TW201627290A - 具有抗疼痛之多重模式活性的哌衍生物 - Google Patents
具有抗疼痛之多重模式活性的哌衍生物 Download PDFInfo
- Publication number
- TW201627290A TW201627290A TW104101607A TW104101607A TW201627290A TW 201627290 A TW201627290 A TW 201627290A TW 104101607 A TW104101607 A TW 104101607A TW 104101607 A TW104101607 A TW 104101607A TW 201627290 A TW201627290 A TW 201627290A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- substituted
- unsubstituted
- group
- phenyl
- methyl
- Prior art date
Links
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 title claims abstract description 59
- 230000036407 pain Effects 0.000 title claims abstract description 44
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 title abstract 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 title description 10
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 307
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 69
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 21
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 285
- SJMCLWCCNYAWRQ-UHFFFAOYSA-N propane-2-sulfonamide Chemical compound CC(C)S(N)(=O)=O SJMCLWCCNYAWRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 253
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 249
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 214
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 210
- -1 Substituted Chemical class 0.000 claims description 208
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 151
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 150
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 149
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 148
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 147
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 142
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 137
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 133
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 127
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 126
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 114
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 110
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 106
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 106
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 104
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 98
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 89
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 80
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 74
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 73
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 71
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 71
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 70
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 67
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 65
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 61
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 60
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 56
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 55
- IBXNCJKFFQIKKY-UHFFFAOYSA-N 1-pentyne Chemical compound CCCC#C IBXNCJKFFQIKKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- KDKYADYSIPSCCQ-UHFFFAOYSA-N but-1-yne Chemical compound CCC#C KDKYADYSIPSCCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 50
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 49
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 48
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 241000009298 Trigla lyra Species 0.000 claims description 44
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 42
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 41
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 41
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 41
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 41
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 40
- KZKRRZFCAYOXQE-UHFFFAOYSA-N 1$l^{2}-azinane Chemical group C1CC[N]CC1 KZKRRZFCAYOXQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 39
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 38
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 36
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 36
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 36
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N indoline Chemical compound C1=CC=C2NCCC2=C1 LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- WMSPXQIQBQAWLL-UHFFFAOYSA-N cyclopropanesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1CC1 WMSPXQIQBQAWLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 32
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 32
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 29
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 27
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 27
- MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N propyne Chemical compound CC#C MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- LIKMAJRDDDTEIG-UHFFFAOYSA-N 1-hexene Chemical compound CCCCC=C LIKMAJRDDDTEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 25
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 25
- CGHIBGNXEGJPQZ-UHFFFAOYSA-N 1-hexyne Chemical compound CCCCC#C CGHIBGNXEGJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 24
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 claims description 22
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 20
- KPBXXUGQXUXNQZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-fluorophenyl)triazole Chemical compound FC1=CC=CC=C1N1N=NC=C1 KPBXXUGQXUXNQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 claims description 18
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 18
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 claims description 18
- YQZGQXPHGLAEHA-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-2-ylquinoline Chemical compound N1=CC=CC=C1C1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 YQZGQXPHGLAEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 17
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 17
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- DBPDEZQRZKRBKC-UHFFFAOYSA-N N1N=CC=CC2=CC=CC=C12.C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12.C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 DBPDEZQRZKRBKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 16
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 16
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 claims description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- JZIBVTUXIVIFGC-UHFFFAOYSA-N 2H-pyrrole Chemical compound C1C=CC=N1 JZIBVTUXIVIFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 15
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 claims description 15
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 14
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 14
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 14
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N 1-octene Chemical compound CCCCCCC=C KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 13
- YVXHZKKCZYLQOP-UHFFFAOYSA-N hept-1-yne Chemical compound CCCCCC#C YVXHZKKCZYLQOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001359 1,2,3-triazol-4-yl group Chemical group [H]N1N=NC([*])=C1[H] 0.000 claims description 12
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 claims description 12
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 12
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 claims description 12
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 11
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- YWAKXRMUMFPDSH-UHFFFAOYSA-N pentene Chemical compound CCCC=C YWAKXRMUMFPDSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 claims description 10
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 claims description 10
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 claims description 10
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 claims description 10
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 claims description 10
- GJLFIMHZJRTMNK-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-6-(triazol-1-yl)pyridine Chemical compound FC1=CC=CC(N2N=NC=C2)=N1 GJLFIMHZJRTMNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- RSOJSFYJLQADDM-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonamide Chemical compound [CH2]CS(N)(=O)=O RSOJSFYJLQADDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 9
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical group CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 claims description 8
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical compound CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N butene Natural products CC=CC IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 7
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical group CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- KINVSCCCUSCXTA-UHFFFAOYSA-N 1-phenyltriazole Chemical compound N1=NC=CN1C1=CC=CC=C1 KINVSCCCUSCXTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 claims description 5
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 5
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 4
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004567 azetidin-3-yl group Chemical group N1CC(C1)* 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 4
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 claims description 4
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 claims description 4
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PEJGRRLENIMNKV-UHFFFAOYSA-N C1=CC(=NC=C1F)N2C=CN=N2 Chemical compound C1=CC(=NC=C1F)N2C=CN=N2 PEJGRRLENIMNKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 3
- AJFDBNQQDYLMJN-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylacetamide Chemical compound CCN(CC)C(C)=O AJFDBNQQDYLMJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 claims description 3
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 claims description 2
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 30
- UAYOVMSZGIRNQP-UHFFFAOYSA-N N-[3-[methyl-[1-[(1-phenyltriazol-4-yl)methyl]pyrrolidin-3-yl]amino]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound CN(C1CCN(CC2=CN(N=N2)C2=CC=CC=C2)C1)C1=CC=CC(NS(C)(=O)=O)=C1 UAYOVMSZGIRNQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- XEXYKMCLQSGNFA-UHFFFAOYSA-N N-[6-[2-[[1-(2-fluorophenyl)triazol-4-yl]methyl]-1,3,3a,4,6,6a-hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-5-yl]pyridin-2-yl]propane-2-sulfonamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)NC1=NC(=CC=C1)N1CC2CN(CC3=CN(N=N3)C3=C(F)C=CC=C3)CC2C1 XEXYKMCLQSGNFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- BMQUOJHFFJKXCY-UHFFFAOYSA-N N-[6-[4-[[1-(2-fluorophenyl)triazol-4-yl]methyl]-1,4-diazepan-1-yl]pyridin-2-yl]propane-2-sulfonamide Chemical compound FC1=C(C=CC=C1)N1N=NC(=C1)CN1CCN(CCC1)C1=CC=CC(=N1)NS(=O)(=O)C(C)C BMQUOJHFFJKXCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LKIFLEOHZPMIIU-UHFFFAOYSA-N N-[3-[4-[(1-phenyltriazol-4-yl)methyl]-1,4-diazepan-1-yl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1N=NC(=C1)CN1CCN(CCC1)C=1C=C(C=CC1)NS(=O)(=O)C LKIFLEOHZPMIIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 230000037429 base substitution Effects 0.000 claims 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004354 sulfur functional group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 26
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 26
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 abstract description 20
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 9
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 9
- HNQIVZYLYMDVSB-NJFSPNSNSA-N methanesulfonamide Chemical compound [14CH3]S(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 74
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 39
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 39
- 108020001612 μ-opioid receptors Proteins 0.000 description 36
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 27
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 26
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 24
- 239000002585 base Substances 0.000 description 23
- 102000051367 mu Opioid Receptors Human genes 0.000 description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 20
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 11
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 11
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical class OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 8
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 8
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 5
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 5
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical class CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C=1C=C(C#N)C(C(F)(F)F)=CC=1NC(=O)C(O)(C)CS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 4
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 4
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Substances C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 4
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- WEYVCQFUGFRXOM-UHFFFAOYSA-N perazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C21 WEYVCQFUGFRXOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002195 perazine Drugs 0.000 description 4
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PDQRQJVPEFGVRK-UHFFFAOYSA-N 2,1,3-benzothiadiazole Chemical compound C1=CC=CC2=NSN=C21 PDQRQJVPEFGVRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- JNFRPTTXXVFGCB-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(5-fluoropyridin-2-yl)triazole-4-carboxylate Chemical compound FC=1C=CC(=NC1)N1N=NC(=C1)C(=O)OCC JNFRPTTXXVFGCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 3
- KVKFRMCSXWQSNT-UHFFFAOYSA-N n,n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCNC KVKFRMCSXWQSNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 3
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-ol Chemical compound OCC#C TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 108010085082 sigma receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- ZQEXIXXJFSQPNA-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-5-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CNC=N1 ZQEXIXXJFSQPNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CC=N1 IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- DGPGXHRHNRYVDH-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(5-methyl-1-naphthalen-2-ylpyrazol-3-yl)oxyethyl]morpholine Chemical compound N=1N(C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)C(C)=CC=1OCCN1CCOCC1 DGPGXHRHNRYVDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 2
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYTCHFNPCRWHIG-UHFFFAOYSA-N N-[3-[methyl(pyrrolidin-3-yl)amino]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound CN(C=1C=C(C=CC1)NS(=O)(=O)C)C1CNCC1 VYTCHFNPCRWHIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100028656 Sigma non-opioid intracellular receptor 1 Human genes 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSFOMUWVPHSSBJ-UHFFFAOYSA-N [1-(2-fluorophenyl)triazol-4-yl]methanol Chemical compound N1=NC(CO)=CN1C1=CC=CC=C1F YSFOMUWVPHSSBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- MVXVYAKCVDQRLW-UHFFFAOYSA-N azain Natural products C1=CN=C2NC=CC2=C1 MVXVYAKCVDQRLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 2
- YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N capsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C\C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- FMVJYQGSRWVMQV-UHFFFAOYSA-N ethyl propiolate Chemical compound CCOC(=O)C#C FMVJYQGSRWVMQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 2
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAOXIVUMNRCZBQ-UHFFFAOYSA-N n-(6-bromopyridin-2-yl)cyclopropanesulfonamide Chemical compound BrC1=CC=CC(NS(=O)(=O)C2CC2)=N1 XAOXIVUMNRCZBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCKRBDPXOIKVBV-UHFFFAOYSA-N n-[3-(pyrrolidin-3-ylamino)phenyl]methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=CC(NC2CNCC2)=C1 MCKRBDPXOIKVBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMJJFJNHVMGPGM-UHFFFAOYSA-N n-butylmethanoate Natural products CCCCOC=O NMJJFJNHVMGPGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 2
