JP2007506715A - ガンマセクレターゼ阻害剤 - Google Patents

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Abstract

式（Ｉ）：
Figure 2007506715

の化合物はγセクレターゼの強力な阻害剤であり、従って、βアミロイドの沈着に関連する疾患の治療又は予防に有用である。

Description

本発明は新規類の化合物、その塩、それらを含有する医薬組成物、その製造方法及び人体の治療におけるその使用に関する。特に、本発明はγセクレターゼによるＡＰＰのプロセシングを阻害し、従って、アルツハイマー病の治療又は予防に有用な新規スルホンアミド、スルファミン酸及びスルファミド誘導体に関する。
アルツハイマー病（ＡＤ）は痴呆の最も一般的な形態である。ＡＤは主に高齢者の疾患であり、６５歳以上の人口の１０％までが罹患しているが、遺伝的疾病素質をもつ若年患者も相当数に及ぶ。ＡＤは臨床的には記憶及び認知機能の進行性低下を特徴とし、病理的には患者の大脳皮質連合野における細胞外蛋白プラークの沈着を特徴とする神経変性疾患である。これらのプラークは主にβアミロイドペプチド（Ａβ）の線維状凝集物から構成される。アミロイド前駆体蛋白質（ＡＰＰ）をプロセシングしてＡβを形成する過程におけるセクレターゼ（推定γセクレターゼを含む）の役割は文献で詳細に検討されており、例えば、ＷＯ０１／７０６７７に記載されている。
細胞アッセイで測定した場合にγセクレターゼに対する阻害活性をもつ化合物は各種文献に報告されている。これらはＷＯ０１／７０６７７に記載されている。該当化合物の多くはペプチド又はペプチド誘導体である。
ＷＯ０１／７０６７７とＷＯ０２／３６５５５は夫々アルツハイマー病の治療に有用であると考えられるスルホンアミドとスルファミドで置換された架橋ビシクロアルキル誘導体を開示しているが、本発明の化合物については開示又は示唆していない。
本発明は推定γセクレターゼによるＡＰＰのプロセシングの特に強力な阻害を示し、従って、ＡＤの治療又は予防に有用な新規類の架橋ビシクロアルキルスルホンアミド、スルファミン酸及びスルファミド誘導体を提供する。
本発明によると、式Ｉ：
Figure 2007506715
 （式中、ＺはＣＨ又はＮを表し、その結果として形成されるイミダゾール又はトリアゾール基はアスタリスクにより示す位置の一方に結合しており、Ｘはその隣接位置に結合しており；
ＸはＨ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃｌ又はＦを表し；
Ｙは結合、Ｏ又はＮＲ３を表し；
Ａｒはハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される０〜３個の置換基を各々もつフェニル又は６員環ヘテロアリールを表し；
Ｒ１はＨを表すか；又はＹがＮＲ３を表す場合には、Ｒ１とＲ３は一緒になって−ＣＨ２−を表してもよく；
Ｒ２はＨ又は場合によりＣＮ、Ｃ１−４アルコキシもしくは３個までのハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜１０の炭化水素基を表すか；Ｒ２は場合によりハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される３個までの置換基をもつ５又は６員環ヘテロアリールを表すか；あるいはＹがＮＲ３を表す場合には、Ｒ２とＲ３は一緒になって場合によりハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される３個までの置換基をもつ６員環までの複素環を形成してもよく；
Ｒ３はＨ又はＣ１−４アルキルを表すか、Ｒ２と一緒になって上記複素環を形成するか、あるいはＲ１と一緒になって−ＣＨ２−を形成し；
但しＸがＨであり、ＹがＮＲ３を表し、Ｒ１とＲ３が一緒になって−ＣＨ２−を表す場合には、Ｒ２は２，２，２−トリフルオロエチル以外のものを表し；Ｒ１とＲ２が同時にＨであることはない）の化合物又は医薬的に許容可能なその塩が提供される。
当業者に自明の通り、式Ｉの任意化合物はアスタリスクにより示す環位置のどちらがイミダゾール又はトリアゾール環に結合しているかに応じて２種類のエナンチオマー形態で存在することができる。従って、式Ｉは式ＩＩａ及びＩＩｂ：
Figure 2007506715
 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａｒ、Ｒ１及びＲ２は上記に定義した通りである）のエナンチオマーと；式ＩＩＩａ及びＩＩＩｂ：
Figure 2007506715
 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａｒ、Ｒ１及びＲ２は上記に定義した通りである）のエナンチオマーを含む。
同様に当業者に自明の通り、ＸがＨを表す場合には、式ＩＩａは式ＩＩＩａと同一であり、式ＩＩｂは式ＩＩＩｂと同一である。
なお、本発明は式Ｉの各化合物についてホモキラル化合物又は任意比率のエナンチオマーの混合物としての両者エナンチオマー形態を含む。
本発明の１好適態様では、式Ｉの化合物は式ＩＩａもしくは式ＩＩＩａのホモキラル化合物、又は医薬的に許容可能なその塩であるか、あるいは式ＩＩａもしくは式ＩＩＩａの化合物を含むラセミ混合物、又は医薬的に許容可能なその塩である。
式Ｉ又はその置換基に変数が２回以上出現する場合には、このような変数は特に指定しない限り、出現毎に相互に独立している。
本明細書で使用する「炭化水素基」なる用語は炭素原子と水素原子のみから構成される基を意味する。このような基は最大指定炭素原子数に一致する単独又は任意組み合わせとしての直鎖、分枝鎖又は環状構造を含むことができ、飽和でも不飽和でもよく、最大指定炭素原子数が許す場合には芳香族も含む。
本明細書で使用する「Ｃ１−ｘアルキル」（式中、ｘは２以上の整数である）なる用語は構成炭素原子数が１〜ｘの直鎖及び分枝鎖アルキル基を意味する。特定アルキル基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル及びｔ−ブチルである。「Ｃ２−６アルケニル」、「ヒドロキシＣ１−６アルキル」、「ヘテロアリールＣ１−６アルキル」、「Ｃ２−６アルキニル」及び「Ｃ１−６アルコキシ」等の派生語も同様に解釈されたい。これらの基における炭素原子数は６以下が最も適切である。
本明細書で使用する「Ｃ３−６シクロアルキル」なる用語は３〜６員環の非芳香族単環炭化水素環系を意味する。例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘキセニルが挙げられる。
本明細書で使用する「シクロアルキルアルキル」なる用語はシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル及びシクロヘキシルメチル等の基を含む。
本明細書で使用する「ハロゲン」なる用語はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含み、フッ素と塩素が好ましい。
医薬用として、式Ｉの化合物は医薬的に許容可能な塩の形態とすることができる。しかし、式Ｉの化合物又は医薬的に許容可能なその塩の製造には他の塩が有用な場合もある。本発明の化合物の適切な医薬的に許容可能な塩としては例えば本発明の化合物の溶液を塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、琥珀酸、酢酸、安息香酸、蓚酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸等の医薬的に許容可能な酸の溶液と混合することにより形成することができる酸付加塩が挙げられる。あるいは、本発明の化合物が酸性部分をもつ場合には、前記酸性部分を適当な塩基で中和することにより医薬的に許容可能な塩を形成することができる。こうして形成される医薬的に許容可能な塩の例としてはナトリウム塩やカリウム塩等の金属塩；アンモニウム塩；カルシウム塩やマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；及びアミン塩（ピリジニウム塩を含む）や第４級アンモニウム塩等の適当な有機塩基と共に形成される塩が挙げられる。
本発明の化合物が少なくとも１個の不斉中心をもつ場合には、相応にエナンチオマーとして存在することができる。本発明の化合物が２個以上の不斉中心をもつ場合には、更にジアステレオ異性体として存在することができる。当然のことながら、これらの全異性体と任意比率のその混合物も本発明の範囲に含まれる。
式Ｉの化合物においてＸは好ましくはＨ、ＯＨ又はＦ、より好ましくはＨ又はＦを表す。１特定態様では、ＸはＨである。別の特定態様では、ＸはＦである。ＸはＨが最も好ましい。
１態様では、ＺはＣＨを表し、従って、１−アリールイミダゾール−４−イル環を形成する。別の態様では、ＺはＮを表し、従って、１−アリール−１，２，４−トリアゾール−３−イル環を形成する。
Ａｒはハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３，Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される０〜３個の置換基を各々もつフェニル又は６員環ヘテロアリールを表す。Ａｒにより表される適切な６員環ヘテロアリール基の例としてはピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピラダジニル及びトリアジニルが挙げられ、ピリジルが好適例である。好ましくは、フェニル又はヘテロアリール環は０〜２個の置換基をもつ。好ましい置換基としてはハロゲン（特に塩素及びフッ素）、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル（特にメチル）、Ｃ１−６アルコキシ（特にメトキシ）、ＯＣＦ３及びＣＦ３が挙げられる。２個以上の置換基が存在する場合には、ハロゲン又はアルキル以外のものはその１個以下であることが好ましい。Ａｒにより表される基の例としてはフェニル、モノハロフェニル、ジハロフェニル、トリハロフェニル、シアノフェニル、メチルフェニル、メトキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、ピリジル、モノハロピリジル及びトリフルオロメチルピリジルが挙げられ、ここで「ハロ」とはフルオロ又はクロロを意味する。Ａｒの適切な具体例としては２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、４−シアノフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピラジン−２−イル、５−メチルピリジン−２−イル、５−フルオロピリジン−２−イル、５−クロロピリジン−２−イル、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル及び６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルが挙げられる。好適例としては２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル及びピリジン−４−イルが挙げられる。
特に好ましい態様では、Ａｒは４−フルオロフェニルを表す。
式Ｉの化合物の第１のサブセットにおいて、Ｒ１はＨを表し、従って、化合物は式ＩＶ：
Figure 2007506715
 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａｒ及びＲ２は上記と同義であり、好ましい具体例も上記の通りである）により表される。
