，s disease), 孅維化及膠原疾病如硬皮病及暗酸粒细胞增多性Η吸蟲病 ’反射交感神經營養不良，如肩/手病微•成癱疾病•如 酒精中毒，與囅抑有關的軀體疾病，神經疾病，神經痛， -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂 4 49 5 8 8 A7 B7 五 發明説明（4 與免疫增強或抑制有81的疾病，如紅斑性狼瘡（歜洲專利 〇 436 334號），眼科疾病如结膜炎，春季结讚炎等等，Μ 及皮瓛疾病如接觸性皮炎，異位皮虜炎，奪麻痠，及其他 類濕疼皮炎（歐洲專利0 394 989號）。 歡洲專利0 577 394號（ 1 994年元月五日公佈）揭示如下 通式之嗎啉及硫代碼啉速澹肽受體拮抗劑
其中R1·是各種取代基； R2e及R3-是其他基團和氫； R 4·是其他基團和
裝 . 訂 致 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 是其他基團和視需要取代的笨基； RSe ，R7e及Rae是各種取代基； X-是 0 ， S ， SO或 S〇a ; Y-是其他基圑和〇 ;而 Ζβ是氮或烷基。 發明人琨已發規另一類非肽，其為有效的速激肽拮抗劑 ，特刖是物質P的拮抗劑。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 4958 8 A7 B7 五、發明説明（5 ) 此等化合物可經口或注射給予u現已發規此等具有效的 非呔速激肽桔抗劑作用的旅具可溶於水的優點的化合物* 很易調配成羥口或注射給予的調配物，例如水性介質調配 0 此外，本發明化合物«具於N1U受趙發揮有效拮抗作用 及長效的優點。本發明化合物，特刖是其B槩上可接受的 酸加成鹽，因具良好安定性·逋於製成各種翳藥調配物。 本發明提供式（I )之化合物： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
R5 (I) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 其中 R1是氫，鹵素，Cu烷基，Ci-e烷氧基* CF3 ，Ν02 · CN ， SRH ， SORe ， SOzRe ， COz8a ， CONRaRb ， C2-e烯基 ，[^^炔基或經烷氧基取代的烷基，此處Re及 R »各獨立代表氫或c , _ 4烷基； R2是氫，鹵素，C,-e烷基，經Ci-4烷氧基或CF3取代的 C 1 - 0综氧基； R3是氫，鹵素，或CP3 ; 本紙張尺度適用十國國家梯準（CNS ) A4规格（2丨0乂297公釐） 4 49 58 8 A7 B7 五、發明説明（6 ) R4是氫，齒素，Cl-R焼基，Cl-e焼氧基1 CF3 ’ N〇2 ， CH，SRB · SORe，SOzR- * C〇2Ra ，C0NReRb * C2-e烯# ,(；7_„缺_或經Ci烷氧基取代的“-4烷基•此處R·及 R1^玀立代表氫或Cl-4院基； R5 是氫，_素 ’ ’ @Ci-4!^_i§!iCF3 C1 - β稼氣基1
Re是含2或3倨氮原子的視需要由=〇’ ^或“-4烷基取 代的5-員或6-R雜環•視霈要經式ZNR7R*基團取代； Z是Ci-e伸烷基或c3 —環伸烷基； R7 是 IS ' Cl-4 惊基 *。3-7環!^ 基或 C3-7iM@SCl-4!^S ，或C,-4烷氧基或羥基取代的4烷基； R8是氫，烷基’ C3-7環综基或（：3-7環掠基 ，或由一飼或二涸選自C,-4烷氧基’羥基或含一或二個選 自N ，0及S的雜原子的4 、5或6員雑脂肪族環的取代 箪取代的Csr-4烷基； 或R7，R8及其相聯的氮原子形成4至7個瑣原子的環’ 視需要經一或二饀選自羥基或視需要經Ca-4烷氧基或羥基 取代的烷基中之基團取代’且可視需要含—僩雙鐽， 而此環可視蒲要含氣或碕環原子，S(0)或S<0)2基圏，或 作為NH或NR。基團的一部分的第二氮原子1此處Re是視爾 要經羥基或Ci 烷縝基取代的U-4烷基； 或R7，R8及其相聯的氮原子形成6至12個環原子的非芳 番族氮雜雙瑁系統； 或Z ，R7及其相聯的氮原子形成4至7涸環原子的雜脂 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------k裝------訂------氣 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 44958 8 A7 B7 五、發明説明（7 ) 肪族環，此壤視需要含一個氧環原子；
Re及RSb各玀立為氫或烷基，或Ree輿R0b及與 其枏職的碳原子結合成C5 環； X是視霈要經氧基取代的1至4個碳原子的伸烷基；而 Y是視需要經羥基取代的烷基； 但其限制條件是若Y為（^-4烷基時，”至少經一個上述 式ZNR7Ra#ffl取代； 及其S藥上可接受的鹽輿前趨藥。 本發明特定的合適的化合物包括R1為氫* 4烷基> 烷氧基，鹵素或CF3的化合物。 最逋宜的是R2為氫，烷基，烷氧基，鹵素或 CF3 ° 最逋宜的是R3為氫，氟，氯或CF3。 較佳是R1是氟，氯或CF3。 較佳是R2是氣，氟，氛或CF3。 較佳是R3是氫，氟，氛或CF3。 較佳是R1及R2係位於笨基瑁的3及5位。 更佳是R1是3-氟或3-CF3。 更佳是R2是5-氟或5-CF3。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 更佳是R 3是氫。 最佳是R1是3-F或3-CF3，I?2是5-CP3而R3是氫。 最適宜是R4是氫。 最逋宜是R6是氫，氟，氛或CF3。 較佳是（Ϊ4是氫而RE是氫或4 -氟。 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X 297公釐） r 449 58 8 A1
(la) A7 B7 五、發明説明（8 ) 最適宜是RU及8“各獨立是氫或甲基。 較佳是Re•是氫。較佳是Reb是氫。最佳®Re*及Reb 都是氧。 由前述可了解*本發明較缠宜的次類化合物是式（la)化 合物及其》蓁上坷接受的薷與前趨蕖： a2 其中 A1是氧或CF3 ; A2是氟或CF3 ; A3是氟或氫； 而X ，Y及（!0如前述式（Π之定義。 根據本發明的第二或又一方面，較佳的式（I)或式（la) 化合物是其Y代表由羥»取代的Ca-4烷基；或其翳槩上可 接受的薷或前趨_。 根捕本發明的另一方面，另一類較佳的式（I)或式（la) 化合物是其Y代表Ca-4烷基，前題是1?0至少由一前述式 ZHR7Re基團所取代；或其翳藥上可接受的鹽或前趨藥。 根據本發明的另一方面，又一類較佳的式（I)或式Ha) 化合物是其 -11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I I n I I If n 訂-iv (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 44^88
經濟部中央標準局員工消費合作社印家 五、發明説明（9 ) Y代表G -4烷基；而 ^代表含視蒲要由=0或=S取代的2或3個氮原子的5-員 或的雜環，且係由式ZKR7R8基團取代的*此處 Z 伸烷基或C3-e環伸烷基； R7是SE，（^_4烷基，C3-7環烷基或（：3-7環烷基烷基 ’魂由（：，-4烷氧基或羥基取代的C2-4烷基； ”是氣，C,_4烷基，C3 —環烷基或[：3-7環烷基Ca-4烷基 ’或由一或二個薄自Ci-4焼氧基，羥基或含一或二涸理自 N ’〇或S的雜原子的4 、5或6員的雜環取代基取代的 烷基； 或，Re及其相聯的氮原子形成一4至7環原子的雑脂 肪族環，此壞視需要由一羥基所取代，並視需要含一雙鍵 ’而此環可視需要含氧或硫瑁原子，S(O)或S(0)2基團* 或會是NH或NR。基團的一部分的第二氮原子，此處R°是視 裔要由羥基或Cl _4烷氧基取代的G -4烷基； 或Z ，R7及其相聯的氮原子形成一 4至7環原子的雜脂 肪族環，此環視需要含一氧瑁原子； ®其轚藥上可接受的鹽與前趨蕖。 根據本發明的另一方面，一類較佳的式（I)或式（la)化 合物是 Y代表Cb4皖基；
Re是含視懦要由=0或=S取代的2或3個篦原子的5-員或 6-員的薄環，且係由式zNR7ReSffl取代的，此處 Z是Cbe伸烷基或c3_e環伸烷基： -12- 本紙張尺度適用中國國家標準{ CNS ) A4規格（210X29?公釐） i n n It 訂 故 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 449588 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ___B7 五、發明説明（10 ) K7是憲，Ci-d烷基，或由Ci-4烷氧基或羥基取代的 烷基；Re是氫，Ci-4烷基，或由Ci-4烷氧基，羥基或 含一或二髑選自N · 〇或S的雜原子的5或6員的雜胞肪 族環所取代的烷基； 或R7，R8及其相聯的氮原子形成一4至7環原子的雜脂 肪族環，此環視需要由一羥基所取代，而此環可視需要含 氧或碕瑁原子，S(D)或S(0)2基團，或會是NH或HR。基團 的一部分的第二氮原子•此處R15是視需要由羥基或Ci-4烷 氣取代的h - 4烷基； 或Z ，R7及其相聯的氮原子形成一 4至7環原子的雜脂 昉族環，此環視需要含一氧瑁原子； 或其翳藥上可接受的鹽與前趨稱。 根插本發明的另一方面，一類較佳的式（I)或式（Ia>化 合物是 Y代表由羥基取代的烷基；
Re是含視襦要由=〇或=S取代的2或3儸氮原子的5-員或 6-員的雜環，巨係由式ZNR7Re基圈取代的，此處 Z是（：，4伸烷基或C3-e環伸烷基； JT是氣，C,-4烷基*或由Ci-4烷氣基或羥基取代的 烷某；Re是氣，匕-4烷基，或由CP4烷氧基》羥基所 取代的C2-4烷基； 或R7，Re及其相_的氮原子形成一 4至7環原子的雜腊 肪族瑁•此環視需要含氧瑱原子，或含是或NRe基團的 一部分的第二氮原子，此處R°是視需要由羥基或烷氣 -13- ^本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公董） 裝------訂------绍 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 4 9 5 8 8 A7 B7 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 五、發明説明（11 ) 基取代的C，-4烷基； 或Z ，R7及其相聯的氮原子形成一 4至7環原子的雜脂 肪族環，此環視蒲要含一氧環原子； 或其»藥上可接受的《與前超藥。 根撺本發明的另一方面，一類較佳的式（I)或式（la)化 合物是 Re是含視需要由=〇或=S取代的2或3個氮原子的5-員或 6-員的雜瑭*且偽由式ZNR7Re基團取代的，此處 Z是Cl-β伸焼基或C3-e爾伸燒基ί R7是氣* Ci-4烷基•或由Ci-4烷氧基或羥基取代的 C2-4烷基；Re是氫· “-4垸基•或由CiM烷氧基，羥基所 取代的Cz-4烷基； 或R7，R8及其相聪的氮原子形成一 4至7瓖原子的雜脂 防族環，此環視霈要含氣環原子，或含是NH或NR。基團的 一部分的第二氮原子•此處R°是視需要由羥基或匕-4烷氧 基取代的Ci-4烷基； 或Z < R"7及其相聯的氮原子形成一 4至7環原子的雜脂 肪族環，此環視箱要含一氣環原子； 或其《藥上可接受的醣輿前趨藥。 式<1)或式Ua)化合物較佳的Y基團是CH2〇H。 式（Π或式（la)化合物另一較佳的Y基團是CH 3。 式（Π或式（IaMb合物的X的特別遘宜值包括CH2 ， CH(CH3)及ChCHz，其中尤以CH3為佳。 Re較佳是5-員的瓖。 n ~~ 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙莰尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2ί〇Χ297公釐） 4 4 9 5 8 8 A7 B7 五、發明説明（l2 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 記得在K式（I)化合物的定義為前題下，可代表由Μ 下諸雜撩選出的雜環： 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 最
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 449588 A7 B7 五、發明説明（13
' ENR7R* h Wr8 Re代表的特佳的雜環是：
：^ HN
2NR7R®
N
ZNR ：7Κβ 本發明一類較佳的化合物是式（lb)化合物及其翳藥上可 接受的_與前趨藥： A1
(lb) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中A1，A2及之定義如式ila)所界定•而Z ，R7及R8之 定義如式（Π所界定。 本發明另一類較佳的化合物是式Uc)化合物及其翳藥上 可接受的鹽與前趨蓽： -1 6 - 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（2丨OX 297公釐） 449588 A7 B7 五、發明説明（14 ) A1
Η (1C) 其中A1，A2及A3之定義如式（la)所界定，而Q1是或N或 OZNR7R8，其中Z 之定義如式（I)所界定。 本發明另一類較佳的化合物是式（Idl化合物及其醫藥上 可接受的醱興前趨蓽： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ..裝· A*
(Id) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中A1，A2及A3之定義如式（la)所界定，而Q2是CH或N , 其中Z ，R78RS之定義如式（I)所界定。 藺於式（Π ，<Ia)，（lb)，（Ic)及（Id)化合物，z可能 是埭性的，分支的或環基團。較佳是Z含1至4涸碳原子 ，最佳是含〗或2僩碳原子。特佳的Z基團是CHa 。 ~ 1 7 ~ 本紙^尺度適用中國國家標隼（CNS ) Μ規格（210X297公釐） ' i '1 8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 i、發明説明（15 ) 蘭於式Π) · (la)，（lb)，（Ic)及（Id)化合物，K7較適 ^是（^一烷基或由羥基或Ck烷氣基取代的C2-4烷基， R8較缠宜是Ci-4烷基或由羥基或h-a烷氧基取代的Ci-4焼 _ *或卩7輿1?8及其相聯的氮原子共同形成氮雜環丁基·艰 咯啶基，吡啶基，嗎啉基，确代嗎啉基，六氫吡畊基或於 氣原子上由Ct-4烷基或由羥基或烷氧基取代的C2-4焼 基取代的六氫吡畊基。 在NR7Re代表4至7個瓖原子的雜腊肪族環且該環含一 赞_時，特佳的基圈是3-3吡咯啉。 在HR 7 R8代表非芳香族氛雜雙環糸統時，此糸统可含6 牵12個，較佳是7至10個•環原子。合迪的環包括5-氮雜 雙瑁己基，5-氮雜雙環[2.2.Π庚基，6-M雜雙瑁 『3.2. ]1辛基，2-M雜雙瑁[2.2.2]辛基，6-氮雜雙瓖 Γ3.2.2]壬基，6 -氮雜雙瑁[3.3,〗]壬基，6 -氣雑熒環 [3,2,21癸基，7-氮雜雙瑁[4.4.1]十一烷基及8-氮雜雙環 [5.4·〗]十二烷基，尤Μ5-氮雜雙瑁[2,2.1]庚基及6-氮雜 雙環「3.2.1]辛基為佳。 在I?8代表由含一或二個選自Ν ，0及S的雜原子的5或 6員的雑肪族瓖取代的C2-4烷基時，合通的環包括吡咯 啶基，六氫吡啶基，六氫吡哄基，嗎啉基或蒱代嗎啉基。 特佳是含氮的雜脂肪族環，尤其是吡咯啶環及嗎啉瑁。 特别合適的ZNR7RS基團包括其中Z為CH2或（：112[^2而 NR7Re為胺基，甲胺基，二甲胺基，二乙胺基，氮雑環丁 蓽，吡咯啶基及嗎啉基的。 -18- 本紙乐尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐） ------II------絲 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 449588 A7 B7 五、發明説明（16 ) ZNR7RS代表的其他較佳的基團是Z為CH2 SSiCfUd， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R7代表氫，（:烷基或（：3^環烷基而l?a為由一或二個選自 羥華，烷氧基，氮雜環丁基，吡咯啶基，六氫吡啶基 ，嗎啉基或碕代碼啉基取代基取代的C2-4烷基。 尤佳是Z為CH2而HR7R8為二甲胺*，氮雜環丁基或W 喀啶基，尤K二甲胺基為佳。 關於式（I) ，（Ia>，（lb)，He)及ild)化合物，A1較佳 是CF3 ; A2較佳是t：F3 ; A3較佳是氟。 此處所謂作為基團或基圏的一部分的”烷基”或”烷氧基 ”意為直鏈或支鏈基圈。合逋的烷基的例包括甲基，乙基 ，正丙棊，異丙基*正丁基•二鈒丁基及三鈒丁基。合逋 的烷氧基的例包括甲氧基，乙氧基，正丙氣基，異丙氧基 正丁氧基，二鈒丁氧基及三级丁氧基。 此處所諝瑁烷基可代表，例如，環丙基|環丁基，環戊 棊，或環己基。合逋的環烷基烷基可Μ是，例如，環丙基 甲基。 此處所謂作為基圑或基團的一部分的”烯基”及”炔基”基 _>意謅直鍵或支鏈基團。合適的烯基的例包括乙烯基及 烯丙基。合適合的炔基是丙炔基。 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 氟 是 素 鹵 的 宜 適 最 ° 碘 及 漠 氣 氣 。 為佳 意為 素氣 鹵 Μ 諝中 所其 處 ’ 此氛 及 甲 2 ) -(基 4 _ - 4 )r | 基唑 氧咪 乙3- \I/ f 基-1 : 笨氧 括I - 包 物 合 化(;基 定雙胺 特5-甲 的3’二 | N as ), · ISS R N . /i. /{.範 ，- n 1J rn 明 f I 發)-« 1 > R , 本 i 二 基-ί 甲基 氟甲三丨 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) Α4規格（2丨Ο X 297公釐} ^ 49 58 8 經濟部中央標準局—工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（U ) 基-3 -丨S丨-(4 -氟苯基）嗎_ ; 4-(2,3-二氫-5-(11二甲胺基）甲基-2-氧-1,3-咪唑-4-基）甲基- 3-(S)-(4-氟笨基）-2-(ί?)Μ1-(1〇-3-_-5-(三氟 甲箪）苯箪）乙氧基）嗎啉； 3-(S>-(4-氟苯基）-2-(R)-(l-(R>-3-氟- 5-(三氟甲基）笨 基）乙氣基）-4-(2,3-二氫-2-氧-5-吡喀啶甲基-1,3-咪唑 -4-基）甲基嗎啉； 2-(R)-(l-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）笨基）乙氧基）-3-(S}_ (4-氟笨基）-4-(2,3-二氫-2-氧-5-吡咯啶甲基-1,3-咪唑 -4-基）甲基嗎啉； 2- (i?)-(l-(R)-(3.5-雙（三氟甲基）笨基）乙氧基）-3-(S)_ (4-氟笨基）-4-(2,3-二氫- 5-(4-羥基六氫吡啶基）甲基- 2 -氧-1,3 -咪唑-4-基）甲基嗎啉； 3- (S)-(4 -氟笨基）-2-(R)-n-(n-(3 -氟-5-(三氟甲基）苯 基）乙氧基）-4-(2,3-二氫-5-嗎啉甲基-2-氧-1,3-眯唑- 4- 基）甲基嗎啉； 2- (R)-(1-(R)-<3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟苯基）-4-(2,3-二氫-5-嗎啉甲基-2-氧-1,3-咪唑- 4-基）甲基嗎啉； 4-(5-氮雜環丁基烷甲基-2,3-二氫-2-氧-1,3-咪唑-4-基 >甲基-2-(R)-n-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）笨基）乙氧基）- 3- (S> - (4-氟苯基）嗎啉； 2-(m-(l-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基）-3-(3)-(4-氟笨基）-4-(2,3 -二簋-5-(N -甲六氫吡哄基）甲基-2-氧 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^ir-^ t請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) 49 5 8 8 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明 (18 ) -1 ,3-眯 唑 -4-基） 甲基嗎啉； 2- (R)- (1 - f R )- (3 ,5-雙 (三氟甲基）苯 基） 乙氧基） -3 - (S ) - (4 -氟苯 基 )"4 ^ (2 q 一一 f 1 * 氫 -5- (N- (2-嗎啉 乙基）胺 甲基）- 2* 氧-1， 3- 咪唑 -4 -基）申基嗎啉 2- (R) - f 1 - (R)- (3 ,5-雙 (三氟甲基）苯 基） 乙氧基） -3- (S) - (4 -氟苯 * )-4- (2 ,3-二 氡 -2-氧- 5- (N -(2 -嗎啉乙 基）胺 甲 某 )-1,3 _咪唑- 4- 基）甲 基 嗎啉； 2- (R)-( 1 ~ (R )- (3 ,5-雙 (三氟甲基）笨 基） 乙氧基） -4-(5- 甲 肢基） 甲 基-1 ,2 ,3-三 唑 -4-基） 甲基 ~ 3 - (S)- (4- 氟笨基 ) 嗎 啉； 2- (R)-( 1 - (R)- (3 ,5-雙 (三 三氟甲基）苯 基） 乙氧基） -3- (S) ~ (4 -氟苯 基 )-4- (N -(H '- 甲 胺乙基 )-1 , 2,4 -三唑-3 -基）甲 基 嗎 啉； 及 其联藥上可接受的鹽 或 前趱藥 0 本發明範謂P 1另 ，一费 較 佳化合 物包 括： 2- iR ) - f 1 - (R)- (3 ,5-雙 (三 ΐ氟甲基）笨 基） 乙氧基） -3- (S) - (4 -氟苯 萆 )-4- (5 -(H-甲胺乙基） -1,2 ,3- 三唑-4- 基）甲 基 嗎 啉； 4- (5-胺 甲 基）_ 1 , 2, 3-三唑-4-基 >甲基-2 (R)-(卜 (R)- (3 * 5- 雙（三 氟 甲基 >笨基）乙氧基> -3 -(S) -(4 -氟笨基 )嗎啉； 2- (R) - (1 - (R)- (3 ，5-雙 (三 二氟甲基）笨 基） 乙氧基） -3- (S) - (4 -氟苯 基 )-4 - (5 -吡咯 啶 甲基）- 1.2, 3-三唑-4-基）甲基 嗎 啉 ? 4- (5-氮 雜 環丁 掠 甲基） -1 ,2 , 3-三唑- 4-基）甲基- 3 - (S )- -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 2W公釐） 4 4958 8 A7 B7 五、發明説明（π ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (4 -爾苯基）-2 - ( R ) - (1 - ( R ) - ( 3 -氟-5 -(三氟甲基）笨基）乙 氧基）嗎啉； 3-(5>-(4-氟苯基）-2-(1?)-(1-(|{)-(3-氟-5-(三氟甲基）笨 萆）乙氧棊）-4-(5 -吡咯啶甲基）-1,2,3-三唑-4-基）甲基嗎 m ； 3- (S)-(4 -氟笨基）-2-(R)-(1-(R>-(3 -氟- 5- (三氟甲基）苯 蓽）乙氧基）-4-(5-媽啉甲基）-1,2,3-三唑-4-基）甲基嗎琳 9 4- (5-(^-二甲胺甲基）-1,2,3-三唑-4-基>甲基-3-(5)_ (4-氟笨基>-2-(R)-(l-(R)-(3-(三_甲基）笨基）乙氧基） 嗎啉； 2-(R)-(1-(R>-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基）-3-(S)-(4 -氟苯基）-4-( 5- (ΪΓ -甲基六氫吡畊甲基）-1,2,3 -三唑-4-基）甲®嗎啉； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2-(R)-(1-(iM-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基）-3-(S)_ (4-(1-(2-吡咯啶甲基>-1,2,3-三唑-4-基）甲基嗎啉； 2-fR)-(1-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基）-3-(S)-(4-(2-(2-吡喀啶乙基）-1,2,3-三唑-4-基）甲基嗎啉； 2-(R)-(1-(R )-(3,5 -雙（三氟甲基）笨基）乙氧基）-3-(5)-(4 -氟笨基）-4-(5-(嗎啉甲基>-1,2,3 -三唑-4-基）甲基嗎 啉； 4-(5 -氮雑環丁烷甲基卜1. ,2,3 -三唑-4 -基）甲基-2-(R)- -雙（三氟甲基）笨基）乙氧基）-3-(S)M4 -氟苯 基）嗎啉； 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） ^49588 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7五、發明説明（2〇 ) 2 - m - Π - ( R ) - ( 3 , 5 -雙（三氟甲基）笨基）乙氧基）-3 - (S )-(4-氟笨基）-4-(5-(吡咯啉甲基）-1,2,3-三唑-4-基> 甲基 嗎啉； 2-(1〇-(1-(!?)-<3,5-雙（三氟甲基）笨基）乙氧基）-4-(5-(雙（甲氧乙基）胺甲基）-1,2,3-三唑-4-基）甲基-3-(S>-(4-氟笨基）_啉； 2-(R)-fl_(R)-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基）-4-(2-氛嗎啉甲*-1,3-眯唑-4-基）甲基- 3-(S)-(4-氟笨基） 嗎啉； 2-((?>-n-(R)-i3,5-雙{三氟甲基）苯基）乙氧基卜4-(5-(Ν,Ν-二甲胺甲基-1,3-眯唑-4-基）甲基- 3-(S)-(4-氟苯基 )嗎啉； 2-(R)-(1-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基）-4-(5-(«,?<-二甲胺甲基）-1,2,4-三唑-3-基）甲基-3-(5)-(4-氟 苤基）嗎啉； 2-(!?)-(1-(1?)-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基）-4-(5-1(2,2-二甲氣乙基）-N-甲胺甲基）-1,2,3-三唑-4-基）甲 萆-3-(S) -苯基嗎啉； 2-(R)-n-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基卜4-(5-(2-甲氧乙基）胺甲基）-1,2,3-三唑-4-基）甲基- 3-<S)_苯 基嗎啉； 2-(R)-(1-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基）-4-(5-(N-(2-甲氧乙基）-N-甲基）胺甲基）-1,2,3-三唑-4-基）甲 基- 3- (S)-笨基嗎啉； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^ 449588 A7 B7 五、發明説明（& ) 2 - iiO - (1- (R )-(3,5-雙（三氟甲基）笨基）乙氧基）-4-(5-(N-異丙基- N-(2-甲氣乙基）胺甲基）-1,2 ,3-三唑-4-基）甲 基-3- (S>-苯基嗎啉； 2-iR)-(1-(R)-(3,5 -雙（三氟甲基）苯基）乙氧基）-4-(5-(N-瑁丙基- N-(2-甲氧乙基）胺甲基）-1,2,3-三唑-4-基）甲 基-3 - ( S > -苯基嗎啉； 2-(R)-(l-(R)-(3, 5- « (三氟甲基）苯基）乙氧基）-4-(5-(N，N -二丁胺甲基）-1,2,3 -三唑-4-基）甲基- 3- (S) -苯基嗎 啉； 2-(m-(1-(R)-(3,5 -嫛（三氟甲基）笨基）乙氣基）-4-(5-(Ν,Ν-二異丙胺甲«)-1,2,3-三唑-4-基）甲基-3-(S)-苯基 嗎啉； 及其睜藥上可接受的鹽或前趨藥。 本發明範圍内又一些較佳化合物包括： 2-(R)-n-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苯基>-2-羥基乙氧基） -3-(3)-(4-氟笨基）-4-(2,3-二氫-3-氧-1,2,4-三唑-5-基 )甲基嗎啉； 2-(R)-n-(S )-(3,5 -雙（三氟甲基）苯基）-2 -羥基乙氧基） -3 -氟苯基）-4-(1,2,4-三唑-3-基）甲基嗎啉； 4-(2.3-二氧-3-氧- I,2,4-三唑-5-基）甲基- 3-(S)M4-氟 苯棊）-2-(R)-(1-(S)-(3 -氟- 5- (三氟甲基）苯基卜2_羥基 乙氧基）喁啉； 4-(2,3-二氣-2-氧-1,3-咪唑-4-基）甲基-2-(!?)-(卜（$)- (3,5-雙（三氟甲基>苯基）-2-羥基乙氧基）-3-(5)-(4-氟苯 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準{ CNS ) A4規格（2i〇X297公釐） ί . I 訂 t 錄 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 449588 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（22 ) 基）嗎啉； 4-(2,3-二氫-2-氧-5-吡咯啶甲基-1,3-晖唑-4-基）甲基-2-(R)-(l-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）笨基卜2-羥基乙氧基） -3- (S) - (4-氟笨基）嗎啉； 4-(2,3-二氫-3-氧-1,2,4-三唑-5-基）-3-(5)-笨基-2- (R) -n-(S)-(3-(三氟甲基）苯基）-2 -羥基乙氧基）嗎啉； 4-(2,3- —儀 _3_ 氧 _1，2,4 -二唾-5·'基）甲基- 2- (11)-(1- (S) -(3-氟- 5-(三氟甲基）笨基）-2-羥基乙氧基>-3-(S)-笨 某嗎琳； 2-()〇-；1-(5〉-(3,5-雙（三氟甲基>苯基）-2-羥基乙辑基）-4-(2,3-二氣-3-氧-1,2,4-三唑-5-基）-3-(S)_ 笨甲基嗎 _ * 2-($)-笨基-4-(1，2,4-三唑-3-基）-2-((〇-(1-(5)-3-(三 氟甲基}笨基）-2-羥基乙氧基）嗎啉； 及其皤槩上可接受的鹽或前趙藥。 本發明範圍内另一呰較佳化合物於下述簧例中敘述。 本發明的又一方面，式（I)化合物較佳是製成B藥上可 接受的鹽的形式*特別是酸加成鹽的形式。 在b學上使用時•式（η化合物的镰是無毒性的藥上 可接受的_。但其他的醱可用於製備本發明化合物或製備 無毒性的豁蕖上可接受的邇。本發明化合物的合遘的》藜 t可接受的薷包括酸加成醱，可由混合本發明化合物溶液 與》藥上可接受的_的溶液製榭，此等酸的例有鹽酸，富 馬_，^» -甲笨磺除，馬來酸，丁二酸，酗駿，撺檬酸，酒 本紙呆尺度適用t國國家標準（CNS) M規格（2】〇><297公產） ---------装------1T------.^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 4 5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _B7_ 1、發明説明（23 ) ，碳醗，磷酸或碲酸。胺類的鹽也可包括四级銨馥， 其中胺基氮原子可帶有合通的有檝根，如烷基，烯基，缺 某或芳烷萋。此外，在本發明化合物帶有酸基團時，其合 $的翳藥上可接受的鹽可包括金屬_ |如_金羼» *例如 纳鶼或鉀豔；及驗土金鼷薷，如鈣鹽或鎂鹽。 本發明包括上述式（I)化合物的前趨藥。一般而言。此 等前轉藥為式（I)化合物的官能性衍生物，很易在體内轉 化成所需的式（I)化合物。製備及選擇合迪的前趨藥衍生 物的傳統方法見，例如*”〇63!811(^?「0€|「1^3”，60· H . Bundga ard，E】sevier, 1985 0 前趨藥可K是生物活性物質的醫槩上無活性的衍生物 (”母藥”或”母分子”需在體内轉化以釋出活性藥物，其 給予性脣較母藥分子為佳。活膀内的轉化可能是，例如， 代謝的結果，如羧驗酯、磷_醏或碕酸醏的化學或海水解 ’也或者费官能性通原或氧化。 是K，例如，某些較佳的前趨藥可能對速激肽，特別是 物質P I的活性無拮抗作用。但此類化合物仍有治療前述 諸疾病的優點，尤κ製成注射調配物時為然。 前縐藥的優點可能係源於其物理性質，例如與母藥相比 ’可增強非經口給予的化合物的水溶性，或者缯強於消化 道內的吸收，或者增進長時間儲存時的安定性。理想的前 榜藥矇增進母蓽的總效果，例如，藉對其吸收、血液内灌 摩、代謝、分佈及细胞吸取量的控制，減少槩的毒性及非 必要作用。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） I —择衣 n I II絲 {請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 49 5 8 8 A7 B7 五、發明説明（24 ) 本發明化合物特桂類的前趨藥是式U )中Y基團的羥基 作轉化（在Y之烷*為羥基取代時）。 窸了解到，本發明化合物的另一類前趨槩是式（I)由 |?8代表的雜環基團被轉化，或者式（π中γ基團的羥基（ 經濟部中央標隼局員工消費合作衽印製 在Y 為 羥 基取 代的h -4 烷 基時 )及 Re 代表 的雜環基團都作 轉化 0 合 逋 的 前搂 藥衍生 物 包 括： (a) -fCHR 1 。） η Ρ0(OH)Ο .M + ♦ $ ib) -(CHR 1 °) η 一 ΡΟ (〇-) 2 . 2M + , » (c ) -(CHR 1 °) η - P0 (〇-)2 . D2 + * t (d) -(CHR 1 °) η ~ S〇3- .M* ； (e) -COCH^ CH zc〇2-. M* ； if) -Γ0Η ； (g) -CO (CH 7T ) nN (R10 )2 ; 及 (h) -(CH fR 1 〇 )0 ) „ - C 0 R 1 1 f 其中 η是 零 或 1 ； Μ*是 翳 m 上可 接受的 單 價 抗衡 離子 是 m 槩上 可接受 的 二 價抗 衡離 子 > R10 是 氣 ® Cl -3综基 > 而 R11 是 選 自下 列基團 的 基 團_ 0 (CHS )2 nh3 + .Η-； -0 (CH 山 NH2 t R12)* . Μ- -0CH Z C 0 2 - M* ; -0CH (C02 -.M*)CHpCO 2 .Μ + _ ，~ OCHa CH (NH3 ")C03-； -oc (CO 7 • M + ) (CH^CO 2» ~ .Η + U ; 及 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 449588 A7 B7 五、發明説明（2S )
經濟部中央標隼局貝工消費合作社印策 其中Μ-是》藥上可接受的單價抗衡離子，而R1 2是氫’ (：^4烷華或經羥基或C,-4烷氧基取代的C2-4烷基。 特梓的前趨藥衍生物是： (a) - (CHR10)n-P〇(〇H)〇-.Η* ； (b) -(CHR10)η-Ρ0(〇')a.2H* ； (c) -(CHR10)n-P〇i〇_)a.D2*·. 尤M在n為零時為然。 ”母分子”，”母化合物”或”母藥”諸詞指生物活性的實體 ，係代謝過稈中或分解性代謝過程中賴酶的作用釋出•或 藉給予前趨藥後的化學變化釋出。 雖則一般給予途掙部逋於上述前趨藥，但較佳的給予途 搀是經口給予及經靜臁給予。在經胃腸道吸收或靜脈給予 後，前趨槩被水解或在活體内裂解成對應的式（I)母化合 物，或其《藥卜.可接受的蘧。由於母化合物較不易溶於水 ，上述前趨藥由於較佳的水溶性，梗顯出起其優點。 此處所界定的負單價抗衡離子”的例包括酷酸鹽•己 二酸醴，笨甲酸豔，笨磺酸醴，硫酸氫鹽，丁酸鹽，樟腦 樟腦磺__，撺樣酸鹽，乙烷磺酸薄•甲酸鹽，半 碕除髑，2-挥乙基磺酸鹽，庚酸鹽，己酸鹽，鹽酸鹽，氫 溴酸薷，氫碘酸鹽，乳酸馥，馬來酸鹽，蘋果酸鹽，甲烷 確酸_，2-萘礒酸薷，草酸薷，雙羥萘酸鹽，苦味酸鹽， -28- 本纸張尺度適用中國國家標率（CNS > Α4規格（210Χ297公釐） , 裝------訂------Μ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .4 4 9 b 8 8 A7 B7 —1-- ---- - - ______—. _ 一 五、發明説明（26) 三申，丙酸鹽，水楊酸鹽，硬脂酸鹽，丁二酸鹽 ，摘酸薷，酒石酸蘸，甲笨磺酸醴（對位甲笨磺酸額），及 十一烷酸薷。 鹼薷（翳_上可接受的單價陽離子，即此處所界定的 ” M*”，或槩h可接受的二價陽離子，即此處所界定的 ”!)2〜’）包括鞍薷，錶金矚鹽，如鋰及鉀鹽，鹼土金屬鹽， 如鋁、鈣及鎂_，與有機鍊所成的鹽，如二環己基胺a， N-甲基- [)-葡糖胺，及輿胺基酸如精胺酸，賴胺酸，鳥胺 辞等所成的I»。如『為單價陽離子，應了解到如有2H*存 存時，每一 M +可能是相同或相異的。此外，同樣也應了解 到，如有2M*存在，可用二價陽離子D2*代替。埋有，鐮 性含氮的基圈可用下列各劑使四級化：低烷基鹵，如甲基 、乙基、丙*、及丁基氛、溴及碘；二烷基碴酸_ *如硫 _二甲_、二乙酯及二丁醏；碕酸二戊酯；長鍵鹵化物， 如癸萆、月桂基、肉苣蔻基及硬脂基氛、溴及碘；芳烷基 鹵化物，如苄箪溴等。較佳是無毒性的生理上可接受的鹽 本紙張尺度適用中國國家標牟（CNS ) A4規格（2丨Ο X 297公釐） 裝 , 訂 I ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 價或的的 藥 1 , 適換 路 。與應合交 其 期物反於子 及 的產中藉皤Θ) 用的質成行(I 所式介的鹽 式 時形或除的 如 化鹼劑移子 為 純態溶乾離 藥 或由的凍陰 趨 離自中藉種 前 分 Μ 其或一 類 如如解的另 次 ,* 溶除的 的： 薷備不移成 物者 的製薷空所 合定 他式在真與 化界 其方酸於 h 明所 用統的可脂。發埔 也傳麻~ 的樹應本的 時用合水換反的受 有可惽如交内徉接 f.0鹽多類子酬較可 , 或於離溶 t 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 495b u A7 B7 五、發明説明（2Ό