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- AQNQGBUEVCAVML-UHFFFAOYSA-N oxazepane Chemical group C1CCNOCC1 AQNQGBUEVCAVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QFTLJRFNJYIISH-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=C[N]C2=NC=CC2=C1 QFTLJRFNJYIISH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 229940032330 sulfuric acid Drugs 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- LOGMZYCJKRGUGM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[3-(methanesulfonamido)-N-methylanilino]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CN(C1CN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)C1=CC(=CC=C1)NS(=O)(=O)C LOGMZYCJKRGUGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[(5-bromo-2-chloropyrimidin-4-yl)amino]propyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCNC1=NC(Cl)=NC=C1Br FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- ZTGMHFIGNYXMJV-SQTRZTOVSA-N (1R)-1,13-dimethyl-10-prop-2-enyl-10-azatricyclo[7.3.1.02,7]trideca-2(7),3,5-trien-4-ol hydrochloride Chemical compound CC1C2CC3=C([C@@]1(CCN2CC=C)C)C=C(C=C3)O.Cl ZTGMHFIGNYXMJV-SQTRZTOVSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006645 (C3-C4) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006555 (C3-C5) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006704 (C5-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006705 (C5-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZGKNPWOQRCARA-UHFFFAOYSA-N 1-(2-fluorophenyl)imidazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC=C1N1C=C(C=O)N=C1 WZGKNPWOQRCARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPYFVSSVKFDUMY-UHFFFAOYSA-N 1-(2-fluorophenyl)triazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC=C1N1N=NC(C=O)=C1 CPYFVSSVKFDUMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODEBATYPLRYZDJ-UHFFFAOYSA-N 1-(5-fluoropyridin-2-yl)triazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC=1C=CC(=NC1)N1N=NC(=C1)C=O ODEBATYPLRYZDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOBOIKMFTLTNTR-UHFFFAOYSA-N 1-azido-2-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1N=[N+]=[N-] YOBOIKMFTLTNTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYHUGKGZNOULKD-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-iodobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1I TYHUGKGZNOULKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQBWYVZHTYJMES-UHFFFAOYSA-N 1-phenyltriazole-4-carbaldehyde Chemical compound N1=NC(C=O)=CN1C1=CC=CC=C1 AQBWYVZHTYJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- STFSIHYIAKUYIY-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-2-ylimidazole-4-carbaldehyde Chemical compound N1=C(C=CC=C1)N1C=NC(=C1)C=O STFSIHYIAKUYIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWTKXJUKCIXCBQ-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-2-ylpyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C=NN1C1=CC=CC=N1 AWTKXJUKCIXCBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPMRGPPMXHGKRO-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC1=CC=CC=N1 JPMRGPPMXHGKRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOIXNOMHHWGUTG-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[4-pyridin-4-yl-1-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrazol-3-yl]phenoxy]methyl]quinoline Chemical class C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC=1C1=NN(CC(F)(F)F)C=C1C1=CC=NC=C1 NOIXNOMHHWGUTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXFMRGLFIBZCNN-UHFFFAOYSA-N 2-azido-5-fluoropyridine Chemical compound FC1=CC=C(N=[N+]=[N-])N=C1 XXFMRGLFIBZCNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UODINHBLNPPDPD-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-fluoropyridine Chemical compound FC1=CC=C(Br)N=C1 UODINHBLNPPDPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXTPHXNBKRVYJI-UHFFFAOYSA-N 2-pyrazol-1-ylpyridine Chemical compound C1=CC=NN1C1=CC=CC=N1 XXTPHXNBKRVYJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMXCPGBIRFTWQM-UHFFFAOYSA-N 3-azido-5-chloropyridine Chemical compound N(=[N+]=[N-])C=1C=NC=C(C1)Cl ZMXCPGBIRFTWQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 5-fluorouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 1
- BKLJUYPLUWUEOQ-UHFFFAOYSA-N 6-bromopyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=CC(Br)=N1 BKLJUYPLUWUEOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- IXTHVYZBGZJUTJ-UHFFFAOYSA-N C1C=C2C=CC3=C4C2=C(C1CC5=CC=CC=N5)C=CC4=CC=C3 Chemical compound C1C=C2C=CC3=C4C2=C(C1CC5=CC=CC=N5)C=CC4=CC=C3 IXTHVYZBGZJUTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJFWCSINXWFICS-UHFFFAOYSA-N CS(=O)(=O)NC1=CC=CC(=C1)NC2CCN(C2)C(=O)O Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=CC(=C1)NC2CCN(C2)C(=O)O XJFWCSINXWFICS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- MHZGKXUYDGKKIU-UHFFFAOYSA-N Decylamine Chemical compound CCCCCCCCCCN MHZGKXUYDGKKIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001539473 Euphoria Species 0.000 description 1
- 206010015535 Euphoric mood Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- PKZZRLMVXYICKK-UHFFFAOYSA-N N-(3-piperidin-4-ylphenyl)propane-2-sulfonamide Chemical compound N1CCC(CC1)C=1C=C(C=CC1)NS(=O)(=O)C(C)C PKZZRLMVXYICKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGFZOGBDAFZGPZ-UHFFFAOYSA-N N-[6-[4-[(1-phenyltriazol-4-yl)methyl]-1,4-diazepan-1-yl]pyridin-2-yl]propane-2-sulfonamide Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1N=NC(=C1)CN1CCN(CCC1)C1=CC=CC(=N1)NS(=O)(=O)C(C)C PGFZOGBDAFZGPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127450 Opioid Agonists Drugs 0.000 description 1
- 239000008896 Opium Substances 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 1
- 101710104750 Sigma non-opioid intracellular receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- GJPCTAKRQZKVCR-UHFFFAOYSA-N [Cl-].C(C)(C)[SH2+] Chemical compound [Cl-].C(C)(C)[SH2+] GJPCTAKRQZKVCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- LJWIAZFZRNWQOL-UHFFFAOYSA-N benzene;1,3-thiazole Chemical compound C1=CSC=N1.C1=CC=CC=C1 LJWIAZFZRNWQOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLHAOIOLCMPIRX-UHFFFAOYSA-N benzoic acid diphenylmethanone Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 CLHAOIOLCMPIRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical group C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960002504 capsaicin Drugs 0.000 description 1
- 235000017663 capsaicin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- CNXMDTWQWLGCPE-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl-(2-phenylphenyl)phosphane Chemical compound CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 CNXMDTWQWLGCPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000008406 drug-drug interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- MRQFUFZJTVSCPS-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(pyridin-2-ylmethyl)pyrazole-4-carboxylate Chemical compound C1=C(C(=O)OCC)C=NN1CC1=CC=CC=N1 MRQFUFZJTVSCPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KACZQOKEFKFNDB-UHFFFAOYSA-N ethyl 1h-pyrazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C=NNC=1 KACZQOKEFKFNDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSIRLUCAJZIBCR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-pyridin-2-yltriazole-4-carboxylate Chemical compound N1=C(C=CC=C1)N1N=CC(=N1)C(=O)OCC DSIRLUCAJZIBCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical group C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940013688 formic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002756 mu opiate receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940126487 mu opioid receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- DCAVLRMJGJXYMZ-UHFFFAOYSA-N n-(3-bromophenyl)methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=CC(Br)=C1 DCAVLRMJGJXYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001027 opium Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N oxazepam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(O)N=C1C1=CC=CC=C1 ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004535 oxazepam Drugs 0.000 description 1
- SFJGCXYXEFWEBK-UHFFFAOYSA-N oxazepine Chemical compound O1C=CC=CC=N1 SFJGCXYXEFWEBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009291 secondary effect Effects 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 108010080097 sigma-1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- WTBOMRIVBYHYQG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(4-aminobutyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCC1CCCCN WTBOMRIVBYHYQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMIBWIAICVBURI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-aminopyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(N)C1 CMIBWIAICVBURI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPQZERIRKRYGGM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCC1 LPQZERIRKRYGGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003527 tetrahydropyrans Chemical group 0.000 description 1
- 125000005329 tetralinyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- PSZXPGFNGPBEFR-UHFFFAOYSA-N trisodium butan-1-olate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].CCCC[O-].CCCC[O-].CCCC[O-] PSZXPGFNGPBEFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本發明係關於具有針對σ受體及μ-類鴉片受體兩者之雙重藥理學活性的化合物，且更特定言之，關於具有此藥理學活性的哌□化合物，關於製備此類化合物之製程，關於包含其之醫藥組成物，且關於其在療法中之用途，詳言之用於疼痛治療。
□
Description
本發明係關於具有針對σ受體及μ-類鴉片受體(MOR或μ-類鴉片)兩者之雙重藥理學活性的化合物，且更特定言之，關於具有此藥理學活性的哌啶化合物，關於製備此類化合物之製程，關於包含其之醫藥組成物，且關於其在療法中之用途，詳言之用於疼痛治療。
充分管理疼痛構成重要難題，因為當前可用的治療在多數情況下僅提供適度改良，使得許多患者未得緩解[Turk DC,Wilson HD,Cahana A.Treatment of chronic non-cancer pain.Lancet 377,2226-2235(2011)]。疼痛影響估計流行率為約20%之大部分群體且其發病率，尤其在慢性疼痛之情況下，由於群體老化而增加。另外，疼痛明顯與諸如抑鬱、焦慮及失眠之共患病相關，其導致重要生產力損失及社會經濟負擔[Goldberg DS,McGee SJ.Pain as a global public health priority.BMC Public Health.11,770(2011)]。現有疼痛療法包括非類固醇消炎藥(NSAID)、類鴉片促效劑、鈣離子通道阻斷劑及抗抑鬱劑，但其在安全率方面遠非最佳。其全部展示有限功效及一系列妨礙其尤其在慢性設定中之用途的次要作用。
如之前所提及，存在很少可用於疼痛治療之治療類別，且類
鴉片為當中最有效的，尤其當針對嚴重疼痛狀態時。其經由三種不同類型之類鴉片受體(μ、κ及γ)起作用，該等受體均為跨膜G蛋白質偶合受體(GPCR)。主要止痛作用仍然歸因於μ-類鴉片受體(MOR)之活化。然而，MOR促效劑之一般投與由於其諸如便秘、呼吸抑制、耐受性、嘔吐及身體依賴性之重要副作用而受限[Meldrum,M.L.(編).Opioids and Pain Relief：A Historical Perspective.Progress in Pain Research and Management，第25卷.IASP Press,Seattle,2003]。另外，MOR促效劑用於慢性疼痛治療並非最佳，如由嗎啡抗慢性疼痛病狀之有效性降低所指示。與其抗急性疼痛之高效力相比，對於神經病性或發炎性病因之慢性疼痛病狀，此尤其得到證實。慢性疼痛可導致MOR調降之發現可為嗎啡在長期治療設定中相對缺乏功效提供分子基礎[Dickenson,A.H.,Suzuki,R.Opioids in neuropathic pain：Clues from animal studies.Eur J Pain 9,113-6(2005)]。此外，延長嗎啡治療可導致對其止痛作用之耐受性，最可能歸因於治療誘導之MOR調降、內化及其他調節機制。因此，長期治療可導致劑量實質性增加，以便維持臨床上令人滿意的疼痛緩解，但MOR促效劑之窄治療窗最終導致不可接受的副作用及不良患者順應性。
σ1受體在35年前被發現且首先分配至類鴉片家族之新穎亞型，但隨後且基於SKF-10,047之對映異構體的研究，確立其獨立的性質。σ1受體與止痛之首先聯繫由Chien及Pasternak確立[Chien CC,Pasternak GW.Sigma antagonists potentiate opioid analgesia in rats.Neurosci.Lett.190,137-9(1995)]，其將σ1受體描述為內源性抗類鴉片系統，基於σ1受體促效劑抵消類鴉片受體介導之止痛，而諸如氟哌啶醇之σ1受體拮抗劑使其增效之發
現。
許多額外臨床前證據已指出σ1受體在疼痛治療中之明確作用[Zamanillo D,Romero L,Merlos M,Vela JM.Sigma 1 receptor：A new therapeutic target for pain.Eur.J.Pharmacol,716,78-93(2013)]。不展示明顯表型且感知正常感官刺激之σ1受體基因剔除小鼠的出現為此嘗試之關鍵里程碑。在生理條件中，發現σ1受體基因剔除小鼠對機械及熱刺激的反應無法與野生型小鼠區分，但當開始過敏時，σ1受體基因剔除小鼠展示具有比野生型小鼠高得多的對出現疼痛行為的耐受性。因此，在σ1受體基因剔除小鼠中，辣椒鹼不誘導機械過敏，兩個階段之福馬林誘導之疼痛減少，且冷過敏及機械過敏在部分坐骨神經結紮後或在用太平洋紫杉醇治療後急劇衰減，其為神經痛之模型。許多此等作用藉由使用σ1受體拮抗劑來確認且導致一種化合物S1RA進展至用於不同疼痛狀態治療之臨床試驗中。化合物S1RA實質性減少神經痛及神經損傷後之快感缺乏狀態(亦即神經痛病狀)且如操作性自我投藥模式中所證明，神經受損之小鼠而非假手術小鼠習得操作性響應以便獲得該化合物(大概使得疼痛緩解)，表明σ1受體拮抗緩解神經痛且亦解決與疼痛狀態相關之一些共患病(亦即快感缺乏，抑鬱症之核心症狀)。
疼痛實際上為多重模式，因為在幾乎全部疼痛狀態中，涉及若干介體、信號傳導路徑及分子機制。因此，單模式療法無法提供完全疼痛緩解。目前，組合現有療法為常見臨床實踐且許多努力針對評定可用藥物在臨床研究中之最佳組合[Mao J,Gold MS,Backonja M.Combination drug therapy for chronic pain：a call for more clinical studics. J.Pain 12,157-166
(2011)]。因此，對滿足此未滿足的醫學需要的創新治療劑存在迫切需要。
如先前所提及，類鴉片為當中最有效的止痛劑，但其亦造成多種不良作用嚴重限制其使用。
因此，仍需要發現在疼痛治療中具有替代或改良藥理學活性、兩者均有效且展示所需選擇性、及具有良好「可用藥性」特性(亦即與投予、分佈、代謝及排泄相關之良好醫藥特性)之化合物。
因此，技術問題可由此規劃為尋找在疼痛治療中具有替代或改良藥理學活性之化合物。
鑒於目前可用療法及臨床實踐之現有結果，本發明藉由組合成以配位體形式結合至疼痛治療相關之兩個不同受體的單個化合物來提供解決方案。此主要藉由提供結合至μ-類鴉片受體及σ1受體兩者之本發明化合物來實現。
在本發明中，鑑別具有針對σ受體及μ-類鴉片受體兩者之雙重藥理學活性的結構上獨特的哌衍生物家族，從而藉由提供此類雙重化合物解決上文鑑別替代或改良疼痛治療之問題。
在一個態樣中，本發明係關於具有結合至σ1受體及μ-類鴉片受體之雙重活性用於疼痛治療之化合物。
由於本發明旨在提供充當σ1受體及μ-類鴉片受體之雙重配位體的化合物或化學上相關系列之化合物，故若該化合物對兩種受體μ-類鴉片受體及σ1受體具有以Ki<100nm表示之結合，則其為極佳具體實例。
在一個主要態樣中，本發明係關於通式(I)之化合物，
其中R1、R2、R5、V1、V2、V3、W、X、Y、Z及m如以下【實施方式】中所定義。
本發明係關於鑑別具有針對σ受體及μ-類鴉片受體兩者之雙重藥理學活性的結構上獨特的哌衍生物家族，從而藉由提供此類雙重化合物解決上文鑑別替代或改良疼痛治療之問題。
在一個態樣中，本發明係關於具有結合至σ1受體及μ-類鴉片受體之雙重活性用於疼痛治療之化合物。
由於本發明旨在提供充當σ1受體及μ-類鴉片受體之雙重配位體的化合物或化學上相關系列之化合物，故若該化合物對兩種受體μ-類鴉片受體及σ1受體具有以Ki<100nm表示之結合，則其為極佳具體實例。
申請人已意外發現本發明所基於之問題可藉由使用多重模
式平衡止痛方法，在單一藥物中組合兩種不同協同活性(亦即雙功能且結合至MOR及σ1受體之雙重配位體)，從而經由σ1活化在未增加不合需要的副作用的情況下增強類鴉片止痛來解決。此支持雙重MOR/σ1受體化合物之治療價值，其中σ1受體結合組分充當MOR結合組分之內源性佐劑。
此解決方案提供以下優勢：兩種機制彼此互補以便使用基於止痛增效所需之較低且較佳的耐受劑量治療疼痛及慢性疼痛，但避免μ-類鴉片受體促效劑之不良事件。
結合至μ-類鴉片受體及σ1受體兩者之雙重化合物對比現有類鴉片療法藉由達成突出的止痛作用(關於僅類鴉片組分之效力增強)及副作用型態減少(與僅類鴉片組分相比安全餘裕增加)而展示極有價值的治療潛能。
有利的是，根據本發明之雙重化合物另外展示一或多種以下功能：σ1受體拮抗作用及MOR促效作用。然而，必須注意「拮抗作用」及「促效作用」兩種功能亦在其效應方面細分成如同部分促效作用或反向促效劑之子功能。因此，雙重化合物之功能應視為在相對寬廣的帶寬內。
指定受體中之一者的拮抗劑阻斷或抑制促效劑介導之反應。已知子功能為中性拮抗劑或反向促效劑。
指定受體中之一者的促效劑使受體活性增加超過其基礎水準。已知子功能為完整促效劑或部分促效劑。
另外，兩種機制彼此互補，因為MOR促效劑僅最低限度地有效治療神經痛，而σ1受體拮抗劑在臨床前神經痛模型中展示突出效應。因此，σ1受體組分在類鴉片抗性疼痛中增加獨特止痛作用。最後，雙重方
法在慢性疼痛治療中具有優於MOR促效劑的明顯優勢，因為基於止痛增效將需要較低且較佳耐受劑量，但不具有MOR促效劑之不良事件。
使用所設計的多重配位體的另一優勢為與混合物或多組分藥物相比，藥物-藥物相互作用風險較低，因此涉及在患者當中較簡單的藥代動力學及較小變異性。另外，此方法可藉由針對較複雜的病因學而相對於單機制藥物改良患者順應性及加寬治療應用。其亦視為使用「一藥一靶」方法獲得之改良R&D輸出之方式，該方法已在最近幾年存在爭議[Bornot A,Bauer U,Brown A,Firth M,Hellawell C,Engkvist O.Systematic Exploration of Dual-Acting Modulators from a Combined Medicinal Chemistry and Biology Perspective.J.Med.Chem,56,1197-1210(2013)]。
在一特定態樣中，本發明係關於通式(I)之化合物：
其中m為1或2；
V1、V2及V3中之一者係選自氮或碳，而另兩者為碳；R1為羥基、-NR6R7、-NR6S(O)2R7、-NR6COR7、-NR6CONR7R8、-SR6、-S(O)2R6、-S(O)2NR6R7、-CONR6R7、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基；R2為氫、鹵素(F、Cl、I、Br)、-NR6R7、-SR6、-OR6、經取代或未經取代之烷基、經取代的未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基；或R1及R2鍵結至環中相鄰原子且與此等原子一起形成飽和或不飽和、經取代或未經取代之環，稠合至式I核心結構之環，其可與另一未經取代或經取代之環系統縮合；R5為氫、羥基或CH3；R6、R7及R8彼此獨立且選自由氫、經取代或未經取代之烷基、經取代的未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基形成之群，或R6、R7或R8與其各自連接的碳或氮原子一起可形成4至7員環烷基或雜環基環；且其中W、X、Y及Z係選自碳、氮或氧，而W-X-Y-Z與連接至核心
架構之橋聯C原子一起形成5員雜環基環，其在W、X、Y或Z中之一者上經取代；其中n為0或1；R3為經取代或未經取代之烷基、CONR6R7、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基；R4為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代的未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代的未經取代之芳基及經取代的未經取代之雜環基；且其中係選自、、
視情況呈立體異構體(較佳為對映異構體或非對映異構體)之一的形
式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體(較佳為對映異構體及/或非對映異構體)之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽。
在另一具體實例中，根據本發明(尤其根據通式(I))之化合物視情況呈立體異構體(較佳為對映異構體或非對映異構體)之一的形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體(較佳為對映異構體及/或非對映異構體)之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽或其對應溶劑合物。
在另一具體實例中，根據本發明(尤其根據通式(I))之化合物視情況呈立體異構體(較佳為對映異構體或非對映異構體)之一的形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體(較佳為對映異構體及/或非對映異構體)之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽。
在另一具體實例中，根據本發明(尤其根據通式(I))之化合物視情況呈立體異構體(較佳為對映異構體或非對映異構體)之一的形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體(較佳為對映異構體及/或非對映異構體)之任何混合比率的混合物形式。
在一個具體實例中，適用以下限制條件中之一或多者：- 其限制條件為若V1、V2及V3為碳且W、X、Y或Z中之一者為，則R2不可為在間位的-OCH3；及/或- 其限制條件為若V1、V2及V3為碳，n為0且R3為-CH3或-C2H5，則R1及R2均不可為在間位的-NH2；及/或
其限制條件為若n為0，R3不可為烷基；及/或其限制條件為該化合物不可為苯胺、3-[4-[2-(3-甲基-5-異唑基)乙基]-1-哌基]；及/或其限制條件為該化合物不可為苯胺、3-[4-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1-哌基]；及/或其限制條件為該化合物不可為苯胺、3-[4-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1-哌基]。
在一個具體實例中，以下取代基較佳：- 其中R1中之該芳基或雜環基及/或R2中之該環烷基、芳基或雜環基、或由R1及R2形成之該環或與其縮合之環(若經取代)經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素、-R9、-OR9、-NO2、-NR9R9'''、NR9C(O)R9'、-NR9S(O)2R9'、-S(O)2NR9R9'、-NR9C(O)NR9R9"、-SR9、-S(O)R9、S(O)2R9、-CN、鹵烷基、鹵烷氧基、-C(O)OR9、-C(O)NR9R9'、-OCH2CH2OH、-NR9S(O)2NR9R9'及C(CH3)2OR9；其中R2中之該烷基、烯基或炔基(若經取代)經一或多個選自以下之取代基取代：-OR9、鹵素、-CN、鹵烷基、鹵烷氧基、-NR9R9'''、-SR9、-S(O)R9及-S(O)2R9；其中R9、R9'及R9"獨立地選自氫、未經取代之C1-6烷基、未經取代之C2-6烯基、未經取代之C2-6炔基；且其中R9'''係選自氫、未經取代之C1-6烷基、未經取代之C2-6烯基、未經
取代之C2-6炔基及-Boc；- 其中R6、R7及/或R8中之該環烷基、芳基或雜環基(若經取代)經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素、-R10、-OR10、-NO2、-NR10R10'''、NR10C(O)R10'、-NR10S(O)2R10'、-S(O)2NR10R10'、-NR10C(O)NR10R10"、-SR10、-S(O)R10、S(O)2R10、-CN、鹵烷基、鹵烷氧基、-C(O)OR10、-C(O)NR10R10'、-OCH2CH2OH、-NR10S(O)2NR10'R10"及C(CH3)2OR10；其中R6、R7及/或R8中之該烷基、烯基或炔基(若經取代)經一或多個選自以下之取代基取代：-OR10、鹵素、-CN、鹵烷基、鹵烷氧基、-NR10R10'''、-SR10、-S(O)R10及-S(O)2R10；其中R10、R10'及R10"獨立地選自氫、未經取代之C1-6烷基、未經取代之C2-6烯基、未經取代之C2-6炔基；且其中R10'''係選自氫、未經取代之C1-6烷基、未經取代之C2-6烯基、未經取代之C2-6炔基及-Boc；- 其中R3及/或R4中之該環烷基、芳基或雜環基(若經取代)經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素、-R11、-OR11、-NO2、-NR11R11'''、NR11C(O)R11'、-NR11S(O)2R11'、-S(O)2NR11R11'、-NR11C(O)NR11'R11"、-SR11、-S(O)R11、S(O)2R11、-CN、鹵烷基、鹵烷氧基、-C(O)OR11、-C(O)NR11R11'、-OCH2CH2OH、-NR11S(O)2NR11'R11"及C(CH3)2OR11；其中R3及/或R4中之該烷基、烯基或炔基(若經取代)經一或多個選自以下之取代基取代：-OR11、鹵素、-CN、鹵烷基、鹵烷氧基、-NR11R11'''、-SR11、-S(O)R11及-S(O)2R11；其中R11、R11'及R11"獨立地選自氫、未經取代之C1-6烷基、未經取代之
C2-6烯基、未經取代之C2-6炔基；且其中R11'''係選自氫、未經取代之C1-6烷基、未經取代之C2-6烯基、未經取代之C2-6炔基及-Boc。
在另一具體實例中，以下取代基較佳：- 其中R1中之該芳基或雜環基及/或R2中之該環烷基、芳基或雜環基、或由R1及R2形成之該環或與其縮合之環(若經取代)經一或多個選自以下之取代基取代：OH、SH、=O、鹵素(F、Cl、Br、I)、CN、NO2、COOH、Rz、O-Rz、S-Rz、-C(O)-Rz、-C(O)-O-Rz、NRxRy；經取代或未經取代之芳基或烷基-芳基；經取代或未經取代之環烷基或烷基-環烷基；經取代或未經取代之雜環基或烷基-雜環基；其中R2中之該烷基、烯基或炔基(若經取代)經一或多個選自以下之取代基取代：F、Cl、Br、I、NH2、SH或OH、-C(O)OH、或未經取代或經一或多個OH或鹵素(F、Cl、I、Br)取代之-OC1-4烷基；其中Rz係選自飽和或不飽和、直鏈或分支鏈、經取代或未經取代之C1-6烷基、未經取代之C2-6烯基、未經取代之C2-6炔基；Rx及Ry獨立地為H或飽和或不飽和、直鏈或分支鏈、經取代或未經取代之C1-6烷基；- 其中R6、R7及/或R8中之該環烷基、芳基或雜環基(若經取代)經一或多個選自以下之取代基取代：OH、SH、=O、鹵素(F、Cl、Br、I)、CN、NO2、COOH、Rz、O-Rz、S-Rz、-C(O)-Rz、-C(O)-O-Rz、NRxRy；經取代或未經取代之芳基或烷基-芳基；經取代或未經取代之環烷基或烷基-環烷基；經取代或未經取代之雜環基或烷基-雜環基；