このサブセットにおいて、Ｒ２により表される炭化水素基としては場合により３個までのハロゲン置換基をもつアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、フェニル及びベンジル基が挙げられ、好ましいハロゲン置換基はフッ素又は塩素、特にフッ素である。前記アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル及びアルケニル基は一般に炭素原子数６までである。Ｒ２により表される炭化水素及びフッ素化炭化水素基の例としては４−フルオロフェニル、ベンジル、ｎ−プロピル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ブチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、アリル、シクロブチル及びシクロプロピルメチルが挙げられる。
Ｒ２により表されるヘテロアリール基は５員環又は６員環であり、場合により上記のように置換されている。好ましい５員環ヘテロアリール基としてはチエニル、チアチアゾリル及びイソチアゾリル等の硫黄原子を含むものが挙げられる。好ましい６員環ヘテロアリール基としてはピリジル、特に３−ピリジルが挙げられる。好ましい置換基としてはハロゲン（特に塩素又はフッ素）、ＣＦ３及びアルキル（例えばメチル）が挙げられる。２個以上の置換基が存在する場合には、ハロゲン又はアルキル以外のものはその１個以下であることが好ましい。好ましいヘテロアリール基は置換されていないか又はハロゲンでモノ置換されている。
Ｒ２が場合により置換されたフェニル又はヘテロアリール基を表す場合には、Ｙは結合が好ましい。
ＹがＮＲ３を表す場合には、Ｒ２はＲ３と一緒になって場合により上記のように置換された６員環までの複素環を形成することができる。前記環はＲ２とＲ３が相互に結合している窒素に加え、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される最大１個のヘテロ原子を含むことが好ましい。適切な環としてアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル及びチオモルホリニルが挙げられる。好ましい置換基としてはＣＦ３、ハロゲン（特に塩素又はフッ素）及びアルキル（例えばメチル）が挙げられる。２個以上の置換基が存在する場合には、ハロゲン又はアルキル以外のものはその１個以下であることが好ましい。
あるいは、Ｒ３はＨ又はＣ１−４アルキル（例えばメチル）でもよい。Ｒ３はＨを表すか又はＲ２と共に環を形成することが好ましい。
式ＩＶの化合物の第１のサブセットにおいて、Ｙは結合であり、Ｒ２は場合により３個までのフッ素もしくは塩素置換基をもつ炭素原子数６までの炭化水素又は場合により上記のように置換された５もしくは６員環ヘテロアリールである。この態様では、Ｒ２の適切な具体例としてはｎ−ブチル、４−フルオロフェニル、２−チエニル、５−クロロ−２−チエニル、５−イソチアゾリル及び６−クロロ−３−ピリジルが挙げられる。
式ＩＶの化合物の第２のサブセットにおいて、ＹはＯであり、Ｒ２は場合により３個までのフッ素原子で置換された炭素原子数６までのアルキル、アルケニル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルを表す。
式ＩＶの化合物の第３のサブセットにおいて、ＹはＮＨ又はＮＭｅであり、Ｒ２は場合により３個までのフッ素原子で置換された炭素原子数６までのアルキル、アルケニル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルを表す。
式ＩＶの化合物の第４のサブセットにおいて、ＹはＮＲ３を表し、Ｒ２とＲ３は上記のように複素環を形成する。
式Ｉの化合物の第２のサブセットにおいて、ＹはＮＲ３を表し、Ｒ１とＲ３は一緒になって−ＣＨ２−を表し、従って、化合物は式Ｖ：
Figure 2007506715
 （式中、Ｘ、Ｚ、Ａｒ及びＲ２は上記と同義であり、好ましい具体例も上記の通りであるが、但し、ＸがＨであるとき、Ｒ２は２，２，２−トリフルオロエチル以外のものである）により表される。
このサブセットにおいて、Ｒ２はＨを表すかあるいは場合により３個までのハロゲン原子、ＣＮ又はＣ１−４アルコキシで置換された炭素原子数１〜１０の炭化水素基を表し、但し、ＸがＨであるとき、Ｒ２は２，２，２−トリフルオロエチル以外のものを表す。Ｒ２により表される適切な炭化水素基としては場合により上記のように置換されたアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル及びベンジル基が挙げられ、好ましい置換基はフッ素又は塩素、特にフッ素とＣＮである。前記炭化水素基は一般に炭素原子数６までであり、非芳香族である。Ｒ２により表される基の例としてはＨ、ベンジル、ｎ−プロピル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ブチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、アリル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、１−メチル−２，２，２−トリフルオロエチル、２−フルオロプロパ−２−エニル、プロパ−２−イニル、２−メチルプロパ−２−エニル、シアノメチル及び２−メトキシエチルが挙げられる。
本発明の化合物の特定例としてはＲ１がＨであり、ＸがＨであり、Ａｒが４−フルオロフェニルであり、Ｙ、Ｚ、Ｒ２及び（該当する場合には）Ｒ３が下表：
Figure 2007506715
 に示す通りである式ＩＩａ又は式ＩＩＩａの化合物が挙げられる。
本発明の化合物の他の例としてはＹがＮＲ３であり、Ｒ１とＲ３が一緒になって−ＣＨ２−を表し、Ａｒが４−フルオロフェニルであり、ＸがＨであり、ＺとＲ２が下表：
Figure 2007506715
 に示す通りである式ＩＩａの化合物が挙げられる。
本発明の化合物はγセクレターゼの阻害剤としての活性をもつ。
本発明は１種以上の本発明の化合物と医薬的に許容可能なキャリヤーを含有する医薬組成物も提供する。これらの組成物は経口、非経口、鼻腔内、舌下もしくは直腸投与用又は吸入もしくは吸気投与用として、タブレット、ピル、カプセル、散剤、顆粒剤、滅菌非経口溶液もしくは懸濁液、定量エアゾールもしくは液体スプレー、滴剤、アンプル、経皮パッチ、自己注射器又は座剤等の単位剤形であることが好ましい。一般に主活性成分を例えば慣用錠剤化成分（例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム又はガム類）、分散剤、懸濁剤又は界面活性剤（例えばモノオレイン酸ソルビタン及びポリエチレングリコール）等の医薬キャリヤー及び他の医薬希釈剤（例えば水）と混合し、本発明の化合物又は医薬的に許容可能なその塩を含有する均質プレ製剤組成物を形成する。これらのプレ製剤組成物が均質であるという場合には、組成物をタブレット、ピル及びカプセル等の均等に有効な単位剤形に容易に細分できるように活性成分が組成物全体に均等に分散していることを意味する。このプレ製剤組成物をその後、本発明の活性成分０．１〜約５００ｍｇを含有する上記型の単位剤形に細分する。典型的な単位剤形は１〜１００ｍｇ、例えば１、２、５、１０、２５、５０又は１００ｍｇの活性成分を含有する。新規組成物のタブレット又はピルは持続作用の利点を付与する剤形を提供するようにコーティング又は他の方法で加工することができる。例えば、タブレット又はピルは内側処方成分と外側処方成分から構成し、後者を前者のエンベロープとすることができる。胃での崩壊を阻止するように機能し、内側成分を無傷で十二指腸に導入するか又は放出を遅らせる腸溶層により２成分を分離することができる。このような腸溶層又はコーティングには種々の材料を使用することができ、このような材料としては多数のポリマー酸及びポリマー酸とシェラック、セチルアルコール及び酢酸セルロース等の材料の混合物が挙げられる。
本発明の新規組成物を経口又は注射投与用に配合することができる液体形態としては水溶液、液体又はゲルを充填したカプセル、適当なフレーバー入りシロップ、水性又は油性懸濁液、食用油（例えば綿実油、胡麻油又は椰子油）によるフレーバー入りエマルション、及びエリキシル剤等の医薬ビークルが挙げられる。水性懸濁液に適した分散剤又は懸濁剤としては合成及び天然ガム類、例えばトラガカントガム、アラビアガム、アルギン酸塩、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（ビニルピロリドン）又はゼラチンが挙げられる。
本発明は人体の治療方法で使用するための本発明の化合物又は医薬的に許容可能なその塩も提供する。βアミロイドの沈着に関連する症状の治療が好ましい。症状はアルツハイマー病等のβアミロイドの沈着に関連する神経疾患が好ましい。
本発明は更にアルツハイマー病の治療又は予防用医薬の製造における本発明の化合物又は医薬的に許容可能なその塩の使用も提供する。
有効量の本発明の化合物又は医薬的に許容可能なその塩を対象に投与することを含むアルツハイマー病に罹患しているか又はその傾向のある対象の治療方法も開示する。
アルツハイマー病を治療又は予防するために適切な用量レベルは約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは約０．０５〜５０ｍｇ／ｋｇ体重／日であり、最も好ましい化合物では約０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重／日である。化合物は１日に１〜４回のレジメンで投与することができる。しかし、場合により、この範囲外の用量を使用してもよい。
式ＩＶの化合物はアミン（１）：
Figure 2007506715
 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａｒ及びＲ２は上記と同義である）をＲ２−Ｙ−ＳＯ２Ｃｌと反応させることにより製造することができる。反応はジクロロメタン等の非プロトン性溶媒中でトリエチルアミン又はピリジン等の塩基の存在下に実施される。
アミン（１）はスルフィンアミド（２）：
Figure 2007506715
 （式中、Ｘ、Ａｒ及びＺは上記と同義である）を酸で処理することにより製造することができる。反応はジオキサン中無水ＨＣｌを使用して０℃のメタノール溶液中で実施することができる。
スルフィンアミド（２）はケトン（３ｂ）をｔ−Ｂｕ−ＳＯ−ＮＨ２と縮合することにより得られるイミン（３ａ）：
Figure 2007506715
 （式中、Ｘ、Ａｒ及びＺは上記と同義である）の還元により得られる。縮合は還流下のＴＨＦ中でチタン（ＩＶ）エトキシドの存在下に実施され、還元は０℃のメタノール中で水素化ホウ素ナトリウムを使用して実施することができる。
ケトン（３ｂ）はボロン酸エステル（４）とイミダゾール又はトリアゾール誘導体（５）：
Figure 2007506715
 （式中、Ｒ４はＨ又はＣ１−６アルキルを表すか、あるいは２個のＯＲ４が一緒になってグリコール酸ネオペンチル又はピナコールエステル等の環状ボロン酸エステルを形成し、Ｌはトリフラート、臭化物又はヨウ化物等の脱離基を表し、Ｘ、Ａｒ及びＺは上記と同義である）のカップリングにより製造することができる。カップリングは約１００℃のジメトキシエタン又はＤＭＦ等の溶媒中でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等のＰｄ触媒の存在下で一般には炭酸セシウム、酢酸カリウム又は炭酸カリウム等の無機塩基の存在下に実施される。
ボロン酸エステル（４）はトリフラート（６）：
Figure 2007506715
 （式中、Ｔｆはトリフルオロメタンスルホニルを表し、Ｘは上記と同義である）をビス（ピナコラート）ジボロン又はビス（ネオペンチルグリコラート）ジボロン等の適当なボロン試薬と反応させることにより製造することができる。反応は（４）と（５）のカップリングと同一条件下で実施されるが、好ましい触媒は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）である。
トリフラート（６）はフェノール（７）：
Figure 2007506715
 （式中、Ｘは上記と同義である）をトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させることにより製造される。反応は０℃のジクロロメタン溶液中でピリジン等の塩基の存在下に実施される。