(le) 其中 l?i, Rz · Ra R4 - RB · Re - Ree , Reb 及 X 之意義如 式Π)所界定，而圓圈中的P為Ρ〇(〇Η)(Τ.Μ* ， P(li〇-)2.2tr ，或 POCfTU.D2* 。 另一較佳的本發明化合物的次類前趨槩為如式（If)及其 豔藥h可接受的痛所界定者： A1
(If) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貞4消費合作社印製 其中A1，A2及A3之定義如式（la)所界定，X及Re如式（I) 所界定，而圖圈中的P為P〇(〇H)〇-.tr ，P0(0 — U.2M* ， 或 P 0 ( 0 — ) 2 . D 2 + 。 特佳的本發明化合物的次類前趨藥為如式（Ig)及其翳藥 -30- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 449588 A7 B7 經濟部中央標準扃貝工消費合作社印裝 五、發明説明（28) 上可接受的薷所界定者：
一 Q1 (igl 其中A1. A2及A3之定義如式（la)所界定，Q1如式（Ic)所界 定，而阍圈中的 P 為 P〇(OH)〇_.M* ， P0(0_)2.2M* ，或 POff]-)2.D2* 。 又一較伟的本發明化合物的次類前趨藥為如式（Ih)及其 鷗_上可接受的鼸所界定者： A*
(ih) 其中A1, A2及A3之定義如式（la)所界定，Qi及Q2如式 (U)及（Id)所界定，而圓圈中的P為P0(0H)0-.M* , -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨ο X 297公釐） ---------------IT------# (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 449 58 8 A? B7 經濟部t史標準局員工消費合作社印聚 五、發明説明（29)pn(tr)2.2»r ，或 po(o_)2.de* 。 本發明範圍内特定的前趨藥衍生物包括： 2-(1?)-(】-(3)-(3,5-雙（三蕖甲基）苯基）-2-瞵_氧乙氧基 )-3-(3)-(4-氟苯基）-4-(2,3-二氫-3-氧-1,2,4-三唑-5-箪）申蓽喁啉； 2-(R>-i 〗_(S )-(3.5-雙（三氟甲基）苯基）-2-磷醸氧乙氧基 )-3- (S)-(4 -氟笨基）-4-(1,2,4 -三唑-3-基）甲基嗎啉； 4-(2,3-二氫-3_氧-：1,2,4-三唑-5-基）甲基-2-(1?)-(1-(；?)-3-氟-5-(三氟甲基）苯基>-2-磷醴氧乙氧基）-3-($)-笨棊喁啉； 2-(R)-n-(S)-(3,5-雙（三氟甲基 > 笨基）-2-磷釀氧乙氧基 )-4-(2,3-二氬-3-氧-1，2.4-三唑-5-基）甲基-3-(5+)-笨基 晡啉； 及其«藥上可接受的鹽。 關於式（If)* (Ig)及（IhMb合物，A1較佳是類或CFS ; A2較佳是CF3 ;A3較佳是氟。 本發明範圍堪包括式（Π化合物的溶蜊化物及其鹽，如 水合物。 本發明化合物有至少三僩不對稱中心，因之可K對映異 構物及非銪像對映異構物存在。應了解到，所有這®異構 物及其渭合物都薩本發明範圃。 式⑴，（la 丨，（lb)* (Ic)，（Id)，（Ie)，（If)，（U) Snh)之較佳化合物有2 -及3 -順式取代基及2 -位上的較佳 立體化學撝實例1 (即2-(R)-Mb合物所具有，3 -位的較佳 -32- 本紙張尺度適用巾關家縣（CNS〉遷格（2【Qx297公楚） (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· -a f 449 5 8 8 A7 B7 五、發明説明（3〇 ) 立膀化學係霣例1 (卽3 - (s))所具有，碳的較佳立髖化學 是在丫為^^烷基（如甲基）時所聯的Υ為U) *在Υ為翔 某取代的（Ν_4烷基（如CH2OH)畤所限的Υ為（S)。如式 (U )所示
---------裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 本發明遢提供含一或多種式π)化合物及路蕖上可接受 的載_的醫藥姐合物。 根據本發明 > 此姐合物較佳為單位劑形•如錠，丸•膠 _，散，顆粒，溶液或懸浮液，或塞劑，Μ供經口、非經 α或經育腸給予，或藉吸入或吹入給予。 製備固體組合物如錠劑時，是將主要有效成分與Κ藥上 的載劑，如製錠所用的載劑*例如玉米澱粉，乳糖•蔗糖 ，山梨糖，滑石粉，硬脂酸，硬賄酸鎂，磷酸二鈣或膠， 及其他«藥h的稀釋麵如水，混合成含有均勻的本發明化 合物或其_毒的翳藥h可接受的馥的混合物，Μ形成預調 配組合物。此處所謂均勻的預調配組合物，意為有效成分 询句分散於整個姐合物中’這樣此組合物可再分成作用相 等的簞位劑形，如錠、丸及膠囊。再將固體調配姐合物分 本紙張尺度適用中國圉家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） 4 49 58 8 A7 B7 五、發明説明（η ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 成h述形式的簞位劑形，内含0. 1至約500毫克的本發明 有效成分。此新穎姐合物的錠或九可加塗覆*或作其他改 寒Μ興成有長效優點的姐合物。例如，錠或九可含内劑量 及外劑最二部分，後者係以袋晄被覆於前者。此二部分可 用賭衣廣分開，Μ防在胃内崩澜並完整地進人十二指腸， 較晩釋出。用作腸衣的材料有多種，如各種聚合酸及此類 聚合酸與此種材料的混合物，如紫膠片，鯨蟠醉及醋酸纗 維素。 内含本發明新穎化合物的共經口或注射給予的液體劑形 钽栝水溶液，加合瑭_味爾的辘漿·水或油懸浮液，及加 增味劑的與可吃的油，如棉子油*芝麻油，椰子油或花生 油，姒及弛劑與類似的》藥上的賦形爾製成的乳液。用於 水性懸浮液的合逋的分散劑或懸浮_包括合成的及天然的 膠，如黃著膠，金合歡，藻_薷*糊精，羧胺基孅維素納 ，甲基嫌維素，聚乙烯吡咯烷酮或明膠。 較佳的注射給予的組合物包括含式（Π化合物作有效成 分及表面活性劑（或蝤漏劑或界面活性劑）的或乳液（如油 包水或水包油的乳液）形式的。 經濟部中央標率局t貝工消費合作社印製 合逋的界面活性劑包括陰離子劑，如贰（2-乙己基）磺丁 二酸納docusate sodium)，陽離子劑，如溴化烧基三甲棊 銨（如溴化棟蛾基三甲基銨（cetrinideM · Μ及特別是非 離罕劑，如聚氧乙烯山梨糖酵（如吐溫20，40，60 * 80， 或85)及其他山梨埔酵（如Span 20* 40，60，80或85)。含 界而活性謂的胡[合物一般含0.05至5彤的界面活性劑，較 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 649588 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 A7 B7五、發明説明P2 ) 样是0.1至2.5%。應了解堪可加其他的成分，例如甘露糖 酵或必要時使用的其他翳槩上可接受的賦形劑。 合逋的乳液可用市場上可購得的脂肪乳液，如 intra1ipidTM， InfonutrolTM， Lip〇fundinTM& LipiPhySanTrt製備。可將有效成分溶於預先混好的乳液姐 合物中，也可溶於油（如大豆油，紅花油 > 棉子油，芝麻 油*玉米油或杏仁油）内*再輿磷_霣（卵磷脂*大豆销 _或大豆卵磷脂）及水混合形成乳液。應了解•也可加其 他的成分，如甘油或葡每糖 > 以調整乳液張力。合逋的乳 液一般含達20%的油，例如5至20%的油。脂昉乳液較佳 含0 至K 0微米，特別是0 . 1至0 . 5微米的脂肪小滴， 而其p Η界於5 . 5至8 . 0之間。 特佳的乳液姐合物是由混合式（I >化合物與 Tn tra丨ip丨dTM或其各成分（大豆油，卵磷酯，甘油及水）而 成。 吸人或吹人用的姐合物包括溶液及懸浮液，係由»藥上 可接受的水性有檝溶劑或其混合物與敢製成。液«及固體 Μ合物可含前述的合逋的S藥上可接受的K形繭。此等姐 合物較佳是經由口或鼻呼吸道給予Μ產生局部或糸統性效 果。於滅菌的路藥上可接受的溶劑内的姐合物可用惰性氣 哨箱給予。黷出的溶液可由咱霧裝置直接吸入，或將唄霉 裝置接於面運、篡或斷鱅正壓呼吸機上。溶液、懸浮液或 散胡合物較样是使用能Κ合遴方式邋送調Κ物的裝置經口 或铧霹給予。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）
/Μ 9 5 8 S 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裝 Α7 ___Β7__五、發明説明（33 ) 本發明谋提供製備含式U)化合物的組合物的方法，此 法包括將式（Π化合物引入翳藥上可接受的載劑或賦形劑 式Π)化合物具有治療各種臨床疾病的價值，此等疾病 的特點在有遇量的速激肽，特别是物質p ，的活動。此等 疾病包括中榧神猙糸統疾病•如焦慮’壓抑*精神病及精 神分裂；嬾痼；神經退行性疾病*如痴呆，包括阿玆海默 型老年性痴呆|阿玆海默氏病及道恩氏病徴；脫髓鞴疾病 ，如MS及AU及其他神經病理性疾病，如通邊神經病*例 如糖尿病及化學治療引起的神經病，及後泡疹性及其他神 經痛；小細胞癌，如小细胞肺痛；呼吸疾病，特別是伴有 粘液分泌過量的病*如慢性阻塞性呼吸道病，氣管性肺炎 •慢件氣管炎|囊性嫌維性變及氣喘，Μ及氣管痙孿；發 炎件疾病，如發焱性大腸病，牛皮癖*嫌維質炎，骨性關 節炎，鼠猬性闢節炎，搔痗症及太暘矚傷；過敏病，如濕 疹及鼻炎；敏感性疾病，如毒常春病；眼科疾病如結腸炎 •春季性結膜炎·等等；伴有細胞增生的眼科疾病•如增 生性玻璃體視網_病；皮虜疾病•如接觸性皮炎，特懕性 皮炎•奪麻疼*及其他類溻疹皮炎；成癱症狀，如酒精中 毒；與抑鬱有翮之肉體疾病；反射交感神經性萎縮，如肩 及手病徵；胸腺功能不足疾病；反免疫反應•如移植組纗 之排斥，及與免疫增強或壓抑有關之疾病|如糸統性魟斑 狼寒；筠腸道疾病如伴有内臓神經控制之疾病，如演瘍性 膈炎，Crohn氐病，剌激性腸病徽及嶇吐，包括急性、延 ---------^------ΐτ------▲· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -36- 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 49 58 8 A7 B7 經濟部中央榡準局員工消費合作社印裂 五、發明説明（34 ) 遲件或預期性，如化學治療、放射、毒素、病毒或细 Μ感染 '奸娠、前庭障礙、埋動、手術、偏頭痛、顧内® 改寒、引起的嘔叶，特別是由藥物或放射引起的噃吐或手 術後嗎心及喂吐；勝胱功能障礙，如膀胱炎•膀脒逼尿肌 反射過度及尿失禁；纖维化及膠原疾病*如硬皮病，晴酸 性粒細胞m多η吸蟲病；由血管擴張及血管痙孿疾病引起 的血流障礙，心紋痛，燏顔痛及雷諾氏病；及疼痛或傷害 感受，例如源於或伴有前述疾病的疼痛•特別是偏頭痛的 移走性疼痛。 式U)化合物在洎療前述疾病的合併症方面也有價值， 特刖是手術後疼痛與手術後噁心及嗎吐之合併症之治療。 式U)化合物特別適用於治療嗶吐，包括急性、延遲性 或預期性嘔叶，如由化學治療、放射、毒素、妊娠、前庭 障礙、運動、手術、偏頭痛、籲内壓改變所引起的嶇吐。 最特別的是，式U)化合物可用於治療由抗睡掴藥物（细 胞毒性的）所引起的曬吐，包括癌症化學治療常規使用的 抗陳瘸藥物。 此額化畢治療劑的例包括烷基化劑*例如，氮芥子類， 伸乙苺亞胺化合物，烷基礒酸酷及其他具烷基化作用的化 合物，如亞睹脲，cisplatin及dacarbazine;抗代謝藥物 ，例如葉酸，嗶呤或嘧啶拮抗劑；有躲分裂抑制_，例如 常春花生物驗及鬼β毒素衍生物；及細胞毒抗生素。 化學治療劑的特定的例子見*例如，D.J. Stewart所著 Nausea and Vomiting! Recent Research and Clinical -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央橾準局員工消費合作社印褽 A7 ______B7五、發明説明（Μ ) Advances, Eds. J. Kucharczyk et al, CRC Press Tnc.，Boca Rat on, Florida, USA (1991)頁 177-203，特 別是酉188 。經常使用的化學治療劑包括Cisplatin ， dacarbazUe (DTIC)，更生撤素，甲二氛二乙胺（氮芥子 素），鐽氮徽素（streptozocin)，環瞵醣胺，苄氮芥 (BCNII)，環己亞硝睬（CCNIH，羥基柔毛撇素（亦稱阿徽素 一 ad「iaBivcin)，柔毛徽素，普魯卡肼（procarbazine)， 絲裂黴素，阿糖胞W，etoP〇siCe ·胺基甲葉酸，5-氟尿 喃啶，vinblastine ，長春新鹼，博萊徽素及苯丁酸氮芥 [R. J. Gralla et a]., in Cancer Treatment Reports (m 4 > 〇.⑴，1 6 3 - 1 7 2 1。 式ΓΠ化合物也逋用於曜吐之治療，特別是K放射治療 治療癌症時所引起的嶇吐，或放射病引起的嶇吐；Κ及手 術後引起的噁心和嚅时。 應了解到，式化合物可與其他治療爾製成複合製_ * Μ同時或分別或相繼使用於治療矚吐。此等複合製劑可 為，例如，孿牛包裝形式。 本發明另一棟還包括式（I)化合物與5-ΗΤ3拮抗劑，如 ondansetron， granisetron或 tropisetron ’ 或其他抗喔 叶藹物，例如，多E胺拮抗劑如滅吐靈製成複合劑。此外 ，式（I)化合物可與抗炎性類固醇，如地塞米松，合併給 予。堪有，式（I)化合物可與化學治療劑’如前域烷基化 劑、抗代謝劑、有絲分裂抑制劑或细胞毒抗生素合併給予 。一般而言，規在所知的治療劑的劑形都遴於此合併使用 I I訂 II 紹 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -38 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中夬標準局員工消費合作衽印製 449588 A7 B7 五、發明説明（36 ) WP. D. Tattersail 等於 Eur. J. Pharmacol., (1993), 25J3, R5-R6所述方法用McisplaUn導致嚜吐的 雪轺作試驗時，發規本發明化合物可滅緩由cisplatin引 起的乾曝與堪叶。 式Π)化合物也特刖逋用於治療疼痛或痛感及/或發炎 雎伴牛神铧病變，如糖尿病及化學治療引起的神經病變的 疾病，後泡疼及其他神經痛，氣喘，骨性關節炎，風濕性 關節炎及特別是偏頭痛。 本發明瑪提供用於治療的式（I)化合物。 根據本發明的又一方面，本發明提供式（I)化合物用以 製造治療伴有速激呔，特刖是物質Ρ ，過多的生理障礙的 藥物。 本發明堪提供治療伴有速激肽，特别是物質Ρ ·«多的 生理障礙的方法，此法包括給予有此需要的病人減少速激 肽晉的式Π)化合物或含式（I)化合物的姐合物。 在治療特定疾病時.需使用本發明化合物及另一蕖理活 件淨I，例如，治療呼吸疾病如氣喘時•式（I)化合物可與 氣管搪張輞，如/3 a-臀上腺素受髑拮抗劑或作用於ΗΚ-2受 鵂的速激呔拮抗劑，合用。式（η化合物可與氣管擴張爾 同時、相_或合併給予。 Μ之’本發明提供治療呼吸疾病如氣喘的方法，此法包 栝給予有此需要的病人有效量的式（I)化合物及有效最的 氣管擴張劑。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） I ~~1 i I I 11 . ! '1Ti n n II (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} /H9 5 8 8 A7 B7 五、發明説明（37 ) 本發明遢提供含式（I)化合物、氣管掮張劑、及》_上 可掩受的載劑的姐合物。 本發明化合物最出色的藥理學特點在其Μ低劑董用於治 療•從而減少了不需要的副作用。 在治療伴有過最速激肽的疾病時*合適的劑量是約 0.001辛50¾克/公斤/天•特別是約0.01至約25牽克/ 公斤/天，如約0 . 0 5至約1 0毫克/公斤/天。 例如，在治療涉及痛感覺的神經傳遞時，合逋的商I量是 約0.001至25奄克/公斤/天，較佳是約0.005至10毫克 /公斤/天，尤佳是約0.005至5毫克/公斤/天。此化 合物可一天給予1至4次*較佳是一次至二次。 在以注射調配物治療嘔壯時，合逋的劑量是約0.001至 1 0毫克/公斤/天，較佳是約0.005至5毫克/公斤/天 ，尤佳是約〇.〇〗至2毫克/公斤/天。此化合物可一天給 予1至4次，較佳是一次至二次。 應了解到*任何治療所霈的式（I)化合物的最，不僅因 所選用的化合物或钼合物而不同，也因給予途徑、治療的 疾病、病人年黔而改曄，最終由主治κ師決定。 栴捕一般製法（A > ，本發明化合物可由式U Π化合物製 備，
-40 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐} I I I I ―― I 訂 i I I i I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〕 經濟部中央標準局—工消費合作社印製 ' 4 4 9 5 8 8 A7 _ B7_五、發明説明（38 ) 其中R1，R2，R3，R4，R5及γ如式（I)所界定，與式 Π Τ Π化合物反矇製備* χ1_χ·κββ (III) 其中X如式（Π所界定，Ree為式（la)所界定的1?8基團或 其前體，X1是離去基，如漠或氯；且如Ree為先體基團時 ，刖將其轉化成R® (在轉化遇程中需保護任何會反應的基 團，然後在必要時再去保謅>。 昉反應可以傳铳方式完成，例如，在類如二甲基甲釀胺 之溶液中在有_受體，如碳酸鉀，之存在下完成。 根據另一製法（B) ，R3代表M CH2HR7Ra取代的1 , 2, 3-三 蓽，而X為-CH2-的式（1>化合物可用式（IV)化合 物 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
與曩氮化物，如餐氮化納》在類如二甲基亞磺之溶劑内於 40f辛]00 t反應•然後再用合逋的遇原劑，如氫化鋰鋁 ，於-10 T：茔室漯間，較方便是室溫*使鄰近-NR7Re的羰 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】〇X297公釐） I I I I^―~"訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) c> Λ 58 8 A7 B7 五、發明説明（39 ) 基懋闱，製備。 或者，根據製法（c) ，R0代表MCH2HR7Re取代的 1,2, 3-三啤-4-基，而）（為- CH2-的式（I)化合物可用式 ί V )化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 與式之胺，在類如醚之合適的溶劑，例如二嗶烷· 内於髙溫*例如50TV至100它，在封閉的管内反應製備。 此反靡 WChemische Berichte (1988) 頁 19 6 3，為基 礎。 根據另一製法（D> ，Re代表取代的或未取代的1,3, 5 -三 哄的式U )化合物，可用式（V 1)的中間體： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R1
(VI) -42-
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2!ΟΧ297公釐） 五、發明説明（4〇 ) A7 B7 朗取代的或未取代的1,2, 3-三畊反應製備。 此反應較方便是在合適的有機溶劑，如乙猜，内於高潙 ，如80-90°Γ，較佳是82C，反應製備。 根據另一製法（R) ，1?β代表取代的或未取代的1,2,4 -三 13ft的式（I)化合物，可用式（V 11)的中間體與式（V I I I)的 二糠基化合物反窸製備：
(VIII) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 其中R3S代表Η或合逋的取代基如ZHR7Re。 此反應較方便是在合適的有機溶劑*如四氫呋喃|内於 宰漶進行。 根據另一製法（F) ，Re代表取代的或未取代的1,2,4-三 呻萆的式（I)化合物，可用式（I Π的中間體與式Π 5Π的化 合物反應製備： /X—Hal (IX) -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） /； Q S R 0 A7 B7 五、發明説明（41 ) 其中）（如式U)所界定，Hal是鹵素原子，例如溴、氛或 碘，而Rie ftH ，COHh或OCH3 (此於反應條件下轉化成 氣代取代某），反應係在有驗之存在下進行，如有必要再 將COHHa還原成CHzNHa，轉化成式（I)化合物。 反應中所用的合適的鹼包括碳酸鹼金鼷，如碳酸鉀。反 應較方便是在無水有機溶爾，如無水二甲基甲醯胺，内進 行，且較伟是在高溫*如約1401，進行。 CON Η ：>基圖的合適的還原劑是氫化鋰鋁，於-10¾至室溫 間使用。 根據另一製法（G> · Re代表硫氧三唑基的式（I)化合物 可用式（X)的中間體
(X) 1.1' I '11 I I f I— u I K 1. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局負工消費合作社印製 與式HHCS的化合物在有驗的存在下反應製備。 反應中所使用的合遴的鐮包拮有機酸，如1,8-二氮雜雙 瑁「5.4.01十一 -7-烯（DUB)。反應較佳是在合適的有機溶 劑，如酵，例如丁酵，内進行。 其他合薄製法的詳情見所附實例。 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） dd958 8 A7 _B7____ 五、發明説明（42) 式π)化合物也可由其他式（I)化合物以合適的交互轉 化方法製得。例如，X代表c 1 -4垸基的式（1)化合物可用 X代表氧代基取代的h-4烷基的式（π化合物遒原製備， 使用磡烷或篚化鋰鋁作墦原劑。合適的交互轉化方法是精 於此技蕤者所易知的15 式（IV)中間體可由式中間體與式Z 亞乙醢基化合物在有鹼，如碳酸鉀.之存在下於類如二甲 基甲醻胺之合適的溶劑内反應，反想溫度較佳是室溫’然 後再由所得乙炔中間體再與式Ha卜C〇-NR7Rs之藤瞭中間體 在有合適的催化劑*如氯化變（三笨基膦）ΙΕίΠ)，缺化銅 ίί)及三笨基膦，之存在下反應製備。 式（V )中間Μ可由式（X ί)化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
(XI) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中Hal為鹵素原子，例如氣’溴或碘，尤其是氯，與β 氮化物，如II氮化納f在類如二甲基亞礪之溶劑内於飫於 室溫反應製備。 式（XI)化合物可藉由滴加式（II)中間體至式Ha hCH2-C sCHs-Ha]之二鹵乙炔化合物中製備’其中Hal各獨立是 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2ί〇Χ297公釐） ' " ^49588 經濟部中央標準局員工消費合作杜印策 A7 B7____ 五、發明説明（43 ) 氯、澳或碘•尤其是氛。此反應較方便是在類如二甲基甲 醻胺之溶削内在有類如碳酸鉀之鹼的存在下進行。 式（VT)之中間髏可由式（II)中間體與式 NHHH-Roc化合物反應，其中Ha丨及X之定義如前述’ Boc 代表三鈒丁氣羰基，再於酸性條件下去保護製備。 式（VliT)化合物可從市場購得，也可用市埸購得的化合 物藉Β知方法製備。 式（IX)化合物可如J. Med. Chen. (1984) ’8 49所述方 法製備。 式（X)中間體可用對應的酯K肼處理製備。反應較方便 是在镅如醉，如乙酵，之溶劑内於高溫進行。
RegKZNR7Re取代的雜環化合物，其中Z為CH2 ，之較 梓的式（I)化合物可由對應的以氫代替ZNR7R8的化合物製 備。是以，例如* Rs為帶有CH2HR7Re基的咪唑明瞩基團的 甙（Π化合物可由對應的缺少CHaNR7Rs基的化合物可與甲 醛及胺NKR7Ra在傳統的Mannich反應條件下*如在甲酵内 加熟，反應製備。如有必要可使用預先製好的試劑|如 R7RBH* = CH2.I —，並用三鈒胺，如三乙基胺，作酸受體。 或者| 之咪唑啉_基的式（U化合物可 與對位甲醛及胺，如二鈒胺，例如吡咯啶，反應製得由 Cf^KR7Rs取代的咪唑啉_環的化合物，此處R7，Re及其相 聪的氮原子形成一4至7個環原子的雜腊肪族環，此雜瑁 視餺要可含氧瑁原子或為Η Η或NR°基團之一部分的第二氮 原子，其中P之定義如前述。 *46- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格（21*0X297^7 f I n 1: 11 .^1 n 訂 n·" (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 49 5 8 8 A7 B7 五、發明説明（44 反應可μ傳統的方式進行·例如，在類如醇的合適的溶 劑_*如甲酵，内於達溶爾沸點的溫度進行。 另一製備特定式（丨）化合物的方法涉及以前述式（ΪΙ)中 間體與式（ΧΐΌ化合物之一反鼴： (a)
LG LG l x
(c)
HN
Z 1 LG
LG \ X '2 I LG (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印策 txn) 其中每一 LG可相同或相異，為釋離基，如掠 氧基（例如，甲礒醸基或甲苯磺醸基）或’特 (如溥、氛或碘），而X及Z如式（I)中所述 得化合物與胺NHR7Re反應Μ完成ZNR7Re基團 此反應較方梗是在類如二甲基甲醜胺之類 有_受鶼（如碳酸鉀）之存在下進行。 嘴了解到，必要時可將反應基團加Κ保護 式fXHa)眯啤啉基可用合適的胺保護 ，保_。 本發明較佳的磷験鹽前趨藥可由Υ為，例 的式（丨）化合物分陏段製備。 是以，先將羥基化合物用二笮氧基二乙胺 氫眹喃之類的溶劑內在有酸催化爾（如四唑） 。然後將所得化合物（¥ = (^20?(0(^5^^1)2)甩 47 本紙張尺度適用中國囤家榇準（CNS ) Λ4規格（2Η)χ297公釐） 基•或芳磺醞 別是鹵素原子 ，然後再用所 Ο 有機溶劑内在 ，是Κ，例如 基，如乙醮基 如 > -CfUOH- 基膦於類如四 之存在下處理 ，例如，4-甲 449588 A7 B7 —____ 五、發明説明（的） 蓽嗎啉-N-氧化物氣化，製得保護過的二节基的化合物° 再於類如甲酵之合適溶劑内於回流行催化氣化或轉移氪化 (鈀/碳及甲酸銨），即製得磷酸醴前趨藥’此鱗酸翔前趨 藥又可以傳統方法轉化成任何所需的鹽° 於另一二階段方法中，式（I)之羥蒌化合物可與合適的 _(如氣化納）在四氣呋喃内反應，再加四节基過鱗酸91 ’ 牛成保賻遇的二苄基的化合物，再奴前述方法去保護。 式（丨Π化合物可用如下所示方案製備，其中Arl代表 Ri，，R3取代的苯基；Ar2代表R4，Rs取代的笨基，而
Ph代表苯箪。
PhCHO, Pd/C THF, NaOH, H2
Ar2-CH{NH2)C〇2H--► Ax^-CH (NHCH2Ph) C〇2 Ka
BrCHoCH^Br, DHF (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Ph )-CO-Ar (i) 丨.-西來得 (ii) Ar^-COCl 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 二梡某软西葸 甲罙/ΤΗΡ
Ph
CHY
Ph ίΠ吨烷棊） (a) H2, Pd/C, 醏的乙醅/ΤΡΛ ib) U) LH3 (ii) H2〇2, NaOH (iii> H2, Pd/C, 醋觭乙酯/ΪΡΑ -48- 本紙張尺度適用中國國家標準< CNS ) A4規格（210X29?公釐） ^583 ^583 經濟部中央標準局員工消費合作衽印製 A7 ___ B7 五、發明説明（46 ) L-西來得為三-二級丁基礓氫化鋰。 精於此技藝在讀遘下述參考會使用此等方法行上述化學 合成： (j ) D . A . Evans e t a 1 . , J , Am，C h e hi . Soc·， (1990) 1.1.2, 4011- (ii ) I. Yanagisawa e t a 1 . , J. Med. Chen., (]984> 21· 849° (iii ) R . Duschinsky e t, a]., J . Am. Chem, S o c ., (19 4 W 7.0-, 6 57 ° (iv ) F , N . Tebbe e t a]., J . A is . C h e m . S o c ., Π 9 7 S ) J—M ♦ 3 6 1 1。 (v ) N. A . Petasis e t a!. , J. An. Chen. Soc.， (1990) l.L2_，6 5 32。 (vi) K. Takai et a)., J. Org. Chen., ( 1987) 52-，4412。 此處所揭示的實例主要生產較佳異構物。不喜愛的異檐 物只牛成一小部分。如有必要•可分離出來Μ傅統方式製 備各種對映立髏異構物•例如用合遘的柱作色層分析製備 。指精於此技藜者會了解到，雖目I丨各實例进合於生產較佳 肆構物|如改寒溶劑、試劑、色層分析等，也可用Μ生產 其他異構物。 應了解到，！?6含=0或=S取代基的式（I)化合物可Κ互變 樓形式存在。所有此等互變異構形式及其混合物也包括 於本發明範圃内。最缠宜的R中的=〇或=S取代基是=0取代 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS } A4規格（210X297公釐） . I I n 1 H ~~ 訂]—ί I ίΜ (讀先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 49 58 8 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（47 ) 箪。 由於上述式（π I)中間體並非市場上可購得的，可Μ所 附實例所述方法製備，或者Κ類似方法製備，這是精於此 技醚者所易了解的。 在上述任何合成遇程中*可能必要及/或需要保護有闞 分子卜.的較敏感的或富活性的基團。此可以傳統的保謅基 完成，如 Protect ive Groups in Organic Cheiaistry, ftd· J.F.tf. McOmi’e, PJertuiH Press, 1973* 及 T.W. G r e « η o and P . G . M . W u t, s , Protective Groups ί n Organic Synthesis, John Wiley & sons, 1991所述。保 _華可以此技_所知傳統後績步驟除去。 本發明舉例化合物係用國際專利說明H0 93/01 165頁 36罕W所沭方法試驗。此等化合物或前鑲藥的母化合物， W該試驗方法試驗•其對HK受體作用的IC5〇小於10 nM。