其中R6、R7及/或R8中之該烷基、烯基或炔基(若經取代)經一或多個選自以下之取代基取代：F、Cl、Br、I、NH2、SH或OH、-C(O)OH、或未經取代或經一或多個OH或鹵素(F、Cl、I、Br)取代之-OC1-4烷基；其中Rz係選自飽和或不飽和、直鏈或分支鏈、經取代或未經取代之C1-6烷基、未經取代之C2-6烯基、未經取代之C2-6炔基；Rx及Ry獨立地為H或飽和或不飽和、直鏈或分支鏈、經取代或未經取代之C1-6烷基；- 其中R3及/或R4中之該環烷基、芳基或雜環基(若經取代)經一或多個選自以下之取代基取代：OH、SH、=O、鹵素(F、Cl、Br、I)、CN、NO2、COOH、Rz、O-Rz、S-Rz、-C(O)-Rz、-C(O)-O-Rz、NRxRy；經取代或未經取代之芳基或烷基-芳基；經取代或未經取代之環烷基或烷基-環烷基；經取代或未經取代之雜環基或烷基-雜環基；其中R3及/或R4中之該烷基、烯基或炔基(若經取代)經一或多個選自以下之取代基取代：F、Cl、Br、I、NH2、SH或OH、-C(O)OH、或未經取代或經一或多個OH或鹵素(F、Cl、I、Br)取代之-OC1-4烷基；其中Rz係選自飽和或不飽和、直鏈或分支鏈、經取代或未經取代之C1-6烷基、未經取代之C2-6烯基、未經取代之C2-6炔基；Rx及Ry獨立地為H或飽和或不飽和、直鏈或分支鏈、經取代或未經取代之C1-6烷基。
在另一具體實例中，以下取代基較佳- 其中R1及/或R2中之該芳基、或由R1及R2形成之該環或與其縮合之環若為經取代之芳基，經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素(F、Cl、
I、Br)、-OH、-NH2、-SH、-C(O)OH、未經取代或經一或多個OH或鹵素(F、Cl、I、Br)取代之-OC1-4烷基、-CN、或未經取代或經一或多個OH或鹵素(F、Cl、I、Br)取代之-C1-4烷基；其中R1中之該雜環基及/或R2中之該雜環基或環烷基、或由R1及R2形成之該環或與其縮合之環若為經取代之雜環基或環烷基，經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素(F、Cl、I、Br)、-OH、-NH2、-SH、=O、-C(O)OH、未經取代或經一或多個OH或鹵素(F、Cl、I、Br)取代之-OC1-4烷基、-CN、或未經取代或經一或多個OH或鹵素(F、Cl、I、Br)取代之-C1-4烷基；其中R2中之該烷基、烯基或炔基(若經取代)經一或多個選自以下之取代基取代：F、Cl、Br、I、NH2、SH或OH、-C(O)OH、或未經取代或經一或多個OH或鹵素(F、Cl、I、Br)取代之-OC1-4烷基；- 其中R6、R7及/或R8中之該芳基若為經取代之芳基，經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素(F、Cl、I、Br)、-OH、-NH2、-SH、-C(O)OH、未經取代或經一或多個OH或鹵素(F、Cl、I、Br)取代之-OC1-4烷基、-CN、或未經取代或經一或多個OH或鹵素(F、Cl、I、Br)取代之-C1-4烷基；其中R6、R7及/或R8中之該雜環基或環烷基若為經取代之雜環基或環烷基，經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素(F、Cl、I、Br)、-OH、-NH2、-SH、=O、-C(O)OH、未經取代或經一或多個OH或鹵素(F、Cl、I、Br)取代之-OC1-4烷基、-CN、或未經取代或經一或多個OH或鹵素(F、Cl、I、Br)取代之-C1-4烷基；其中R6、R7及/或R8中之該烷基、烯基或炔基(若經取代)經一或多個選自以下之取代基取代：F、Cl、Br、I、NH2、SH或OH、-C(O)OH、或未
經取代或經一或多個OH或鹵素(F、Cl、I、Br)取代之-OC1-4烷基；- 其中R3及/或R4中之該芳基若為經取代之芳基，經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素(F、Cl、I、Br)、-OH、-NH2、-SH、-C(O)OH、未經取代或經一或多個OH或鹵素(F、Cl、I、Br)取代之-OC1-4烷基、-CN、或未經取代或經一或多個OH或鹵素(F、Cl、I、Br)取代之-C1-4烷基；其中R3及/或R4中之該雜環基或環烷基若為經取代之雜環基或環烷基，經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素(F、Cl、I、Br)、-OH、-NH2、-SH、=O、-C(O)OH、未經取代或經一或多個OH或鹵素(F、Cl、I、Br)取代之-OC1-4烷基、-CN、或未經取代或經一或多個OH或鹵素(F、Cl、I、Br)取代之-C1-4烷基；其中R3及/或R4中之該烷基、烯基或炔基(若經取代)經一或多個選自以下之取代基取代：F、Cl、Br、I、NH2、SH或OH、-C(O)OH、或未經取代或經一或多個OH或鹵素(F、Cl、I、Br)取代之-OC1-4烷基。
當不同基團R1至R11、Rx、Ry或Rz同時存在於本發明之不同化學式時，其可為相同或不同的。
在本發明之一般情形中，烷基理解為意謂飽和、直鏈或分支鏈烴，其可未經取代或經取代一次或若干次。其涵蓋例如-CH3及-CH2-CH3。在此等基團中，C1-2烷基表示C1或C2烷基，C1-3烷基表示C1、C2或C3烷基，C1-4烷基表示C1、C2、C3或C4烷基，C1-5烷基表示C1、C2、C3、C4或C5烷基，C1-6烷基表示C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基，C1-7烷基表示C1、C2、C3、C4、C5、C6或C7烷基，C1-8烷基表示C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7或C8烷基，C1-10烷基表示C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9
或C10烷基且C1-18烷基表示C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17或C18烷基。烷基較佳為甲基、乙基、丙基、甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基，若經取代，亦為CHF2、CF3或CH2OH等。在本發明之情形中，烷基較佳理解為C1-8烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基；較佳為C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；更佳為C1-4烷基，如甲基、乙基、丙基或丁基。
烯基理解為意謂不飽和、直鏈或分支鏈烴，其可未經取代或經取代一次或若干次。其涵蓋如例如-CH=CH-CH3之基團。烯基較佳為乙烯基、烯丙基(2-丙烯基)。在本發明之情形中，烯基較佳為C2-10烯基或C2-8烯基，如乙烯、丙烯、丁烯、戊烯、己烯、庚烯或辛烯；或為C1-6烯基，如乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；或為C1-4烯基，如乙烯、丙烯或丁烯。
炔基理解為意謂不飽和、直鏈或分支鏈烴，其可未經取代或經取代一次或若干次。其涵蓋如例如-C≡C-CH3(1-丙炔基)之基團。在本發明之情形中，炔基較佳為C2-10炔基或C2-8炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔、己炔、庚炔或辛炔；或為C2-6炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；或為C2-4炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔。
在本發明之情形中，環烷基理解為意謂飽和及不飽和(但並非芳族)環烴(環中無雜原子)，其可未經取代或經取代一次或若干次。此外，C3-4環烷基表示C3或C4環烷基，C3-5環烷基表示C3、C4或C5環烷基，C3-6環烷基表示C3、C4、C5或C6環烷基，C3-7環烷基表示C3、C4、C5、C6
或C7環烷基，C3-8環烷基表示C3、C4、C5、C6、C7或C8環烷基，C4-5環烷基表示C4或C5環烷基，C4-6環烷基表示C4、C5或C6環烷基，C4-7環烷基表示C4、C5、C6或C7環烷基，C5-6環烷基表示C5或C6環烷基且C5-7環烷基表示C5、C6或C7環烷基。實例為環丙基、2-甲基環丙基、環丙基甲基、環丁基、環戊基、環戊基甲基、環己基、環庚基、環辛基以及金剛烷基。在本發明之情形中，環烷基較佳為C3-8環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基；或為C3-7環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基；或為C3-6環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基或環己基，尤其環戊基或環己基。
一般與烷基、烯基、炔基及O-烷基有關，除非另外定義，否則術語經取代(substituted)在本發明之情形中理解為意謂碳原子上之至少一個氫基經F、Cl、Br、I、NH2、SH或OH、-C(O)OH或未經取代或經一或多個OH或鹵素(F、Cl、I、Br)取代之-OC1-4烷基置換。同一分子以及同一碳原子上可能經相同或不同取代基置換一次以上。此包括例如同一C原子上置換3個氫，如在CF3之情況下，或在同一分子之不同位置處置換3個氫，如在例如-CH(OH)-CH=CH-CHCl2之情況下。
同一分子以及同一碳原子上可能經相同或不同取代基置換一次以上。此包括例如同一C原子上置換3個氫，如在CF3之情況下，或在同一分子之不同位置處置換3個氫，如在例如-CH(OH)-CH=CH-CHCl2之情況下。
在本發明之一般情形中，鹵烷基理解為意謂烷基經鹵素(選自F、Cl、Br、I)取代一次或若干次。其涵蓋例如-CH2Cl、-CH2F、-CHCl2、
-CHF2、-CCl3、-CF3及-CH2-CHCI2。在本發明之情形中，鹵烷基較佳理解為經鹵素取代之C1-4烷基代表經鹵素取代之C1、C2、C3或C4烷基。經鹵素取代之烷基因此較佳為甲基、乙基、丙基及丁基。較佳具體實例包括-CH2Cl、-CH2F、-CHCl2、-CHF2及-CF3。
在本發明之情形中，鹵烷氧基理解為意謂-O-烷基經鹵素(選自F、Cl、Br、I)取代一次或若干次。其涵蓋例如-OCH2Cl、-OCH2F、-OCHCl2、-OCHF2、-OCCl3、-OCF3及-OCH2-CHCI2。在本發明之情形中，鹵烷氧基較佳理解為經鹵素取代之-OC1-4烷基代表經鹵素取代之C1、C2、C3或C4烷氧基。經鹵素取代之烷基因此較佳為O-甲基、O-乙基、O-丙基及O-丁基。較佳具體實例包括-OCH2Cl、-OCH2F、-OCHCl2、-OCHF2及-OCF3。
與烷基、烯基、炔基或O-烷基有關，經取代在本發明之情形中最佳理解為經取代之任何烷基、烯基、炔基或O-烷基經一或多個鹵素(F、Cl、I、Br)、-OH、-NH2、-SH、-C(O)OH或未經取代或經一或多個OH或鹵素(F、Cl、I、Br)取代之-OC1-4烷基取代。
芳基理解為意謂具有至少一個芳環、但甚至在僅一個環中無雜原子的環系統。實例為苯基、萘基、茀蒽基、茀基、萘滿基或茚滿基，詳言之9H-茀基或蒽基，其可未經取代或經取代一次或若干次。芳基在本發明之情形中最佳理解為苯基、萘基或蒽基，較佳為苯基。
在本發明之情形中，烷芳基理解為意謂芳基(參見上文)經由C1-6烷基(參見上文)連接至另一原子，該C1-6烷基可為分支鏈或直鏈且未經取代或經取代一次或若干次。因此，在本發明之情形中，烷芳基理解為意謂芳基(參見上文)經由C1-6烷基(參見上文)連接至另一原子。烷基
可為分支鏈或直鏈且未經取代，而芳基可未經取代或經取代一次或若干次。烷芳基較佳理解為意謂芳基(參見上文)經由1至4個(-CH2-)基團連接至另一原子。烷芳基最佳為苯甲基(亦即-CH2-苯基)。
在本發明之情形中，烷基雜環基理解為意謂雜環基經由C1-6烷基(參見上文)連接至另一原子，該C1-6烷基可為分支鏈或直鏈且未經取代或經取代一次或若干次。因此，在本發明之情形中，烷基雜環基理解為意謂雜環基(參見上文)經由C1-6烷基(參見上文)連接至另一原子。烷基可為分支鏈或直鏈且未經取代，而雜環基可未經取代或經取代一次或若干次。烷基雜環基較佳理解為意謂雜環基(參見上文)經由1至4個(-CH2-)基團連接至另一原子。烷基雜環基最佳為-CH2-吡啶。
在本發明之情形中，烷基環烷基理解為意謂環烷基經由C1-6烷基(參見上文)連接至另一原子，該C1-6烷基可為分支鏈或直鏈且未經取代或經取代一次或若干次。因此，在本發明之情形中，烷基環烷基理解為意謂環烷基(參見上文)經由C1-6烷基(參見上文)連接至另一原子。烷基可為分支鏈或直鏈且未經取代，而環烷基可經取代一次或若干次。烷基環烷基較佳理解為意謂環烷基(參見上文)經由1至4個(-CH2-)基團連接至另一原子。烷基環烷基最佳為-CH2-環丙基。
雜環基基團(下文亦稱為雜環基)理解為意謂具有至少一個飽和或不飽和環、環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子的雜環系統。雜環基亦可經取代一次或若干次。實例包括非芳族雜環基，諸如四氫哌喃、氧氮雜環庚烷、嗎啉、哌啶、吡咯啶；以及雜芳基，諸如呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡啶、嘧啶、吡、喹啉、異
喹啉、呔、苯并-1,2,5-噻二唑、苯并噻唑、吲哚、苯并三唑、苯并二 、苯并二、咔唑及喹唑啉。
如本文所理解，雜環基內部之亞基包括雜芳基及非芳族雜環基。
- 雜芳基(相當於雜芳族基團或芳族雜環基)為具有一或多個環、其中至少一個芳環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之芳族雜環系統；較佳為具有一個或兩個環、其中至少一個芳環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之芳族雜環系統，更佳選自呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡啶、嘧啶、吡、喹啉、異喹啉、呔、苯并噻唑、吲哚、苯并三唑、咔唑、喹唑啉、噻唑、咪唑、吡唑、唑、噻吩及苯并咪唑；
- 非芳族雜環基為具有一或多個環、其中至少一個環(此(或此等)環則不為芳族)在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之雜環系統；較佳為具有一個或兩個環、其中一個或兩個環(此一個或兩個環則不為芳族)在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之雜環系統，更佳選自去甲羥基安定(oxazepam)、吡咯啶、哌啶、哌、茚、2,3-二氫茚(茚滿)、四氫哌喃、嗎啉、吲哚啉、側氧基吡咯啶、苯并二，尤其為苯并二、嗎啉、四氫哌喃、哌啶、側氧基吡咯啶及吡咯啶。
在本發明之情形中，雜環基較佳定義為具有一或多個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子的雜環系統。其較佳為具有一個或兩個飽和或不飽和環、其
中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子的雜環系統。
雜環基之較佳實例包括氧氮雜環庚烷、吡咯啶、咪唑、二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌、茚、2,3-二氫茚、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并二唑、噻唑、苯并噻唑、四氫哌喃、嗎啉、吲哚啉、呋喃、三唑、異唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡、吡咯并[2,3b]吡啶、喹啉、異喹啉、呔、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并唑、側氧基吡咯啶、嘧啶、苯并二、苯并二、咔唑及喹唑啉，尤其為吡啶、吡、吲唑、苯并二、噻唑、苯并噻唑、嗎啉、四氫哌喃、吡唑、咪唑、哌啶、噻吩、吲哚、苯并咪唑、吡咯并[2,3b]吡啶、苯并唑、側氧基吡咯啶、嘧啶、氧氮雜環庚烷及吡咯啶。
在本發明之情形中，側氧基吡咯啶理解為意謂吡咯啶-2-酮。
與芳基(包括烷基-芳基)、環烷基(包括烷基-環烷基)、或雜環基(包括烷基-雜環基)有關，除非另外定義，否則經取代理解為意謂芳基或烷基-芳基、環烷基或烷基-環烷基、雜環基或烷基-雜環基之環系統經OH；SH；=O；鹵素(F、Cl、Br、I)；CN；NO2；COOH；NRxRy，其中Rx及Ry獨立地為H或飽和或不飽和、直鏈或分支鏈、經取代或未經取代之C1-6烷基；飽和或不飽和、直鏈或分支鏈、經取代或未經取代之C1-6烷基；飽和或不飽和、直鏈或分支鏈、經取代或未經取代之-O-C1-6烷基(烷氧基)；飽和或不飽和、直鏈或分支鏈、經取代或未經取代之-S-C1-6烷基；飽和或不飽和、直鏈或分支鏈、經取代或未經取代之-C(O)-C1-6烷基；飽和或不飽和、直鏈或分支鏈、經取代或未經取代之-C(O)-O-C1-6烷基；經取代或未經取代
之芳基或烷基-芳基；經取代或未經取代之環烷基或烷基-環烷基；經取代或未經取代之雜環基或烷基-雜環基取代。
與芳基(包括烷基-芳基)有關，經取代在本發明之情形中最佳理解為經取代之任何芳基(包括烷基-芳基)經一或多個鹵素(F、Cl、I、Br)、-OH、-NH2、-SH、-C(O)OH、未經取代或經一或多個OH或鹵素(F、Cl、I、Br)取代之-OC1-4烷基、-CN或未經取代或經一或多個OH或鹵素(F、Cl、I、Br)取代之-C1-4烷基取代。
與環烷基(包括烷基-環烷基)或雜環基(包括烷基-雜環基)有關，經取代在本發明之情形中最佳理解為經取代之任何環烷基及雜環基經一或多個鹵素(F、Cl、I、Br)、-OH、-NH2、-SH、=O、-C(O)OH、未經取代或經一或多個OH或鹵素(F、Cl、I、Br)取代之-OC1-4烷基、-CN或未經取代或經一或多個OH或鹵素(F、Cl、I、Br)取代之-C1-4烷基取代。
術語「離去基(leaving group)」意謂在異質鍵裂解中與電子對分離之分子片段。離去基可為陰離子或中性分子。常見陰離子離去基為鹵離子，諸如Cl-、Br-及I-；及磺酸酯基，諸如甲苯磺酸酯基(TsO-)。
術語「鹽(salt)」應理解為意謂根據本發明使用之任何形式之活性化合物，其中其採用離子形式、或帶電荷且與相對離子(陽離子或陰離子)偶合、或在溶液中。此亦欲理解為活性化合物與其他分子及離子之複合物，詳言之經由離子相互作用複合之複合物。
術語「生理學上可接受之鹽(physiologically acceptable salt)」在本發明之情形中意謂若以適當方式用於治療，尤其若用於或應用於人類及/或哺乳動物，生理學上耐受(大部分時間意謂無毒性，尤其並非由相對
離子所導致)之任何鹽。
此等生理學上可接受之鹽可用陽離子或鹼形成且在本發明之情形中理解為意謂根據本發明使用之化合物中之至少一者(通常(去質子化)酸)作為陰離子與至少一種生理學上耐受(尤其若用於人類及/或哺乳動物)之較佳無機陽離子之鹽。鹼金屬及鹼土金屬之鹽尤其較佳，以及具有NH4之鹽，但詳言之(單)鈉鹽或(二)鈉鹽、(單)鉀鹽或(二)鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽。
生理學上可接受之鹽亦可用陰離子或酸形成且在本發明之情形中理解為意謂根據本發明使用之化合物中之至少一者作為陽離子與至少一種生理學上耐受(尤其若用於人類及/或哺乳動物)之陰離子之鹽。詳言之，在本發明之情形中，此理解為用生理學上耐受之酸形成之鹽，亦即特定活性化合物與生理學上耐受(尤其若用於人類及/或哺乳動物)之無機或有機酸之鹽。特定酸之生理學上耐受之鹽之實例為以下酸之鹽：鹽酸、氫溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、乙二酸、丁二酸、蘋果酸、酒石酸、杏仁酸、反丁烯二酸、乳酸或檸檬酸。
本發明之化合物可以結晶形式或以如自由鹼或酸之自由化合物形式存在。
作為如上文所定義之根據本發明之化合物(如根據通式I之化合物)之溶劑合物的任何化合物理解為亦由本發明之範疇所覆蓋。溶劑化方法在此項技術中一般已知。適合的溶劑合物為醫藥學上可接受之溶劑合物。根據本發明之術語「溶劑合物(solvate)」應理解為意謂根據本發明之任何形式的活性化合物，其中此化合物已經由非共價結合另一分子(最
可能為極性溶劑)而與其連接。尤其較佳實例包括水合物及醇合物，如甲醇合物或乙醇合物。
作為如上文所定義之根據本發明之化合物(如根據通式I之化合物)之前藥的任何化合物理解為亦由本發明之範疇所覆蓋。術語「前藥(prodrug)」以其最廣泛的含義使用且涵蓋活體內轉化為本發明化合物之彼等衍生物。此類衍生物應易於由熟習此項技術者想到且視分子中存在之官能基而定，包括(但不限於)本發明化合物之以下衍生物：酯、胺基酸酯、磷酸酯、金屬鹽、磺酸酯、胺基甲酸酯及醯胺。產生給定起效化合物之前藥之熟知方法的實例為熟習此項技術者已知且可見於例如Krogsgaard-Larsen等人「Textbook of Drug design and Discovery」Taylor及Francis(2002年4月)。
除非另外陳述，否則本發明之化合物亦意欲包括僅在一或多個同位素增濃原子存在下相異的化合物。舉例而言，除氫由氘或氚置換、或碳由13C或14C增濃碳置換、或氮由15N增濃氮置換以外，具有本發明結構之化合物在本發明之範疇內。
式(I)化合物以及其鹽或該等化合物之溶劑合物較佳呈醫藥學上可接受或實質上純的形式。醫藥學上可接受之形式尤其意謂具有醫藥學上可接受之純度，不包括正常醫藥添加劑，諸如稀釋劑及載劑，且不包括在正常劑量下視為有毒的物質。原料藥之純度較佳超過50%、更佳超過70%、最佳超過90%。在一較佳具體實例中，其為超過95%之式(I)化合物或其鹽。此亦適用於其溶劑合物或前藥。
在根據本發明之根據通式I之化合物之一較佳具體實例
中，(同時在W、X、Y或Z中之一者上經取代，或由W-X-Y-Z形成之5員雜環在W及X處稠合至另一環系統，同時另外未經取代)係選自：
在本發明之另一具體實例中，在根據本發明之根據式I之化合物中，亦可與取代基一起形成以下未經取代之環系統：。
在根據本發明之根據通式I之化合物之另一較佳具體實例
中，(同時在W、X、Y或Z中之一者上經取代，或由W-X-Y-Z形成之5員雜環在W及X處稠合至另一環系統，同時另外未經取代)係選自
在根據本發明之根據通式I之化合物之另一較佳具體實例中，(同時在W、X、Y或Z中之一者上經取代，或由W-X-Y-Z形成之5員雜環在W及X處稠合至另一環系統，同時另外未經取代)係選自
在根據本發明之根據通式I之化合物之另一較佳具體實例中，化合物為根據式II之化合物，
其中m為1或2；n為0或1；V1、V3、V4及V5中之一者係選自氮或碳而其他為碳；R1為羥基、-NR6R7、-NR6S(O)2R7、-NR6COR7、-NR6CONR7R8、-SR6、-S(O)2R6、-S(O)2NR6R7、-CONR6R7、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜
環基；R2為氫、鹵素(F、Cl、I、Br)、-NR6R7、-SR6、-OR6、經取代或未經取代之烷基、經取代的未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基；或R1及R2鍵結至環中相鄰原子且與此等原子一起形成飽和或不飽和、經取代或未經取代之環，稠合至式II核心結構之環，其可與另一未經取代或經取代之環系統縮合；R3為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基；及R4為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代的未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代的未經取代之芳基及經取代的未經取代之雜環基；R5為氫、羥基或CH3；R6、R7及R8彼此獨立且選自由氫、經取代或未經取代之烷基、經取代的未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基形成之群，或
R6、R7或R8與其各自連接的碳或氮原子一起可形成4至7員環烷基或雜環基環；且其中W、X、Y及Z係選自碳、氮或氧，而W-X-Y-Z與連接至核心架構之橋聯C原子一起形成5員雜環基環；且其中係選自、、
視情況呈立體異構體(較佳為對映異構體或非對映異構體)之一的形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體(較佳為對映異構體及/或非對映異構體)之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽或其對應溶劑合物。
在一個具體實例中，適用以下限制條件中之一或多者：適用以下限制條件：- 其限制條件為若V1、V3、V4及V5為碳且W、X、Y或Z中之任一者為，則R1不可為-OCH3；
及/或- 其限制條件為若V1、V3、V4及V5為碳，n為0且R3為-CH3或-C2H5，則R1不可為-NH2。
在根據本發明之根據通式II之化合物之一較佳具體實例中，係選自：
在根據本發明之根據通式II之化合物之另一較佳具體實例中，係選自、
在本發明之另一具體實例中，在根據本發明之根據式II之化合物中，亦可形成以下未經取代之環系統
在根據本發明之根據通式I或II之化合物之另一較佳具體實例中，化合物為根據式III之化合物，
其中m為1或2；n為0或1；V1係選自氮或碳；R1為羥基、-NR6R7、-NR6S(O)2R7、-NR6COR7、-NR6CONR7R8、-SR6、-S(O)2R6、-S(O)2NR6R7、-CONR6R7、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基；R2為氫、鹵素(F、Cl、I、Br)、-NR6R7、-SR6、-OR6、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基；或R1及R2鍵結至環中相鄰原子且與此等原子一起形成飽和或不飽和、經取代或未經取代之環，稠合至式III核心結構之環，其可與另一未經取代或經取代之環系統縮合；R3為經取代或未經取代之烷基、CONR6R7、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基；R4為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代的未經取代之環烷基、經
取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代的未經取代之芳基及經取代的未經取代之雜環基；R5為氫、羥基或CH3；R6、R7及R8彼此獨立且選自由氫、經取代或未經取代之烷基、經取代的未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基形成之群，或R6、R7或R8與其各自連接的碳或氮原子一起可形成4至7員環烷基或雜環基環；且係選自：
且其中係選自、、
視情況呈立體異構體(較佳為對映異構體或非對映異構體)之一的形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體(較佳為對映異構體及/或非對映異構體)之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽或其對應溶劑合物。
在一個具體實例中，適用以下限制條件中之一或多者：- 其限制條件為若V1為碳且為或，其中n=0且R3為-CH3或C2H5，則R1不可為OCH3；及/或- 其限制條件為若V1為碳，n為0且R3為-CH3或-C2H5，則R1不可為
-NH2。
在根據本發明之根據通式III之化合物之一較佳具體實例中，係選自：
在根據本發明之根據通式I或II之化合物之另一較佳具體實例中，化合物為根據式IV之化合物，
(IV)
其中m為1或2；n為0或1；V1係選自氮或碳；R1為羥基、-NR6R7、-NR6S(O)2R7、-NR6COR7、-NR6CONR7R8、-SR6、-S(O)2R6、-S(O)2NR6R7、-CONR6R7、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基；R2為氫、鹵素(F、Cl、I、Br)、-NR6R7、-SR6、-OR6、經取代或未經取代之烷基、經取代的未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基；或R1及R2鍵結至環中相鄰原子且與此等原子一起形成飽和或不飽和、經取代或未經取代之環，稠合至式IV核心結構之環，其可與另一未經取代或經取代之環系統縮合；R3為經取代或未經取代之烷基、CONR6R7、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基；
R4為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代的未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代的未經取代之芳基及經取代的未經取代之雜環基；R5為氫、羥基或CH3；R6、R7及R8彼此獨立且選自由氫、經取代或未經取代之烷基、經取代的未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基形成之群，或R6、R7或R8與其各自連接的碳或氮原子一起可形成4至7員環烷基或雜環基環；且W、Y及Z彼此獨立地選自N或CH，其中僅1或2者為CH；且其中係選自、、
視情況呈立體異構體(較佳為對映異構體或非對映異構體)之一的形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體(較佳為對映異構體及/或非對映異
構體)之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽或其對應溶劑合物。
在一個具體實例中，適用以下限制條件：- 其限制條件為若V1為碳，W、Y及Z中之2者為CH，n為0且R3為-CH3或-C2H5，則R1不可為-NH2。
在根據本發明之根據以上通式IV之化合物之一較佳具體實例中，係選自：
在根據本發明之根據以上通式IV之化合物一較佳具體實例中，化合物為根據式IV之化合物，其中R3為CONR6R7、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基，較佳為經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基。
在根據本發明之根據通式I或II之化合物之另一較佳具體實例中，化合物為根據式V之化合物，
其中m為1或2；n為0或1；V1係選自氮或碳；R1為羥基、-NR6R7、-NR6S(O)2R7、-NR6COR7、-NR6CONR7R8、-SR6、-S(O)2R6、-S(O)2NR6R7、-CONR6R7、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基；R2為氫、鹵素(F、Cl、I、Br)、-NR6R7、-SR6、-OR6、經取代或未經取代之烷基、經取代的未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基；或R1及R2鍵結至環中相鄰原子且與此等原子一起形成飽和或不飽和、經
取代或未經取代之環，稠合至式IV核心結構之環，其可與另一未經取代或經取代之環系統縮合；R3為經取代或未經取代之烷基、CONR6R7、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基；R4為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代的未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代的未經取代之芳基及經取代的未經取代之雜環基；R5為氫、羥基或CH3；R6、R7及R8彼此獨立且選自由氫、經取代或未經取代之烷基、經取代的未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基形成之群，或R6、R7或R8與其各自連接的碳或氮原子一起可形成4至7員環烷基或雜環基環；且其中係選自、、
視情況呈立體異構體(較佳為對映異構體或非對映異構體)之一的形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體(較佳為對映異構體及/或非對映異構體)之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽或其對應溶劑合物。
在根據本發明之根據通式I或II之化合物之另一較佳具體實例中，化合物為根據式V之化合物(具有較佳取代基)，
其中m為1或2；n為0或1；
V1係選自氮或碳；R1為羥基、-NR6R7、-NR6S(O)2R7、-NR6COR7、-NR6CONR7R8、-SR6、-S(O)2R6、-S(O)2NR6R7、-CONR6R7、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基；R2為氫、鹵素、-NR6R7、-SR6、-OR6、經取代或未經取代之烷基、經取代的未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基；或R1及R2鍵結至環中相鄰原子且與此等原子一起形成飽和或不飽和、經取代或未經取代之環，稠合至式IV核心結構之環，其可與另一未經取代或經取代之環系統縮合；其中R1及/或R2中之該芳基、或由R1及R2形成之該環或與其縮合之環若為經取代之芳基，經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素(F、Cl、I、Br)、-OH、-NH2、-SH、-C(O)OH、未經取代或經一或多個OH或鹵素(F、Cl、I、Br)取代之-OC1-4烷基、-CN、或未經取代或經一或多個OH或鹵素(F、Cl、I、Br)取代之-C1-4烷基；其中R1中之該雜環基及/或R2中之該雜環基或環烷基、或由R1及R2形成之該環或與其縮合之環若為經取代之雜環基或環烷基，經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素(F、Cl、I、Br)、-OH、-NH2、-SH、=O、-C(O)OH、
未經取代或經一或多個OH或鹵素(F、Cl、I、Br)取代之-OC1-4烷基、-CN、或未經取代或經一或多個OH或鹵素(F、Cl、I、Br)取代之-C1-4烷基；其中R2中之該烷基、烯基或炔基(若經取代)經一或多個選自以下之取代基取代：F、Cl、Br、I、NH2、SH或OH、-C(O)OH、或未經取代或經一或多個OH或鹵素(F、Cl、I、Br)取代之-OC1-4烷基；R3為經取代或未經取代之烷基、CONR6R7、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基；R4為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代的未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代的未經取代之芳基及經取代的未經取代之雜環基；其中R3及/或R4中之該芳基若為經取代之芳基，經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素(F、Cl、I、Br)、-OH、-NH2、-SH、-C(O)OH、未經取代或經一或多個OH或鹵素(F、Cl、I、Br)取代之-OC1-4烷基、-CN、或未經取代或經一或多個OH或鹵素(F、Cl、I、Br)取代之-C1-4烷基；其中R3及/或R4中之該雜環基或環烷基若為經取代之雜環基或環烷基，經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素(F、Cl、I、Br)、-OH、-NH2、-SH、=O、-C(O)OH、未經取代或經一或多個OH或鹵素(F、Cl、I、Br)取代之-OC1-4烷基、-CN、或未經取代或經一或多個OH或鹵素(F、Cl、I、Br)取代之-C1-4烷基；其中R3及/或R4中之該烷基、烯基或炔基(若經取代)經一或多個選自以下之取代基取代：F、Cl、Br、I、NH2、SH或OH、-C(O)OH、或未經取
代或經一或多個OH或鹵素(F、Cl、I、Br)取代之-OC1-4烷基；R5為氫、羥基或CH3；R6、R7及R6彼此獨立且選自由氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基形成之群，或R6、R7或R8與其各自連接的碳或氮原子一起可形成4至7員環烷基或雜環基環；其中R6、R7及/或R6中之該芳基若為經取代之芳基，經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素(F、Cl、I、Br)、-OH、-NH2、-SH、-C(O)OH、未經取代或經一或多個OH或鹵素(F、Cl、I、Br)取代之-OC1-4烷基、-CN、或未經取代或經一或多個OH或鹵素(F、Cl、I、Br)取代之-C1-4烷基；其中R6、R7及/或R8中之該雜環基或環烷基若為經取代之雜環基或環烷基，經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素(F、Cl、I、Br)、-OH、-NH2、-SH、=O、-C(O)OH、未經取代或經一或多個OH或鹵素(F、Cl、I、Br)取代之-OC1-4烷基、-CN、或未經取代或經一或多個OH或鹵素(F、Cl、I、Br)取代之-C1-4烷基；其中R6、R7及/或R8中之該烷基、烯基或炔基(若經取代)經一或多個選自以下之取代基取代：F、Cl、Br、I、NH2、SH或OH、-C(O)OH、或未經取代或經一或多個OH或鹵素(F、Cl、I、Br)取代之-OC1-4烷基；且W、Y及Z彼此獨立地選自N或CH，其中僅1或2者為CH；
且其中係選自、、