ＸがＨであるフェノール（７）は文献（Ｊ．Ｏｒｇ，Ｃｈｅｍ．１９８２，４７，４３２９）から公知であり、式（７）の他の化合物も同様の方法又は（７）（Ｘ＝Ｈ）の適当な操作（例えばハロゲン化）により製造することができる。
ＹがＮＲ３を表す式ＩＶの化合物もケトン（３ｂ）をＲ２Ｒ３ＮＳＯ２ＮＨ２と縮合させた後に得られたスルファモイルイミンを還元することにより製造することができる。縮合はＴＨＦ中でチタン（ＩＶ）エトキシドの存在下に試薬を１６時間還流することにより実施することができ、還元は０℃のメタノール中でホウ水素化ナトリウムを使用して実施することができる。
ＹがＯ又はＮＲ３を表す式ＩＶの化合物の別の経路はアミン（１）を硫酸カテコールと反応させ、得られた（２−ヒドロキシフェニル）スルファミン酸塩を適宜Ｒ２ＯＨ又はＲ２Ｒ３ＮＨで処理する。あるいは、硫酸カテコールをＲ２Ｒ３ＮＨと反応させ、得られたスルファミン酸塩を式（１）のアミンと反応させてもよい。
Ｒ２がＨ以外のものである式Ｖの化合物はアジリジン誘導体（８ａ）：
Figure 2007506715
 （式中、Ａｒ、Ｘ及びＺは上記と同義であり、イミダゾール又はトリアゾール基はアスタリスクにより示す位置の一方に結合しており、Ｘはその隣接位置に結合している）をＲ２ａＮＨ２（式中、Ｒ２ａはＨ以外のＲ２である）と反応させることにより製造することができる。反応は密閉試験管でＤＭＳＯに試薬を加えて１００℃に１６時間加熱することにより実施することができる。
あるいは、Ｒ２がＨ以外のものである式Ｖの化合物は式（８ｂ）のアジリジンをアミンＲ２ａＮＨ２とＮＨ２ＳＯ２ＮＨ２で順次処理することにより得られる。（８ｂ）とアミンの反応は還流下の１，２−ジクロロエタン中でヨウ化亜鉛の存在下に実施することができ、得られたジアミンとスルファミドの反応は還流下のピリジン中で実施することができる。
Ｒ２がＨである対応する化合物はアミンＲ２ａＮＨ２としてｐ−メトキシベンジルアミンを使用して上記手順の１種を実施し、生成物を周囲温度のトリフルオロ酢酸で処理してｐ−メトキシベンジル基を除去することにより製造することができる。
アジリジン（８ａ）及び（８ｂ）は夫々イミン（９ａ）及び（９ｂ）：
Figure 2007506715
 （式中、Ｘ、Ａｒ及びＺは上記と同義である）を水素化ナトリウムの存在下にヨウ化トリメチルスルホキソニウムと反応させることにより製造することができる。反応は周囲温度のＤＭＳＯ中で実施される。
イミン（９ａ）及び（９ｂ）はケトン（３ｂ）を夫々Ｍｅ２ＮＳＯ２ＮＨ２又はｔＢｕＳＯＮＨ２と縮合することにより製造することができる。反応はＴＨＦ中でチタン（ＩＶ）エトキシドの存在下に試薬を１６時間還流させることにより実施することができる。
式Ｖの化合物の代替経路では、イミダゾール又はトリアゾール誘導体（５）をボロン酸誘導体（１０）：
Figure 2007506715
 （式中、Ｒ２、Ｒ４及びＸは上記と同義である）と反応させる。反応は上述した化合物（４）及び（５）のカップリングと同一条件下で実施される。
ボロン酸エステル（１０）はまず化合物（３ｂ）から式Ｖの化合物への変換について上述した方法により（７）のケトン基をスピロ結合環状スルファミド基に変換した後に、化合物（７）から化合物（４）への変換について上述したようにフェノール基をＢ（ＯＲ４）２に変換することによりケトン（７）から製造することができる。
ＸがＨであるボロン酸エステル（１０）のフェノール前駆体を化学操作（例えばフッ素化）し、ＸがＨ以外のものである対応する化合物を得ることもできる。あるいは、前記フェノールをヨウ素化して対応するオルト−ヨードフェノールとし、これをボロン酸エステル（４）（Ｘ＝ＯＨ）に変換し、イミダゾール又はトリアゾール（５）とカップリングし、ＸがＯＨである式Ｉの化合物を得ることもできる。
同様に当然のことながら、ある反応から２種以上の異性体が得られる場合には、得られる異性体混合物を慣用手段により分離することができる。
本発明の化合物の上記製造方法により立体異性体の混合物が得られる場合には、これらの異性体を分取クロマトグラフィー等の慣用技術により分離することができる。新規化合物はラセミ形で製造することもできるし、エナンチオ特異的合成又は分解により個々のエナンチオマーを製造することもできる。新規化合物は例えば、分取ＨＰＬＣ等の標準技術を用いるか又は光学活性酸（例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−ｌ−酒石酸）との塩形成によるジアステレオマー対の形成後、分別結晶化と遊離塩基の再生によりその成分エナンチオマーに分解することができる。新規化合物はジアステレオマーエステル又はアミドの形成後にクロマトグラフィー分離し、キラル助剤を除去することにより分解することもできる。あるいは、目的化合物のラセミ合成前駆体でこのような方法を実施してもよい。
式Ｉの純エナンチオマー化合物の好ましい１経路では、ラセミ中間体（７）に分取キラルＨＰＬＣを実施して対応するホモキラル中間体とした後に、上記経路により式Ｉのホモキラル化合物に変換する。
上記合成スキームで使用される出発材料と試薬が市販されていない場合には、慣用手段により製造することができる。
上記任意合成シーケンスの間に、任意該当分子上の感受性又は反応性基を保護することが必要であるか及び／又は望ましい場合がある。これはＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３；及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１に記載されているような慣用保護基により実施することができる。保護基は当分野で公知の方法を使用して適当な後続段階で除去することができる。
本発明の化合物の活性レベルを測定するために使用することができるアッセイはＷＯ０１／７０６７７に記載されている。このような活性を測定するための好適アッセイはＷＯ２００４／０３９８００に記載されている。
代替アッセイはＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０００，３９（３０），８６９８−８７０４に記載されている。
Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｍｅｔｈｏｄｓ，２０００，１０２，６１−６８も参照。
本発明の化合物は上記アッセイにより測定した場合に予想外に高い親和性を示す。従って、以下の全実施例は上記アッセイの少なくとも１種でＥＤ５０が５０ｎＭ未満、一般に１０ｎＭ未満、多くの場合には１ｎＭ未満であった。一般に、これらの化合物は良好な経口バイオアベイラビリティ及び／又は脳内移行も示す。
以下、実施例により本発明を例証する。
（実施例１）
Ｎ−｛（６Ｓ，９Ｒ，１１Ｒ）−２−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−メタノベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１１−イル｝−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロエチル）スルファミド
Figure 2007506715
ステップ１
Figure 2007506715
Ｂｅｒｇｅｒ ＳＦＣセミ分取装置（キラルパックＡＳ（２５×２ｃｍ，２０ｕｍ）；１５％ＭｅＯＨ／ＣＯ２＠５０ｍＬ／ｍｉｎ；３５℃；１００バール；２番目に溶出するエナンチオマー）を使用して２−ヒドロキシ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−メタノベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１１−オン（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ １９８２，４７，４３２９）を分解した。
ステップ２
Figure 2007506715
ステップ１からの生成物（６．８３ｇ，３４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液に撹拌下に０℃で窒素下にピリジン（３．８ｍＬ，４７ｍｍｏｌ）を加えた後にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（８．０ｍＬ，４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。水（４０ｍＬ）を加え、層分離させた。水層をＤＣＭ（×２）で抽出した。抽出層を合わせてブライン（×１）で洗浄した後、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。１０−１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として残渣をシリカクロマトグラフィーにより精製すると、トリフラート（９．６４ｇ，８５％）が得られた。（４００ＭＨｚ １Ｈ，δ−ＣＤＣｌ３）１．２８（２Ｈ，ｍ），１．９２（２Ｈ，ｍ），２．６４（２Ｈ，ｍ），２．８５−３．０５（４Ｈ，ｍ），７．１３（２Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｍ）。
ステップ３
Figure 2007506715
ステップ２からのトリフラート（２．５４６ｇ，７．６ｍｍｏｌ）、ビス（ネオペンチルグリコラート）ジボロン（２．０６４ｇ，９．１ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（１．４９５ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）をジオキサン（２７ｍＬ）とＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶かした溶液に２０分間窒素をバブリングすることにより脱酸素化した。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．６２２ｇ，０．７６ｍｍｏｌ）を加え、脱酸素化を更に１０分間続けた。反応混合物を９０℃に１６時間加熱した後、放冷させ、水（４０ｍＬ）で希釈した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。抽出層を合わせて水とブラインで順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として残渣をシリカクロマトグラフィーにより精製すると、生成物（１．８８１ｇ，８３％）が得られた。（３６０ＭＨｚ １Ｈ，δ−ＣＤＣｌ３）１．０４（６Ｈ，ｓ），１．３０（２Ｈ，ｍ），１．８３（２Ｈ，ｍ），２．５９（２Ｈ，ｍ），２．８５−３．００（４Ｈ，ｍ），３．７８（４Ｈ，ｓ），７．１９（１Ｈ，ｍ），７．６２（２Ｈ，ｍ）。
ステップ４
Figure 2007506715
ステップ３からのボロン酸エステル（１．７８７ｇ，６．０ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（１．５８９ｇ，６．６ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（４．２９６ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）に溶かした溶液に３０分間窒素をバブリングすることにより脱酸素化した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．６９３ｇ，０．６ｍｍｏｌ）を加え、脱酸素化を更に１０分間続けた。反応混合物を９０℃に１６時間加熱した後、放冷させ、水（４０ｍＬ）で希釈した。Ｈｙｆｌｏ（登録商標）で濾過することにより触媒を除去し、濾液をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。抽出層を合わせて水とブラインで順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として残渣をシリカクロマトグラフィーにより精製した。得られた固体をエーテルで洗浄すると、生成物（１．８１８ｇ，８８％）が得られた。（３６０ＭＨｚ １Ｈ，δ−ＣＤＣｌ３）１．３６（２Ｈ，ｍ），１．８７（２Ｈ，ｍ），２．６１（２Ｈ，ｍ），２．８９−３．０９（４Ｈ，ｍ），７．２３（３Ｈ，ｍ），７．４２（２Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｓ）。