鼪J0JL i3)-.iA-mm.基)..甘 1.酸._ 經對掌性_合1_.: 步驟A : 3-.U-氟苯1.)乙醯基-4-(S)-苄基二2^_啤_啤畦 將埔乾燥遇的、装有隔片的、有氮氣如口的、裝有溫度 計β磁料；播拌棒的1公升的三項燒瓶用氮氣冲洗，載入 5.09克（33.0毫萆耳U-氟笨基醋酸於100毫升無水醚内之 溶液。將溶液冷至-10 t，用5.60毫升<40.0奄莫耳）三乙 .蓽胺處理’然後用4.3〇毫升（35<〇奪奠耳）三甲基乙醯氯處 揮。立刻形成白色沉澱。所得混合物於-]〇 t攪拌40分鐘 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS) A4規格（210x297公幻 n i I i I I— Γ— I n ^ 1n I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 49 D 8 8 ” 1 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 五、發明説明（48 ) ,再冷至-78P。 將爐乾燥過的裝有隔Η及磁性搢拌棒的250毫升的圓底 焴瓶用氮冲洗，載人5. 3】克（30.0毫箅耳）4_ iS卜节基_1_ 晖唑啶铜於40毫升無水THF内之溶液。此溶液於乾冰/两 網浴中播伴1〇分鐘，然後慢慢加18_升丨.6(<的正丁基經於 己烷内之溶液。10分鏞後用套管加鋰化的吗唑咱酮溶液至 卜.述三頚燒瓶內之涓合物中。由形成的混合物移除冷卻浴 ，任滔度并至〇 t。用100奄升飽和氯化銨溶液使反應停 lh，移人1公升燒瓶内，真空除去_的THF 。將塘縮混合 物於300牽开二氛甲烷基50毫升水間分開，分離各層。有 機靥用1β〇毫升2M的鹽醸水溶液洗’再用300毫升飽和的 碳除氧納數溶液洗，於硫酸鎂上乾嫌，並真空濃縮。於 400毫克二氣化矽上作色臁分析，使用3:2容樓/容穰的 己烷/辭作洗離麵，得8.9 5克油體’此油體靜置後慢慢固 艚化。用的己烷/_再結晶’得白色固膪，熔點： 64-β(5ΐ!。MS iFAB>: β/ζ 314 (Μ* + Η· 100%)，177 (M-ArClUCO + H. 85%)〇1Η HMR UOOMHz, CDC13)S2.76 (1H. dd, J=13.2, 9.2). 3.26 (dd, J=13.2, 3.2), 4.16-4.34 (4H, ). 4.65 (1H, m), 7.02-7.33 (9H, »)。分析計算：C1BH]eFH03; C, 69.00; H, 5_15; N, 4.47; F. 6.06;實測：C, 68.86; H, 5.14; H, 4.48; F , R . 08 0步驟 β :.. 3 - ( ( S)-叠氮—(4:：藶一装-基」乙_齡_*_二1二〇1二^*^^_哩_ 哔啶顬 -51 - (請先閩讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· -5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） /1. Q p q A7 B7 經濟部中央樣隼局員工消費合作社印裝 五、發明説明（奶） 將埔乾燥遇的、裝有隔II的、有氮氣如口的、裝有溫度 計及磁性播拌榛的1公升的三頸燒瓶用氮氣冲洗，載入 5 8.0牽升1M的鉀赞（三甲基矽烷基）醒胺於甲苯内之溶液於 8 5牽并THF內之溶液，冷至-78它。將爐乾燁遇的裝有隔 Η及磁性播拌棒的2 50毫升的固底熵瓶用氮冲洗，載人 7,20克（2 3.0毫蒭耳）3-(4-氣笨基）乙醣基-4-(5)-苄基-2-啤啤啶_<由步驟A)於40毫升THF内之溶液。此醢基嗶 呻啶嗣溶液於乾冰/丙酾浴内攪拌1〇分鐘，染後用套管移 入鉀雙（三甲基矽烷*)醯胺 > 加入速度使混合溫度維持低 於-7〇1。此醣基啤唑啶_熵瓶用15毫升THF冲洗，冲洗物 用套管加於反應混合物中，所得混合物於-78 攫拌30分 鏵◊將爐乾燥過的裝有隔Η及磁性攫拌棒的250奄升的圓 底燒瓶用氮沖洗*戧人10. δ9克（35.0毫莫耳）2,4,8-異丙 箪罙碥鷗蓽曇氮化物於40毫升THF内之溶液。將此疊氮化 物溶液於乾冰/丙_浴内播拌10分鐘•染後用套管移至反 應涓合物内，移入速度使混合物内部潙度維持低於-78 1C 。姅2分鐮後，用6.0毫升冰_酸使反應停止，移除冷浴 ，將混合物於室溫攪拌18小時。將反應混合物於300毫升 雕酸乙酯及300毫升50%碳酸氫納水溶液間分開。分離有 機曝，於碲酸鎂上乾_，並真空穠縮。於5 0 0克二氣化砂 _卜.作閃色屬分析，先用2 Π容積/容積再用1:1容積/ 容積的己烷/二氛甲烷做洗離_ *製得5.45克（67%)檫題 化合物，為油體。IR譜（淨，C»—1 ) : 2104, 178〗，1702。 NMR ( 400ΜΗ?ί. CDCU)S2.86 (1H, dd, J = 13.2, -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) /•丨 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Q A Q Q ^ A7 B7五、發明説明（5〇 ) 9.6). 3.40 Π H, dd, ,J = 13.2, 3.2), 4-09-4*19 ί2Η, in) , 4.62-4.68 (1 Η, hi), 6.14 ΠΗ, s), 7.07-7.47 (9Η. m)。分析計算：C1SH1SFN403; C 61.01; Η, 4.27; N, 1S‘81; F, 5·36;實潮：C, 60,99; Η, 4.19; N, 15 . 80 ; F, 5,34。步驟C.氮J二丄4二氬」I蓋丄1塍- 將5.40克Π5.2牽箅耳）3-((S)-|l氮（4-氟笨基）乙醯基 -4-(S)_苄基-2-啤唑啶_(由步驟B)於200毫升3:1容積 /容穡的THF /水内之溶液於冰浴内攪拌〗0分鐘。一次加 ],28克（30.4毫莫耳）單水合氫氧化鋰•此混合物冷卻攪拌 30分鐘。將反應混合物於100毫升二氯甲烷基100毫升 25%的飽和碳驗氫納水溶液間分*分離有機層*水層以2 X 100牽升二氡甲烷洗，用2N鹽酸水溶液將pH酸化至2 。 所得渴合物用2x100毫升醋赌乙醋萃取；合併萃取物，用 5 0牽升氡化納水溶液洗，於硫酸鎂上乾埭，真空塘縮•製 得2 . 3 0克（77 % )標題化合物，為油體•不作純化即用於下 一步陳。TR謅（淨，cur1): 2111，1724。1 NMR (400MHz. CDC13)55.06 ΠΗ, s). 7.08-7.45 (4Η, m), 8 · 7 5 (1 Η , b r s )。 步揉I) : (S ) - ( I t氬笼蓋.)JH_既盤_ 將2.30克（11.8¾莫耳）（S)_叠氮基- (4 -氟苯基）醋酸（由 珩驟C)，2S0毫克鈀/碳催化劑及]60毫升3:1容積/容 穑的水/醋酸所成之琨合物在氫氣下攪拌18小時。反應混 合物用矽薄十.過濂，燒瓶及濂餅用約1公升3:1容樓/容 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X 297公釐） 449588 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（5工） 精的水/_酸镅底沖洗。將滤過物真空濃縮至約50奄升容 搏。加300毫升甲笨，再將混合物溏縮，得固體。將此固 耨聃浮於1:1容穡/容積的甲酵/醚内，過澳，乾埭，製 傅 1 .99克（100% )檷薄化合物。1 ΝΜΙΪ (400KH2，D2〇 + Naf)D)fi3.97 ΠΗ, s). 6.77 (2H, app t, J = 8.8), 7.01 (2H, app t, ,J = fj.fi)〇 解析. 步 ΙΑ ’ ... iA -M.M ΜΛ^ Μ^Κ., 將150克（0.974毫莫耳）4-(氟笨基）釀酸及1毫升N,N-二申萆甲醯胺於500奄升甲笨内之溶液於40 C以20毫升亞 碲醣氯處理，並加熱至40t：。再用1.5小時K上時間滴加 另外的61.2罨升亞碕醯氯。加完後，將此溶液於50 t加熱 1小時，真空除去溶劑，將所得油體滅壓（1.5奄升汞柱） 蒸發，製得Ί50.4克（8ί).5%1標題化合物，沸點= 68-70t： Ο 步髁B ’ ： 2-溴-3二(丄-氟_.苯基」_邏—_酸1„酷_ 將150.4克（0.872毫莫耳）（4-氟苯基）乙醢氱（由步驟 A ’）及1 74 , 5克ί 1 · 09窫耳）溴於40 - 50 C Μ石英燈照射5小 時。將反應潖合物滴加於400毫升甲酵内，並將此溶液播 拌1R小時。真空除去溶劑，將殘餘油體減遯蒸發（1.5毫米 汞柱 >，製得198.5克（92%)棟題化合物，沸點=106-110 Τ'。 步驟C ’ ‘·（ + .).-【.4 氟_苯基— 甘..農_1里 將24.7克（0.1葚耳）2-溴- 3-(4-氟笨基）雜酸甲酯（由步 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ---------木衣— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 Δ. 4 9 5 8 8 Α7 Β7 五、發明説明（52 ) 鞣fT)及2.28克（0.01莫耳）氮化苄基三乙基菝於25奄升甲 酵内之溶液K6,8克（0.105箅耳）黌氛化納處理’所得渴合 物於室潘播拌20小時。將反懕混合物過滅；滤過构用50毫 升甲鶊稀釋，在有〇· 5克10%的pd/c之存在下於50磅/时2 氣颸下氧化1小時。將溶液過滹’真空除去溶劑。殘餘物 栌10%的碳酸納水溶液及醏醵乙酯間分開。有櫬相用水洗 ，用飽和氛化納水溶液洗，於碗酸_上乾埔，真空禳鐮， 製得9.8克標題化合物，為油體° 步嫌D '」.i S L: ί 4二1装蓋」.丑里豈里^ 將58.4克（ + )- (4-氟笨基）甘胺酸甲酯（由步驟C’）於110 牽升7:1容積/容積的乙酵/水内之溶液與28.6克 (0.079911 耳）0,0'-(+)-二笨甲釀基酒石酸（（ + )- DBT) (28.fi克，0.0799W耳）於Π0毫升7:1容積/容積的乙酵 /水内之溶液混合，任所得溶液於室溫熱化。結晶完全後 加釀_乙醋（220華升），將所得混合物冷卻至-2〇υ，過漶 ，得32.4克（S)-(4-氟苯基）甘胺酸甲醏，（ + )-DBT鹽（ee = 93.2%)。將母液真空猜縮*於醋酸乙醏及碳酸納水溶液 間分開釋出自由態將所得自由態驗於1〗0奄升7:1容 稽/容積乙酵/水內之溶液與28.6克（0.0799莫耳）〇,〇’-( + )-二笨甲釀酒石酸Π + )-1)ΒΤ)(28.6克，0.0799莫耳）於 U0筆升7:：(容積/容積的乙酵/水内之溶液混合，任所 得溶液於室湄化。結晶完全後加醋酸乙酯（2 20毫升）*將 所得涓合物冷卻至-20 10，過濾，得47.0克（R)-(4-氟笨基 )甘胺酸甲酯。再將母液循環操作，並加（+卜DBT ，第二 -55- 本紙張尺度通用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公嫠） ί I I —I I I u ~f n 故 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中夹標準局員工消費合作社印聚 449588 A7 —_______B7 五、發明説明（53 ) 次收得7.4克（S)-(4-氟笨基）甘胺酸酯，（ + )-DBT鹽（ee = 96.4¾卜將二次收取之（S)-胺基醏（39,8克）合併於200 辜并7:1容穑/容積乙酵/水內，加熱30分鐘，再冷至室 溫。加__乙_，冷卻，過據，得31 .7克（S ) - (4-氟苯基 >甘胺酸醏，（O-DRT薷（“>98%)。以對掌性1^1^ (Crownpak CR(+) 5% Me〇H in aq HCI04 pH2 1,5奄升 / 分_2 00納米）測出對映超出。 將17.5克（S)-(4-氟笨基）甘胺酸醏，（ + >-DBT鹽及32毫 升5.5M HC1 (32毫升）於回潦加熱1.5小時。再將反應混 合物真空漘鋪，殘餘物溶於40牽升水内。此水溶液用3x 3 0牽升颺酸乙_洗，分離各層。闬氫氧化銨將水靨pH調整 至7，遇濾沈濂物，得7.4克檷題化合物（ee = 98.8% >。 4 -苄基-.3: .( .3 ).- U -氪苯_基丄二2 -嗎瞅_ 步髁/V. : Η -节基（.1)..- .( 4.:.氟..荒.基丄甘_1盤— 將〗.87克（11,0 5¾莫耳）（S) -(4 -氟笨基）甘胺酸（由說明 U及1 , 1 2豪升Π 1 . 1毫莫耳）笨甲醛於11.1毫升11^氫氧化納 水溶液於11毫升甲酵内之溶液於01：用165毫克（4.4毫莫耳 )硼S化納處理。移除冷卻浴，所得混合物於室溫搛拌 3 〇分_。再加第二部分笨甲醛Π . 1 2罨升Π 1 . 1毫奠耳））及 硎氣化納ί 1 65毫克U . 4牽莫耳丨）於反應混合物内，繼續攪 拌1 . 5小時。反應混合物於1 0 0橐升醚及5 0毫升水間分開 •並分離各騎。分離水嗄，過《除去少量不熔解物質。濾 遇物闬2Ν讅酸水溶液將pH調整至5 •遇濾沉澱固體，用水 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公漦） I n n ^ n I I I 訂— I I I I 就 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) S ft ft A7 B7五、發明説明（54 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 徹 底 沖洗 •在用 醚沖 洗， 乾 燥， 得 1 . 9 5克 標題 化 合 物 隱（400MHz .d2 O+NaOD) δ 3 .33 (2H, AB J = 8 . 4), 3.85 ( 1Η , s ), 6 . 79-7 • 16 (4H , m )、 > 步 驟 Β ： 4 -苄基.- - 2 -_Aa— 將 1 ,95克（7 . 5 牽莫 耳）1 卜苄基（S ) -(4 -氟 苯基 ) 甘 胺 酸 3. 90 毫升 (22 . 5毫奠耳）N , ,Ν- 二異 丙 基 乙基 胺， 6 . 50 毫 升 f 75 . 0牽尊耳）1， 2-二 溴乙 及40 毫 升 Κ , H- 二甲 基 甲 醯 胺 m, 合 物於 1 00 V- 攪拌 2 0小 時 (加熱時所有固體都溶解） 〇 將 η 應湄 合物冷 卻， 真空 濃 縮。 殘 餘 物於 250 毫 升 醚 及 1 00 毫并 0 . 5N 碲 _氫 鉀溶 液 分開 • 分 離各 層。 有 機 層 用 100 牽升 飽和碳 酸氣 納溶 液 洗， 用 3x150 毫升 洗 於 硫1 鎂 上 乾燥 ，真空 猜縮 。於 125克 二 氧 化矽 膠上 作 閃 色 層. 析 9 用3 : 1容積 /容 積己 掠 /醚 作 洗 離劑 ，製 得 1 . 58克 (74% )榑 題化含 物， 為油 體 NHR (400MHz CDC 1 3) 2 . Β5 Μ Η ,d t , J = 3 . 2, 1 2 . 8), 3 . 00 (1H ，d t * J = 12 .8 2 , 8 ) .3 . 1 R (1 Η ,d . J = 1 3 . 8), 3 . 76 (1H ,d, J =1 3 ‘ 6) 4. 24 f 1 Η ,S ), 4,37 (1H , d t * J = 13 .2, 3.2) 9 4. 54 (1 Η . d t * J = 2 . 8 ,13 .2), 7 .07- 7 . 56 (9H ，m) 〇 tt7u . 祖】 4 — Ψ 基-2 -(R ) * ( 3 , 5.7 雙.—ϋ n .)τ 3„ (4 -氟笨基J.嗎.啉 將2.R7克Π0.0毫莫耳）4 -苄基- 3- (S )-(4 -氟笨基）-2 -嗎 哄_(由說明2)於40毫升無水THF內之溶液冷卻至_78t：。 此冷溶液用12.Fi毫升1.0M的L-西來得於THF内之溶液處 -57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 9 58 8 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（55 ) 理。所得溶液冷攪拌45分鐘，再將反應钧載入3.60毫升 (20.0毫莫耳）3,5-雙（三氟甲基）笨甲醯氯内。將形成之黃 色,潖合物冷播拌30分鐘，用50奉升飽和碳酸氫納水溶液使 反鳜停if:。將渭合物於300毫升_反50毫升水間分開，分 離各層。有機屑於硫醃鎂上乾堞。水_用300奄升醚萃取 ;將萃取物乾煉，與原有櫬層合併。將合併之有機物真空 乾燦。於150克二氧化矽嘐上作閃色層分析，用37: 3容積 /容稹己烷/嚇作洗離商1，製得4.06克（80%)標題化合物 ，為固體。1H HMR (200MHz, CDC13)S 2.50 (1H, dt, .1 = 3,4. 12.0). 2.97 ΠΗ, app d. J = 12.0), 2.99 (1H, d. ,1 = 13.6), 3.72-3.79 flH, m), 3.82 (1H, d, J=2.6)( 4.00 ΠΗ, d, J=13.6), 4.20 (dt, J=2.4, 11.6). 6.22 (1H, d, J=2.6), 7.22-7.37 (7H, b), 7.57 (2H. app d, J=6.8), 8.07 (1H, s), 8.47 (2H, s)。MS (FAB) b/z 528 (M + H，25% K 270 (100% ) ° 分 析計算：C2BH2〇F7H03: C, 59.21; H， 3.82; H， 2.66; F. 25.21。音涠：C. 59.06; H, 4.05; N， 2.50; F, 25.18〇 說_明1 4 -苄基-2 - ( B ) - U : ( 3，5二雙.[3—直.甲 3 - iS) - (4-氟笨基)喔啦-. 步驟A :二甲基紋西葸 將2.49克（10.0毫算耳）氯化鈦西蒽於50毫升醚内之溶液 存暗廣於0 Μ 17. 5毫升1.4Μ的甲基鋰處理，維持内部溫 -58- 本紙張尺度適用中國國家榡隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） I I 1111 —I.訂 n-^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 二} ^8 8 A7 ^----------B7___ 五、發明説明（56 ) t。所得黃橘色混合物於室溫攪拌μ分鐘s緩慢 _ 25克冰使反應停止。此反應混合物用5〇毫升越及25毫升 釋’分離各層。有機暦於晻酸鎂上乾燁，真空灞縮， m 2 · 30克檷題化合物，為光敏感固體。此二甲基鈦 可Μ甲笨内之溶液於〇 t儲存至少二星期無明顬化學 降解。M NMR (200HHz, CDC13)3-0.15 (6H. s), 6.06 "〇H, s) 〇 步糠B*‘ 4 -节基- 2- <R}-(l-(3.5 -萼（三氟甲某）¾箪）ZM 氧赛卜3 - ( S ) - 4__齓苯基)1琳 _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 将說明：？之化合物（2. 50克，4.9毫莫耳）與2.50克 〇2.0牽尊耳）二甲基鈦西蒽（由步篇^)於35毫升ι:1容積 /容樓THF/甲苯内之溶液在油浴内於80t：播拌1B小時。將 反m捐 ?合 物冷 卻 ♦ 真 空 濃縮 o 於 150 克二 氧 化矽 膠上 作 閃 色簡分析 ，用 3 ： 1. 容 積 /容 樓 己 燒/ 二氯 甲 烷作 洗離 劑 得1. ?1克 (89% ) 標 題 化 合物 0 用 異丙 酵重 結 晶製 得分 析 樣 品。1 H NMR (400MHz « CDC 1 3 ) δ 2.42 (1H > d t, J = 3 . 6, 12.0) .2 .90 (1 H, a P P d , J = 12 .0), 2.91 (1H, d, «1:13. 6), 3.62- 3 · 86 ( 1H, hi) 1 3.72 (1H * d, J = 2.6), 3.94 (1 Η .d , Λ =1 3 . 6) .4 . 09 (1Η , d t, J - 2.4, 12. 0) * 4.75 (1 Η .d. J =3 .2 ), 4 . 82 (1 Η , d ,J = 3 . 2), 5.32 Π Η . d , .1 = 2 · 6 ) * 7 . 09 (2H , t , J = 8 .8), 7 .24-7.33 (5Η . ID ). 7.58- 7 . fi2 (2H , is) » 7.80 { 1 Η f s ,), 7.90 (2Η . S )； MS (FAB ) 5 2 6 CM + H ♦ 75¾ ),270 (100% ) ο 分 析計焉 ：： C 5» 7 H Fv NO 2 · c, 61 .72; Η ,4. 22 ；N , 2.67； -59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） 449588 A7 B7 五、發明説明（57 ) F . 2 5 . 31。宵測：c . β1，7 9 ; H，4 · i ; N，2 · 6 5 ; F . 2^.27¾ 〇 齓15_ 2 - (R , '11及」5-等（三氟里_基」L笨D乙氣蓽）-3- (S)-(4 -氟鸾基丄嗎麗 將說明4化合物（4.0克）溶於醋酸酯（50毫升）及異丙酵 Π6毫升）內。於此溶液内加鈀/碳（1.5克），此琨合物於 40碎/时2氣化^小時。經矽薄土遇濾除去催化9!，真空除 去@_。殘餘物於二氧化矽上作閃色層分析純化，使用 100 除乙_、再用卜10%醪酸乙酯内的甲烷作洗雛劑 。教得_檐物A 5 00毫克（15%)及異檐物B 2.6克（80%)， 為潛清油髀，靜胥結晶出異構物B 。標題化合物：1H NMf? (400MH^, rDCl3)9 1.16 (3H, d, J = 6.8MH2), 1.8〇 ΠΗ, br s), 3.13 ΠΗ, dd, J = 3.2, 12.4Hz), 3.23 (1H, dt, J=3.6, 12.4Hz), 3.63 (1H, dd, J=2.4, 11.2Hz), 4.01 (1H, d, J=2.4HZ), 4.13 (1H, dt, 經濟部中央榡準局貝工消費合作社印策 .1 = 3.2, 12.0Hz), 4.42 flH, d, J = 2.4Hz), 4.19 (1H, q, J=R.8Hz), 7.04-7.09 (2H, m), 7.27-7.40 (4H, in). 7.73 (1H, s); MS (FAB) 438 (HMI, 75%), 18〇 Π 00% )。 HC1 i(形成，於自由態期[(0.77克）於乙醚（10奄升）內之 溶液中加的HC丨於甲酵内之溶液Π·75毫升）。將溶液_ 發牵乾，加乙酵即形成结晶。將此溶液過«，殘留物用& 辦洗，製得搮鼷化合物的_醸鹽，熔點248 - 2 5 Of。實測 -60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 449588 A7 B7 五、發明説明（58 ) ：C, R0.46； Η, 3.85； Ν, 3.01； Ci, 7.31^ [?<^1«1^衫(1;>^(：1需（：，50.70;»,4.04;[),2.96;(：1， 7 . 48¾ ^ I^M.3 標 題化 合 物 用 說明 2 化 合 物與 3 -氟 -5-( 二 氟 甲基）苯甲 m 氣 以說 明 所 述方 法 製 備 隠 (360MHz ,cdcu) a 2 · 50 ί 1 Η d t » J = 3 ♦ 3 , 1 2 . 0), 2 ,96 (1H t d » j = 12 . 0), 2 . 98 (1 Η ' d , J = 13. 6) f 3 . 7 5 ( 1 Η , dd , J = 1 . 7 , 11.5), 3 . 80 Π Η » d , J =2,5), 3 .92 Π Η ，d ，J = 13 .6 )， 4.19 η Η . d t , J =2 • 1 .12 .0), 6 .20 (1Η , d , J = 2 · 5)， 6.99 ί2Η ‘ t , J = 8 . 7 ) ,7 . 2 - 7 . 3 7 (5H * π ) ,7. 51 -7 .55 (3H , m ). 7.89 Π Η • d, J =8 .4), 8 . 09 (1 H , s )< -MS ( C 1， m / 7, 478 (Μ + + 1 , 100¾ )c '分析計 算： C Ξ 5 Hz 〇FsN0 3 ： C， 62 .88 ； Η ♦ 4. 2 3 ；N , 2 jS m :c ,62 .59 ； H , 4.03； N . 3 .07%。 說.. mji 4 - Ψ 某Ί -(S)-（4~氣 基 2- (R) r(-3 5- i 二 ·. m 申某）笨 基 λ乙鋪氳..基)甲_ _ 醢麗— 基」盤1 榑 題化 合 物 係 用說 明 6 化 合物 根據 說明 4 所 述方法製備 » 畜 出率 S5 96 0 αΗ NMR (360MHz 少 C D C 1 3 ) δ 2 . 42 (1H , d t. • J = 3 . β , 1 2 ‘ 0 ), 2 . 90 ( 1 Η, d ，J = 12. 0) ) 2.91 (1H, d . ,1 = 13. fi ) 3 . 60-3 .62 (1 Η , m ) ,3 .72 (1H , d， 4-苄基.-3-J.S.) - (4.-氟苯基丄τ2二m二L3二三i甲棊）盤 甲藤氧基.).嗎J» (請先閲讀背面之注意事項再填寫本f ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 _ 6 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 449588 A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作杜印製 五、發明説明（59 ) .1 = 2.6), 3.92 ΠΗ, d, J = 13.6), 4.09 (1H, dt, J = 2.4. 12.0), 4.β7 ΠΗ, d, J = 2.9), 4.76 (lHt d, ,1 = 2.9). S.28 ΠΗ, d, J = 2.6), 7.07 (2H, t, J=8.7), 7.2-7.37 (7H, m) , 7.53 (1H, s), 7.57-7.61 (2H, «) ^ MS (Cl*) 476 (M+l, 100% ) ° 齓班』_3- (S) -..(1.-..氟i基」二2二丄ELl.r」I:【U二JJ二A^-5-(三氟甲基.）苯 )乙氧基)履琳. 根據說明5所述方法將說明7化合物氫化。製得異構物 A及_構物B的2差向異構物產物混合物|為油體。檷題 化合物：iH NMR (3 60MHz, Cf)Ct 3)δ1,42 (3H, d, J=6.RHz), 1.91 ΠΗ, s), 3.11 (1H, dd, J=3.2, 12.4H^). 3.22 (1H. dt, , J = 3.6, ].2.4Hz), 3.58-3.62 ΠΗ. in), 4.01 (1H, d, J = 2.3Hz), 4.11 (1H, dt, J=3.2. 12.0Hz). 4.41 ΠΗ, d, J=2.3Hz), 4.80 (1H, q. J=R.fiHz), 6.41 ΠΗ, d, J=9.2Hz), 6.86 ilH, s), 7.02 (2H, t, J=8.7Hz), 7.08 (2Hf d, J=9.2Hz>， 7.21-7,26 (2H, m)。 MS (Cl*) m/z 387 (M+l, 100%)。 分析計箄：CwHlsF5N0a: C, 58.91; H, 4.69; N, 3.62 。苜測：C, 5 8,88; H, 4.81; N, 3.76%。 說明9 2- (R) -.(1 - (R ):.丄3.，.5二雙.(.三_..氟—且羞丄莖一1121_—1基.丄^丄3.): (4 -氟苯基.1.- 4 - (H.二蓋—-2二_1 二U—:.—^_唑^1二—羞丄 啉 -62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐） --------ί 神衣------iT------♦ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 9 4 4- 經濟部中央橾隼局員工消費合作社印製 58 8 A7 B7 五、發明説明（60) 將說明5化合物（1克），N , N -二乙醢基-4 -溴甲基-2，咪 _ 啉嗣（〇，fi 2 克）（根據 D ο 1 a n a n d D u s h i n s k y J A C S 1 9 4 8 , 70. 所述方法製備）及碳酸鉀（0.6 3克）於〗〇毫升二甲基 申_胺内之混合物於窜溫攪伴]5分鏞。反應混合物用醋酸 乙酷Π00摹升）稀釋，用水及鹽水洗。將酿酸乙酯層乾煉 (MdfU)並真空蒸發。將所得油體溶於乙酵（〗〇奄升）内* 加33%乙酵甲基胺（1毫升），再將此混合物於室溫攪拌 1 0分 鐮。 將 潖合物 真 ftc nr. m 縮， 得固體。 用 醋酸乙 II /甲 窜 结 晶， 製 得標題 化 合 物 (0.63克）。熔 點 192 -194t：。 XH NMR (360ΗΗ?;, DMSO -d η )δ 1.35 (3H t d， J=6 .5Hz), 2 . 25 (11 W , d t, , J = 8 · 7H z ) > 2 . 6 0 (1 Η , d. J = 13 . 8Hz)， 2 . 89 (1 l H . d, J = 1 1 · 6H z ) 1 3. 28-3.36 (2H , n ), 3.62 (1. Η , d , ,J = 10 . 2H z ), 4 .1 (1H ，t, J = 1 0 · 0 H z ), 4.31 ί 1 Η . ή . J = 2.7Hz ) f 4 . 92 (1H ,q , J = 6 .5Hz) ,5 .97 (1 Η , R ) .7 .06 (2H, t. « J =8 . 8Ηζ) , 7 . 36 (2H , s )， 7 . 65-7,1 iR (2 H , m ), 7 .84 (1 Η, s), 9 . 58 (IH ，s ), 9 . 8 Π Η * s )° 説盤丄α 3 - ί S ) - ( 4 -氟.苯..基_}二2二(R) 二」Ι)—-—α二氟二氟甲某）笼 基)Ζ».氧基... -_u3二二—氬...二 2. 啉 棒顆化合物係用說明8化合物以說明9所述類似方法製 備。熔點 209-2101。[a]D = + 92.8 ic = 1.0，甲醇）。if] HMR DHS〇-de) δ 1 . 31 (3Η, d, J = 6.5HZ), -6 3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS M4規格U丨〇 X 297公釐） 裝------訂------挺 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 44958 8 Λ7 B7 五、發明説明（61 ) 2 . 2 4 Π H , d t, H U , 1 1 ‘ 9 Η z ) , 2，δ U Η，d， J = 13.9H?.), 3.61 ΠΗ, d, J = 11.2Hz), 4.1 (1Η, t, J = n.OH?). 4.29 ΠΗ, d, J = 2.3Hz), 4.8 UH, q, »1 = 6. 5Hz), R . 00 Π Η , s), 6.55 (1 Η, d, J =9.3 Η ζ), 6.94 (1 Η . s ) . Ί Μ 1 (2Η, t , J = 8 . 7Ηζ), 7.39 (1Η , d .1=8. 4Hz), 7,51 (2Η , s ), 9.59 (1 Η， s ), 9.84 (1 Η , s ) 0 説111〜 2- f F ) - t l - (R) - .(.1.,. 5 - ^_i (4 -氟苯基）-4 r .(丄.2 ,丄-三.唑二3_-盖丄用 將說明5化合物（3 · 77克）及碳酸鉀¢3 · 59克）於無水二甲 苺甲瀚胺（7毫升）内之溶液於室滷攪拌10分鐘。加N -甲餘 基-2-氛乙醯胺 St (根據 I. Yanagisawa, J. Med. Chem. (1 984) , 27, 849製備b將反應混合物於60T：加熱1小時 。再將溫度升牵140Τ1 2小時。將混合物冷部*於醋酸乙 酯及水間分開，有機相用水及_水洗，乾燦（MgSOd ·蒸 發，得棕色油體。此殘餘物於二氧化矽上作色層分析，用 1- fj%二氣甲烷内的甲酵作洗離劑。所得產物為白色泡床 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (2 . 9 9 克 >。 ΧΗ HMR (360MHz, DMS0) δ 8. 25 (1H, s ), 7.85 (1Η, s) ,7.RO (2Η , t,) 7.37 (2H ,s), 7.11 (2Η . t . J =9 . ΟΗζ ), 4 . 93 (1Η , q , J = 6 . 6H2), 4.32 Π Η . d，J =2 . 8 Η ζ ). 4.09 (1Η, d t, J = 1 1.5Hz ) , 3.63 Π Η , ά , J =14 .1 Η ζ ) ,3.59 (1Η ，dt J = 3 .0Hz), 3.17 Π Η , ό , J =1 4 .ΟΗζ) ,2.49 (1Η t d t ,J = 15 7Hz) , 1‘ 36 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） 449588 A7 B7五、發明説明（62 ) (3 H, d, J:66 H z)。M S (C1 + ) ®/z 519。分析計算： C, 53.29; H, 4,08; N, 10.81;實測： C, 52.92; Η, 3‘94; N, ]0‘33。 m 4 -苄基-2 - (S) - ( 4 - .1苯羞」_二2二—U )二12二三_篕—甲基）笨甲-1& 棊）嗎琳 標 顆化合 物係 用說 明 2 化 合物與 3-( 三氟甲基）: 苯甲 醢 氯 U m 明3所 述方 法反 應 製 備 0 1 Η NHR (360MHz, CDC1 3 ) δ 2 . 48 Π Η , d t , J = 1 2 .0 t 3 . 5), 2 . 94 (1H, d , J : = 13. 6 ) > 3 . 7 3 Π Η . app. d , ,J =1 1 . 4) ,3 .78 (1 Η , d, J = 2 , .7), 3 . 91 ΠΗ , d, J 二]3 . 6) * 4 . 21 (1Η f d t » J = 11.7, ,2‘ 4) t 6 . 20 Π Η , d , J =2.8), 6 .9 7 f 2 Η , t, J =8 . 7)， 7 , 2 5 -7.37 (5 Η , ffl ). 7 .53 (2Η ,m ), 7.61 (1H, t, .]= 7 . 8) , 7 . 84 (1 Η , d, J =8 .0) ,8 .21 (1H , d, J=7. 8) t 8 . 3 0 ί 1 Η . s ) 0 MS (C J + ) m /ζ 460 (Η + 1,100% 1 1 0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4-苄基-.2 - (S ) - (4-氟苯—羞)—_—2.二山—-―丄1二丄HEJLS—基）装羞 >.乙烯氧基)喁..啉 標闢化合物係用說明1 2化合物根據說明4所述方法製備 HMR (3R0HHz, CDC13)^2.40 ΠΗ, dt, J = 11.9, 3.BH7), 2.87 ΠΗ, app. d, J=11.8Hz), 2.89 (1H, d, J=13,5Hz), 3.62 (1H, app. d, J=11.5Hz), 3.70 (1H, d, J = 2. 7 H z) , 3.93 ΠΗ, d, J = 13.5Hz), 4.12 ΠΗ, dt. ,1 = 11.7, 2.4Hz), 4.62 (1H, d, J = 2.7Hz), 4.74 -6 5 - 本紙張尺度適用辛國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 449588 A7 B7 五、發明説明（63 ) (1H. d. J=2.7H^>. 5.30 ΠΗ, d, J=2.7Hz), 7.07 (2H, t. , J = 8.7H?,}. 7.21-7.32 (5H, m), 7.40 (1H, t, J=7.8Hz), 7.53-7.63 (4H, m), 7.74 ΠΗ, s)^HS (Π + > ra/? 458 (M + l , 100% )。 說明」生 3 (S ) - (4 -氟苯蓋―)二 2.二i ).二..U二 氧棊).嗎啉 枏據 說明 所述方法 將說明 1 3化合物氫 化。 得 異構物A η 智橘 物B 近 等晕之2 差1¾異 構物產物混 合物 » 為黃色油 m 。榑 鞴化 合 物（異 構物 - 1 H KMR (360MHz, CDC13) δ 1 . 4 3 (3 Η . d , J = 6 . β), 3 , 11 (1Η , d d , J = 12. 6， ,2.9), 3 . 22 Π Η , d t. ,J = 1 2.4 ,3 .7) , 3.60 (1H ,d d f J = 11 . 1 , 2 . 8 ). 3.99 f 1 H . d ,J =2 . 2), 4.13 (1Η, d t * J=ll.6, 3 . 2), 4 . 42 ( 1 Η , d ,J =2 . 2), 4.81 (1H , q » J: ：6 . 6 ), R . 84 Π Η , d , J = 7 . 8) f 6 . 96- 7 .03 (3H, m ), 7 . 16-7.27 f 3H , id ),7 .38 (1H .d ,J =7 . 5) 。 MS (Cl + ) IQ /z 370 (M Μ , 100% ) 。分样 ί計 % : Ci θ Η ί 〇 F 4 N 0 2 * c， 6] ：.77 ; Η, 5 . 20 ； N . 3 .79。首 潮： C , 61 .60 ； Η , 5. 16 ； N， 3.9596 〇 説明」i 4 - 笮基 -3 - (S) 笨基 ~_2 ζ. ί.. 步 W ft : 二苯盖甘董1 將1 . 51克 (1 0. 0毫 箅耳）（S)- 苯基甘胺酸 於5 毫 升2 Ν之氫 氣 化納 水溶 液 内之溶液 用1 .0 毫升（1 0 . 0毫奠耳） 苯甲醛處 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 -66- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2ί0Χ_297公釐） 449588 A7 B7 五、發明説明（64 ) 理，並於军潘播拌20分鐘。此溶液以5毫升甲醇稀釋，冷 至Of，用200 升（5· 3毫莫耳）砸氪化納小心處理。移除 冷浴，將反應混合物於室溫播拌15小時。反應物以20奄 升水稀釋，用2x25奄升二氯甲烷萃取。水層用濃鹽酸酸 化罕pH 6*遇濂沉澱之固糖，用5〇毫升水、5〇毫升ι:1容 積/容搏甲酵/乙鲢及50奄升醚洗，乾煉，製得1,83克 (7R%)布物’培點 230 -232 D。分析計算：（：151^51<〇2‘· (：，74.66;11.6.27;队5.81。賓測：（：，74.17;付， 6.1Q； N, 5.86〇 步騾B : 4 -节.基..)二笨蓋:.2.-服虚_ 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 ---------裝— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Μ 將4.00克（16.6¾¾耳）H-苄基-(S >-笨基甘胺酸 <由步驟 A)，5.00克（3fi,〇毫莫耳）碳酸鉀，10,0毫升12-二溴甲烷 觀25牽升N，N-二甲基甲醯胺之混合物於100 c攪拌20小時 。將涓合物冷卻，於200毫升乙醚及1〇〇毫升水間分開。 分離各層’有櫬阍用3x50毫升水洗，於碕酸鎂上乾燥， 真空澹縮。殘餘物於125克二氧化矽膠上作色蘑分析纯化 ’用9:1容槽/容穫再用4:1容積/容積己烷/乙醚作洗 離劑，製得2.41克（54%)產物，為固體。熔點98-100X：。 ^ NHR (250MHz. CDCU) δ 2.54-2.68 (1Η, m), 2.96 ΜΗ. dt：，2,8, K>, 3.14 UH，d，《ί = 13·3), 3.75 Π H . d . ,J = 1 3 . 3 ) , 4.23 Π H , s ) , 4.29-4.37 U H , m ), 4.5.? (dt. .1 = 3.2, 11.0), 7.20-7.56 (10H, m)^HS (FAR): m/z 268 (M + H; 100%)。分析計算：（^7·Ηι·7Ν〇2: C. 76.38; H, fi.41; N, 5.24。