視情況呈立體異構體(較佳為對映異構體或非對映異構體)之一的形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體(較佳為對映異構體及/或非對映異構體)之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽或其對應溶劑合物；適用以下限制條件：- 其限制條件為若V1為碳，W、Y及Z中之2者為CH，n為0且R3為-CH3或-C2H5，則R1不可為-NH2。
在根據本發明之根據通式V之化合物之另一較佳具體實例中，化合物係選自- N-(3-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(6-(4-((1-(5-氯吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，
- N-(3-(4-((1-苯甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)甲磺醯胺，- N-(3-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)甲磺醯胺，- 3-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯酚，- 3-(4-((1-苯甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯酚，- 3-(4-((1-(吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯酚，- N-(3-(4-((1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)甲磺醯胺，- N-(3-(4-((1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(3-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)乙磺醯胺，- N-(3-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)吡咯啶-3-基胺基)苯基)甲磺醯胺，- N-(3-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)氮雜環丁-3-基胺基)苯基)甲磺醯胺，- N-(3-(5-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)甲磺醯胺，- N-(3-(甲基(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)吡咯啶-3-基)胺基)苯基)甲磺醯胺，- N-(3-(甲基(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)氮雜環丁-3-基)胺基)苯基)甲磺醯胺，- N-(3-(4-((1-(吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)
丙烷-2-磺醯胺，- N-(3-(4-((1-(吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，- 1,1,1-三氟-N-(3-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)甲磺醯胺，- N-(3-(4-((1-(5-氟吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(3-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)環丙烷磺醯胺，- N-(3-(4-((1-(3-氟吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(3-(4-((1-(4-氟吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(3-((1R,5S)-3-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-3,8-二氮雙環[3.2.1]辛-8-基)苯基)甲磺醯胺，- N-(3-(4-((2-(吡啶-2-基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(3-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,4-二氮雜環庚-1-基)苯基)甲磺醯胺，- N-(3-(甲基(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)吡咯啶-3-基)胺基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(3-(4-((1-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)丙烷
-2-磺醯胺，- N-(3-(4-((1-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(3-(4-((1-(6-氟吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(3-(5-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，- 3-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯胺，- N-第三丁基-3-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯磺醯胺，- N-(6-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)甲磺醯胺，- N-(6-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(6-(4-((1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(6-(4-((1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)環丙烷磺醯胺，- N-(6-(4-((1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)丙醯胺，- N-(6-(4-((1-(2-羥苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，
- N-(6-(4-((1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(6-(4-((1-(2,6-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(6-(4-((1-(3,4-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(6-(4-((1-(4-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(6-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)環丙烷磺醯胺，- N-(5-氯-6-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(6-(5-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(6-(5-((1-苯甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(6-(5-((1-(吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(6-(4-((1-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(6-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,4-二氮雜環庚-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，
- N-(6-(4-((1-(5-氯吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(6-(4-((1-(吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,4-二氮雜環庚-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(6-(4-((1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,4-二氮雜環庚-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(6-(5-((1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，及- N-(6-(4-((1-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺；視情況呈立體異構體(較佳為對映異構體或非對映異構體)之一的形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體(較佳為對映異構體及/或非對映異構體)之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽或其對應溶劑合物。
在根據本發明之根據通式I、II、III或IV之化合物之另一極佳具體實例中，化合物係選自- N-(3-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(6-(4-((1-(5-氯吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(3-(4-((1-苯甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)甲磺醯胺，- N-(3-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)甲磺醯胺，
- 3-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯酚，- 3-(4-((1-苯甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯酚，- 3-(4-((1-(吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯酚，- N-(3-(4-((1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(3-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)乙磺醯胺，- N-(3-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)吡咯啶-3-基胺基)苯基)甲磺醯胺，- N-(3-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)氮雜環丁-3-基胺基)苯基)甲磺醯胺，- N-(3-(5-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)甲磺醯胺，- N-(3-(甲基(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)吡咯啶-3-基)胺基)苯基)甲磺醯胺，- N-(3-(甲基(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)氮雜環丁-3-基)胺基)苯基)甲磺醯胺，- N-(3-(4-((1-(吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(3-(4-((1-(吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(3-(4-((1-(5-氟吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，
- N-(3-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)環丙烷磺醯胺，- N-(3-(4-((1-(3-氟吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(3-(4-((1-(4-氟吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(3-((1R,5S)-3-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-3,8-二氮雙環[3.2.1]辛-8-基)苯基)甲磺醯胺，- N-(3-(4-((2-(吡啶-2-基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(3-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,4-二氮雜環庚-1-基)苯基)甲磺醯胺，- N-(3-(甲基(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)吡咯啶-3-基)胺基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(3-(4-((1-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(3-(4-((1-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(3-(4-((1-(6-氟吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(3-(5-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，
- N-第三丁基-3-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯磺醯胺，- N-(6-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)甲磺醯胺，- N-(6-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(6-(4-((1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(6-(4-((1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)環丙烷磺醯胺，- N-(6-(4-((1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)丙醯胺，- N-(6-(4-((1-(2-羥苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(6-(4-((1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(6-(4-((1-(2,6-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(6-(4-((1-(3,4-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(6-(4-((1-(4-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，
- N-(6-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)環丙烷磺醯胺，- N-(5-氯-6-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(6-(5-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(6-(5-((1-苯甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(6-(5-((1-(吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(6-(4-((1-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(6-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,4-二氮雜環庚-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(6-(4-((1-(5-氯吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(6-(4-((1-(吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,4-二氮雜環庚-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(6-(4-((1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,4-二氮雜環庚-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(6-(5-((1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，及
N-(6-(4-((1-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺；視情況呈立體異構體(較佳為對映異構體或非對映異構體)之一的形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體(較佳為對映異構體及/或非對映異構體)之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽或其對應溶劑合物。
在根據本發明之根據通式I、II、III或IV之化合物之另一較佳具體實例中，化合物係選自- N-(3-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(3-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)甲磺醯胺，- 3-(4-((1-苯甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯酚，- N-(3-(4-((1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(3-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)乙磺醯胺，- N-(3-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)吡咯啶-3-基胺基)苯基)甲磺醯胺，- N-(3-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)氮雜環丁-3-基胺基)苯基)甲磺醯胺，- N-(3-(5-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)甲磺醯胺，- N-(3-(甲基(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)吡咯啶-3-基)胺基)苯基)甲磺醯胺，
N-(3-(甲基(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)氮雜環丁-3-基)胺基)苯基)甲磺醯胺，- N-(3-(4-((1-(吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(3-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)環丙烷磺醯胺，- N-(3-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,4-二氮雜環庚-1-基)苯基)甲磺醯胺，- N-(3-(甲基(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)吡咯啶-3-基)胺基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(3-(4-((1-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(3-(4-((1-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(3-(4-((1-(6-氟吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(3-(5-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(6-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)甲磺醯胺，- N-(6-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，
- N-(6-(4-((1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(6-(4-((1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)環丙烷磺醯胺，- N-(6-(4-((1-(2-羥苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(6-(4-((1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(6-(4-((1-(3,4-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(6-(4-((1-(4-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(6-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)環丙烷磺醯胺，- N-(5-氯-6-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(6-(5-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(6-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,4-二氮雜環庚-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(6-(4-((1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,4-二氮雜環庚-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，
- N-(6-(5-((1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，及- N-(6-(4-((1-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，視情況呈立體異構體(較佳為對映異構體或非對映異構體)之一的形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體(較佳為對映異構體及/或非對映異構體)之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽或其對應溶劑合物。
在根據本發明之根據通式I、II、III或IV之化合物之另一極佳具體實例中，化合物係選自˙ N-(3-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，˙ N-(3-(4-((1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，˙ N-(3-(甲基(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)吡咯啶-3-基)胺基)苯基)甲磺醯胺，˙ N-(3-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)環丙烷磺醯胺，˙ N-(3-(甲基(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)吡咯啶-3-基)胺基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，˙ N-(3-(4-((1-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，˙ N-(3-(5-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，及˙ N-(6-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,4-二氮雜環庚-1-基)吡啶
-2-基)丙烷-2-磺醯胺；視情況呈立體異構體(較佳為對映異構體或非對映異構體)之一的形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體(較佳為對映異構體及/或非對映異構體)之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽或其對應溶劑合物。
在根據本發明之根據通式I、II、III、IV或V之化合物之另一較佳具體實例中，該化合物為如下化合物，其中R1為羥基、-NR6R7、-NR6S(O)2R7、-NR6COR7、-NR6CONR7R8、-SR6、-S(O)2R6、-S(O)2NR6R7、-CONR6R7、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基，其中該芳基係選自苯基、萘基或蒽；較佳為萘基及苯基；更佳為苯基；及/或該雜環基為具有一或多個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之雜環系統；較佳為具有一個或兩個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之雜環系統，更佳選自咪唑、二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、茚、2,3-二氫茚、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、吲哚啉、呋喃、三唑、異唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡、喹啉、異喹啉、呔、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并二、苯并二、咔唑及喹唑啉；及/或R1最佳為羥基、-NR6R7、-NR6S(O)2R7、-NR6COR7、-NR6CONR7R8、-S(O)2R6、-S(O)2NR6R7、-CONR6R7、經取代或未經取代之芳基(如苯基)及經取代或未
經取代之雜環基(如咪唑)；及/或R2為氫、鹵素(F、Cl、I、Br)、-NR6R7、-SR6、-OR6、經取代或未經取代之烷基、經取代的未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基，其中該芳基為苯基、萘基或蒽；較佳為萘基及苯基；更佳為苯基；及/或該雜環基為具有一或多個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之雜環系統；較佳為具有一個或兩個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之雜環系統；更佳選自咪唑、二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、茚、2,3-二氫茚、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、吲哚啉、呋喃、三唑、異唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡、喹啉、異喹啉、呔、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并二、苯并二、咔唑及喹唑啉；及/或該烷基為C1-8烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基；較佳為C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；更佳為C1-4烷基，如甲基、乙基、丙基或丁基；及/或該烯基為C2-10烯基或C2-8烯基，如乙烯、丙烯、丁烯、戊烯、己烯、庚
烯或辛烯；較佳為C1-6烯基，如乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；更佳來自C1-4烯基，如乙烯、丙烯或丁烯；及/或該炔基為C2-10炔基或C2-8炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔、己炔、庚炔或辛炔；較佳為C2-6炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；更佳為C2-4炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；及/或該環烷基為C3-8環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基；較佳為C3-7環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基；更佳來自C3-6環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基或環己基；及/或鹵素為氟、氯、碘或溴中之任一者，較佳為氯或氟；及/或R2最佳選自氫；鹵素，如氟；或C1-4烷基，如CH3或CF3；及/或R1及R2鍵結至環中相鄰原子且與此等原子一起形成飽和或不飽和、經取代或未經取代之環，分別稠合至式I、II、III、IV或V之核心結構之環、或，其可與另一未經取代或經取代之環系統縮合，其中
該環未經取代或經以下一或多者取代：鹵素(F、Cl、I、Br)、-OH、-NH2、-SH、=O、未經取代或經一或多個OH或鹵素(F、Cl、I、Br)取代之-OC1-4烷基、-CN或未經取代或經一或多個OH或鹵素(F、Cl、I、Br)取代之C1-4烷基取代；用全部為碳之V1、V2、V3、V4及V5形成之環較佳與核心結構或上之苯環稠合，形成雙環，更佳形成雜環雙環，由R1及R2與該核心結構形成之雜環雙環最佳選自苯并咪唑、吲唑、吲哚啉及苯并噻唑，未經取代或經一或多個鹵素(F、Cl、I、Br)、-OH、-NH2、-SH、=O、未經取代或經一或多個OH或鹵素(F、Cl、I、Br)取代之-OC1-4烷基、-CN或未經取代或經一或多個OH或鹵素(F、Cl、I、Br)取代之C1-4烷基取代；及/或R3為經取代或未經取代之烷基、CONR6R7、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基，其中該芳基為苯基、萘基或蒽；較佳為萘基及苯基；更佳為苯基；及/或該雜環基為具有一或多個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之雜環系統；較佳為具
有一個或兩個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之雜環系統；更佳選自咪唑、二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、茚、2,3-二氫茚、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、吲哚啉、呋喃、三唑、異唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡、喹啉、異喹啉、呔、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并二、苯并二、咔唑及喹唑啉，尤其為吡啶、咪唑、茚、2,3-二氫茚、苯并呋喃、嘧啶；及/或該烷基為C1-8烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基；較佳為C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；更佳為C1-4烷基，如甲基、乙基、丙基或丁基，或R3不為烷基；及/或該烯基為C2-10烯基或C2-8烯基，如乙烯、丙烯、丁烯、戊烯、己烯、庚烯或辛烯；較佳為C1-6烯基，如乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；更佳來自C1-4烯基，如乙烯、丙烯或丁烯；及/或該炔基為C2-10炔基或C2-8炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔、己炔、庚炔或辛炔；較佳為C2-6炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；更佳為C2-4炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；及/或該環烷基為C3-8環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基；較佳為C3-7環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚
基；更佳來自C3-6環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基或環己基，尤其為環戊基或環己基；及/或R3較佳不為烷基；及/或R3最佳選自經取代或未經取代之烷基，如丙基或丁基；CONR6R7，如二乙基乙醯胺；經取代或未經取代之環烷基，如環戊基或環己基；或經取代或未經取代之芳基，如苯基；或經取代或未經取代之雜環基，如吡啶、咪唑、茚、2,3-二氫茚、苯并呋喃、嘧啶，或R3最佳選自經取代或未經取代之環烷基，如環戊基或環己基；或經取代或未經取代之芳基，如苯基；或經取代或未經取代之雜環基，如吡啶、咪唑、茚、2,3-二氫茚、苯并呋喃、嘧啶；及/或R4為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代的未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代的未經取代之芳基及經取代的未經取代之雜環基，其中該芳基為苯基、萘基或蒽；較佳為萘基及苯基；更佳為苯基；及/或該雜環基為具有一或多個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之雜環系統；較佳為具有一個或兩個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之雜環系統；更佳選自咪唑、二唑、
四唑、吡啶、嘧啶、吡啶、茚、2,3-二氫茚、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、吲哚啉、呋喃、三唑、異唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡、喹啉、異喹啉、呔、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并二、苯并二、咔唑及喹唑啉，尤其為吡啶、咪唑、茚、2,3-二氫茚、苯并呋喃、嘧啶；及/或該烷基為C1-8烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基；較佳為C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；更佳為C1-4烷基，如甲基、乙基、丙基或丁基；及/或該烯基為C2-10烯基或C2-8烯基，如乙烯、丙烯、丁烯、戊烯、己烯、庚烯或辛烯；較佳為C1-6烯基，如乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；更佳來自C1-4烯基，如乙烯、丙烯或丁烯；及/或該炔基為C2-10炔基或C2-8炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔、己炔、庚炔或辛炔；較佳為C2-6炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；更佳為C2-4炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；及/或該環烷基為C3-8環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基；較佳為C3-7環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基；更佳來自C3-6環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基或環己基，尤其為環戊基或環己基；