ステップ５
Figure 2007506715
ステップ４からのケトン（１．０ｇ，２．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に窒素雰囲気下で１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド（８１４ｍｇ，６．４ｍｍｏｌ）とチタンテトラエトキシド（ｔｅｃｈ．，１．２ｍｌ，５．８ｍｍｏｌ）を順次加え、混合物を２０時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、激しい撹拌下にブラインに注いだ。３０分後に酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、混合物をＨｙｆｌｏ（登録商標）で濾過し、層分離させ、水層を酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧蒸発させると、所望イミンが黄色がかったフォームとして得られた（１．３ｇ，９９％）。Ｍ／Ｚ ＥＳ＋（４５０）（ＭＨ）＋。
ステップ６
Figure 2007506715
ステップ５からのイミン（１．３ｇ，２．８ｍｍｏｌ）の０℃メタノール（４０ｍｌ）溶液を窒素雰囲気下に水素化ホウ素ナトリウム（２２０ｍｇ，５．８ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水（４０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×４０ｍｌ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧蒸発させると、所望スルフィンアミドが茶色いフォームとして得られた（１．４ｇ，９９％）。Ｍ／Ｚ ＥＳ＋（４５２）（ＭＨ）＋。
ステップ７
Figure 2007506715
ステップ６からのスルフィンアミド（１．４ｇ，２．９ｍｍｏｌ）の０℃無水メタノール（２０ｍｌ）溶液を塩化水素（ジオキサン中４Ｎ，８ｍｌ，３２ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。減圧蒸発後、残渣を重炭酸ナトリウム（飽和，４０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×４０ｍｌ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧蒸発させると茶色いガムが得られ、イオン交換クロマトグラフィー（ＳＣＸ，メタノールで洗浄し、メタノール（２Ｍ）中アンモニアで溶出）により精製すると、所望アミンが無色フォーム（９２５ｍｇ，９３％）として得られた。Ｍ／Ｚ ＥＳ＋（３４８）（ＭＨ）＋。
ステップ８
Figure 2007506715
ステップ７からのアミン（５０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液を２，２，２−トリフルオロエチルスルファモイルクロリド（１３８ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）に加えた後、トリエチルアミン（１９５μｌ，１．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３（飽和，１．５ｍｌ）を加えて反応混合物をクエンチし、Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔｅ（登録商標）相分離カートリッジにより相分離させた。水相をジクロロメタン（３×１ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせて減圧蒸発させ、シリカクロマトグラフィー［酢酸エチル：イソヘキサン １：２］により精製すると、所望スルファミドが無色フォーム（４１ｍｇ，５８％）として得られた。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．２１−１．３２（２Ｈ，ｍ），１．７０−１．７４（２Ｈ，ｍ），２．５０−２．５９（２Ｈ，ｍ），２．６５−２．７７（２Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．１＆５．６Ｈｚ），３．７１−３．８４（３Ｈ，ｍ），４．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＮＨ），４．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，ＮＨ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１７−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．３９−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．４８（１ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），７．５２(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７＆１．４Ｈｚ)，７．６１(１Ｈ，ｓ)，７．８３(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ)。Ｍ／Ｚ ＥＳ＋(５０９)(ＭＨ)＋。
（実施例２〜９）
Figure 2007506715
以下の実施例は最終ステップで適当なスルファモイル＊又はスルホニルクロリドを使用し、実施例１に記載した方法により製造した。
Figure 2007506715
Figure 2007506715
＊スルファモイルクロリドが市販されていない場合には、以下の典型的製造方法に従った。
内部温度が−５℃を越えないような速度でピロリジン（１３．４ｍｌ，１６０ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（４０ｍｌ）溶液を塩化スルフリルの冷（−１０℃）トルエン（３０ｍｌ）溶液に滴下した。添加が完了したら、混合物を−５℃で３０分間撹拌した後に水（５０ｍｌ）を加えた。層分離させ、有機層をＨＣｌ（２Ｎ，５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧蒸発させると透明油状物（９．６ｇ）が得られた。油状物は所望スルファモイルクロリドとビス−ピロリジンスルファミドの２：１混合物であった。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．８９−１．９３（４Ｈ，ｍ，スルファミド），１．９９−２．０５（４Ｈ，ｍ，スルファモイルクロリド），３．２９−３．３３（４Ｈ，ｍ，スルファミド）及び３．４８−３．５２（４Ｈ，ｍ，スルファモイルクロリド）。
（実施例１０）
Ｎ−シクロブチル−Ｎ’−｛（６Ｓ，９Ｒ，１１Ｒ）−２−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−メタノベンゾ［８］アヌレン−１１−イル｝スルファミド
Figure 2007506715
ステップ１
Figure 2007506715
（水浴で温和に発熱冷却しながら）窒素下に室温でシクロブチルアミン（８．６ｇ，１２０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（６０ｍｌ）溶液に撹拌下に硫酸カテコール（２５ｇ，１４４ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後に反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×２００ｍｌ）で抽出した。抽出層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭを溶離液として残渣をシリカクロマトグラフィーにより精製すると、スルファミン酸塩がオフホワイト固体として得られた（１７ｇ，５８％）。（４００ＭＨｚ １Ｈ，δ−ＣＤＣｌ３）１．６５−１．７８（２Ｈ，ｍ），１．９４−２．０４（２Ｈ，ｍ），２．３２−２．４０（１Ｈ，ｍ），４．９０（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１），６．１６（１Ｈ，ｓ），６．８９−６．９４（１Ｈ，ｍ），７．０４−７．０７（１Ｈ，ｍ），７．１６−７．２１（２Ｈ，ｍ）。
ステップ２
Figure 2007506715
実施例１、ステップ３からのボロン酸エステル（３．９０４ｇ，１３ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（２．８８１ｇ，１２ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（７．７５６ｇ，２４ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（４０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）に溶かした溶液に１０分間窒素をバブリングすることにより脱酸素化した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．３７５ｇ，１．２ｍｍｏｌ）を加え、脱酸素化を更に１０分間続けた。反応混合物を９０℃に１６時間加熱した後、放冷させ、水（４０ｍＬ）で希釈した。Ｈｙｆｌｏ（登録商標）で濾過することにより触媒を除去し、濾液をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。抽出層を合わせて水とブラインで順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。２０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として残渣をシリカクロマトグラフィーにより精製すると、生成物（２．９０６ｇ，７０％）が得られた。（３６０ＭＨｚ １Ｈ，δ−ＣＤＣｌ３）１．３６（２Ｈ，ｍ），１．８８（２Ｈ，ｍ），２．６３（２Ｈ，ｍ），２．９３−３．１０（４Ｈ，ｍ），７．２２（２Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｍ），７．７３（２Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ＋）３４８，ＭＨ＋。
ステップ３
Figure 2007506715
実施例１、ステップ５〜７の方法によりステップ２のケトンからアミンを製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）３４９，ＭＨ＋。
ステップ４
Figure 2007506715