實測：C, 76,06; H, -67* 本紙張尺度適用中囷國家標準（CMS ) Α4規格{ 210Χ297公釐） ^-49 5 8 8 A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 五、發明説明（朽） R.40; N. 5.78 〇 說1丄6 4 -苄基-2 - (11二i3』二雙.(三I里〜基』苤J—醯-丄 基嗎啉 將2.67克Π0.0毫莫耳）說明15化合物於40毫升無水THF 内之溶液冷至-78 t1。此冷溶液用12.5毫升1.0M的L -西來 得®於THF内之溶液處理，維持内部溫度低於-7〇°C。將所 搏溶液冷播袢4F5分鐘，再將反應物載於3.60毫升（20.0毫 莫耳）3.5-雙ί三氟甲基）笨甲醯氯内。所得黃色混合物冷 播袢3 0分涛，以50毫升飽和碳醏氫納水溶液使反應停止。 仕湄含物於3〇〇牽升辭及50毫升水間分開•分離各層。有 機暦於碕辞鎂上乾烽。水餍用300毫升醚萃取，將萃取物 乾燥，與原有機層合併。將合併之有機物真空濃縮。於 1 50克二氩化矽瞬t作閃色_分析，用37 : 3容積/容積己 烷/ _作洗離劑 > 製得4.06克（80%>標題化合物，為固體 。1 H H M R ί 2 0 0 Μ H z p π , C D C U > δ 2 · 5 0 ί 1 H , d t , .1 = 3.4, 12.0), 2.97 (lHf app d, J = 12.0), 2.99 (1H, d. ,1 = 1 3.6), 3,72-3.79 ( 1 H, m), 3.82 ΠΗ, d, J=2.R), 4.00 ΠΗ, d, J=13.6), 4.20 (dt, J=2.4, 11.6), fi.22 ΠΗ, d, J=2.6), 7.22-7.37 (7H, e), 7.5 7 (2H. app d. J = 6.8), 8.07 (1H, s), 8.47 (：2H, s)。分析計算：CKRH21F〇N03: C, 61.29; H, 4.16; N, 2 . 7 5 ; F . 2 2 . 3 8 實測：C，β 1 . 1 8 ; H，4 . 3 4 ; N , 2 · 7 0 ; F . 2 2.13^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用甲國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 449588 經濟部中央棣準局負工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（66) m,m η 芡基:UK 丄-_i 丄三装盖激盞Α 二^ (s).-im 將2.50克（4.9牽莫耳）說明16化合物及2.50克（12.0笔窠 耳）二甲基钛西蒽（說明4a>於35毫升1:1容積/容積THF/甲 苯内之溶液在油浴内於80 播拌16小時。將反應混合物冷 卻，真空濃縮。於150克二氧化矽膠上作閃色雇分析，用 3:1容積/容積己烷/二氯甲烷作洗離劑，製得1.71克 (69%)檷題化合物，為固髓。1H HMR (400MHz，CDCU)3 2 · 42 ΠΗ , d t » J = 3. 6, 12 .0), 2.89 丨 (a p p d, J = 11.6)， 2 · 92 Π H . d , J = 1 3 · 6 ) ,3 .6卜: 3 . 66 (1 ίΗ , HI ), 3 , 73 (1 H, d, J =2 . 8 ), 4. 00 (1H, d, ,J = 13 , .6), 4.09 (1H, d t .J = 2.4 ,11 .6 ) • 4 · 75 ΠΗ, d, J=2.8) f 4. 79 (1H , d , J = 2.8) ,5 . 36 Π H , d, J = 2 . .4), 7 , 2 3- 7 .41 (7H , m ) .7 .63 ΠΗ , a P P d, J = 7.2), ,7 . 79 (1H * s ) t 7.91 (2H , S ) 0 MS ( FAB) ίϊ) / z 508 (M + l, 2 5% ) 〇 分 析 計算： C2 7 H 2 3 F β N 0 H : C , 63 .90 ； Η , 4 , ，57 ； H , 2 . 76 ； F, 22.46 〇 實測：C ,B3 .71 ； H , 4. 5 3; N, 2 .68 ; F * 22 .68 〇 2.- 丄R上：11; i_S」二 L3J -整_ (三 t MQ_ Ι Ώ^ 篇甲某）¾某 」_Zl_ 氧 華 -3 -m -栄 基1明一 將說明17化合物U . 5克）及10%鈀/碳催化劑（750毫克 )於異丙酵/釀酸乙酯（25毫升，3:2容積/容稹）混合物内 之混合物在氫氣下播拌48小時。用矽薄土過滤除去催化劑 -69- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2i〇X297公釐） I 11 * I Ϊ . ~ ^ 11 n I 故 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Λ 4 9 5 8 8 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 五、發明説明（奵） ，用醋酸乙醏（500毫升）沖洗反應燒瓶及瀘過器。將滹過 物真空濟鋪·作閃色層分析，製得差向異構物A (106牽克 >及差向異構物B (899毫克），為澄清油體。標題化合物， 差向異構物B之分析如下： NMR (CDCla, 400ΗΗζ)δ1.46 (3Η, d, J=6.8Hz), 1.92 (1H, brs), 3.13 flH, dd, J=3.0, 12.6Hz), 3.24 ΠΗ, dt, J=3.6, 12.6Hz), 3.62 flH, dd, J=3.6, 11.2Hz), 4.04 (1H, d, J=2.4Hz), 4.14 (1H, dt, J=3.0, 11.2Hz), 4.48 (1H, d, J=2.4Hz), 4.90 ΠΗ, q, J=6.8Hz), 7.21-7.32 (7H, m), 7.64 (1H, s) (Cl*) ra/z 420 + 20%), 17S UOO%)。分析 計算：C 2 〇 H，9 F e H 0 2 : C , 5 7 . 2 8 ; H，4 . 5 7 ; N , 3 . 3 4 ; F , 27.18。實測：C, 57.41; H，4.61; N, 3.29; F, 27.23 0 齓朋」i2: L L):丄1 :」—R i二LU二雙」复甲苯立丄氧支 基-4 - ί 1 , 2 三唑-_ 3—蓋.1..甲._1篮1 此化合物係用說明1. 8化合物K說明11所述方法製備。 MS (Cl") m/z 501 (M*+l, !00%)〇ISLMJZQ.4. H—2.-」—B.i 一-」—丄 1 :1.S.J -丄m—UE—羞用盖丄苤 二1乙氣基）-—3二ί S丄L4二氟.蓋基JJ1—— 將說明4化合物（1 2 . 8克）溶於四氫呋喃（5 0毫升）内，並 將此湄合物在冰内冷卻。滴加_烷（49毫升，1.0H的於四 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 449588 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（68 ) 氪哺内之溶液），it反應混合物於室溫播拌3小時。將 溶液於冰内冷卻，小心滴加氫氧化納（1 2 0毫升，1 Μ )及遇 氧化氫f 3 β毫升^ 3 0 %重量比）。將所得混合物攪拌1小時 ，然後用水（200毫升）稀釋*闬醋酸乙酯（3 X 50毫升）萃取 。有機萃取物用亞硫酸納洗，再用鹽水洗。將有機相乾嫌 (HgS04)，蒸發，得澄清油體。薄層色譜分析（50:50釀酸 乙賄/己烷〉顧示二主要產物，再於二氧化矽上作閃色靨 分析，使用1 -30%己烷内的酗酸乙酯作梯度洗離。先洗離 少量產物（2.3克），再洗離主產物（8克）。分離出之主產物 為白色泡沫。1 NMR <360MHz, DMS〇-de)S 2.23-2.29 ΠΗ, in), 2.73 (1Η, d), 2.80 (1H, d, J = 13.0Hz), 3.48 ΠΗ, d, J = 3.5Hz), 3.45-3.52 (2H. m), 3.56-3.65 (2H, m), 4.00-4.06 ΠΗ, ). 4.37 (1H, d, J=3.0Hz), 4.81 (1H, t, J=6.〇Hzl, 4.92 ΠΗ, t, J=5.5Hz), 7.14 (2H, t, J=9.0Hz), 7.23-7.33 (5H, m), 7.35 (2H, s, ArH), 7.57 (2H, t, ArH), 7.85 (1H, s. AfH)。MS (C!” in/z 544 100% )。 2 - (L:1.S丄：（.3...l甲iJi盖 -葭丄 3 - (S l-U-M M.M. ΪΜΜ. 將說明20化合物（8克）溶於醋_乙酯n〇〇毫升）内，此溶 液内加_丙酵（50毫升 > 及鈀/碳（1.5克）。此混合物於 40磅/时2氫化過夜。過濾除去催化劑，真空除去溶劑。殘 餘物作閃二氧化矽色層分析，用1-10%二氯甲烷内的甲酵 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 參------ΐτ------Μ {請先閱讀背面之注意事碩再填寫本頁) 588 經濟部中央橾準局員工消費合作杜印裂 A7 B7五、發明説明（的） 作洗離劑。所得產物為白色粉（5 . 7克，30% )。1 H KHR (3 60MHz, CDCt3) δ 2.68-2.73 (1Η, πι), 3.03-3.15 ΠΗ, m) , 3.43-2.65 (3Η, m), 3.9 5 (IK, d, J=3.0Hz), 4.12-4.22 (1H, m), 4.40 (1H, d, J=3.0Hz), 4.89 (1H, t, J=7.0Hz), 6.99 it, J=9.0H^, ArH), 7.15 (2H, s, ΛrH), 7-26-7.31 (1H, m. ArH), 7.62 ΠΗ, s. ArH)^ MS (Cl*) m/z 454 (ΜΊ , 100%)。 說.m 1 - XA:ϋ 基.)二 2.二iE丄 r__a二丄SH3二All 基)二2 -直Zl.1羞」.贩1 绝嫌—A. L .4二色基二 丄二ί. 1 二邏」LR立二_Q二LS丄二 二 5 -.( 將說明7化合物（0.8克）於室溫溶於四氫呋喃（5毫升）内 ，加硼烷（5毫升，1.0M·於四氫呋喃内之溶液 > 。此溶液 於氮氣下攪拌30分鐘至所有起始物質都已反應。滴加過氧 化氣（5毫升，29%水溶液 > 及氫氧化納U0毫升，4H)至冷 罕0 T1的此溶液内，此過程會起泡。所得混合物用醋酸乙 _萃取，有機相用亞硫酸氫納及鹽水洗*乾燥（Mg S04)， 蒸發，得無色油體Π克）。此物質不進一步純化，用於Τ 一步驟。 步驟..Β : 3二LS丄—-.(.4二t苤.盖hi-—L吐二 11 二丄3丄二1复二篮二 甲..基上苯基丄Λ氬某丨_瞅 將步驟Α化合物（1克）溶於醋酸乙酷/2-丙酵（20毫升， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ^49588 A7 B7五、發明説明（7〇 ) 3 : 1 ) 內， 用 鈀 f 碳 處理 ο 此 混合钧 於so磅/吋2氫 fb 1 2 小 過 _除 去 催 化 劑 ，真 空 除 去溶劑 。殘餘物 於二 氧化 矽 (L ob a r ) 上 作 中 m 色唐 分 析 -用5 %甲醇於 __. fcsy 一氯 甲烷 内 溶 液 作洗 Μ nV 爾 Ο 產 物再 用 醚 重結晶 ° ^ NMR (360MHz » DHS0 _ d « ) δ 2 . 77 -3 .04 (3Η , B ) , 3 .36-3.51 (2H ，ΠΙ ) ， 3 . 93 (1 Η ♦ br s ), 4.05- 4 . 13 (1H ,η ) , 4 . 36 ( 1H , d, J = 2 OWz) 4 . 72 { 1H , t , J =5 . 0Hz ),4.98 (1H , t * J = 7 . OH 7.) » 6 . 66 ( 1H , d , J =9.2Hz)t 6.89 ΠΗ, s ) » Ί · 10 (2H 1 t, J =9 .0Hz ), 7 •33-7· 37 (2H, ID ), 7 . 41 Π Η， d , J = :9. OH z ) ；HS (Cl * ) 11 / z 4 0 4 ( Μ * +1. 100) 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 說明2X N -里_氧...里i基二2_「.1乙篮1篮— (C1CH2C(=NH)KHNHC00CH3) 將甲氧化納（20毫升，]Μ)於Ot加於氯乙腈（54,1克）於 無水甲酵（100毫升）内之溶液中。此混合物於室溫攪拌 30分鐘。然後用醋酸（1.2毫升）中和。將畊基羧酸甲醍 (64.5克，已先真空蒸餾過）溶於溫二甲基甲醸銨（35毫升 )内，於加甲酵（30 0毫升）於此反應混合物中。將此混 合物中播伴30分鐘，過濾移除形成的結晶，用醋酸乙酯洗 ，製得標題化合物；熔點1 38-140T。2.- (R1- (― 1二! S」—二丄虞 ! S ) ι_苯蓋Λ啉 歩.揉a—: 4二笨—基」二α二丄s丄二L3」.5 基）苯基二 -73- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4规格（210X297公釐） 449588 A7 B7 五、發明説明（η) 2-羥乙.氣基）-3- (S) - ¾基嗎_ Μ說明20所述方法將說明17化合物與二_烷反磨，再與 餘性過氧化氳反應。此中間體不必純化，用於下一步驟。
步.IL·」二LE_i:」.l..:.丄S丄二ϋΐχ五二雙(三氟甲棊）笨基 基.):3 二 C.S Li基JSJIL 將步驟A所製化合物Μ說明21所逑方法行氫分解去保護 ，即製得榑題化合物，為白色固體。iH NMR (3 60MHz, CDC13)§2.85 (1H, app d, J=11.0Hz), 3.15 (1H, dt, J=!2.0, 3.5Hz), 3.58 (1H, dd, J=11.0, 3.0Hz), 3.63-3.71 (2H, a), 4.02 (1H, d, J=3.0Hz), 4.25 (dt, J=12.0. 3.0Hz), 4.53 (1H, d, J=3.0Hz), 4.93 flH, t, J=5.0Hz), 7.22 (2H, s), 7.35 (5H, br s), 7.67 (1H. s)〇HS (Cl*) m/z 436 (M.l, 100%)。 乂8丄-(.3二氟二5二丄甲基丄苯甲醣氧棊卜3- (S丄二 笨-基n 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Μ說明3所述方法將說明15化合物與L-西來得反應*再 與3 -氟- 5- (三氟甲基）笨甲酺氯反應，即製得標題化合物 ，為澄清油體。1H NMR (250MHz, CDCI3)(9 2.47 UH， dt, J = 8.5, 2.5Hz>, 2.93-2.97 ί2Η，*>，3.72-3.76 (1 H , m > , 3 . 7 9 ( 1 H . d，J = 3.0 H z ) , 3 · 9 7 ( 1 H , d , J=9.5Hz), 4.17 ΠΗ, dt, J=8.5, 2.5Hz), 6.22 (1H, d, J = 3,0H?:), 7.19-7.35 (8H, m) , 7.45-7.56 i3H, in), 7,88 (1H, brd), 8_09 ΠΗ, s卜 MS (Cl*) m/z -74- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 449 5 〇8 A7 B7 五、發明説明（72 ) 4 6 0 ( Μ 十 1 , 1 0 0 % )。 H蓋二2.二11)二益二邐二5二j.里-基蓋丄1播—氧.差丄士 〔―S)—'笨—基一嗷1 Μ說明4所述方法將說明25化合物與二甲基鈦西Μ反應 。所製得化合物為澄清油體（66%)。1 NMR (250MHz, CDC13 )5 2.29-2.39 (1H, m), 2.79-2.86 (2H, κι), 3.53-3.64 (2Hr in), 3.92 (1H, d, J = 13.5Hz), 4.00-4.09 ΠΗ, m), 4.61 (1H, d, J = 3.0Hz), 4.66 (1H, d, J = ^.0Hz), 5.25 ΠΗ, d, J = 3.0Hz), 7.14-7.35 Π0Η, m ) , 7 · 4 7 Π H，s I，7 . 5 6 i 2 H，b r d )。H S ( C 1 + ) m / z 4S8 (H + 1 , 100% 卜 說盟i7— 2 - U) _-lJ - g Z^A g - 3- (S ):笼盖藍里― 步嫌A.. :_A-节羞二2^_(_]〇_二蓋丄蓋羞丄^後皇 基J S ) —:蓋_1盤1 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} Μ說明20所述方法將說明26化合物與二硼烷反應•再K 鹼性過氣化氫處理，製得澄清油體。MS (C1+) m/z 47δ (Μ + 1 , ! 0 0%)〇 步驟.m」J上二13.二I.二_5_二〔三釐里_基」J1蓋.l^JLSL基上ι!二 .(.S)-苯基嗎__啉 枏據說明21所述方法使步驟Α化合物去保護。所得檷題 化合物為白色固體。分析計算：Ci0H10F4K〇3: C， -75- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 44958 8 A7 經濟部中央樣準局員工消費合作杜印製 B7五、發明説明（73 ) ii y . 2 2 ; Η . 4 · 9 7 ; Η , 3 . 6 3。霣測：C，5 9 · 1 S ; ίί , 5 , 1 2 ; Ν，3 . 6 2 %。M S ( C 1 * ) m / ζ 3 8 6 ( Μ + 1 , 1 Ο Ο % 。 4 Μ .:1-.(.5)二笨—.基二2二LRJ二二g基」ϋ—甲—醯.直基丄匾 啉 根據說明3所述方法用說明15化合物製得。HMR (250MHz, CDC13)52.47 (lH, dt), 2.89-2.99 (2H, in), 3.69-3.82 (2H, m), 3.98 (1H, d), 4.23 (1H, dt), 6.22 ΠΗ, d), 7.22-7.40 (8H, m), 7.54-7.66 (3H, m), 7.83 ΠΚ, d), 8.22 (1H, d), 8.31 (1H, s) o 4 窄基-3 ' t_S丄.-苯―二止^ 基）暾啉 根撺說明4所述方法用說明28化合物製得。NHR (250MHz, CDC13)32.41 (1H, dt), 2.84-2.96 (2H, m) , 3.58-3.66 (1H, ai). 3.72 (1H, d), 3.99 (1H, d), 4.13 (Iff, dt), 4.63 flH, d), 4.72 ΠΗ, d), 5.3 4 ΠΗ, d), 7.21-7.43 (9H, in), 7.50-7.68 (4H, m > , 7 ‘ 7 5 ( 1 H，s )。 齓 JOil g 苯蓋-..2二.m—g一基丄装基丄氧基）Ji· 啉. 步驟 _A : 4—-苄基-1—S丄-蓋蓋R」二U 二二 -=...-I 社水 訂 . 1 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用_國國家搮準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ,7ίΓ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 4 A7 ^ ή五、發明説明（Ή))笨基.)二2二蔑—乙氧..蓋.1服啦 根據說明20所述方法用說明29化合物製得。 步驟 B. : 3二（_3)..二案—基—二2'ai:lL_-_.LS.hLi—3:i^^ )-2-經乙氧基.)._ _ 根撺說明 21所 述方法 9 m 不必 純 化， 製得 標題 化 合物 ΧΗ NHR (250MHz ,CDC I 3) δ 2.81 -2 .90 (1H , b r d) > 3 ‘ 16 Π Η , d t ), 3.54- 3 · 68 (3H t ra )， 4.02 (1H i d), 4 . 28 (1Η, d t)， 4.53 (1H, d), 4 .85- 4.92 HH t m), 6 . 85 ΠΗ, d> , 6.99 ΠΗ t s ), 7 . 15-7 .24 (1H , B ), 7 . 34- 7.45 (6H t m ) ° SLAX 2-i.Rl-—α—-_α丄二ii』二雙.丄I.氟氧基）-4- (L 3 -二舅.-5 - (—m..r.二...甲1—H.)二ϋ二:LJ—:咪唑-4 -基）—-3 - (s) - (4:鼴苯—基」麗星將說明9化合物（0.35克）用碘化Ν,Ν -二甲基伸甲基铵 (0.48克）及三乙基胺Π11微升）於四氫呋喃（10毫升）内處 理 ♦ 並 將 此 m 合 物 於 回 流 加 熱 4 小時 。真 空 除 去溶 劑 ，殘 餘 物 於 二 氧 化 矽 上 作 色 層 分 析 ) 使用 1-10% 二 氛甲 烷 内之 甲 醇 作 洗 離 劑 t 製 得 標 題 化 合 物 (0 . 2 克）〔 ,1 Η NMR (2 5 0 Η Η z , CDC 1 3) δ 9 .72 (1H , S ),9 .68 (1Η , s), 7 .86 f 1Η , S ), 7 .50- 7 . 60 ( 2H * 1B) * 7 . 36 (2H * s ) ,7 . 07 (2Η , t » J = 8 . 8Hz) » 4 . 96 -4 • 89 (1H, q . J = 6 . 5Hz) » 4 , 31 (1H » d , J =2 .7Hz ), 4 .08 (1H , t, J = 10 .1 Hz ), 3 . 62 ( 1H t d , J = 10. 1Hz) ♦ 3. 34 (2H # s) t 3. 24 (1Η t -77- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4Μ^·( 210'乂 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -案- 4 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 D 8 8 A7 B7 五、發明説明（ή ) d, J = 13.6Hz), 3.00 (1 H, d , J = 1 3 . 4 H 2), λ n r ό , OD / Λ U \ i n f d , J = Π . 1 Hz ) , 2.62 ΠΗ, d, J = 13.6Hz), 2.25 (1H, t., J = 11Hz), 2.01 ( 6 H, s ), 及 1·35 (3H, d，J = 6 . 5H 〇 MS (Cl*) iii/z 591 (M+l)。 4-12,3二2舅-5二(1,1二.二一1既—-甲.^_1二2二產二11^1败_^_^4.-基 )…申—基—二3 - iS丄U-.氬_】—基丄:二 甲基.)....苯差欠乙.篕_基立篮_琳， K類似實例1方法用說明10化合物製得。1 NMR (250MHz. CDC]3)51.38 (3H, d, J=6.2Hz), 2.22 (6H, s), 2.7θ (1H, d, J=14Hz), 2.92 (1H, d, J=11.2H2), 3.14 (2H, app. q, J=14Hz), 3.34 (1H, d, J=2.8Hz), 3.46 ΠΗ, d, J=11.2Hz), 3.60 (1H, d, J=10Hz), 4.22 (2H, a), 4.26 ΠΗ, d, J=2.8Hz), 4.74 (1H, q, J=6.2Hz>, 6.32 ΠΗ, d, J=8.4Hz), 6.72 (1H, s), 7.OR (3H, t, J=8.4Hz), 7.36 (2H, br s),8.70 (1H, b r s )，9 · 2 0 ( 1 H , b r s )。 m 3 - IS)-(4. - M 2 -1EJ 11- 基..）乙氧..基—二 t 2 —3—:二_ 氪-L-JL二&二JtUT腚里 4-基）甲基嗎1 將說明10化合物<0.1克）*對位甲醛（0.012克）及吡咯啶 (0.04毫升）於甲酵（2毫升）内之混合物於90C加熱1小時 。再加另一骼分對位甲醛（12毫克）至混合物内，繼續加熱 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -78- A7 t 443588 __________B7 _ 五、發明説明（76 ) 30分鐘。將琨合物冷卻，臭空移去溶麵。殘餘物於二氧化 矽上作色層分析，使用0.5%水性氨及5%二氣甲烷内之甲 酵作洗離劑。所製得產物為泡沫。眈產物再進一步Μ諸酸 镩形式純化，熔點 157-91。M NMR (250MHz, (free base) CDC13)51.40 (3H, t, J=6.2Hz), 1.72 (4H, br s), 2.41 (4H, br s), 2.76 (1H, d, J=12.9H2), 2.92 (1H, d, J=1l.2Hz), 3.14-3.50 (5H. b), 3.62 (1H, d, J=11.2H^), 4.16 (1H, d, J=12,.9Hz), 4.26 (1H, d, J=2.8Hz), 4.71 (1H, q, J=6.2Hz), 6.30 (1H, d. J=8.4Hz). 6.75 ΠΗ, sj, 7.06 (3H, t, J=8.4Hz), 7.34 (2H, br s), 8.86 (1H, br s), 9.14 (1H, br s) 。MS (Cl ” ib/z 567 (M* + H)。 S_M_1 2二(:又】-丄1 :1.R」二丄3 ,__5二曼丄3—鐘Ιβϋ-基）乙氩某）-.V (S卜 ：乂4 氟...笨..基.）--:.4 二1_2 二氣_.二2_::_氧_ 二_5_二肚暗睡甲基- Ί.3-眯映 :4-基.）.里基瞧..琳― 將說明5化合物（].5克）於無水二甲基甲醯胺（15毫升） 内之溶液用5分鐘時間滴加於播拌過的含碳酸鉀（1.4克） 之4,5-雙（溴甲基卜1,3-二乙_基-2-咪唑啉酮（1.8克）（以 Dolart and Dushinsky JACS U948)加，6 5 7 方法製備） 二甲基甲醯胺（10毫升）内之溶液中，同時冰冷。將此反應 涓合物播拌1 〇分鐘，一次加吡咯啶（1 .1克），再繼鑛攪拌 20分鐘。反應裩合物以水（250毫升）稀釋，用醋酸乙醏 (3x50毫升）萃取。合併之有機萃取物以（2x50毫升）及 -79- i紙張尺度適财(⑽）A4規格（21GX297公釐） I I n^1 l* n I-^ (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央揉準局員工消費合作社印11 449588 A7B7 經濟部中央棣率局員工消費合作社印製 五、發明説明（π ) 蘸水（1 X 50毫升）洗，然後乾燥（K2C〇3)並真空潘縮。殘 餘物於二氧化矽上作色層分析純化，用二氯甲烷（100¾) 荦二氯甲烷/甲酵/氨水混合物（85:]5;0.5)作梯度洗離 ，製得標鼴化合物，為泡沫。1H NMR (360MHz, DMSD-ri«) δ 9.63 (2fi, br s), 7.84 (1H, s), 7.53 (2H, br t), 7.36 (2H, s), 7.06 f2H, t, J=8.7Hz), 4.94- 4.90 ΠΗ, q, j=6.5Hz), 4.31 ΠΗ, d, J = 2.68Hz), 4.07 ΠΗ, t., J = 11.4Hz), 3.61 (1H, d, J=11.20Hz), 3.34 (1H, J=2.7Hz), 3.27 (1H, d, J=13.7Hz), 3.17 (1H, d, J=13.4Hz), 3.00 ΠΗ, d, J=13.4Hz), 2.86 (1H, d, J=11.6Hz), 2.62 (1H, d, J=13.6Hz), 2.40-2.20 (5H, »), 1.B4-1.58 (2H, «), 1.35 (3H, d, J=6.5Hz)°MS (Cl*) ro/z 615 (M*+H)。 表1所列賨例5至11化合物M類似實例4所述方式用合 適的嗎啉4, 5-雙（溴甲*卜1,3 -乙醯基-2-眯唑啉酮及適宜 的胺製備。 2 -(RL-J .1-1R ) - (3，5 -雙.（三氟甲基）笨基）—厶蓋二^二 二…甲.胺甲.基.1,, 2，_ 3 三疫二4...:.复_)...臣.蓋丄UH-. 方..法A. a ) 2-J R) .r .n -XR,) - J 3 , 5 -雙（三氤甲基 3- is) -m!基）-4-炔丙基媽啉 將炔丙基溴（1.9毫升）於23ΊΟ加於說明5化合物<5克）及 "8 0 _ 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注^^項再填寫本頁) -裝· -訂 449588 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 五、發明説明（祁）
碳 酸鉀ί4 • 76克 > 於無水 二 甲 基 甲 釀 胺 內 之 攪 拌 過 的 oca Λ m ή m 中 。：15分 鐘後i 反應潖 合 物 以 水 (250 毫 升 ) 稀 釋 » 用醋 酸 乙 醋（3 X 100毫升）萃取 0 合 併 之 有 機 相 Μ 鹽 水 ( 1x100 毫 升 )洗，再乾燥（k2c〇3) 1 漘 縮 1 得 油 體 0 此 油 體 於 二氧 化 m t作色 _分析 純化* 用 己 烷 内 之 醋 酸 乙 釀 (1 ：9 然後 1 : 4)作洗 離劑， 製得標 題 化 合 物 1 為 油 體 0 NMR (250MHz , CDC 1 3 )δ 1.50 (3Η, d， J = 6 . 6Hz) f 2 . 21 (1Η i S ) ,2.84 Π Η , d, J = 1 ]. 1 Η Z) 9 2 . 97 ( 1Η 1 t d * J = 3.2, 11 • 7Hz)， 3.26 (2H, d » J = 1 . 8H z) * 3. 62 ( 1H t d, J = 2.2Ηκ) ,3.71 (1 Η , dd ， J = 2 ‘ 3, 1 ]. 1Hz) » 4. 3 3 ί2Η t m ) ,4.89 U Η , q , J = 6 .6 Η z )， 7 • 03 (2H , t 1 J = 8 . 6Hz) i 7. 18 f2H ,s ), 7.38 (2Η f b r S ), 7 .63 (1 Η , s )° MS (C ]十> Bi/z 476 (MH. 100% )。 b) 2 二 11」二 α.ζ.·αι：·」ϋ二雙 乙...氧基.）二 4 - i4-r,.¥_M基二.4-盤二工二Z_-篮羞丄二3二U丄二（4氟笨基）.」ϋ 啉 將Ν，Ν-二甲基胺甲醯氯（0.195毫升），碘化亞鋦（2畢升 )，氯化雙f三苯基膦）鈀（II) (2毫克），三苯基膦（3毫克） 及h述步驟（a )化合物Π克）於三乙基胺（4毫升）内之混 合物在惰件氣轉下於90T1加熱5小時。將混合物冷至23t ，加甲酵（1毫升），真空除去溶劑。殘餘物於水及醋酸乙 醋間分開，分離各層》水相用醋酸乙酯（2x20毫升）萃取 。合併之有機相Μ水，鹽水洗，乾燥（MgS04)，澹鑲，得 油髑。殘餘物於二氧化矽上作色層分析純化，用己烷内之 -81 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） ---------幕------ΐτ-------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 449588 A7 B7 經濟部中央標隼局負工消費合作社印製 五、發明説明（79) _酸乙_ Π : i)作洗**翔1 ’胃$ _酸乙8旨作洗離劑，製1得 標題化合物，為油體。1H HMR (250MHz，CDC13)51.49 (3H, rf- J=6.6Hz), 2.84-3.06 (2H, m), 3.00 f3H, s) 3^7 (3H, s), 3.44 (2H, s), 3.64 (1H, br s), 3.73 ΠΗ. dd< J=2-〇. 11.1Hz), 4.33 (2H, m), 4.88 ΠΗ, <1. J = 6*^Hz), 7.03 (2H, t, J=8.7Hz), 7.17 (2H, s)’ 7,38 (2H, br s), 7.B3 (1H, s)〇MS (C1+) m/z (mh. 100¾ ) °c ) 2 -J 8 > - n-(R)-<3.5-零（三鏟甲某）荣某氬某）-4 _ (卜H , 甲基1簋i蓋」丄3二三1'l^JL甲基」二(S) '(.4.二麗.笨..基…[,.H 將卜.述（b>化合物Π·1克）及蠹氮化納（0.S5克）於二甲 某亞皤（7· 5毫升）内之混合物於70^加熱17小時。將混合 物冷牵2 3 t ·真空蒸餾除去超量之二甲基亞«。分離各層 ，有_曆用鹽水（2x20牽升）洗，然後乾燥（MgS〇4)並濃 縮，得油體。此油賴於二氧化砂上作色層分析鈍化’用己 烷内之_酸乙酷Π:2’然後1:1)作洗8191 ’製得題&合 物，為灰黃色泡沫。1H NMR (360MHz，CDCU) S 1 . 47 (3H, d. J = 6.6Hz), 2.64 flH, hi), 2.90 (1H, d, ,1 = 11.6Hz). 3.09 (3H, s), 3.34 (3H, s), 3.65 (3H, m) 3^92 (1H, d, J=15.5Hz), 4.27 (1H, td, J=2.1, 1,95Hz). 4.35 ΠΗ, d, J=2.6Hz), 4.89 (1H, q, J = f56Hi,)〇7.01. (2H, t, J = 8.7Hz), 7.16 (2Ht s),7 39 (2H, hr s)，7,64 (1H，s)° m/z 590 (MH，100% I 1· I ^ I 11 訂— I i M, {請先閱讀背面之注^>項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） ά 5 Q Q Α7 Β7 經潦部中央標準局負工消費合作社印裝 五、發明説明（80) d) 2(n:.l丄：iR—i—- ί2」上 4 -. ( 5 - ί .5 .甲监—— 甲.M_)_ ~ 1,2, J H. 1¾.... - 4 - 3 - ί U - (4 - « 苯基)媽敝 將氫化辉鋁（0.47毫升，1M，四氫呋喃内之溶液）於惰性 氣餺下於23P滴加於上述（c)化合物（0.11克）於無水四氫 呋喃Π毫升）内之溶液中。30分鐘後加氫氧化納（1〇滴’ 1M)，再加水（5滴）。然後加醏酸乙酯（50毫升），將所得混 合物經HyfU過濾。濾過物作真空湄縮，殘餘物於二氧化 矽卜作色曆分析純化，用甲酵内之_醴乙酯（9:1*然後 4 :])作洗離劑，製得標題化合物，為泡沫。1H NMR (360MHz, CDC]3)51.44 (3H, d, J=6.6Hz), 2.25 (6H, s), 2.57 ΠΗ, td, J=3.4, 8.55Hz), 2.90 (1H, d, J=11.7H^), 3.25 (1H, d, J=14.0Hz), 3.43 (1H, d, J=13.6Hz), 3.45 (1H, d, J=2.2Hz), 3.53 ΠΗ, d, J=13.6Hz), 3.61 (1H, d, J=11.2Hz), 3.78 (1H, d, J=14.0H^), 4.22 (1H, t, J=9.3Hz), 4.32 (1H, d, J = 2.2H?.). 4.86 (1H, q, J = 6.6HzK 7.06 (2H, t, J = 8.7 D, 7 . ] β ( 2 H , s )，7 · 4 8 ( 2 H , b r s ) , 7 6 3 (1H, s) 〇 b/z 576 (MH)° 方法B (jj 丄.5 -1丄三氩里-盖丄1基 >乙氧基)二^二 +(.S > .(.4二氟笨....基..).-..4...-—4 r|_u:_0L蓋 a)將說明5化合物（自由態鹼，5克）於N , N -二甲基甲 -83- 本紙張纽ϋ财家標_ (CNS) Α4規格（21(}><297公楚） ---------5^------ΪΤ------絲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ..-^ Q Ο ^ ^ A7 B7五、發明説明（机） 鱅胺（20毫升）內之溶液慢慢滴加於1,4 -二氯丁 - 2-炔（2.2 毫升）S碳酸鉀（4.8克）於Ν,Ν -二甲基甲醯胺（20毫升）内之 加熱罕5 0Τ1的溶液中。此溶液於50t?再加熱5小時，然後 真空除去溶劑。殘餘物中加水（400毫升）•將產物萃取人 醋_乙_(3乂150毫升）内。合併之有機相用水洗·飽和鹽 水洗，乾燥<MgS04)。