及/或R4最佳選自氫或經取代或未經取代之C1-4烷基，如CH3或CH2OH；及/或R5為氫、羥基或CH3，或僅為氫或CH3；及/或R6、R7及R8彼此獨立且選自由氫、經取代或未經取代之烷基、經取代的未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基形成之群，或R6、R7或R8與其各自連接的碳或氮原子一起可形成4至7員環烷基或雜環基環，其中該芳基為苯基、萘基或蒽；較佳為萘基及苯基；更佳為苯基；及/或該烷基-芳基為C1-4烷基-芳基；較佳為苯甲基；及/或該雜環基為具有一或多個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之雜環系統；較佳為具有一個或兩個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之雜環系統；更佳選自咪唑、二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、茚、2,3-二氫茚、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、吲哚啉、呋喃、三唑、異唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡、喹啉、異喹啉、呔、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并二、苯并二、咔唑及喹唑啉，尤其為吡啶、咪唑、茚、2,3-二氫茚、苯并呋喃、嘧啶；
及/或該烷基為C1-8烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基；較佳為C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；更佳為C1-4烷基，如甲基、乙基、丙基或丁基；及/或該烯基為C2-10烯基或C2-8烯基，如乙烯、丙烯、丁烯、戊烯、己烯、庚烯或辛烯；較佳為C1-6烯基，如乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；更佳來自C1-4烯基，如乙烯、丙烯或丁烯；及/或該炔基為C2-10炔基或C2-8炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔、己炔、庚炔或辛炔；較佳為C2-6炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；更佳為C2-4炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；及/或該環烷基為C3-8環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基；較佳為C3-7環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基；更佳來自C3-6環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基或環己基，尤其為環戊基或環己基；及/或當R6、R7或R8與其各自連接的碳或氮原子一起形成環烷基或雜環基環時，此環為5或6員，較佳形成5或6員之飽和環烷基環，如未經取代之飽和環己基；及/或
R6、R7及R8最佳彼此獨立地選自氫；經取代或未經取代之C1-4烷基，如甲基、乙基、丙基或丁基；經取代或未經取代之芳基，如苯基；經取代或未經取代之雜環基，如吡咯啶；或經取代或未經取代之烷基-芳基，如苯甲基；或R6及R7與其連接的碳原子一起形成5或6員環烷基環，如環己基。
在根據本發明之根據通式I、II、III、IV或V之化合物之另一較佳具體實例中，該化合物為如下化合物，其中R1為羥基、-NR6R7、-NR6S(O)2R7、-NR6COR7、-NR6CONR7R8、-SR6、-S(O)2R6、-S(O)2NR6R7、-CONR6R7、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基，其中該芳基係選自苯基、萘基或蒽；較佳為萘基及苯基；更佳為苯基；及/或該雜環基為具有一或多個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之雜環系統；較佳為具有一個或兩個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之雜環系統，更佳選自咪唑、二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、茚、2,3-二氫茚、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、吲哚啉、呋喃、三唑、異唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡、喹啉、異喹啉、呔、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并二、苯并二、咔唑及喹唑啉；及/或R1最佳為羥基、-NR6R7、-NR6S(O)2R7、-NR6COR7、-NR6CONR7R8、-S(O)2R6、-S(O)2NR6R7、-CONR6R7、經取代或未經取代之芳基(如苯基)及經取代或未
經取代之雜環基(如咪唑)。
在根據本發明之根據通式I、II、III、IV或V之化合物之另一較佳具體實例中，該化合物為如下化合物，其中R2為氫、鹵素(F、Cl、I、Br)、-NR6R7、-SR6、-OR6、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基，其中該芳基為苯基、萘基或蒽；較佳為萘基及苯基；更佳為苯基；及/或該雜環基為具有一或多個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之雜環系統；較佳為具有一個或兩個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之雜環系統；更佳選自咪唑、二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、茚、2,3-二氫茚、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、吲哚啉、呋喃、三唑、異唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡、喹啉、異喹啉、呔、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并二、苯并二、咔唑及喹唑啉；及/或該烷基為C1-8烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基；較佳為C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；更佳為C1-4烷基，如甲基、乙基、丙基或丁基；及/或該烯基為C2-10烯基或C2-8烯基，如乙烯、丙烯、丁烯、戊烯、己烯、庚
烯或辛烯；較佳為C1-6烯基，如乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；更佳來自C1-4烯基，如乙烯、丙烯或丁烯；及/或該炔基為C2-10炔基或C2-8炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔、己炔、庚炔或辛炔；較佳為C2-6炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；更佳為C2-4炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；及/或該環烷基為C3-8環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基；較佳為C3-7環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基；更佳來自C3-6環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基或環己基；及/或鹵素為氟、氯、碘或溴中之任一者，較佳為氯或氟；及/或R2最佳選自氫；鹵素，如氟；或C1-4烷基，如CH3或CF3。
在根據本發明之根據通式I、II、III、IV或V之化合物之另一較佳具體實例中，該化合物為如下化合物，其中R1及R2鍵結至環中相鄰原子且與此等原子一起形成飽和或不飽和、經取代或未經取代之環，分別稠合至式I、II、III、IV或V之核心結構之環、
或，其可與另一未經取代或經取代之環系統縮合，其中該環未經取代或經以下一或多者取代：鹵素(F、Cl、I、Br)、-OH、-NH2、-SH、=O、未經取代或經一或多個OH或鹵素(F、Cl、I、Br)取代之-OC1-4烷基、-CN或未經取代或經一或多個OH或鹵素(F、Cl、I、Br)取代之C1-4烷基取代；用全部為碳之V1、V2、V3、V4及V5形成之環較佳與核心結構或上之苯環稠合，形成雙環，更佳形成雜環雙環，由R1及R2與該核心結構形成之雜環雙環最佳選自苯并咪唑、吲唑、吲哚啉及苯并噻唑，未經取代或經一或多個鹵素(F、Cl、I、Br)、-OH、-NH2、-SH、=O、未經取代或經一或多個OH或鹵素(F、Cl、I、Br)取代之-OC1-4烷基、-CN或未經取代或經一或多個OH或鹵素(F、Cl、I、Br)取代之C1-4烷基取代。
在根據本發明之根據通式I、II、III、IV或V之化合物之另一較佳具體實例中，該化合物為如下化合物，其中R3為經取代或未經取代之烷基、CONR6R7、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基，其中
該芳基為苯基、萘基或蒽；較佳為萘基及苯基；更佳為苯基；及/或該雜環基為具有一或多個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之雜環系統；較佳為具有一個或兩個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之雜環系統；更佳選自咪唑、二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、茚、2,3-二氫茚、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、吲哚啉、呋喃、三唑、異唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡、喹啉、異喹啉、呔、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并二、苯并二、咔唑及喹唑啉，尤其為吡啶、咪唑、茚、2,3-二氫茚、苯并呋喃、嘧啶；及/或該烷基為C1-8烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基；較佳為C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；更佳為C1-4烷基，如甲基、乙基、丙基或丁基，或R3不為烷基；及/或該烯基為C2-10烯基或C2-8烯基，如乙烯、丙烯、丁烯、戊烯、己烯、庚烯或辛烯；較佳為C1-6烯基，如乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；更佳來自C1-4烯基，如乙烯、丙烯或丁烯；及/或該炔基為C2-10炔基或C2-8炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔、己炔、庚炔或辛炔；較佳為C2-6炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；更佳為
C2-4炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；及/或該環烷基為C3-8環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基；較佳為C3-7環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基；更佳來自C3-6環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基或環己基，尤其為環戊基或環己基；及/或R3較佳不為烷基；及/或R3最佳選自經取代或未經取代之烷基，如丙基或丁基；CONR6R7，如二乙基乙醯胺；經取代或未經取代之環烷基，如環戊基或環己基；或經取代或未經取代之芳基，如苯基；或經取代或未經取代之雜環基，如吡啶、咪唑、茚、2,3-二氫茚、苯并呋喃、嘧啶，或R3最佳選自經取代或未經取代之環烷基，如環戊基或環己基；或經取代或未經取代之芳基，如苯基；或經取代或未經取代之雜環基，如吡啶、咪唑、茚、2,3-二氫茚、苯并呋喃、嘧啶。
在根據本發明之根據通式I、II、III、IV或V之化合物之另一較佳具體實例中，該化合物為如下化合物，其中R4為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代的未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代的未經取代之芳基及經取代的未經取代之雜環基，其中該芳基為苯基、萘基或蒽；較佳為萘基及苯基；更佳為苯基；
及/或該雜環基為具有一或多個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之雜環系統；較佳為具有一個或兩個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之雜環系統；更佳選自咪唑、二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、茚、2,3-二氫茚、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、吲哚啉、呋喃、三唑、異唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡、喹啉、異喹啉、呋、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并二、苯并二、咔唑及喹唑啉，尤其為吡啶、咪唑、茚、2,3-二氫茚、苯并呋喃、嘧啶；及/或該烷基為C1-8烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基；較佳為C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；更佳為C1-4烷基，如甲基、乙基、丙基或丁基；及/或該烯基為C2-10烯基或C2-8烯基，如乙烯、丙烯、丁烯、戊烯、己烯、庚烯或辛烯；較佳為C1-6烯基，如乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；更佳來自C1-4烯基，如乙烯、丙烯或丁烯；及/或該炔基為C2-10炔基或C2-8炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔、己炔、庚炔或辛炔；較佳為C2-6炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；更佳為C2-4炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；
及/或該環烷基為C3-8環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基；較佳為C3-7環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基；更佳來自C3-6環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基或環己基，尤其為環戊基或環己基；及/或R4最佳選自氫或經取代或未經取代之C1-4烷基，如CH3或CH2OH。
在根據本發明之根據通式I、II、III、IV或V之化合物之另一較佳具體實例中，該化合物為如下化合物，其中R5為氫、羥基或CH3，或僅為氫或CH3。
在根據本發明之根據通式I、II、III、IV或V之化合物之另一較佳具體實例中，該化合物為如下化合物，其中R6、R7及R8彼此獨立且選自由氫、經取代或未經取代之烷基、經取代的未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基形成之群，或R6、R7或R8與其各自連接的碳或氮原子一起可形成4至7員環烷基或雜環基環，其中該芳基為苯基、萘基或蒽；較佳為萘基及苯基；更佳為苯基；及/或該烷基-芳基為C1-4烷基-芳基；較佳為苯甲基；及/或該雜環基為具有一或多個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之雜環系統；較佳為具
有一個或兩個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之雜環系統；更佳選自咪唑、二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、茚、2,3-二氫茚、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、吲哚啉、呋喃、三唑、異唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡、喹啉、異喹啉、呔、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并二、苯并二、咔唑及喹唑啉，尤其為吡啶、咪唑、茚、2,3-二氫茚、苯并呋喃、嘧啶；及/或該烷基為C1-8烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基；較佳為C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；更佳為C1-4烷基，如甲基、乙基、丙基或丁基；及/或該烯基為C2-10烯基或C2-8烯基，如乙烯、丙烯、丁烯、戊烯、己烯、庚烯或辛烯；較佳為C1-6烯基，如乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；更佳來自C1-4烯基，如乙烯、丙烯或丁烯；及/或該炔基為C2-10炔基或C2-8炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔、己炔、庚炔或辛炔；較佳為C2-6炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；更佳為C2-4炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；及/或該環烷基為C3-8環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基；較佳為C3-7環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚
基；更佳來自C3-6環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基或環己基，尤其為環戊基或環己基；及/或當R6、R7或R8與其各自連接的碳或氮原子一起形成環烷基或雜環基環時，此環為5或6員，較佳形成5或6員之飽和環烷基環，如未經取代之飽和環己基；及/或R6、R7及R8最佳彼此獨立地選自氫；經取代或未經取代之C1-4烷基，如甲基、乙基、丙基或丁基；經取代或未經取代之芳基，如苯基；經取代或未經取代之雜環基，如吡咯啶；或經取代或未經取代之烷基-芳基，如苯甲基；或R6及R7與其連接的碳原子一起形成5或6員環烷基環，如環己基。
在根據本發明之根據通式I、II、III、IV或V之化合物之另一較佳具體實例中，該化合物為如下化合物，其中m為1或2；n為0或1；V1係選自氮或碳；R1為羥基、-NR6R7、-NR6S(O)2R7、-NR6COR7、-NR6CONR7R8、-S(O)2R6、-S(O)2NR6R7、-CONR6R7、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基；R2為氫；鹵素，如氟；或C1-4烷基，如CH3或CF3；較佳為氫；或R1及R2與核心結構一起形成雜環雙環，較佳選自苯并咪唑、吲唑、吲
哚啉及苯并噻唑，未經取代或經一或多個鹵素(F、Cl、I、Br)、-OH、-NH2、-SH、=O、未經取代或經一或多個OH或鹵素(F、Cl、I、Br)取代之-OC1-4烷基、-CN或未經取代或經一或多個OH或鹵素(F、Cl、I、Br)取代之-C1-4烷基取代；R3係選自經取代或未經取代之環烷基，如環戊基或環己基；或經取代或未經取代之芳基，如苯基；或經取代或未經取代之雜環基，如吡啶、咪唑、茚、2,3-二氫茚、苯并呋喃、嘧啶；R4為氫或經取代或未經取代之C1-4烷基，如CH3或CH2OH；R5為氫、羥基或CH3，較佳為氫；R6、R7及R8彼此獨立地選自氫；經取代或未經取代之C1-4烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、第三丁基或丁基；經取代或未經取代之芳基，如苯基；經取代或未經取代之雜環基，如吡咯啶；或經取代或未經取代之烷基-芳基，如苯甲基；或R6與R7連同其連接的碳原子一起形成5或6員環烷基環，如環己基。
在根據本發明之根據通式I、II、III、IV或V之化合物之另一較佳具體實例中，該化合物為如下化合物，其中m為1。
在根據本發明之根據通式I、II、III、IV或V之化合物之另一較佳具體實例中，該化合物為如下化合物，其中n為0或1。
在根據本發明之根據通式I、II、III、IV或V之化合物之另一較佳具體實例中，該化合物為如下化合物，其中
V1係選自氮及碳。
在根據本發明之根據通式I、II、III、IV或V之化合物之另一較佳具體實例中，該化合物為如下化合物，其中R1為羥基、-NH2、-NHS(O)2-異丙基、-NHS(O)2-甲基、-NHS(O)2-乙基、-NHS(O)2-環丙基、-NHS(O)2-CF3、-S(O)2NH-第三丁基、NHC(O)-乙基。
在根據本發明之根據通式I、II、III、IV或V之化合物之另一較佳具體實例中，該化合物為如下化合物，其中R2為氫。
在根據本發明之根據通式I、II、III、IV或V之化合物之另一較佳具體實例中，該化合物為如下化合物，其中R3係選自經取代或未經取代之苯基及經取代或未經取代之嘧啶。
在根據本發明之根據通式I、II、III、IV或V之化合物之另一較佳具體實例中，該化合物為如下化合物，其中R4為氫。
在根據本發明之根據通式I、II、III、IV或V之化合物之另一較佳具體實例中，該化合物為如下化合物，其中R5為氫。
在根據本發明之根據通式I、II、III、IV或V之化合物之另一較佳具體實例中，該化合物為如下化合物，其中R6為氫。
在根據本發明之根據通式I、II、III、IV或V之化合物之另一較佳具體實例中，該化合物為如下化合物，其中
R7為氫、經取代或未經取代之甲基、經取代或未經取代之乙基、經取代或未經取代之異丙基、經取代或未經取代之第三丁基、經取代或未經取代之環丙基或-CF3。
在根據本發明之根據通式I、II或III之化合物之另一較佳具體實例中，該化合物為如下化合物，其中為經取代之三唑、經取代之吡唑或經取代之咪唑，較佳選自、、、
在根據本發明之根據通式I、II或III、IV或V之化合物之另一較佳具體實例中，該化合物為如下化合物，其中係選自、、、
在根據本發明之根據通式IV之化合物之另一極佳具體實例中，該化合物為如下化合物，其中m為1或2；n為0或1；V1係選自氮或碳；R1為羥基、-NR6R7、-NR6S(O)2R7、-NR6COR7、-NR6CONR7R8、-S(O)2R6、-S(O)2NR6R7、-CONR6R7、經取代或未經取代之苯基及經取代或未經取代之咪唑，較佳為羥基、NR6R7、S(O)2NR6R7、NR6COR7及-NR6S(O)2R7；R2為氫；或R3係選自經取代或未經取代之環戊基、環己基、或經取代或未經取代之苯基、或經取代或未經取代之雜環基，如吡啶、咪唑、茚、2,3-二氫茚、苯并呋喃、嘧啶；較佳為苯基或吡啶；R4為氫或經取代或未經取代之C1-4烷基，較佳為氫；R5為氫、羥基或CH3，較佳為氫或CH3，更佳為氫；R6、R7及R8彼此獨立且選自由氫、經取代或未經取代之烷基、經取代的未經取代之環烷基、經取代或未經取代之苯基形成之群，較佳選自氫、
經取代或未經取代之C1-4烷基、經取代的未經取代之C3-6環烷基；且W、Y及Z彼此獨立地選自N或CH，其中僅1或2者為CH；且其中係選自
視情況呈立體異構體(較佳為對映異構體或非對映異構體)之一的形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體(較佳為對映異構體及/或非對映異構體)之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽或其對應溶劑合物。
在根據本發明之根據通式I、II、III或IV之化合物之另一較佳具體實例中，化合物係選自
- N-(3-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(6-(4-((1-(5-氯吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(3-(4-((1-苯甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)甲磺醯胺，- N-(3-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)甲磺醯胺，- 3-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯酚，- 3-(4-((1-苯甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯酚，- 3-(4-((1-(吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯酚，- N-(3-(4-((1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)甲磺醯胺，- N-(3-(4-((1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(3-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)乙磺醯胺，- N-(3-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)吡咯啶-3-基胺基)苯基)甲磺醯胺，- N-(3-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)氮雜環丁-3-基胺基)苯基)甲磺醯胺，- N-(3-(5-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)甲磺醯胺，- N-(3-(甲基(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)吡咯啶-3-基)胺基)苯
基)甲磺醯胺，- N-(3-(甲基(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)氮雜環丁-3-基)胺基)苯基)甲磺醯胺，- N-(3-(4-((1-(吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(3-(4-((1-(吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，- 1,1,1-三氟-N-(3-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)甲磺醯胺，- N-(3-(4-((1-(5-氟吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(3-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)環丙烷磺醯胺，- N-(3-(4-((1-(3-氟吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(3-(4-((1-(4-氟吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(3-((1R,5S)-3-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-3,8-二氮雙環[3.2.1]辛-8-基)苯基)甲磺醯胺，- N-(3-(4-((2-(吡啶-2-基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(3-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,4-二氮雜環庚-1-基)苯基)
甲磺醯胺，- N-(3-(甲基(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)吡咯啶-3-基)胺基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(3-(4-((1-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(3-(4-((1-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(3-(4-((1-(6-氟吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(3-(5-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，- 3-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯胺，- N-第三丁基-3-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯磺醯胺，- N-(3-(4-((1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)甲磺醯胺，- N-(3-(4-((1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)甲磺醯胺，- N-(3-(4-((1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)甲磺醯胺，- N-(3-(4-((1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，- 3-(4-((1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯酚，- N-(3-(4-((1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)甲磺醯胺，
- N-(3-(4-((1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(3-(4-((1-苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(6-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)甲磺醯胺，- N-(6-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(6-(4-((1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(6-(4-((1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)環丙烷磺醯胺，- N-(6-(4-((1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)丙醯胺，- N-(6-(4-((1-(2-羥苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(6-(4-((1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(6-(4-((1-(2,6-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(6-(4-((1-(3,4-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，
- N-(6-(4-((1-(4-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(6-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)環丙烷磺醯胺，- N-(5-氯-6-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(6-(5-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(6-(5-((1-苯甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(6-(5-((1-(吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(6-(4-((1-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(6-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,4-二氮雜環庚-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(6-(4-((1-(5-氯吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(6-(4-((1-(吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,4-二氮雜環庚-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(6-(4-((1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,4-二氮雜環庚-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，
- N-(6-(5-((1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，及- N-(6-(4-((1-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺；視情況呈立體異構體(較佳為對映異構體或非對映異構體)之一的形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體(較佳為對映異構體及/或非對映異構體)之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽或其對應溶劑合物。
在根據本發明之根據通式I、II、III或IV之化合物之另一極佳具體實例中，化合物係選自- N-(3-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(6-(4-((1-(5-氯吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(3-(4-((1-苯甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)甲磺醯胺，- N-(3-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)甲磺醯胺，- 3-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯酚，- 3-(4-((1-苯甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯酚，- 3-(4-((1-(吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯酚，- N-(3-(4-((1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，
- N-(3-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)乙磺醯胺，- N-(3-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)吡咯啶-3-基胺基)苯基)甲磺醯胺，- N-(3-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)氮雜環丁-3-基胺基)苯基)甲磺醯胺，- N-(3-(5-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)甲磺醯胺，- N-(3-(甲基(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)吡咯啶-3-基)胺基)苯基)甲磺醯胺，- N-(3-(甲基(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)氮雜環丁-3-基)胺基)苯基)甲磺醯胺，- N-(3-(4-((1-(吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(3-(4-((1-(吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(3-(4-((1-(5-氟吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(3-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)環丙烷磺醯胺，- N-(3-(4-((1-(3-氟吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(3-(4-((1-(4-氟吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)