ステップ３からのアミン（８６ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３７ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）及びステップ１からのスルファミン酸（９０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液を８０℃に１６時間加熱した。反応混合物を室温まで放冷させ、減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に取り、２Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）とブライン（１０ｍＬ）で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として残渣をシリカクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物（１１３ｍｇ，９５％）が得られた。（３６０ＭＨｚ １Ｈ，δ−ＣＤＣｌ３）１．２３（２Ｈ，ｍ），１．７２（３Ｈ，ｍ），１．９７（３Ｈ，ｍ），２．３９（２Ｈ，ｍ），２．５１（２Ｈ，ｍ），２．６６−２．８１（２Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｍ），３．７６（１Ｈ，ｍ），３．９０（１Ｈ，ｍ），４．４５（１Ｈ，ｍ），４．６７（１Ｈ，ｍ），７．２３（３Ｈ，ｍ），７．７３（２Ｈ，ｍ），７．９０（２Ｈ，ｍ），８．５７（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ＋）４８２，ＭＨ＋。
（実施例１１）
Ｎ−｛（６Ｓ，９Ｒ，１１Ｒ）−２−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−メタノベンゾ［８］アヌレン−１１−イル｝−Ｎ’−プロピルスルファミド
Figure 2007506715
ステップ１でシクロブチルアミンの代わりにｎ−プロピルアミンを使用し、実施例１０の方法により標記化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）４７０，ＭＨ＋。
（実施例１２）
Figure 2007506715
ステップ１
Figure 2007506715
実施例１、ステップ４からのケトン（０．９３６ｇ，２．７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド（１．６７７ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）及びチタン（ＩＶ）エトキシド（ｔｅｃｈ．，１．７ｍＬ，８．１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を窒素下で撹拌しながら１６時間加熱還流した。反応混合物を室温まで放冷させ、激しい撹拌下にブライン（５０ｍＬ）に注いだ。混合物を３０分間撹拌した後、Ｈｙｆｌｏ（登録商標）で濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を分離漏斗に移した。層分離させ、水層をＤＣＭで抽出した。有機抽出層を合わせて２Ｎ ＮａＯＨとブラインで順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。１０−２０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭを溶離液として残渣をシリカクロマトグラフィーにより精製すると、イミン（０．９６０ｇ，７８％）が得られた。（３６０ＭＨｚ １Ｈ，δ−ＣＤＣｌ３）１．２６−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．８５（２Ｈ，ｍ），２．９０（６Ｈ，ｓ），２．９４（２Ｈ，ｍ），３．０９（３Ｈ，ｍ），３．８９（１Ｈ，ｍ），７．２２（３Ｈ，ｍ），７．４２（２Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｍ）。
ステップ２
Figure 2007506715
窒素下に室温でヨウ化トリメチルスルホキソニウム（０．７００ｇ，３．２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＳＯ（５ｍＬ）懸濁液に撹拌下に水素化ナトリウム（油中６０％分散液，０．１２７ｇ，３．２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。室温で１時間後、ステップ１からのイミン（０．９６０ｇ，２．１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した後、水（２０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出層を合わせて水とブラインで順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。５０−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として残渣をシリカクロマトグラフィーにより精製すると、アジリジン（０．８４７ｇ，８６％）が得られた。（３６０ＭＨｚ １Ｈ，δ−ＣＤＣｌ３）１．３１（２Ｈ，ｍ），１．７４（２Ｈ，ｍ），２．２４（２Ｈ，ｍ），２．４５（２Ｈ，ｍ），２．７３−２．８６（２Ｈ，ｍ），２．９７（６Ｈ，ｓ），３．５９（２Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｍ），７．２０（２Ｈ，ｍ），７．４２（２Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｓ），７．５４（１Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｓ）。
ステップ３
Figure 2007506715
ステップ２からのアジリジン（６０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）とシクロブチルアミン（４６ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）溶液を密閉試験管で１００℃に１６時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで放冷させた後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）とブライン（１０ｍＬ）で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として残渣をシリカクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物（５２ｍｇ，８２％）が得られた。（３６０ＭＨｚ １Ｈ，δ−ＣＤＣｌ３）１．３４（２Ｈ，ｍ），１．７０（２Ｈ，ｍ），１．８３（２Ｈ，ｍ），２．２３（４Ｈ，ｍ），２．４４（２Ｈ，ｍ），２．６７−２．８０（２Ｈ，ｍ），３．１９（４Ｈ，ｍ），３．８１（１Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝８．０），４．６８（１Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｍ），７．２０（２Ｈ，ｍ），７．４１（２Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ＋）４９３，ＭＨ＋。
ステップ３でシクロブチルアミンの代わりに適当なアミンを使用し、実施例１２と同一方法により表１の化合物を製造した。
Figure 2007506715
Figure 2007506715
（実施例２２）
Figure 2007506715
実施例１２，ステップ２からのアジリジン（１２０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）と４−メトキシベンジルアミン（１７６ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４ｍＬ）溶液を密閉試験管で１００℃に１６時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで放冷させた後、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）とブライン（２０ｍＬ）で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として残渣をシリカクロマトグラフィーにより精製すると、スルファミド（１３４ｍｇ）が得られた。スルファミドとＴＦＡ（５ｍＬ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を室温で６時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物をＤＣＭで抽出し、有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。５０−７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として残渣をシリカクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物（８６ｍｇ，７６％）が得られた。（３６０ＭＨｚ １Ｈ，δ−ＣＤＣｌ３）１．３５（２Ｈ，ｍ），１．６９（２Ｈ，ｍ），２．４１（２Ｈ，ｍ），２．７０−２．８３（２Ｈ，ｍ），３．２４（２Ｈ，ｍ），３．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４），４．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３），４．７９（１Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｍ），７．２０（２Ｈ，ｍ），７．４１（２Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ＋）４３９，ＭＨ＋。
（実施例２３）
Figure 2007506715
最終ステップでシクロブチルアミンの代わりにグリシンアミドを使用し、実施例１２の手順を繰り返した。
得られたスルファミド（５０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（３ｍＬ）溶液を撹拌しながら２時間加熱還流した。反応混合物を室温まで放冷させ、減圧濃縮した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物をＤＣＭで抽出し、有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。ＥｔＯＡｃを溶離液として残渣をシリカクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物（４６ｍｇ，９６％）が得られた。（３６０ＭＨｚ １Ｈ，δ−ＣＤＣｌ３）１．４０（２Ｈ，ｍ），１．７４（２Ｈ，ｍ），２．５０（２Ｈ，ｍ），２．６９−２．８３（２Ｈ，ｍ），３．２０（２Ｈ，ｍ），３．４２（２Ｈ，ｓ），４．０４（２Ｈ，ｓ），４．９０（１Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｍ），７．２１（２Ｈ，ｍ），７．４２（２Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ＋）４７８，ＭＨ＋。
（実施例２４〜２８）
Figure 2007506715
ステップ１
Figure 2007506715
