JP6904612B2 - 蝸牛シナプス障害を処置する方法 - Google Patents
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Description
世界の人口の5%超が、支障を来す聴覚機能障害の何らかの形態に罹患している(WHOファクトシート第300号、2015年3月に更新された「Deafness and Hearing Loss」)。これらの症例の大部分は感音難聴(SNHL)に起因し、SNHLは蝸牛および/または聴神経の機能の損傷または喪失に起因する機能障害を指す。SNHLの大部分の症例は、数年から数十年にわたって発生する、聴力閾値の段階的な悪化を呈する。SNHLは、耳での鳴り響き(耳鳴)、眩暈またはふらつき(めまい)などの他の症状を伴うことがある。SNHLは、遺伝性または後天性(例えば、騒音誘発性)であり得る。SNHLは、先天性である場合があり、または晩年に発症する場合がある。感音難聴の最も一般的な種類のものは、加齢性(老人性難聴)であり、騒音誘発性難聴(NIHL)が後に続く。
耳および聴力
IHCは、機械的信号を電気的神経信号に変換することにより、聴神経に蝸牛における振動パターンにより信号化された情報を中継する一次聴覚感覚細胞である。IHCは、らせん神経節ニューロン(SGN)の部分集団(タイプI)である、求心性ニューロンにより神経支配を受ける。「内有毛細胞求心性シナプス」は、IHCとI型SGNの求心性神経繊維との間のシナプス連結を指す。IHCはそれぞれ、I型SGNを有する上方向の20のシナプス連結を形成することができる一方、各I型SGNは、たった1つのIHCと連結部を形成する。シナプスの喪失は、正常な老化耳に起こる一方、騒音曝露は、このような喪失も引き起こし、最終的に、SGNの時間遅延喪失および恒久的な難聴をもたらす。
投与することを含む。一部の実施形態では、前記ガンマセクレターゼ阻害剤は、(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)−カルバミン酸(S)−1−((S)−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イルカルバモイル)エチルエステル、(2R)−2−フルオロ−2−メチル−N−[(S)−5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル]−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)−マロンアミドおよびこれらのいずれかの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
(A)約15重量%〜25重量%(w/w)のポロキサマー407、または
(B)(i)約15重量%〜25重量%(w/w)のポロキサマー407、および
(ii)約0.5重量%〜4重量%(w/w)の、40〜60cPまたはグレード80〜120cPの名目粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース、または
(C)(i)約10重量%〜20重量%(w/w)のポロキサマー407、および
(ii)約0.1重量%〜0.3重量%(w/w)のCarbopol(登録商標)974P、または
(D)(i)約0.5重量%〜8重量%(w/w)のヒアルロン酸、または
(E)(i)約0.5重量%〜4重量%(w/w)のヒアルロン酸、および
(ii)約5体積%〜20体積%のポリエチレングリコール400
を含む、薬学的に許容される水溶液を含む医薬組成物で投与され、前記ガンマセクレターゼ阻害剤は、前記水溶液の約0.01%〜約20%w/vで存在する。
(A)約15重量%〜25重量%(w/w)のポロキサマー407、または
(B)(i)約15重量%〜25重量%(w/w)のポロキサマー407、および
(ii)約0.5重量%〜4重量%(w/w)の、40〜60cPまたはグレード80〜120cPの名目粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース、または
(C)(i)約10重量%〜20重量%(w/w)のポロキサマー407、および
(ii)約0.1重量%〜0.3重量%(w/w)のCarbopol(登録商標)974P、または
(D)(i)約0.5重量%〜8重量%(w/w)のヒアルロン酸、または
(E)(i)約0.5重量%〜4重量%(w/w)のヒアルロン酸、および
(ii)約5体積%〜20体積%のポリエチレングリコール400
を含む、薬学的に許容される水溶液を含む医薬組成物として製剤化され、前記ガンマセクレターゼ阻害剤は、前記水溶液の約0.01%〜約20%w/vで存在する。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
蝸牛シナプス変性の処置を必要としている患者において、蝸牛シナプス変性を処置する方法であって、前記患者に、治療有効量の、ガンマセクレターゼ阻害剤、ガンマセクレターゼモジュレーター、またはこれらのいずれかの薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
(項目2)
前記蝸牛シナプス変性が、隠れた難聴である、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記蝸牛シナプス変性が、耳鳴である、項目1に記載の方法。
(項目4)