丙烷-2-磺醯胺，- N-(3-((1R,5S)-3-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-3,8-二氮雙環[3.2.1]辛-8-基)苯基)甲磺醯胺，- N-(3-(4-((2-(吡啶-2-基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(3-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,4-二氮雜環庚-1-基)苯基)甲磺醯胺，- N-(3-(甲基(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)吡咯啶-3-基)胺基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(3-(4-((1-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(3-(4-((1-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(3-(4-((1-(6-氟吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(3-(5-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，- N-第三丁基-3-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯磺醯胺，- N-(3-(4-((1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)甲磺醯胺，- N-(3-(4-((1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)甲磺醯胺，- N-(3-(4-((1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)甲磺
醯胺，- N-(3-(4-((1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，- 3-(4-((1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯酚，- N-(3-(4-((1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)甲磺醯胺，- N-(3-(4-((1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(3-(4-((1-苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(6-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)甲磺醯胺，- N-(6-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(6-(4-((1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(6-(4-((1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)環丙烷磺醯胺，- N-(6-(4-((1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)丙醯胺，- N-(6-(4-((1-(2-羥苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(6-(4-((1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)丙烷
-2-磺醯胺，- N-(6-(4-((1-(2,6-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(6-(4-((1-(3,4-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(6-(4-((1-(4-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(6-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)環丙烷磺醯胺，- N-(5-氯-6-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(6-(5-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(6-(5-((1-苯甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(6-(5-((1-(吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(6-(4-((1-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(6-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,4-二氮雜環庚-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(6-(4-((1-(5-氯吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶
-2-基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(6-(4-((1-(吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,4-二氮雜環庚-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(6-(4-((1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,4-二氮雜環庚-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(6-(5-((1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，及N-(6-(4-((1-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺；視情況呈立體異構體(較佳為對映異構體或非對映異構體)之一的形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體(較佳為對映異構體及/或非對映異構體)之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽或其對應溶劑合物。
在根據本發明之根據通式I、II、III或IV之化合物之另一較佳具體實例中，化合物係選自- N-(3-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(3-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)甲磺醯胺，- 3-(4-((1-苯甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯酚，- N-(3-(4-((1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(3-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)乙磺醯胺，- N-(3-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)吡咯啶-3-基胺基)苯基)甲
磺醯胺，- N-(3-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)氮雜環丁-3-基胺基)苯基)甲磺醯胺，- N-(3-(5-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)甲磺醯胺，- N-(3-(甲基(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)吡咯啶-3-基)胺基)苯基)甲磺醯胺，- N-(3-(甲基(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)氮雜環丁-3-基)胺基)苯基)甲磺醯胺，- N-(3-(4-((1-(吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(3-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)環丙烷磺醯胺，- N-(3-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,4-二氮雜環庚-1-基)苯基)甲磺醯胺，- N-(3-(甲基(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)吡咯啶-3-基)胺基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(3-(4-((1-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(3-(4-((1-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(3-(4-((1-(6-氟吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)
丙烷-2-磺醯胺，- N-(3-(5-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(3-(4-((1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)甲磺醯胺，- N-(3-(4-((1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)甲磺醯胺，- N-(3-(4-((1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，- 3-(4-((1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯酚，- N-(3-(4-((1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)甲磺醯胺，- N-(3-(4-((1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(3-(4-((1-苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(6-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)甲磺醯胺，- N-(6-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(6-(4-((1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(6-(4-((1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)環丙烷磺醯胺，- N-(6-(4-((1-(2-羥苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)
丙烷-2-磺醯胺，- N-(6-(4-((1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(6-(4-((1-(3,4-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(6-(4-((1-(4-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(6-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)環丙烷磺醯胺，- N-(5-氯-6-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(6-(5-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(6-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,4-二氮雜環庚-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(6-(4-((1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,4-二氮雜環庚-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，- N-(6-(5-((1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3咯-三唑-4-基)甲基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，及- N-(6-(4-((1-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，視情況呈立體異構體(較佳為對映異構體或非對映異構體)之一的形
式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體(較佳為對映異構體及/或非對映異構體)之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽或其對應溶劑合物。
在根據本發明之根據通式I、II、III或IV之化合物之另一極佳具體實例中，化合物係選自˙ N-(3-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，˙ N-(3-(4-((1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，˙ N-(3-(甲基(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)吡咯啶-3-基)胺基)苯基)甲磺醯胺，˙ N-(3-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)環丙烷磺醯胺，˙ N-(3-(甲基(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)吡咯啶-3-基)胺基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，˙ N-(3-(4-((1-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，˙ N-(3-(5-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，˙ N-(3-(4-((1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)甲磺醯胺，˙ N-(3-(4-((1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，˙ 3-(4-((1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯酚，˙ N-(3-(4-((1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，及˙ N-(6-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,4-二氮雜環庚-1-基)吡啶
-2-基)丙烷-2-磺醯胺；視情況呈立體異構體(較佳為對映異構體或非對映異構體)之一的形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體(較佳為對映異構體及/或非對映異構體)之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽或其對應溶劑合物。
由於本發明旨在提供充當σ1受體及μ-類鴉片受體之雙重配位體的化合物或化學上相關系列之化合物，故選擇充當σ1受體及μ-類鴉片受體之雙重配位體的化合物及尤其對兩種受體具有以Ki<100nm表示之結合的化合物為極佳具體實例。
在下文中，使用片語「本發明之化合物」。此應理解為如上文根據通式I、II、III、IV或V所述之根據本發明之任何化合物。
由上述式(I)表示之本發明之化合物可包括對映異構體，視手性中心之存在而定；或異構體，視多重鍵之存在而定(例如Z、E)。單個異構體、對映異構體或非對映異構體及其混合物屬於本發明之範疇。
一般，製程描述於下文實驗部分中。起始物質為市售的或可藉由習知方法製備。
本發明之一較佳態樣亦為用於產生根據式I之化合物，
其中R1、R2、R5、V1、V2、V3、W、X、Y、Z及m以及如申請專利範圍第1項所定義或根據式Ia之化合物之製程，
其中R1、R2、R3、R4、R5、V1、V2、V3、W、X、Y、Z、n及m如申請
專利範圍第1項所定義，其中式VI化合物或其適合之鹽(如鹽酸鹽)，
其中R1、R2、R5、V1、V2及V3如關於式I所定義，與根據式VII之化合物(對於根據式I之化合物)或根據式VIIa之化合物(對於根據式Ia之化合物)在步驟1之條件下反應，
其中R3、R4、W、X、Y、Z及n如式I中所定義，分別產生式(I)或式(Ia)之化合物，其中步驟1之式(VI)及(VII或VIIa)之化合物之還原胺化反應在非質子性溶劑中在有機鹼存在下使用還原試劑進行，較佳地，在以上步驟1之反應中，還原試劑為三乙醯氧基硼氫化鈉，非質子性溶劑為二氯乙烷及/或有機鹼為二異丙基乙胺。
本發明之另一較佳態樣為用於產生根據本發明之化合物之製程，其中式V化合物，
其中R1、R2、R3、R4、R5、n及m以及如申請專利範圍第7項所定義，其中式VIII化合物或其適合之鹽(如鹽酸鹽)，
其中R1、R2及R5如申請專利範圍第7項所定義，與根據式X之化合物在步驟2之條件下反應，
其中m如申請專利範圍第7項所定義，產生根據式IX之化合物，
其中R1、R2、R5及m如申請專利範圍第7項所定義，隨後使該根據式IX之化合物與根據式XI之化合物在步驟3之條件下反應，
其中R3、R4及n如申請專利範圍第7項所定義，在步驟3之條件下，產生根據式(V)之化合物，其中X為如鹵素(F、Cl、I、Br)或硫酸根之離去基，如氯，其中該等通式(VIII)之化合物與該等式(X)之化合物之步驟2之反應在鹼存在下在非質子性溶劑中進行。
其中該等通式(IX)之化合物與該等式(XI)之化合物之步驟3之反應在銅鹽及抗壞血酸鈉存在下在質子性有機溶劑與水之混合物中進行。
較佳地，在以上步驟2之反應中，鹼為Et3N，非質子性溶劑為四氫呋喃(THF)及/或反應較佳在25-75℃之溫度範圍下進行。溫度可藉由習知方法或藉由使用微波來升高。
較佳地，在以上步驟3之反應中，銅鹽為CuSO4．5H2O，質子性有機溶劑與水之混合物為t-BuOH：H2O 1：1之混合物及/或反應較佳在室溫下進行。
必要時，獲得之反應產物可藉由諸如結晶及層析之習知方法純化。若上述用於製備本發明之化合物之製程產生立體異構體混合物，此等異構體可藉由諸如製備型層析之習知技術分離。若存在手性中心，化合物可呈外消旋形式加以製備，或個別對映異構體可藉由對映選擇性合成或藉由解析來製備。
本發明之化合物之一個較佳醫藥學上可接受之形式為結晶形式，包含醫藥組成物中之此類形式。在本發明之化合物之鹽以及溶劑合物之情況下，額外離子及溶劑部分必須亦無毒性。本發明之化合物可存在不同多型形式，希望本發明涵蓋全部此類形式。
本發明之另一態樣係指包含如上文根據通式I、II、III、IV或V所述根據本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑之醫藥組成物。本發明因此提供包含本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體連同醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑之醫藥組成物，以便向患者投予。
醫藥組成物之實例包括用於經口、局部或非經腸投予之任何固體(錠劑、丸劑、膠囊、顆粒等)或液體(溶液、懸浮液或乳液)組成
物。
在一較佳具體實例中，醫藥組成物呈經口形式，亦即固體或液體。用於經口投予之適合的劑型可為錠劑、膠囊、糖漿或溶液，且可含有此項技術中已知之習知賦形劑，諸如黏合劑，例如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨醇、黃蓍或聚乙烯吡咯啶酮；填充劑，例如乳糖、糖、玉米澱粉、磷酸鈣、山梨醇或甘胺酸；製錠潤滑劑，例如硬脂酸鎂；崩解劑，例如澱粉、聚乙烯吡咯啶酮、乙醇酸澱粉鈉或微晶纖維素；或醫藥學上可接受之潤濕劑，諸如十二烷基硫酸鈉。
固體經口組成物可藉由摻合、填充或製錠之習知方法來製備。重複摻合操作可用於使活性劑分佈遍及採用大量填充劑之彼等組成物。此類操作為此項技術中習知的。錠劑可例如藉由濕式或乾式造粒製備且視情況根據正規醫藥實踐中熟知之方法，詳言之用腸溶包衣包覆。
醫藥組成物亦可適用於非經腸投予，諸如適當單位劑型之無菌溶液、懸浮液或凍乾產物。可使用適當賦形劑，諸如增積劑、緩衝劑或界面活性劑。
提及之調配物將使用標準方法來製備，諸如西班牙及美國藥典及類似參考正文中描述或提及之標準方法。
本發明之化合物或組成物之投予可藉由任何適合之方法，諸如靜脈內輸注、經口製劑及腹膜內及靜脈內投予。經口投予由於患者之便利性及待治療疾病之慢性特性而為較佳的。
一般，本發明之化合物之有效投予量應視所選化合物之相對功效、所治療病症之嚴重程度及患病者之體重而定。然而，活性化合物應
典型地投予一日一次或多次，例如每日1、2、3或4次，而典型總日劑量在0.1至1000毫克/公斤/日範圍內。
本發明之化合物及組成物可與其他藥物一起使用以提供組合療法。其他藥物可形成同一組成物之一部分，或作為另一組成物提供以便同時或不同時間投予。
本發明之另一態樣係指本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或異構體在藥劑製造中之用途。
本發明之另一態樣係指如上文根據通式I、II、III、IV或V所述之本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或異構體，其用作治療疼痛之藥劑。疼痛較佳為中度至重度疼痛、內臟疼痛、慢性疼痛、癌症疼痛、偏頭痛、發炎性疼痛、急性疼痛或神經痛、觸感痛(allodynia)或痛覺過敏。此可包括機械性觸感痛或熱痛覺過敏。
本發明之另一態樣係指本發明之化合物在製造用於治療或預防疼痛之藥劑中之用途。
在一較佳具體實例中，疼痛係選自中度至重度疼痛、內臟疼痛、慢性疼痛、癌症疼痛、偏頭痛、發炎性疼痛、急性疼痛或神經痛、觸感痛或痛覺過敏，亦較佳包含機械性觸感痛或熱痛覺過敏。
本發明之另一態樣涉及一種治療或預防疼痛之方法，該方法包含向需要此類治療之患者投予治療有效量之如上文所定義之化合物或其醫藥組成物。可治療之疼痛症候群為中度至重度疼痛、內臟疼痛、慢性疼痛、慢性疼痛、癌症疼痛、偏頭痛、發炎性疼痛、急性疼痛或神經痛、觸感痛或痛覺過敏，而此可亦包括機械性觸感痛或熱痛覺過敏。
本發明在下文藉助於實施例加以說明。此等說明藉由實施例單獨給出且並未限制本發明之一般精神。
實施例：
通用實驗部分(合成及分析之方法及設備
用於合成之全部溶劑為分析用品質。
方法I
描述用於製備通式(Iex)之化合物之製程，其中R1、R2、R3、R4、A、B、Y、Z、W、n及m具有如上文所定義之含義(其中「A」、「B」、「Y」及「Z」分別為上文描述中之「X」、「Y」、「W」、「Z」，且「W」為上文描述中之「V1」，包含式(IIex)之化合物或其適合之鹽(諸如鹽酸鹽)與通式(IIIex)之化合物之反應，如流程1中所述。式(IIex)及(IIIex)之化合物之還原胺化反應較佳在非質子性溶劑(較佳為二氯乙烷)中，在有機鹼(較佳為二異丙基乙胺)存在下，用還原試劑(較佳為三乙醯氧基硼氫化鈉)來進行。
方法II
描述用於製備通式(Iaex及Ibex)之化合物之製程，其中R1、
R2、R3、R4、R5、W、n及m具有如上文所定義之含義(其中「W」為上文描述中之「V1」)，包含式(IIex)之化合物與式(IVex)之化合物之反應，其中X為適合之離去基，諸如鹵素或磺酸根，及所得中間物(Vex)與諸如(VIex)、(VIIex)或(VIIIex)之適宜試劑之反應，從而得到三唑(Iaex)及(Ibex)。如流程2中所指出，不同方法可用於此兩種反應之實際實現。在一些情況下，可分離中間物(Vex)，但在其他情況下，可一鍋式進行兩個步驟。式(IVex)之化合物及式(VIex)、(VIIex)或(VIIIex)之試劑為市售的或可按照文獻中記錄之習知方法來製備。或者，可就地製備一些疊氮化物。
在方法IIA中，通式(IIex)之化合物與式(IVex)之化合物(其中X為適合之離去基，諸如鹵素或磺酸根)之反應在鹼(較佳為Et3N)存在下，在諸如四氫呋喃(THF)之非質子性溶劑中，使用習知加熱或微波反應器在25-75℃之溫度範圍下進行。
在方法IIB中，式(Vex)之化合物與通式(VIex)之疊氮化
物之反應在銅鹽(較佳為CuSO4．5H2O)及抗壞血酸鈉存在下，在質子性有機溶劑與水之混合物(較佳為t-BuOH：H2O 1：1之混合物)中，在室溫下進行。
在方法IIC中，就地產生疊氮化物。疊氮化物之前驅物(VIIex)(其中X為適合之離去基，諸如鹵素或磺酸根)在有機溶劑(較佳為二甲基甲醯胺)中，使用微波輻射在100℃下用疊氮化鈉及銅鹽(較佳為CuI)處理。或者，可向反應混合物中添加一些添加劑，諸如N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(DMEDA)及抗壞血酸鈉。
在方法IID中，通式(VIIex)之疊氮化物之前驅物在質子性有機溶劑與水之混合物(較佳為t-BuOH：H2O 1：1之混合物)中，使用微波輻射在100℃下用疊氮化鈉處理適合的時間(諸如1小時)或直至完全反應。就地形成之疊氮化物接著在銅鹽(較佳為CuSO4．5H2O)及抗壞血酸鈉存在下，在室溫下用通式(Vex)之化合物處理。
在方法IIE中，通式(Iaex)之中間物以一鍋式程序來製備，該程序包含通式(IIex)之化合物與炔丙基溴在鹼(較佳為Et3N)存在下，在水中在室溫下反應1小時或直至完全反應，之後在銅鹽(較佳為CuI)存在下，在室溫下添加通式(VIex)之化合物(Tetrahedron 2005,61,9331-9337)。
另外，式Iex之化合物可藉由最終分子中存在之官能基的相互轉化來製備。就此而言，存在於最終分子之一些部分上之官能基可藉由誘發化學反應而在有或無中間產物之情況下轉化成其他相關官能基。
通式(II)之中間物之合成
在一些情況下，式(IIex)之化合物為市售的或其可藉由習知方法獲得。或者，式(IIex)之化合物可按照不同方法獲得：
方法III
方法IIIA包含：
a)式(IXex)之化合物與式(Xaex)之化合物在鈀催化劑(較佳為Pd(OAc))、膦配位體(較佳為二第三丁基(2'-甲基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦、[1,1'-聯苯]-2-基二第三丁基膦或((2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘)))存在下，在鹼(較佳為第三丁醇鈉)存在下於有機溶劑(較佳為甲苯)中，在80至120℃溫度範圍下之反應。
b)所得化合物(XIex)在酸性介質(較佳為HCl)中在有機溶劑(較佳為1,4-二)中水解。
方法IIIB包含式(IXex)之化合物與式(Xbex)之化合物在80至220℃之溫度範圍下於極性溶劑(較佳為正丁醇)中之反應。或者，反應可用微波輻射進行。
方法IV
流程4
通式(IIbex)之中間物可根據流程4中所展示之反應次序來製備(方法IV)。
a)方法IVA包含中間物(XIaex)使用通式(XIIex)之醛在還原試劑(較佳為三乙醯氧基硼氫化鈉)存在下於非質子性溶劑(較佳為二氯乙烷)中；在一些情況下，在作為添加劑之酸(較佳為乙酸)存在下之還原胺化反應。
方法IVB包含中間物(XIaex)與通式(XIIIex)之化合物，其中X為適合之離去基，諸如鹵素或磺酸根，在鹼存在下於有機溶劑中之反應。
b)所得化合物(XIbex)在酸性介質(較佳為HCl)中在有機溶劑(較佳為1,4-二)中水解。
方法V
流程5
用於製備通式(IIcex-eex)之中間物之製程，其中W、R2、R7、R8及R9具有如上文所定義之含義(其中「W」為上文描述中之「V1」)，根據流程5中所展示之反應次序，其包含：
a)中間物(XIVex)與式(Xvaex-cex之化合物，其中X為適合之離去基，諸如鹵素，在鹼(較佳為吡啶、Et3N、NaH、K2CO3或Cs2CO3)存在下，在0℃至120℃之溫度範圍下，在適合之溶劑(諸如二氯甲烷)存在下之反應，或者，反應可在微波反應器中進行。
b)所得化合物(XVIaex-cex)在酸性介質(較佳為HCl)中在有機溶劑(較佳為1,4-二)中脫除保護基。
通式III之中間物之合成
通式(IIIex)之醛，其中R3、R4、A、B、Y、Z及n具有如上文所定義之含義(其中「A」、「B」、「Y」及「Z」分別為上文描述中之「X」、
「Y」、「W」、「Z」)，為市售的或可藉由參考書目(例如，WO2010046780 A2、WO2008157844 A1)中所描述之方法或藉由下文所述及流程6中概括之方法來製備。
方法VI涉及使用適合之氧化試劑(諸如MnO2)在諸如二氯甲烷之非質子性溶劑中氧化通式(XVIIex)之化合物。
方法VII涉及使用適合之還原劑(諸如DIBAL-H)在-78℃下在非質子性溶劑(較佳為二氯甲烷)中還原通式(XVIIIex)之化合物。
例示用於製備式IIIa之化合物之方法VIII包含式(XIXex)之化合物與通式(VIIex)之化合物，其中X為適合之離去基(如鹵素或磺
酸根)，在無機鹼(較佳為K2CO3)存在下，於極性溶劑(較佳為DMF)中，使用微波輻射在140℃下之反應。或者，使用NaOH水溶液作為鹼及相轉移催化劑(較佳為溴化四正丁基銨)，於非質子性溶劑(較佳為甲苯)中，在室溫下。或者，使用脯胺酸及CuI作為催化劑，在鹼(較佳為K2CO3)存在下，於極性溶劑(較佳為DMSO)中，在90-110℃之溫度範圍下。
例示用於製備式IIIb之化合物之方法Ⅸ包含通式(XXex)之化合物與POCl3在作為溶劑之DMF中在90-110℃下之反應。
通式XVII之中間物之合成
通式(XVIIex)之醇，其中R3、R4、A、B、Y、Z及n具有如上文所定義之含義(其中「A」、「B」、「Y」及「Z」分別為上文描述中之「X」、「Y」、「W」、「Z」)，為市售的或可藉由參考書目(例如J.Org.Chem.2010,75,6540-6548；WO2010080864；Org.Lett.2009,21,4954-4957；J.Med.Chem.2011,54,5988-5999)中所述之方法來製備。詳言之，式XVIIaex及XVIIbex之醇可藉由流程7中概述之方法來製備。
方法X包含通式(VIex)之疊氮化物與炔丙基醇在作為催化劑之銅鹽存在下之環加成反應。通式(VIex)之疊氮化物為市售的或可按照文獻中記錄之習知方法來製備；或者，一些疊氮化物可就地製備。反應在銅鹽(較佳為CuSO4．5H2O)及抗壞血酸鈉存在下，在質子性有機溶劑與水之混合物(較佳為t-BuOH：H2O 1：1之混合物)中進行。或者，在如二甲基甲醯胺之極性溶劑中，在使用微波輻射之100℃下，CuI可用作銅鹽，或在諸如第三丁醇之極性溶劑中，在室溫下，Cu(OAc)2可用作銅鹽。反應亦可使用一鍋式程序實現，在此情況下，稍後與疊氮化鈉在質子性有機溶劑與水之混合物(較佳為t-BuOH：H2O 1：1之混合物)中，使用微波輻射在100℃下加熱進行反應1小時或直至完全反應，隨後與炔丙基醇在銅鹽(較佳為CuSO4．5H2O)及抗壞血酸鈉存在下，在室溫下反應。
通式(XVIIbex)之化合物，其中R3、R4及n具有如上文所定義之含義，可使用方法XI來製備。此製程包含：
a)式(XXIex)之化合物與通式(VIIex)之化合物(其中X為適合之離去基，諸如鹵素或磺酸根)在鹼(較佳為K2CO3)存在下，在極性溶劑(較佳為丙酮)中在60℃下反應。
b)在0℃下，在非質子性溶劑(較佳為THF)中，用適合之氫化物試劑(較佳為LiAlH4)還原所得化合物(XVIIIbex)。
通式XVIII之中間物之合成
通式(XVIIIex)之酯，其中R3、R4、A、B、Y、Z及n具有如上文所定義之含義(其中「A」、「B」、「Y」及「Z」分別為上文描述中之「X」、「Y」、「W」、「Z」)，為市售的或可藉由參考書目(Synthesis,1975,9,
609-610；WO2011098904；Org.Lett.2010,12,9,2166-2169,Org.Lett.2008,10,5389-5392)中所述之方法來製備。詳言之，通式XVIIIaex及XVIIIbex之酯可藉由流程8中所概述之方法來製備。
方法XII包含通式(VIex)之疊氮化物與丙炔酸乙酯在作為催化劑之銅鹽(較佳為Cu(OTf)2*C6H6)存在下，於非質子性溶劑(較佳為甲苯)中，在70-100℃下之環加成反應。
方法XIII包含式(XXIIex)之化合物與通式(VIIex)之化合物，其中X為適合之離去基(諸如鹵素或磺酸根)，在鹼(較佳為K2CO3)、銅鹽(較佳為CuCl)及配位體(較佳為脯胺酸)存在下，於極性溶劑(較佳為DMSO)中，在85-170℃下在微波輻射下之反應。
中間物之合成
式(V
ex
)之中間物之製備實施例，方法IIA
N-(6-(4-(丙-2-炔-1-基)哌
-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺之合成
用微波輻射N-(6-哌-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺(85mg，0.30mmol)、Et3N(54μl，0.39mmol)及炔丙基溴(37μL，80wt%於甲苯中，0.33mmol)於THF(4.5ml)中之懸浮液中，在75℃下持續1小時。冷卻反應混合物且蒸發溶劑。藉由急驟層析(矽膠，己烷至乙酸乙酯之梯度)純化，得到標題產物(54mg，56%產率)。1H-NMR(300MHz,CDCl3),δ ppm：7.41(t,J=8Hz,1H),7.14(bs,1H),6.49(d,J=8Hz,1H),6.32(d,J=8Hz,1H),3.57(七重峰，J=7Hz,1H),3.54(m,4H),3.35(d,J=2.4Hz,2H),2.64(m,4H),2.27(t,J=2.4Hz,1H),1.41(d,J=7Hz,6H)。
式(IIa
ex
)之中間物之製備實施例，方法IIIa
N-(3-(吡咯啶-3-基胺基)苯基)甲磺醯胺之合成
3-((3-甲基磺醯胺基)苯基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯：將烘箱乾燥之舒倫克瓶(schlenk)抽成真空且用氬氣回填。向燒瓶中饋入Pd(OAc)2(5mg，0.022mmol)、[1,1'-聯苯]-2-基二第三丁基膦(13mg，0.045mmol)、NaOtBu(38mg，0.392mmol)及N-(3-溴苯基)甲磺醯胺(70mg，0.280mmol)且抽成真空並用氬氣回填。添加甲苯(0.6mL)及3-胺基吡咯啶-1-
甲酸第三丁酯(61μl；0.336mmol)且在100℃下加熱2小時。冷卻反應混合物且經由矽藻土墊過濾並移除溶劑。藉由急驟層析(矽膠，己烷至己烷：乙酸乙酯(1：1)之梯度)純化粗物質，得到所需產物(55mg，55%產率)。1H-NMR(500MHz,CDCl3),δ ppm：7.15(m,1H),6.94(bs,1H),6.56(m,2H),6.42(d,J=7.3Hz,1H),4.03(m,2H),3.74(m,1H),3.51(m,2H),3.28(m,1H),3.02(s,3H),2.20(m,1H),1.90(m,1H),1.49(s,9H)。
N-(3-(吡咯啶-3-基胺基)苯基)甲磺醯胺：向3-((3-(甲基磺醯胺基)苯基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(80mg，0.225mmol)於二(0.40ml)中之溶液中添加4M HCl於二中之溶液(0.78ml，3.15mmol)且在室溫下攪拌隔夜。濃縮反應混合物，得到呈鹽酸鹽形式之所需產物(74mg，100%)。1H-NMR(400MHz,CD3OD),δ ppm：7.35(m,1H),7.00(m,1H),6.87(m,1H),6.73(m,1H),4.40(m,1H),3.70(m,2H),3.56(m,2H),3.11(s,3H),2.50(m,1H),2.30(m,1H)。
式(IIa
ex
)之中間物之製備實施例，方法IIIb
N-(6-(哌
-1-基)吡啶-2-基)環丙烷磺醯胺之合成
N-(6-溴吡啶-2-基)環丙烷磺醯胺：向6-溴吡啶-2-胺(300mg，1.73mmol)於吡啶(2ml)中之溶液中添加環丙烷磺醯氯(317mg，2.25mmol)，且在50℃下於密封管中加熱混合物16小時。濃縮反應混合物且藉