実施例１、ステップ３からのボロン酸エステル（３．９０４ｇ，１３ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（２．８８１ｇ，１２ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（７．７５６ｇ，２４ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（４０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）に溶かした溶液に１０分間窒素をバブリングすることにより脱酸素化した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．３７５ｇ，１．２ｍｍｏｌ）を加え、脱酸素化を更に１０分間続けた。反応混合物を９０℃に１６時間加熱した後、放冷させ、水（４０ｍＬ）で希釈した。Ｈｙｆｌｏ（登録商標）で濾過することにより触媒を除去し、濾液をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。抽出層を合わせて水とブラインで順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。２０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として残渣をシリカクロマトグラフィーにより精製すると、生成物（２．９０６ｇ，７０％）が得られた。（３６０ＭＨｚ １Ｈ，δ−ＣＤＣｌ３）１．３６（２Ｈ，ｍ），１．８８（２Ｈ，ｍ），２．６３（２Ｈ，ｍ），２．９３−３．１０（４Ｈ，ｍ），７．２２（２Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｍ），７．７３（２Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ＋）３４８，ＭＨ＋。
ステップ２
Figure 2007506715
ステップ１からのケトン（２．０００ｇ，５．８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド（２．８５９ｇ，２３ｍｍｏｌ）及びチタン（ＩＶ）エトキシド（ｔｅｃｈ．，２．４ｍＬ，１１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を窒素下で撹拌しながら１６時間加熱還流した。反応混合物を室温まで放冷させ、激しい撹拌下にブライン（５０ｍＬ）に注いだ。混合物を１０分間撹拌した後、Ｈｙｆｌｏ（登録商標）で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を分離漏斗に移した。層分離させ、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。１０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭを溶離液として残渣をシリカクロマトグラフィーにより精製すると、イミン（３．５７１ｇ，Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド含有）が得られた。
窒素下に室温でヨウ化トリメチルスルホキソニウム（１．９００ｇ，８．６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）懸濁液に撹拌下に水素化ナトリウム（油中６０％分散液，０．３４５ｇ，８．６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。室温で１時間後、イミン（３．５７１ｇ）の乾燥ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した後、水（６０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出層を合わせて水とブラインで順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として残渣をシリカクロマトグラフィーにより精製すると、アジリジン（２．４２４ｇ，９０％）が得られた。（３６０ＭＨｚ １Ｈ，δ−ＣＤＣｌ３）１．２７（２Ｈ，ｍ），１．７４（２Ｈ，ｍ），２．２４（２Ｈ，ｍ），２．４５（２Ｈ，ｍ），２．８５（２Ｈ，ｍ），２．９７（６Ｈ，ｓ），３．６２（２Ｈ，ｍ），７．２２（３Ｈ，ｍ），７．７２（２Ｈ，ｍ），７．９１（２Ｈ，ｍ），８．５０（１Ｈ，ｓ）。
適当なアミンを使用し、実施例１２，ステップ３と同一方法によりステップ２のアジリジンから表２の化合物を製造した。
Figure 2007506715
Figure 2007506715
（実施例２９）
Figure 2007506715
ステップ１
Figure 2007506715
ＤＭＦ（１００ｍｌ）中のホモキラル２−ヒドロキシ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−メタノベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１１−オン（１５ｇ；実施例１、ステップ１）、Ｋ２ＣＯ３（２０．５ｇ）及び臭化ベンジル（１０．６ｍｌ）の混合物を４８時間室温で撹拌した。反応混合物を水（５００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせて水（２×３００ｍｌ）とブライン（１５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、濃縮すると、ガム状油状物が得られ、放置すると結晶し、エーテルを加えて粉砕後に標記ベンジルエーテル（１９．５ｇ，９０％）が白色固体として得られた。
ステップ２
Figure 2007506715
ステップ１からの生成物（２０ｇ，６８ｍｍｏｌ）、（＋／−）ｔｅｒｔ−ブチルスルフィンアミド（９．２ｇ，７６ｍｍｏｌ）及びチタン（ＩＶ）エトキシド（ｔｅｃｈ．，２９．２ｍＬ，１４０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１４０ｍＬ）溶液を窒素下で撹拌しながら４時間加熱還流した。反応混合物を室温まで放冷させ、激しい撹拌下にブライン（１６０ｍＬ）に注いだ。混合物を２０分間撹拌した後、Ｈｙｆｌｏ（登録商標）で濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を分離漏斗に移した。層分離させ、水層を酢酸エチル（×１）で抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄した後、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。２０→３０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液として残渣をシリカクロマトグラフィーにより精製すると、イミン（２４．９ｇ，９３％）が無色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳ＋）３９６（［ＭＨ］＋）。
ステップ３
Figure 2007506715
窒素下に室温でヨウ化トリメチルスルホキソニウム（２１ｇ，９５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＳＯ（１５０ｍＬ）懸濁液に撹拌下に水素化ナトリウム（油中６０％分散液，３．８ｇ，９５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。室温で９０分後、内部温度が３０℃未満に維持されるようにステップ２からの生成物（２４．９ｇ，９５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＳＯ（２５０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した後、水（１Ｌ）でクエンチした。沈殿を濾取した。固形分をジクロロメタンに取り、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。５→１０％酢酸エチル／ジクロロメタンを溶離液として残渣をシリカクロマトグラフィーにより精製すると、アジリジン（２３．２ｇ，９０％）が無色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳ＋）４１０（［ＭＨ］＋）。
ステップ４
Figure 2007506715
窒素下に室温でアジリジン（１．０００ｇ，２．４ｍｍｏｌ）と無水ヨウ化亜鉛（０．７７９ｇ，２．４ｍｍｏｌ）の乾燥１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）懸濁液に撹拌下に１−（トリフルオロメチル）エチルアミン（２ｍＬ）を加えた。得られた溶液を８０℃に加熱し、２４時間遮光した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物をＤＣＭで抽出し、有機抽出層を合わせてブラインで順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。５％メタノール／ＤＣＭを溶離液として残渣をシリカクロマトグラフィーにより精製すると、ジアミン（０．７０７ｇ，６９％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ＋）４１９，ＭＨ＋。
ステップ５
Figure 2007506715
ステップ４からの生成物（０．７０１ｇ，１．６８ｍｍｏｌ）とスルファミド（０．２０９ｇ，２．１７ｍｍｏｌ）の乾燥ピリジン（２０ｍＬ）溶液を撹拌しながら１６時間加熱還流した。反応混合物を放冷させた後、ピリジンを減圧除去した。２Ｎ ＨＣｌを加え、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として残渣をシリカクロマトグラフィーにより精製すると、環状スルファミド（０．６７４ｇ，８４％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ １．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３），１．４５（３Ｈ，ｄ，７．０），１．６９（２Ｈ，ｍ），２．４５（２Ｈ，ｍ），２．６２（２Ｈ，ｍ），３．０４−３．３４（２Ｈ，ｍ），３．３４（２Ｈ，ｓ），４．１８（１Ｈ，ｍ），４．６２（１Ｈ，ｍ），５．０３（２Ｈ，ｓ），６．７３（２Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｍ），７．３５（５Ｈ，ｍ）。
ステップ６
Figure 2007506715
ステップ５からの生成物（０．６５２ｇ，１．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）溶液を室温で１６時間炭素担持１０％パラジウム（６５ｍｇ）により５０ｐｓｉで水素化した。Ｈｙｆｌｏ（登録商標）で濾過することにより触媒を除去した。濾液を蒸発させると、フェノール（０．５２１ｇ，９８％）が得られた。フェノール（０．５２１ｇ，１．３３ｍｍｏｌ）とピリジン（０．２２ｍＬ，２．７２ｍｍｏｌ）のＣ℃ＤＣＭ（１５ｍｌ）溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．３ｍｌ，１．７８ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。１０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として残渣をシリカクロマトグラフィーにより精製すると、トリフラートの２種のジアステレオ異性体が１：１比で得られた（０．６２１ｇ，８９％）。
ジアステレオ異性体１，１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ １．２９（２Ｈ，ｍ），１．４５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０），１．７５（２Ｈ，ｍ），２．４８（２Ｈ，ｍ），２．７１（２Ｈ，ｍ），３．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９），３．３２（１Ｈ，ｍ），３．３５（２Ｈ，ｓ），４．２０（１Ｈ，ｍ），４．７４（１Ｈ，ｓ），７．０３（２Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｍ）。