真空除去溶劑，殘餘物於二氧化矽 上作色曆分析，（用石油醚内之1 0%的醋酸乙酯作洗離劑 ，沸點60-80C卜製得標題化合物。1H NMR (250MHz, CDC13)51.41 (3H, d. J=6.6Hz), 2.80 (1H, app. t, ,I = 10.8Hx). 2.87 (1H, td, J = 3.5Hz, 11.7Hz), 3.22 (2H, t, J = 1.9Hz), 3.52 (1.H, d, J = 2.8Hz), 3.68 ΠΗ. d, J=1.4Hz, 11.1Hz), 4.00 (2H, t, J=1.9Hzi, 4.22-4.32 (2H, m), 4.81 (1H, q, J=6.6Hz), 6.96 i2H‘ t，，J = 8.7Hz), 7·10 (2H, s), 7‘31 (2H, b「s), 7‘56 (1.H, sbm/z (Cl*) 524 (M + H, 100%)。 b) N- (4-« M丁二盖羞丄zZ二LEJL二LL二(3 j二雙（三 氟甲..基)_笨基.1_乙..直_垄」二Sr丄S丄二丄嗎I 於2-(R)-H-(R)-(3,5 -雙（三氟甲基）笨基）乙氧基）-3-(S )-(4 -氟苯基4-(4 -氯丁 - 2-炔基）嗎啉（4克）於二甲基 亞播（〗7毫升）内之溶液中加II氮化納（0. 526克）。將此溶 液褥拌20小時，加氯化銨水溶液及醋酸乙酯。有機相用水 洗二次，用薷水洗，乾燥（HgS〇4)。真空除去溶劑，殘餘 物於二氧化阽上作色層分析，（用石油醚内之20%的醋酸 乙醋作洗離_，沸點60-80tM，製得標題化合物。1Η (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -84- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 經濟中央標隼局員工消費合作社印製 .449 58 8 五、發明説明（82) N M R ( 3 R Ο Μ Η , C D ΐ i 3 ) S 1 . 4 δ ί 3 Η , s , J = δ . 6 π ζ ) , 2.87 (1Η, app t, J=l〇,2Hz), 2.98 (1Η, td, J-3.6, 1l.?H 山 3.3f5 (2H，t, J = l9Hz), 3.61 (1H, d， .1 = 2.8Hz), 3.72 ΠΗ, dq, J = 1.4Hz, 10.0Hz), 3.92 (2H. t. J = 1.9HZ), 4.30-4.40 (2H, in), 4.89 UH, q, J=B.6Hk), 7.03 (2H, t, J=8.7Hz)» 7.17 (2H, s), 7.27 (2H, br s) , 7.63 UH, s)。 c) U」__-」卜U卜d 5 苯基）乙氧基 笨基)嗎啉 將二甲基胺（近10毫升）於-80 在壓立管内灑縮’再加 N-(4-·氮丁 - 2-烘基雙（三氟甲基 )苯蓽 > 乙氧基）-3-(S)-(4 -氟苯基）嗎啉<3.2克）於二嗶烷 (15牽开）内之溶液。將此管封閉，使溶液於加熱16小 時。將溶液蒸發至乾，殘餘物於二氧化矽膠上作色層分析 (用5%二氛甲垸内之甲酵，含0 . 25%氨（比重0 . 88>作洗離 酬）*真空蒸發含所需產物的各部分，製得欏題化合物。 於此殘餘物於乙除之溶液中加1M HC1於甲醇内之溶液。將 此溶液蒸發至乾，再溶於乙醚内，得標題化合物鹽酸鹽的 结晶，熔點 194-】98f，[α]2%+65·0° (c = 0.5，H20)。 ft结晶於40 f牵少维持安定五天；於40 t / 75%相對濕度 罕少維持安定五天；於80T至少維持安定五天；於 2000L丨丨X罕少維持安定五天。 實一®LL1 -85- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） 111 11— n ί If ~. 旅 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 44958 8 A7 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 五、發明説明（83 )2 - (R ) -―—(1 :i.L)—-―雙…氣棊）-3 二⑴-（4-直 苯基-4 _ (—n - ί 2_-—里_.胺甲._基」:iim ι:3_τ盖im啉；.. 區異_物B a) 2-1R) - )-.4 - ( Η -甲氧..甲.賭申—基-丄J丄Α二三—農.-—ms基」二丄ϋ二 苯基.）嗎啉 將說明〗1化合物（2 . 9 4克），碳酸鉀（2 . 03克）及溴酿酸甲 酯（0.74毫升）於二甲基甲醯胺内加熱45分鐘。將反應物於 醋酸乙酷及水間分開，用_水洗，乾煥（MgS04) >於二氧 化δ々.卜.純化，用汽油-醋酸乙酯混合物洗離。製得異構物 A S異構物Β二產物，為白色泡沫。 異構物 Α: NMR (360MHz， DM0S)37,89 UH， s), 7.84 ΠΗ, s), 7.48 (3Η, s), 7.33-7.30 (3H, m, ,Ι = Ί0.1), 5.26 (1H, d, J = 17.8), 5.07 (1H, d, J=17.8), 4.9B (1H, q, j=6.5), 4.39 (1H, d, J=2.8), 4.04 ΠΗ, br t, J=10.1Hz), 3.72 (3H, s), 3.5 8 f2H, d, ,1 = 14.0), 3.51 ΠΗ, d, J = 2.8), 3.20 MH, d, J = 14.0), 2.55 (1H, d, J = 11.5), 2.37 (1H, br t, J=3.5), 1·40 (3H, d, J=6‘6)。 異構物 B; 1 NMR (360MHz, DMS0)S8.43 (1H, s), 7.82 (1H, s), 7.44 f2H, d, J=1.4), 7.37 (2H, s), 7.3Ί-7.25 (3H, m, J=3.2), 5.16 (2H, s), 4.91 (1H, q, J=6.5), 4.35 (1H, d, J=2.8), 4.08 ΠΗ, br t, J=10.1), 3.69 (3H, s), 3.60 (1H, d, J=8.8), 3.55 -86- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） Γ 44958 8 Α7 Β7 五、發明説明（84 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 f 1 Η , d , J = 2 . 7 ) ,3.30 ( 1Η ,d , J =8.7), 3 . 08 (I Η , a , •1 = 13 .7), 2.95 (1H, d, J = 11.5 ), 2.47 (1Η ，b r t , J = 3 . 4), 1.35( 3H, d, J =θ .5) = MS (CK) in / Ε 573 f Μ + 1 )0 b) 2 ~ L ifi.J rJ ,5. -..雙（ 蓋. )笨 華） 7,氬某） -3 -(S) - (4-氟笼 m )-4-in -( N '-甲基避氧防某 )甲 某-1 . ? · 4- 一. 瘦：3 -基1.甲 蓋屋敗 將 單甲 基胺氣 通人上述 (a 丨化 合 物（375毫克異 構物b)於 甲 酵 (20毫升）内 之溶液中 10分鐘 » 然後封 閉1 6小 時。蒸發 反 uMr m 湄合 物，再 溶於醏酸 乙 醏内 * 真空澹 縮成白 色固體 (374 毫克 卜1Η NMR (250HH z, CDC U) δ 8 .09 (1H, s), 7 . 61 Π Η ,S )， 7.45 (2 Η > b r s ), 7.33 (2H » s ),7.31 Π Η , b r s) , 7 . 13 (2Η, b r s) » 4 .85 (1 Η, q » J = β . 5Hz ) ,4.76 (2Η, s) j 4.37 ( 1 Η , b r s ) ，4 .36 (1 Η , b r s ) , 3 · 8 5 Π Η , d ) ，3. 66 UH , b r s )， 3.63 Π Η , b r s ) , 3 . 49 (1 Η , d> ,3. 03 (1Η , b r s ) t 2.82 (3Η . d )， 2.80 (1 Η, br s ) ,1 . 46 (3Η , d ) 0 MS (C1*) 573 f M* + 1 ) ° C .) 2.- 雙」三慮J 呆某）乙氬某- 3 - .(S ) :.ί..4 -氣.苯..棊」二4二01二 12 二里1羞上蓋丄 Ί , -三婢- 3-基）甲差嗎_啦_ 將上述（b )化合物（3 0 2毫克）於四氫呋哺（5毫升）及硼烷 -四氣呋喃複合物Π. 5 9毫升，1M)内之已冷卻的溶液攪拌 60分鐘，然後在加熱（601)60分鐘。將反應物蒸發，再溶 -87- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 449 58 8 Α7 Β7 經濟部中央標準局肩工消費合作社印裝 五、發明説明（柄） 於含碳酸鉀的CH3〇H内，然後於回流加热30分鐘u將反懕 物倒入醋酸乙_内，洗（水2次，鹽水）·乾燥（MgSiU)。 於二氧化矽上用CH3〇H-二氯甲烷混合物純化，製得檷題化 合物，為無色油體（54毫克）。1 NMR (250MHzt CDC13)«5 7.97 (1H， s), 7.53 (1H， s)， 7.39 (2H， b「 s>, 7.29-7.23 i3H, ro. J=2.6), 7.06 (2H, s), 4.77 (1H, q, J=6.6), 4.29 (1H, d, J=2.9), 4.25 (1H, br t, .1=2.6), 4.13 (2H. t, J = 5.7), 3.76 (1H, d, .1 = 14.2), 3.57 (1H, t, J=3.5). 3.53 (1H, d, .1 = 2.8), 3.31 (1H, d, J = 14.1), 2.95 (1H, t, .1=9.3), 2.92 (2H, t, J = 5.9), 2.56 (1H, br t, J=3.5), 2.36 (3H, s), 2.16 (1H, br s), 1.37 (3H, d, J=6.6) 。 MS (Cl*) m/z 558 (M*+l)。 以類似實例12方法B方法由逋宜的N-(4-叠氮丁 - 2-基） 嗎啉及適宜的胺製得表2所列實例1 4至2 1化合钧。SL_@LZ2. 2.-.SR) -11.-.(1) -11,5.-雙（三羸甲基）苯羞」_Zt—氧AJL-3-(S)-笨基-.4 - ί 1:丄2 -吡咯啶乙基）-1 , 2.4 -三_座.二ϋ丄g基嗎啉 a ) 2 -11) ί ) -Λ1 L- (.3, ( 4 - (1 - ( 2 -.氧-2 -吡咯啶.S .基..丄二U—2^_4_:ϋ 丄1*_二2二 (S > -笨基_嗎琳 將說明]9化合物（2.86克），碳酸鉀（2.37克）及卜溴乙齡 基吡咯啶（1.21克）於二甲基甲醯胺（15毫升）内之溶液於 60^加熱。將潖合物冷卻，於水及醏酸乙酯間分開。有機 ---------裝-- (請先闼讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) Α4規格{ 210Χ297公釐） A7 44958 8 B7 五、發明説明（86 ) 經濟部中央標準局—工消費合作社印製 相 用 水及鹽 水 洗，乾 燦 ί Μ g S 0 4 ) 真空除 去 溶劑， 殘餘钧 於 二 氣化矽 上 純化， 用1 . 5 % 二 氛 甲烷肉 之 甲醇作 洗離劑 〇 製 得二產 物 異構物 Α及異 構物 B ο m 構物A (于2位烷基化1 ,2,4 _ - :唑）： I NMR (250MH?； , CDC 1 a) δ 7 .83 (1H, s )， 7.61 (1 Η , s ), 7 . 39 -7 , 30 (5H, m), 7.16 (2Η , s ),5.00 (1 Η , d f J = 1 6 .4Hz), 4 .88(1 Η , q , J = 6 . 6 H z )，4 . 67 ΠΗ, 0 3 J = 16 .4HzK 4 .35 (1 Η , d, J = 2 . 8H z > , 4 · 20 (1Η, b r t， J = 1 1 ‘ 6 Η z ), 3 ‘ 7 7 Π Η，d , J = 1 4 .4Hz) , 3 .62 (1 Η, d d , J = 11 ,3 Η ζ ), 3 • 5 1 - 3 . 44 (4Η .m) 9 3.39 (1H ，S ) » 3.33 Π Η , d , J = 14 .4Hz), 2.90 (1H， d ,J = ll .4Ηζ) , 2 .74 n Η , b r t , j =11.8H ζ ) , 2 * 12-2 .02 (2H, m ),1.97- 1 . 86 (2Η , IR ) ,1 . 45 (3Η, d，J =6 ‘ 6 Η z ) α 1 異 構物Β (于一位烷基化1 ,2,4 -三唑）： NHR (250MH7. . CDC 13)58 .19 ( 1Η( s )， 7.60 (1 Η , S ), 7.47 (2H , b r s ) t 7.36-7 .27 (3Η, m ), 7.14 (2Η, s), 4 . 89 (2H . s ) , 4 .85 (1 Η, q , J = 6.6Hz) ,4.36 (1Η, d, J = 2 ‘ 8Hz), 4 . 31 ( 1 Η » b r t » J = 11 .4Ηζ), 3 .86(1 H, d, J = 14 ,0 H z ), 3 .60 U Η , d d » J = 1 1 . 3Ηζ), 3 . 59 (1Η ，d , J = 2 . TWz), 3 . 5 - 3 . 4 8 ( 4 Η , in ). 3 • 35(1 Η, d , J = 14 .1 Hz), 3 .03 Π Η , d, J = 11 .8 H 2 ) , 2 .60 (1Η, b r t , J =11.9H^) ,2.08 -2.00 (2H , [Q ),1.94-1.84 (2Η, m ) * 1.44 ί 3H .d , J = 6 , 6 Η ζ ) 0 b) 2 - (R ) - (.1 ~ LR ) -(. 5 - ψ (Ξ 〔氬田某） 笨 某）7,氬某）- I--------f------ΐτ-------.# (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 449588 A7 B7 五、發明説明（87 ) 3- ISl-M m 二4 二1.L-.12二监.暗二三唑 _·3-.棊 基嗎啉 將氤化鋰鋁（1.0Μ於四氫呋喃内之溶液，1.Q毫升）於 加於上述（a >中所述的化合物（異構物Β )於四氫呋喃（5毫 升）内之溶液中。將混合物熱至室溫，攪拌1小時。使棍 合物停lh反應（氫氧化納及水），用矽藻土過濾除去無機物 (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇 將 滤 aia. 物蒸 發， '於 二氧化 矽 上 純 化*用 10% 二 氯甲 烷内 之 甲 醇 作 洗離 _ c ，所 得產物 為 黃 色 油體。 HHR (2 5 0 Μ Η CDC i 3 ) δ s .08 ΠΗ, s ), 7 . 60 UH ,s)，7 .49 (2Η . b r s ), 7.37-7 ‘ 3 1 ( 3 Η， m ), 7.13 (2Η > s ),4 ,85 (1 Η · q 1 J = 6 . 6Hz), 4.36( 1Η » d， J = 2 · 8 Η z ) ,4 .33- 4· 24 ( 1H ,ra ) ，4 .22 (2Η , t, j =6 · 5 Η ζ >， 3 . 86 (1Η , d d % J = 14 .1Hz ), 3.63 (1H , d t J = 9.2Ηζ) ，3 • 60 (1Η ， d » J =2 ‘ 9Hz ), 3 . 3 8 Π Η, dd, j =1 4 . 0Η2) ,3 .00 UH ， d , J =] 1 . 7Hz) ，2 .89 (2Η， t, j =6 .6 Η ζ )， 2 . 59 (1Η , b r 經濟部中夬標準局員工消費合作社印裂 t. J = 1l . 9Hz) , 2 . 59-2.49 (4Η, β) , 1.7 9 (4Η, m), 1.43 ( 3 Η, d. J = 6.5 Η χ) ° 2 - LR L: α二(R) 5_.~隻丄三 笨基-4- (2τ (2-吡咯啶_乙基..)- 二HU.^應 根捕宵例22b所述方法用茛例22a化合物（異構物/0反 應，製得標題化合物，為黃色油體。iH NMR (250HHz, CDC]3)S7.80 (1H, s, CJ.) . 7.61 (1H, s, A r B J , 7.53-7.48 (2H, in, Ph HJ . 7.38-7.34 (3H, hi), 7.17 _ 9 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!〇X2i>7公釐） 449588 A7 B7 五、發明説明（88 ) (2 H. s) , 4.88 (1 Η, q, j = 6.5 Η ζ) , 4.36 (1 π, d, ,3 = 2.9Η7), 4.34-4.20 ΠΗ, m), 4.23-4.07 (3Η, hi), 3.8 3 (1Η, d, J = 14.0Hz ), 3.66 (1H, a), 3.42 ΠΗ, d, J=2.8Hz), 3.27 (1H, d, J=14.1Hz), 2.88-2.73 (ΊΗ. ni), 2.88-2.73 (2H, m), 2.88-2.73 (1H, m), 2‘50 (3H, br s),〗.73 (4H, brs), 1.4 (4H, d, ,f = fi , 6 H z ) 0 WM2A 2.-..(R) - 雙—氧基）-3__—LSJ二 ί4_·苯基）-4 - (5.-喔啉—.甲—基_i:m:三生二iA)甲 此化合物侈用啻例1 2 (方法A)所述方法製備•於二氧化 矽卜.作色，商分析純化，用醋驗乙醏，石油醚（60-80 及 甲酵（3:10:0，然後〗：0:0，再9:0:1)作洗離劑，製得標題 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 fh 合 物，為 fi 色泡 沫 σ "Η NMR (360MHz ,CDCU) δ 1 . 44 (3H . d . J = 6 . 6Hz ) * 2 . 43 (4H ，ffl ) ，2. 57 (1Η, d d , J = 1 1 .9 Η χ , 3 . 4Hz) f 2 . 90 (1H ，d， J = 1 1.6Hz), 3.27 Π Η . d , J 1 4 . 1 H z ), 3.46 -3.67 (8H, m ),3.82 f 1 Η , d J = 1 4 .1 Hz ), 4 .23 (t Η， m ) » 4 .32 ΠΗ, d, J=2. 8 Η ζ ), 4 . 87 (1Η , m ) ,7 ‘ 06 (2Η ,t, J = 8 .7Hz ),7.16 (2Η , s ) * 7.48 (2Η ，br s ), 7 .64 (1H , s )。 HS (ES+) m/2 61 8 (ΜΗ* , 5 4% )〔 > Μ 茛例1 2方 法B 所 述 類 似方 式用 適宜 的 N- (4-ft 氮丁- 2 - 烘 棊）嗎 啉 及逋 宜 的 胺 製得 表2 所列 實例2 5至 27化合 〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 44958 8 a? B7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印裝 五、發明説明（89) 實m 2 - i R ) - ί 1 -ίκ) -13 ,..5..:.Μ. -5 ~嗎啉甲棊..-.1，. 3 -咪瘦二生:_基_上—-」二ί _Si_r_i4 -氟基）.嗎1 將宵例7所得產物（0.2克）及氛氣化磷（0.5毫升）於回流 加熱20小時。將混合物冷卻，於二氯甲烷及碳酸鉀水溶液 間分開。有楗相用H2〇洗*乾燥（MgS04) *真空蒸發。產 物於二氧化矽上作色層分析純化，用100 %醋酸乙酯，再 用5 %甲醇：95%醋酸乙酯作洗離劑，製得標題化合物· 為油體。MS (ESI ii/z 651 (MH*, 100% )。 實H2 - ( R) - i (3 雙」.三農—giJU—基基）：1- (5 .-.. (―H , N :二甲胺—1基—)脉-哩——1二基 ( 羞丄Jft— 啉 根撺官例4所述方法將4,5 -雙（氯甲基）咪唑鹽酸化物（ 英_專利GB-2,068,262-A)用說明5化合物處理，製得標 題化合物，為白色固體。1Η ΗΗΙΪ (250MHz, CDC13) δ 1.44 (3Η, d, J=6Hz), 2.19 (3H, s), 2.46-2.62 (1H, m), 2.92-3.07 (2H, m), 3.25-3.44 (3H, ib), 3.56-3.70 (2H, in), 4.16-4.33 f2H, m). 4.85 UH, <i, J=6Hz), 7.01-7.17 (4H, m), 7.38-7.67 f4H, m)^MS (RS) ra/z 57Γ) (M + l' 100% )。 奮例3 0 2 _ ( R > R)二 ί .3丄.5 二雙.(三-氟里羞丄苤石 (Η · Η -二甲胺甲..基)-1, 2 ,_.4 二三座二3—二LS 卜（4 -氟 -92- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 449588 A7 B7 五、發明説明（9〇 ) 苯棊）嗎啉 根揀實例4所述方法將3,5 -雙（氯甲基）三唑（J. Het. Π986) 23, 36 1-368)用說明5化合物處理，製得 榑關仆合物，為固體。iHHMR (250MHz, CDC13)S 1.27 (3 H. d, ,J=6.BHz), 2.15 (6H, s, CH3), 2.43 (1H, dt, J=]1.7, 3.2Hz), 2.79-2.83 (1H, m), 3.16 (1H, d, J=14.5H^), 3.38 ΠΗ, d, J=2.8Hz), 3.43-3.48 ΠΗ. bi), 3.48 f2H, s, CH2), 3.63 (1H, d, J=14.5Hz), 4.12 ΠΗ, dt, J=11.7, 3.2Hz), 4.15 ΠΗ, d, J = 2.8H?J, 4.69 (1H, q, J = 6.6Hz), 6.85 (2H, t, J=8.75Hz), 6.97 (2H, s), 7.27 (2H, br t), 7.45 (]H. s) 。 MS (ES) b/z 576 (M*+l， 100% ) 0 M篱例12方法B所述類似方式用適宜的氮丁-2-按苺）嗎啉及缠育的胺製得表2所列實例31至37化合物 雜 （漠甲基 以實例4所述類似方式用逋宜的嗎啉，4, 5-变 eu遏表2所列實 )-1,3 -二乙醯基-2-咪唑啉酮及適宜的胺製符 I I i I Lie m I ^ i 1 I I d n ^ t請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 例38罕41化合物。2 - U ) :ί.卜雙丄3一1 里苯 (4-氟苯基卜_4_.τ」.2..,..3-二氳二2_r_m」4JS^—&I 唑-4 -基1—甲基_服啉S 氧i物 -r m CFsCOzH ，1當量）於“下洛 將宵例38化合物（67毫克 (0.3奉升）内，然後冷至0C ’加CF3C〇3H溶液 -93 -( S ) Μ (2M，於 本紙張尺度適用中國國家搮準（CNS > A4規格（210X297公* ) 449588 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 五、發明説明（91 ) _ 57微升；1 . i當量），於0¾攪拌1小時後真 空除去溶部（，再將殘餘物溶於EtOAc内*用飽和NaHC〇3* 溶液洗，乾燥UzCD ’濃縮’得黃色泡沫。作柱色雇分 析純化，使用MeOH/ CH2C12/ (3:97:0.25)作洗離劑 ，興（得檷_化合物，為白色固體。1H NMR (250MHz， C I) C U ) β 9 . 4 8 (1 Η， s )， 8 . 6 6 (1 Η， s )， 7 . 6 4 Π Η， s )， 7.40 (2H, ib) , 7.14 (2H , s) , 7.06 (2H , t , J=8.6Hz), 4.87 (1H, q, J=6.5Hz), 4.30 (1H, d, J=2.7Hz), 4.23 (1H, t, J=10.0Hz), 3.65 (1H, d, J=9.6H?：), 3.45 ΠΗ, a), 3.75 (1H. n), 3.36 (1H, d. J=2.7Hz), 3.30 (1H, d, J=14Hz), 3.20 (1H, d, ,j = 14Hz), 3.05-2.60 ( 9H, hi ) , 2.36 (1H, ), 1.46(3H, d，·ί=6.5Ηζ>°K實例〗2方法B所述類似方式用適宜的Ν-(4-β氮丁-2 -炔某）瞟啉及適宜的胺製得表2所列實例43至62化合物 〇 實113_ 2-.(R )-(.1二(R.)二丄3」.5-二雙」三皇里差1蓋基」^_^_基」二4二11^— (2 - ( η，n -二―異-丙篮蓋丄乙蓋丄丄二)-甲基- a二. U>-苯基屋谢 a) 2」—R )—-」1二飢二丄羞道蓋皇盖上-_ 4 - U 2 -羥乙基)r U 笨基嗎. 啉 將說明19化合物<3.90克，7.8 aM>於含2-溴乙酵（1.66 -94- ---------批衣------1T------.C (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 449588 A7 B7 ___ _ —__________一·丨·· 一 〜 _ 五、發明说明（92) 華升，23.4 m Μ'Ϊ及碳酸鉀ί 3.23克’ 23.4 ibM)的二甲基甲 醯胺（20毫升）内加熱（6〇t )2小時。將反應倒入醋酸乙酯 内，用水及薷水洗，乾燦（MgS(U> ，褰發。於二氧化矽上 純化，用甲酵-二氣甲烷混合物作洗離製得二異構物 (3.0f^)〇MS(ES”m/z 545° b ) 2 - .(.JO - U-)-」3.」.二雙」三.氳_里差丄复基丄乙氣某）_ 3- (S):笨基-4 - (1 -(2.·：见苯皞-某 )甲基嗎 將上一步睡（a)製得之酵Π.81克’ 3·22βΜ)溶於二氣甲 烷（20毫升）内，加甲笨磺醚氮（1.84克，9.66βΜ)及三乙基 胺（1 . 34毫升，9.66mH)，此反應物於室溫攒拌18小時。除 去溶劑，殘餘物再溶於醱酸乙酯内*用水及81水洗，乾燥 (MgS〇4) ’蒸發。產物於二氧化矽上純化’用甲酵-二氯 甲烷涓合物作洗離Π .87克）。 c) 2 - (J) :―(1 - (JO二（3^5-二丄苯基）乙氬某卜 4- (1 - (2- (Η , Η -二里..丙-既蓋_)Zl基-ί_-—1 · 2』4-三唑-3-某）田某 US)-笨基嗎啉 將h步驟ih)所得甲苯磺酸酯（0,29克* 0.41bM>溶於二 甲基甲醣胺（5牽升）内，加二丙基胺（0.〗8毫升，1.24bM) 及三乙基胺（0.18毫升，124bM)，此反應物於封閉管内加 熱18小時。殘餘物溶於醋酸乙酷內，用水及鹽水洗’乾懦 (MgS04> ，蒸發。產物於二氧化矽上純化，用申酵 二氣 甲烷混合物作洗離，製得標題化合物（0 . 0S5克）。Μ ΜΜΙΪ f 3 80MHz, dB-DMS0) <5 8.31 (1H, s), 7.82 (1H, s), 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 裝------訂------路 (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 449588 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7 五、發明説明（93 ) 7.4B-7.42 (2H, κι), 7.36 ί2Η, s), 7.32- 7.22 ( 3Hf m), 4.89-4.92 (1H, qt J=6.5Hz), 4,34 (1H, d, J=2.8Hz). 4.18-4.04 (3H, m), 3.60-3.56 (3H, ni), 3.09 ΠΗ, d, J=13.6Hz), 3.94 (1H, d, J=11.5Hz)t 2.71 (2H, t. J=5.8Hz), 2.44-2.40 flH, m), 2.30 ΠΗ, d, J=7.0Hz), 1.34 (3Hf d, J=6.5Hz)f 1.32- 1.20 (4H, nt)及 0.73 (βΗ, t, J = 7.4Hz)。MS* 628。 M實例β3所述類似方式用缠宜的1 ,2, 4-三唑-3-基甲基 嗎啉及逋官的胺製得表3所列實例64至7 4化合物。 窗例75 2 二(R—) -_U - ii).二ί.3」—二雙基）苯乙氧基）-.4二 U, Ν :.ϋ.篮用—-基丄:.】丄U.:—三-脞二二!XL·丄 裝基L嗎电.a) ^ LR1.-H 二 盤ϋϋ 苯基」l氧基）二3: iS)- (4..-氟絮—基J—二.4_二(1—-丄二i-iH ,.N -胺甲基 Λ-J _Η_γ..1ι2 ,4.二三 _唑二2.:^」_里差，_»1 將說明5化合物（1克，2. 28mM)溶於異丙醇（20毫升）内 ，加3,5-雙（氛甲基）-1-(四氫-2-吡喃基）-1,2,4-三唑 Π.14 克 f 4.57isM)iMB「adshaw J. Het. Chem. ( 1986), 2 3. 方法製備）及碳酸鉀（0.95克，6.S4inM) *此反應物 於60ΊΓ加熱18小時。然後加二甲基胺（3當量），再將各試 劑柊罕封閉管內，再加熱1. 8小時。除去溶劑，殘餘物於二 氧化矽t純化，用甲酵-二氯甲烷-氨混合物洗離，製得 榑題化合物（0.62克）。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -96 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 4 9 5 8 8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（94) b ) 2-(li二二(3」-雙(三-慮 4- .i 5 -：. (.R. N -二且胺.甲某 > -1,2.4 -三唑 (^.-氟.苯基..).嗎—琳 將步驟（a>所製保謁過的胺（0.&2克，〇.94mM>溶於甲酵 f 15牽升）内，用甲酵内的HCI (1H，25毫升）處理’於室溫 檷拌1小時。除去溶劑，殘餘物於二氧化矽上純 酵-二氛甲烷-氨涓合物洗離，製得標鼷化合物（0.48克 )〇 XW HMR (250MHz, CDC1s)S7.45 ΠΗ, s). 7.30-7.22 (2H, w), 6.97 (2H, s), 6.85 <2H, t, J=8.7H/), 4.72-4.66 S1H, q, J=6.5Hz), 4.15 〇H( d, ,J = 2.8Hz), 4.15-4.07 (1H, m) , 3.63 (1H. d-J=14,4Hz), 3.48 (4H, s), 3.44-3.41 (1H, 3·38 ΠΗ, d, J=2.8Hz), 3.16 (1H, d, J=14.5Hz). 2·81 (1H. d, J=ll.lHz), 2,50-2.39 (1H, b)- 2.15 (6H, s)及 1.27 (3H, d, J=6.6Hz)°M/S ES. 576° 實 4 - 5 - (J, K 甲篮_H) 2」3 -三-- 4 -基 4^^· (4-氟苯基.)-J2—R) - Q.r」jn二甲硫某-5-(三嚴里H > S氧基）膊啉 將苜例5 7化合物（2 7 0毫克，0 . 5 1毫莫耳）與磙代甲氧化 納（178毫克，2.5 5奄莫耳）在無水〇1^(〗0毫升）内於120<^ 加熟2-5小時。冷卻後的溶液用水（150毫升）稀釋，用醋 醪乙贿（4x40毫升）萃取，乾埭（MgSOd，真空濃縮，得粗 製油體（3 72奄克），此油體作閃二氧化矽穋色層分析純化 -97- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2!ΟΧ29?公釐} ! I ί 裝 訂— II鍊 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〕 44958 8 A7 B7 五、發明説明（95) ，用5 -1 0 %甲醇/二氣甲烷作洗離，製浔標題化合物*為 帖睽 / 披璃樣 Π70毫克，60%)。1 NMR (360MHz, ΓΠΓ： 1 ^ δ 1 .3 1 f 3 H . d t J = 6,6Hz)* 2. 1 7 (6 Η , s ) , 2 · 2 8 (3 H , s ί , 2.47 Μ Η , d t， J = 12 . 1 , 3 . 4Hz), 2.82 (1H, d. J=l1.6Hz), 3.14 ΠΗ. d, J=13.9Hz) ,3.35 (2H, hi ) , 3 . 4 R Π Η , d , J =1 3 . 5Hz) , 3.52 flH ,dd, J = ll . 2 , 1 .9Hz) , 3 .70 ΠΗ , d f J = 13.9Hz) ， 4 .14 (1 Η , d t, J = Π . 6 H z ) ,4.26(1 H，d, J = 2 . 7Hz), 4 . 66 (1H, q, J = 6 . 5 H z ), 6.64 (2H ，s ), 6.99 (2H, t , J =8 _ 6Hz), 7.11 (1 Η , s), 7.41 (2Ht b r s) , 10 ,0- 10.8 (1H, vbr s ) ; M S ( R S * ) si / z 5 5 4 ( Μ + 1，1 0 0 % 。 鬣111. 3 - (S) - ( 4 -氟笨基-2 z l iU 二丄 L 二LR i二α二里硫基二 J 三氟胜 棊）茏基）乙氧基ΐ - 4 :α-1_路-啶甲唑二4二基丄SL 棊曝琳 榑顆化合物係K實例1 8化合物根據實例7 5方法製備，為 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 洵沫 (620毫克 ，8 1 9fi ) 〇 "H NHR (360MHz， CDC 13) δ ί. (3H , d . J = 6 . 6 H z ) , 1 . 7 9 (4H , b r s ) , 2 · 36 (3H ,s) 2.5- 2.6 (5H , i), 2.87 ( 1H, d，J = ll · 7Hz)， 3 . 23 Π Η , d , J = 1 3 .9 Hz ) . 3 . 4 3 (1 H ,d，J = 2 · 8 H z ) ,3 .57- 3.64 (2H .IB ) ,3.71 ( 1 H, d , J=13.7HZ), 3 , 78 ΠΗ , d . .1 = 14. 0Hz ) ,4.21(1 Η , m Ϊ , 4.33 (1H, d , J = 2 . 8Hz ) ,4 . 7 4 (1 Η , q > J = β . 5 H z) , 6.71 (2H, s ), 7.06 i2H. t. , J=8.7H^), 7.19 ΠΗ, s), 7.47 (2Η, br 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 449588 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（96 ) s); MS (H) m/z 580 (H + 1, 100%)。 鬣.1—7Α3 - (s) (4:氱.笨.基..）- 2.r..( R) ：： ϋ_τ_α.)二三氟用―棊）苯基K 21氧基—4二(!i二喔..败里基二h』·」二^農:At-基）H· 喁啉 標開化合物係Μ宵例〗9化合物根據實例7 6方法製備，為 洵沫（126毫克，66%)。1 NMR (360MHz, CDCU)3 1‘4 (3H. s, J=6.6Hz), 2.37 (3H, s), 2.32-2.49 (4H, m), 2.54 (1H, dt, J = U.9, 3.4Hz), 2.90 ΠΗ, d, •i = n.7Hz), 3.25 ΠΗ, d, J = 13.9Hz)，3.48 UH, d, J=13.5H^), 3.57-3.68 (7H, a), 3.82 (1H, d, j=14.1Hz), 4.23 (1H, m), 4.35 UH, d, J=2.8Hz), 4.75 ΠΗ, q, J=6.5Hz), 6.71 (2H, s), 7.06 (2H, t, ,I=8.7Hz), 7.19 (1H, s), 7.49 (2H, br s)； MS (ES*) m/z 596 (M + 1, 55%), 203 (!00%>- 4 - ( 5 ( N , N -二...甲胺甲基丄:im直土 1.)甲盖-2 二11)二 Π - ( R ) - ( 3 r甲硫基:..5二丄三氟—.里差」.蓋蓋丄乙-i—基）：3MS.)-苯 基嗎_ 標閧化合物係从實例1 〇2所製得之三唑根據實例76方法 製備，為泡沫 Π16 鼍克，36%)。M NMR (250MHz, 0001,-,)(5 1.3 9 (3 H, d, J = 6.5Hzi, 2.24 (6H, s), 2.32 (3H, s), 2.59 (ΊΗ, dt, J=11.8, 3.3Hz), 3.25 (1H, d. J=13.8Hz), 3.38-3.44 (2H, m), 3.52 (1H, d, -99- (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4經濟部中央標率局員工消費合作社印製 五、發明説明（9?) J = 1 3 . 6 Η z ), Λ Γ» f\ / -1 ΪΤ ιΐ . 0 \ J Π * d d， J = 11 * 2 » 1 . 8 H z ),3 • 81 (1 H . d , J = 1 3 , 9 Η ζ ) , 4 *23 (1 H , m )， 4.39 ΠΗ , d* .1 = 2 . R Η 7 ). 4.75 Π Η , Q , J =6 . 5 H z ), 6.71 (2H , s )， 7.17 (1 Η . s), 7.34-7 .41 (3H , in)， 7 . 49 (2H , b r s ) MS ( RS - ) m/z 5 3 6 ( Μ + 1 , 10 0%)^ 實 M4-(5 - ( N , Μ - 甲..胺—甲差」蓋：LS盖二KS ) (4 -氟笨基 1.-2- R)二_L1二LRJ^Q二丁硫基- 5:..(三 )笨基.1乙氧基.1靂里_ 檁題化合物係Μ苜例57化合物根據實例76方法製備，為 泡沫（117 毫克，68%)。^^ NMR (360MHz, CDCU)5 1.19 f 9H . s ), 1.42 (3H, d, J = 6.6Hz), 2 .23 (6H, s ), 2.57 Π H , d t , J ~ 12.0, 3 . 5Hz), 2.92 (1H, d, J = 1 1 .R H z ) ,3.24 Π H , d , J=13.9Hz) ,3. 39-3.44 (2H ns). 3.51 Π H , d , J = 1 4 .8Hz ) , 3.62 (1H , m), 3.80 (1 H . H , J =1 3 . <) H z ) , 4 . 2 3 Π H，m )， 4 . 41 (1H, d, J = 2 . 7Hz). 4.77 ( 1 Η , q ,J =6.5 Hz ), 6 . 89 UH , s)， 7.14 Π H , s ) , 7 . 31-7 . 35 (3H, m), 7.46 (2H, br s) 7 . Π 1 Π H , s) ； MS <ES + )m 578 (M + 1 , 100% ) ° 甯例 4 二(5 - (―μ., j.-.二 I..胺甲…基」二直二ins—基-1二111_: (4 -氟苯基.）.-_2—- α)...-丄miir_m藤三.fl 甲基 )苯基.）乙蓋基.）_喔.里 將啻例76之碲醚（155毫克* 0.28毫莫耳）溶於冷至01的 -100- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^588 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（98 ) 三氟醋酸iSOO微升）内，用2.0M的二氟過醏酸於三氟醋酸 内之溶液（153微升，0.308毫莫耳）處理，同時攪拌30分鐘 。將反應混合物倒入0.5M的碳酸氫納溶液（50毫升）内，用 二氛甲烷（3x15牽升）萃取，乾煉（MgS04) *真空漘縮。所 得相製固賴（200毫克）在8%甲醇：二氯甲烷内閃二氧化矽 睽色靥分析純化，製得標題化合物*為未解析的立體異構 物_為白色泡沫（81毫克，51%)。M KMR (360MHz， CDf：U)5].44 及 1.46 (3H,缌，2 x d, J = 6‘6Hz), 2.24 (6只，3)，2.56(]}1,111),2.59及2.62(311,缌，2¥ s), 2.88 (1H, d, J=l].9Hz), 3.23及 3·26 (1H,缌，2 x d, J=13.9Hz), 3.42-3.55 (3H, η), 3.62 (ΊΗ, br d,·l = 1l.3Hz),3,75及3.79UH，¾,2xd， J = Ί 4 . 4 Η ζ ) , 4 . 2 2 (] Η，m )，4 · 3 2 及 4 . 3 5 (1 Η，缌.2 χ d, ,Ι = 2.7Ηζ), 4.89 flH, ιβ), 6.85 (1/2Η, s), 7.04-7.13 (3 Η, μ), 7.24 Π/2Η, s), 7.50 (2Η, br s), 7.7 3及7.75(1}|,總，2)<5);»3(£$ + )1«/2 570 (Μ + 1 1 0 0 % )。實— Μ Si 3 -($)- (Α-Μ.ΜΜ )-2 氣笨基）笨基）乙氣基. ..）-4 - ( 5二败1啶—里盖:丄_2丄S二三！ -..4二 華.甲基__嗎啉. 未解析的立體異構物混合物的標題化合物係由實例77化 合物根撺啻例81方法製備，為泡沫（90毫克，63%)。1 NMR ΠβΟΜΗζ. CDCU)S1‘44 及 1 ·46 (3H，缌，2 X d, -101 - {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 449588 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（妁） ，1 = 6.6),1..86(4}1',^5),2.50-2.60(1!1，1!1),2.59及 2.R2 (3H,總，2 X s), 2.70-2,90 (5H, π), 3.24及 3.26 ΠΗ, 2 X d, ,J = 14.0), 3.46 (1H, d, J<2), 3.62 ΠΗ, br d, J=]1.2), 3.71-3.86 (3H, m), 4.20 (1H, m), 4.3 2S4.35 OH, 2 x d, J=2.7), 4.89 (1H, m). R.89 (1/2H. s). 7.03-7.13 (3H, m), 7.25 (1/2H. s), 7.49 (2H, br s), 7·73及 7.75 (1H,缌，2 MS (ESM m/z 5 96 (Η + Γ>, 100%)。 鬣例 3 - (S)-(4-m^ Ml zZ-ί !U二ί丄二13 二里亞摘醯.基-5- 三氟甲 基）苯基）乙氧羞丄二4.二.im里羞二」丄2_」二三唑「1-基）甲棊 嗎_ 未 解 析的 立體 異 構物混合物的 標 題化 合物 係由實例7 8化 合 物 根 據首 例81 方 法製備· .為泡 沫 (113 毫克 ，92% )。1 NMR (3 6 0 Μ Η z , CDC 1 3 ) δ 1. 3及1 . 41 (3H ,缌 ,2 χ d , J = 6 , ,6) 、2 . 54及 2 . 57 (3H , 總， 2 x s ) ,2. 54-2 ‘ 65 Π Η , ，m}，2 .82- 2 . 89 (1 Η， m ), 3 _ 05-3 .25 (4H, v b r s) * 3 · 3 5 ( 1 Η , m ) ,3.5 0 (1 Η , m ) ,3. 61 ( 1 H , m ), 3 . 72及 3.74 (1 Η » 2 > ϊ Η， J = 1 4 . 5 ) ,3 · 8 5 - 4 .22 ( 6H , m) > 4 . 29¾ 4.33 ί 1 Η， 2 χ d , J =2 .5)， 4.81 (1H ,!B ), R . 99-1 Γ . 09 (3 1 /2Η , m ), 7.30 (1 /2H , s ) * 7.42 (2H , b r si， 7.64¾ 7 .6 6 I :1Η， 總，2 X s )； MS (E S * ) m/z 6 12 ( M + 1, 100妬）。 奮俐84 -102- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） I .....[ . 私衣 I H ~~、1τ— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 4958 8 Α7 Β7 五、發明説明（1〇〇) 3 - (5) -J4z.it 苯―基」.二_2二—:.5 -....丄三.氟甲羞 >苯基1.乙氧基..)二4 L5二應丄:三唑：4 -羞）SJ^Ji 啉 將筲例83之亞碾（78毫克> 0.128毫奠耳）溶於冷至Οΐ：的 三氟醋酵（500微升）内，用2.0Μ的三氟過醋酸於三氟醋酸 内之溶液（70微升，0 . 140毫奠耳）處理，同時攫拌2 . 5小 時。過仕時間後再加等量之三氟醋酸（70微升，0」40毫莫 耳），3小時後根據實例8 1方法纯化，製得標題化合物，為 洵沫（27 毫克，3 4%)。1}! NMR (360MHz, CDCU)5 1.47 (3H. d, J=6.6Hz). 2.38-2.45 (4H, m), 2.57 ΠΗ, d t., ,1 = 11. .9 , 3 . 5) , 2 ,90 ( 1 H , d , J =11 .7Hz), 2.96 (3H , s ), 3 . 2R Π H , d, j = 14 . 0Hz) 3 . 46 -3.51 (2H , m ). 3.56- -3.68 i6H , HI ), 3 .79 (1H » d， J = 14. 1Hz), 4.22 (1 H , If!), 4.35 ΠΗ t d , J=2. 8Hz) » 4 . 90 (1H, q J = fi . 8Hz ), 7.07 (2H, t , J =8 . 6Hz) ψ 7 . 17 (1H , s )， 7.50 f 2H , b r d ),7 . 67 Π H, s ), 7 .97 ΠΗ, s )；HS (RSI m", 628 (M+l, 100% 卜 (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 SL®LL5. 2 - ( R > - (1 - (..R ) -———( 3..,. .5 i(三.皇里 (4 -氟苯基..1.-.4.:..( 2 -丄5 - ( (S..).二.(_±丄:2二1 直！ -1 , 2,3 -三唑.-4 —基）乙基i嗎._啦 ^ m A 2M：.F ) v(l -1.RJ 4 - 丁 -3 -炔基）...:. .(3 -( SI.二U- 氟-.蓋蓋—i败盟.. 將說明5化合物Π.24克；1當量），3 -丁炔-卜酵-甲笨 -1 0 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨0 X Μ7公釐） 449588 經濟部中央橾率局員工消費合作杜印製 A7 __B7_ 五、發明説明（ιοί) 碏酴醏（〗.4:ΐ克；2. 5當最），IUC〇3 (1 . 32克；3,7當量） 及Nal ί辟化劑）於無水DMF (7毫升）內之溶液於100t加熱 1 2小時《冷至宰潘後，將反懕潖合物於Η 2〇及E tO Ac間分 開。分濉各曆，水相用EtOAc (2x)萃取。將合併之有機相 乾煉（MgSfU)，濃縮，殘餘物作色層分析純化（己烷 /Et.OAc 9:1— 4:1)，製得標題化合物，為無色澄清油體。 MS nt/z 490 (HH*) ° 步魇. (._R...).:丄1 二—ϋϋ —-丄三盖-ΙΖ· 二 3- .U > : (.4-氟.苯―基—)二 4二U—二獲了二IMilJS—i 將步驟A製得之乙炔（1.2克；1.0當量）溶於無水ΤΗ F (fi牽升）內，然後冷至-7 8它，加η - B u L ί (2 . 5 Μ，於己烷内 ;1毫升；1 . 05當景），然後通HCH0氣S3至溶液，直至飽和 。將反應混合物加熱至室溫，攪拌1小時。收取（N 1U C ] / Rtf)Ar)，再於二氧化矽膠上純化（己烷/ EcOAc 9:1— 4:1> •製得檷慝化合物，為澄清粘性油艚。MS in/z 520 ίΜΗΜ。 步鼸c.. 2 - ( ια.二α - ίκ )二u」L-_g丄三-蓳_甲_^ ：)】基）乙氧棊）-. 4(.4氛—丁...-J -篮羞丄:3 :_m—-丄4二氬 i 基 將步驟B所製得之醇¢0.42克；1當量）在《2下溶於無水 THF (5毫升）内，加三光氣（84毫克；0.3 5當量），再加吡 啶（1 28微升，2 . 0當量）。反應混合物於室溫攪拌半小時， 然後用Rt.flAc稀釋*用。0及馥水洗，乾埔（MgS〇4)並濃 縮，得黃色油體。此油聘再作色層分析純化（己烷/ F：tnAr *製得檷題化合物，為澄清粘性油體。 ---------装------.訂------^ (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -104- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Α4規格（210X297公釐） C '' 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 58 8 A7 B7五、發明説明（1〇2) MS ϊϊΐ/ζ b38 ΓΜΗ") ° 步驟 D. _ν ：丄4 _ 曼_氮工_ih 氟甲蓋）笨.基」乙—氧_基..L -—3二m二L4r_m丄腦_«L— 將步驟C之氯化物（0.23克；1當量（及NaN3 (31毫克； 1當最）於DMS0 (0.8毫升）内於室溫播拌14小時。收取 (NH4C1/IU[Uc)標題化合物，為油體，不需進一步純化即 可便用。 Φ ME. Zz (R ). - i 1..- G?) r_C3 M g ^ ) ^ 3 - f. S ) -14-M. M l z 4 - ( 甲基）-.1 , 2 , 3 -三裡-4..-基」基.)喔JL 將步嫌I)之#氮化物（0·205克；1當最）及（S)-( + )- 2-甲氧甲基吡啶（114微升；3當最）之溶液於80C在氮氣下加 熱，真空除去溶劑，殘餘物作色層分析純化，用CLCU/ MeOH / HHs (98:2:0.〗然後97:3.0:1)作洗離劑，製得標題 化合物，為白色泡沫。1H NMR (250MHz, CDCU)57.62 (1H, si, 7.24 <2Η, a), 7.14 (2Η, s), 6.95 (2Η, t, ,1 = 8.7Hz), 4.87 (1H, q, J = 6.5Hz), 4.30 (2H, m), ^.95 ΠΗ, d, J=14Hz), 3.70 (1H, dd, J=2, 11.3Hz), 3.53-3.34 ( 7 H , hi ) , 3.19 ( 1 H , d , J = 1 1 . 6 H z ), 2.8R-2.5 6 <6H, m), 2.29 (1H, m), 2.09 ΠΗ, bi), 1.88 ΠΗ, m), 1,70 (3H , m), 1.45 (3H, d, J = 6.5Hz) ° MS ni/z = 660 ° 鬣篮M. 2 - (R) -.(.1 - iSi-(.3, 1 批水 n 1 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -105- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局一貝工消費合作社印製 4 49 58 8 A7 B7 五、發明説明（l〇3 ) 4_ (5· ( m甲胺甲基）-Ϊ.2.3三吨4-基）甲基- 3-(S)-(4 -氟苯基)嗎咐 步驟A 2-U)-(1-(S)-(3 >5-等（三氟甲某）笨某卜2-三级丁 棊二甲基矽.烷氨基乙氧基」-3-(5)-(4-覦苯基）媽啉 將說明21產物（2克）在氮氣下溶於無水二氯甲烷（16奄升 )內，冷至01Π。然後加2,6-鏖惕唯（0.5毫升）及三級丁二 甲蓽三氣甲烷磺酸酯（1.0毫升），將此混合物攫拌15分鐘 。反應混合物Μ H20及馥水洗，乾燥（MgS〇4)，真空蒸發 。W重力二氧化阽柱純化，使用20% 50%酷酸乙酯/汽 油作洗離劑，製得標匾化合物，為無色油體。1H NMR f250MHz. CDC)3)S-0.04 (3H, s), 0.00 (3H, s), 0.87 (9H. s), 3.15-3.36 (2H, m), 3.64-3.70 (2H, m). 3.90-3.96 ΠΗ, i), 4.10 (1H, d, J=2.2Hz), 4.22-4.53 Π H, m), 4.53 Π H, d, J = 2.2 Η ε) , 4.9] ΠΗ. t, , J = Fi.9H?)t 7.04-7.14 (2H, m), 7.29-7.36 (4H. m) . 7.74 (1H, t>「s)。MS (ES.) m/z = 567 〇 步鼸B 2 -(1 - (S卜（3 , 5 -雙（三直甲基）芰基）-U級―工 基二甲基.趵榜氣基乙氣某)-4-(4-氛丁 -_2 块..基.應...啦... W類似啻例12方法B步驟（a)方式，用上步驟A產物製 得棒題化合物，為潛清油體。1Η NMR (360MHz, CDC ί3) δ 0.00 (3H, s), 0.04 (3H, s), 0.91 (9H, s), 2.95-3.09 (2H, »), 3.40 (2H, br s), 3.72-3.83 (3H. hi). 4.01 ΠΗ, dd, J = 10.2, J=5.5Hz), 4.25 -10 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210XW7公嫠> ---------装------1T------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 449588 第84102683號專利申請案 A7 中文說明害修正頁（90年3月）B7
五、發明説明（I W
經濟部中央橾準局負工消费合作社印装 (2H. η), 4.50 (2Η, m) 4.9 (1H, t, J=5.9Hz), 7.15 (2H, t, J=8.7Hz), 7.29 (2H, s), 7.52 (2H, br s), 7 · 76 (1H, s)。 步 ggn f 三覦甲甚、笼某）- 2 -三級丁某二甲某侩氬某乙氬某）-4-(5-(>}.>1-二田防田 某）-1·2··?-三睥-4-某、田某- XS)-U-M 荣某1tPSBft Μ類似寅例12方法B步驟（b)及（c)方式，用上步驟B 產物製得標題化合物。1H HMR (250MHz, CDCU)S-0.02 (3H, s)· 0,00 (3H， s), 0.88 (9H, s), 2.30 (6H, s), 2.60-2.70 (1H. a), 2.93-2.98 (1H, br d, J=11.6Hz), 3.30 (1H, d. J=13.8Hz), 3.48-3.63 (3H, m), 3.68-3.74 (2H, n), 3.84-3.97 (2H, n), 4.33-4.41 (1H, m), 4.46 (1H, d, J=2.8Hz), 4.90 (1H, t, J=5.6Hz), 7.16 (2H, t, J=8.7Hz), 7.25 (2 H , b r s ) . 7 _ 5 9 (2 H · v b r m ) , 7.7 4 (1 H , b r· s )。 步皤 D 蘊田甚 1¾ 甚 Ι-t 筠 7,蕴 基）-4-( S-(K.N -二珥防申某）-1 ‘2· 3-三唑-4 -甚）甲平 某）睚瞅 將上述步驟C產物（0 · 2克）於無水四氫呋喃（2奄升）内與 四氫呋喃（0.42毫升）内的氟化四丁基銨（1.0M)m样30分鐘 。將此混合物於氛化銨溶液及醋酸乙醏間分開•有機層用 Η2〇及》水洗，乾堍（MgSCU)，興空蒸發。Μ重力二氧化 矽柱纯化*使用4-10%MeOH/0.1%HH4〇H/二氛甲燒作洗離
，得檷題化合物。1H NMR (250HHz, CDCUM2.26 t6JK -107 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） H - -I - —1 ^^1 HI I ^^1 1^1 m 1^1 ^^^1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 44958 8 A7 B7 五、發明説明（ιπ) S 1 丨* 2.51 Π Η , Β ), 3 . Λ Γ» Κ/ y 丨 ! 2Η , 租）》 3.35 (2K, i), 3 . 51 -3 . 6 3 ΜΗ , m ). ,3 .78 (2Η , d， J = 13. 8 H z ), 4 . 30 -4 . 3 β (2Η , ,m ). ,4 .88 Π Η , ra ) ,7.01 -7.10 (4H m ) I 7.50 (2Η , ν b r s) .7 , .59 j (1H, b r s ) 〇 實_18J— 2 - (I?) - (1二_( R ) - (―3 , 5 二雙 _.(.三_ 氟 jmm 氧基）-丄1 丄5JL· Η-乙基-異西胺1.基」—1.(直2.或』」—:里Α二1H-三啤iJ-基）甲基-3 - (_Si二苯羞嗎崖_ 將宵例101產物（2克）於室溫在氮氣下溶於Ν,Ν-二甲基 甲醯胺U毫升}內。加碘甲烷，再加氫化納（60%) (14毫克 丨，將此涓含物攫拌1 6小時。反應混合物於水及醋酸乙酯 間分開*有機層用Η20及明水洗，乾燥（MgS04> ，真空蒸 發。以重力二氧化矽色層分析纯化使用100 %醋酸乙酷 ，再用〗0%¥_/0/1%ΝΗ40Η /二氮甲烷洗離，得標題化合 物。 1 NMR (2 5 0MHz， CDCU)5 0‘8!5-1.02 (9H, ml, 1‘44 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (3H . d , J = 6 .6H z ), 2 . 25- '2.40 (2H, n ) , 2 . 57-2 . 68 Π Η , m ) > 2 , 75- 2.85 ( 1 Η , m ) , 2 .96 (1H , b r d , J = 1 3 .5 H z ), 3.1 5 (1 H, d , .J=13. 5Hz) ,3.38 (1H, d， ,1 = 2. 7Hz) , 3 .44 (2H > s ), .3.60- 3.73 (2H , ra ) , 4 .07 (3H . s ) , 4 . 1 8 Π H . IS ), 4.35 ( 1H, d，J = 2 .8Hz) ， 4.83 (1 H · m ), 7.15 ( 2H , b r s ) ,7. 3 3 ( 3 H ，m)， 7 . (2H , v b r s ) ,7 .61 Π Η , b r s ) 0 MS (ES*) Bi / z = 6 1 3 (NfT ,100¾ )° -108- 本紙張尺.度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 449588 A7 B7 經濟部中夬襟準局員工消費合作社印製 五、發明説明（106 )鬣见§1 2 - f R ) - (] - (S.) - ί 3 ( 3 M S 卜（4-氟苯基.）-2二(2 ,_3.-.二-氫—-H-j ^2·^Η 呻-5-某 )甲* r嗎啉 將說明（5化合物（0.5克>，Ν -甲氧甲_基-2-氯乙醯腙 ί說明2 3 )ί182毫克）及碳酸鉀（〇.3克）懸浮於二甲基甲醢胺 ί 3 . β毫升）内，將此混合物加熱至60 υ 2小時。然後再將 涓合物加熱至1 40 t： 2小畤。將琨合物冷卻，經矽藻土過滹 除去_機物。與二甲苯供沸真空除去溶劑。殘餘物於二氧 化阽卜.作閃色層分析純化，用卜10%二氯甲烷内的甲酵洗 離。製得標鼸化合物，為白色粉（3〇〇橐克丨。1 NMR (3B0HHZ, DMSO-de) δ 2.38-2.41 (1Η, n), 2.78 (1H, d. J=14.0H^)( 2.81-2.84 ΠΗ, m), 3,36 (1H, d, J=14.0Hz), 3.4B-3.48 (1H, a), 3.52 (1H, d, J=3.0Hz), 3.58-3.61 (2H, n). 4.81 ΠΗ, t, •I=R.0Hz), 4.88 (1H, br t), 7.09 (2H, t, J=9.0Hz), 7.33 (2H, s), 7.50 (2H. br t), 7.85 (1H, s), 11.30 (1H, s)°MS (Cl十）m/z 551 (M*l, 10%), 454 (M + - C H ；•三啤 _ , 2 0 )。 鬣_栖.麗 2 τ iR 卜 ί 1 - LS ) 3 , 5 -.雙mi)—笨-紅-2-羥 Zu蓋蓋±二 3- (X) - (4-氪苯蓋）,ϋϋ—-一3-基）甲棊I啉... 將說明ft化合物（270毫克），無水碳酸鉀（250毫克）及 N -甲醯基-2 -氡乙醯胺腙（92毫克）（根據I. Yanagisawa， Ί09- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I---------裝------訂 (請先閲讀背面之iilw-項再填寫本Ϊ } ；f 449 58 8
經濟部令央標準局員工消費合作社印裝 J‘ Md· Chera.(]⑽4丨，u，δ49製備}茌無水二甲基甲截 胺内於60Γ加熱]小時，再於14〇 υ加熱2小時。然後將 反應潖合物冷卻，用水㈠⑽牵升）稀釋。將產物萃取入黯 酸乙醏Π X Μ毫升）内，有機層用鹽水洗，乾烽（MgS〇j ，真空蒸發。殘餘物於二氧化矽上作色層分析純化用7 %二氯甲棕內的甲醇洗離。製得檷題化合物（2〇〇奄克， 60% )，為 A 色固钃。1H NMR (36〇MHz, s 2 〇 (1H. t. J=9.0Hz), 2.89 (1H, d, J=ll.〇Hz), 3.18 (1H. d, J=14,0Hz), 3.44-3.49 (1H, m), 3,55-3.61 (4H. 1»), 3.64 MH, d, J = 6Hz), 4.25 (1H, t, J=11.0Hz), 4.34 (1H, dt J=3.0Hz), 4.81 (1H t J=5,0Hz), 7.11 (2H, t, J=9.0Hz), 7.34 (2H, s), 7.52 f2H. a), 7.85 (1H, s), 8.19 (1H, brs)°MS fCl) m/z 535 (M+】， 】〇%)〇
1L®L9JI 4- (2,3s )甲某-(s) - u- i4-氟笨基(i?) - jj.-(S )-(3-氟-5-(三匍田某1荣某卜 2-羥乙氧.基.)嗎啉 將說明22化合物（350奄克），Η -甲氧甲醢基-2 -氛乙胺 (說明2 3)Π5〇毫克）及碾眯鉀（150毫克）於二甲基甲藤胺内 於R 0 V加熱3小時，至所有起始物筲都已淌耗。然後將混 合物於1 40 T加熟；i小時。再將混合物冷卻，經矽薄土過 滅除去無機物。殘餘物與二甲苯共沸蒸法去二甲基甲醣胺 。殘餘物於二氧化矽上作色層分析纯化，用1-10%二氯甲 -110- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（2】0 X 297公釐） ^------、1T------0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 乃 49 58 8 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（l〇8 ) 烷内的Ψ酵洗難。製得標題化合物，為泡沫；再用醚重結 晶。1H KHR (360MHz, DMSO-de) δ 2.34-2.46 (1H. m)， 2.74-2.84 (2Η, m), 3.34-3.43 (3H, »), 3.50-3.60 f2H. n). 4.21-4.31 (2H, id), 4.68 (1H, t, J = 5.0Hz) .4.90 ΠΗ, t, J=7.0Hz), 8.54 (1H, d, J=9.0Hz), 6-88 ΠΗ. s), 7.14 (t, J=9.0Hz), 7.42 (1H, d, .I=9,0Hz). 7.44 (2H, in)0 實J蓋 4 - (2 , 3 -二 i-2二氧—-1』:1 哩二AzJLm羞djiIlJL·：丄LlXSJ二 (：?, 5 （三.氟甲基丄笨蓋LJTU—iL羞」二1SJ二LUM玉- >嗎啉 將說明6化合物（2克），4 -溴甲基-1,3 -二乙醱基-2-咪 啤颟（1.38 克 HMDolan and Dushinsky 於 JACS (1948) 70. 657所述方法製備）及碳酸鉀（1.2克）於二甲基甲藤胺 (14毫升）内之混合物於室瀰攪拌30分鐘至所有的起始嗎啉 都B反應。此涓合物Μ水Π 50毫升）稀釋，用_酸乙酿 ί 3 χϋΟ亳升）萃取。合併之萃取物用鹽水洗，真空蒸發有 機溶朝。將殘餘油髏溶於乙酵（20牽升丨内，加甲基肢<2奄 升之8Μ於乙醇內之溶液）。將此溶液播拌1小時’再真空 除去溶劑。殘餘油髏於二氧化矽上純化，用1 -1 〇%二氛甲 烷內之甲酵作洗離_。製得產物（2克，83¾ ) ’為白色泡 沫。W甲酵氡化氣處理進一步特化，榑白色固體’再用水 窜结晶。1H NMR (3R0MHz, DMS0-ds>52.22-2.34 (1H， π,), 2.62 (1Η, d, J = 14.0Hz), 2.89 (1H, apP d, -111- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'乂297公釐） ---------^------ΪΤ------^ (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 449588 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（i〇9 ) ,ί = Π.ΟΗ^), 3.26 (1Η, dt j = 14.0Hz), 3.38 (ΊΗ, d, J = 3.0Hz), 3.43-3.50 (1Η, a), 3.57-3.62 (2H, m), 4.19-4.28 ΠΗ, *), 4.32 (1H, d, J = 3.0Hz), 4.81 (1H. t. J=5.5Hz), 4.93 (1H, t, J=6.0Hz), 6.00 (1H, s), 7.09 ΠΗ, t, J=9.0H2), 7.33 (2H, s), 7.54 (2H. br t.), 7.86 (1H, s), 9.63 (1H, s), 9.83 ΠH, s) 。 MS fCJ) m/z 550 (M+l, 20% ), 454 (80) hr (10 0)^ g例92 4 - i 2 , 3 -二氮~ 2 :氧-5 -吡.胳嗤_—甲..基7丄,.3二二丄见蓋二 2- (R) - Π (3.，5-.雙.（三 1用—基」J1 蓋J.二2:_Μ_Ζ^*α二 3 - 〇 - (.4-.氟.蓋基.）嗎.藍 將說明（5化合物Π.8克）4,5-雙（溴甲基）-1,3-二乙醣基 -2-咪啤酮（MDolan and Dushinsky於 JACS (19 48) 70， R57所述方法製備）（2. 2克）及碳酸鉀於二甲基甲醯胺（13毫 升）內之混合物於室溫撈拌10分鐘至所有的起始物質都已 反_。於此所得棕色檷合物中滴加吡咯啶 U.65毫升，超 鸶）*形成放熱反應。真空除去溶劑，殘餘物以醮酸乙醋 (3父5〇毫升）萃取，用鹽水洗。將有機相乾燥（)^5〇4)* 真空除去溶劑。棕色殘餘物作中壓反枏C18二氧化矽接色 層分析純化，使用3 0 %於0 . 1 %三氟醋酸水溶液内的乙腾 作洗皤酬。弊得標題化合物，為牛皮色固體门克）。1 Η NMR DMSO-de) δ 1 . 61 (4H, br s), 2.26- 2.30 (5H. b). 2.66 ΠΗ, d, J=14.0Hz), 2.83-2.87 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） I— m n I n i— n ~~ 線 (請先閱請背面之注意事項再填寫本頁) 449588 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（110) (1H. brd). 3.02 ΠΗ, ci, 3.15 (1H, d, J = 13.5 H ^), 3.23 (1H, d, J = 1 4.〇 H z), 3.37 ( 1H, d, ,1 = 3.0Hz), 3.42 -3.47 ΠΗ, ih ) , 3.57-3.60 (2H, m), 4.17-4.24 (1H, mi, 4.32 ΠΗ, d, J=3.OHz), 4.79 ΠΗ, t, 4.89 (IH, t, J=5.5Hz), 7.08 (2H. t. ,1 = 9.OH), 7.32 (2H, s), 7.56 f2H, HC), 7.8 5 (IH, s), 9.(51 (IH, s), 9.65 ΠΗ, s)°HS (Cl*) m/z m (MS”，454 (5〇%)° 竄.US. 2 - (i；) - π -_ (s) - (:¾.. 5'雙（三氟甲_.m: (S ) ( 4 - _ 笨基）-4 - (2 , 3 -二氣-5 -蓽） 申基嗎啉 將無水四氣呋喃（1¾升丨内的實例88化合物（200¾克）μ 二笮氧蓽二乙胺基膦（200毫克）及四唑Π00奄克）處理。將 仕反應禰拌2小時，然後再用100毫克二苄氧基二乙胺基 瞵處理，1小時後再用四唑（100毫克）處理。將此反應物 再播拌1小時，然後加4-甲《嗎啉-Ν-氧化物（1 . 〇克），攫 拌16小時。將反應物倒入碳酸鉀溶液内，用醋酸乙酯萃取 。將有機枏乾埭（Mg：504) *過濾，蒸發，於二氧化矽膠上 作色層分析純化，用甲酵/二氯甲烷（4 : 96 )做洗離劑，製 得油餺。將此油睛溶於甲醇（2毫升）內，加甲酸銨（100毫 克）及氣氧化鈀（2 0炻，於碳上）。將此反應混合物加熱至 同流一小時然後過漉，蒸發，用乙晴/水凍乾，製得標圉 化合物钠薷（9 3 毫克）；M NHR (360MH?, · De- DHS0)5 -113- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 訂 4 49 58 8 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（m ) 11.29 (Ί Η. κ ) . 7.85 ί1 Η , s) , 7.53 (2 Η, s) , 7.36 (?Η, πι). 7.06 (2Η, t, J = 7.2Hz), 4.98 (1Η, t, j = S,4 Η z) . 4.34 (1 Η, d, J = 3.6 Η ζ) , 4.29 (1 Η, t , ,Ι = 11.2Μλ), 3,92-3.85 (1Η, m), 3.68-3.63 ( 1Η, κι), 3.R2-3.55 (1Η, η). 3.49 ΠΗ, d, J=3.6Hz), 3.38 ΠΗ. Η, ,Ι = 14.4Ηζ), 2.82-2.79 (1Η, πι), 2.77 (1Η, d. J = 14.4Hz), 2.41-2.35 (1Η, m) ； MS fES*) 631 (H+H) 〇 置.麗 2 - (R )-.(1 - ()二丄3 t _5-雙丄E 蓋_甲._盖131盖 Irj-.磷醢氧 )-3- (ίί) - (_4 -MM .* ).-.4 - (4 -= Ji 榑開化合物之納薷係用實例89化合物K實例9 3方法製備 。M NMR (250MHz, D«-DM0S+ 0.1%Tm<? 8‘74 (1H, S ) . 7 .9 5 Π Η , S ) ,7.68 (2Η; ‘ b r ο a d s ) ,7. 54 (2Η , s) , 7 .3 0 (2Η , t , J = 8 . 7Ηζ ), 5 . ]6 (1 Η , dd , J = 7Ηζ 及 5 Η z ). 4 . 72 (1 Η, d , J = 1 Η ζ ), 4. 66 (1Η , d, J = 1 h ζ ), 4 . 42 (ΤΗ .t , J = 1 1 Η ζ) , 3.95- -4 . 27 (3Η , ΒΙ ), 3 .72 (1 Η , d，J = Π Η z )及：ϊ. 4 卜 3 . 5 5 Π Η , in) 0 啻例9Fi 4 - (2'3:二氫..:-.3-氧 (in (1 - (.SA - L三..氣..里.基苯..基J—-2.二I—乙..簋羞丄® 偽用說明30化合物K實例88方法製備。MS (Cl” η/ζ 4 fi 5 ( Μ + 1 ) ' 7 1 9ίΠ。 富J』M -1 1 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 449588 A7 B7 五、發明説明（112 ) 4 - (.2 . 3 -二氮-3 -蓋二 j」.U -唑二 1 丄^丄 (S ) - ί 3 -氟-5 -(三.氣甲蓋丄笨..基_—).二2二羥—— 乙一氧 二-CS1-JI.盖― 嗎啉 根撺啻例88所述方法將說明27化合物（600毫克），N-甲 氧申醯基-2-氣乙酺胺腙（271.毫升）及碳酸鉀（258毫克）於 二甲基甲醯胺内反應。所得產物為白色固體，再用醚/己 烷窜結晶（220毫克，30%)。^ NMR (360MHz, DMS〇-de) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局負工消費合作社印製 m/z 45U (M + 1，20% )。 鬣.姻羞 4 - (2 , 3 r ;簠-3.二氧二三-唑二H)甲基二2二LRX^LLi· (s) - α:麗—-.5.:」三—氟m..基」二2二蓋1簋乙氧基）-3-. (S)-笨基..嗎 榑題化合物之銨鹽係用宵例96化合物以實例93方法製備 〇 NMR (360MHz, DMS〇-de)(5 11.29 (1H, s), 7.49-7.29 (5H. in), 7.38 (1H, d, J = 10.8Hz), 6.96 (1H, s), 6.45 ΠΗ. d, J = 10.8Hz), 4.84 ΠΗ, d, J = 7.2Hz) ,4.34 (1H, d. J=3.6Hz), 4.28 (1H, t, J=10.8Hz), -115- δ 2.38 Π Η 1 π) ♦ 2 .78 (1 H , d , J = 1 4.0Hz) , 2.84 (1H s ) , 3 .3 8 - 3 39 (2H ,D ) ,3 . 45 (1 H , d, J = 1 4 . 0 H z ), 3.50 (1 H . d ,J =3 . 0Hz) ,3 . 56 (1 H , d, J = 11 · 0Hz)， 4.26 Π H , t ,J =11 .0Hz ),4 .34 (1H ，d, J = 3. 0Hz), 4 . f>8 (1 H . t ,J -6 . 0Hz ) ,4. 8 5 (1H , t , J = 6 . 0 H z ), 6.40 f 1 H , d .J =9 . 0Hz) ,6 . 96 (1 H， s ), 7.33 (3H , ra ) . 7 .3R t 1 H , d , ,1 = 9 . 0Hz) ,7 .49 (2H， b )。M S (C 1 * 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 4
9 b 8 S A7 B7 五、發明説明（II3 ) 8 Ο ~ 3 . 7 6 ( 1 Η . πι) . 3.5? ( 1 Η , d , J = 3.6 Η ζ ) , 3.5?- 3.49 i2H. m), 3.47 (1Η, df J=14.4Hz), 2.83-2.76 ΠΗ. m). 2.78 ΠΗ. d, J = 14.4Hz), 2.46-2.36 (1H, BI ) 0 鬣 i9_a_ 2 - ( R ) - (1 - (S )_ - ( 3，& T隻丄E.蓋甲羞丄装-基」— 4 - ( 2，3 -二氫3 -氧甲 啉 根據苜例88所述方法將說明17化合物，N -甲氧甲醢基- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2- 氡 乙_胺 m ( 說明2 3 )及碳酸鉀反應 。所 得產物 為白色固 騁 0 NHR (3R0MHz ,DMS0- d9) δ 2. 42 (1H, dt J = 12 .0,3. 5Hz ),2 . 76 (1H， d, J=14.OH ζ ) , 2 . 83 (1 Η , d . J =12. OH z )， 3.39 (1 Η , d ，J ~ 14. 0Hz ) ,3.44 -3.47 (1 Η . .50 Π Η , 0 , J = 3 .0Hz ), 3 . 60 (2Η , m ) t 4 . 22 -4.28 (1 Η .m ), 4 . 40 ( 1 Η , d, J = 3 . 0 Η ζ )， 4 . 77 -4.83 (2Η ,m ) * 7 . 25-7 .34 (3H ,m) ,7.41 (2H , s ) • 7.48-7 .50 (2Η , ΒΙ ) ,7 . 82 ( 1H， s )， 11.20 (1Η , S ) 11.25 Π Η ,S , MS (Cl )m/ z 5 3 3 ( Μ + 1 , 30% ) 43 4 (20 ), 1 1 7 (100 )0 鬣iQi 2 ~ ( R). ..' _(_1 -. .LS) _(_3..丄 -E盖 甲某 )苯 華卜 2-碟 )- 4- (2,3-— :氫 _ 3 -氯 -1.2.4- 三Nf -5- 基）甲u- (S )-笨某 嗎 m 樽 顆化合 物之銨ϋ 係用實例98化合 物Μ 實例93方法製備 -116- 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨0X297公釐） 449 58 8 A7 B7五、發明説明（^4 ) 。Ί NMR ί3ΰΟΗΗζ, de-DMSO) 5 11,26 (1H, s>， 7.83 (1H, s), 7.48-7.24 (7H, ®), 4.95 (1H, t, J=5.4), 4.39 ΠΗ, d, J=3.6), 4.29 (1H, t, J=11.2), 3.92-3,89 MH, m), 3.60-3.64 ΠΗ, m), 3.55-3.59 (1H, in). 3.48 (1H, d, J = 3.6), 3.42 (1H, d, J = 14.4), 2.84-2.79 ΠΗ, m), 2.78 (1H, d, J=14.4), 2.42 ΠΗ, m)。於 Zorbax Z_Ph (250x4.6mm i,d. 5juM)柱上 作高效薄曆色層分析。用40%乙腈於25ιαΜ KH2P04内之溶 液及0.2 %三乙基胺（pH 3.0)，流速1毫升/分鐘，UV潮 定儀2〗0納米。滯留時4.68分鐘。 窖例1 003 )-苯.盖-4二._( 1 —，2.」二三農.二3二蓋丄二2二IJLL··』！二—LS丄二氟甲基_..丨.笨羞氧... 根據宵例89所述方法由說明30化合物製得標題化合物之 W 酸捕。MS (ESM ι/ζ 449 (Μ+Γ)* 100%)。 表2所列實例101及102化合物係Μ類似實例12方法B 所述方式由適宜的N-(4-ft氮丁 - 2-炔基）嗎啉及逋宜的胺 製備。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準扃員工消費合作社印裝 -117- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 449588 A7 B7 五、發明説明（U5)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 雔 ~£ % uS X s s d N Z lT % ϋ H ^ φ i »〇 + .* +s S « s S ti 售έ «肖 Ξ co 5 * 4 二 ° " - f E Cl· I- i， ^ ° α 3Ϊ 工-寸P 3 Ci t «·合 5 -. IT X ^ ε S § W 土· 7 ^ ο " Λ x K ^ [•彳工I <〇 £ ~ [5 S «：- h ^ ^ ^ I ^ ° 5 . 5 X ί 女 S S - JJ, λ Μ s 2 5 -： 1 g今孟巨δ s. i 3 § i 1 S^i i 1 | or x S 一斗 i ? s S 5 访 ΐ - ΐ « ώ ^ « S X S ϊ ^ »r u ；Τ乓芸 ϊ? ? ^ ? ^ S ^ ϊ 0 w. ϊ1 5 ® « 工ι《 S 5 β Ν· ^ S ΐ飞孕£ j S " IT t 丄 -(〇 Η卜:5 S ϊ e -? ί g ? 工寸1 Ν X -Ιί Κ ΐί Ε S i ；Ι ί 1^1瓦 § W - ο τί . q χ V ι" .y ° a孑二奉 i δ ^ g ί g.-CS'l.^TJ 1 S S s ΐ 2 r- rt 〇 ^ J ^ E Λ S % ο 6 i 0 c〕 1 〇 c; 1 u. IL IL· *bc xC o U. r> mg aiF 51 E I® lT> CD 卜 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） A7 4 4^588 B7 五、發明説明（116) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 § m 寂 5 .δ δ ε S οο V ^ 2 δ运 "w" W χ χ Ο S 5 « ^ S ιί ^ Λ S --^ I χ -¾ U;. « « ^ S ? ί ίς S X Ν. ^ ί W ·τ ® ^ « δ 5 ^ ^ i to μ η 8 ig 1 £彳S A 5 ^ n τί 0 一 · > ^ i 1 s轰岑 Z < CD f T » T- λ, 1- vT CO E x ij i? ^ ±i <〇 .® - ε 工 M ¥ ·η ^ w Λ. ί « 5 "- « r-气 X 5 ί ί C. τί ® s Ϊ ? 4 卜一 c〇 ‘ w ? ί： 5 X t ：· i W- "Ν' <〇 W> S 5 « 2 « Ϊ ^ f « t Ό - x 5 J s -ϊ S CO *—· ^ 〇 S S i2 ^ c〇 寸朽 ¢4 ^ ^ e Γ| δ e ε ， 〇 έ ^ X N <〇 οσ *°-工 oo q π 2 ^ ^ M s合访飞 CS ε £ T3 □； I~ ? I S S ^ «〇 JSL co ί S T3. 3 -.X ^ ^ ti X - ^ τί ^ ^ ^ ± S s ? ^ w —： - CO ^ f ¢-"： 车工-S £ -Ci. M ti 写S ? ^ °> 卜· ® i 5=' |今瓦a γ^* S "〇 fe 0〇'—* - 5S |i Ιίϋ S X E K d Cl x ^ ¢0 Ci 〇> λ〇 *λ c ^ Ο T-- «> 8 ^ i. | Ω 5 x ® Γ' £ J δ 1" i a ?亏^亡 迄工工 <D X S T- lO 寸 i ίΓ ^ ^ 2 J 2 5 E » .x" E ^ -o δ ", s w 5 5 a to ^ tf> . 卜寸 S S 二 ί! t? E ^ X Ϊ ^ ? S 工-‘ ”· Ci貧9 S x g 卜 c卜 工寸； Ξ- ιΐ e s s工一 ^ w ° 芸A 5 - 〇) ο ·° M αχώ O to M ^ « 工 CM 乂 S 4 E 0 - . 玟！ i合 Di 工 €» 工 5 ♦- rt co 1 ^ « 工》合背 T- t -¾ % c> 1 s 1 'z 0 1 0 c; ΓΊ s 1 g 1 ο eg 孑 υ 1 w 1 u. U. U. iL· ο: "r> o u£? o lC υ uC o 艇 bTF m Η CO σ> O T- -119~ t請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（2】0乂297公釐） 4 4958 8 A7 B7 五、發明説明（1Γ? i) 一擗 .CHS)卜s N1 ssXZHrsur *ρ*Ηε) 5.; -ext)ιοετ -{sxs) 3904亡工？马-PX1) sz.z -(ZHw.UBrTJxl.) S6.Z .(2H?Hr -p ΉΙ> οι.ε -(NxHnr *P χιοΓε -(ZHScsiHr 'pxo /ε.ε1iHn=r ·ρ -hu) 9.ε -(NH9«"r ·ρIt) sei-EIl) 寸z.寸· (ziNBr -p ΉΙ.) 00.^.13-5.9=-1-bIt) 9S> -<NHrs=r*:HZ:) s-卜-<s -H3> €!··卜 -(EJqxz)?:·卜-(s -Hocori *<sxc.so1i-m> 9Γβ s-sloaoNHWSa-KsN Hi .{Iselss N/lu S5,N-X寸.9Η「τίχε) §·.(εΐεϊ.50,ζ •ε*Ηι·)3·Ν.(2Η 寸；.=「·ρΙι) 5N-(NHtal.Hr -pxi.)coe.z-Exs.snwHs.vr •p ·Η1·«ε.ε-(2Η?ηΓ _p Ή I.) 6 寸·ε ·(£(00>=「·ρχϋ s«*EXI.) 32. 乂(NHcow=r -p-m) s.寸· (NHr9Mr -b -Ho sz> -<NS»"r -PIO εε.ίο-Μχι.) ΛΤ0*(ζί«=Γ νΗε«0.Ι-(5 Jqxz)？〆 ·-«·Ή 0 S9‘*(SI0 so.tHS soaoNHsosz) ywzi dsN/ul CS3) S5 ‘(s -Ho av{sx0oo5 *(s JqIct卜 C.JL -εΉε) §.卜-(101|.)卜卜’9 ·(£0.〇>=「 -ΡΉΟεε.'εΙοκ.ι-'ΕΉα.βΓ'ίΖΓ'ΕΉιοζθ.εΐίΗι.-ΉΗΓ-ρχι) 5.ε -(ZHgtviMr _ρχϋ 卜 ε·ε *ExGlsrt1iHru"r'pxl·) s£N-(NHl>¥r ·ρχι) -S 卜.ζ-Εχ1.)·*εζ •w-HaorzwHwffrpIatr l.IO("oaoNHS09M)Q;SN Hi .(ΖΗ-<ί·9=7.ρ x£) 5..612.> 卜-.(EXL) εεΜ·εχ·<τ) st-z -(NHi-eHrTJxl.) Sid -(NHCI1.卜=r -p Ή 05Ν·«Ια.8Γε ·<ΝΗ®εΗΓτ>ΉΟ 卜 ε·ε -(NH寸！.=ΓτίΉΟ 5‘ε*(ΝΗα}.6Λτί XL) Ζ9.ε -εΙι.) ΖΓ 寸· (ΝΗ卜.ζ=「-pIosr寸iri.9=rcrxl) sr~>1THS.8w「*Ρ ΉΟ εε·9 含 Ήι.)卜卜.9 -(Nxsoo=r VHforoiwJq Ήζ)9ε.卜 s 3οαοΝΗ509ε) asN Η- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) NJ SK-rv HN-
◊I ΝηΗΒΝ- 經濟部中央樣隼局員工消費合作社印製 ¾
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8CO 0寸 1.寸 -120- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（2丨0〆297公釐） 4 4958 8 A7 B7 五、發明説明（118)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 CM m 教據 ίΓ “ Μ s ζ- ♦s! H x S ξ ?. £ § g〇：§ 〇> J? ^ ti： 2 s i s W S 5; 匿"〒 SB ^ fe C ί B ¥ 〇 w Φ .· i 1 x in MS m/z (C〇 548 (M+H). 分析計箄：CaHMF7N5〇2: C. 55.90: Η, S.03; N, 11,64; 苜例：C. 55.71; Η, (86; N,J1.53%. MS m/z (Cl*) 602 (M+H). 1H NMR (360ΛΛΗΖ, CDCb) S 1.40 (3H, d, J=6‘S), 2.13 (2H, qn- J=7,1), 2.55 (2H, dt, J=12,0, 3,4), Z88 (1H( d, J=11.7)( 3.22-3.45 (5H, m)( 3.57-3.66 (4H, m), 3,80 (1H, dt J=14,0)r 4,20 (1H, dt, ϋ=11.θ, Z1). 4.32 (1Ht dr J=2.9)( 4.7β (1H, q, 6.5), 6.39 (1H, dr J=8.9), 6,80 (1Ht s), 7.05-7.12 (3H, m), 7.48 {2H, br s). MS (Cl*) m/z 536 (M+1, 100%), -nr7r® -nhch3 CM g r 0 •I 0 1ε. 1 1c U- ll IL· IL· ^ rt CJ "r> ϋ lC* u IL 萁例煸號1 寸 ΙΛ Φ 卜 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X 297公釐） 449588 A7 B7 五、發明説明（即） 經濟部中央標準局真工消費合作杜印製 i)cvl術 辕 齠 <〇 e S e ο £ 5 S s cm' S « 7 5 X ri s Ϊ - if N r s h ^ Ti ? Λ 2 X ^ ? -C- Τί X O S Λ rt ^ « + O- & s ® E i ί 2> S S3 » $ 背 J g · CO -> 广 <〇 G β χ „ ^ ίϊϊ X «0 ^ ί ^ i s s i 4 泛 Λ J 邕 ' ¥ ' i ^EZ-It ? S x Pi x cv G- ¥ ' δ 飞s σ « 芒f；云 X ri F1 ^ ^ ^ ιΐϋ 5任^会 二 κ 工-E 3 S « a -.ί 5 ? 1 j g 5 只飞；：·含 i x- ^ ϊ ° s* 5 s G吞R S H ^ ^ ^ s Μ Ή ιΞ-ί^7· ^ ^ Ti ft 5 K s X ® « i N ^ cy g I ^ 1 ^ fO CO -5 fc w « τί ί ¥ ^ ΐ ^ -ϊ -r ^ h- ^ 〇 g ^ X § ® ^ C- CO ΰί X 40 © C- ^ E.^ 5B if ^ ^ if 7 工 R . ❿9二·卜！沒 ί m蒙 « P I ^- 写泛a s | 5 卜:G S h i： n 〇 C- ίο 1 w 气J3分*： 5 «Ό cS巧3食· 〇甲'〒S怎 8 ϊ ：. ^ ί N i i c- (¾ S r 2 I ^ i 二 S r 今 ‘ Φ产卜·工 S Λ JJ, §- to ci气它 和？ - rt t: ίϊα S ί= 3 5 ^ Λ H ^ w r S -rf J3 . Cl· X ϊ ΐί « ί3- X T ^ s g ^ -d <〇 T -f ε ^-^ ίΐ i. Ϊ e A g s 2 -:«: s 可巨x孕 T" <TS 〇 工 ΐ ° ^ °ΐ 5 — V ί 访 "ί ^ ϊ 1 ；I X Ξ- Λ 0 4 ίΤ w Β ? S弓盂 •J 工； 1 Ξ- ? # ίϊ. 〇 S 5 5 "： 这二 ΤΓ V S 1 £ 二二 i ί U ί s ΰί =? Q 1 0 c; 1 Γ·! U z 1 η ι 0 1 u. u. U- υ_ - u_ iu X tC Ο m m E |Β CO σ> (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家楼準（〇阳）六4規格（210乂297公釐） 122- 449588 A7 B7 五、發明説明（120 ) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 η 截 < CO T3J 5 ? i. ^ ^ g S ε ^ i s ί- C 丄 χ- & ^ ^ S 5 n n?. $ g Λ Ϊ If J « 5 3 Ϊ" 工-六二访 ^ ^ ^ Siii to °i rt h- 3 ^ ί y η Λ ^ 8 τί*ί ' £ ΐ i i- S w fv* CD g δ ^ ^ 52· 4 W ; i ® ^ 5 g S | N ^ ^ ^ t ^ i X ^ ^ » r ；-S ^ CO *2 〇 Λ ^ K § i ^ ΐ E. i tvi s S IT « E f ^ x <c> <〇 w· ^ w s ^ I 5 ^ Μ. G- « ΐϊ Ϊ 5 ^ S ^ S 5 5? ® 3 c. -〇 ? 8 a x 〇 eo C，S £ g « J S ¥ E. ^ i Z ，r (D to x ^ ^ ? .^ ? 〇 <〇 卜： * fl〇 Μ '袞 ιί) <〇 — ο s；s° ρ· ε ® I 5 X ^ S S巴-寸 ^ 5 ε s ^ ·? χ 1 ? « S *ω | i ?i ^ '―· CO . S V « 工 c〇 ~ί 工 G- -> τί C- 3 X *r 寸® Ϊ A S i： 〇 ^ 3 Λ ^ ? 〇 1? x H ^ 5 ει 1« ^ 5? I " 7 5 工工s 5 °> C. £S Z ；： <〇 寸 i|, 5 i 5气茗室 £ ΐ s » ;;5寸驻 XJ tj S w 工·〆7 5〒 Gl w. S- 5 « Ώ S名马f ^； « X 13- ^ - X 5 工· S s w a « « tj iy t S g ^ ^ SII?s X *?. -¾ 〇i !g «i 它1 ti & K -¾ ·〇 X ^ *P cT X ^ X * r - S - e G. S « S « 5 " g弋卜 S 苕 t f Ϊ5 ^ - ΐ* 3 I-飞Ϊ含 Q ^ T3 〇 2 x s i. _ 1 s 15 s i g «ϊ n·寸·.一 I X S S S 5 z 9 4货邑 工 Ί? ΤΓ IT 飞 S Ί- —>—>—> CT (£> % c> 1 0 1 ΓΊ Γΐ S °« S f\> 5 « 1 C4 M K υ u u 〇 z ( u_ Li, U. X c iT o υ lC o _fl o m m m m ci 123 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 B7 五、發明説明（121 ) § tro 術 m ώ ' rj 5 ^ -to c 1去ί I < S fe J H Cn| "iT « ^ -σ X x x 5 S 5 w w 〇 to ^ E s =? 3 s ^ =» 乂 g f q 8 E « ^ i « « ® 8 5 p 5 ? 1 εϊ. η 5 s χ g S 皆 s *r*- Cs| w· *0 ΙΟ i x x τ' * c- d> ί 5? ^ s ί | 5芑访4 ? ^ 5 g § 1 5 -； ί 5 « m ΐ? c〇si ji»i i » s ? s ^ N x -¾ I ^ ^ rT C· w 5 s x s 5 a： « C- ^ # -> Ό ， - - ·丄 · T ΐ » W δ ^ 5Γ S 5 «> W 5 it^i E -s ^ x 0 1¾¾^ R - X S S X - 'r Ϊ « Ct « ^ i c? S “ S ^ « w ττ an S ^ ·〇' ® "X v ^ 5 ^ 〇 f T"宕 K - 4 6 q工 x亡气a 。空π 5 <0 〇 工 3 » 4 5 卜-Τ3 ]T Ε ΓΝί 工 1 ΙΛ ^ i ^ 2 * Γνί - * W rS 去 fj x ^ ν r^ ? 5 S j -；1 ? δ i ^ 3；« 5 °. 1 S ~ i ; s t s s ^ 2* -气 ® S u 工 《 8 g G- cf ^ * C 工 if E 13 s ^ « i达乓S B « n; - r i Q： ? x N . s 5 ^ S ^ X ΐ? ? ί T- —? to —> 一 "k % § fM <S| ic I 1 r> M 8 (N| 〇J S u f ^ri U tj & -L> 5 甲 X 工 X K iC υ "Pi O "rt o 餡 澳 m Ρί s (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -124- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐} 449588 A7 B7 五、發明説明（l22) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 § CNJ m 15 § i i ϊ " ^ ^ a ^ I ί ? ig|? ! s ^ 8 甘合cii 了与 X c w s s Js 1 i i ^ Λ Λ £ f S r： S ； r ? ^ i S? ·°- 5 i? i « Ϊ -s s d d 3访飞λ ：? B ί 5 ^- 〇 « Ϊ ^ -S' ^ x- 5 *t « G. s δ 古 I « 1S |1 g 11 sa -^ i? y w工 ·卜’ i§ 5官 ^.τ^£ '飞访二 苕5 5 S X ΐ ? Λ » S秃卜： f? c> *〇 ^ τ— * - . § ；ϊ ^ ? 工fe w-卜- S S昱荽 "t 5 S -j c 'ϊ- φ *- X Λ 5 N tf η λ x S <^i 〇 ^-S S 5 5 8 s s ?. 〇 .pi«!-5? X S t Λ Ϊ 〇 S if τί 二 ^ M « £ ® I〇|5 „x 1 S Si § χ * Ό— -? χ δ g i c· 一 6公君？ ίί ^ ^ s ； ? i 巨卜· X·^ Si ε G·芏，工- ? q ιί ει -? i S 亡Λ — b g Η g Λ - ;q ^ S § «5 g §_ g Q O) c〇 _z 〇 ^ ^ 4 乂 5工 I ΐ n c 13 f S； 匿令邑i分 Ξ N χ J6C X X E 二 i〇 f ^ 5 箝^ X csi ^ «〇 * co E E Λ χ X -^ S ^ X N g Ci W g. rij ^ ^ X ^ " q E . ii ? x if 甘Ti g后 ^：i；S x CD X ^ ^ S S i 芩诠乓4 «〇 I I 3 Ct ϊ 〇 8 s 〇 s 〇 d 2 μ £ t舍含 S τ- ε i a^s ! H s f rvi E 1? s Λ ί 1 <M n S CM 9： UM X fS* 5 a ί <V» <N1 u g 'Z 1 I I 工 X u_ κ uC o "η Ο ,’n o ,in o 甥 1® s η Eo to (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 44958 8 A7 B7 五、發明説明（l23) 經濟部中央標率局員工消費合作社印製
數據 1H NMR (250MHz, CDCy δ 1,30 (6H, d, J=6.5Hz), 1.31 (6Ht d, J=6.5Hz), 1.75 (3Ht d, J=6.6Hz)# Z95 (1Ht m), 3.20-3,31 (3H, m>, 3.57 (1H, d, J=14.1Hz), 3,7β (2H, m), 3.92-4.05 (3H, m), 4.53 (1H, m)P 4.62 (1H, d, J=2.80Hz), 5.17 (1H, m), 7.35 (2H, tt J*8JHz), 7Αβ (2H, s). 7,76 (2H, m), 7,94 (1Hf s). MS (ES") m/z 631, :^ NMR (250MHz, CDCI3) δ 7,64 (1H, s), 7,49 (2H, br s), 7.17 (2H, s), 7.06 (2H, t, J=8JHz), 4.86 (1H, q, J*6.5Hz), 4.31 (1Ht d, J=2,7Hz)( 4.26 (1H, t, J=9,6Hz), 3.74 (1HP d( J=13JHz)t 3.60 {5H, m), 3.44 (1H, d , J=2,7Hz)r 3.15 (1H, d, J=13JHz), 2,96 (1H. dt J=11JHz)( 2.68-2.49 {5H, m), 1,56-1,42 (5H, m), 0.37 (3H, U J=7.3Hz), MS rWz634 (MH+). 1H NMR (250MHz, CDCb) 5 7.63 (1H, s), 7.57 (2Hf brs), 7.15 (2H, s)t 7.06 (2H, t, J=6.7Hz)( 4.8θ (1H, qf J=6,5Hz), 4.30 (2Ht m)t 3,82 (2H, ru), 3,64 (2Hf d, J=13.5Hz), 3.44 (1H, d, J=2.6Hz), 3.32 (2H, m)( 3.15-3.03 (3H, m), 2.88 (1H, m), 2.66-2.47 (2H, m), 1.87 (1H, m), 1.81-1.64 (3H, m). 1.43 (3H, df J=6.5Hz). WS m/z 632 (MH*), XH NMR (250MHz, CDCIa) δ 7.63 (1H, s), 7.57 (2H, brs), 7.15 (2Ht s), 7.06 (2H, t, J=8,7Hz)1 4.S6 nH, q, J=6.5Hz), 4.32 (1H. d. J=2.7Hz), 4.22 (1H, m), 3.88 (1H. dt J=H.1Kz), 3J4 (1Ht dt ϋ=14.0Ηζ), 3,64-3.54 (3H, m). 3,44 (2H, m), 3.20 (1H, ύ, J=14Hz)P 3.00-2.81 (3H, m), 2.55 (1H, m)f 2,34 (1H, m), 1.92 (1H, m), 1.71 (3H, m), 1.44 (3H, d· J=6,5Hz)· MS m/z 632 (MH*)· -nr7r* -N[CH{CH3)2]2 0 <M X 0 <M tc 0 n S υ rj X sT* L» Z r I 〇、/ I a: LL U_ u. IL tC υ ^ trt 0 〇 實例编號 )0 iO -1.26 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS } A4規格（210'〆297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 449588 A7 B7 五、發明説明（124 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
m CM m 栽 X X 5 - CO -° 〇 h- ¢0 δ 5 t P5 ^ τ K ，S3 ^ S ^ g s .- 1^1 气^ e S I x ^ -» 5-. c*. I ;?； S s ^ «si i 5 «； g 3贫J S 〇^5« 8 ^ 5 i g « ^ t ϊ -： i ? t ? 1 ^ t ^ Ό- i S χ © ? -〇 t Μ δ" 5 3 Ρ ^ g χ ΪΓ I ? S « χ ο A w Β ^ ?3 τί ^ S Ό分τ·工i ί 2 ^ ¥ ι 兰5，飞包 i ^ 1 ?? ? i! 1 s ^ r λ n s ί 3 ^ ?會 ^ ΐί ί ® 飞 *〇 N τ- 〇 "S 5 ? x c〇 φ Μ 」> 一 3 J!, ^ τί S 8 ^ ^ ± Οχϊ^Ώ· i δ $ « a s —二访 s α τί £ i w QC 工 <〇 卜 ΐί 5 ί ^ csi ^ z h节n亡 3：甘 IT 3 3 ™ϊ ό η Ο 5 σ> s t ίί UJ CO S 思S兰s 2 i s - Η ω - f ? β ε 5 ^ ° ^ ^ Ζ- - ^ ^ Η” ϊ ί 5 ^ if tM . ^ I « ^ 1ϊ «Ν « 工 X ϊ £ ^ ^ \^ΐζ% *： ΤΓ ^ - 1 1 t ί Β ? X ^ ^ ^ ^ 9 t〇 (V 卜 3 S 5 ΐί S 〇 η ε <ί> 8 ? 1 5 ι 1 ί δ S *» i心s弋扭 SG <ς « <5 w ^ ^ ^ £ S ο: ^； .y » 5 E £ rJ W 2 X fNi A x J S马Ti巨 5 T~ f— 2： wi . X &> to w 〇 1- in CM T- ϋ a 9. S 丐〇 i£ ^ M 产 O" :· z之 a ^： =¾ Ά u *°„ t S cq m Ϊ d CO 3 ^ £ 0； % a: 5 ^fM υ M u s 之 1 fO Γ> S Ο 'ζ 1 〇 β a η u ft Λ u § '3 1 m rg n S CM s 2 1 fs> r> S 艺 1 ，κ u. U_ U_ Li. 工 ^r> o »〇 _r> o <·> o 〇 甥 匡 η S ?; S (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） 449588 A7 B7 五、發明説明（ιπ ) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 m 塒 m 驀 g K工-广 g ιΐ S ^ ^ X W Μ ^ . 5 5 ΐί ϊίϊ λ 一 ϊ —· ΐ 5 Λ χ· « ϊ 5 χ' Si ε -C. ττ τ- 5 S g ο. « Μ. ϊ ^ 〇订 4 Κ τ · t〇 ώ共贫 ? Τ3 X 8 4 χ ^ 〇 χί C CM £ X § ^ 5 ^ Ιο ΙΜδ ct ^ J 't « s Ε e ^ s Ξ χ g ^ S J1- ίϋ r> ε t ^ ί i ε S X W W* S i!j τί ^- ^ τί X ^ ^ X ^ 5 f ^ ο k χ- 5 ^； ΐΓ t ^ 5· Ιίδ ίο ^ <〇 2 ΐ -： ί ^ ί §5 ί s ξ s Μ. « -· S3, χ X «" a ® ° χ S - κ ^ to -U, ri ^ 3 τί ^ ^ Ο · Ε〆 8 ϊ ϊ ε £ s ΪΕ 1 ^ s ?> a ε. ^ ^ ^ (£ I X Ν > S ^ ^ i ζ g S w « ^ ® ΪΪ A B i 3 s坌δ CM p (J f ί ^ x- ? '―Ό · ^ - X S 5 a ^ ? 3卜： ± ;它 S S £ to X* Ct 3 $ € «寸.T- ^ ηΛ 。兑 CD . J " s ilii 8 i ^ S ^ ^ Τ3 (Λ S X ^ ip； 已S - £ i ^ ε 5 ί Τί έ ij 乂 ± E e 工 -« C- 〇 r^ S x含 ^ s δ .rt TT 5 s E § s Ϊ -^ S ^ ? E w g ?g?l a w CO I 5 ί ? « ^ 10 3f 3 工 3 3 t 二 8 S ε S 〇 cvi t £ ? 5 ^ 5 V ^ Λ s 5 ^ i IS?? •工 S Λ E z ίΝ U ίΜ ί rj n S M K s 〒 0 1 1 工 X X T LL Ο l_r> o ，·π υ "rt o m m 匡 I* S S s s ----------^------訂------if t請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度it用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（i26 ) IK) 2 艄 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
& g ϊ i- ε，s X Ε ® ^ g » w η Λ χ S ^ ^ « X Ά ^ F： Ν X f； w ii « » w. X $ f2 互ί i - σ -) n In τ-‘ τί 气艺 m X ? X 3 c. ϋ, α. Ω U ^ ^ ϋ Μ I χ ? 5爸 ι -¾ 3 χ ^ η Ρ ο Κ飞-' 5 ·σ τ- t^； ^ χ - έ -χ C- Tf ί-： to ίο 2 s'” i Έ Ε t ^ S s ΐ Α τί 运 ρ to - C ps： A ΐ X 4 ? O ^ i S ?§ i 二；· 5 s x ξ X ® i ϊ 5 1 1 S i - 2 s»^ <〇«；<0 ® 3 Ϊ： # <〇 0 II fc ^ 8飞工‘ ε 'J π τ— · κί ' 一工 χ 5 S 〇 1 ^ s f2 δ s ^ i ^ I ? a S ΐ 1 i s ^ S 〇 X K tvi i 3宕☆ g妄S| ? § s - s -. t Ξ* X a -£ ^ ^ ss i; n - 2 c i | i s v ^ ^ Λ | 5 s " 3^2? «3 S » Φ 3 2 « 2 8 ^ t Λ ° X I cr i 5 a ^ S ® ^ R ^ ^ c4 〇： 工 3： 〆 i ?5 S E 1 ί s s .Ϊ -； 5 Ό s^-工 L〇 x Ϊ? ^ ^ Ϊ 立 K £ H 2 S - 5 J -^ ^ Λ ΐ N 3 §穴写！Ϊ χ" φ X w f〇 2 ? S a 9 J 2 x ξ Λ HX Ci，Μ· i 工 lf> 工 I C C ί ^ S s s eo f3 ]j· «〇 fV ，<ri ; 乂 8 ^ 3 ε. ε- 8 x I £ i N C- O X s 5 5 i ? s ξ 〇 ^ π ^ ^ i 2 S ? ? | X n » Ji J. i Ν :η υ ( <S| CO s CM s 2 1 1 M fvi n S 5 z 1 U, U. U. u_ Μ m !〇 s s S 129- I [ J 訂 1M (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家榡準（CMS ) A4規格（210 X 297公釐）
449 5 B B A7 B7 五、發明説明（I2?)
經濟部中央標準局—工消費合作社印I (s)cvl碑 數據 W NMR (250MHz, CDCIa) S 7.42 <2H, brs), 7_36 (3Η, t，J=3,01Hz>, 7,03 (1Η, d, J=8.29Hz), 6.81 (1H, s)( 6.23 {1Hf d, >9.11Hz)( 4.76 (1H, q. J=Q32Hz)t 4.33 (1H, d, J=2.79Hz), 4.22 (1H, m), 3.85 (1H, d, J*14.06Hz), 3,62 (1HP m), 3,52 (2H, d, J=2.09Hz), 2.65 {1H, tdt J=10.34Hz, 3.54Hz), 1.79 (4H, brm), 1.37 (8H, m). MS m/z j (ES+) 560. ^ NMR (250MHz, CDCI3) S 7.61 (1H, s), 7.42 (2H, brs), 7.32 (3H, m), 7.13 (2H, s), 4.84 (1H, q, J=6.5Hz), 4.34 (1H, d, J=2.8Hz), 4.23 (1H, m), 3.81 (1H, d, J=14Hz), 3.63 (1H, ddr J=2.0, 11.2Hz), 3.48 (2H, s), 3.40 (1H, d, J=2.8Hz), 3.25 (1H, d, J=14Hz), 3.22 (2H, t, J=4.2Hz), 2.9Θ (1H, d, J=11.7Hz), 2.64 (1H, m), 1.76 (4H, m), 1.43 {3H, d, J=6.5Hz), 1.35 (4H. m). MS m/z 610 (MH*). 1H NMR (250MHz,CDCh) δ 0.87-0.95 (9H, m), 1.36 (3H, d, J=6.6Hz), 2.36-2.44 (2H, m), 2.91 (1H, dt, J=12.0Hz, 3,5Hz), 2.83-2.91 (2H, m), 3.28 (1H, d, J=14.1Hz), 3.37-3.45 (3H, m)t 3,57 (1H, m), 3.72 (1H. d, JsU.IHz), 4.17 (1H, dt, J=11.7Hz, 2.4Hz), 4.29 (1H, d, J=2.BH2), 4.78 (1H, q, J=6.6Hz). 7.07 (2H, s), 7.24-7.29 (3H, m), 7.37 (2H, vbr s), 7.54 (1H, s). MS (ES*) m/z 599 (MH*. 100%). 1H NMR (360MHz,CDC13) δ 1.39 (3H, dt J=e.6Hz)( 2,25 (6HP S), 2.60 (1H, dt, J=11.9r 3,5Hz)t 2.91 (1Ht d, J=11.5Hz), 3.31 (1H, d, J=14.0Hz), 3.41-3.63 (4Ht m), 3,87 {W, ；d, J=14,0Hz), 4,23 (1HP br t, J=11.6Hz), 4,35 (1H, d, J*2.8Hz), 4.76 (1H, q, J=6.5Hz)t 6.27 (1H, d. J=9,2Hz), 6.83 (1H, s), 7.03 (1H, dt J=6.3Hz), 7.34-7.40 (4H, m)p 7.47 (2H( brs). MS (ES*) m/z 508 (M+1, 100%). -NR7Rg Ψ I ψ z I -N[CH(CH3)2]ch2ch3 ，ch3)2 I lj£. ·Γί υ u_ 言例編號 5 102 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -130- ^588 A7 B7 五、發明説明（I28
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 m & ώ S ¥ 3 玲二号Η g ϊ " r "〇 S 1 乂 t 5 §. ε ^ -5! S' # i 二 g 3 ~ ίίΐύ δ i -：-： 5ΐ|ί IS- -a 3 g Ϊ a g s Λ- ^ 5-1^5 i 5 s i a » 7 CO 去 ci J 5 i X | ^ 芝乙贫ci i a ϊ § ? ^ 5 s -1 ε « Η ^ ^ ^ g贫= 贫4飞<〇 ^ ^ j： φ 卜；—：CD 乂 ^ x N- S 工 〇 i™ -CM r· «- Ό 〇 - ^ X ^ Η Ϊ 二 r'· r — ·. ^ ^ ® ? .工 ΓΊ - X ^ I ^ ^ ® B CM «? ίϊ 〇 «?寸IT气 卜〆Y τί 5 ^ * II ητ »— 玉，Λ会 ί χ- s ^ χ ε pj ligs ? ί i 5 言二自I ® ε 7 c ί ΐ S s G. ^ Ν Z Γν| If ο -r 3 W ώ X CO T- ^ ο ·σ r E ^ S 3工-合C i? ^ 2 卜·; ii δ二g马 5 I « 沁卜· 5工 5-» 二 ϊ W *° 工'i ω 工· 〇ττ · 5 ^ CO Τ X ^ s 5 ^ 1 \ 3 2 ^ S ^ Λ A τ' - to <D -ϊ 1? CO Oi ~ S ^ ? i i 卜·工· 1气δ 60 〇 d 8写^ ΐ 2 a τ χ s Ό ^ 〇 -w- fvj £ ? S S 口 S * cri cm (4 o 工 ^ 乂 T- S^e£-k S i 2 ? s —以 5 5 ^ S S? " ® ^ r^ o 〇" t 2 0 . <M s 1 0 Μ s 1 t-H (M m S ^r4 ^•1 L) 之 t fM D 1 <NJ X X X m z s g -131 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 449588 A7 B7 五、發明説明（1的） 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 § m ^ S $ ΰ. n ^ i 1 X - ^ g ¥ ί F ^ CM -M -d ^ 工〆 -t 巳芏I马 Ο W> ^ ^ S χ ώ » « S 2 —- g 3 ^ r ϊ i^ii ^ Tf 2 5 ?gi 5 S S « 2 -¾ CO co to τί ΐί to * - x *r HI ΐ Ϊ ^ « 5 S ξ ϊ ； » J - s g 3 x X ^ 2 ϋ m C. © it Q <〇 cs, -> 〇 11 S ^ *-" i ^ S £ 5 S ϊ ^ ® δ i 3 S ； ^ i 5 » ί 5 ·»- J s_-- 'w^ ^ S Ό τί .〇 x 二含a芎 t- C T- ώ Ϊ诠合 ε J ξ s ί q::二 JJ> ΐϊ 5 X 'X ^ ^ 弋 ϊ1 ·°· ? ^ ^ S 15- T5 E «> ϊ Ϊ g A 卜*?工 . · p^* ·»— X 5 ^ g ^ 1? £ 3 ° 1 5 x CO cr ^ to -r Μ Φ ^ ΐ ^ ". 8 p 5 *： s 0 -： 5 x ♦ m" T ^ CO 1 S g « ^ i i - ¾ 1 ? i | i ^ x § Λ W 贫 1?. ^ 5 N f Hi δ 5 a i S«x- 5 二 §·芎^兰 S i f δ <〇 r- S ε « ¥ 5 . zf洼飞9 ί ^ Ό CJ (〇 s g ί ί 13 ώ 1 s 2 Ώ ^ ； i ^ -,---r « * ® s s 5 ^. “ w ^ ^ to i工工工 ^ ^ ^ c. S2 〇icDi-h- £ t ? ? I ϊ 5 s' s Λ,Ι 'w^ «Μ·1 -S_X Q； U? Ϊ? Si S S V « c\i r-* z 6 6 ώ 6 *— <D i〇 »0 ^ r- ^ tr> t>i r-* t Ϊ . s -^ 13 t£i ES g " ^ ? s ； S x ^ ί ^ X ^ 出i δ 5 g if x 心 s i ^ ^ i〇 r^i S d> h Λ S 2 ，Sw ϊ 5 » x v ^ « 〇ί £ S Λ 卜 ' τί 一· *«〇 ΐί Τ X 工· i ^ β ^ «f ? s . g ^ ^ s K f f 尸 <〇 -r c c to i X X ^ ϋ 二 3 公 g 8 3 s s ^ 1 i 5 ii t 含寸：S 5 i— K X £ £ s i « 5 2 s ? ί ξ A 2 κ i CM ^r> u CNJ S H % 1 S 1 m Μ r> S 之 1 r4 D OJ S 1 1—< X 6 s 1 in 6 V, S 1 <N a: X 工 U- 工 滅 m § s 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 4958 8 A7 B7 五、發明説明（130 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
m CO 術 m .s ? ε 2 工-氏〇 S ^ 2 ώ ^ ^ <〇 t ^ Λ E t ^ X -j-* x ΪΪ· Cl ^ S 5 S 5 ώ隹d (2 χ- -if » ^ S- « ® ζΐ 寸 一 *w S ? rf 1 卜：乂 6 s· W ^ ^ I $ § 2 r驾5 ^ 5 cf x ^ ϊ a ^ | δ 5 χ ϊ Ϊ t S ^ ^ * ® ΐί ^ ί2τ ^ « co lit? 1 = ί ^ s .-ΐ 卜· *. Ο -X α> w C <ΝΪ S κ舀 pi w CO . -'T ^ hT 卜b工， -< X ® 9 e a ? S x g Τ ω ΰ UJ M J. - OT S x f 5> w S w « 5 5Πί ^ ti ^ τί S工其X W S I ® 工_，C 二 -# 5 E S x x 00 to - CO 3 工 9 〇 t ^ T 〇 5 g Sq N ^ KO ^~ i坌遠古 S S n x 〇：乓工s 1-:5¾ ^ δ ξ t s ° r-· N 1 ? ? s l?rs s - - i ε" d i iq· _- l- C- I i 5 g S ?苷穴乓 . 〇 S S ΐ X ^ ^ …2 CS · T- S ^ i if S -· « x Λ # ^ ^ ^ i ε q ±^ Ci x » c. c〇 Ci ^ S ii Si 8 ί s S Q Οΰ to CO i w 工 f? i i 5 5 M s —-〇·— 編 籲 x S ϊ 5 »- 'W* •'x· >»·< CD g E °； 2 S t 贫=Λ工 δ ε S S <D _r ^ τ- i ^ S f苏x弋 I- T S E δ昱A ΐ gs；s- rii^C-rj ^ § iii 〇 ϋ 二 S r 5 S ε E. Ω X X X to <q访5 S窆 r·^ ψ <〇 to ^ CD ^ ^ ^ S ώ 5 X -> <0 co * ^ cf H CN ^ S 1 = 3 s 5 E i 8 2 气 s ? Q 〇i 〇 fs| T- 11 i ί ^ § ^ ί S 5 ^ « Q： ^ ^ 5 一 E «7 7 ^ X X g ^ ^ ΰ. Cl· to ^ 2 X 6 OJ δ t <Η Μ η s 〒 CJ 3： s 1 <NJ rj ^r> υ z 1 υ t H L «Μ s 1 r-j X IL· LL u_ m 匡 It ΐΖ CO JJ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Λ4規格（210X 297公釐） 44958 8 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 五、發明説明（131) 下述管例說明本發明的翳藥姐合物。 苜例1 0 3 A..含1 - 2.5里克合Jfl錠JL. 含 式 (]) 化 合 物 1 . .0 2 . 0 25. .0 微 結晶 孅 維 素 20 . .0 20.0 20. 0 條 改的 食 用 玉米澱粉 20. .0 20.0 20. ,0 乳 糖 58 . .5 5 7.5 34. ,5 m 陏酸 鎂 0, ,5 0.5 0. 5 式 (I') 化 合 物 26 .0 50. 0 100. 0 微 结晶 m 維 素 80 .0 80. 0 80. 0 條 改的 食 用 玉 m 粉 80 0 80 ‘ 0 80. 0 % 耱 213 • 5 189. 5 139. 0 硬 m m 鎂 0 .5 0. 5 0. 5 將 式π ) 化 合 物 1 期 維 素， 乳 耱 及部 分 玉米澱 粉 混 合 9 # 用 1 09Κ 的 米 槲 製 成 m 將 製 成顆 粒 篩過， 乾 燥 t 並 m 刺 餘的 米 瀝 粉 及 硬 賄 酸鎂 m 合 。再 將 製成的 顆 粒 m 成 毎 綻 含有 放 化 合 物 1 . 0 毫 克， 2 . 0 毫克 > 25.0毫 克 t 26 .0 牽克 » 5 0 .0 毫 克 » 及 ]00 毫 克 之錠 ° η 例 J04 非Μ 口 注射 -液 含 JL· 式 (Τ) 化 合 物 1 至 100毫 克 翬 水合 檸 檬 m C >.7 5毫克 -134- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） ---------赛------ΪΤ------.# (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) /-49 5 8 8 A7 B7 五、發明説明（I32 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 磷酸納 氡化鈉 注射用水 將磷險納•單水合檸檬酸及氛化納 (T)化合物溶於或懸浮於此溶液内， 局部用調配物.. 式Π)化合物 乳化櫬 液髑石孀 白軟石蟣 將白軟石蠟加熱至熔化。加液體石 溶解。加式（I)化合物繼讀攪拌至分 冷成固_。 實例1MA 显面活劑.JJtAL調JfiLtL 式Π)化合物 时溫80 「於5彤甘m糖醇（等張）水溶液内] 將式（ί)化含物直接溶於市場上可 烯山梨糖_輩油酸酯）及5 %甘露糖酵 宵例1 0 β Β (乳液.）注..射..諷.配物.. 式U )化合物 Tntralipid (10-20%) 4. 5毫克 9毫克 加至1 0牽升 溶於部分水内 加足容積。 含_量 卜1 0克 30克 20克 加至100克 蟠及乳化蠼 將式 攪拌至 散。然後將此混合物 達10毫克/公斤 達 2 . 5% 購得的吐溫80 (聚乙 水溶液（等張的）内。 達3 0毫克/毫升 將式Π )化合物直接溶於市場上可購得的I n t「a 1 i p i d -135- 本；λ尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2S0X297公釐） ---------辦衣------iT------Μ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（U3) (10-20% )内製成乳液。W 例 106C S. .一 dM iitJliiJLtL 式Π)化合物 t豆油 蛋磷賄 甘油 注射用水 m 〇.卜1 〇毫克 100牽克 6毫克 22毫克 加至1牽升 將所有材料滅菌，並無熱原。將式π)化合物溶於大豆 袖内。膊此溶液於蛋磷陏、甘油、及水混合成乳液。然後 將乳液封於滅蘭小瓶内。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局—工消費合作杜印聚 136- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2[〇Χ 297公釐}

Claims (1)

  1. 4 4 %5避2窃3號專利申請茱 中文申請專利範圍修正本（90年3月） A8 BS C8 D8 六、申請-專利範圍 \y 1. 一種式（I)化合物
    (I) 其中 :1是氫 :2是氫 鹵素* Cl-4烷基 齒素^ Ci-4烧基 鹵素*或CFs ; .烷氧基或CF: 烷氧基或CF; (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R3是氫 R4是氫； S5是氣或4-氟基； Re係選自下列的雜環 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裝
    •R 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4说格（210X297公釐） 449588 A8 58 C8 D8 申請專利範園 ZNR .，R·
    ZHR’R·
    2 NR 經濟部中央標车局貝工消費合作社印製 其中· z 是-CH2-或-CH2CH2-; R7是氣，烷基，或經“ C 2 - *掠基； R8是氧，Cl-4综基* C3-e環 基•或烴一届或二涸選自Ct-4 啶及嗎啉之雜脂肪族環中之取 或R7，R*及其相聯的氮原子 咯啶基，六氫吡啶基，嗎啉基 基或於氮原子上由Ci-4烷基或 的C2-4烷基取代的六氫％畊基 環*各雜脂肪族環視済要經一 經Ct-4烷氧基或羥基取代的 或R7，R8及其相聯的氮原子 [2.2. 1]庚烷及6-氮雜雙環[3. 雙環系； X 是埋自-CH2-，-CH (CH3) - 2烷氧基或羥基取代的 焼基或C S - β 烷氧基•羥 代基取代之 形成選自氮 •确代嗶啉 由羥基或Ci 及3·吡咯唞 或二®瓖自 -4烷基中之 形成選自5-2. 1]辛烷之 環烷基 基或遘 C 2 - 4 焼 雜環丁 基*六 -2院氧 基之雑 羥基或 基團取 氮雜雙 非芳香 Cl-4 焼 自吡咯 基； 基·吡 氫吡拼 基取代 脂肪族 視裔要 代； 環 族氮雜 及-CH2CH2-的伸烷基；而 Y是視爾要經羥基或-0®基圃取代的Ci-4烷基•其 中 © 為 P0(0 Η)0 ' Η * ，P0 (0-)2.2，或 Ρ0 (〇-) 2 f ; 其中M +是B稱上可接受的單價抗衡離子；D&是轚蔡 本紙張尺度逍用中围圃家標率（CNS > Α4規格（210Χ297公釐） ---------裝------訂------,/Λ (请先s讀背面之注意ί項耳填寫本萸) 44958 B ABCD 六、申請專利範圍 上可接受的二價抗衡蘼子； 但其限制條件是若Y為Ci-4烷基時· Re至少烴一傾上 述式ZHITR8基團取代； 或其路第上可接受的鹽。 2. 根掸申請專利範圍第1項之化合物*其係式（la)化合物
    (la) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂 其中 A1是氟或CF3 ; A2是氟或CF3 ; A3是氟或氫； X ，Y及Re如申謫專利範困第1項之定義； 或其醫藥上可接受的鹽。 經濟部中央梯準扃貝工消费合作社印裝 3. 根據申諳專利範画第1或2項之化合物•其中Y代表烴 羥基取代的烷基；成其K蕖上可接受的》。 4. 根據申請專利範園第1或2項之化合物•其中Y代表 L-4烷基*但其限制條件是Re至少烴一届如申請專利範 圍第1項之定義的ZHR7lie基團取代；或其醫第上可接受 的鹽。 5. 根據申請専利範園第1或2項之化合物’其偽式（lb)化 本紙張尺度逍用中國國家搞率（CNS)A4规格（2i0x297公釐） 449588 8888 ABCD 六、申請專利範圍 合物：
    其中A1 < A2 ·及A3如申請專利範圍第2項之定義，其中 Z ，R7及Re如申請專利範圔第1項之定義； 或其《蔡上可接受的鹽。 6.根據申請専利範圍第1或2項之化合物，其係式nc)化 合物： ---------^— (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁)
    經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 其中A1，A2，及A3如申請專利範圍第2項之定義，〇1是 CH· N或C-ZNR7R*，其中Z ，|}7及1?«如申請專利範圍第 1項之定義； 或其S蔡上可接受的鹽。 7. 根據申請専利範圍第1或2項之化合物·其係式（Id)化 _ 4 - 本紙3L尺度逋用中國闺家揉準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 4 49588 B8 1·〇 D8 六、申請專利範圍 合物： Α1
    (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部t央標隼局貝工消费合作社印装 其中A1，Α2，及Α3如申請專利範園第1項之定義* Q2是 CH或Ν *而Ζ ，1Ϊ7及R8如申請専利範圍第1項之定義； 或其醫槩上可接受的鹽。 8. 根據申請專利範圍第1項之化合物•其係選自： 2- (R) - (1- (R) - (3,卜雙（三氟甲基）笨基）乙氧基）-4-(2,3-二氫-5_(N,N-二甲胺基）甲基-2-氧-1,3-咪唑-4-基）甲基-3-(S)-(4-氟笨基）嗎啉； 4-(2,3-二氫- 5-(N,N-二甲胺基）甲基-2-氧-1,3-眯唑-4-基）甲基- 3-(S)-(4-氟笨基）-2-(R)-U-<R)-3-氟- 5-(三氟甲基）笨基）乙氧基）嗎啉； 3- (S)-(4-氟苯基）-2-(R)-{卜（R)-3-氟-5-(三氟甲基） 苯基）乙氧基）-4-(2,3-二氫-2-氧-5-吡咯啶甲基-1,3-咪唑-4-基）甲基嗎啉； 2- (R)-(l-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）笨基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟笨基）-4-(2.3-二氫-2-氧-5-吡咯啶甲基-1, 3- 咪哇-4-基）甲基嗎啉； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 449588 A8 Βδ C8 D8 々、申請專利範圍 2- (!?)-(1-(1〇-(3,5-雙（三氟甲基）笨基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟笨基）-4-(2,3-二氫-5-(4-羥六氫吡啶基）甲 基-2-氧-1,3-眯唑-4-基）甲基嗎啉； 3- (S)-(4-氟苯基）-2-(R)-(l-(R)-(3-氟-5-(三氟甲基 )笨基）乙氧基）-4-(2,3-二氫-5-嗎啉甲基-2-氧-1,3-蹄 唑-4-基）甲基嗎啉； 2-(R)-il-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基）-3- (S)-(4-氟苯基）-4-(2,3-二氫-5-嗎啉甲基-2-氧-l,3- 眯唑-4-基）甲基嗎啉； 4- (5-氮雜環丁烷甲基-2,3-二氫-2-氧-1,3-眯唑-4-基 )甲基-2-(1〇-(1-(1〇-(3,5-雙（三氣甲基）苯基）乙氧基 ,)-3-(4-氟笨基）嗎啉； \j 2-(R)-(l-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基）-3-(5)-(4-氣笨基）-4-(2,3-二氫-5-(卜甲六氫吡畊基）甲 基-2-氧-1,3-睐唑-4-基）甲基嗎啉； 2-(R)-(l-(R)-(3,5-« (三氟甲基）苯基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟笨基）-4-(2,3-二氫-5-(1(2-嗎啉乙基）胺甲 基）-2-氧-1,3-咪唑-4-基）甲基嗎啉； 2-(R)-(l-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）笨基）乙氧基）-3-(S)-U-it笨基）-4-(2,3-二氫-2-氧-5-(((-(2-吡咯啶乙 基）胺甲基）-1,3-咪唑-4-基）甲基嗎啉； 2-(R)-(l-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基ί-β-α-二甲 胺基） 甲基 -l,2,3-三哇-4-基）甲基-3-(S)-(4-氟苯基）嗎啉； 2-(R)-(l-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基）-3- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) 規格（2丨0><297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央榡準局貝工消費合作社印製 4 49 58 8 A8 B8 CS DS 六、申請專利範圍 (S卜（4-氟笨基）-4-U-(H’-甲胺乙基）-1.2,4-三唑-3-基）甲基嗎啉； 2- (R)-(l-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基）-3-(5)-(4-氣苯基）-4-(5-(卜甲睽甲基）-1,2,3-三哩_4-基 )甲基嗎啉； 4-(5-胺甲基）-1,2,3-三唑，4-基）甲基-2(1〇-〇-(1?)-(3 · 5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟苯基）嗎 啉； /2-(1?)-(1-(1〇-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟笨基）-4-(5-吡咯啶甲基）-1,2,3-三唑-4-基 )甲基嗎啉； 4-(5-氮雜環丁烷甲基）-1,2,3-三哇-4-基）甲基- 3-(S>-(4-氟苯基）-2-(R)-(l-(R)-(3-氟-5-(三 «甲基）笨 基）乙氧基）嗎啉； 3- (S)-<4-氟苯基）-2-(R )-(1-(R)-(3-氰-5-(三氟甲基 )苯基）乙氧基）-4-(5-吡咯啶甲基）-1,2,3-三唑-4-基） 甲基嗎啉； 3-(S)-(4-氟笨基）-2-(R)-(l-(l〇-(3-氟-5-(三氟甲基 n ^^^1 m ^^^1 —^ϋ —^ϋ I ^^^1 1^— ^^^1 I J. .¾. (請先Η讀背面之注意事項再填寫本頁) 基 笨 經濟部t央標準局員工消費合作社印製 嗎 基 (E甲 4-胺 } 甲 基二 氧N-乙；H, I啉T 基 笨； 氟啉 4-碼 ( ) )-基 S ί ί氣 基 笨 氟 f 基R)雙 基 甲 明 基 I 4 I 唑 三 甲 基 3-基 基5 甲基 甲 0 T三 唑-( 三(3 基 甲 氟 三 基 甲 基 } ^ * 氧甲 乙 $ }畊 基吡 笨氫 六 乙 7 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 4 8 8 5 9 4 ABCD 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印製 六、申請專利範圍 3- 三唑-4-基）甲基嗎啉； 2-(R)-(l-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）笨基）乙氧基）-3- (3)-(4-(1-(2-吡咯啶乙基）-1,2,3-三唑-4-基）甲基嗎 啉； 2-(R) - (1- (R) - (3,5-雙（三氟甲基）笨基）乙氧基）-3-(S)-苯基- (4-(2-(2-吡咯啶乙基）-1,2,3-三唑-4-基） 甲基嗎啉； 2 -(R )-(1-(R )-(3,5-雙（三氣甲基）笨基）乙氧基）-3-(S) -(4-氟苯基）-4-(5-(嗎啉甲基）-1,2,3-三唑-4-基） 甲基嗎啉； 4- (5-氮雜環丁烷甲基）-1,2,3-三唑-4-基）甲基- 2- (R) -(l-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟苯基）嗎啉； 2-(}〇-(1-(1?)-(3,5-9(三«甲基）苯基）乙氧基）-3- (S) -(4-氟笨基）-4-(5-(吡咯啉甲基）-1,2 ,3-三唑-4-基 )甲基嗎啉： 2-(1?)-(1-〇〇-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基）-4-(5-(雙（甲氧乙基）胺甲基）-1,2,3-三唑-4-基）甲基-3-(S)-(4-氟笨基）嗎啉； 2-(R)-(卜（R)-(3,5-雙（三氟甲基）笨基）乙氧基）-4-(2-氮-5-嗎啉甲基-1,3-眯唑-4-基）甲基- 3-(S)-(4-氟 笨基）嗎啉； 2-(1〇-(1-(}?)-(3,5-雙（三氟甲基）笨基）乙氧基）-4-(5-(N,N-二甲胺甲基-1,3-咪唑-4-基）甲基- 3MS)-(4-氟笨基）嗎啉； "8 - 本紙張尺度適用t國國家榇準（CNS ) A4規格（210X297公釐） <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 449588 經濟部中央捸準局貝工消費合作社印裝 A8 B8 C8 D8六、申請專利範圍 2-(1〇-(1-〇〇-(3,5-雙（三氟甲基）笨基）乙氧基）-4-(5-(^-二甲胺甲基）-1,2,4-三唑-3-基）甲基-3-(5)-(4-氟苯基）嗎啉； 2-(1〇-(1-(1〇-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基），4-(54-(2,2-二甲氣乙基）-!^甲胺甲基）-1,2,3-三唑-4-基）甲基-3- (S)-笨基嗎啉； 2-(R)-(l-(R)-(3,5-5(三氟甲基）苯基）乙氧基）-4-(5-(2-甲氧乙基）胺甲基）-1,2,3-三唑-4-基）甲基-3-(S)-苯基嗎啉； 2-〇〇-(1-(叼-(3,5-雙（三氟甲棊）笨基）乙氧基）-4-(5-(N-(2-甲氧乙基）-H-甲基）胺甲基）-1,2,3-三唑- 4-基）甲基-3-(S)-苯基嗎啉； 2-U)-(l-U)-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基）-4-(5-(N-異丙基- N-(2-甲氧乙基）胺甲基）-l,2,3-三唑-4-基）甲基-3-(S)-笨基嗎啉； 2-(R)-(l-(R)-(3,5-5 (三氟甲基）苯基）乙氧基）-4-(5-(N-環丙基-H-(2-甲氧乙基）胺甲基）-1,2,3-三唑-4-基）甲基-3-(S)-笨基嗎啉： 2-(8)-(1-(及）-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基）-4-(5-(H,N-二丁胺甲基）-1.2,3-三咄-4-基）甲基-3-(S)-笨基嗎啉； 2-(1〇-(1-({〇-(3,5-雙（三氟甲基）笨基）乙氧基）-4_ (5-(N,H-二異丙胺甲基）-1,2,3-三唑-4-基）甲基-3-(S)-笨基嗎啉； 2 -(R )-(1-(S )-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）-2-羥基乙氧基 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國圉家標準（CNS ) A4規你（210X297公釐） 449588 經濟部中央樣準局負工消费合作社印氧 A8 B8 C8 D8六、申請專利範圍 )-3 -(S)-(4-氟笨基）-4-(2,3-二氫-3-氧-1,2,4-三唑-5-基）甲基嗎啉； i2-U)-(l-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）-2-羥基乙氧基 )-3-(S)-(4-氣苯基）-4-(1,2,4-三唑-3-基）甲基_啉； 4-(2,3-二氧-3-氧- l,2,4-三唑-5-基）甲基-3-(S)-(4-氟笨基）-2-(R)-(l-(S)-(3-氟-5-(三氟甲基）苯基）-2-羥基乙氧基）嗎啉； 4-(2,3-二氫-2-氧-1,3-咪唑-4-基）甲基-2-(1〇-(1-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）笨基）-2-羥基乙氧基）-3-(S)-(4-氟笨基）嗎啉； 4-(2,3-二氫-2-氧-5-吡咯啶甲基-1,3-眯唑-4-基）甲基 -2-(R)-(l-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）笨基）-2-羥基乙氧 基）-3-(S)-(4-氟笨基）嗎啉； 4-(2,3-二氳-3-氧_1*2,4-三牲-5-基）-3-(5)-笨基-2-(R )-(1-(S )-(3-(三氟甲基）苯基）-2-羥基乙氧基）嗎啉 • v 4-(2,3-二 S - 3-氧-1，2,4 -三哩-5-基）甲基- 2- (R)_(l-(S)-(3-氟- 5-(三氟甲基）笨基）-2-羥基乙氧基）-3-(S)-苯基嗎啉： 2- (R)-l-(S)-(3.5-雙（三氟甲基）笨基）-2-羥基乙氧基 )-4-(2,3_二氬_3_氧-1,2,4-三啤_5-基）~3-(5)-笨甲基 嗎啉； 3- (5)-笨基-4-(1,2,4-三嗖-3-基）-2-(1〇-(1-(5)-3-(三氟甲基）笨基）-2-羥基乙氧基）嗎啉； 或其B藥上可接受的鹽。 -10 - {請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙乐尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4说格（210X297公釐） 4 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 4 d 8 8 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 9. 根據申請専利範圍第1項之化合物*其為2-(R)-(l-(R) -(3,5-雙（三氟甲基）笨基）乙氧基）-4-(5-(«,卜二甲胺 基）甲基-1,2,3-三唑-4-基）甲基-3-(S )-(4-氟苯基）嗎 啉· 或其S蕖上可接受之發。 10. 根據申講専利範圍第1項之化合物，其係式（Ie)化合物
    其中R1，R2，R3，R4· Re，1?»及父如申請專利範圍第1 項之定義•而圆围内的P是Ρ0(0Η)0-.Μ* ， PO(〇-)2.2M* ·或 PO(〇-)2,D2* ; 其中tr是B藥上可接受的單價抗衡離子； Dz+是B藥上可接受的二價抗衡離子。 11_根據申讅專利範園第1或2項之化合物*其係式（If)化 合物： -11 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4洗格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) W裝 "1T 449588 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍
    其中A1，A2及As如申請專利範圔第2 li之定義，X及 Re如由請専利範圍第1項之定義，圓圈内之P是 P0 (0H)0- . IT ，P0 (〇-)2.2Μ♦ * 或 P0 (0勹2.D2* ; 其中IT是Β第上可接受的單價抗衡離子；D2*是《藥上 可接受的二價抗衡離子。 12.根據申請專利範圃第1或2項之化合物，其係式（Ig)化 合物：
    ^^1 ^^1 J I —^1 ^^1 ^^1 ^^1 ^ = I n (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •11 經濟部中央橾牟局貝工消费合作社印裝 其中A1 · A2及A3如申請專利範圍第2項之定義，Qi是 CH · N或C-ZOR7lia，其中Z . 1{7及Re如申請專利範圔第 1項之定義•而圃圈内之P是Ρ0(0Η)0-.Μ* ， P0 (〇-)2.2M+ ·或 P0 (〇-)2.D2* ; 其中H +是B藥上可接受的單價抗衡離子；D2*是B藥上 -12 - 本纸浪尺度逋用中B國家輮丰（CNS ) A4規格（210X297公釐） 44958 8 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 可接受的二價抗衡離子》 13.根據申謫専利範圍第1或2項之化合物，其係式（Ih>化 合物及其》稱上可接受的鹽：
    tlh) 其中A1，A2及A3如申謫專利範團第2項之定義，Qi是 CH，Η或C-ZNR7Re，其中Z ，R7&Re如申請專利範圍第 1項之定義，而圓圈内之P是ρο(οη)ο-,ιτ * P0 (〇-) 2.2M* ，或 PO ((T) 2 · D2·; 其中是B第上可接受的單價抗衡雕子；D2*是K第上 可接受的二價抗衡離子。 14.根據申請専利範園第11項之化合物•其係選自： 經濟部中央梂隼局員工消費合作社印tL ---------— (請先Μ讀背面之注項再填寫本頁) 2-(R )-(1-(S )-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）-2-磷醮氧乙氧 基）-3-(5)-(4-氟苯基）-4-(2,3-二氳-3-氧-1,2,4-三哩 -5-基）甲基嗎啉； 2-(R)-(l-(S)-(3,5-5(三氟甲基）笨基）-2-瞵瞌氧乙氧 基）-3-(3)-(4-氟笨基>-4-(1,2,4-三唑-3-基）甲基嗎咐 4-(2,3 -二氫-3·氧-1·2,4·三哩-5-基）甲基- 2- (R)-(l- -13 - 本纸張尺度適用中國國家揉準（CNS > A4洗格（210X297公釐） 449 5 8 8 A8 B8 C8 D8 經濟部中央揉準局負工消费合作社印製 六、申請專利範圍 (S)-3-氟- 5-(三氰甲基）苯基）-2-磷醢氧乙氧基）-3-(S)-笨基嗎啉； 2-(R)-(l-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）笨基）-2-磷釀氧乙氧 基）-4-(2,3-二氳-3-氧·1,2,4-三唑-5-基）甲基-3-(S)-笨基嗎啉； 或其Β第上可接受的盥。 15.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係式（U)化合物
    其中R1 * R2 * R3，R4，Re，Re · X及Y如申請專利範圍 第1項之定義；或其B1I上可接受的88。 16. 根據申請專利範膣第1項之化合物•係作為速激肽拮抗 劑0 17. —種用於治療後疱疹神經痛之轚藥姐合物•其包含根據 申請専利範圍第1項之化合物作為活性成分及》藥上可 接受的載劑或賦形劑。 18. —種用於治療疼痛或發炎之«藥姐合物，含有根據申請 專利範圍第1項之化合物作為活性成分及B槩上可接受 的載劑或賦形劑。 -14 - 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） an —^^1 ^^^1 >^^^1 ^^^1 ^^^1 n ^ ^^^1 <^3^. (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 449588 ABCD 々、申請專利範圍 19. 一種用於治療偏頭痛之轚藥姐合物，含有根據申請專利 範圍第1項之化合物作為活性成分及K藥上可接受的載 劑或賦形劑。 20. —種用於治療嘔吐之轚藥姐合物*含有根據申請専利範 圍第1項之化合物作為活性成分及《藥上可接受的載劑 或賦形劑。 21. —種製備根據申請專利範圍第1項式（I)化合物的方法 ，此方法包括： (A)使式（II)化合物；
    IJ] - ^^^^1 ^1 ml ml ί請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部t央標率局負工消費合作社印裝 其中，JJB及γ如式（1)之定義，與式 (111)化合物反懕· X^X-R®· (III) 其中X如申請專利範圃第1項之定義· Ree為如申請專 利範園第1項所定義的1?0或其前體•而X1為釋離基•如 溴或氮；而且，若Re_為前體基團時，則將之轉化成 Re ;或 15 - 本紙張尺度逍用中两國家梂準（CNS ) A4規格（210><297公釐） A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (8)其中1}0代表經（：}12^1{71?8取代的1,2,3-三唑-4-基 而X為- CH2 -時*使式（IV)化合物
    (IV)。外 與β氮化物反應，再使鄰接-HR7Re的羧基遢原；或 (〇其中1?0代表經（：}12尺1{71?8取代的1,2,3-三唑-4-基 而X為- CH2 -時，使式（V)化合物
    (V) 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 與式NHR7R8之胺反應；或 (F)其中Re代表經取代的1,2,4-三唑基時*使式 (II)化合物與式（IX)化合物反應 16 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4現格（210Χ297公釐） /lr 經濟部中央標準局貝工消費合作社印装 4 8 3 5 .J / ABCD 六、申請專利範圍 NH3 (IX) X—Hal 、\〇 其中X如申請專利範圍第1項之定義* Hal是鹵原子· 而R1*是Η * C0NH2或0CH3 (此基團在反懕條件下轉化 成氧取代基），該反應係在_之存在下進行，必要時再 轉化成式（I)化合物；或 (G)其中Re代表硫氧三唑基時，使式（X)化合物
    (X) 與式HNCS化合物在鹼的存在下反應；或 (H)其中R°經ZNR7Re基團取代時，使式（11)化合物與 式（XII)化合物反應： LG LG »ln lift· (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) LG ! X ib)
    Z \ LG (XII) 17 本纸張尺度速用中國國家揉準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） KN LG \ 、τ I tG yll* 經濟部+央橾準局貝工消費合作.社印製 4 A8 Η Β8 一… C8 D8六、申請專利範圍 其中每一個LG可相同或相異•是釋離基，而X及Z如申 請專利範圍第1項定義*陲後由所得化合物輿》1!^71^胺 反應，K完成ZNR7Ra基團；或 (J)將式（I)化合物轉化成另一式（I)化合物。 22. 根據申請專利範圍第8項之化合物*其為 2-(紀）-(1-(5)-(3,5-雙（三第甲基）笨基）-2-羥基乙氧基 )-3-(S)-(4-氟笨基）-4-(1,2,4-三唑-3-基）甲基嗎啉或 其路销上可接受》。 23. 一種用於治療沮喪（depression)之轚蕖組合物，包括根 據申請專利範圍第1項之化合物作為活性成份及B第上 可接受之載劑或賦形劑。 24. —種用於治療焦慮（anxiety)之醫藥姐合物•包括根據 申請專利範圍第1項之化合物作為活性成份及翳藥上可 接受之載劑或賦形劑。 -18 - 本紙浪尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^—^1 !| - ln^p ^^^1 nn —^ϋ I ^^^1 m^i ^^^1^SJ (請先閲讀背面之注^^-項再填寫本頁) 申請曰期 34.03.20 案 號 S 4 1 0 2 R 8 3 類 別 (以上各權由本局填註） 告 Α4 $41圬倏正頁> S專利説日月書心_ 中 文 發明 名稱 英 文 绳取代之嗎啉衍生物及其作為速激呔桔抗劑 之用途 "S ij B s τ I T ij T E D Η Π R Ρ Η 0 L ϊ N E DERIVATIVES AND THEIR USE AS TACHYKININ ANTAGONISTS'' 姓 名 國 籍 發明 史 -爾渥 鍾迪塞 夫查：利 多理瑀 司· · 力丁¾ 克馬艾 5 6 7 歐 烈 麥文 生·歐 利瑞· 克哈莫特， 貝.巴 國 .西司· t央鲇 孟草：格桌 均爾 皙迪安安 βΛ 住、居所 園園園園園園園 公公公公公公i> 司司司司司司司 袜林林林林林林 持特特特特特特 路路路路辟路路 克克克克克克克. 威威威威威威威 東東東東東東東 市市市市市市市 洛洛洛洛洛浇洛 哈哈哈哈哈哈哈 群郡郡郡郡部：部 克克克克克克克 寒塞塞塞塞塞塞 ivxiyxTxy: 國國國國國國 运英英英英英¾ 裝 i 姓 名 (名稱） 英商莫克夏普及朵米有限公司 線 經濟部中央標準局員工消费合作社印東 申請人 國 籍 住、居所 (事務所） 代表Λ 姓 名 英國 英國哈Η碑夏爾省哈迪斯登市赫佛路 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 449588 第84102683號專利申請案 A7 中文說明害修正頁（90年3月）B7 五、發明説明（I W
    經濟部中央橾準局負工消费合作社印装 (2H. η), 4.50 (2Η, m) 4.9 (1H, t, J=5.9Hz), 7.15 (2H, t, J=8.7Hz), 7.29 (2H, s), 7.52 (2H, br s), 7 · 76 (1H, s)。 步 ggn f 三覦甲甚、笼某）- 2 -三級丁某二甲某侩氬某乙氬某）-4-(5-(>}.>1-二田防田 某）-1·2··?-三睥-4-某、田某- XS)-U-M 荣某1tPSBft Μ類似寅例12方法B步驟（b)及（c)方式，用上步驟B 產物製得標題化合物。1H HMR (250MHz, CDCU)S-0.02 (3H, s)· 0,00 (3H， s), 0.88 (9H, s), 2.30 (6H, s), 2.60-2.70 (1H. a), 2.93-2.98 (1H, br d, J=11.6Hz), 3.30 (1H, d. J=13.8Hz), 3.48-3.63 (3H, m), 3.68-3.74 (2H, n), 3.84-3.97 (2H, n), 4.33-4.41 (1H, m), 4.46 (1H, d, J=2.8Hz), 4.90 (1H, t, J=5.6Hz), 7.16 (2H, t, J=8.7Hz), 7.25 (2 H , b r s ) . 7 _ 5 9 (2 H · v b r m ) , 7.7 4 (1 H , b r· s )。 步皤 D 蘊田甚 1¾ 甚 Ι-t 筠 7,蕴 基）-4-( S-(K.N -二珥防申某）-1 ‘2· 3-三唑-4 -甚）甲平 某）睚瞅 將上述步驟C產物（0 · 2克）於無水四氫呋喃（2奄升）内與 四氫呋喃（0.42毫升）内的氟化四丁基銨（1.0M)m样30分鐘 。將此混合物於氛化銨溶液及醋酸乙醏間分開•有機層用 Η2〇及》水洗，乾堍（MgSCU)，興空蒸發。Μ重力二氧化 矽柱纯化*使用4-10%MeOH/0.1%HH4〇H/二氛甲燒作洗離 ，得檷題化合物。1H NMR (250HHz, CDCUM2.26 t6JK -107 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） H - -I - —1 ^^1 HI I ^^1 1^1 m 1^1 ^^^1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 4 %5避2窃3號專利申請茱 中文申請專利範圍修正本（90年3月） A8 BS C8 D8 六、申請-專利範圍 \y 1. 一種式（I)化合物
    (I) 其中 :1是氫 :2是氫 鹵素* Cl-4烷基 齒素^ Ci-4烧基 鹵素*或CFs ; .烷氧基或CF: 烷氧基或CF; (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R3是氫 R4是氫； S5是氣或4-氟基； Re係選自下列的雜環 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裝
    •R 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4说格（210X297公釐）
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