由急驟層析(矽膠，己烷至己烷：乙酸乙酯(1：1)之梯度)純化，得到所需產物(400mg，83%產率)。1H-NMR(400MHz,CDCl3),δ ppm：7.55(t,J=8Hz,1H),7.40(bs,1H),7.34(dd,J=8,1Hz,1H),7.25(dd,J=8,1Hz,1H),2.72(m,1H),1.31(m,1H),1.07(m,1H)。
N-(6-(哌 -1-基)吡啶-2-基)環丙烷磺醯胺：在密封管中，用MW輻射N-(6-溴吡啶-2-基)環丙烷磺醯胺(100mg，0.36mmol)及哌(311mg，3.61mmol)於n-BuOH(4,5ml)中之混合物，在200℃下持續1小時。濃縮反應混合物且藉由急驟層析(矽膠，二氯甲烷至35%MeOH之梯度)純化，得到呈白色固體狀之所需產物(96mg，94%產率)。1H-NMR(300MHz,CD3OD),δ ppm：7.52(t,J=8Hz,1H),6.51(d,J=8Hz,1H),6.41(d,J=8Hz,1H),3.74(m,4H),3.19(m,4H),3.01(m,1H),1.18(m,2H),1.03(m,1H)。
式(IIb
ex
)之中間物之製備實施例，方法IVA
N-(3-(甲基(吡咯啶-3-基)胺基)苯基)甲磺醯胺之合成
3-(甲基(3-(甲基磺醯胺基)苯基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯：向3-((3-(甲基磺醯胺基)苯基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(55mg，0.15mmol)於二氯乙烷(3mL)中之溶液中添加多聚甲醛(20mg，0.61mmol)、NaBH(OAc)3(131mg，0.61mmol)及乙酸(8.9μL，0.15mmol)。在室溫下於密封管中攪拌反應混合物隔夜。添加NaHCO3飽和水溶液且用二氯甲烷萃取。有機相經Na2SO4脫水且移除溶劑，得到標題產物(54mg，94%)。1H-NMR(400MHz,CDCl3),δ ppm：7.20(dd,J=7.8,8.4Hz,1H),6.79(bs,1H),6.71(t,J=
2.2Hz,1H),6.65(dd,J=2.2,8.4Hz,1H),6.61(d,J=7.8Hz,1H),4.40(m,1H),3.56(m,2H),3.36(m,2H),3.02(s,3H),2.85(s,3H),2.10(m,2H),1.49(s,9H)。
N-(3-(甲基(吡咯啶-3-基)胺基)苯基)甲磺醯胺：向3-(甲基(3-(甲基磺醯胺基)苯基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(54mg，0.14mmol)於二(0.27ml)中之溶液中添加4M HCl於二中之溶液(0.51ml；2.04mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。濃縮混合物，得到呈鹽酸鹽形式之標題產物(50mg，100%)。1H-NMR(500MHz,CD3OD),δ ppm：7.68(bs,1H),7.55(m,2H),7.36(d,J=7.5Hz,1H),4.80(m,1H),3.70(m,3H),3.45(m,1H),3.34(s,3H),3.10(s,3H),2.43(m,2H)。
式(IIc
ex
)之中間物之製備實施例，方法V
N-(3-(哌
-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺之合成
4-(3-(1-甲基乙基磺醯胺基)苯基)哌 -1-甲酸第三丁酯：向4-(3-胺基苯基)哌-1-甲酸第三丁酯(100mg，0.36mmol)於吡啶(0.44ml，5.41mmol)中之溶液中添加異丙磺醯氯(48μl，0.43mmol)且在50℃下攪拌反應混合物隔夜。真空移除溶劑且藉由急驟層析(矽膠，己烷至乙酸乙酯之梯度)純化殘餘物，得到所需產物(87mg，63%產率)。1H-NMR(400MHz,CDCl3),δ ppm：7.20(t,J=8Hz,1H),6.87(s,1H),6.71(m,2H),6.56(s,1H),3.59(m,4H),3.33(七重峰，J=7Hz,1H),3.16(m,4H),1.50(s,9H),1.40(d,J=7Hz,
6H)。
N-(3-(哌 -1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺：向4-(3-(1-甲基乙基磺醯胺基)苯基)哌-1-甲酸第三丁酯(64mg，0.17mmol)於二(0.3ml)中之溶液中添加4M HCl於二中之溶液(0.6ml，2.34mmol)且在室溫下攪拌隔夜。將混合物濃縮至乾，得到呈鹽酸鹽形式之標題化合物(57mg，96%產率)。1H-NMR(300MHz,MeOD)δ ppm：7.27(t,J=8Hz,1H),7.00(s,1H),6.84(m,2H),3.44(m,8H),3.32(七重峰，J=7Hz,1H),1.36(d,J=7Hz,6H)。
式(III
ex
)之中間物之製備實施例，方法VI
1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-carbaldehyde之合成
向(1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(100mg，0.52mmol)於無水二氯甲烷(5ml)中之溶液中添加MnO2(465mg，4.70mmol)且在室溫下在4小時期間攪拌所得深色溶液。接著，在矽藻土上過濾反應混合物且真空移除溶劑，得到所需產物(84mg，74%產率)。1H-NMR(400MHz,CDCl3),δ ppm：10.24(s,1H),8.64(d,J=2Hz,1H),8.00(td,J=8,1Hz,1H),7.52(m,1H),7.32-7.41(m,2H)。
式(III
ex
)之中間物之製備實施例，方法VII
1-(5-氟吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醛之合成
在-78℃下，在氬氣氛圍下，向1-(5-氟吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(204mg，0.86mmol)於二氯甲烷(9mL)中之溶液中逐滴添加DIBAL-H(0.95ml，1M於DCM中，0.95mmol)。在此溫度下攪拌所得混合物1小時且隨後添加額外量之DIBAL-H(0.95ml，1M於DCM中，0.95mmol)。在-78℃下攪拌1小時後，混合物在-78℃下用甲醇及水淬滅。接著，在矽藻土上過濾反應混合物且用二氯甲烷洗滌濾液。真空移除溶劑且藉由急驟層析(矽膠，己烷至乙酸乙酯之梯度)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之所需產物(146mg，88%產率)。1H-NMR(500MHz,CDCl3),δ ppm：10.24(s,1H),9.04(s,1H),8.40(d,J=3Hz,1H),8.28(dd,J=9,4Hz,1H),7.71(ddd,J=9,7,3Hz,1H)。
式(IIIa
ex
)之中間物之製備實施例，方法VIII
1-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-甲醛之合成
用微波輻射K2CO3(283mg，2.05mmol)、2-溴吡啶(162mg，1.02mmol)及1H-咪唑-4-甲醛(108mg，1.128mmol)於DMF(5ml)中之混合物，在140℃下持續1.5小時。添加水且用二氯甲烷萃取水相。合併之有機相用鹽水及水洗滌，經Na2SO4脫水，過濾並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，二氯甲烷至30%甲醇之梯度)純化，得到標題產物(12mg，6%產率)。1H-NMR(500MHz,CDCl3),δ ppm：9.99(s,1H),8.56(m,1H),8.46(d,J=1.3Hz,1H),8.35(d,J=1.3Hz,1H),7.92(m,1H),7.46(m,1H),7.37(m,1H)。
1-(2-氟苯基)-1H-咪唑-4-甲醛之合成
在氬氣氛圍下，向S-脯胺酸(48mg，0.416mmol)及CuI(79mg，0.416mmol)之混合物中添加無水DMSO(4mL)且在室溫下攪拌混合物5分鐘。添加咪唑-4-甲醛(200mg，2.08mmol)、1-氟-2-碘苯(508mg，2.29mmol)及無水K2CO3(863mg，6.24mmol)且在90℃下加熱混合物16小時。在室溫下冷卻反應混合物，添加DCM且用NH4Cl飽和溶液及鹽水洗滌，經Na2SO4脫水，過濾並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，己烷至己烷：乙酸乙酯(1：1)之梯度)純化，得到標題產物(73mg，18%產率)。1H-NMR(500MHz,CDCl3),δ ppm：9.97(s,1H),7.93(m,1H),7.88(m,1H),7.43(m,2H),7.31(m,2H)。
式(IIIb
ex
)之中間物之製備實施例，方法IX
1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲醛之合成
在0℃下，向2-(1H-吡唑-1-基)吡啶(128mg，0.88mmol)於DMF(0.7ml)中之溶液中添加POCl3(0.68ml，7.50mmol)。在此溫度下攪拌混合物10分鐘且隨後在95℃下加熱3小時。藉由急驟層析(矽膠，己烷至乙酸乙酯之梯度)純化，得到呈黃色油狀之所需產物(40mg，31%產率)。1H-NMR(400MHz,CDCl3),δ ppm：10.00,(s,1H),9.10(d,J=1Hz,1H),8.46(ddd,J=5,2,1Hz,1H),8.17(s,1H),8.03(dt,J=8,1Hz,1H),7.22(ddd,J=8,8,5Hz,1H),7.30(ddd,J=8,5,1Hz,1H)。
式(XVIIa
ex
)之中間物之製備實施例，方法XA
(1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇之合成
向1-疊氮基-2-氟苯(143mg，0.94mm01)、CuSO4．5H2O(29mg，0.12mmol)及抗壞血酸鈉(40mg，0.2mmol)於t-BuOH：H2O 1：1(10ml)中之混合物中添加炔丙基醇(64mg，1.12mmol)且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。添加NH4Cl飽和水溶液且用EtOAc萃取混合物；有機相用NH4Cl飽和溶液、鹽水洗滌，經Na2SO4脫水，過濾並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，二氯甲烷至10%甲醇之梯度)純化，得到標題產物(101mg，56%產率)。1H-NMR(500MHz,CDCl3),δ ppm：8.08(d,J=2Hz,1H),7.93(td,J=8,1Hz,1H),7.43(m,1H),7.26-7.35(m,2H),4.90(s,2H),2.94(bs,1H)。
式(XVIIb
ex
)之中間物之製備實施例，方法XI
1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)甲醇之合成
1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯：向乙基-1H-吡唑-4-甲酸酯(450mg，3.15mmol)於丙酮(6.3ml)中之溶液中添加K2CO3(976mg，7.06mmol)、2-(氯甲基)吡啶鹽酸鹽(516mg，3.15mmol)及TBAI(119mg，0.32mmol)。在60℃下加熱混合物隔夜。冷卻反應混合物且過濾以移除任何固體。濃縮濾液藉由急驟層析(矽膠，己烷至乙酸乙酯之梯度)純化，得到呈黃色油狀之所需產物(605mg，83%產率)。1H-NMR(300MHz,
CDCl3),δ ppm：8.57(d,J=5Hz,1H),8.03(s,1H),7.94(s,1H),7.65(td,J=8,2Hz,1H),7.22(dd,J=8,5Hz,1H),7.11(d,J=8Hz,1H),5.45(s,2H),4.30(q,J=7Hz,2H),1.34(t,J=7Hz,3H)。
1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)甲醇：在惰性氛圍下，向在0℃下冷卻之1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(597mg，2.58mmol)於THF(5ml)中之溶液中逐滴添加LiAlH4(1M於THF中，2.58ml，2.58mmol)。使溶液在室溫下升溫且攪拌2小時。緩慢添加NH4Cl飽和水溶液且移除溶劑。添加水及乙酸乙酯，傾析有機相，經Na2SO4脫水並過濾。移除溶劑，得到標題產物(320mg，65%產率)。1H-NMR(300MHz,CDCl3),δ ppm：8.55(d,J=4.7Hz,1H),7.64(td,J=7.8,2Hz,1H),7.54(d,J=4.7Hz,2H),7.21(dd,J=7.4,4.7Hz,1H),7.06(d,J=7.8Hz,1H),5.40(s,2H),4.59(s,2H)。
式(XVIIIa
ex
)之中間物之製備實施例，方法XII
1-(5-氟吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯之合成
2-疊氮基-5-氟吡啶：向微波小瓶中饋入2-溴-5-氟吡啶(0.52g，2.96mmol)、NaN3(196mg，3.01mmol)、抗壞血酸鈉(31mg，0.15mmol)、CuI(57mg，0.30mmol)、N,N'-二甲基乙二胺(49μL，0.44mmol)及EtOH：H2O(7：3)之混合物(12.4mL)之溶液，且用微波輻射混合物，在100℃下持續60分鐘。冷卻反應混合物，添加水且用乙酸乙酯萃取。有機相經Na2SO4脫水且移除溶劑，得到呈黃色固體之標題產物(0.27g，66%產率)。1H-NMR(400MHz,CDCl3),δ ppm：8.77(td,J=3,1Hz,1H),8.06(dd,J=12,6Hz,1H),
7.62(ddd,J=12,9,3Hz,1H)。
1-(5-氟吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯：在氬氣下，向2-疊氮基-5-氟吡啶(0.32g，1.97mmol)及(CuOTf)2．C6H6(112mg，0.20mmol)之混合物中添加無水甲苯(7.7mL)，隨後添加丙炔酸乙酯(240μL，2.36mmol)。在100℃下攪拌反應混合物隔夜。減壓移除甲苯且反應混合物接著用二氯甲烷稀釋，用水、鹽水洗滌且經Na2SO4脫水。過濾混合物且減壓濃縮濾液。藉由急驟層析(矽膠，己烷至乙酸乙酯之梯度)純化，得到所需產物(450mg，97%產率)。1H-NMR(500MHz,CDCl3),δ ppm：9.00(s,1H),8.38(d,J=3Hz,1H),8.27(dd,J=9,4Hz,1H),7.68(ddd,J=9,7,3Hz,1H),4.47(q,J=7Hz,2H),1.44(t,J=7Hz,3H)。
式(XVIIIb
ex
)之中間物之製備實施例，方法XIII
2-(吡啶-2-基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯之合成
向微波小瓶中饋入2H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(250mg，1.50mmol)、K2CO3(416mg，3.01mmol)、L-脯胺酸(35mg，0.30mmol)及CuCl(15mg，0.15mmol)。將混合物抽成真空且用氬氣回填，添加DMSO(1.25mL)及2-溴吡啶(357mg，2.25mmol)且用微波輻射混合物，在160℃下持續40分鐘。在冷卻後，添加水且用乙酸乙酯萃取。合併之有機相用鹽水洗滌且經Na2SO4脫水。真空移除溶劑。藉由急驟層析(矽膠，己烷至乙酸乙酯之梯度)純化，得到標題產物(40mg，12%產率)。1H-NMR(300MHz,CDCl3),δ
ppm：8.65(m,1H),8.32(s,1H),8.17(m,1H),7.94(m,1H),7.41(m,1H),4.48(q,J=7Hz,2H),1.44(t,J=7Hz,3H)。
通式(I
ex
)之化合物之製備實施例，方法I
實施例1：N-(3-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌
-1-基)苯基)-丙烷-2-磺醯胺
向N-(3-(哌-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺鹽酸鹽(1.06g，2.99mmol)於二氯乙烷(60mL)中之懸浮液中添加N,N-二異丙基乙胺(2.09mL，11.98mmol)且在室溫下攪拌混合物5分鐘。接著，添加1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醛(0.67g，3.91mmol)及NaBH(OAc)3(1.34g，6.03mmol)且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。添加二氯甲烷且用NaHCO3飽和溶液及鹽水洗滌，經Na2SO4脫水，過濾並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，己烷至乙酸乙酯之梯度)純化，得到標題產物(1.22g，93%產率)。HPLC滯留時間：5.61min；HRMS：441.2068(M+H)。
此方法用於製備式(Iex)之實 施 例1、3-45、47-49、51-55、57-73。
通式(Ia
ex
)之化合物之製備實施例，方法IIB
實施例2：N-(6-(4-((1-(5-氯吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-哌
-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺
在室溫下攪拌N-(6-(4-(丙-2-炔-1-基)哌-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺(55mg，0.17mmol)、3-疊氮基-5-氯吡啶(40mg，0.25mmol)、CuSO4．5H2O(4.3mg，0.017mmol)及抗壞血酸鈉(6.7mg，0.034mmol)於t-BuOH：H2O 1：1(6ml)中之混合物3天。添加乙酸乙酯至反應混合物且用飽和NH4Cl水溶液及鹽水洗滌，經Na2SO4脫水並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，己烷至丙酮之梯度)進行純化，得到標題產物(66mg，81%產率)。HPLC滯留時間：5.27min；HRMS：475.1433(M-H)。
此方法用於製備式(Iaex)之實 施 例2、46、50、56。
實施例與HRMS及與μ-類鴉片受體及σ1-受體結合之結果的表格：
HPLC：
管柱：Agilent Eclipse XDB-C18，4.6×150mm，5mm，通量：1ml/min。A：H2O(0.05% TFA)，B：ACN。
條件：1º/7分鐘內5%至95% B之梯度。2º/等度95% B 5分鐘。
HRMS：
源類型：ESI；離子極性：正或負
生物活性
藥理學研究
人類σ1受體放射性配位體分析
為研究σ1受體配位體與人類σ1受體之結合特性，使用經轉染之HEK-293膜及作為放射性配位體之[3H](+)-鎮痛新([3H](+)-pentazocine)(Perkin Elmer，NET-1056)。在緩衝液或10μM氟哌啶醇不存在或存在的情況下，使用7μg膜懸浮液、5nM[3H](+)-鎮痛新分別對全部結合及非特異性結合進行分析。結合緩衝液含有在pH 8下之Tris-HCl 50mM。培養盤在37℃下培育120分鐘。在培育期後，接著將反應混合物轉移至MultiScreen HTS FC培養盤(Millipore)，過濾且培養盤用冰冷的10mM Tris-HCL(pH 7.4)洗滌3次。乾燥過濾器且使用EcoScint液體閃爍混合液在MicroBeta閃爍計數器(Perkin-Elmer)中以大致40%之效率計數。
人類μ-類鴉片受體放射性配位體分析
為研究μ-類鴉片受體配位體與人類μ-類鴉片受體之結合特性，使用經轉染之CHO-K1細胞膜及作為放射性配位體之[3H]-DAMGO
(Perkin Elmer，ES-542-C)。在緩衝液或10μM納洛酮(Naloxone)不存在或存在的情況下，使用20μg膜懸浮液、1nM[3H]-DAMGO分別對全部結合及非特異性結合進行分析。結合緩衝液含有在pH 7.4下之Tris-HCl 50mM、MgCl2 5mM。培養盤在27℃下培育60分鐘。在培育期後，接著將反應混合物轉移至MultiScreen HTS FC培養盤(Millipore)，過濾且培養盤用冰冷的10mM Tris-HCL(pH 7.4)洗滌3次。乾燥過濾器且使用EcoScint液體閃爍混合液在MicroBeta閃爍計數器(Perkin-Elmer)中以大致40%之效率計數。
結果：
由於本發明旨在提供充當σ1受體及μ-類鴉片受體之雙重配位體的化合物或化學上相關系列之化合物，故選擇充當σ1受體及μ-類鴉片受體之雙重配位體的化合物及尤其對兩種受體具有以較佳<1000nm、更佳<500nM、甚至更佳<100nM之Ki表示之結合的化合物為極佳具體實例。
採用以下標度呈現以Ki表示之與σ1受體及μ-類鴉片受體之結合：
+ Ki-μ及Ki-σ1兩者皆>=500nM
++ 一個Ki<500nM而另一Ki>=500nM
+++ Ki-μ及Ki-σ1兩者皆<500nM
++++ Ki-μ及Ki-σ1兩者皆<100nM
在本申請案中製備之所有化合物展現結合至σ1受體及μ-類鴉片受體，尤其展示以下結合結果：
Claims (16)
- 一種通式(I)之化合物，
- 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為根據式II之化合物，
- 如申請專利範圍第1項或第2項中任一項之化合物，其中該化合物為根據式III之化合物，
- 如申請專利範圍第3項之化合物，其中係選自：
- 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項之化合物，其中該化合物為根據式IV之化合物，
- 如申請專利範圍第5項之化合物，其中該化合物為根據式IV之化合物，其中R3為CONR6R7、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基；較佳為經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基。
- 如申請專利範圍第1項至第5項之化合物，其中該化合物為根據式V之化合物，
- 如申請專利範圍第1項至第7項中任一項之化合物，其中R1為羥基、-NR6R7、-NR6S(O)2R7、-NR6COR7、-NR6CONR7R8、-SR6、-S(O)2R6、-S(O)2NR6R7、-CONR6R7、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基，其中該芳基係選自苯基、萘基或蒽；較佳為萘基及苯基；更佳為苯基；及/或該雜環基為具有一或多個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之雜環系統；較佳為具有一個或兩個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之雜環系統，更佳選自咪唑、二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、茚、2,3-二氫茚、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、吲哚啉、呋喃、三唑、異唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡、喹啉、異喹啉、呔、苯并-1,2,5-噻二唑、吲 哚、苯并三唑、苯并二、苯并二、咔唑及喹唑啉；及/或R1最佳為羥基、-NR6R7、-NR6S(O)2R7、-NR6COR7、-NR6CONR7R8、-S(O)2R6、-S(O)2NR6R7、-CONR6R7、經取代或未經取代之芳基(如苯基)及經取代或未經取代之雜環基(如咪唑)；及/或R2為氫、鹵素、-NR6R7、-SR6、-OR6、經取代或未經取代之烷基、經取代的未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基，其中該芳基為苯基、萘基或蒽；較佳為萘基及苯基；更佳為苯基；及/或該雜環基為具有一或多個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之雜環系統；較佳為具有一個或兩個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之雜環系統；更佳選自咪唑、二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、茚、2,3-二氫茚、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、吲哚啉、呋喃、三唑、異唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡、喹啉、異喹啉、呔、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并二、苯并二、咔唑及喹唑啉；及/或該烷基為C1-8烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基；較佳為C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；更 佳為C1-4烷基，如甲基、乙基、丙基或丁基；及/或該烯基為C2-10烯基或C2-8烯基，如乙烯、丙烯、丁烯、戊烯、己烯、庚烯或辛烯；較佳為C1-6烯基，如乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；更佳來自C1-4烯基，如乙烯、丙烯或丁烯；及/或該炔基為C2-10炔基或C2-8炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔、己炔、庚炔或辛炔；較佳為C2-6炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；更佳為C2-4炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；及/或該環烷基為C3-8環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基；較佳為C3-7環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基；更佳來自C3-6環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基或環己基；及/或鹵素為氟、氯、碘或溴中之任一者，較佳為氯或氟；及/或R2最佳選自氫；鹵素，如氟；或C1-4烷基，如CH3或CF3；及/或R1及R2鍵結至環中相鄰原子且與此等原子一起形成飽和或不飽和、經取代或未經取代之環，分別稠合至式I、II、III、IV或V之核心結構之 環、或，其可與另一未經取代或經取代之環系統縮合，其中該環未經取代或經以下一或多者取代：鹵素、-OH、-NH2、-SH、=O、未經取代或經一或多個OH或鹵素取代之-OC1-4烷基、-CN或未經取代或經一或多個OH或鹵素取代之C1-4烷基取代；用全部為碳之V1、V2、V3、V4及V5形成之環較佳與核心結構或上之苯環稠合，形成雙環，更佳形成雜環雙環，由R1及R2與該核心結構形成之雜環雙環最佳選自苯并咪唑、吲唑、吲哚啉及苯并噻唑，未經取代或經一或多個鹵素、-OH、-NH2、-SH、=O、未經取代或經一或多個OH或鹵素取代之-OC1-4烷基、-CN或未經取代或經一或多個OH或鹵素取代之C1-4烷基取代；及/或R3為經取代或未經取代之烷基、CONR6R7、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基，其中該芳基為苯基、萘基或蒽；較佳為萘基及苯基；更佳為苯基； 及/或該雜環基為具有一或多個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之雜環系統；較佳為具有一個或兩個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之雜環系統；更佳選自咪唑、二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、茚、2,3-二氫茚、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、吲哚啉、呋喃、三唑、異唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡、喹啉、異喹啉、呔、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并二、苯并二、咔唑及喹唑啉，尤其為吡啶、咪唑、茚、2,3-二氫茚、苯并呋喃、嘧啶；及/或該烷基為C1-8烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基；較佳為C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；更佳為C1-4烷基，如甲基、乙基、丙基或丁基，或R3不為烷基；及/或該烯基為C2-10烯基或C2-8烯基，如乙烯、丙烯、丁烯、戊烯、己烯、庚烯或辛烯；較佳為C1-6烯基，如乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；更佳來自C1-4烯基，如乙烯、丙烯或丁烯；及/或該炔基為C2-10炔基或C2-8炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔、己炔、庚炔或辛炔；較佳為C2-6炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；更佳為C2-4炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔； 及/或該環烷基為C3-8環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基；較佳為C3-7環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基；更佳來自C3-6環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基或環己基，尤其為環戊基或環己基；及/或R3較佳不為烷基；及/或R3最佳選自經取代或未經取代之烷基，如丙基或丁基；CONR6R7，如二乙基乙醯胺；經取代或未經取代之環烷基，如環戊基或環己基；或經取代或未經取代之芳基，如苯基；或經取代或未經取代之雜環基，如吡啶、咪唑、茚、2,3-二氫茚、苯并呋喃、嘧啶，或R3最佳選自經取代或未經取代之環烷基，如環戊基或環己基；或經取代或未經取代之芳基，如苯基；或經取代或未經取代之雜環基，如吡啶、咪唑、茚、2,3-二氫茚、苯并呋喃、嘧啶；及/或R4為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代的未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代的未經取代之芳基及經取代的未經取代之雜環基，其中該芳基為苯基、萘基或蒽；較佳為萘基及苯基；更佳為苯基；及/或該雜環基為具有一或多個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有 一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之雜環系統；較佳為具有一個或兩個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之雜環系統；更佳選自咪唑、二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、茚、2,3-二氫茚、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、吲哚啉、呋喃、三唑、異唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡、喹啉、異喹啉、呔、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并二、苯并二、咔唑及喹唑啉，尤其為吡啶、咪唑、茚、2,3-二氫茚、苯并呋喃、嘧啶；及/或該烷基為C1-8烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基；較佳為C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；更佳為C1-4烷基，如甲基、乙基、丙基或丁基；及/或該烯基為C2-10烯基或C2-8烯基，如乙烯、丙烯、丁烯、戊烯、己烯、庚烯或辛烯；較佳為C1-6烯基，如乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；更佳來自C1-4烯基，如乙烯、丙烯或丁烯；及/或該炔基為C2-10炔基或C2-8炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔、己炔、庚炔或辛炔；較佳為C2-6炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；更佳為C2-4炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；及/或該環烷基為C3-8環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基 或環辛基；較佳為C3-7環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基；更佳來自C3-6環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基或環己基，尤其為環戊基或環己基；及/或R4最佳選自氫或經取代或未經取代之C1-4烷基，如CH3或CH2OH；及/或R5為氫、羥基或CH3，或僅為氫或CH3；及/或R6、R7及R8彼此獨立且選自由氫、經取代或未經取代之烷基、經取代的未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基形成之群，或R6、R7或R8與其各自連接的碳或氮原子一起可形成4至7員環烷基或雜環基環，其中該芳基為苯基、萘基或蒽；較佳為萘基及苯基；更佳為苯基；及/或該烷基-芳基為C1-4烷基-芳基；較佳為苯甲基；及/或該雜環基為具有一或多個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之雜環系統；較佳為具有一個或兩個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之雜環系統；更佳選自咪唑、二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、茚、2,3-二氫茚、苯并呋喃、苯并 咪唑、吲唑、苯并噻唑、吲哚啉、呋喃、三唑、異唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡、喹啉、異喹啉、呔、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并二、苯并二、咔唑及喹唑啉，尤其為吡啶、咪唑、茚、2,3-二氫茚、苯并呋喃、嘧啶；及/或該烷基為C1-8烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基；較佳為C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；更佳為C1-4烷基，如甲基、乙基、丙基或丁基；及/或該烯基為C2-10烯基或C2-8烯基，如乙烯、丙烯、丁烯、戊烯、己烯、庚烯或辛烯；較佳為C1-6烯基，如乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；更佳來自C1-4烯基，如乙烯、丙烯或丁烯；及/或該炔基為C2-10炔基或C2-8炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔、己炔、庚炔或辛炔；較佳為C2-6炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；更佳為C2-4炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；及/或該環烷基為C3-8環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基；較佳為C3-7環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基；更佳來自C3-6環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基或環己基，尤其為環戊基或環己基；及/或 當R6、R7或R8與其各自連接的碳或氮原子一起形成環烷基或雜環基環時，此環為5或6員，較佳形成5或6員之飽和環烷基環，如未經取代之飽和環己基；及/或R6、R7及R8最佳彼此獨立地選自氫；經取代或未經取代之C1-4烷基，如甲基、乙基、丙基或丁基；經取代或未經取代之芳基，如苯基；經取代或未經取代之雜環基，如吡咯啶；或經取代或未經取代之烷基-芳基，如苯甲基；或R6及R7與其連接的碳原子一起形成5或6員環烷基環，如環己基。