ジアステレオ異性体２，１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ １．２７（２Ｈ，ｍ），１．４６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０），１．７６（２Ｈ，ｍ），２．４６（２Ｈ，ｍ），２．７２（２Ｈ，ｍ），３．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８），３．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８），３．３５（２Ｈ，ｓ），４．２０（１Ｈ，ｍ），４．６２（１Ｈ，ｓ），７．０４（２Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｍ）。
ステップ７
Figure 2007506715
ステップ６からのジアステレオ異性体１に実施例１のステップ３及び４を実施すると、標記化合物（６３ｍｇ）が得られた。（５００ＭＨｚ １Ｈ，δ−ＣＤＣｌ３）１．３８（２Ｈ，ｍ），１．４６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０），１．７０（２Ｈ，ｍ），２．４６（２Ｈ，ｍ），２．７３（２Ｈ，ｍ），３．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０），３．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９），３．３６（２Ｈ，ｓ），４．２０（１Ｈ，ｍ），４．７７（１Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｍ），７．２１（２Ｈ，ｍ），７．４３（２Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｓ），７．５４（１Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｓ），７．８９（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ＋）５３５，ＭＨ＋。
ステップ６からのジアステレオ異性体２に実施例１のステップ３及び４を実施すると、標記化合物（６９ｍｇ）が得られた。ＭＳ（ＥＳ＋）５３５，ＭＨ＋。

Claims (14)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2007506715
     （式中、ＺはＣＨ又はＮを表し、その結果として形成されるイミダゾール又はトリアゾール基はアスタリスクにより示す位置の一方に結合しており、Ｘはその隣接位置に結合しており；
    ＸはＨ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃｌ又はＦを表し；
    Ｙは結合、Ｏ又はＮＲ３を表し；
    Ａｒはハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される０〜３個の置換基を各々もつフェニル又は６員環ヘテロアリールを表し；
    Ｒ１はＨを表すか；又はＹがＮＲ３を表す場合には、Ｒ１とＲ３は一緒になって−ＣＨ２−を表してもよく；
    Ｒ２はＨ又は場合によりＣＮ、Ｃ１−４アルコキシもしくは３個までのハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜１０の炭化水素基を表すか；Ｒ２は場合によりハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される３個までの置換基をもつ５又は６員環ヘテロアリールを表すか；あるいはＹがＮＲ３を表す場合には、Ｒ２とＲ３は一緒になって場合によりハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される３個までの置換基をもつ６員環までの複素環を形成してもよく；
    Ｒ３はＨ又はＣ１−４アルキルを表すか、Ｒ２と一緒になって上記複素環を形成するか、あるいはＲ１と一緒になって−ＣＨ２−を形成し；
    但しＸがＨであり、ＹがＮＲ３を表し、Ｒ１とＲ３が一緒になって−ＣＨ２−を表す場合には、Ｒ２は２，２，２−トリフルオロエチルを表さず；Ｒ１とＲ２が同時にＨであることはない）の化合物又は医薬的に許容可能なその塩。
  2. 式ＩＶ：
    Figure 2007506715
     （式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａｒ及びＲ２は請求項１に定義した通りである）の請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩。
  3. Ｙが結合であり、Ｒ２が場合により３個までのフッ素もしくは塩素置換基をもつ炭素原子数６までの炭化水素であるか、又は場合により置換された５もしくは６員環ヘテロアリールである請求項２に記載の化合物。
  4. ＹがＯであり、Ｒ２が場合により３個までのフッ素原子で置換された炭素原子数６までのアルキル、アルケニル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルを表す請求項２に記載の化合物。
  5. ＹがＮＨ又はＮＭｅであり、Ｒ２が場合により３個までのフッ素原子で置換された炭素原子数６までのアルキル、アルケニル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルを表す請求項２に記載の化合物。
  6. ＹがＮＲ３を表し、Ｒ２とＲ３が複素環を形成する請求項２に記載の化合物。
  7. 式Ｖ：
    Figure 2007506715
     （式中、Ｘ、Ｚ、Ａｒ及びＲ２は請求項１に定義した通りであり、但しＸがＨである場合には、Ｒ２は２，２，２−トリフルオロエチルではない）の請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩。
  8. Ｒ２がＨ又は場合により３個までのハロゲン原子、ＣＮもしくはＣ１−４アルコキシで置換された炭素原子数１〜１０の炭化水素基を表す請求項７に記載の化合物。
  9. ＸがＨである請求項１から８のいずれかに記載の化合物。
  10. Ａｒがフェニル、モノハロフェニル、ジハロフェニル、トリハロフェニル、シアノフェニル、メチルフェニル、メトキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、ピリジル、モノハロピリジル及びトリフルオロメチルピリジルから選択され、前記「ハロ」はフルオロ又はクロロを表す請求項１から９のいずれかに記載の化合物。
  11. 請求項１から１０のいずれかに記載の化合物と医薬的に許容可能なキャリヤーを含有する医薬組成物。
  12. 人体の治療方法で使用するための請求項１から１０のいずれかに記載の化合物。
  13. アルツハイマー病の治療又は予防用医薬の製造における請求項１から１０のいずれかに記載の化合物の使用。
  14. 有効量の請求項１から１０のいずれかに記載の化合物を患者に投与することを含むアルツハイマー病に罹患しているか又はその傾向のある患者の治療方法。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014520851A (ja) * 2011-07-12 2014-08-25 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 殺有害生物剤組成物およびこれに関連した方法

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7521481B2 (en) 2003-02-27 2009-04-21 Mclaurin Joanne Methods of preventing, treating and diagnosing disorders of protein aggregation
WO2006050359A2 (en) 2004-11-02 2006-05-11 Northwestern University Pyridazine compounds and methods
ES2382814T3 (es) 2005-05-17 2012-06-13 Merck Sharp & Dohme Ltd. Ácido cis-4-[(4-clorofenil)sulfonil]-4-(2,5-difluorofenil)ciclohexanopropanoico para el tratamiento del cáncer
US8242103B2 (en) 2005-05-19 2012-08-14 Merck Sharp & Dohme Limited Sulphamides for treatment of cancer
EP1996182A4 (en) 2006-02-27 2009-08-12 Univ Johns Hopkins CANCER TREATMENT WITH GAMMA SECRETASE INHIBITORS
WO2008055945A1 (en) 2006-11-09 2008-05-15 Probiodrug Ag 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases
WO2008076556A2 (en) 2006-11-15 2008-06-26 Massachusetts Eye & Ear Infirmary Generation of inner ear cells
SI2091948T1 (sl) 2006-11-30 2012-07-31 Probiodrug Ag Novi inhibitorji glutaminil ciklaze
EP2121633A2 (en) 2007-02-12 2009-11-25 Merck & Co., Inc. Piperazine derivatives for treatment of ad and related conditions
EP2481408A3 (en) 2007-03-01 2013-01-09 Probiodrug AG New use of glutaminyl cyclase inhibitors
DK2142514T3 (da) 2007-04-18 2015-03-23 Probiodrug Ag Thioureaderivater som glutaminylcyclase-inhibitorer
WO2009128057A2 (en) 2008-04-18 2009-10-22 UNIVERSITY COLLEGE DUBLIN, NATIONAL UNIVERSITY OF IRELAND, DUBLIN et al Psycho-pharmaceuticals
CA2743436C (en) 2008-11-24 2017-10-31 Massachusetts Eye & Ear Infirmary Pathways to generate hair cells
US8691825B2 (en) 2009-04-01 2014-04-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of AKT activity
AU2010294214B2 (en) 2009-09-11 2015-05-07 Vivoryon Therapeutics N.V. Heterocylcic derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
WO2011046771A1 (en) 2009-10-14 2011-04-21 Schering Corporation SUBSTITUTED PIPERIDINES THAT INCREASE p53 ACTIVITY AND THE USES THEREOF
JP6026284B2 (ja) 2010-03-03 2016-11-16 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤
AU2011226074B2 (en) 2010-03-10 2015-01-22 Vivoryon Therapeutics N.V. Heterocyclic inhibitors of glutaminyl cyclase (QC, EC 2.3.2.5)
EP2560953B1 (en) 2010-04-21 2016-01-06 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
WO2011163330A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
CA2805265A1 (en) 2010-08-02 2012-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Rna interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (ctnnb1) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
WO2012024170A2 (en) 2010-08-17 2012-02-23 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF HEPATITIS B VIRUS (HBV) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
US8946216B2 (en) 2010-09-01 2015-02-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as ERK inhibitors
EP2615916B1 (en) 2010-09-16 2017-01-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors
WO2012058210A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACIDS (siNA)
WO2012087772A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
JP6050264B2 (ja) 2011-03-16 2016-12-21 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体
US9023865B2 (en) 2011-10-27 2015-05-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors
US20150299696A1 (en) 2012-05-02 2015-10-22 Sirna Therapeutics, Inc. SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS
AU2013312358B2 (en) 2012-09-07 2018-08-09 Massachusetts Eye & Ear Infirmary Treating hearing loss
WO2014052563A2 (en) 2012-09-28 2014-04-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
MX363243B (es) 2012-11-28 2019-03-14 Merck Sharp & Dohme Composiciones para tratar cáncer y usos de dichas composiciones.
RU2690663C2 (ru) 2012-12-20 2019-06-05 Мерк Шарп И Доум Корп. Замещенные имидазопиридины в качестве ингибиторов hdm2
US9540377B2 (en) 2013-01-30 2017-01-10 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as HDM2 inhibitors
US20160194368A1 (en) 2013-09-03 2016-07-07 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
WO2016022776A2 (en) 2014-08-06 2016-02-11 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Increasing atoh1 life to drive sensorineural hair cell differentiantion
WO2017096233A1 (en) 2015-12-04 2017-06-08 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Treatment of hearing loss by inhibition of casein kinase 1
AU2017212655B2 (en) 2016-01-29 2024-01-18 Decibel Therapeutics, Inc. Expansion and differentiation of inner ear supporting cells and methods of use thereof
WO2017200762A2 (en) 2016-05-16 2017-11-23 The General Hospital Corporation Human airway stem cells in lung epithelial engineering
JP6904612B2 (ja) 2016-12-16 2021-07-21 パイプライン セラピューティクス， インコーポレイテッド 蝸牛シナプス障害を処置する方法
PL3461819T3 (pl) 2017-09-29 2020-11-30 Probiodrug Ag Inhibitory cyklazy glutaminylowej
US10947234B2 (en) 2017-11-08 2021-03-16 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 inhibitors
EP3833668A4 (en) 2018-08-07 2022-05-11 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 INHIBITORS
WO2020033284A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
AU2020408148A1 (en) 2019-12-17 2022-06-16 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
WO2024049931A1 (en) 2022-09-02 2024-03-07 Merck Sharp & Dohme Llc Exatecan-derived topoisomerase-1 inhibitors pharmaceutical compositions, and uses thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001070677A1 (en) * 2000-03-20 2001-09-27 Merck Sharp & Dohme Limited Sulphonamido-substituted bridged bicycloalkyl derivatives
WO2002036555A1 (en) * 2000-11-02 2002-05-10 Merck Sharp & Dohme Limited Sulfamides as gamma-secretase inhibitors

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK145080A (da) * 1979-04-04 1980-10-05 Merck Sharp & Dohme Fremgangsmaade til fremstilling af aminoderivater af 2-hydroxy-6,9-methano-11-amino-5,6,7,8,9,10-hexahydrobenzocycloocten
US4341904A (en) * 1980-02-19 1982-07-27 Merck & Co., Inc. Derivatives of 2-hydroxy-6,9-methano-11-amino-5,6,7,8,9,10-hexahydro-benzocyclooctene
CA2276278C (en) 1997-02-27 2009-04-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Amine compounds, their production and use
GB0119152D0 (en) 2001-08-06 2001-09-26 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB0209995D0 (en) * 2002-05-01 2002-06-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB0209997D0 (en) 2002-05-01 2002-06-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB0209991D0 (en) 2002-05-01 2002-06-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
WO2003093252A1 (en) 2002-05-01 2003-11-13 Merck Sharp & Dohme Limited Heteroaryl substituted spirocyclic sulfamides for inhibition of gamma secretase
GB0225474D0 (en) * 2002-11-01 2002-12-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB0225475D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB0326039D0 (en) * 2003-11-07 2003-12-10 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001070677A1 (en) * 2000-03-20 2001-09-27 Merck Sharp & Dohme Limited Sulphonamido-substituted bridged bicycloalkyl derivatives
WO2002036555A1 (en) * 2000-11-02 2002-05-10 Merck Sharp & Dohme Limited Sulfamides as gamma-secretase inhibitors

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014520851A (ja) * 2011-07-12 2014-08-25 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 殺有害生物剤組成物およびこれに関連した方法

Also Published As

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WO2005030731A1 (en) 2005-04-07
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