内有毛細胞求心性シナプスの喪失に起因する難聴の処置を必要としている患者において、内有毛細胞求心性シナプスの喪失に起因する難聴を処置する方法であって、該患者に、治療有効量の、ガンマセクレターゼ阻害剤、ガンマセクレターゼモジュレーター、またはこれらのいずれかの薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
(項目5)
内有毛細胞求心性シナプスの喪失に起因する耳鳴の処置を必要としている患者において、内有毛細胞求心性シナプスの喪失に起因する耳鳴を処置する方法であって、該患者に、治療有効量の、ガンマセクレターゼ阻害剤、ガンマセクレターゼモジュレーター、またはこれらのいずれかの薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
(項目6)
難聴の処置を必要としている、正常なABR閾値および/または正常なDPOAEを示す患者において、難聴を処置する方法であって、該患者に、治療有効量の、ガンマセクレターゼ阻害剤、ガンマセクレターゼモジュレーター、またはこれらのいずれかの薬学的に許容される塩を投与することを含み、該患者がABR閾値およびDPOAEの明白な欠損を示さない、方法。
(項目7)
前記患者が、ABR波I電位の振幅低下を示す、項目6に記載の方法。
(項目8)
ガンマセクレターゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、項目1〜7のいずれかに記載の方法。
(項目9)
ガンマセクレターゼモジュレーターまたは薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、項目1〜7のいずれかに記載の方法。
(項目10)
前記ガンマセクレターゼモジュレーターまたは薬学的に許容されるその塩が、
(項目11)
ガンマセクレターゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、項目1〜7のいずれかに記載の方法。
(項目12)
前記ガンマセクレターゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩が、(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)−カルバミン酸(S)−1−((S)−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イルカルバモイル)エチルエステルおよび(2R)−2−フルオロ−2−メチル−N−[(S)−5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル]−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)マロンアミドまたはこれらのいずれかの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、項目1〜7のいずれかに記載の方法。
(項目13)
前記ガンマセクレターゼ阻害剤、ガンマセクレターゼモジュレーターまたはこれらのいずれかの薬学的に許容される塩が、蝸牛の正円窓またはその近傍に投与される、項目1〜7のいずれかに記載の方法。
(項目14)
前記ガンマセクレターゼ阻害剤、ガンマセクレターゼモジュレーターまたはこれらのいずれかの薬学的に許容される塩が、経口経路により投与される、項目1〜7のいずれかに記載の方法。
(項目15)
前記ガンマセクレターゼ阻害剤、ガンマセクレターゼモジュレーターまたはこれらのいずれかの薬学的に許容される塩が、鼓室内投与される、項目1〜7のいずれかに記載の方法。
(項目16)
ガンマセクレターゼモジュレーターを投与することを含む、項目13に記載の方法。
(項目17)
前記ガンマセクレターゼモジュレーターまたは薬学的に許容されるその塩が、
(項目18)
ガンマセクレターゼ阻害剤を投与することを含む、項目13に記載の方法。
(項目19)
前記ガンマセクレターゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩が、(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)−カルバミン酸(S)−1−((S)−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イルカルバモイル)エチルエステル、(2R)−2−フルオロ−2−メチル−N−[(S)−5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル]−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)マロンアミドおよびこれらのいずれかの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、項目13に記載の方法。
(項目20)
ガンマセクレターゼモジュレーターを投与することを含む、項目14に記載の方法。
(項目21)
前記ガンマセクレターゼモジュレーターまたは薬学的に許容されるその塩が、
(項目22)
ガンマセクレターゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、項目14に記載の方法。
(項目23)
前記ガンマセクレターゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩が、(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)−カルバミン酸(S)−1−((S)−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イルカルバモイル)エチルエステル、(2R)−2−フルオロ−2−メチル−N−[(S)−5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル]−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)マロンアミドおよびこれらのいずれかの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、項目14に記載の方法。
(項目24)
ガンマセクレターゼモジュレーターを投与することを含む、項目15に記載の方法。
(項目25)
前記ガンマセクレターゼモジュレーターが、
(項目26)
ガンマセクレターゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、項目15に記載の方法。
(項目27)
前記ガンマセクレターゼ阻害剤または薬学的に許容される塩が、(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)−カルバミン酸(S)−1−((S)−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イルカルバモイル)エチルエステル、(2R)−2−フルオロ−2−メチル−N−[(S)−5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル]−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)マロンアミドおよびこれらのいずれかの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、項目15に記載の方法。
(項目28)
前記ガンマセクレターゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩が、
(A)約15重量%〜25重量%(w/w)のポロキサマー407、または
(B)(i)約15重量%〜25重量%(w/w)のポロキサマー407、および
(ii)約0.5重量%〜4重量%(w/w)の、40〜60cPまたはグレード80〜120cPの名目粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース、または
(C)(i)約10重量%〜20重量%(w/w)のポロキサマー407、および
(ii)約0.1%〜0.3重量%(w/w)のCarbopol(登録商標)974P、または
(D)(i)約0.5重量%〜8重量%(w/w)のヒアルロン酸、または
(E)(i)約0.5重量%〜4重量%(w/w)のヒアルロン酸、および
(ii)約5体積%〜20体積%のポリエチレングリコール400
を含む、薬学的に許容される水溶液を含む医薬組成物で投与され、
該ガンマセクレターゼ阻害剤は、該水溶液の約0.01%〜約20%w/vで存在する、項目1〜7のいずれかに記載の方法。
(項目29)
前記ガンマセクレターゼ阻害剤が、結晶性(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)−カルバミン酸(S)−1−((S)−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イルカルバモイル)エチルエステル、結晶性(2R)−2−フルオロ−2−メチル−N−[(S)−5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル]−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)−マロンアミドおよびこれらのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される、項目28に記載の方法。
(項目30)
前記薬学的に許容される水溶液が、約15重量%〜25重量%(w/w)のポロキサマー407を含む、項目28に記載の方法。
(項目31)
前記薬学的に許容される水溶液が、約15重量%〜25重量%(w/w)のポロキサマー407を含み、前記ガンマセクレターゼ阻害剤が、約0.1%〜5%w/vで存在し、結晶性(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)−カルバミン酸(S)−1−((S)−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イルカルバモイル)エチルエステル、結晶性(2R)−2−フルオロ−2−メチル−N−[(S)−5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル]−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)−マロンアミドおよびこれらのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される、項目28に記載の方法。
− 感音難聴(加齢に伴う難聴(老人性難聴としても知られている)など)、騒音誘発性難聴(突然の大きな音に対する曝露、および大きな音への長期または繰り返し曝露を含む)、耳毒素(ototoxin)誘発性難聴(耳毒素は、ゲンタマイシン、カナマイシン、アミカシンなどのアミノグリコシド抗生物質、およびシスプラチンなどの白金化学治療剤を含む)、および騒音中での発話に対する難聴(隠れた難聴;騒音の多い環境における発声の理解が困難);
− 耳鳴(外部音の非存在下での幻音の知覚、または耳内での共鳴);
− 聴覚過敏(正常な環境音に対する耐性の崩壊);および
− メニエール病(閾値シフトの変動、めまいおよび耳鳴を特徴とする内耳障害)。
ガンマセクレターゼ阻害剤(GSI)
ガンマセクレターゼモジュレーター(GSM)
医薬組成物
1.Salt ANおよびPlontke SKR、Local Inner−Ear Drug Delivery and Pharmacokinetics. Drug Discovery Today、2005年、10巻(19号):1299〜1306頁。
2.Liuら、Current Strategies for Drug Delivery to the Inner Ear. Acta Pharmaceutica Sinica B、2013年、3巻(2号):86〜96頁。
3.Leary Swan EEら、Inner Ear Drug Delivery for Auditory Applications. Adv Drug Deliv Rev、2008年、60巻(15号):1583〜1599頁。
(A)約15重量%〜25重量%(w/w)のポロキサマー407、または
(B)(i)約15重量%〜25重量%(w/w)のポロキサマー407、および
(ii)約0.5重量%〜4重量%(w/w)の、40〜60cPまたはグレード80〜120cPの名目粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース、または
(C)(i)約10重量%〜20重量%(w/w)のポロキサマー407、および
(ii)約0.1重量%〜0.3重量%(w/w)のCarbopol(登録商標)974P、または
(D)(i)約0.5重量%〜8重量%(w/w)のヒアルロン酸、または
(E)(i)約0.5重量%〜4重量%(w/w)のヒアルロン酸、および
(ii)約5体積%〜20体積%のポリエチレングリコール400
を含む、薬学的に許容される水溶液を含む医薬組成物を含み、前記GSIまたはGSMは、前記水溶液の約0.01%〜約20%w/vで存在する。一部の実施形態では、ガンマセクレターゼ阻害剤は、結晶性(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)−カルバミン酸(S)−1−((S)−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]−アゼピン−7−イルカルバモイル)エチルエステルおよび結晶性(2R)−2−フルオロ−2−メチル−N−[(S)−5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル]−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)マロンアミドから選択される。一部の実施形態では、ガンマセクレターゼモジュレーターは、NGP555およびPF06648671から選択される。一部の実施形態では、薬学的に許容される水溶液は、約15重量%〜25重量%(w/w)のポロキサマー407を含む。一部の実施形態では、薬学的に許容される水溶液は、約15重量%〜25重量%(w/w)のポロキサマー407を含み、前記GSIまたはGSMが、約0.1%〜5%w/vで存在し、結晶性(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)−カルバミン酸(S)−1−((S)−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イルカルバモイル)エチルエステル、結晶性(2R)−2−フルオロ−2−メチル−N−[(S)−5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル]−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)マロンアミド、NGP555およびPF06648671からなる群から選択される。
処置の使用および方法
(実施例1)GSMおよびGSIによるin vitro DCC(結腸直腸がんで欠失(Deleted in colorectal cancer))研究
ex vivoでのマウスの胚脊髄
マウスのex vivo蝸牛
(実施例2)GSIによりDCC α−断片が増加する
DCC a−断片のウエスタンブロット
(実施例3)GSMにより、I型らせん神経節ニューロン神経突起伸長が増大する。
(実施例4)マウスの騒音誘発性蝸牛シナプス変性
(実施例5)ガンマセクレターゼ阻害剤により、I型らせん神経節ニューロン神経突起伸長が増大する
(実施例6)マウスの騒音誘発性蝸牛シナプス変性
(実施例7)モルモットカナマイシンモデル
Claims (39)
- 前記蝸牛シナプス変性が、隠れた難聴である、請求項1に記載の組成物。
- 前記蝸牛シナプス変性が、耳鳴である、請求項1に記載の組成物。
- 内有毛細胞求心性シナプスの喪失に起因する難聴の処置を必要としている患者において、内有毛細胞求心性シナプスの喪失に起因する難聴を処置するための組成物であって、(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)−カルバミン酸(S)−1−((S)−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イルカルバモイル)エチルエステル、(2R)−2−フルオロ−2−メチル−N−[(S)−5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル]−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)マロンアミド、
からなる群から選択される化合物またはこれらのいずれかの薬学的に許容される塩を含む、組成物。 - 内有毛細胞求心性シナプスの喪失に起因する耳鳴の処置を必要としている患者において、内有毛細胞求心性シナプスの喪失に起因する耳鳴を処置するための組成物であって、(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)−カルバミン酸(S)−1−((S)−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イルカルバモイル)エチルエステル、(2R)−2−フルオロ−2−メチル−N−[(S)−5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル]−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)マロンアミド、
からなる群から選択される化合物またはこれらのいずれかの薬学的に許容される塩を含む、組成物。 - 難聴の処置を必要としている、正常なABR閾値および/または正常なDPOAEを示す患者において、難聴を処置するための組成物であって、
(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)−カルバミン酸(S)−1−((S)−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イルカルバモイル)エチルエステル、(2R)−2−フルオロ−2−メチル−N−[(S)−5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル]−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)マロンアミド、
からなる群から選択される化合物またはこれらのいずれかの薬学的に許容される塩を含み、該患者がABR閾値およびDPOAEの明白な欠損を示さない、組成物。 - 前記患者が、ABR波I電位の振幅低下を示す、請求項6に記載の組成物。
- (2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)−カルバミン酸(S)−1−((S)−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イルカルバモイル)エチルエステルまたは薬学的に許容されるその塩を含む、請求項1〜7のいずれかに記載の組成物。
- (2R)−2−フルオロ−2−メチル−N−[(S)−5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル]−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)マロンアミドまたは薬学的に許容されるその塩を含む、請求項1〜7のいずれかに記載の組成物。
- 前記組成物が、蝸牛の正円窓またはその近傍に投与されることを特徴とする、請求項1〜12のいずれかに記載の組成物。
- 前記組成物が、経口経路により投与されることを特徴とする、請求項1〜12のいずれかに記載の組成物。
- 前記組成物が、鼓室内投与されることを特徴とする、請求項1〜12のいずれかに記載の組成物。
- 前記組成物が、
(A)約15重量%〜25重量%(w/w)のポロキサマー407、または
(B)(i)約15重量%〜25重量%(w/w)のポロキサマー407、および
(ii)約0.5重量%〜4重量%(w/w)の、40〜60cPまたはグレード80〜120cPの名目粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース、または
(C)(i)約10重量%〜20重量%(w/w)のポロキサマー407、および
(ii)約0.1%〜0.3重量%(w/w)のCarbopol(登録商標)974P、または
(D)(i)約0.5重量%〜8重量%(w/w)のヒアルロン酸、または
(E)(i)約0.5重量%〜4重量%(w/w)のヒアルロン酸、および
(ii)約5体積%〜20体積%のポリエチレングリコール400
を含む、薬学的に許容される水溶液を含む医薬組成物であり、
前記化合物は、該水溶液の約0.01%〜約20%w/vで存在する、請求項1〜15のいずれかに記載の組成物。 - 前記薬学的に許容される水溶液が、約15重量%〜25重量%(w/w)のポロキサマー407を含む、請求項16に記載の組成物。
- 前記薬学的に許容される水溶液が、約15重量%〜25重量%(w/w)のポロキサマー407を含み、前記化合物が、約0.1%〜5%w/vで存在する、請求項16に記載の組成物。
- 前記組成物が、蝸牛の正円窓またはその近傍に投与されることを特徴とする、請求項8に記載の組成物。
- 前記組成物が、経口経路により投与されることを特徴とする、請求項8に記載の組成物。
- 前記組成物が、鼓室内投与されることを特徴とする、請求項8に記載の組成物。
- 前記組成物が、蝸牛の正円窓またはその近傍に投与されることを特徴とする、請求項9に記載の組成物。
- 前記組成物が、経口経路により投与されることを特徴とする、請求項9に記載の組成物。
- 前記組成物が、鼓室内投与されることを特徴とする、請求項9に記載の組成物。
- 前記組成物が、蝸牛の正円窓またはその近傍に投与されることを特徴とする、請求項10に記載の組成物。
- 前記組成物が、経口経路により投与されることを特徴とする、請求項10に記載の組成物。
- 前記組成物が、鼓室内投与されることを特徴とする、請求項10に記載の組成物。
- 前記組成物が、蝸牛の正円窓またはその近傍に投与されることを特徴とする、請求項11に記載の組成物。
- 前記組成物が、経口経路により投与されることを特徴とする、請求項11に記載の組成物。
- 前記組成物が、鼓室内投与されることを特徴とする、請求項11に記載の組成物。
- 前記組成物が、蝸牛の正円窓またはその近傍に投与されることを特徴とする、請求項12に記載の組成物。
- 前記組成物が、経口経路により投与されることを特徴とする、請求項12に記載の組成物。
- 前記組成物が、鼓室内投与されることを特徴とする、請求項12に記載の組成物。
- 前記組成物が、
(A)約15重量%〜25重量%(w/w)のポロキサマー407、または
(B)(i)約15重量%〜25重量%(w/w)のポロキサマー407、および
(ii)約0.5重量%〜4重量%(w/w)の、40〜60cPまたはグレード80〜120cPの名目粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース、または
(C)(i)約10重量%〜20重量%(w/w)のポロキサマー407、および
(ii)約0.1%〜0.3重量%(w/w)のCarbopol(登録商標)974P、または
(D)(i)約0.5重量%〜8重量%(w/w)のヒアルロン酸、または
(E)(i)約0.5重量%〜4重量%(w/w)のヒアルロン酸、および
(ii)約5体積%〜20体積%のポリエチレングリコール400
を含む薬学的に許容される水溶液、および結晶性(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)−カルバミン酸(S)−1−((S)−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イルカルバモイル)エチルエステル、または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物であり、
該結晶性(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)−カルバミン酸(S)−1−((S)−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イルカルバモイル)エチルエステル、または薬学的に許容されるその塩は、該水溶液の約0.01%〜約20%w/vで存在する、請求項1〜7のいずれかに記載の組成物。 - 前記薬学的に許容される水溶液が、約15重量%〜25重量%(w/w)のポロキサマー407を含む、請求項34に記載の組成物。
- 前記薬学的に許容される水溶液が、約15重量%〜25重量%(w/w)のポロキサマー407を含み、前記結晶性(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)−カルバミン酸(S)−1−((S)−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イルカルバモイル)エチルエステル、または薬学的に許容されるその塩が、約0.1%〜5%w/vで存在する、請求項34に記載の組成物。
- 前記組成物が、
(A)約15重量%〜25重量%(w/w)のポロキサマー407、または
(B)(i)約15重量%〜25重量%(w/w)のポロキサマー407、および
(ii)約0.5重量%〜4重量%(w/w)の、40〜60cPまたはグレード80〜120cPの名目粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース、または
(C)(i)約10重量%〜20重量%(w/w)のポロキサマー407、および
(ii)約0.1%〜0.3重量%(w/w)のCarbopol(登録商標)974P、または
(D)(i)約0.5重量%〜8重量%(w/w)のヒアルロン酸、または
(E)(i)約0.5重量%〜4重量%(w/w)のヒアルロン酸、および
(ii)約5体積%〜20体積%のポリエチレングリコール400
を含む薬学的に許容される水溶液、および結晶性(2R)−2−フルオロ−2−メチル−N−[(S)−5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル]−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)マロンアミド、または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物であり、
該結晶性(2R)−2−フルオロ−2−メチル−N−[(S)−5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル]−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)マロンアミド、または薬学的に許容されるその塩は、該水溶液の約0.01%〜約20%w/vで存在する、請求項1〜7のいずれかに記載の組成物。 - 前記薬学的に許容される水溶液が、約15重量%〜25重量%(w/w)のポロキサマー407を含む、請求項37に記載の組成物。
- 前記薬学的に許容される水溶液が、約15重量%〜25重量%(w/w)のポロキサマー407を含み、前記結晶性(2R)−2−フルオロ−2−メチル−N−[(S)−5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル]−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)マロンアミド、または薬学的に許容されるその塩が、約0.1%〜5%w/vで存在する、請求項37に記載の組成物。
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