- 如申請專利範圍第1項至第8項中任一項之化合物，其中該化合物為根據通式I、II、III、IV或V之化合物，其中m為1或2；n為0或1；V1係選自氮或碳；R1為羥基、-NR6R7、-NR6S(O)2R7、-NR6COR7、-NR6CONR7R8、-S(O)2R6、-S(O)2NR6R7、-CONR6R7、經取代或未經取代之芳基(如苯基)及經取代或未經取代之雜環基(如咪唑)；R2為氫；鹵素，如氟；或C1-4烷基，如CH3或CF3；較佳為氫；或R1及R2與該核心結構一起形成雜環雙環，較佳選自苯并咪唑、吲唑、吲哚啉及苯并噻唑，未經取代或經一或多個鹵素、-OH、-NH2、-SH、=O、未經取代或經一或多個OH或鹵素取代之-OC1-4烷基、-CN或未經取代或 經一或多個OH或鹵素取代之C1-4烷基取代；R3係選自經取代或未經取代之環烷基，如環戊基或環己基；或經取代或未經取代之芳基，如苯基；或經取代或未經取代之雜環基，如吡啶、咪唑、茚、2,3-二氫茚、苯并呋喃、嘧啶；R4為氫或經取代或未經取代之C1-4烷基，如CH3或CH2OH；R5為氫、羥基或CH3；R6、R7及R8彼此獨立地選自氫；經取代或未經取代之C1-4烷基，如甲基、乙基、丙基或丁基；經取代或未經取代之芳基，如苯基；經取代或未經取代之雜環基，如吡咯啶；或經取代或未經取代之烷基-芳基，如苯甲基；或R6及R7與其連接的碳原子一起形成5或6員環烷基環，如環己基。
- 如申請專利範圍第5項或第6項之化合物，其中該化合物為根據通式IV之化合物，其中m為1或2；n為0或1；V1係選自氮或碳；R1為羥基、-NR6R7、-NR6S(O)2R7、-NR6COR7、-NR6CONR7R8、-S(O)2R6、-S(O)2NR6R7、-CONR6R7、經取代或未經取代之苯基及經取代或未經取代之咪唑，較佳為羥基及-NR6S(O)2R7；R2為氫；或R3係選自經取代或未經取代之環戊基、環己基、或經取代或未經取代之 苯基、或經取代或未經取代之雜環基，如吡啶、咪唑、茚、2,3-二氫茚、苯并呋喃、嘧啶；較佳為苯基或吡啶；R4為氫或經取代或未經取代之C1-4烷基，較佳為氫；R5為氫、羥基或CH3，較佳為氫或CH3；R6、R7及R8彼此獨立且選自由氫、經取代或未經取代之烷基、經取代的未經取代之環烷基、經取代或未經取代之苯基形成之群，較佳選自氫、經取代或未經取代之C1-4烷基、經取代的未經取代之C3-6環烷基；且W、Y及Z彼此獨立地選自N或CH，其中僅1或2者為CH；且其中係選自
- 如申請專利範圍第1項至第6項及第10項之根據式I、II、III及IV之化合物，其係選自N-(3-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，N-(6-(4-((1-(5-氯吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，N-(3-(4-((1-苯甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)甲磺醯胺，N-(3-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)甲磺醯胺，3-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯酚，3-(4-((1-苯甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯酚，3-(4-((1-(吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯酚，N-(3-(4-((1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)甲磺醯胺，N-(3-(4-((1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)丙烷-2-磺 醯胺，N-(3-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)乙磺醯胺，N-(3-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)吡咯啶-3-基胺基)苯基)甲磺醯胺，N-(3-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)氮雜環丁-3-基胺基)苯基)甲磺醯胺，N-(3-(5-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)甲磺醯胺，N-(3-(甲基(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)吡咯啶-3-基)胺基)苯基)甲磺醯胺，N-(3-(甲基(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)氮雜環丁-3-基)胺基)苯基)甲磺醯胺，N-(3-(4-((1-(吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，N-(3-(4-((1-(吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，1,1,1-三氟-N-(3-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)甲磺醯胺，N-(3-(4-((1-(5-氟吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，N-(3-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)環丙烷磺醯胺，N-(3-(4-((1-(3-氟吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)丙烷 -2-磺醯胺，N-(3-(4-((1-(4-氟吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，N-(3-((1R,5S)-3-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-3,8-二氮雙環[3.2.1]辛-8-基)苯基)甲磺醯胺，N-(3-(4-((2-(吡啶-2-基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，N-(3-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,4-二氮雜環庚-1-基)苯基)甲磺醯胺，N-(3-(甲基(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)吡咯啶-3-基)胺基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，N-(3-(4-((1-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，N-(3-(4-((1-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，N-(3-(4-((1-(6-氟吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，N-(3-(5-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，3-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯胺，N-第三丁基-3-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯磺醯胺，N-(3-(4-((1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)甲磺醯胺， N-(3-(4-((1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)甲磺醯胺，N-(3-(4-((1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)甲磺醯胺，N-(3-(4-((1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，3-(4-((1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯酚，N-(3-(4-((1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)甲磺醯胺，N-(3-(4-((1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，N-(3-(4-((1-苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，N-(6-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)甲磺醯胺，N-(6-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，N-(6-(4-((1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，N-(6-(4-((1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)環丙烷磺醯胺，N-(6-(4-((1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)丙醯胺，N-(6-(4-((1-(2-羥苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，N-(6-(4-((1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺， N-(6-(4-((1-(2,6-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，N-(6-(4-((1-(3,4-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，N-(6-(4-((1-(4-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，N-(6-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)環丙烷磺醯胺，N-(5-氯-6-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，N-(6-(5-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，N-(6-(5-((1-苯甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，N-(6-(5-((1-(吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，N-(6-(4-((1-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，N-(6-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,4-二氮雜環庚-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，N-(6-(4-((1-(5-氯吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺， N-(6-(4-((1-(吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,4-二氮雜環庚-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，N-(6-(4-((1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,4-二氮雜環庚-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，N-(6-(5-((1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，及N-(6-(4-((1-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺；較佳選自N-(3-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，N-(6-(4-((1-(5-氯吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，N-(3-(4-((1-苯甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)甲磺醯胺，N-(3-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)甲磺醯胺，3-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯酚，3-(4-((1-苯甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯酚，3-(4-((1-(吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯酚，N-(3-(4-((1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，N-(3-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)乙磺醯胺，N-(3-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)吡咯啶-3-基胺基)苯基)甲磺醯胺， N-(3-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)氮雜環丁-3-基胺基)苯基)甲磺醯胺，N-(3-(5-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)甲磺醯胺，N-(3-(甲基(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)吡咯啶-3-基)胺基)苯基)甲磺醯胺，N-(3-(甲基(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)氮雜環丁-3-基)胺基)苯基)甲磺醯胺，N-(3-(4-((1-(吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，N-(3-(4-((1-(吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，N-(3-(4-((1-(5-氟吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，N-(3-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)環丙烷磺醯胺，N-(3-(4-((1-(3-氟吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，N-(3-(4-((1-(4-氟吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，N-(3-((1R,5S)-3-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-3,8-二氮雙環[3.2.1]辛-8-基)苯基)甲磺醯胺，N-(3-(4-((2-(吡啶-2-基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)丙烷-2- 磺醯胺，N-(3-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,4-二氮雜環庚-1-基)苯基)甲磺醯胺，N-(3-(甲基(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)吡咯啶-3-基)胺基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，N-(3-(4-((1-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，N-(3-(4-((1-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，N-(3-(4-((1-(6-氟吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，N-(3-(5-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，N-第三丁基-3-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯磺醯胺，N-(3-(4-((1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)甲磺醯胺，N-(3-(4-((1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)甲磺醯胺，N-(3-(4-((1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)甲磺醯胺，N-(3-(4-((1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，3-(4-((1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯酚，N-(3-(4-((1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)甲磺醯胺，N-(3-(4-((1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯 胺，N-(3-(4-((1-苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，N-(6-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)甲磺醯胺，N-(6-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，N-(6-(4-((1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，N-(6-(4-((1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)環丙烷磺醯胺，N-(6-(4-((1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)丙醯胺，N-(6-(4-((1-(2-羥苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，N-(6-(4-((1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，N-(6-(4-((1-(2,6-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，N-(6-(4-((1-(3,4-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，N-(6-(4-((1-(4-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，N-(6-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)環丙烷磺 醯胺，N-(5-氯-6-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，N-(6-(5-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，N-(6-(5-((1-苯甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，N-(6-(5-((1-(吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，N-(6-(4-((1-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，N-(6-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,4-二氮雜環庚-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，N-(6-(4-((1-(5-氯吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，N-(6-(4-((1-(吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,4-二氮雜環庚-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，N-(6-(4-((1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,4-二氮雜環庚-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，N-(6-(5-((1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，及N-(6-(4-((1-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2- 磺醯胺；更佳選自N-(3-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，N-(3-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)甲磺醯胺，3-(4-((1-苯甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯酚，N-(3-(4-((1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，N-(3-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)乙磺醯胺，N-(3-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)吡咯啶-3-基胺基)苯基)甲磺醯胺，N-(3-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)氮雜環丁-3-基胺基)苯基)甲磺醯胺，N-(3-(5-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)甲磺醯胺，N-(3-(甲基(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)吡咯啶-3-基)胺基)苯基)甲磺醯胺，N-(3-(甲基(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)氮雜環丁-3-基)胺基)苯基)甲磺醯胺，N-(3-(4-((1-(吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，N-(3-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)環丙烷磺醯胺，N-(3-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,4-二氮雜環庚-1-基)苯基)甲 磺醯胺，N-(3-(甲基(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)吡咯啶-3-基)胺基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，N-(3-(4-((1-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，N-(3-(4-((1-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，N-(3-(4-((1-(6-氟吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，N-(3-(5-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，N-(3-(4-((1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)甲磺醯胺，N-(3-(4-((1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)甲磺醯胺，N-(3-(4-((1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，3-(4-((1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯酚，N-(3-(4-((1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)甲磺醯胺，N-(3-(4-((1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，N-(3-(4-((1-苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，N-(6-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)甲磺醯胺，N-(6-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺， N-(6-(4-((1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，N-(6-(4-((1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)環丙烷磺醯胺，N-(6-(4-((1-(2-羥苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，N-(6-(4-((1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，N-(6-(4-((1-(3,4-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，N-(6-(4-((1-(4-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，N-(6-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)環丙烷磺醯胺，N-(5-氯-6-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，N-(6-(5-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，N-(6-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,4-二氮雜環庚-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，N-(6-(4-((1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,4-二氮雜環庚-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺， N-(6-(5-((1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，及N-(6-(4-((1-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)哌-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，最佳選自N-(3-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，N-(3-(4-((1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，N-(3-(甲基(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)吡咯啶-3-基)胺基)苯基)甲磺醯胺，N-(3-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)環丙烷磺醯胺，N-(3-(甲基(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)吡咯啶-3-基)胺基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，N-(3-(4-((1-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，N-(3-(5-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，N-(3-(4-((1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)甲磺醯胺，N-(3-(4-((1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，3-(4-((1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯酚，N-(3-(4-((1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)哌-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺，及 N-(6-(4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,4-二氮雜環庚-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，視情況呈立體異構體(較佳為對映異構體或非對映異構體)之一的形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體(較佳為對映異構體及/或非對映異構體)之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽或其對應溶劑合物。
- 一種用於產生如申請專利範圍第1項之根據式I之化合物，
- 一種用於產生如申請專利範圍第7項之根據式V之化合物的方法，
- 一種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第1項至第11項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。
- 一種用作藥劑之如申請專利範圍第1項至第11項中任一項之化合物。
- 一種用作治療疼痛的藥劑之如申請專利範圍第1項至第11項中任一項之化合物，尤其中度至重度疼痛、內臟疼痛、慢性疼痛、癌症疼痛、偏頭痛、發炎性疼痛、急性疼痛或神經痛、觸感痛(allodynia)或痛覺過敏。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| TW104101607A TWI680121B (zh) | 2015-01-16 | 2015-01-16 | 具有抗疼痛之多重模式活性的哌𠯤衍生物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| TW104101607A TWI680121B (zh) | 2015-01-16 | 2015-01-16 | 具有抗疼痛之多重模式活性的哌𠯤衍生物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW201627290A true TW201627290A (zh) | 2016-08-01 |
| TWI680121B TWI680121B (zh) | 2019-12-21 |
Family
ID=57181691
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW104101607A TWI680121B (zh) | 2015-01-16 | 2015-01-16 | 具有抗疼痛之多重模式活性的哌𠯤衍生物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| TW (1) | TWI680121B (zh) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008008480A2 (en) * | 2006-07-12 | 2008-01-17 | Cumbre Pharmaceuticals Inc. | Nitroheteroaryl-containing rifamycin derivatives |
| JP5785089B2 (ja) * | 2008-11-04 | 2015-09-24 | ケモセントリックス，インコーポレイティド | Ｃｘｃｒ７の調節因子 |
-
2015
- 2015-01-16 TW TW104101607A patent/TWI680121B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TWI680121B (zh) | 2019-12-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6553615B2 (ja) | 疼痛に対して多重モードの活性を有するピペラジン誘導体 | |
| TW201004941A (en) | Alpha7 nicotinic acetylcholine receptor inhibitors | |
| JP6535687B2 (ja) | 疼痛に対する多様な活性を有する１−オキサ−４，９−ジアザスピロウンデカン化合物のアルキルおよびアリール誘導体 | |
| CN105849096B (zh) | 具有抗疼痛的多重模式活性的哌啶衍生物 | |
| JP6516773B2 (ja) | 疼痛に対する多様な活性を有する１−オキサ−４，９−ジアザスピロウンデカン化合物のアミド誘導体 | |
| TW201706265A (zh) | 做為Ｒｈｏ激酶（ＲＯＣＫ）抑制劑之內醯胺 | |
| TW201718533A (zh) | 針對疼痛具有多模式活性的經取代的醯胺衍生物 | |
| CN110461838B (zh) | 噁二唑瞬时受体电位通道抑制剂 | |
| TW201617352A (zh) | 具有多重模式抗疼痛活性的１－氧雜－４，９－二氮雜螺十一烷化合物之烷基衍生物 | |
| JP6498672B2 (ja) | 疼痛に対して多重モードの活性を有するピペリジン化合物 | |
| TW201632522A (zh) | 針對疼痛具有多模式活性的螺－異喹啉－１，４’－哌啶化合物 | |
| AU2017245641A1 (en) | Pyridyl derivatives as bromodomain inhibitors | |
| TW201741294A (zh) | 以唑基取代的吡啶化合物 | |
| TW201718542A (zh) | 化合物或其可藥用鹽、藥物組合物及其用途 | |
| CN108473470A (zh) | 作为可溶性鸟苷酸环化酶激活剂的茚满衍生物及其用途 | |
| JP2007517868A (ja) | 治療薬ｉ | |
| JP7654648B2 (ja) | 疼痛に対する多様な活性を有するホモピペラジニル及びホモピペリジニルキナゾリン－４（３ｈ）－オン誘導体 | |
| JP2019516736A (ja) | 疼痛に対する多様な活性を有するテトラヒドロピラン誘導体およびチオピラン誘導体 | |
| CN113121398B (zh) | 芳基烷基胺化合物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| JP2021500416A (ja) | 疼痛及び疼痛関連状態を治療するための新規アルコキシアミノ誘導体 | |
| JP6844822B2 (ja) | 疼痛に対して活性を有する置換モルホリン誘導体 | |
| TWI680121B (zh) | 具有抗疼痛之多重模式活性的哌𠯤衍生物 | |
| TW201627301A (zh) | 具有抗疼痛之多重模式活性的哌啶化合物 | |
| TW201627300A (zh) | 具有抗疼痛之多重模式活性的哌啶衍生物 | |
| HK40085749A (zh) | P2x3調節劑 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees |