CN114340611A

CN114340611A - 用于治疗听力损失的chir99021和丙戊酸的组合

Info

Publication number: CN114340611A
Application number: CN202080042311.8A
Authority: CN
Inventors: 卡尔·勒贝尔; 珍娜·赫比; 威尔·麦克廉; 艾希礼·辛顿; 莫雷·贝尔; 克里斯托弗·路司
Original assignee: Frequency Medical Co
Current assignee: Frequency Medical Co
Priority date: 2019-04-08
Filing date: 2020-04-08
Publication date: 2022-04-12
Also published as: BR112021020141A2; KR20220007050A; TW202103692A; US20220175776A1; SG11202111191YA; WO2020210388A1; MA55611A; MX2021012258A; CA3136424A1; JP2022527391A; EP3952854A1; AU2020271067A1; IL287094A

Abstract

本文提供了用于治疗人患者的感觉神经性听力损失的一种或多种化合物，例如，用于治疗人的感觉神经性听力损失的一种或多种毛细胞再生剂。还提供了通过施用某种或某些化合物，例如一种或多种毛细胞再生剂来治疗人的感觉神经性听力损失的方法。

Description

用于治疗听力损失的CHIR99021和丙戊酸的组合

相关申请

本申请要求2019年4月8日提交的美国临时申请号62/831,167、2019年4月8日提交的美国临时申请号62/831,169和2019年4月8日提交的美国临时申请号62/831,170的优先权，所述临时申请的内容以引用的方式整体并入本文。

技术领域

本公开涉及用于治疗人患者的感觉神经性听力损失的某种或某些化合物。

发明背景

感觉神经性听力损失(SNHL)约占所有听力损失的90％(Li等人,Adv.DrugDeliv.Rev.108,2-12,2017)，SNHL的主要原因为高龄、耳毒性药物和噪音暴露(Liberman和Kujawa,Hear.Res.349,138-147,2017)。

SNHL通常起因于内耳耳蜗的感觉上皮内的感觉转导器细胞(毛细胞)的损伤和损失。毛细胞易受损伤，并且尽管诸如鸟类、鱼类和两栖动物的一些物种可在整个生命中再生毛细胞，但哺乳动物缺乏这种再生能力(Fujioka等人,Trends Neurosci.38,139-44,2015)。SNHL由两种标志性症状定义：听力敏感度下降(表现为例如听力水平阈值升高)和理解语音困难(尤其在噪音环境中)(Edwards 2003)。SNHL还可能伴有耳鸣，这为当不存在外部声音刺激时患者感知声音的状况。耳鸣可通过影响睡眠、注意力或情绪而对患者健康具有实质性影响。

听力敏感度损失常常为对毛细胞，尤其外毛细胞(OHC)的损伤的直接结果。OHC提供约50dB的耳蜗放大(Ryan和Dallos 1975)。因此，OHC死亡可导致在对应于OHC损失的频率区域处的敏感度降低。

尽管对驱动不良语音可懂度的生物和生理缺陷缺乏了解，但已提出突触病变和OHC功能为造成这种缺陷的潜在原因。突触病变或毛细胞从其相应神经纤维解偶可导致即使在听觉阈值正常的那些患者中仍难以理解噪音中的语音(如通过标准测听术所测量)(Kujawa和Liberman 2009；Wu等人2019)。最近发现指示，噪音表现中的良好语音可懂度与健康OHC功能相关联(Hoben等人2017)。除放大之外，OHC还提供听觉信号的锐调谐(Liberman和Dodds 1984)，这有助于从噪音背景中辨别语音的能力。此外，在耳蜗的超高频率(例如>8kHz，超过通过标准测听术所测试的那些)中敏感度(OHC)的损失影响中频区域中的耳蜗锐调谐，所述锐调谐对编码语音至关重要(Badri等人2011)。

大多数SNHL患者用助听器或耳蜗植入物来管控，但这些装置不修复细胞损失的潜在生物缺陷(参见例如Ramakers等人,Laryngoscope 125,2584-92,2015；Raman等人,Effectiveness of Cochlear Implants in Adults with Sensorineural HearingLoss.Agency for Healthcare Research and Quality(US),2011；和Roche与Hansen,Otolaryngol.Clin.North Am.48,1097-116,2015)。尽管助听器和耳蜗植入物提供可听度改善，但当在背景噪音存在下倾听时，大多数使用者仍不满意(Gygi和Hall,2016)。当加上不适和耻辱时，这导致候选者的采用率小于25％(Lerner,2019；Pratt,2018；Sawyer等人,2019；Willink等人,2019)。尽管植入技术有改善，但一些合格使用者仍经历语音识别不良或下降、声音质量不良和高达15％-20％耳蜗植入物患者的并发症(Health QualityOntario,2018)。

在一些情况下，患者以正常纯音测听阈值到诊所就诊，但在背景噪音存在下倾听困难。这种现象称作隐性听力损失，并且这些患者不能受益于助听器。因此，在正使用植入物的听力缺陷患者以及听力图正常的患者中均可观察到语音识别不良的经历。在植入物使用者的情况下，尽管声音刺激的放大可减轻听力敏感度问题，这还可提供改善的语音识别，但无法解决细胞损失的潜在生物缺陷可能意味语音识别仍为一个问题。

因此，例如通过降低听力水平阈值和/或通过改善语音识别来改善听力功能的再生治疗方法为感觉神经性听力损失或隐性听力损失的患者提供重大突破。这种再生治疗方法与使用听力装置管控疾患而非通过恢复耳蜗功能来治疗疾患的现有方法形成鲜明对比。

正在研究若干方法来再生哺乳动物内耳感觉上皮中受损或缺失的毛细胞(在Mittal等人Front Mol Neurosci.(2017)；10:236中评述)。这些包括基于细胞的方法(旨在将外源细胞递送至内耳以恢复感觉上皮)和基于基因的方法(旨在将外源基因递送至感觉上皮且重新编程内源细胞以产生毛细胞)。举例而言，在动物模型中，腺病毒介导的外源Atoh1递送可刺激感觉上皮内的细胞分化成毛细胞。这些方法的一个缺点为需要将细胞或载体递送至患者的内耳。可递送至例如中耳的治疗将为有利的。内耳细胞的内源信号传导途径由外源剂调节的治疗方法因此具有吸引力，因为与基于细胞或基于基因的方法相比，此类剂的递送可能更直接。

使用分子剂来起始转分化，其中耳蜗的现有支持细胞经刺激以分化成替代性毛细胞，为一个所关注的领域。另一个所关注的领域为支持细胞中增殖反应的活化，以提供可分化成毛细胞的新细胞群体，从而替换损失或损伤的毛细胞。

Wnt途径激动剂(糖原合酶激酶3(GSK3)抑制剂)结合作为表观遗传调节剂可具有活性的剂(例如VPA，一种可例如充当组蛋白去乙酰酶复合物(HDAC)抑制剂的化合物)的组合在刺激体外和体内动物模型中支持细胞的扩增以及提供响度阈值的改善(如由动物模型中的ABR所测量)中已显示具前景的结果(参见McLean等人Cell Rep.2017年2月21日；18(8):1917-1929；WO 2017/151907)。然而，尚未知此类治疗是否转移至人。还尚未知SNHL的严重性可能如何影响对治疗的反应。此外，尚未知治疗是否能够改善字词识别。

仍需要成功治疗人的感觉神经性听力损失和隐性听力损失。

发明内容

发明者已出人意料地发现，GSK3β抑制剂(例如CHIR99021)与表观遗传调节剂(例如丙戊酸盐)的组合治疗可改善患有听力损失的人受试者的字词识别。这种组合治疗还可改善高频下的听力阈值。因此，本公开涉及例如通过使用一种或多种毛细胞再生剂和/或使用Wnt激动剂与表观遗传调节剂(例如CHIR99021与丙戊酸，包括其药学上可接受的盐等)的组合治疗来治疗人患者的感觉神经性听力损失。本文所公开的广泛方面之一为通过使用本文所公开的化合物中的任一者或化合物的组合，例如通过向中耳施用来成功治疗人的感觉神经性听力损失。与本文所公开的化合物中的每一者、化合物的组合和治疗方法组合来公开这种治疗。

在一个方面或实施方案中，如本文所阐述，当根据本发明治疗时，人患者可观察到听力改善，包括迄今为止在动物模型中未观察到或无法观察到的改善。举例而言，观察到患者理解字词的能力改善，例如，当那些字词受背景噪音掩盖时。另举一例，例如，如本文所定义，患者在某些频率下检测纯音的能力的有限变化可引起其对字词理解的极大改善。这进而可表明所要求保护的疗法在比迄今为止一般测试的那些更高的频率下改善听力，潜在地包括隐性听力损失的治疗。

在任何方面中，所观察的改善可快速发生，例如，在单次剂量之后和/或例如在施用后不久。在任何方面中，那些改善在已施用初始剂量之后保持长时间。

在任何方面或实施方案中，基于实施例中所呈现的新的人试验数据，可用如本文所公开的某些种类的化合物来治疗患有感觉神经性听力损失的人患者的特定组。另外，本发明涉及此类患者可治疗的程度，例如，在仅将单次剂量的所述一种或多种化合物注入例如中耳后所提供的显著改善。

在一个更具体方面中，本发明涉及如本文详细阐述，在特定人患者，例如患有隐性听力损失、中度听力损失等的那些患者中的听力改善。

本发明提供用于治疗人患者的感觉神经性听力损失的CHIR99021或其药学上可接受的盐和丙戊酸(VPA)或其药学上可接受的盐，其中所述感觉神经性听力损失为中度或中重度感觉神经性听力损失。

本发明还提供用于治疗人患者的感觉神经性听力损失的CHIR99021或其药学上可接受的盐和丙戊酸(VPA)或其药学上可接受的盐，其中当在治疗前通过纯音测听术测量时，在0.5kHz、1kHz、2kHz和4kHz下患者的听力阈值的平均值大于40dB HL且不超过70dB HL。

本发明还提供用于治疗人患者的感觉神经性听力损失的CHIR99021或其药学上可接受的盐和丙戊酸(VPA)或其药学上可接受的盐，其中所述患者在治疗前具有60％或更低的标准字词识别评分。

本发明还提供用于治疗人患者的感觉神经性听力损失的CHIR99021或其药学上可接受的盐和丙戊酸(VPA)或其药学上可接受的盐，其中所述患者在治疗前具有50％或更低的噪音中字词(words-in-noise)评分。

本发明还提供用于治疗人患者的感觉神经性听力损失的CHIR99021或其药学上可接受的盐和丙戊酸(VPA)或其药学上可接受的盐，其中所述感觉神经性听力损失为中度或中重度感觉神经性听力损失；当在治疗前通过纯音测听术测量时，在0.5kHz、1kHz、2kHz和4kHz下所述患者的听力阈值的平均值大于40dB HL且不超过70dB HL；并且所述患者在治疗前具有60％或更低的标准字词识别评分或在治疗前具有50％或更低的噪音中字词评分。

本发明还提供用于治疗患有感觉神经性听力损失的人患者的耳鸣的CHIR99021或其药学上可接受的盐和丙戊酸(VPA)或其药学上可接受的盐，其中所述耳鸣使用选自由以下组成的组的方法中的一者或多者来诊断：耳鸣功能指数(TFI)、耳鸣致残指数(THI)、耳鸣反应问卷(TRQ)、耳鸣严重性指数(TSI)和耳鸣致残问卷(THQ)。

本发明还提供用于治疗人患者的感觉神经性听力损失的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述感觉神经性听力损失为中度或中重度感觉神经性听力损失。

本发明还提供用于治疗人患者的感觉神经性听力损失的一种或多种毛细胞再生剂，其中当在治疗前通过纯音测听术测量时，在0.5kHz、1kHz、2kHz和4kHz下所述患者的听力阈值的平均值大于40dB HL且不超过70dB HL。

本发明还提供用于治疗人患者的感觉神经性听力损失的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述患者在治疗前具有60％或更低的标准字词识别评分。

本发明还提供用于治疗人患者的感觉神经性听力损失的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述患者在治疗前具有50％或更低的噪音中字词评分。

本发明还提供用于治疗人患者的感觉神经性听力损失的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述治疗为所述患者提供改善的标准字词识别评分，其中如果进行测试，则所述改善将为至少10％，其中所述改善百分比使用以下公式计算：

本发明还提供用于治疗人患者的感觉神经性听力损失的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述治疗为所述患者提供改善的噪音中字词评分，其中如果进行测试，则所述改善将为至少10％，其中所述改善百分比使用以下公式计算：

本发明还提供用于治疗人患者的感觉神经性听力损失的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述治疗提供在8kHz下改善的听力阈值，其中如果进行测试，则相对于治疗前在8kHz下所述患者的听力阈值，所述改善将为至少5dB，其中所述听力阈值通过纯音测听术测量。

本发明还提供用于治疗患有感觉神经性听力损失的人患者的耳鸣的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述耳鸣使用选自由以下组成的组的方法中的一者或多者来诊断：耳鸣功能指数(TFI)、耳鸣致残指数(THI)、耳鸣反应问卷(TRQ)、耳鸣严重性指数(TSI)和耳鸣致残问卷(THQ)。

除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常所理解相同的含义。在本说明书中，除非上下文另有明确规定，否则单数形式还包括复数。尽管与本文所述的那些类似或等效的方法和材料可用于本发明的实践或测试中，但下文描述合适的方法和材料。在相矛盾的情况下，将以本说明书(包括定义)为准。另外，材料、方法和实施例仅为说明性的且不意图为限制性的。

本发明的其他特征和优点将从以下具体实施方式和权利要求书显而易见。

附图说明

图1A和1B描绘FX-322的1/2期临床研究的研究设计。

图2示出来自单次剂量的FX-322的字词识别(WR)评分的改善。(图2A)个体WR表现早在第15天即显示出改善，并且恢复一直持续至第90天达到终点(虚线＝从基线变化10％)。(图2B)FX-322患者跨越第15天、第30天、第60天和第90天显示出增加的WR评分，而安慰剂组未得到改善；p＝0.01，在治疗组之间经调整的平均值的双尾成对比较。(图2C)在基线处和第90天时安静中字词识别评分的权利要求书。对角虚线表示会话之间的同等表现。弯曲虚线表示基于Thornton和Raffin的二项分布(1978)的95％置信区间。如在95％置信区间外的空心菱形所指示，仅FX-322治疗的患者显示出临床上显著的改善。

图3示出来自单次剂量的FX-322的噪音中字词(WIN)评分的改善。(图3A)个体WIN表现早在第15天即显示出改善，并且恢复一直持续至第90天达到终点(虚线＝从基线变化10％)。(图3B)与安慰剂相比，FX-322患者跨越第15天、第30天、第60天和第90天显示出WIN测试评分从基线的较大总体增加的趋势；p＝0.211，在治疗组之间经调整的平均值的双尾成对比较。

图4示出各患者的WIN与基线相比的绝对变化。

图5示出在基线处和第90天时获得的WIN数据的心理计量函数。水平线与心理计量函数相交的点表示正确鉴别50％字词的预测信噪比。在函数中由向上和/或向左偏移来指示改善。FX-322治疗的患者从基线至第90天显示出统计上显著的改善，而安慰剂患者未显示出改善(p，n；±SE)。

图6示出各患者在8kHz下空气测听的差异(图6A)和治疗组与安慰剂组的经调整的平均值的双尾混合模型比较(图6B)。

图7示出在注射后第90天，WR或WIN测试中≥5dB改善和≥10％改善的复合终点的反应率。

图8示出在注射后第15天、第30天、第60天和第90天的反应者分析。

图9示出一些反应者实现10dB改善(图9A)且一些反应者在6和8kHz下改善(图9B)。

图10A、图10B和图10C示出相当一部分的反应者患有中度和中重度听力损失。

图11示出在注射后第90天与基线相比的WR变化。

图12示出在注射后第90天在4、6和8kHz下高频纯音平均值从基线的变化。

图13通过血浆药物动力学示出剂量群组(人)之间的比例。

图14示出在噪音损伤模型中对于诱发的听力损失的FX-322治疗的听觉脑干反应的分析。CHIR99021+VPA治疗促成体内噪音损伤模型的听力改善。(图14A)用以将泊洛沙姆(poloxamer)经鼓室注射至小鼠中耳内的注射程序的图像。(图14B)与暴露前基线相比，指定至对照组和治疗组的动物在噪音暴露后24小时和5周具有升高的阈值。对照n＝37只动物，治疗n＝47只动物。(图14C)在注射后5周，对于所测试的5种频率中的4种，经治疗的动物相对于对照动物具有显著较低的听力阈值。(图14D)分析个体听力恢复的分布。值表示引发ABR反应所需的dB变化，其中正值表示阈值进一步增加(听力进一步损失)且负值表示阈值降低(听力改善)。对于所测试的每种频率，示出从24小时至5周具有给定ABR变化的动物的分数。治疗组中具有听力改善的动物的发生率较高且个体恢复率最高。值表示为平均值±SE；*＝p<0.05，**＝p<0.01，***＝p<0.001，****＝p<0.0001。

图15示出在噪音损伤模型中对于诱发的听力损失的FX-322治疗的毛细胞计数的分析。(图15A)健康孤立耳蜗切片的低放大率视图，其示出整列的内毛细胞(IHC)和外毛细胞(OHC)。(图15B)在a)中突出显示的区域的高放大率视图，其示出中频区域中的完整IHC和OHC。(图15C)媒介物注射的动物的耳蜗显示在整个耳蜗中广泛分布的毛细胞损失(所示顶端和中间区域)。(图15D)在(图15C)中突出显示的区域的高放大率视图，其示出在中频区域中毛细胞的实质性缺乏，其中在视野中可观察到单一IHC(实心箭头)。(图15E)与媒介物处理的动物相比，CV处理的动物的耳蜗显示出较大总体毛细胞群体(所示顶端和中间区域)。(图15F)在e)中突出显示的区域的高放大率视图，其示出整列IHC(实心箭头)和OHC群体(空心箭头)。(图15G)CV处理的耳蜗(蓝色)相对于媒介物处理的耳蜗(灰色)显示出显著更多的总毛细胞、IHC和OHC。(图15H)以相对于未受损的健康耳蜗的百分比描绘的毛细胞数目。CV处理的耳蜗(蓝色)相对于媒介物处理的耳蜗(灰色)显示出显著更高的总毛细胞、IHC和OHC百分比。比例尺，低放大率100μM，高放大率20μM。值以盒须图呈现；n＝每组7只动物，*＝p<0.05，**＝p<0.01

具体实施方式

感觉神经性听力损失

在一个方面中，提供一种用于治疗人患者的感觉神经性听力损失的一种或多种毛细胞再生剂。还提供一种治疗人患者的感觉神经性听力损失的方法，所述方法包括向所述患者施用一种或多种毛细胞再生剂。还提供一种用于治疗人患者的感觉神经性听力损失的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中向所述患者施用所述Wnt激动剂和所述表观遗传调节剂两者。还提供一种治疗人患者的感觉神经性听力损失的方法，所述方法包括向所述患者施用Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂。

感觉神经性听力损失约占听力损失的90％且常常起因于耳蜗中毛细胞的损伤或损失。毛细胞损伤和损失的原因众多，并且本文所述的剂和治疗可用于因毛细胞损伤或损失的任何原因引起的感觉神经性听力损失的情况中。举例而言，毛细胞可能受损伤且噪音暴露可能诱发损失，从而导致噪音诱发的感觉神经性听力损失。因此，在一些实施方案中，感觉神经性听力损失为噪音诱发的感觉神经性听力损失。耳毒性药物，例如氨基糖苷和化疗药物顺铂(cisplatin)，也可引起感觉神经性听力损失。在一些实施方案中，感觉神经性听力损失为药物诱发的感觉神经性听力损失。感染可损伤耳蜗毛细胞且可为突发性感觉神经性听力损失的原因。在一些实施方案中，感觉神经性听力损失为突发性感觉神经性听力损失(SSNHL)。作为人衰老过程的一部分，毛细胞还可能随时间推移而损失或损伤。在一些实施方案中，感觉神经性听力损失为年龄相关的感觉神经性听力损失(也称为老年失聪)。

感觉神经性听力损失的测量

听力损失可通过若干不同测试来评估。此类测试可确定对患者而言声音的可听度和/或在治疗之前或之后对患者而言声音的可懂度。声音的可听度为患者检测声音的能力(即，患者是否可确定声音的存在或不存在)的量度。声音的可懂度为患者正确鉴别声音的能力的量度。举例而言，可根据患者是否可正确鉴别字词来评估听力。因此，患有听力损失的患者可能既不能检测声音，也不能正确鉴别声音(即，声音听不见且听不懂)。然而，可听度不一定与可懂度相关联，并且患者可能例如能够检测声音，但不能正确鉴别声音(即，声音听得见但听不懂)。

纯音测听术

通常由听力学家在称为纯音测听术的听力测试中使用测听计对患者的可听度功能进行评估。纯音测听术为用于评估声音可听度的标准测试且在别处详细描述(参见例如Katz,J.,Medwetsky,L.,Burkard,R.和Hood,L.(2009)Handbook of ClinicalAudiology.Philadelphia,Pennsylvania:Lippincott Williams and Wilkins)。纯音测听术通常在经声音处理的小室中进行，其降低可能干扰低水平声音刺激的检测的周围噪音水平。

在纯音测听术中，使患者暴露于特定频率下的纯音刺激以确定在各频率下患者的听力阈值。标准测听术测量以下频率中的每个频率下患者的纯音听力阈值：0.25kHz、0.5kHz、1kHz、2kHz、3kHz、4kHz、6kHz和8kHz。然而，不需要确定所有这些频率下患者的听力阈值即可确认患者是否患有感觉神经性听力损失。举例而言，可测试频率的子集或单一频率以鉴别患有感觉神经性听力损失的患者。

为确定听力阈值，改变纯音的音量以确定患者可检测的刺激的最低水平。刺激的最低水平(对应于最安静的声音)为给定频率下的纯音听力阈值。通常在患者中使用测听计上的听力水平分贝数(dB HL)来测量纯音阈值。然而，还可使用本领域技术人员已知的其他方法来确定听力阈值。举例而言，可通过听觉脑干反应(ABR)测试或听觉稳态反应(ASSR)测试来测量听力功能。其他测试也可用于确定患者的听力功能。举例而言，耳声发射可用于测量外毛细胞功能，诸如畸变产物耳声发射(DPOAE)、刺激频率耳声发射(SFOAE)、瞬态引发耳声发射(TEOAE)和自发耳声发射(SOAE)。耳声发射的损失可用于区分性诊断因毛细胞损失引起的听力损失与较高水平处理相关的听力损失(例如听觉神经病变)。

可将患者的纯音阈值绘制于图表上以产生代表这些数据的听力图。

还可对在不同频率下测量的纯音阈值取平均值以提供纯音平均值。举例而言，当在0.5kHz、1kHz、2kHz和4kHz下测量时，纯音听力阈值在0.5Hz下为50dB HL，在1kHz下为60dB HL，在2kHz下为65dB HL且在4kHz下为70dB的患者将具有61.25dB HL的纯音平均值。

可在不同频率下计算纯音平均值。在频率的任何子集下的纯音阈值可用于计算纯音平均值。在一些实施方案中，在0.5kHz、1kHz和2kHz下测量患者听力阈值的平均值。在一些实施方案中，在0.5kHz、1kHz、2kHz和4kHz下测量患者听力阈值的平均值。在一些实施方案中，在4kHz、6kHz和8kHz下测量纯音平均值。当试图评估在标准测听频率内的较高频率下患者的听力功能时，在4kHz、6kHz和8kHz下的纯音平均值的测量为可用的。

感觉神经性听力损失可根据其严重性分类。听力损失的严重性由在患者中通过纯音测听术获得阈值水平所处的听力水平来确定。听力损失的严重性根据听力阈值使用以下定义来分类：

●正常：25dB HL或更低

●轻度：至少25dB HL且不超过40dB HL，例如，高于25dB HL且不超过40dB HL

●中度：至少40dB HL且不超过55dB HL，例如，高于40dB HL且不超过55dB HL

●中重度：至少55dB HL且不超过70dB HL，例如，高于55dB HL且不超过70dB HL

●重度：至少70dB HL且不超过90dB HL，例如，高于70dB HL且不超过90dB HL

●极重度：至少90dB HL或更高，例如，高于90dB HL。

这些严重性量度为本领域中的标准量度(参见Goodman,A.(1965).Referencezero levels for pure tone audiometer.ASHA,7,262-263)。在一些实施方案中，听力损失的严重性根据单一频率(例如0.25kHz、0.5kHz、1kHz、2kHz、3kHz、4kHz、6kHz或8kHz)下患者的听力阈值来分类。举例而言，患者在8kHz下可患有轻度听力损失，并且在其他标准测听频率下听力正常。在一些实施方案中，当在频率的子集下测量时，听力损失的严重性根据纯音平均值分类。在某些此类实施方案中，听力损失的严重性根据在0.5kHz、1kHz、2kHz和4kHz下的纯音平均值来分类。举例而言，患者根据其在0.5kHz、1kHz、2kHz和4kHz下的纯音平均值可患有中度听力损失，但在单一频率(例如8kHz)下患有中重度听力损失。在其他实施方案中，听力损失的严重性根据在4kHz、6kHz和8kHz下的纯音平均值来分类。

在标准测听频率(即，0.25kHz、0.5kHz、1kHz、2kHz、3kHz、4kHz、6kHz和8kHz)下听力阈值为25dB HL或更低的患者听力正常。患者的听力图也为正常听力图。

发明者已发现患有中度或中重度听力损失的患者尤其适合于本文所公开的治疗。因此，在某些实施方案中，感觉神经性听力损失为中度感觉神经性听力损失。在其他实施方案中，感觉神经性听力损失为中重度感觉神经性听力损失。在其他实施方案中，可在患有相比中度感觉神经性听力损失严重性更低的听力损失的患者中提供治疗益处。因此，在一些实施方案中，感觉神经性听力损失为轻度感觉神经性听力损失。在其他实施方案中，可在患有相比中重度听力损失严重性更高的感觉神经性听力损失的患者中提供治疗益处。在其他实施方案中，感觉神经性听力损失为重度感觉神经性听力损失。在其他实施方案中，感觉神经性听力损失为极重度感觉神经性听力损失。

在一些实施方案中，当通过纯音测听术评估时，根据在0.5kHz、1kHz、2kHz和4kHz下患者的听力阈值的平均值来确定中度或中重度感觉神经性听力损失。在这些实施方案中，当通过纯音测听术评估时，在0.5kHz、1kHz、2kHz和4kHz下患者的听力阈值的平均值为至少40dB HL且不超过70dB HL(例如，高于40dB HL且不超过70dB HL)。在某些此类实施方案中，当通过纯音测听术评估时，在0.5kHz、1kHz、2kHz和4kHz下患者的听力阈值的平均值为至少40dB HL且不超过55dB HL(例如，高于40dB HL且不超过55dB HL)。在其他实施方案中，当通过纯音测听术评估时，在0.5kHz、1kHz、2kHz和4kHz下患者的听力阈值的平均值为至少55dB HL且不超过70dB HL(例如，高于55dB HL且不超过70dB HL)。

发明者已发现在较高频率下患有听力损失的患者尤其适合于本文所公开的治疗。因此，在某些实施方案中，当通过纯音测听术测量时，患者与在其他标准测听频率(即，0.25kHz、0.5kHz、1kHz、2kHz和3kHz)下相比在4kHz和/或6kHz和/或8kHz下患有更严重的听力损失。举例而言，在一些实施方案中，患者在4kHz、6kHz和8kHz下患有中度或中重度听力损失，并且在其他标准测听频率下患有轻度听力损失。在另一个实施方案中，患者在4kHz、6kHz和8kHz下患有中度听力损失，并且在其他标准测听频率下患有轻度听力损失。在另一个实施方案中，患者在4kHz、6kHz和8kHz下患有轻度听力损失，并且在其他标准测听频率下听力正常。

在一些实施方案中，当通过纯音测听术测量时，患者在4kHz下具有至少40dB HL(例如，在4kHz下高于40dB HL)的听力阈值。在一些实施方案中，当通过纯音测听术测量时，患者在6kHz下具有至少40dB HL(例如，在6kHz下高于40dB HL)的听力阈值。在一些实施方案中，当通过纯音测听术测量时，患者在8kHz下具有至少40dB HL(例如，在8kHz下高于40dBHL)的听力阈值。

在一些实施方案中，当通过纯音测听术测量时，患者的听力图的听力阈值在以下范围内：

8kHz-40dB HL至95dB HL；和/或

6kHz-40dB HL至85dB HL；和/或

4kHz-40dB HL至80dB HL；和/或

3kHz-40dB HL至70dB HL；和/或

2kHz-40dB HL至70dB HL；和/或

1kHz-40dB HL至70dB HL；和/或

0.5kHz-40dB HL至70dB HL；和/或

0.25Hz-40dB HL至70dB HL。

在一些实施方案中，当通过纯音测听术测量时，在8kHz下患者的听力图的听力阈值在40dB HL至95dB HL的范围内。在某些此类实施方案中，当通过纯音测听术测量时，在8kHz下患者的听力图的听力阈值在40dB HL至70dB HL的范围内。

在一些实施方案中，当通过纯音测听术测量时，在6kHz下患者的听力图的听力阈值在40dB HL至85dB HL的范围内。在某些此类实施方案中，当通过纯音测听术测量时，在6kHz下患者的听力图的听力阈值在40dB HL至70dB HL的范围内。

在一些实施方案中，当通过纯音测听术测量时，在4kHz下患者的听力图的听力阈值在40dB HL至80dB HL的范围内。在某些此类实施方案中，当通过纯音测听术测量时，在4kHz下患者的听力图的听力阈值在40dB HL至70dB HL的范围内。

在一些实施方案中，当通过纯音测听术测量时，在3kHz下患者的听力图的听力阈值在40dB HL至70dB HL的范围内。

在一些实施方案中，当通过纯音测听术测量时，在2kHz下患者的听力图的听力阈值在40dB HL至70dB HL的范围内。

在一些实施方案中，当通过纯音测听术测量时，在1kHz下患者的听力图的听力阈值在40dB HL至70dB HL的范围内。

在一些实施方案中，当通过纯音测听术测量时，在0.5kHz下患者的听力图的听力阈值在40dB HL至70dB HL的范围内。

在一些实施方案中，当通过纯音测听术测量时，在0.25kHz下患者的听力图的听力阈值在40dB HL至70dB HL的范围内。

8kHz-40dB HL至95dB HL；和

6kHz-40dB HL至85dB HL；和

4kHz-40dB HL至80dB HL；和

3kHz-40dB HL至70dB HL；和

2kHz-40dB HL至70dB HL；和

1kHz-40dB HL至70dB HL；和

0.5kHz-40dB HL至70dB HL；和

0.25Hz-40dB HL至70dB HL。

8kHz-40dB HL至70dB HL；和

6kHz-40dB HL至70dB HL；和

4kHz-40dB HL至70dB HL；和

3kHz-40dB HL至70dB HL；和

2kHz-40dB HL至70dB HL；和

1kHz-40dB HL至70dB HL；和

0.5kHz-40dB HL至70dB HL；和

0.25Hz-40dB HL至70dB HL。

在一些实施方案中，当通过纯音测听术评估时，根据在0.5kHz、1kHz、2kHz和4kHz下患者的听力阈值的平均值来确定轻度感觉神经性听力损失。在这些实施方案中，患者的听力阈值的平均值为至少25dB HL且不超过40dB HL(例如，高于25dB HL且不超过40dBHL)。

在一些实施方案中，当通过纯音测听术测量时，患者在4kHz下具有至少25dB HL且不超过40dB HL(例如，在4kHz下高于25dB HL且不超过40dB HL)的听力阈值。在一些实施方案中，当通过纯音测听术测量时，患者在6kHz下具有至少25dB HL且不超过40dB HL(例如，在6kHz下高于25dB HL且不超过40dB HL)的听力阈值。在一些实施方案中，当通过纯音测听术测量时，患者在8kHz下具有至少25dB HL且不超过40dB HL(例如，在8kHz下高于25dB HL且不超过40dB HL)的听力阈值。

8kHz-25dB HL至40dB HL；和/或

6kHz-25dB HL至40dB HL；和/或

4kHz-25dB HL至40dB HL；和/或

3kHz-25dB HL至40dB HL；和/或

2kHz-25dB HL至40dB HL；和/或

1kHz-25dB HL至40dB HL；和/或

0.5kHz-25dB HL至40dB HL；和/或

0.25Hz-25dB HL至40dB HL。

在一些实施方案中，当通过纯音测听术测量时，在8kHz下患者的听力图的听力阈值在25dB HL至40dB HL的范围内。

在一些实施方案中，当通过纯音测听术测量时，在6kHz下患者的听力图的听力阈值在25dB HL至40dB HL的范围内。

在一些实施方案中，当通过纯音测听术测量时，在4kHz下患者的听力图的听力阈值在25dB HL至40dB HL的范围内。

在一些实施方案中，当通过纯音测听术测量时，在3kHz下患者的听力图的听力阈值在25dB HL至40dB HL的范围内。

在一些实施方案中，当通过纯音测听术测量时，在2kHz下患者的听力图的听力阈值在25dB HL至40dB HL的范围内。

在一些实施方案中，当通过纯音测听术测量时，在1kHz下患者的听力图的听力阈值在25dB HL至40dB HL的范围内。

在一些实施方案中，当通过纯音测听术测量时，在0.5kHz下患者的听力图的听力阈值在25dB HL至40dB HL的范围内。

在一些实施方案中，当通过纯音测听术测量时，在0.25kHz下患者的听力图的听力阈值在25dB HL至40dB HL的范围内。

8kHz-25dB HL至40dB HL；和

6kHz-25dB HL至40dB HL；和

4kHz-25dB HL至40dB HL；和

3kHz-25dB HL至40dB HL；和

2kHz-25dB HL至40dB HL；和

1kHz-25dB HL至40dB HL；和

0.5kHz-25dB HL至40dB HL；和

0.25Hz-25dB HL至40dB HL。

本文所公开的治疗还适用于对于每个标准测听频率而言听力图的听力阈值处于不同严重性水平下的患者。举例而言，患者可在第一频率下患有中度听力损失，在第二频率下患有轻度听力损失，等。因此，这些患者的听力图中一些听力阈值可处于轻度听力损失范围内(即，至少25dB HL且不超过40dB HL(例如，高于25dB HL且不超过40dB HL))，并且其他听力阈值处于中度听力损失范围内(即，至少40dB HL且不超过55dB HL(例如，高于40dB HL且不超过55dB HL))。在某些实施方案中，患者的听力图的听力阈值在4kHz、6kHz和8kHz下处于中度听力损失范围内，并且听力阈值在0.25kHz、0.5kHz、1kHz、2kHz和3kHz下处于轻度听力损失范围内。

还可在处于标准测听范围外的频率下评估患者的听力功能。举例来说，可在超高频(也称为扩展高频)下评估听力功能。在纯音测听术的情况中，超高频为高于8kHz的频率。可通过可在10kHz、12kHz、14kHz和16kHz下进行的纯音测听术来评估超高频范围内的听力功能。还可通过可在9kHz、10kHz、11kHz、12kHz、14kHz和16kHz下进行的纯音测听术来评估超高频范围内的听力功能。在超高频范围内听力损失的严重性可根据用于将标准测听频率范围内听力损失的严重性分类的听力阈值来分类。在超高频范围内听力损失的严重性使用以下范围来分类：

●正常：25dB HL或更低

●极重度：至少90dB HL或更高，例如，高于90dB HL

在一些实施方案中，在超高频范围内听力损失的严重性根据单一超高频(例如10kHz、12kHz、14kHz或16kHz)下患者的听力阈值来分类。如上文所概述，在单一超高频下听力损失的严重性可为轻度、中度、中重度、重度或极重度。举例而言，在一些实施方案中，患者在16kHz下可患有轻度听力损失，并且在其他超高频下听力正常。在其他实施方案中，患者在16kHz下可患有中度听力损失，并且在其他超高频下患有轻度听力损失。在一些实施方案中，当在超高频的子集下测量时，听力损失的严重性根据纯音平均值分类。超高频的任何子集可用于计算纯音平均值。在某些此类实施方案中，听力损失的严重性根据在10kHz、12kHz、14kHz和16kHz下的纯音平均值来分类。在其他实施方案中，听力损失的严重性根据在9kHz、10kHz、11kHz、12kHz、14kHz和16kHz下的纯音平均值来分类。

当在标准测听频率下评估时患有感觉神经性听力损失的患者还可能在超高频下患有听力损失。因此，在一些实施方案中，当通过纯音测听术测量时，患有感觉神经性听力损失的患者在16kHz下也具有介于40dB HL至70dB HL之间的听力阈值。在一些实施方案中，当通过纯音测听术测量时，患者的听力图的听力阈值在以下范围内：

16kHz-40dB HL至70dB HL；和/或

14kHz-40dB HL至85dB HL；和/或

12kHz-40dB HL至95dB HL；和/或

10kHz-40dB HL至95dB HL。

在一些实施方案中，当通过纯音测听术测量时，在14kHz下患者的听力图的听力阈值在40dB HL至85dB HL的范围内。

在一些实施方案中，当通过纯音测听术测量时，在12kHz下患者的听力图的听力阈值在40dB HL至95dB HL的范围内。

在一些实施方案中，当通过纯音测听术测量时，在10kHz下患者的听力图的听力阈值在40dB HL至95dB HL的范围内。

字词识别测试

替代地或除纯音测听术之外，可使用字词识别测试来评估听力损失。字词识别测试测量患者正确鉴别字词的能力，从而提供通过纯音测听术可能不提供的声音可懂度(尤其语音可懂度)的量度。在一些实施方案中，字词识别评分用于确定患者在治疗前正确鉴别字词的能力。

发明者已发现，本文所公开的治疗可尤其有效改善声音可懂度，并且因此具有较差字词识别评分的患者可尤其适合于所公开的治疗。

标准安静中字词识别测试，在本文中也称为标准字词识别测试，为由听力学家执行的测试，所述测试在安静环境中测量患者在识别字词时的语音可懂度。安静环境为几乎无背景噪音的环境。

标准字词识别测试可用于确定某人识别从字词列表中选择且以给定分贝(dB)水平呈现给患者的字词的能力。在一些实施方案中，标准字词识别测试用于确定患者在多于一个分贝水平下识别字词的能力。

在一些实施方案中，标准字词识别测试评估患者鉴别50个字词的能力。然而，呈现给患者的字词数可能大于或小于50个。举例而言，在一些实施方案中，标准字词识别测试为针对25个字词。在其他实施方案中，标准字词识别测试为针对10个字词。

标准字词识别测试可用于生成使用以下公式计算的标准字词识别(％)评分：

在一些实施方案中，患者在治疗前具有90％或更低、85％或更低、或80％或更低、70％或更低、60％或更低、或50％或更低的标准字词识别评分。在一些实施方案中，患者在治疗前具有60％或更低的标准字词识别评分。在上述实施方案中的任一者中，患者在治疗前可具有至少10％、15％或20％的标准字词识别评分。举例而言，在某些此类实施方案中，患者的标准字词识别评分在治疗前介于10％与90％之间，或在治疗前介于15％与90％之间，或在治疗前介于20％与90％之间。

在一些实施方案中，患者的标准字词识别评分在治疗前介于10％与90％之间，或在治疗前介于10％与85％之间，或在治疗前介于10％与80％之间，或在治疗前介于10％与70％之间，或在治疗前介于10％与60％之间，或在治疗前介于10％与50％之间。

在一个实施方案中，患者在治疗前具有介于10％与80％之间的标准字词识别评分。在另一个实施方案中，患者在治疗前具有介于10％与60％之间的标准字词识别评分。

在另一个实施方案中，患者在治疗前具有介于15％与85％之间的标准字词识别评分。

在另一个实施方案中，患者在治疗前具有介于20％与80％之间的标准字词识别评分。

在另一个实施方案中，患者在治疗前具有80％或更低的标准字词识别评分。

在一些实施方案中，标准字词识别评分表示为在测试中正确识别的字词数。举例而言，在一些实施方案中，患者在针对50个字词的标准字词识别测试中正确鉴别45个或更少字词、42个或更少字词、40个或更少字词、35个或更少字词、30个或更少字词或25个或更少字词。在一些实施方案中，患者在针对50个字词的标准字词识别测试中正确鉴别30个或更少字词。

在上述实施方案中的任一者中，患者可正确鉴别至少5个、7个或10个字词。举例而言，在某些此类实施方案中，患者正确鉴别5个至63个字词、7个至63个字词或10个至63个字词。

在一些实施方案中，患者在针对50个字词的标准字词识别测试中正确鉴别5个至45个字词、5个至42个字词、5个至40个字词、5个至35个字词、5个至30个字词或5个至25个字词。

在一个实施方案中，患者在针对50个字词的标准字词识别测试中正确鉴别5个至40个字词。

在另一个实施方案中，患者在针对50个字词的标准字词识别测试中正确鉴别7个至43个字词。

在另一个实施方案中，患者在针对50个字词的标准字词识别测试中正确鉴别10个至40个字词。

在另一个实施方案中，患者在针对50个字词的标准字词识别测试中正确鉴别40个或更少字词。

在一些实施方案中，将字词列表给予每只耳朵，并且针对每只耳朵计算标准字词识别评分。在本文中，标准字词识别评分的结果涉及已经/将要治疗的耳朵。

可使用任何字词列表进行标准字词识别测试。然而，标准字词列表通常用于标准字词识别测试中。在一些实施方案中，将各测试字词嵌入载体词组中。载体词组的实例为：“再次说出字词__”、“你将说出__”或“说出字词__”。

在一些实施方案中，标准字词识别测试为马里兰辅音-元音核-辅音(Marylandconsonant-vowel nucleus-consonant)(CNC)字词测试。马里兰CNC字词测试已在例如Mendel,L.L.,Mustain,W.D.和Magro,J.(2014).Normative data for the Maryland CNCTest.Journal of the American Academy of Audiology,25,775-781中描述。

马里兰CNC字词测试为使用音素平衡字词列表的标准字词识别测试，所述字词列表包含辅音-核-辅音(CNC)单音节的字词。这些CNC列表为平衡的，以使得各开端辅音、各元音和各末尾辅音在各列表内以相同频率出现。马里兰CNC测试具有10个包含50个字词的列表。

在一些实施方案中，马里兰CNC测试使用来自Lehiste和Peterson的音素平衡字词列表的字词，所有字词都为CNC单音节，例如，在Lehiste I,Peterson GE.(1959)Linguistic considerations in the study of speech intelligibility.Journal ofthe Acoustical Society of America 31(3):280-286中所述。

在一些实施方案中，马里兰CNC测试使用来自消除罕见文学字词和专有名称的经修订CNC列表的字词，例如，在Peterson GE,Lehiste I.(1962)Revised CNC lists forauditory tests.Journal of Speech and Hearing Disorders 27:62-70中所述。

在一些实施方案中，马里兰CNC测试使用来自将连音影响考虑在内的经修改CNC字词列表的字词，其中音素的声学特性受紧接其前后的那些音素影响，例如，在Causey GD,Hood LJ,Hermanson CL,Bowling LS.(1984)The Maryland CNC Test:normativestudies.Audiology 23(6):552-568中所述。在载体词组：“再次说出___”内讲出马里兰CNC测试的字词。

在一些实施方案中，标准字词识别测试为C.I.D听觉测试W-22(CID W-22)测试。CID W-22测试已在例如Hirsh,I.J.,Davis,H.Silverman,S.R.,Reynolds,E.G.,Eldert,E.和Benson,R.W.(1952).Development of Materials for Speech Audiometry.Journal ofSpeech,Language,and Hearing Research,17(3),321-337中描述。

CID W-22测试使用200个单音节字词，将其分为四个各包含50个字词的列表。各列表为语音平衡的。列表内的语音与其在英语语音的代表性样本中相同的相对频率出现。语音平衡字词列表中的词汇存在三个标准。第一，所有字词必须为单音节字词且在不同列表中字词无重复。第二，所选择的任何字词应为熟悉的字词。此第二标准使得受试者的教育背景差异的影响最小化。第三，各字词列表的语音组成应尽可能对应于英语整体的语音组成。CID W-22测试的字词以载体词组：“你将说出__”来讲出。

在一些实施方案中，标准字词识别测试为NU 6号测试。NU 6号已在例如Tillman,T.W.和Carhart,R.(1966)中描述。利用CNC单音节字词进行语音辨别的扩展测试：西北大学听觉测试6号西北大学埃文斯顿Il听觉研究实验室。

在一些实施方案中，NU 6号测试使用4个包含50个字词的列表，例如，在Tillman,T.W.和Carhart,R.(1966)的表28-2中所述。NU 6号测试的字词以载体词组：“说出字词__”来讲出。

在一些实施方案中，标准字词识别测试为马里兰CNC测试，其使用Causey GD,HoodLJ,Hermanson CL,Bowling LS.(1984)The Maryland CNC Test:normativestudies.Audiology 23(6):552-568中所定义的字词列表和载体词组。在某些此类实施方案中，字词信号以高于语音感知或识别水平40dB提供给患者。在其他实施方案中，字词信号以高于语音感知或识别水平30dB提供给患者。

噪音中字词(WIN)测试

“噪音中字词(WIN)测试”为由听力学家执行的测试，以在背景噪音存在下测量患者识别字词时的语音可懂度。

WIN测试由以下组成：在变化的信噪比(SNR)水平下将字词给予耳朵。信噪比为携带信息的信号(例如，测试字词信号)相对于干扰(例如，噪音)的信号的强度比，并且通常以分贝表示。在一些实施方案中，背景噪音为在固定分贝水平下的多言谈者串音(multi-talker babble)。

在一些实施方案中，多言谈者串音由固定水平下的六位言谈者(三位女性、三位男性)组成，例如，在Wilson,R.H.,Abrams,H.B.和Pillion,A.L.(2003).A word-recognitiontask in multi-talker babble using a descending presentation mode from 24dB to0dB signal to babble.Journal of Rehabilitation Research and Development,40(4),321-328中所述。

在一些实施方案中，将背景噪音维持于固定分贝水平下，并且SNR分贝水平的变化通过改变测试字词信号的分贝水平来实现。因此，SNR分贝水平为高于背景噪音的SNR。举例而言，如果将多言谈者串音的水平固定于70dB SPL，并且测试字词信号的水平从70dB SPL变至94dB SPL，则这将引起0dB至24dB的SNR分贝水平变化。在另一个实例中，将多言谈者串音的水平固定于80dB SPL，并且测试字词信号的水平从80dB SPL变至104dB SPL。

在一些实施方案中，所使用的测试字词可来自本文所述的用于字词识别测试的任何列表。在一些实施方案中，噪音中字词测试为针对70个字词。在其他实施方案中，噪音中字词测试为针对35个字词。

在一些实施方案中，测试由给予来自NU 6号字词列表的35个或70个单音节字词组成。测试字词可以载体词组：“说出字词__”来讲出。

在一些实施方案中，以递减水平SNR范例执行WIN测试。在这些实施方案中，首先呈现高SNR分贝水平下的测试字词，随后以逐渐降低SNR分贝水平下的测试字词，最后给予最低SNR分贝水平下的字词。高SNR分贝水平为患者鉴别信号字词的最易设置。低SNR分贝水平为患者鉴别信号字词的最难设置。在其他实施方案中，以随机水平SNR范例执行WIN测试。在这些实施方案中，以随机次序在不同SNR分贝水平下呈现测试字词。

在一些实施方案中，测试字词的SNR分贝水平以4dB减量从24dB SNR(最易条件)变至0dB SNR(最难条件)，历经总共七个SNR水平(即，24dB SNR、20dB SNR、16dB SNR、12dBSNR、8dB SNR、4dB SNR和0dB SNR)。

在一些实施方案中，WIN测试由给予来自NU 6号字词列表的70个单音节字词组成，其中测试字词的SNR分贝水平以4dB减量从24dB SNR(最易条件)变至0dB SNR(最难条件)，历经总共七个SNR水平(即，24dB SNR、20dB SNR、16dB SNR、12dB SNR、8dB SNR、4dB SNR和0dB SNR)。在一个实施方案中，将多言谈者串音的水平固定于70dB SPL，并且测试字词信号的水平从70dB SPL变至94dB SPL。在另一个实施方案中，将多言谈者串音的水平固定于80dB SPL，并且测试字词信号的水平从80dB SPL变至104dB SPL。

‘噪音中字词’测试可用于生成噪音中字词评分。

在一些实施方案中，噪音字词评分以在测试中由患者识别的总正确字词的百分比给出且使用以下公式计算：

在一些实施方案中，患者在治疗前具有90％或更低、80％或更低、70％或更低、60％或更低、50％或更低、40％或更低或30％或更低的噪音中字词评分。在一些实施方案中，患者在治疗前具有50％或更低的噪音中字词评分。在上述实施方案中的任一者中，患者在治疗前可具有至少10％、至少15％或至少20％的噪音中字词评分。举例而言，在某些此类实施方案中，患者的噪音中字词评分在治疗前介于10％与70％之间，或在治疗前介于15％与70％之间，或在治疗前介于20％与70％之间。

在一些实施方案中，患者的噪音中字词评分在治疗前介于10％与90％之间，或在治疗前介于10％与80％之间，或在治疗前介于10％与70％之间，或在治疗前介于10％与60％之间，或在治疗前介于10％与50％之间，或在治疗前介于10％与40％之间，或在治疗前介于10％与30％之间。

在一个实施方案中，患者在治疗前具有介于10％与70％之间的噪音中字词评分。

在一个实施方案中，患者在治疗前具有70％或更低的噪音中字词评分。

在一些实施方案中，噪音中字词评分表示为在测试中正确识别的字词数。举例而言，在一些实施方案中，患者在针对70个字词的噪音中字词测试中正确鉴别63个或更少、56个或更少、49个或更少、42个或更少、35个或更少、28个或更少或21个或更少字词。在一些实施方案中，患者在针对70个字词的噪音中字词测试中正确鉴别35个或更少字词。在上述实施方案中的任一者中，患者可正确鉴别至少7个、10个或13个字词。举例而言，在某些此类实施方案中，患者正确鉴别7个至49个字词、10个至49个字词或13个至49个字词。

在一些实施方案中，患者在针对70个字词的噪音中字词测试中正确鉴别7个至63个字词、7个至56个字词、7个至49个字词、7个至42个字词、7个至35个字词、7个至28个字词或7个至21个字词。

在一个实施方案中，患者在针对70个字词的噪音中字词测试中正确鉴别7个至49个字词。

在一个实施方案中，患者在针对70个字词的噪音中字词测试中正确鉴别49个或更少字词。

在其他实施方案中，患者在针对35个字词的噪音中字词测试中正确鉴别32个或更少、28个或更少、24个或更少、21个或更少、17个或更少、14个或更少或11个或更少字词。在上述实施方案中的任一者中，患者可正确鉴别至少3个、5个或7个字词。举例而言，在某些此类实施方案中，患者正确鉴别3个至24个字词、5个至24个字词或7个至24个字词。

在一些实施方案中，患者在针对35个字词的噪音中字词测试中正确鉴别3个至32个字词、3个至28个字词、3个至24个字词、3个至21个字词、3个至17个字词、3个至14个字词或3个至11个字词。

在一个实施方案中，患者在针对35个字词的噪音中字词测试中正确鉴别3个至24个字词。

在一个实施方案中，患者在针对35个字词的噪音中字词测试中正确鉴别24个或更少字词。

在一些实施方案中，使用在各SNR水平下的噪音中字词评分和斯皮尔曼-卡伯等式(Spearman-Karber equation)计算在噪音中字词测试中对于50％正确字词的预测平均值的患者信噪比(SNR)。50％正确字词的预测平均值用于提供平均dB SNR水平，在所述水平下预期某人在噪音中字词测试中正确鉴别50％的字词。在一些实施方案中，在噪音中字词测试中对于50％正确字词的预测平均值的患者SNR为约25dB、约24dB、约23dB、约22dB、约21dB、约20dB、约19dB、18dB、约17dB、约16dB、约15dB、约14dB、约13dB、约12dB、约11dB、约10dB、约9dB、约8dB、约7dB或约6dB。在一些实施方案中，在噪音中字词测试中对于50％正确字词的预测平均值的患者信噪比(SNR)为约21dB，例如20.8dB；约20dB；约19dB，例如18.8dB；约18dB，例如17.6dB；约17dB，例如16.8dB；或约16dB，例如16.4dB。

对于优选语言非英语的患者，可使用以优选语言提供的可比测试，并且待由诸如‘标准字词识别’和‘噪音中字词’测试的术语所涵盖。举例而言，在德语中，可使用弗莱堡语音可懂度测试(Freiburg Speech Intelligibility Test)(参见例如Hoth,HNO 2016 64:540-548)。在西班牙语中，可使用卡斯蒂利亚西班牙语噪音中听力测试(CastilianSpanish Hearing in Noise Test)(HINT)(例如，在Huarte,International Journal ofAudiology 2008 47:369037中所述)。当例如对于特定语言未建立标准化测试时，可使用本领域中所用的合适测试。

隐性听力损失

在一些实施方案中，患者患有隐性听力损失。

在本公开的上下文中，患有“隐性听力损失”的患者在噪音环境中听力困难，但当以标准测听频率评估时不患有感觉神经性听力损失(且因此具有正常听力图)。因此，患有隐性听力损失的患者就可听度而言具有正常听力功能，但可懂度功能降低。当向患者呈现背景噪音时，可懂度功能降低可能变得明显。最近工作已表明，隐性听力损失可因毛细胞与耳蜗神经元之间的突触受损引起(Lieberman等人PLoS One 2016 11(9):e0162726)。在此研究中，隐性听力损失与超高频下的听力阈值升高和噪音中字词测试中的表现下降相关联。

在一些实施方案中，患有隐性听力损失的患者在0.25kHz、0.5kHz、1kHz、2kHz、3kHz、4kHz、6kHz和8kHz下听力阈值小于25dB HL且在治疗前噪音中字词评分为90％或更低、80％或更低、70％或更低、60％或更低或50％或更低。在一些实施方案中，患者在0.25kHz、0.5kHz、1kHz、2kHz、3kHz、4kHz、6kHz和8kHz下听力阈值小于25dB HL；并且在治疗前噪音中字词评分为90％或更低、80％或更低、70％或更低、60％或更低或50％或更低，但不一定已诊断出患有隐性听力损失。在一些实施方案中，患者在0.25kHz、0.5kHz、1kHz、2kHz、3kHz、4kHz、6kHz和8kHz下听力阈值小于25dB HL且在治疗前噪音中字词评分为60％或更低。

患有隐性听力损失的患者在超高频范围内可能具有高于正常的听力阈值。因此，在一些实施方案中，当通过纯音测听术测量时，患有隐性听力损失的患者在16kHz下还具有介于40dB HL至70dB HL之间的听力阈值。在一些实施方案中，当通过纯音测听术测量时，患有隐性听力损失的患者的听力图的听力阈值在以下范围内：

16kHz-40dB HL至70dB HL；和/或

14kHz-40dB HL至85dB HL；和/或

12kHz-40dB HL至95dB HL；和/或

10kHz-40dB HL至95dB HL。

在一些实施方案中，当通过纯音测听术测量时，在14kHz下患有隐性听力损失的患者的听力图的听力阈值在40dB HL至85dB HL的范围内。

在一些实施方案中，当通过纯音测听术测量时，在12kHz下患有隐性听力损失的患者的听力图的听力阈值在40dB HL至95dB HL的范围内。

在一些实施方案中，当通过纯音测听术测量时，在10kHz下患有隐性听力损失的患者的听力图的听力阈值在40dB HL至95dB HL的范围内。

在0.25kHz、0.5kHz、1kHz、2kHz、3kHz、4kHz、6kHz和8kHz下听力阈值小于25dB HL且在治疗前噪音中字词评分为90％或更低、80％或更低、70％或更低、60％或更低或50％或更低，但不一定已诊断出患有隐性听力损失的患者在超高频范围内可能还具有高于正常的听力阈值。在某些此类实施方案中，当通过纯音测听术测量时，患者在16kHz下还具有介于40dB HL至70dB HL之间的听力阈值。在某些此类实施方案中，当通过纯音测听术测量时，患者的听力图的听力阈值在以下范围内：

16kHz-40dB HL至70dB HL；和/或

14kHz-40dB HL至85dB HL；和/或

12kHz-40dB HL至95dB HL；和/或

10kHz-40dB HL至95dB HL。

患有隐性听力损失的患者通常将在噪音中字词测试中具有不良表现。本文所述的噪音中字词测试可用于鉴别适合于如本文所述的治疗的患者。

在一些实施方案中，患有隐性听力损失的患者在治疗前具有90％或更低、80％或更低、70％或更低、60％或更低或50％或更低的噪音中字词评分。在一些实施方案中，患有隐性听力损失的患者在治疗前具有60％或更低的噪音中字词评分。

在一些实施方案中，患有隐性听力损失的患者在针对70个字词的噪音中字词测试中正确鉴别63个或更少、54个或更少、49个或更少、42个或更少或35个或更少字词。在其他实施方案中，患者在针对35个字词的噪音中字词测试中正确鉴别32个或更少、28个或更少、24个或更少、21个或更少或17个或更少字词。

在一些实施方案中，患有隐性听力损失的患者在噪音中字词测试中对于50％正确字词的预测平均值的信噪比为约18dB、约17dB、约16dB、约15dB、约14dB、约13dB、约12dB、约11dB、约10dB、约9dB、约8dB、约7dB、约6dB、约5dB或约4dB。在一些实施方案中，在噪音中字词测试中对于50％正确字词的预测平均值的患者信噪比(SNR)为约11dB、约10dB或约9dB。

耳鸣

在一些实施方案中，患者患有耳鸣。在某些此类实施方案中，患者患有如本文别处所定义的感觉神经性听力损失和耳鸣。在其他实施方案中，患者患有如本文别处所定义的隐性听力损失和耳鸣。

耳鸣可使用选自由以下组成的组的一个或多个量度来评估或诊断：耳鸣功能指数(TFI)、耳鸣致残指数(THI)、耳鸣反应问卷(TRQ)、耳鸣严重性指数(TSI)、耳鸣致残问卷(THQ)和耳鸣问卷(TQ)。在一些实施方案中，耳鸣使用耳鸣功能指数(TFI)来评估或诊断。

举例而言，耳鸣功能指数(TFI)和耳鸣字词清单(THI)可用于评估耳鸣负担。

耳鸣功能指数(TFI)

TFI具有八个子量表，其评估(i)耳鸣的侵入性，(ii)患者的控制感，(iii)认知干扰，(iv)睡眠紊乱，(v)听觉问题，(vi)放松问题，(vii)生活质量(QOL)，和(viii)情绪困扰(Henry等人2014和Meikle等人2012)。患者填写一张包含25个问题的问卷，所述问卷要求患者定量耳鸣在其不同生活领域中的影响。患者对这些问题的答案接着用于计算TFI评分，所述TFI评分指示耳鸣问题对患者而言的严重程度。TFI评分如下：

●平均评分14(范围0-17)，无问题；

●平均评分21(范围18-31)，小问题；

●平均评分42(范围32-53)，中等问题；

●平均评分65(范围54-72)，大问题；

●平均评分78(范围73-100)，极大问题。

耳鸣字词清单(THI)

THI具有23个问题供患者回答，其允许鉴别、定量和评价耳鸣体验的难度(如Noble1998中所述)。问题的答案用于计算THI评分(满分100)。THI评分如下分级：

●1-16：轻微或无致残(1级)；

●18-36：轻度致残(2级)；

●38-56：中度致残(3级)；

●58-76：重度致残(4级)；

●78-100：毁灭性致残(5级)

耳鸣反应问卷(TRQ)

TRQ为26项问卷以定量与耳鸣相关的心理困扰，所述心理困扰源于四种一般症状类别：一般困扰、干扰、严重性和回避。各项目以5分制进行评分(0：全无，4分：几乎所有时间)(参见例如Wilson等人Journal of Speech and Hearing Research(1991)34:197-201)

耳鸣严重性指数(TSI)：

TSI为12项问卷且测量耳鸣负面影响患者生活的程度和令人烦恼的患者对耳鸣的感知程度。问题1-9处理干扰且从1(从不)至5(始终)评级。问题10、11和12探讨睡眠、努力和不适。

耳鸣致残问卷(THQ)

THQ为27项问卷，其经设计以评估他人在生活质量、注意力集中困难、在安静环境中不适、抑制耳鸣的能力、焦虑和忧虑以及紧张或易怒感觉的领域中的感知态度和反应。所述问卷为经设计以评估重要他人在总体管控过程中的影响的唯一问卷(参见例如Kuk等人Ear and Hearing(1990)11(6):434-445)。

耳鸣问卷(TQ)

TQ为52项问卷，其评估耳鸣抱怨的五个维度：情绪困扰、听觉感知困难、侵入性、睡眠紊乱和躯体抱怨。各问题直接涉及耳朵中的“噪音”，其为困扰的主要原因或来源且反映不当或缺乏应对技巧。受试者指示其同意使用以下三个反应替代项的一的各表明：正确(2分)、部分正确(1分)或不正确(0分)。(参见例如Baguley等人The Jorunal ofLaryngology&Otology(2000)114:840-843)。

耳鸣还可使用本领域中建立的其他手段来评估(参见例如Newman,C.W.,Sandridge,S.A.和Snow,J.B.(2004).Tinnitus questionnaires.Tinnitus:Theory andmanagement,237-254)。

已比较耳鸣的不同测量值。举例而言，TFI和THI的测量值在评估耳鸣严重性中具有良好一致性。TFI显示出极高内部一致性(α≥0.95)、与THI一起的高构建效度(r＝0.80)和高测试-再测试信度(ICC＝0.87)(Fackrell等人2018)。还已显示TFI和TQ彼此具有良好一致性(Jacquemin等人2019)。

治疗作用

可使用不同标准来确定感觉神经性听力损失的有效治疗。这些标准可归类为声音可听度的改善或声音可懂度的改善或两者兼有。可听度功能的改善意指患者检测声音何时存在或不存在的能力改善。换言之，可听度的改善意指患者能够检测到更安静的声音的存在。声音可懂度的改善意指患者正确鉴别声音的能力改善。在一些实施方案中，治疗为患者提供改善的可听度功能。在一些实施方案中，治疗为患者提供改善的可懂度功能。在一些实施方案中，治疗为患者提供改善的可听度功能和改善的可懂度功能。

可听度功能的改善可能与可懂度功能的改善相关联。举例而言，在这些情况下，患者可能能够更容易地检测字词的声音且正确鉴别字词。然而，在其他情况下，可听度的改善可能不与可懂度的改善相关联。在这些情况下，患者现在可能能够听到字词，但不能正确鉴别字词。尽管如此，可听度的改善仍为有利的，这是因为所述改善可允许患者听到患者先前听不见的声音。

在其他情况下，患者在治疗后可经历如通过标准测听术测试所测量的可听度功能的极少或无变化，而尽管如此仍经历可懂度功能的改善。举例而言，在这些情况下，患者可能能够以与治疗前相同的声音水平检测字词刺激的存在，但现在能够正确鉴别字词，而在治疗前不正确地鉴别字词。可懂度的改善为重要治疗益处，这是因为患者由此可能能够在现实世界情况下理解更多声音。因此，在一些实施方案中，治疗为患者提供改善的可懂度功能。在一些情况下，患者可经历如通过标准测听术测试所测量的可听度功能的极少或无变化，但尽管如此仍在超高频下观察到可听度功能的改善。

可使用如本文所述的纯音测听术来测量可听度的改善。然而，不一定需要测量可听度的改善以便通过治疗提供改善。类似地，可使用如本文所述的字词识别测试来测量可懂度的改善。然而，不一定需要测量可懂度的改善以便通过治疗提供改善。本文所述的治疗可用于提供听力功能的改善，而无需测量治疗前后的听力功能。

发明者已发现，本文所述的治疗可尤其有效改善高频下的可听度功能。因此，在一些实施方案中，治疗提供在4kHz、6kHz和/或8kHz下改善的听力阈值。当通过纯音测听术测量时，可观察到这种改善为在4kHz、6kHz和/或8kHz下降低的纯音阈值。在一些实施方案中，相对于治疗前患者的纯音阈值，患者在治疗后具有在4kHz下降低的纯音阈值。在一些实施方案中，相对于治疗前患者的纯音阈值，患者在治疗后具有在6kHz下降低的纯音阈值。在一些实施方案中，相对于治疗前患者的纯音阈值，患者在治疗后具有在8kHz下降低的纯音阈值。

在一些实施方案中，相对于治疗前在4kHz、6kHz和/或8kHz下患者的听力阈值，在4kHz、6kHz和/或8kHz下改善的听力阈值为至少5dB。在一些实施方案中，相对于治疗前在4kHz、6kHz和/或8kHz下患者的听力阈值，在4kHz、6kHz和/或8kHz下改善的听力阈值为至少10dB。在一些实施方案中，相对于治疗前在4kHz、6kHz和/或8kHz下患者的听力阈值，在4kHz、6kHz和/或8kHz下改善的听力阈值为至少20dB。在一些实施方案中，相对于治疗前在4kHz、6kHz和/或8kHz下患者的听力阈值，在4kHz、6kHz和/或8kHz下改善的听力阈值为至少30dB。

在一些实施方案中，当通过纯音测听术测量时，相对于治疗前在8kHz下患者的听力阈值，治疗提供在8kHz下至少5dB改善的听力阈值。

在一些实施方案中，当通过纯音测听术测量时，相对于治疗前在6kHz下患者的听力阈值，治疗提供在6kHz下至少5dB改善的听力阈值。

在特定实施方案中，当通过纯音测听术测量时，相对于治疗前在6kHz和8kHz下患者的听力阈值，治疗提供在6kHz和8kHz下至少5dB改善的听力阈值。

在一些实施方案中，当在4kHz、6kHz和8kHz下测量时，使用患者的纯音阈值的平均值来评估可听度的改善。在某些实施方案中，当通过纯音测听术测量时，治疗提供在4kHz、6kHz和8kHz下患者的听力阈值的平均值的改善，其中相对于当治疗前通过纯音测听术测量时在4kHz、6kHz和8kHz下患者的听力阈值的平均值，所述改善为至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、20、25或30dB。

可在个别患者中或跨越患者群体平均而言观察到可听度功能的改善。

可使用如本文所述的字词识别测试来测量可懂度的改善。可在个别患者中或跨越患者群体平均而言观察到可懂度功能的改善。

可在患者群体中一定百分比的患者中观察到可听度和/或可懂度的改善。在一些实施方案中，如根据本文所述的方法中的任一者所评估，在至少20％、至少30％、至少40％或至少50％的患者群体中观察到可听度的改善。在一些实施方案中，如根据本文所述的方法中的任一者所评估，在至少20％、至少30％、至少40％或至少50％的患者群体中观察到可懂度的改善。

在一些实施方案中，使用如本文所述的标准字词识别评分来测量可懂度的改善。替代地或除此之外，可使用如本文所述的噪音中字词测试来测量可懂度的改善。

发明者已发现，当使用标准字词识别测试评估时，本文所述的治疗有效改善字词可懂度。因此，在一些实施方案中，治疗提供改善的标准字词识别评分，其中所述改善为至少10％、至少20％、至少30％、至少50％、至少70％、至少100％、至少200％、至少300％、至少400％、至少500％、至少600％、至少700％、至少800％或至少900％，其中所述改善百分比使用以下公式计算：

在一些实施方案中，改善的字词识别评分为至少10％，其中所述改善百分比使用以下公式计算：

50个字词的标准字词识别测试可用于评估听力功能。在一些实施方案中，治疗为患者提供改善的标准字词识别，其中如果进行测试，则相对于治疗前在50个字词的标准字词识别测试中由患者识别的字词数，所述改善将为至少5个、至少10个或至少15个字词。

在一些实施方案中，治疗为患者提供改善的标准字词识别，其中如果进行测试，则相对于治疗前在50个字词的标准字词识别测试中由患者识别的字词数，所述改善将为至少5个字词。

在标准字词识别测试中由患者识别的字词数的改善还可表示为标准字词识别测试中字词数的百分比。因此，在一些实施方案中，治疗为患者提供改善的标准字词识别评分，其中如果进行测试，则所述改善将为至少6％、至少10％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％或至少50％，其中所述改善百分比使用以下公式计算：

在一些实施方案中，Thornton和Raffin(1978)中所阐述的用于确定标准字词识别评分的变化是否代表患者识别字词的能力的显著变化的标准用于评估治疗前后的字词识别评分。在一些实施方案中，治疗为患者提供改善的标准字词识别评分，其中如果进行测试，则所述改善为字词识别评分处于如Thornton和Raffin(1978)所定义的治疗前患者的字词识别评分的95％置信区间外。在其他实施方案中，使用99％置信区间。在其他实施方案中，使用97.5％置信区间。在其他实施方案中，使用90％置信区间。在其他实施方案中，使用85％置信区间。对于如Studebaker(1985)详述所识别的字词比例，可使用反正弦变换以弧度计算这些置信区间。在这些实施方案中，按照Thornton和Raffin详述的迭代程序将弧度置信区间转换回字词识别比例。

针对字词识别评分的变化的置信区间还可使用其他经建立的方法计算。举例而言，Carney和Schlauch(2007)描述Thornton和Raffin框架的细化，所述框架还可用于确定标准字词识别评分的变化是否代表患者识别字词的能力的显著变化。

在另一个实施方案中，对于如Studebaker(1985)详述所识别的字词比例，可使用反正弦变换以弧度计算95％置信区间边界。在此实施方案中，按照Thornton和Raffin详述的迭代程序将弧度置信区间转换回字词识别比例。

发明者已发现，本文所述的治疗还有效改善背景噪音中声音的可懂度。因此，在一些实施方案中，治疗为患者提供改善的噪音中字词评分，其中所述改善为至少10％、至少20％、至少30％、至少50％、至少70％、至少100％、至少200％、至少300％、至少400％、至少500％、至少600％、至少700％、至少800％或至少900％，其中所述改善百分比使用以下公式计算：

在一些实施方案中，改善的噪音中字词评分为至少10％，其中所述改善百分比使用以下公式计算：

70个字词的噪音中字词测试可用于评估听力功能。因此，在一些实施方案中，治疗为患者提供改善的噪音中字词识别，其中如果进行测试，则相对于治疗前在70个字词的噪音中字词测试中由患者识别的字词数，所述改善将为至少5个、至少7个或至少10个字词。

在一个实施方案中，治疗为患者提供改善的噪音中字词识别，其中如果进行测试，则相对于治疗前在70个字词的噪音中字词测试中由患者识别的字词数，所述改善将为至少5个字词。

35个字词的噪音中字词测试可用于评估听力功能。因此，在一些实施方案中，治疗为患者提供改善的噪音中字词识别，其中如果进行测试，则相对于治疗前在35个字词的噪音中字词测试中由患者识别的字词数，所述改善将为至少2个、至少3或至少5个字词。

在一些实施方案中，治疗为患者提供改善的噪音中字词识别，其中如果进行测试，则相对于治疗前在35个字词的噪音中字词测试中由患者识别的字词数，所述改善将为至少2个字词。

在噪音中字词测试中由患者识别的字词数的改善还可表示为噪音中字词测试中字词数的百分比。因此，在一些实施方案中，治疗为患者提供改善的噪音中字词评分，其中如果进行测试，则所述改善将为至少6％、至少10％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％或至少50％，其中所述改善百分比使用以下公式计算：

还可使用患者在噪音中字词测试中对于50％正确字词的预测平均值的信噪比(SNR)来评估噪音中字词识别的改善。在一些实施方案中，Wilson和McArdle,2007中所阐述的用于确定SNR的变化是否代表患者识别字词的能力的显著变化的标准用于评估噪音中字词评分。

在一些实施方案中，治疗为患者提供在噪音中字词测试中对于50％正确字词的预测平均值改善的信噪比(SNR)，其中如果进行测试，则相对于治疗前在噪音中字词测试中50％正确字词的预测平均值的患者SNR，所述改善将为至少3dB，其中SNR使用斯皮尔曼-卡伯等式(

equation)计算。

可观察到噪音中字词评分的改善，而可听度功能无相应改善。因此，在一些实施方案中，当通过纯音测听术测量时，治疗提供改善的噪音中字词评分，而可听度功能无变化。在某些此类实施方案中，相比治疗前在0.5kHz、1kHz、2kHz和4kHz下患者的听力阈值的平均值，治疗后在0.5kHz、1kHz、2kHz和4kHz下患者的听力阈值的平均值增加或降低不超过5dB，其中所述听力阈值通过纯音测听术测量。

在一些实施方案中，治疗提供(i)在8kHz下改善的听力阈值，其中如果进行测试，则相对于治疗前在8kHz下患者的听力阈值，所述改善将为至少5dB，其中所述听力阈值通过纯音测听术测量；和(ii)对于患者而言改善的标准字词识别评分或对于患者而言改善的噪音中字词评分，其中如果进行测试，则标准字词识别评分的所述改善将为至少10％，其中所述改善百分比使用以下公式计算：

其中如果进行测试，则噪音中字词评分的所述改善将为至少10％，其中所述改善百分比使用以下公式计算：

在某些此类实施方案中，治疗还提供在6kHz下改善的听力阈值，其中如果进行测试，则相对于治疗前在6kHz下患者的听力阈值，所述改善将为至少5dB。

在治疗具有正常可听度功能但可懂度功能降低的两个患者组的情况中，声音可懂度的改善可能尤其重要。这两个组为(i)患有隐性听力损失的患者，和(ii)在标准测听频率(0.25kHz-8kHz)下听力阈值处于正常范围(即，至多25dB)内但难以正确感知声音的患者。这些患者通常在噪音中字词测试中显示出功能降低。因此，对于这些患者组中任一组的患者，有效治疗表现为改善的可懂度功能。还可观察到可听度功能的改善。不希望受理论束缚，噪音中字词评分的改善可能由于治疗提供超高频范围内的改善而引起。

发明者已发现，在治疗后不久可观察到可听度功能和/或可懂度功能的改善。在一些实施方案中，治疗在治疗后15、30、60或90天内(例如，在初始治疗后或在治疗完成后)提供可听度功能和/或可懂度功能的改善。在一些实施方案中，在90天内提供可听度功能和/或可懂度功能的改善。

在治疗后可维持可听度功能和/或可懂度功能的改善。

在一些实施方案中，改善一直维持到至少90、120、180或365天。

在某些实施方案中，改善一直维持到至少90天。

在某些实施方案中，改善一直维持到至少120天。

在某些实施方案中，改善一直维持到至少180天。

在某些实施方案中，改善一直维持到至少365天。

可通过单次施用如本文所述的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂来提供可听度功能和/或可懂度功能的改善。在一些实施方案中，治疗包括不超过单次施用。

在一些实施方案中，治疗提供耳鸣的治疗。不希望受理论束缚，耳鸣的改善可能经由耳蜗中受损或破坏的听觉途径的恢复或修复而引起。举例而言，外毛细胞或内毛细胞的再生可通过提供损失的输入来减轻耳蜗中听觉途径的破坏，如通过使用助听器增加听觉输入常常所见。

在某些此类实施方案中，患者患有如本文别处所定义的感觉神经性听力损失和耳鸣。在其他实施方案中，患者患有如本文别处所定义的隐性听力损失和耳鸣。在一些实施方案中，治疗提供耳鸣和如本文别处所定义的感觉神经性听力损失的治疗。在其他实施方案中，治疗提供耳鸣和如本文别处所定义的隐性听力损失的治疗。

耳鸣可使用选自由以下组成的组的一个或多个量度来评估：耳鸣功能指数(TFI)、耳鸣致残指数(THI)、耳鸣反应问卷(TRQ)、耳鸣严重性指数(TSI)、耳鸣致残问卷(THQ)和耳鸣问卷(TQ)。在一些实施方案中，耳鸣使用耳鸣功能指数(TFI)来评估。

在一些实施方案中，治疗提供如由TFI或TQ评估的耳鸣的治疗。临床显著性可定义为TFI降低(例如，降低≥13分)和/或TQ降低(例如，降低≥12分)(Henry等人2015)。通常，在治疗前至少3次和在治疗后3次对耳鸣进行评估。

在一些实施方案中，治疗提供如由TFI评估的耳鸣的治疗，其中如果进行测试，则相对于治疗前患者的TFI评分，TFI评分将至少降低13、14、15、16、17、18、20、25或30分。在一些实施方案中，治疗提供如由TFI评估的耳鸣的治疗，其中如果进行测试，则相对于治疗前患者的TFI评分，TFI评分将至少降低13分。

在一些实施方案中，治疗提供如由TQ评估的耳鸣的治疗，其中如果进行测试，则相对于治疗前患者的TQ评分，TQ评分将至少降低12、13、14、15、17、19、21、26或31分。在一些实施方案中，治疗提供如由TQ评估的耳鸣的治疗，其中如果进行测试，则相对于治疗前患者的TQ评分，TQ评分将至少降低12分。

可在个别患者中或跨越患者群体平均而言观察到耳鸣的改善。

毛细胞再生剂

毛细胞再生剂为促进毛细胞再生的剂。单一剂可用作毛细胞再生剂，或剂的组合可提供毛细胞再生功能。因此，在一些实施方案中，毛细胞再生剂为单一剂。在其他实施方案中，毛细胞再生剂为剂的组合。在某些此类实施方案中，剂的组合可在单一组合物中配制在一起。在其他实施方案中，可向患者独立地提供剂的组合。

毛细胞再生剂可通过刺激耳蜗感觉上皮内的支持细胞转分化成替代性毛细胞来促进毛细胞再生。替代地或另外，毛细胞再生剂可活化耳蜗感觉上皮中的增殖反应，从而提供随后可分化成支持细胞的新细胞群体。

在一些实施方案中，毛细胞再生剂刺激耳蜗支持细胞的增殖，在所述耳蜗支持细胞中刺激增殖以表达Lgr5(含富亮氨酸重复序列的G蛋白偶联受体5)。然而，毛细胞再生剂还可刺激具有极少或无Lgr5表达的支持细胞的增殖。在一些实施方案中，毛细胞再生剂产生扩增的耳蜗细胞群体。在一些实施方案中，扩增的细胞富含Lgr5表达(即，与起始细胞群体相比，更大百分比的扩增细胞群体表现Lgr5)。

Lgr5为GPCR A类受体蛋白的成员，所述成员跨越多种多样的组织，诸如在肌肉、胎盘、脊髓和脑中表达，并且尤其作为某些组织中的成体干细胞的生物标志物。Lgr5+干细胞为耳蜗中所存在的感觉毛细胞的前体。因此，增加Lgr5+耳蜗细胞群体为有益的，因为其增加可分化成感觉毛细胞的前体细胞的群体。

在一些实施方案中，毛细胞再生剂为Wnt激动剂和表观遗传调节剂。可使用本文所述的任何Wnt激动剂和表观遗传调节剂。

在一些实施方案中，毛细胞再生剂为Wnt激动剂和两种或更多种表观遗传调节剂。可使用本文所述的任何Wnt激动剂和表观遗传调节剂。

在一些实施方案中，毛细胞再生剂为单独Wnt激动剂。Wnt激动剂可与本文所公开的治疗中的任一者一致地单独使用，所述治疗涉及Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中向患者施用Wnt激动剂和表观遗传调节剂两者。在这些实施方案中，不包括表观遗传调节剂。可使用本文所述的任何Wnt激动剂。在某些此类实施方案中，毛细胞再生剂为GSK3抑制剂。可使用本文所述的任何GSK3抑制剂。

在一些实施方案中，毛细胞再生剂为γ分泌酶抑制剂。适合的γ分泌酶抑制剂描述于WO 2018007331 A1；WO 2018111926 A2；WO 2018065340A1；WO 2018060300A1；WO2018011164A1；WO2018087018A1；WO 2018001918 A1；WO 2018118791 A2；WO2018118782A2和WO 2014045156 A1中，其各自以引用的方式并入。可使用本文所述的任何γ分泌酶抑制剂。

在一些实施方案中，毛细胞再生剂为Atoh1活化剂。适合的Atoh1活化剂描述于US20160030445 A1；WO 2018172997 A1；WO 2016022776A2；WO 2014145205 A2和WO2009100438 A2中，其各自以引用的方式并入。

在一些实施方案中，毛细胞再生剂为Notch抑制剂。适合的Notch抑制剂描述于WO2017007702-A1；WO2016056999-A1；WO2014039781A1；WO2014047369A1；WO2014047372A1；WO2014047390A1；WO2014047391A1；WO2014047397A1；WO2014047392A1；WO2014047370A1；WO2014047374A1；WO2013093885A1；WO2013178821A1和WO2013016081A1中，其各自以引用的方式并入。

在一些实施方案中，毛细胞再生剂为Wnt激动剂和Notch抑制剂。如本文所述可使用任何Wnt激动剂和Notch抑制剂。在某些此类实施方案中，Wnt激动剂为GSK3抑制剂。可使用本文所述的任何GSK3抑制剂。

在一些实施方案中，毛细胞再生剂为Wnt激动剂和γ分泌酶抑制剂。如本文所述可使用任何Wnt激动剂和γ分泌酶抑制剂。在某些此类实施方案中，Wnt激动剂为GSK抑制剂。可使用本文所述的任何GSK3抑制剂。

WNT激动剂

在一个方面中，提供用于治疗人患者的感觉神经性听力损失的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中向人患者施用所述Wnt激动剂和所述表观遗传调节剂。还提供一种治疗人患者的感觉神经性听力损失的方法，所述方法包括向所述患者施用Wnt激动剂和表观遗传调节剂。如本文别处所述，Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂可用于治疗患者。

Wnt激动剂是指增加细胞，例如耳蜗细胞中的Wnt基因、蛋白质或信号传导途径(例如，TCF/LEF、卷曲受体家族、Wif1、Lef1、轴蛋白2(Axin2)和/或β-连环蛋白)的表达、水平和/或活性的剂。Wnt激动剂包括GSK3抑制剂，诸如GSK3-α或GSK3-β抑制剂。在一些实施方案中，Wnt激动剂为抑制GSK3-α和GSK3-β两者的GSK抑制剂。

TCF/LEF家族为一组转录因子，其经由高迁移率族结构域结合至DNA且涉及于Wnt信号传导途径中，在所述途径中，所述转录因子将共活化因子β-连环蛋白募集至靶向基因的增强子元件。卷曲蛋白为G蛋白偶联受体蛋白家族，其充当Wnt信号传导途径中的受体。卷曲受体抑制细胞内β-连环蛋白降解且活化TCF/LEF介导的转录。

在一些实施方案中，Wnt激动剂使耳蜗细胞中的Wnt信号传导相对于对照，例如相对于基线活性水平增加约或至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、200％、300％、400％或500％或更高(或至少约1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、500、1000倍或更高)或更高。

在一些实施方案中，Wnt激动剂使耳蜗细胞中TCF/LEF介导的转录相对于对照，例如相对于基线活性水平增加例如约或至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、200％、300％、400％或500％或更高(或至少约1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、500、1000倍或更高)或更高。

在一些实施方案中，Wnt激动剂结合卷曲受体家族成员且使所述卷曲受体家族成员相对于对照，例如相对于基线活性水平活化例如约或至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、200％、300％、400％或500％或更高(或至少约1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、500、1000倍或更高)或更高。

在一些实施方案中，Wnt激动剂使GSK3相对于对照，例如相对于基线活性水平抑制例如约或至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、200％、300％、400％或500％或更高(或至少约1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、500、1000倍或更高)或更高。

在一些实施方案中，与Wnt激动剂上调Hes或Hey相比，Wnt激动剂更优先上调Jag-1、Deltex-1或Hif-1。在一些实施方案中，与Wnt激动剂增加Hes和Hey的表达或活性相比，Wnt激动剂使Jag-1、Deltex-1和/或Hif-1的表达增加10％、25％、50％、75％、100％、125％、150％、175％、200％、250％或更高。

下表1和表2中提供具有作为Wnt激动剂的活性的示例性剂，包括其药学上可接受的盐。

表1

表2

在一些实施方案中，具有作为Wnt激动剂的活性的剂为GSK3抑制剂。在一些实施方案中，GSK3抑制剂为AZD1080、GSK3抑制剂XXII、CHIR99021或LY2090314。在一些实施方案中，Wnt激动剂为CHIR99021。在其他实施方案中，Wnt激动剂和/或GSK3抑制剂为经取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮。(式A。)

Wnt激动剂可为选自WO 2018/125746中的任一者，所述文献特此以引用的方式并入。在一些实施方案中，Wnt激动剂可为如WO2018/125746的权利要求1所定义的化合物。在一些实施方案中，Wnt激动剂可为如WO 2018/125746的权利要求12所定义的化合物。

示例性经取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮包括：3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(2-(哌啶-1-羰基)-9-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；7-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-2-(哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-9-甲腈；3-(9-乙炔基-2-(哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；3-(9-氨基-2-(哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；1-(9-氟-7-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-2-羰基)哌啶-4-甲醛；3-(9-氟-2-(4-(羟甲基)哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；3-(2-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-9-氟-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；3-(2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羰基)-9-氟-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；3-(苯并[d]异噁唑-3-基)-4-(9-氟-2-(哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；N-(7-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-2-(哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-9-基)乙酰胺；3-(9-(二氟甲基)-2-(哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；3-(2-(3,3-二氟哌啶-1-羰基)-9-氟-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；3-(2-((1R,4R)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-9-氟-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羰基)-7-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-9-甲腈；2-(3,3-二氟哌啶-1-羰基)-7-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-9-甲腈；2-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-7-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-9-甲腈；3-(2-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-9-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；3-(2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羰基)-9-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；3-(2-(4-(氨基甲基)哌啶-1-羰基)-9-氟-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；3-(2-(4-(羟甲基)哌啶-1-羰基)-9-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；2-(4-(羟甲基)哌啶-1-羰基)-7-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-9-甲腈；3-(9-氟-2-(3,3,4,4,5,5-六氟哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；3-(9-氟-2-(3,3,5,5-四氟哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；3-(9-氟-2-(2,2,6,6-四氟吗啉-4-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；3-(2-(4,4-二氟-3-羟基哌啶-1-羰基)-9-氟-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；3-(2-(4-(二氟(羟基)甲基)哌啶-1-羰基)-9-氟-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；3-(2-(6,6-二氟-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羰基)-9-氟-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；3-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-4-(9-氟-2-(哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；3-(9-氟-2-(哌啶-1-羰基-d10)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；3-(9-氟-2-(哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-7-基-3,3,4,4-d4)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；3-(9-氟-2-(4-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；3-(9-氟-2-(4-((甲基氨基)甲基)哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；3-(2-(4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-羰基)-9-氟-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；3-(2-(4-氨基哌啶-1-羰基)-9-氟-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；3-(9-氟-2-(4-(甲基氨基)哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；3-(2-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基)-9-氟-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；9-氟-7-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-N-(哌啶-4-基甲基)-3,4-二氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-2(1H)-甲酰胺；9-氟-7-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-N-甲基-N-(哌啶-4-基甲基)-3,4-二氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-2(1H)-甲酰胺；9-氟-7-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-N-甲基-N-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-3,4-二氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-2(1H)-甲酰胺；3-(9-氟-2-((1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；3-(9-氟-2-(2-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；3-(9-氟-2-(8-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(2-(2,2,6,6-四氟吗啉-4-羰基)-9-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；3-(2-(6,6-二氟-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羰基)-9-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；2-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基)-7-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-9-甲腈；9-氰基-7-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-N-甲基-N-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-3,4-二氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-2(1H)-甲酰胺；7-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-2-(8-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-9-甲腈；3-(8,9-二氟-2-(哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；或3-(9-氟-2-(哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮(LY20900314)。

在一些实施方案中，经取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮为：3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(2-(哌啶-1-羰基)-9-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；7-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-2-(哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-9-甲腈；3-(9-乙炔基-2-(哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；3-(9-氟-2-(4-(羟甲基)哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；3-(2-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-9-氟-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；3-(2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羰基)-9-氟-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；3-(9-(二氟甲基)-2-(哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；3-(2-(3,3-二氟哌啶-1-羰基)-9-氟-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；2-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-7-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-9-甲腈；3-(2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羰基)-9-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；3-(2-(4-(羟甲基)哌啶-1-羰基)-9-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；3-(9-氟-2-(3,3,4,4,5,5-六氟哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；3-(9-氟-2-(3,3,5,5-四氟哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；3-(9-氟-2-(2,2,6,6-四氟吗啉-4-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；3-(2-(4,4-二氟-3-羟基哌啶-1-羰基)-9-氟-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；3-(2-(4-(二氟(羟基)甲基)哌啶-1-羰基)-9-氟-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；3-(2-(6,6-二氟-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羰基)-9-氟-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；3-(9-氟-2-(哌啶-1-羰基-d10)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；3-(9-氟-2-(哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-7-基-3,3,4,4-d4)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；3-(9-氟-2-(4-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；3-(2-(4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-羰基)-9-氟-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；3-(2-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基)-9-氟-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；9-氟-7-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-N-甲基-N-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-3,4-二氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-2(1H)-甲酰胺；3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(2-(2,2,6,6-四氟吗啉-4-羰基)-9-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；3-(2-(6,6-二氟-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羰基)-9-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；3-(8,9-二氟-2-(哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮；或3-(9-氟-2-(哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮。(LY2090314)。

在某些实施方案中，经取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮为3-(9-氟-2-(哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮。(LY2090314)。

经取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮的结构示于下表3中。

表3

在其他实施方案中，Wnt激动剂和/或GSK3抑制剂如WO2018/125746、US20180214458和USSN 62/608,663中所述，所述文献的内容各自以全文引用的方式并入。

表观遗传调节剂

表观遗传调节剂包括表观遗传修饰剂、介体和调节剂。表观遗传修饰剂为基因，其产物通过DNA甲基化、染色质的翻译后修饰或染色质结构的改变来直接修饰表观基因组。表观遗传介体常常为表观遗传修饰的靶标，不过其自身极少发生突变。表观遗传介体与干细胞重编程中所涉及的基因和由所述基因的重编程作用的发现直接产生的其在癌症中的作用大部分重叠。表观遗传介体为那些基因，其产物为表观遗传修饰剂的靶标。表观遗传调节剂为位于信号传导和代谢途径中的修饰剂和介体上游的as基因。

在一些实施方案中，具有作为表观遗传调节剂的活性的剂选自由HDAC抑制剂、LSD-1抑制剂、EZH2抑制剂、DOT1L抑制剂和KDM抑制剂组成的组。

如本文所用，术语表观遗传调节剂定义当例如在体外测定中测试时能够具有作为表观遗传修饰剂、介体或调节剂的活性的剂。

HDAC抑制剂

组蛋白去乙酰酶(HDAC)为一类酶，其从组蛋白上的ε-N-乙酰基赖氨酸氨基酸移除乙酰基(O＝C-CH3)，从而允许组蛋白更紧密地包裹DNA。这为重要的，因为DNA包裹在组蛋白周围，并且DNA的表达受乙酰化和去乙酰化调控。

取决于与酵母原始酶的序列同源性和结构域组织，将HDAC分为四类。HDAC种类包括HDACI、HDAC IIA、HDAC IIB、HDAC III和HDAC IV。

组蛋白去乙酰酶(HDAC)抑制剂(HDACi、HDI)为抑制组蛋白去乙酰酶的化合物。

因此，“HDAC”抑制剂是指能够降低HDAC的表达或酶促活性的剂。举例而言，施用HDAC抑制剂使得细胞中的靶基因的组蛋白去乙酰化减少。

在某些实施方案中，HDAC抑制剂使HDAC的表达或酶促活性相对于对照，例如相对于基线活性水平降低至少5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％。

在某些实施方案中，HDAC抑制剂使靶基因的组蛋白去乙酰化相对于对照，例如相对于基线活性水平降低至少5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％。

在一些实施方案中，HDAC抑制剂使靶基因的表达或活性相对于对照，例如相对于基线活性水平增加至少5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％。

在一些实施方案中，HDAC抑制剂使HDAC的表达或酶促活性相对于对照，例如相对于基线活性水平降低至少约1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、500、1000倍或更高。

在一些实施方案中，HDAC抑制剂使靶基因的组蛋白去乙酰化相对于对照，例如相对于基线活性水平降低至少约1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、500、1000倍或更高。

在一些实施方案中，HDAC抑制剂使靶基因的表达或活性相对于对照，例如相对于基线活性水平增加至少约1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、500、1000倍或更高。

表4

在各种实施方案中，本文所公开的治疗包括使用HDAC抑制剂。表5中提供示例性HDAC抑制剂。

表5

在一些实施方案中，HDAC抑制剂为I类HDAC抑制剂。在这些实施方案中，I类HDAC抑制剂可为短链羧酸。在一些实施方案中，HDAC抑制剂为丙戊酸(VPA)、2-己基-4-戊炔酸或苯基丁酸钠。在某些实施方案中，HDAC抑制剂为丙戊酸(VPA)。在某些此类实施方案中，HDAC抑制剂为丙戊酸钠。

如本文所用，术语“丙戊酸”和“VPA”可互换使用以指代相同化合物。此外，如本文所用，术语“丙戊酸”和“VPA”还指其任何药学上可接受的盐。

LSD1抑制剂

LSD1介导的H3K4去甲基化可产生使基因表达沉默的抑制性染色质环境。在各种情况中，LSD1已显示在发育中起作用。LSD1可与人胚胎干细胞中的多能性因子相互作用且对于使干细胞分化中的增强子停止使用而言为重要。除胚胎环境外，LSD1对造血分化也至关重要。LSD1在多种癌症类型中过表达，并且最近研究表明，对LSD1的抑制使急性骨髓性白血病(AML)中的全反式维甲酸受体途径再活化。这些研究暗示LSD1为表观基因组的关键调控因子，所述调控因子经由组蛋白的翻译后修饰和经由其在转录复合物中的存在来调节基因表达。

因此，“LSD1抑制剂”是指能够降低LSD1的表达或酶促活性的剂。举例而言，LSD1抑制剂使得细胞中，例如耳蜗细胞或前庭细胞中的靶基因的H3K4去甲基化减少。

在某些实施方案中，LSD1抑制剂使LSD1的表达或酶促活性相对于对照，例如相对于基线活性水平降低至少5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％。

在某些实施方案中，LSD1抑制剂使H3K4去甲基化相对于对照，例如相对于基线活性水平降低至少5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％。

在一些情况下，LSD1抑制剂使H3K4去甲基化相对于对照，例如相对于基线活性水平降低至少约1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、500、1000倍或更高。

在一些情况下，LSD1抑制剂使靶基因的表达或活性相对于对照，例如相对于基线活性水平调节(即，增加或降低)至少5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％。

在一些情况下，LSD1抑制剂使LSD1的表达或酶促活性相对于对照，例如相对于基线活性水平调节(即，增加或降低)至少约1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、500、1000倍或更高。

在一些情况下，LSD1抑制剂为可逆的。在其他情况下，LSD1抑制剂为不可逆的。

下表6中提供具有作为LSD1抑制剂的活性的示例性剂，包括其药学上可接受的盐。

表6.

在一些实施方案中，具有作为LSD1抑制剂的活性的剂为GSK-2879552、GSK-LSD1、奥希替尼(AZD9291)、硫酸苯乙肼、反苯环丙胺(TCP)、ORY-1001、赛利德司他(SP-2577)、伐菲德司他(ORY-2001)、CC-90011、IMG-7289或INCB059872。在某些实施方案中，LSD1抑制剂为GSK-2879552、GSK-LSD1、硫酸苯乙肼或反苯环丙胺(TCP)。

在一些情况下，LSD1抑制剂为GSK-2879552、GSK-LSD-1或反苯环丙胺(TCP)。

EZH2抑制剂

zeste同源物2(EZH2)的增强子为由EZH2基因编码的组蛋白-赖氨酸N-甲基转移酶，其参与组蛋白甲基化且最终参与转录抑制。EZH2通过使用辅因子S-腺苷-L-甲硫氨酸来催化甲基添加至赖氨酸27处的组蛋白H3上。EZH2的甲基化活性促进异染色质形成，从而使基因功能沉默。在细胞有丝分裂期间还需要由EZH2对染色体异染色质进行重塑。

EZH2为多梳抑制复合物2(PRC2)的功能性酶组分，其经由负责调控发育和分化的基因的表观遗传维持来负责健康的胚胎发育。EZH2负责PRC2的甲基化活性，并且所述复合物还含有最佳功能所需的蛋白质(EED、SUZ12、JARID2、AEBP2、RbAp46/48和PCL)。

EZH2抑制剂为抑制由EZH2基因编码的组蛋白-赖氨酸N-甲基转移酶的化合物。

因此，“EZH2抑制剂”是指能够降低EZH2的表达或酶促活性的剂。举例而言，EZH2抑制剂使得细胞中的靶基因的组蛋白甲基化减少。

在某些实施方案中，EZH2抑制剂使EZH2的表达或酶促活性相对于对照，例如相对于基线活性水平降低至少5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％。

在某些实施方案中，EZH2抑制剂使靶基因的组蛋白甲基化相对于对照，例如相对于基线活性水平降低至少5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％。

在一些实施方案中，EZH2抑制剂使靶基因的表达或活性相对于对照，例如相对于基线活性水平增加至少5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％。

在一些实施方案中，EZH2抑制剂使EZH2的表达或酶促活性相对于对照，例如相对于基线活性水平降低至少约1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、500、1000倍或更高。

在一些实施方案中，EZH2抑制剂使靶基因的组蛋白甲基化相对于对照，例如相对于基线活性水平降低至少约1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、500、1000倍或更高。

在一些实施方案中，EZH2抑制剂使靶基因的表达或活性相对于对照，例如相对于基线活性水平增加至少约1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、500、1000倍或更高。

表7中提供示例性EZH2抑制剂

表7

在一些实施方案中，EZH2抑制剂为PF-06821497、CPI-120、伐米司他、他泽司他或El1。

DOT1L抑制剂

DOT1样(端粒沉默干扰物1样)组蛋白H3K79甲基转移酶(酿酒酵母(S.cerevisiae))，也称为DOT1L，为在人以及其他真核生物中发现的蛋白质。DOT1L使组蛋白H3赖氨酸79(H3K79)甲基化在许多真核表观基因组中为保守表观遗传标记，随着衰老过程而逐渐增加。

DOT1L抑制剂为抑制组蛋白H3K79甲基转移酶的化合物。

因此，“DOT1L抑制剂”是指能够降低DOT1L的表达或酶促活性的剂。举例而言，EZH2抑制剂使得细胞中的靶基因的组蛋白甲基化减少。

在某些实施方案中，DOT1L抑制剂使DOT1L的表达或酶促活性相对于对照，例如相对于基线活性水平降低至少5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％。

在某些实施方案中，DOT1L抑制剂使靶基因的组蛋白甲基化相对于对照，例如相对于基线活性水平降低至少5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％。

在一些实施方案中，DOT1L抑制剂使靶基因的表达或活性相对于对照，例如相对于基线活性水平增加至少5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％。

在一些实施方案中，DOT1L抑制剂使DOT1L的表达或酶促活性相对于对照，例如相对于基线活性水平降低至少约1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、500、1000倍或更高。

在一些实施方案中，DOT1L抑制剂使靶基因的组蛋白甲基化相对于对照，例如相对于基线活性水平降低至少约1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、500、1000倍或更高。

在一些实施方案中，DOT1L抑制剂使靶基因的表达或活性相对于对照，例如相对于基线活性水平增加至少约1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、500、1000倍或更高。

表8中提供示例性DOT1L抑制剂。

表8

在一些实施方案中，DOT1L抑制剂为EPZ004777、匹美司他或SGC0946。

KDM抑制剂

在人基因组中，已将约30种含JmjC结构域的蛋白质鉴别为赖氨酸去甲基酶。基于组蛋白赖氨酸位点和去甲基化状态，含JmjC结构域的蛋白质家族分为六个亚家族：KDM2、KDM3、KDM4、KDM5、KDM6和PHF。含JmjC结构域的蛋白质属于Fe(II)和2-氧代戊二酸盐(2-OG)依赖性二氧酶，其使包括组蛋白(H3K4、H3K9、H3K27、H3K36以及H1K26)和非组蛋白蛋白质的多种靶标去甲基化。与LSD家族不同，含JmjC结构域的组蛋白去甲基酶(JHDM)能够清除所有三个种类的组蛋白赖氨酸甲基化状态，因为JHDM不需要质子化氮来进行去甲基化。

KDM2(也称为FBXL)亚家族包括两个成员：KDM2A和KDM2B。计算机模拟首次鉴别的KDM4基因家族由六个成员组成，包括KDM4A、KDM4B、KDM4C、KDM4D、KDM4E和KDM4F。KDM5亚家族含有四种酶：KDM5A、KDM5B、KDM5C和KDM5D，其从H3K4me2/3特异性地移除甲基标记。在人基因组中，KDM6亚家族由KDM6A、KDM6B和UTY组成，其共享良好保守的JmjC组蛋白催化结构域。

KDM抑制剂为抑制赖氨酸去甲基酶的化合物。

因此，“KDM抑制剂”是指能够降低KDM的表达或酶促活性的剂。举例而言，KDM抑制剂使得细胞中的靶基因的组蛋白去甲基化减少。

在某些实施方案中，KDM抑制剂使KDM的表达或酶促活性相对于对照，例如相对于基线活性水平降低至少5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％。

在某些实施方案中，KDM抑制剂使靶基因的组蛋白去甲基化相对于对照，例如相对于基线活性水平降低至少5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％。

在一些实施方案中，KDM抑制剂使靶基因的表达或活性相对于对照，例如相对于基线活性水平增加至少5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％。

在一些实施方案中，KDM抑制剂使KDM的表达或酶促活性相对于对照，例如相对于基线活性水平降低至少约1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、500、1000倍或更高。

在一些实施方案中，KDM抑制剂使靶基因的组蛋白去甲基化相对于对照，例如相对于基线活性水平降低至少约1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、500、1000倍或更高。

在一些实施方案中，KDM抑制剂使靶基因的表达或活性相对于对照，例如相对于基线活性水平增加至少约1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、500、1000倍或更高。

表9中提供示例性KDM抑制剂。

表9

在一些实施方案中，KDM抑制剂为AS 8351或TC-E 5002。

TAZ活化剂

TAZ基序(也称为WWTR1)，一种与PDZ结合的转录共活化因子，鉴别为14-3-3-结合蛋白。TAZ基序的分子结构类似于Yes相关蛋白1(YAP1)，所述分子结构由N末端TEAD结合结构域、一个或两个WW结构域和转录活化结构域组成。

TAZ在四个位点处由大肿瘤抑制激酶1(LATS1)和LATS2磷酸化，所述激酶为Hippo途径的核心激酶。磷酸化的TAZ由14-3-3捕获，从细胞核募集至细胞质，并且经历蛋白质降解。以这种方式，Hippo途径负向调控TAZ。

除Hippo途径外，TAZ还受细胞连接蛋白，诸如ZO-1、ZO-2和血管动蛋白调控。最近研究已揭示，TAZ处于肌动蛋白细胞骨架和机械拉伸的控制下。此外，Wnt信号传导稳定。相反，细胞质TAZ结合连环蛋白和散乱蛋白(Dishevelled，DVL)，并且抑制连环蛋白核定位和DVL磷酸化以负向调控Wnt途径。

TAZ活化剂为稳定和增加未磷酸化TAZ水平的化合物。

因此，“TAZ活化剂”是指能够增加TAZ的稳定性或活性的剂。举例而言，TAZ活化剂使得TAZ磷酸化和/或TAX蛋白质降解减少。

在某些实施方案中，TAZ活化剂使TAZ的稳定性或活性相对于对照，例如相对于基线活性水平增加至少5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％。

在某些实施方案中，TAZ活化剂使靶基因的表达相对于对照，例如相对于基线活性水平增加至少5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％。

在一些实施方案中，TAZ活化剂使TAZ的稳定性或活性相对于对照，例如相对于基线活性水平增加至少约1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、500、1000倍或更高。

在一些实施方案中，使靶基因的表达相对于对照，例如相对于基线活性水平增加至少约1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、500、1000倍或更高。

表10中提供示例性TAZ活化剂。

表10

在一些实施方案中，TAZ活化剂为IBS008738、TM-25659或TT10。

在一些实施方案中，所述剂为γ-分泌酶抑制剂、Taz活化剂、Notch抑制剂或ErbB3/HER3抑制剂。

γ分泌酶抑制剂

γ分泌酶为在其底物蛋白(包括淀粉样前体蛋白(APP)和Notch)的跨膜结构域内裂解的内部蛋白酶。

APP由β-分泌酶和γ-分泌酶依序裂解会产生Aβ。第一，APP由β-分泌酶(BACE1)进行蛋白水解加工且产生APP的12kDa C末端残端(c99)；第二，C99由γ-分泌酶裂解，得到终止于残基40(Aβ40)或42(Aβ42)的两种主要Aβ物质。

γ分泌酶抑制剂可靶向γ分泌酶且减少Aβ产生。

表11中提供示例性γ分泌酶抑制剂

表11

NOTCH抑制剂

表12中提供示例性Notch抑制剂

表12

ERBB3/HER3抑制剂

表13中提供示例性ErbB3/HER3抑制剂。

表13

在一些实施方案中，ErbB3/HER3抑制剂为WS3或WS6。

药物组合物/制剂和施用途径

某些实施方案涉及药物、预防性和/或治疗性组合物，所述组合物包含如本文所述的药学上可接受的载体和表观遗传调节剂和Wnt激动剂(和任选的第二表观遗传调节剂)、其药学上可接受的盐或其组合(在本文中统称为“化合物”)。

在一些实施方案中，药物组合物中化合物的浓度为如上文所述的“配制有效浓度”。

在一些实施方案中，药物组合物包含表观遗传调节剂，其为HDAC抑制剂，其浓度为约10μM至1,000,000mM、约1000μM至100,000mM、约10,000μM至10,000mM、约1000μM至10,000μM、约10,000μM至100,000μM、约100,000μM至1,000,000μM、约1,000mM至10,000mM或约10,000mM至100,000mM。

在一些实施方案中，药物组合物包含HDAC抑制剂，其为VPA，其浓度为约100mM至4,000mM。

在一些实施方案中，药物组合物包含VPA，其单位剂量为约50mg、约100mg、约125mg、约250mg、约500mg、1000mg、2000mg、3000mg、4000mg或约5000mg。

在一些实施方案中，药物组合物包含VPA的口服剂型，其单位剂量为约50mg、约100mg、约125mg、约250mg、约500mg、1000mg、2000mg、3000mg、4000mg或约5000mg。

在一些实施方案中，药物组合物包含HDAC抑制剂，其为2-己基-4-戊炔酸，其浓度为约100mM至4,000mM。

在一些实施方案中，药物组合物包含2-己基-4-戊炔酸，其单位剂量为50mg、约100mg、约125mg、约250mg、约500mg、1000mg、2000mg、3000mg、4000mg或约5000mg。

在一些实施方案中，药物组合物包含2-己基-4-戊炔酸的口服剂型，其单位剂量为约50mg、约100mg、约125mg、约250mg、约500mg、1000mg、2000mg、3000mg、4000mg或约5000mg。

在一些实施方案中，药物组合物包含苯基丁酸钠，其浓度为约100mM至4,000mM。

在一些实施方案中，药物组合物包含苯基丁酸钠，其单位剂量为约50mg、约100mg、约125mg、约250mg、约500mg、1000mg、2000mg、3000mg、4000mg或约5000mg。

在一些实施方案中，药物组合物包含苯基丁酸钠的口服剂型，其单位剂量为约50mg、约100mg、约125mg、约250mg、约500mg、1000mg、2000mg、3000mg、4000mg或约5000mg。

在一些实施方案中，药物组合物包含LSD-1抑制剂，其浓度为约0.01nM至1000μM、约1nM至100μM、约10nM至10μM、约1nM至10μM、约10μM至100μM、约100μM至1000μM、约1μM至10μM、0.01mM至1000mM、约1mM至100mM或约10mM至100mM。

在一些实施方案中，药物组合物包含LSD1抑制剂，其为GSK-2879552，其浓度为约0.001μM至1,000mM、约0.01μM至100,000μM、约0.1μM至10,000μM、约1μM至1,000μM、约1μM至10μM、约10μM至100μM、约100μM至1mM或约1mM至10mM。

在一些实施方案中，药物组合物包含LSD1抑制剂，其为GSK-2879552，其浓度为约0.1μM、0.2μM、0.3μM、0.4μM、0.5μM、0.6μM、0.7μM、0.8μM、0.9μM、1.0μM、2.0μM、3.0μM、4.0μM、5.0μM、6.0μM、7.0μM、8.0μM、9.0μM、10μM、20μM、30μM、40μM、50μM、60μM、70μM、80μM、90μM、100μM、200μM、300μM、400μM、500μM、600μM、700μM、800μM、900μM、1mM、2mM、3mM、4mM、5mM、6mM、7mM、8mM、9mM、10mM、12mM、14mM、16mM、18mM、20mM、25mM或约30mM。

在一些实施方案中，药物组合物包含GSK-2879552，其单位剂量为约0.01mg至500mg、约0.1mg至100mg、约1mg至50mg、约1mg至25mg、约1mg至10mg、约1mg至5mg、约0.01mg至0.1mg、约0.1mg至1mg、约1mg至10mg、约10mg至100mg、约100mg至500mg、约0.5mg至1mg、约1mg至2mg、约2mg至3mg、约3mg至4mg、约4mg至5mg或约5-10mg。

在一些实施方案中，药物组合物包含LSD1抑制剂，其为GSK-LSD1，其浓度为约0.001μM至10mM、约0.01μM至1mM、约0.1μM至100μM、约0.001μM至0.01μM、约0.01μM至0.1μM、约0.1μM至1μM、约1μM至10μM、约10μM至100μM或约100μM至1,000μM。

在一些实施方案中，药物组合物包含LSD1抑制剂，其为GSK-LSD1，其浓度为约0.1μM、0.2μM、0.3μM、0.4μM、0.5μM、0.6μM、0.7μM、0.8μM、0.9μM、1.0μM、2.0μM、3.0μM、4.0μM、5.0μM、6.0μM、7.0μM、8.0μM、9.0μM、10μM、20μM、30μM、40μM、50μM、60μM、70μM、80μM、90μM、100μM、200μM、300μM、400μM、500μM、1mM、5mM、10mM或50mM。

在一些实施方案中，药物组合物包含GSK-LSD1，其单位剂量为约0.01mg至500mg、约0.1mg至100mg、约1mg至50mg、约1mg至25mg、约1mg至10mg、约1mg至5mg、约0.01mg至0.1mg、约0.1mg至1mg、约1mg至10mg、约10mg至100mg、约100mg至500mg、约0.5mg至1mg、约1mg至2mg、约2mg至3mg、约3mg至4mg、约4mg至5mg、约5-10mg、约10-25mg、约25-50mg或约50-100mg。

在一些实施方案中，药物组合物包含LSD1抑制剂，其为反苯环丙胺，其浓度为约0.001mM至10,000mM、约0.01mM至1,000mM、约0.1mM至100mM、约0.001mM至0.01mM、约0.01mM至0.1mM、约0.1mM至1mM、约1mM至10mM、约10mM至100mM、约100mM至1,000mM或约1,000mM至10,000mM。

在一些实施方案中，药物组合物包含LSD1抑制剂，其为反苯环丙胺，其浓度为约0.1mM、0.2mM、0.3mM、0.4mM、0.5mM、0.6mM、0.7mM、0.8mM、0.9mM、1mM、2mM、3mM、4mM、5mM、6mM、7mM、8mM、9mM、10mM、12mM、14mM、16mM、18mM或20mM。

在一些实施方案中，药物组合物包含反苯环丙胺，其单位剂量为约1.5mg至750mg、约5mg至500mg、约10mg至250mg、约15mg至150mg、约1.5mg至10mg、约10mg至20mg、约20mg至30mg、约30mg至40mg、约40mg至50mg、约50mg至60mg、约60mg至70mg、约70mg至80mg、约90mg至100mg、约100mg至120mg或约120mg至150mg。

在一些实施方案中，药物组合物包含LSD1抑制剂，其为硫酸苯乙肼，其浓度为约0.1mM至100,000mM、0.01mM至10,000mM、约0.1mM至1,000mM、约0.1mM至100mM、约0.001mM至0.01mM、约0.01mM至0.1mM、约0.1mM至1mM、约1mM至10mM、约10mM至100mM、约100mM至1,000mM或约1,000mM至10,000mM。

在一些实施方案中，药物组合物包含LSD1抑制剂，其为硫酸苯乙肼，其浓度为约0.1mM、0.2mM、0.3mM、0.4mM、0.5mM、0.6mM、0.7mM、0.8mM、0.9mM、1mM、2mM、3mM、4mM、5mM、6mM、7mM、8mM、9mM或10mM。

在一些实施方案中，药物组合物包含硫酸苯乙肼，其单位剂量为约1.5mg至750mg、约5mg至500mg、约10mg至250mg、约15mg至150mg、约1.5mg至10mg、约10mg至20mg、约20mg至30mg、约30mg至40mg、约40mg至50mg、约50mg至60mg、约60mg至70mg、约70mg至80mg或约90mg至100mg。

在一些实施方案中，药物组合物包含GSK3抑制剂，其为CHIR99021，其浓度为约0.001mM至10,000mM、约0.01mM至1,000mM、约0.1mM至100mM、约0.001mM至0.01mM、约0.01mM至0.1mM、约0.1mM至1mM、约1mM至10mM、约10mM至100mM、约100mM至1,000mM或约1,000mM至10,000mM。在某些此类实施方案中，CHIR99021的浓度为约1mM、2mM、3mM、4mM、5mM、6mM、7mM、8mM、9mM或10mM。

在一些实施方案中，药物组合物包含GSK3抑制剂，其为AZD1080，其浓度为约0.001mM至10,000mM、约0.01mM至1,000mM、约0.1mM至100mM、约0.001mM至0.01mM、约0.01mM至0.1mM、约0.1mM至1mM、约1mM至10mM、约10mM至100mM、约100mM至1,000mM或约1,000mM至10,000mM。在某些此类实施方案中，AZD1080的浓度为约1mM、2mM、3mM、4mM、5mM、6mM、7mM、8mM、9mM或10mM。

在一些实施方案中，药物组合物包含GSK3抑制剂，其为LY2090314，其浓度为约0.001μM至10mM、约0.01μM至1mM、约0.1μM至100μM、约0.001μM至0.01μM、约0.01μM至0.1μM、约0.1μM至1μM、约1μM至10μM、约10μM至100μM、约100μM至1mM或约1mM至10mM。在某些此类实施方案中，LY2090314的浓度为约1μM、5μM、10μM、15μM、20μM或40μM。

在一些实施方案中，药物组合物包含GSK3抑制剂，其为经取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮，其浓度为约0.001μM至10mM、约0.01μM至1mM、约0.1μM至100μM、约0.001μM至0.01μM、约0.01μM至0.1μM、约0.1μM至1μM、约1μM至10μM、约10μM至100μM、约100μM至1mM或约1mM至10mM。在某些此类实施方案中，经取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮的浓度为约1μM、5μM、10μM、15μM、20μM、50μM、100μM、250μM或500μM。

在一些实施方案中，药物组合物包含GSK3抑制剂，其为GSK3抑制剂XXII，其浓度为约0.1μM至1,000mM、约1μM至100mM、约10μM至10mM、约0.1μM至1μM、约1μM至10μM、约10μM至100μM、约100μM至1mM、约1mM至10mM、约10mM至100mM或约100mM至1000mM。在某些此类实施方案中，GSK3抑制剂XXII的浓度为约0.1mM、0.2mM、0.3mM、0.4mM、0.5mM、0.6mM、0.7mM、0.8mM、0.9mM或1.0mM。

在一些实施方案中，药物组合物包含表观遗传调节剂，其为EZH2抑制剂。

在一些实施方案中，药物组合物包含EZH2抑制剂，其为PF-06821497，其浓度为0.001μM至100mM、约0.01μM至10mM、约0.1μM至1mM、约1μM至100μM、约1μM至10μM、10μM至100μM或约100μM至1mM。

在一些实施方案中，药物组合物包含EZH2抑制剂，其为PF-06821497，其浓度为约0.1μM、0.2μM、0.3μM、0.4μM、0.5μM、0.6μM、0.7μM、0.8μM、0.9μM、1.0μM、2.0μM、3.0μM、4.0μM、5.0μM、6.0μM、7.0μM、8.0μM、9.0μM、10μM、20μM、30μM、40μM、50μM、60μM、70μM、80μM、90μM、100μM、200μM、300μM、400μM、500μM、600μM、700μM、800μM、900μM或约1mM。

在一些实施方案中，药物组合物包含PF-06821497，其每日剂量为约50mg至5,000mg、约50mg至4000mg、约50mg至3000mg、约50mg至2000mg、约50mg至1000mg、约50mg至500mg、约100mg至2500mg、约100mg至2000mg、约100mg至1500mg、约100mg至1000mg、约100mg至500mg、约150mg至2500mg、约150mg至2000mg、约150mg至1500mg、约150mg至1250mg、约75mg、约100mg、约150mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1000mg、约1200mg、约1400mg、约1600mg、约1800mg或约2000mg。

在一些实施方案中，药物组合物包含EZH2抑制剂，其为CPI-1205，其浓度为0.001μM至100mM、约0.01μM至10mM、约0.1μM至1mM、约1μM至100μM、约1μM至10μM、约10μM至100μM或约100μM至1000μM。

在一些实施方案中，药物组合物包含CPI-1205，其浓度为约0.1μM、0.2μM、0.3μM、0.4μM、0.5μM、0.6μM、0.7μM、0.8μM、0.9μM、1.0μM、2.0μM、3.0μM、4.0μM、5.0μM、6.0μM、7.0μM、8.0μM、9.0μM、10μM、20μM、30μM、40μM、50μM、60μM、70μM、80μM、90μM、100μM、200μM、300μM、400μM、500μM、600μM、700μM、800μM、900μM或约1mM。

在一些实施方案中，药物组合物包含EZH2抑制剂，其为CPI-1205，其单位剂量为约100至5,000mg、约100mg至4000mg、约100mg至3000mg、约100mg至2000mg、约500至5,000mg、约500mg至4000mg、约500mg至3000mg、约750至5,000mg、约750mg至4000mg、约750mg至3000mg、约800mg至2400mg、约400mg、约600mg、约800mg、约1000mg、约1200mg、约1400mg、约1600mg、约1800mg、约2000mg、约2200mg、约2400mg、约2600mg、约2800mg、约3000mg、约3250mg、约3500mg、约4000mg、约4500mg或约5000mg。

在一些实施方案中，药物组合物包含EZH2抑制剂，其为伐米司他，其浓度为约0.001μM至100mM、约0.01μM至10mM、约0.1μM至1mM、约1μM至100μM、约1μM至10μM、10μM至100μM或约100μM至1000μM。

在一些实施方案中，药物组合物包含伐米司他，其浓度为约0.1μM、0.2μM、0.3μM、0.4μM、0.5μM、0.6μM、0.7μM、0.8μM、0.9μM、1.0μM、2.0μM、3.0μM、4.0μM、5.0μM、6.0μM、7.0μM、8.0μM、9.0μM、10μM、20μM、30μM、40μM、50μM、60μM、70μM、80μM、90μM、100μM、200μM、300μM、400μM、500μM、600μM、700μM、800μM、900μM或1mM。

在一些实施方案中，药物组合物包含EZH2抑制剂，其为伐米司他，其单位剂量为约50mg至5,000mg、约50mg至4000mg、约50mg至3000mg、约50mg至2000mg、约50mg至1000mg、约50mg至500mg、约100mg至2000mg、约100mg至1500mg、约100mg至1000mg、约100mg至500mg、约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1000mg、约1200mg、约1400mg、约1600mg、约1800mg或约2000mg。

在一些实施方案中，药物组合物包含EZH2抑制剂，其为他泽司他，其浓度为约0.001μM至100mM、约0.01μM至10mM、约0.1μM至1mM、约1μM至100μM、约1μM至10μM、10μM至100μM、约100μM至1000μM或约1mM至10mM。

在一些实施方案中，药物组合物包含他泽司他，其浓度为约1.0μM、2.0μM、3.0μM、4.0μM、5.0μM、6.0μM、7.0μM、8.0μM、9.0μM、10μM、20μM、30μM、40μM、50μM、60μM、70μM、80μM、90μM、100μM、200μM、300μM、400μM、500μM、600μM、700μM、800μM、900μM、1mM、2mM、3mM、4mM、5mM、6mM、7mM、8mM、9mM或10mM。

在一些实施方案中，药物组合物包含EZH2抑制剂，其为他泽司他，其单位剂量为约50mg至5,000mg、约50mg至4000mg、约50mg至3000mg、约50mg至2000mg、约50mg至1000mg、约50mg至500mg、约100mg至2500mg、约100mg至2000mg、约100mg至1500mg、约100mg至1000mg、约100mg至500mg、约200mg至2500mg、约200mg至2000mg、约200mg至1600mg、约200mg至1000mg、约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1000mg、约1200mg、约1400mg、约1600mg、约1800mg或约2000mg。

在一些实施方案中，药物组合物包含EZH2抑制剂，其为El1，其浓度为约0.1μM至1000mM、约1μM至100mM、约10μM至10mM、约100μM至10mM、约1μM至10μM、10μM至100μM、约100μM至1000μM、1mM至10mM或约10mM至100mM。

在一些实施方案中，药物组合物包含El1，其浓度为约1.0μM、2.0μM、3.0μM、4.0μM、5.0μM、6.0μM、7.0μM、8.0μM、9.0μM、10μM、20μM、30μM、40μM、50μM、60μM、70μM、80μM、90μM、100μM、200μM、300μM、400μM、500μM、600μM、700μM、800μM、900μM、1mM、2mM、3mM、4mM、5mM、6mM、7mM、8mM、9mM、10mM、15mM、20mM、25mM、30mM、35mM、40mM、45mM或约50mM。

在一些实施方案中，药物组合物包含EZH2抑制剂，其为El1，其单位剂量为约50mg至5,000mg、约50mg至4000mg、约50mg至3000mg、约50mg至2000mg、约50mg至1000mg、约50mg至500mg、约100mg至2500mg、约100mg至2000mg、约100mg至1500mg、约100mg至1000mg、约100mg至500mg、约200mg至2500mg、约200mg至2000mg、约200mg至1500mg、约200mg至1000mg、约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1000mg、约1200mg、约1400mg、约1600mg、约1800mg或约2000mg。

在一些实施方案中，药物组合物包含EZH2抑制剂，其为CPI-169，其浓度为约0.1μM至1000mM、约1μM至100mM、约10μM至10mM、约100μM至10mM、约1μM至10μM、10μM至100μM、约100μM至1000μM、1mM至10mM或约10mM至100mM。

在一些实施方案中，药物组合物包含CPI-169，其浓度为约1.0μM、2.0μM、3.0μM、4.0μM、5.0μM、6.0μM、7.0μM、8.0μM、9.0μM、10μM、20μM、30μM、40μM、50μM、60μM、70μM、80μM、90μM、100μM、200μM、300μM、400μM、500μM、600μM、700μM、800μM、900μM、1mM、2mM、3mM、4mM、5mM、6mM、7mM、8mM、9mM、10mM、15mM、20mM、25mM、30mM、35mM、40mM、45mM或约50mM。

在一些实施方案中，药物组合物包含EZH2抑制剂，其为CPI-169，其单位剂量为约50mg至5,000mg/天、约50mg至4000mg/天、约50mg至3000mg/天、约50mg至2000mg/天、约50mg至1000mg/天、约50mg至500mg/天、约100mg至2500mg/天、约100mg至2000mg/天、约100mg至1500mg/天、约100mg至1000mg/天、约100mg至500mg/天、约200mg至2500mg/天、约200mg至2000mg/天、约200mg至1500mg/天、约200mg至1000mg/天、约100mg/天、约200mg/天、约300mg/天、约400mg/天、约500mg/天、约600mg/天、约700mg/天、约800mg/天、约900mg/天、约1000mg/天、约1200mg/天、约1400mg/天、约1600mg/天、约1800mg/天或约2000mg/天。

在一些实施方案中，药物组合物包含DOT1L抑制剂，其为EPZ004777，其单位剂量为约1-1000mg、约10-100mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约10mg至5,000mg、约10mg至3000mg、约10mg至1000mg、约10mg至500mg、20mg至5,000mg、约20mg至1000mg、约20mg至500mg、约10mg、约25mg、约50mg、约75mg、约100mg、约150mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg或约1000mg。

在一些实施方案中，药物组合物包含EPZ004777，其浓度为约0.01μM至1000mM、约0.1μM至100mM、约1μM至10mM、约10μM至1mM、10μM至100μM、约100μM至1000μM、约1mM至10mM或约10mM至100mM。

在一些实施方案中，药物组合物包含EPZ004777，其浓度为约1.0μM、2.0μM、3.0μM、4.0μM、5.0μM、6.0μM、7.0μM、8.0μM、9.0μM、10μM、20μM、30μM、40μM、50μM、60μM、70μM、80μM、90μM、100μM、200μM、300μM、400μM、500μM、600μM、700μM、800μM、900μM、1mM、2mM、3mM、4mM、5mM、6mM、7mM、8mM、9mM、10mM、11mM、12mM、13mM、14mM、15mM、20mM、25mM、30mM、35mM、40mM、45mM或约50mM。

在一些实施方案中，额外表观遗传调节剂为DOT1L抑制剂。

在一些实施方案中，药物组合物包含DOT1L抑制剂，其为经配制用于IV施用的EPZ004777，其单位剂量为1-1000mg、约10-100mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约10mg至5,000mg、约10mg至3000mg、约10mg至1000mg、约10mg至500mg、20mg至5,000mg、约20mg至1000mg、约20mg至500mg、约10mg、约25mg、约50mg、约75mg、约100mg、约150mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg或约1000mg。

在一些实施方案中，药物组合物包含DOT1L抑制剂，其为SGC0946，其浓度为约0.01μM至1000mM、约0.1μM至100mM、约1μM至10mM、约10μM至1mM、10μM至100μM、约100μM至1000μM、约1mM至10mM或约10mM至100mM。

在一些实施方案中，药物组合物包含SGC0946，其浓度为约1.0μM、2.0μM、3.0μM、4.0μM、5.0μM、6.0μM、7.0μM、8.0μM、9.0μM、10μM、20μM、30μM、40μM、50μM、60μM、70μM、80μM、90μM、100μM、200μM、300μM、400μM、500μM、600μM、700μM、800μM、900μM、1mM、2mM、3mM、4mM、5mM、6mM、7mM、8mM、9mM、10mM、11mM、12mM、13mM、14mM、15mM、20mM、25mM、30mM、35mM、40mM、45mM或约50mM。

在一些实施方案中，药物组合物包含DOT1L抑制剂，其为SGC0946，其单位剂量为1-1000mg、约10-100mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约10mg至5,000mg、约10mg至3000mg、约10mg至1000mg、约10mg至500mg、20mg至5,000mg、约20mg至1000mg、约20mg至500mg、约10mg、约25mg、约50mg、约75mg、约100mg、约150mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg或约1000mg。

在一些实施方案中，药物组合物包含DOT1L抑制剂，其为经配制用于IV施用的SGC0946，其单位剂量为1-1000mg、约10-100mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约10mg至5,000mg、约10mg至3000mg、约10mg至1000mg、约10mg至500mg、20mg至5,000mg、约20mg至1000mg、约20mg至500mg、约10mg、约25mg、约50mg、约75mg、约100mg、约150mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg或约1000mg。

在一些实施方案中，药物组合物包含DOT1L抑制剂，其为匹美司他，其浓度为约0.01μM至1000mM、约0.1μM至100mM、约1μM至10mM、约10μM至1mM、10μM至100μM、约100μM至1000μM、约1mM至10mM或约10mM至100mM。

在一些实施方案中，药物组合物包含匹美司他，其浓度为约1.0μM、2.0μM、3.0μM、4.0μM、5.0μM、6.0μM、7.0μM、8.0μM、9.0μM、10μM、20μM、30μM、40μM、50μM、60μM、70μM、80μM、90μM、100μM、200μM、300μM、400μM、500μM、600μM、700μM、800μM、900μM、1mM、2mM、3mM、4mM、5mM、6mM、7mM、8mM、9mM、10mM、11mM、12mM、13mM、14mM、15mM、20mM、25mM、30mM、35mM、40mM、45mM或约50mM。

在一些实施方案中，药物组合物包含DOT1L抑制剂，其为匹美司他，其单位剂量为约1-1000mg、约10-100mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约10mg至5,000mg、约10mg至3000mg、约10mg至1000mg、约10mg至500mg、20mg至5,000mg、约20mg至1000mg、约20mg至500mg、约10mg、约25mg、约50mg、约75mg、约100mg、约150mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg或约1000mg。

在一些实施方案中，药物组合物包含经配制用于IV施用的DOT1L抑制剂，其单位剂量为1-1000mg、约10-100mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约10mg至5,000mg、约10mg至3000mg、约10mg至1000mg、约10mg至500mg、20mg至5,000mg、约20mg至1000mg、约20mg至500mg、约10mg、约25mg、约50mg、约75mg、约100mg、约150mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg或约1000mg。

在一些实施方案中，额外表观遗传调节剂为KDM抑制剂。

在一些实施方案中，药物组合物包含KDM抑制剂，其为AS8351，其浓度为约0.01μM至1000mM、约0.1μM至100mM、约1μM至10mM、约10μM至1000μM、约1μM至10μM、10μM至100μM、约100μM至1000μM或约1mM至10mM。

在一些实施方案中，药物组合物包含AS 8351，其浓度为约1.0μM、2.0μM、3.0μM、4.0μM、5.0μM、6.0μM、7.0μM、8.0μM、9.0μM、10μM、20μM、30μM、40μM、50μM、60μM、70μM、80μM、90μM、100μM、200μM、300μM、400μM、500μM、600μM、700μM、800μM、900μM、1mM、2mM、3mM、4mM、5mM、6mM、7mM、8mM、9mM或10mM。

在一些实施方案中，药物组合物包含KDM抑制剂，其为AS8351，其单位剂量为约50mg至5,000mg、约50mg至4000mg、约50mg至3000mg、约50mg至2000mg、约50mg至1000mg、约50mg至500mg、约100mg至2500mg、约100mg至2000mg、约100mg至1500mg、约100mg至1000mg、约100mg至500mg、约200mg至2500mg、约200mg至2000mg、约200mg至1600mg、约200mg至1000mg、约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1000mg、约1200mg、约1400mg、约1600mg、约1800mg或约2000mg。

在一些实施方案中，药物组合物包含KDM抑制剂，其为TC-E5002，其浓度为约0.01μM至1000mM、约0.1μM至100mM、约1μM至10mM、约10μM至1000μM、约1μM至10μM、10μM至100μM、约100μM至1000μM或约1mM至10mM。

在一些实施方案中，药物组合物包含AS TC-E 5002，其浓度为约1.0μM、2.0μM、3.0μM、4.0μM、5.0μM、6.0μM、7.0μM、8.0μM、9.0μM、10μM、20μM、30μM、40μM、50μM、60μM、70μM、80μM、90μM、100μM、200μM、300μM、400μM、500μM、600μM、700μM、800μM、900μM、1mM、2mM、3mM、4mM、5mM、6mM、7mM、8mM、9mM或10mM。

在一些实施方案中，药物组合物包含KDM抑制剂，其为TC-E5002，其单位剂量为约50mg至5,000mg、约50mg至4000mg、约50mg至3000mg、约50mg至2000mg、约50mg至1000mg、约50mg至500mg、约100mg至2500mg、约100mg至2000mg、约100mg至1500mg、约100mg至1000mg、约100mg至500mg、约200mg至2500mg、约200mg至2000mg、约200mg至1600mg、约200mg至1000mg、约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1000mg、约1200mg、约1400mg、约1600mg、约1800mg或约2000mg。

在一些实施方案中，药物组合物包含KDM抑制剂，其为EPT-103182，其浓度为0.001μM至100mM、约0.01μM至10mM、约0.1μM至1mM、约1μM至100μM、约1μM至10μM、10μM至100μM或约100μM至1mM。

在一些实施方案中，药物组合物包含EPT-103182，其浓度为约0.1μM、0.2μM、0.3μM、0.4μM、0.5μM、0.6μM、0.7μM、0.8μM、0.9μM、1.0μM、2.0μM、3.0μM、4.0μM、5.0μM、6.0μM、7.0μM、8.0μM、9.0μM、10μM、20μM、30μM、40μM、50μM、60μM、70μM、80μM、90μM、100μM、200μM、300μM、400μM、500μM、600μM、700μM、800μM、900μM或约1mM。

在一些实施方案中，药物组合物包含KDM抑制剂，其为EPT-103182，其单位剂量为约50mg至5,000mg、约50mg至4000mg、约50mg至3000mg、约50mg至2000mg、约50mg至1000mg、约50mg至500mg、约100mg至2500mg、约100mg至2000mg、约100mg至1500mg、约100mg至1000mg、约100mg至500mg、约150mg至2500mg、约150mg至2000mg、约150mg至1500mg、约150mg至1250mg、约75mg、约100mg、约150mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1000mg、约1200mg、约1400mg、约1600mg、约1800mg或约2000mg。

在一些实施方案中，药物组合物包含IBS008738，其浓度为约0.01μM至1000mM、约0.1μM至100mM、约1μM至100mM、约10μM至100mM、约100μM至100mM、10μM至100μM、约100μM至1000μM、约1mM至10mM或约10mM至100mM。

在一些实施方案中，药物组合物包含IBS008738，其浓度为约1.0μM、2.0μM、3.0μM、4.0μM、5.0μM、6.0μM、7.0μM、8.0μM、9.0μM、10μM、20μM、30μM、40μM、50μM、60μM、70μM、80μM、90μM、100μM、200μM、300μM、400μM、500μM、600μM、700μM、800μM、900μM、1mM、2mM、3mM、4mM、5mM、6mM、7mM、8mM、9mM、10mM、11mM、12mM、13mM、14mM、15mM、20mM、25mM、30mM、35mM、40mM、45mM或约50mM。

在一些实施方案中，药物组合物包含TAZ活化剂，其为IBS008738，其单位剂量为约10mg至5,000mg、约10mg至3000mg、约10mg至1000mg、约10mg至500mg、20mg至5,000mg、约20mg至1000mg、约20mg至500mg、约10mg、约25mg、约50mg、约75mg、约100mg、约150mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg或约1000mg。

在一些实施方案中，药物组合物包含TAZ活化剂，其为TT-10，其浓度为约0.01μM至1000mM、约0.1μM至100mM、约1μM至100mM、约10μM至100mM、约100μM至100mM、10μM至100μM、约100μM至1000μM、约1mM至10mM或约10mM至100mM。

在一些实施方案中，药物组合物包含TT-10，其浓度为约1.0μM、2.0μM、3.0μM、4.0μM、5.0μM、6.0μM、7.0μM、8.0μM、9.0μM、10μM、20μM、30μM、40μM、50μM、60μM、70μM、80μM、90μM、100μM、200μM、300μM、400μM、500μM、600μM、700μM、800μM、900μM、1mM、2mM、3mM、4mM、5mM、6mM、7mM、8mM、9mM、10mM、11mM、12mM、13mM、14mM、15mM、20mM、25mM、30mM、35mM、40mM、45mM或约50mM。

在一些实施方案中，额外表观遗传调节剂为TAZ活化剂。

在一些实施方案中，药物组合物包含TAZ活化剂，其为TT-10，其单位剂量为约10mg至5,000mg、约10mg至3000mg、约10mg至1000mg、约10mg至500mg、20mg至5,000mg、约20mg至1000mg、约20mg至500mg、约10mg、约25mg、约50mg、约75mg、约100mg、约150mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg或约1000mg。

在一些实施方案中，药物组合物包含TAZ活化剂，其为TM-25659，其浓度为约0.01μM至1000mM、约0.1μM至100mM、约1μM至100mM、约10μM至100mM、约100μM至100mM、10μM至100μM、约100μM至1000μM、约1mM至10mM或约10mM至100mM。

在一些实施方案中，药物组合物包含TM-25659，其浓度为约10μM、20μM、30μM、40μM、50μM、60μM、70μM、80μM、90μM、100μM、200μM、300μM、400μM、500μM、600μM、700μM、800μM、900μM、1mM、2mM、3mM、4mM、5mM、6mM、7mM、8mM、9mM、10mM、11mM、12mM、13mM、14mM、15mM、20mM、25mM、30mM、35mM、40mM、45mM、50mM、55mM、60mM、65mM、70mM、75mM、80mM、85mM、90mM、95mM或100mM。

在一些实施方案中，药物组合物包含TAZ活化剂，其为TM-25659，其单位剂量为约10mg至5,000mg、约10mg至3000mg、约10mg至1000mg、约10mg至500mg、20mg至5,000mg、约20mg至1000mg、约20mg至500mg、约10mg、约25mg、约50mg、约75mg、约100mg、约150mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg或约1000mg。在某些实施方案中，药物组合物包含GSK3抑制剂，其为AZD1080；和HDAC抑制剂，其为VPA。AZD1080的浓度为约0.001mM至10,000mM、约0.01mM至1,000mM、约0.1mM至100mM、约0.001mM至0.01mM、约0.01mM至0.1mM、约0.1mM至1mM、约1mM至10mM、约10mM至100mM、约100mM至1,000mM或约1,000mM至10,000mM，并且VPA的浓度为约100mM至4,000mM。

在一些实施方案中，AZD1080的浓度为1mM、2mM、3mM、4mM、5mM、6mM、7mM、8mM、9mM或10mM，并且VPA的浓度为约100mM至4,000mM。

在一些实施方案中，AZ1080的浓度为约6.75mM，并且VPA为丙戊酸钠，其浓度为约533mM。在某些此类实施方案中，AZD1080的浓度为3.14mg/ml，并且VPA的浓度为88.6mg/ml。

在某些实施方案中，药物组合物包含GSK3抑制剂，其为LY2090314；和HDAC抑制剂，其为VPA。LY2090314的浓度为约0.001μM至10mM、约0.01μM至1mM、约0.1μM至100μM、约0.001μM至0.01μM、约0.01μM至0.1μM、约0.1μM至1μM、约1μM至10μM、约10μM至100μM、约100μM至1mM或约1mM至10mM，并且VPA的浓度为约100mM至4,000mM。

在一些实施方案中，LY2090314的浓度为1μM、5μM、10μM、15μM、20μM或40μM，并且VPA的浓度为约100mM至4,000mM。

在一些实施方案中，LY2090314的浓度为约6.75mM，并且VPA为丙戊酸钠，其浓度为约533mM。在某些此类实施方案中，LY2090314的浓度为3.14mg/ml，并且VPA的浓度为88.6mg/ml。

在某些实施方案中，药物组合物包含GSK3抑制剂，其为3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮；和HDAC抑制剂，其为VPA。3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮的浓度为约0.001μM至10mM、约0.01μM至1mM、约0.1μM至100μM、约0.001μM至0.01μM、约0.01μM至0.1μM、约0.1μM至1μM、约1μM至10μM、约10μM至100μM、约100μM至1mM或约1mM至10mM，并且VPA的浓度为约100mM至4,000mM。

在一些实施方案中，3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮的浓度为1μM、5μM、10μM、15μM、20μM、50μM、100μM、250μM或500μM，并且VPA的浓度为约100mM至4,000mM。

在一些实施方案中，3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮的浓度为约6.75mM，并且VPA为丙戊酸钠，其浓度为约533mM。在某些此类实施方案中，3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮的浓度为3.14mg/ml，并且VPA的浓度为88.6mg/ml。

在某些实施方案中，药物组合物包含GSK3抑制剂，其为GSK3抑制剂XXII；和HDAC抑制剂，其为VPA。GSK3抑制剂XXII的浓度为约0.1μM至1,000mM、约1μM至100mM、约10μM至10mM、约0.1μM至1μM、约1μM至10μM、约10μM至100μM、约100μM至1mM、约1mM至10mM、约10mM至100mM或约100mM至1000mM，并且VPA的浓度为约100mM至4,000mM。

在一些实施方案中，GSK3抑制剂XXII的浓度为0.1mM、0.2mM、0.3mM、0.4mM、0.5mM、0.6mM、0.7mM、0.8mM、0.9mM或1.0mM，并且VPA的浓度为约100mM至4,000mM。

在一些实施方案中，GSK3抑制剂XXII的浓度为约6.75mM，并且VPA为丙戊酸钠，其浓度为约533mM。在某些此类实施方案中，GSK3抑制剂XXII和VPA的浓度为88.6mg/ml。

在某些实施方案中，药物组合物包含GSK3抑制剂，其为CHIR99021；和HDAC抑制剂，其为VPA。CHIR99021的浓度为约0.001mM至10,000mM、约0.01mM至1,000mM、约0.1mM至100mM、约0.001mM至0.01mM、约0.01mM至0.1mM、约0.1mM至1mM、约1mM至10mM、约10mM至100mM、约100mM至1,000mM或约1,000mM至10,000mM，并且VPA的浓度为约100mM至4,000mM。

在一些实施方案中，CHIR99021的浓度为约1mM、2mM、3mM、4mM、5mM、6mM、7mM、8mM、9mM或10mM，并且VPA的浓度为约100mM至4,000mM。

在一些实施方案中，CHIR99021的浓度为约6.75mM，并且VPA为丙戊酸钠，其浓度为约533mM。在某些此类实施方案中，CHIR99021的浓度为3.14mg/ml，并且VPA的浓度为88.6mg/ml。

在一些实施方案中，药物组合物包含LSD1抑制剂，其为GSK-2879552；和GSK3抑制剂，其为AZD1080。GSK-2879552的浓度为约0.001μM至1,000mM、约0.01μM至100,000μM、约0.1μM至10,000μM、约1μM至1,000μM、约1μM至10μM、约10μM至100μM、约100μM至1mM或约1mM至10mM，并且AZ1090的浓度为约0.001mM至10,000mM、约0.01mM至1,000mM、约0.1mM至100mM、约0.001mM至0.01mM、约0.01mM至0.1mM、约0.1mM至1mM、约1mM至10mM、约10mM至100mM、约100mM至1,000mM或约1,000mM至10,000mM。

在一些实施方案中，GSK-2879552的浓度为约0.1μM、0.2μM、0.3μM、0.4μM、0.5μM、0.6μM、0.7μM、0.8μM、0.9μM、1.0μM、2.0μM、3.0μM、4.0μM、5.0μM、6.0μM、7.0μM、8.0μM、9.0μM、10μM、20μM、30μM、40μM、50μM、60μM、70μM、80μM、90μM、100μM、200μM、300μM、400μM、500μM、600μM、700μM、800μM、900μM、1mM、2mM、3mM、4mM、5mM、6mM、7mM、8mM、9mM、10mM、12mM、14mM、16mM、18mM、20mM、25mM或约30mM，并且AZ1090的浓度为约1mM、2mM、3mM、4mM、5mM、6mM、7mM、8mM、9mM或10mM。

在一些实施方案中，药物组合物包含LSD1抑制剂，其为GSK-2879552；和GSK3抑制剂，其为LY2090314。GSK-2879552的浓度为约0.001μM至1,000mM、约0.01μM至100,000μM、约0.1μM至10,000μM、约1μM至1,000μM、约1μM至10μM、约10μM至100μM、约100μM至1mM或约1mM至10mM，并且LY2090314的浓度为约0.001μM至10mM、约0.01μM至1mM、约0.1μM至100μM、约0.001μM至0.01μM、约0.01μM至0.1μM、约0.1μM至1μM、约1μM至10μM、约10μM至100μM、约100μM至1mM或约1mM至10mM。

在一些实施方案中，GSK-2879552的浓度为约0.1μM、0.2μM、0.3μM、0.4μM、0.5μM、0.6μM、0.7μM、0.8μM、0.9μM、1.0μM、2.0μM、3.0μM、4.0μM、5.0μM、6.0μM、7.0μM、8.0μM、9.0μM、10μM、20μM、30μM、40μM、50μM、60μM、70μM、80μM、90μM、100μM、200μM、300μM、400μM、500μM、600μM、700μM、800μM、900μM、1mM、2mM、3mM、4mM、5mM、6mM、7mM、8mM、9mM、10mM、12mM、14mM、16mM、18mM、20mM、25mM或约30mM，并且LY2090314的浓度为约1μM、5μM、10μM、15μM、20μM或40μM。

在一些实施方案中，药物组合物包含LSD1抑制剂，其为GSK-2879552；和GSK3抑制剂，其为经取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮。GSK-2879552的浓度为约0.001μM至1,000mM、约0.01μM至100,000μM、约0.1μM至10,000μM、约1μM至1,000μM、约1μM至10μM、约10μM至100μM、约100μM至1mM或约1mM至10mM，并且经取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮的浓度为约0.001μM至10mM、约0.01μM至1mM、约0.1μM至100μM、约0.001μM至0.01μM、约0.01μM至0.1μM、约0.1μM至1μM、约1μM至10μM、约10μM至100μM、约100μM至1mM或约1mM至10mM。

在一些实施方案中，GSK-2879552的浓度为约0.1μM、0.2μM、0.3μM、0.4μM、0.5μM、0.6μM、0.7μM、0.8μM、0.9μM、1.0μM、2.0μM、3.0μM、4.0μM、5.0μM、6.0μM、7.0μM、8.0μM、9.0μM、10μM、20μM、30μM、40μM、50μM、60μM、70μM、80μM、90μM、100μM、200μM、300μM、400μM、500μM、600μM、700μM、800μM、900μM、1mM、2mM、3mM、4mM、5mM、6mM、7mM、8mM、9mM或约10mM，并且经取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮的浓度为约1μM、5μM、10μM、15μM、20μM、50μM、100μM、250μM或500μM。

在一些实施方案中，药物组合物包含LSD1抑制剂，其为GSK-2879552；和GSK3抑制剂，其为GSK3抑制剂XXII。GSK-2879552的浓度为约0.001μM至1,000mM、约0.01μM至100,000μM、约0.1μM至10,000μM、约1μM至1,000μM、约1μM至10μM、约10μM至100μM、约100μM至1mM或约1mM至10mM，并且GSK3抑制剂XXII的浓度为约0.1μM至1,000mM、约1μM至100mM、约10μM至10mM、约0.1μM至1μM、约1μM至10μM、约10μM至100μM、约100μM至1mM、约1mM至10mM、约10mM至100mM或约100mM至1000mM。

在一些实施方案中，GSK-2879552的浓度为约0.1μM、0.2μM、0.3μM、0.4μM、0.5μM、0.6μM、0.7μM、0.8μM、0.9μM、1.0μM、2.0μM、3.0μM、4.0μM、5.0μM、6.0μM、7.0μM、8.0μM、9.0μM、10μM、20μM、30μM、40μM、50μM、60μM、70μM、80μM、90μM、100μM、200μM、300μM、400μM、500μM、600μM、700μM、800μM、900μM、1mM、2mM、3mM、4mM、5mM、6mM、7mM、8mM、9mM、10mM、12mM、14mM、16mM、18mM、20mM、25mM或约30mM，并且GSK3抑制剂XXII的浓度为约0.1mM、0.2mM、0.3mM、0.4mM、0.5mM、0.6mM、0.7mM、0.8mM、0.9mM或1.0mM。

在一些实施方案中，药物组合物包含LSD1抑制剂，其为GSK-2879552；和GSK3抑制剂，其为CHIR99021。GSK-2879552的浓度为约0.001μM至1,000mM、约0.01μM至100,000μM、约0.1μM至10,000μM、约1μM至1,000μM、约1μM至10μM、约10μM至100μM、约100μM至1mM或约1mM至10mM，并且CHIR99021的浓度为约0.001mM至10,000mM、约0.01mM至1,000mM、约0.1mM至100mM、约0.001mM至0.01mM、约0.01mM至0.1mM、约0.1mM至1mM、约1mM至10mM、约10mM至100mM、约100mM至1,000mM或约1,000mM至10,000mM。

在一些实施方案中，GSK-2879552的浓度为约0.1μM、0.2μM、0.3μM、0.4μM、0.5μM、0.6μM、0.7μM、0.8μM、0.9μM、1.0μM、2.0μM、3.0μM、4.0μM、5.0μM、6.0μM、7.0μM、8.0μM、9.0μM、10μM、20μM、30μM、40μM、50μM、60μM、70μM、80μM、90μM、100μM、200μM、300μM、400μM、500μM、600μM、700μM、800μM、900μM、1mM、2mM、3mM、4mM、5mM、6mM、7mM、8mM、9mM、10mM、12mM、14mM、16mM、18mM、20mM、25mM或约30mM，并且CHIR99021的浓度为约1mM、2mM、3mM、4mM、5mM、6mM、7mM、8mM、9mM或10mM。

在一些实施方案中，药物组合物包含LSD1抑制剂，其为GSK-LSD1；和GSK3抑制剂，其为AZD1080。GSK-LSD1的浓度为约0.001μM至10mM、约0.01μM至1mM、约0.1μM至100μM、约0.001μM至0.01μM、约0.01μM至0.1μM、约0.1μM至1μM、约1μM至10μM、约10μM至100μM或约100μM至1,000μM，并且AZ1090的浓度为约0.001mM至10,000mM、约0.01mM至1,000mM、约0.1mM至100mM、约0.001mM至0.01mM、约0.01mM至0.1mM、约0.1mM至1mM、约1mM至10mM、约10mM至100mM、约100mM至1,000mM或约1,000mM至10,000mM。

在一些实施方案中，GSK-LSD1的浓度为约0.1μM、0.2μM、0.3μM、0.4μM、0.5μM、0.6μM、0.7μM、0.8μM、0.9μM、1.0μM、2.0μM、3.0μM、4.0μM、5.0μM、6.0μM、7.0μM、8.0μM、9.0μM、10μM、20μM、30μM、40μM、50μM、60μM、70μM、80μM、90μM、100μM、200μM、300μM、400μM、500μM、1mM、5mM、10mM或50mM，并且AZ1090的浓度为约1mM、2mM、3mM、4mM、5mM、6mM、7mM、8mM、9mM或10mM。

在一些实施方案中，药物组合物包含LSD1抑制剂，其为GSK-LSD1；和GSK3抑制剂，其为LY2090314。GSK-LSD1的浓度为约0.001μM至10mM、约0.01μM至1mM、约0.1μM至100μM、约0.001μM至0.01μM、约0.01μM至0.1μM、约0.1μM至1μM、约1μM至10μM、约10μM至100μM或约100μM至1,000μM，并且LY2090314的浓度为约0.001μM至10mM、约0.01μM至1mM、约0.1μM至100μM、约0.001μM至0.01μM、约0.01μM至0.1μM、约0.1μM至1μM、约1μM至10μM、约10μM至100μM、约100μM至1mM或约1mM至10mM。

在一些实施方案中，GSK-LSD1的浓度为约0.1μM、0.2μM、0.3μM、0.4μM、0.5μM、0.6μM、0.7μM、0.8μM、0.9μM、1.0μM、2.0μM、3.0μM、4.0μM、5.0μM、6.0μM、7.0μM、8.0μM、9.0μM、10μM、20μM、30μM、40μM、50μM、60μM、70μM、80μM、90μM、100μM、200μM、300μM、400μM、500μM、1mM、5mM、10mM或50mM，并且LY2090314的浓度为约1μM、5μM、10μM、15μM、20μM或30μM。

在一些实施方案中，药物组合物包含LSD1抑制剂，其为GSK-LSD1；和GSK3抑制剂，其为经取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮。GSK-LSD1的浓度为约0.001μM至10mM、约0.01μM至1mM、约0.1μM至100μM、约0.001μM至0.01μM、约0.01μM至0.1μM、约0.1μM至1μM、约1μM至10μM、约10μM至100μM或约100μM至1,000μM，并且经取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮的浓度为约0.001μM至10mM、约0.01μM至1mM、约0.1μM至100μM、约0.001μM至0.01μM、约0.01μM至0.1μM、约0.1μM至1μM、约1μM至10μM、约10μM至100μM、约100μM至1mM或约1mM至10mM。

在一些实施方案中，GSK-LSD1的浓度为约0.1μM、0.2μM、0.3μM、0.4μM、0.5μM、0.6μM、0.7μM、0.8μM、0.9μM、1.0μM、2.0μM、3.0μM、4.0μM、5.0μM、6.0μM、7.0μM、8.0μM、9.0μM、10μM、20μM、30μM、40μM、50μM、60μM、70μM、80μM、90μM、100μM、200μM、300μM、400μM、500μM、1mM、5mM、10mM或50mM，并且经取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮的浓度为约1μM、5μM、10μM、15μM、20μM、50μM、100μM、250μM或500μM。

在一些实施方案中，药物组合物包含LSD1抑制剂，其为GSK-LSD1；和GSK3抑制剂，其为GSK3抑制剂XXII。GSK-LSD1的浓度为约0.001μM至10mM、约0.01μM至1mM、约0.1μM至100μM、约0.001μM至0.01μM、约0.01μM至0.1μM、约0.1μM至1μM、约1μM至10μM、约10μM至100μM或约100μM至1,000μM，并且GSK3抑制剂XXII的浓度为约0.1μM至1,000mM、约1μM至100mM、约10μM至10mM、约0.1μM至1μM、约1μM至10μM、约10μM至100μM、约100μM至1mM、约1mM至10mM、约10mM至100mM或约100mM至1000mM。

在一些实施方案中，GSK-LSD1的浓度为约0.1μM、0.2μM、0.3μM、0.4μM、0.5μM、0.6μM、0.7μM、0.8μM、0.9μM、1.0μM、2.0μM、3.0μM、4.0μM、5.0μM、6.0μM、7.0μM、8.0μM、9.0μM、10μM、20μM、30μM、40μM、50μM、60μM、70μM、80μM、90μM、100μM、200μM、300μM、400μM、500μM、1mM、5mM、10mM或50mM，并且GSK3抑制剂XXII的浓度为约0.1mM、0.2mM、0.3mM、0.4mM、0.5mM、0.6mM、0.7mM、0.8mM、0.9mM或1.0mM。

在一些实施方案中，药物组合物包含LSD1抑制剂，其为GSK-LSD1；和GSK3抑制剂，其为CHIR99021。GSK-LSD1的浓度为约0.001μM至10mM、约0.01μM至1mM、约0.1μM至100μM、约0.001μM至0.01μM、约0.01μM至0.1μM、约0.1μM至1μM、约1μM至10μM、约10μM至100μM或约100μM至1,000μM，并且CHIR99021的浓度为约0.001mM至10,000mM、约0.01mM至1,000mM、约0.1mM至100mM、约0.001mM至0.01mM、约0.01mM至0.1mM、约0.1mM至1mM、约1mM至10mM、约10mM至100mM、约100mM至1,000mM或约1,000mM至10,000mM。

在一些实施方案中，GSK-LSD1的浓度为约0.1μM、0.2μM、0.3μM、0.4μM、0.5μM、0.6μM、0.7μM、0.8μM、0.9μM、1.0μM、2.0μM、3.0μM、4.0μM、5.0μM、6.0μM、7.0μM、8.0μM、9.0μM、10μM、20μM、30μM、40μM、50μM、60μM、70μM、80μM、90μM、100μM、200μM、300μM、400μM、500μM、1mM、5mM、10mM或50mM，并且CHIR99021的浓度为约1mM、2mM、3mM、4mM、5mM、6mM、7mM、8mM、9mM或10mM。

在一些实施方案中，药物组合物包含LSD1抑制剂，其为反苯环丙胺；和GSK3抑制剂，其为AZD1080。反苯环丙胺的浓度为约0.001mM至10,000mM、约0.01mM至1,000mM、约0.1mM至100mM、约0.001mM至0.01mM、约0.01mM至0.1mM、约0.1mM至1mM、约1mM至10mM、约10mM至100mM、约100mM至1,000mM或约1,000mM至10,000mM，并且AZ1090的浓度为约0.001mM至10,000mM、约0.01mM至1,000mM、约0.1mM至100mM、约0.001mM至0.01mM、约0.01mM至0.1mM、约0.1mM至1mM、约1mM至10mM、约10mM至100mM、约100mM至1,000mM或约1,000mM至10,000mM。

在一些实施方案中，反苯环丙胺的浓度为约0.1mM、0.2mM、0.3mM、0.4mM、0.5mM、0.6mM、0.7mM、0.8mM、0.9mM、1mM、2mM、3mM、4mM、5mM、6mM、7mM、8mM、9mM、10mM、12mM、14mM、16mM、18mM或20mM，并且AZ1090的浓度为约1mM、2mM、3mM、4mM、5mM、6mM、7mM、8mM、9mM或10mM。

在一些实施方案中，药物组合物包含LSD1抑制剂，其为反苯环丙胺；和GSK3抑制剂，其为LY2090314。反苯环丙胺的浓度为约0.001mM至10,000mM、约0.01mM至1,000mM、约0.1mM至100mM、约0.001mM至0.01mM、约0.01mM至0.1mM、约0.1mM至1mM、约1mM至10mM、约10mM至100mM、约100mM至1,000mM或约1,000mM至10,000mM，并且LY2090314的浓度为约0.001μM至10mM、约0.01μM至1mM、约0.1μM至100μM、约0.001μM至0.01μM、约0.01μM至0.1μM、约0.1μM至1μM、约1μM至10μM、约10μM至100μM、约100μM至1mM或约1mM至10mM。

在一些实施方案中，反苯环丙胺的浓度为约0.1mM、0.2mM、0.3mM、0.4mM、0.5mM、0.6mM、0.7mM、0.8mM、0.9mM、1mM、2mM、3mM、4mM、5mM、6mM、7mM、8mM、9mM、10mM、12mM、14mM、16mM、18mM或20mM，并且LY2090314的浓度为约1μM、5μM、10μM、15μM、20μM或40μM。

在一些实施方案中，药物组合物包含LSD1抑制剂，其为反苯环丙胺；和GSK3抑制剂，其为经取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮。反苯环丙胺的浓度为约0.001mM至10,000mM、约0.01mM至1,000mM、约0.1mM至100mM、约0.001mM至0.01mM、约0.01mM至0.1mM、约0.1mM至1mM、约1mM至10mM、约10mM至100mM、约100mM至1,000mM或约1,000mM至10,000mM，并且经取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮的浓度为约0.001μM至10mM、约0.01μM至1mM、约0.1μM至100μM、约0.001μM至0.01μM、约0.01μM至0.1μM、约0.1μM至1μM、约1μM至10μM、约10μM至100μM、约100μM至1mM或约1mM至10mM。

在一些实施方案中，反苯环丙胺的浓度为约0.1mM、0.2mM、0.3mM、0.4mM、0.5mM、0.6mM、0.7mM、0.8mM、0.9mM、1mM、2mM、3mM、4mM、5mM、6mM、7mM、8mM、9mM、10mM、12mM、14mM、16mM、18mM或20mM，并且经取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮的浓度为约1μM、5μM、10μM、15μM、20μM、50μM、100μM、250μM或500μM。

在一些实施方案中，药物组合物包含LSD1抑制剂，其为反苯环丙胺；和GSK3抑制剂，其为GSK3抑制剂XXII。反苯环丙胺的浓度为约0.001mM至10,000mM、约0.01mM至1,000mM、约0.1mM至100mM、约0.001mM至0.01mM、约0.01mM至0.1mM、约0.1mM至1mM、约1mM至10mM、约10mM至100mM、约100mM至1,000mM或约1,000mM至10,000mM，并且GSK3抑制剂XXII的浓度为约0.1μM至1,000mM、约1μM至100mM、约10μM至10mM、约0.1μM至1μM、约1μM至10μM、约10μM至100μM、约100μM至1mM、约1mM至10mM、约10mM至100mM或约100mM至1000mM。

在一些实施方案中，反苯环丙胺的浓度为约0.1mM、0.2mM、0.3mM、0.4mM、0.5mM、0.6mM、0.7mM、0.8mM、0.9mM、1mM、2mM、3mM、4mM、5mM、6mM、7mM、8mM、9mM、10mM、12mM、14mM、16mM、18mM或20mM，并且GSK3抑制剂XXII的浓度为约0.1mM、0.2mM、0.3mM、0.4mM、0.5mM、0.6mM、0.7mM、0.8mM、0.9mM或1.0mM。

在一些实施方案中，药物组合物包含LSD1抑制剂，其为反苯环丙胺；和GSK3抑制剂，其为CHIR99021。反苯环丙胺的浓度为约0.001mM至10,000mM、约0.01mM至1,000mM、约0.1mM至100mM、约0.001mM至0.01mM、约0.01mM至0.1mM、约0.1mM至1mM、约1mM至10mM、约10mM至100mM、约100mM至1,000mM或约1,000mM至10,000mM，并且CHIR99021的浓度为约0.001mM至10,000mM、约0.01mM至1,000mM、约0.1mM至100mM、约0.001mM至0.01mM、约0.01mM至0.1mM、约0.1mM至1mM、约1mM至10mM、约10mM至100mM、约100mM至1,000mM或约1,000mM至10,000mM。

在一些实施方案中，反苯环丙胺的浓度为约0.1mM、0.2mM、0.3mM、0.4mM、0.5mM、0.6mM、0.7mM、0.8mM、0.9mM、1mM、2mM、3mM、4mM、5mM、6mM、7mM、8mM、9mM、10mM、12mM、14mM、16mM、18mM或20mM，并且CHIR99021的浓度为约1mM、2mM、3mM、4mM、5mM、6mM、7mM、8mM、9mM或10mM。

在一些实施方案中，药物组合物包含LSD1抑制剂，其为硫酸苯乙肼；和GSK3抑制剂，其为AZD1080。硫酸苯乙肼的浓度为约0.1mM至100,000mM、0.01mM至10,000mM、约0.1mM至1,000mM、约0.1mM至100mM、约0.001mM至0.01mM、约0.01mM至0.1mM、约0.1mM至1mM、约1mM至10mM、约10mM至100mM、约100mM至1,000mM或约1,000mM至10,000mM，并且AZ1090的浓度为约0.001mM至10,000mM、约0.01mM至1,000mM、约0.1mM至100mM、约0.001mM至0.01mM、约0.01mM至0.1mM、约0.1mM至1mM、约1mM至10mM、约10mM至100mM、约100mM至1,000mM或约1,000mM至10,000mM。

在一些实施方案中，硫酸苯乙肼的浓度为约0.1mM、0.2mM、0.3mM、0.4mM、0.5mM、0.6mM、0.7mM、0.8mM、0.9mM、1mM、2mM、3mM、4mM、5mM、6mM、7mM、8mM、9mM或10mM，并且AZ1090的浓度为约1mM、2mM、3mM、4mM、5mM、6mM、7mM、8mM、9mM或10mM。

在一些实施方案中，药物组合物包含LSD1抑制剂，其为硫酸苯乙肼；和GSK3抑制剂，其为LY2090314。硫酸苯乙肼的浓度为约0.1mM至100,000mM、0.01mM至10,000mM、约0.1mM至1,000mM、约0.1mM至100mM、约0.001mM至0.01mM、约0.01mM至0.1mM、约0.1mM至1mM、约1mM至10mM、约10mM至100mM、约100mM至1,000mM或约1,000mM至10,000mM，并且LY2090314的浓度为约0.001μM至10mM、约0.01μM至1mM、约0.1μM至100μM、约0.001μM至0.01μM、约0.01μM至0.1μM、约0.1μM至1μM、约1μM至10μM、约10μM至100μM、约100μM至1mM或约1mM至10mM。

在一些实施方案中，硫酸苯乙肼的浓度为约0.1mM、0.2mM、0.3mM、0.4mM、0.5mM、0.6mM、0.7mM、0.8mM、0.9mM、1mM、2mM、3mM、4mM、5mM、6mM、7mM、8mM、9mM或10mM，并且LY2090314的浓度为约1μM、5μM、10μM、15μM、20μM或40μM。

在一些实施方案中，药物组合物包含LSD1抑制剂，其为硫酸苯乙肼；和GSK3抑制剂，其为经取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮。硫酸苯乙肼的浓度为约0.1mM至100,000mM、0.01mM至10,000mM、约0.1mM至1,000mM、约0.1mM至100mM、约0.001mM至0.01mM、约0.01mM至0.1mM、约0.1mM至1mM、约1mM至10mM、约10mM至100mM、约100mM至1,000mM或约1,000mM至10,000mM，并且经取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮的浓度为约0.001μM至10mM、约0.01μM至1mM、约0.1μM至100μM、约0.001μM至0.01μM、约0.01μM至0.1μM、约0.1μM至1μM、约1μM至10μM、约10μM至100μM、约100μM至1mM或约1mM至10mM。

在一些实施方案中，硫酸苯乙肼的浓度为约0.1mM、0.2mM、0.3mM、0.4mM、0.5mM、0.6mM、0.7mM、0.8mM、0.9mM、1mM、2mM、3mM、4mM、5mM、6mM、7mM、8mM、9mM或10mM，并且经取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮的浓度为约1μM、5μM、10μM、15μM、20μM、50μM、100μM、250μM或500μM。

在一些实施方案中，药物组合物包含LSD1抑制剂，其为硫酸苯乙肼；和GSK3抑制剂，其为GSK3抑制剂XXII。硫酸苯乙肼的浓度为约0.1mM至100,000mM、0.01mM至10,000mM、约0.1mM至1,000mM、约0.1mM至100mM、约0.001mM至0.01mM、约0.01mM至0.1mM、约0.1mM至1mM、约1mM至10mM、约10mM至100mM、约100mM至1,000mM或约1,000mM至10,000mM，并且GSK3抑制剂XXII的浓度为约0.1μM至1,000mM、约1μM至100mM、约10μM至10mM、约0.1μM至1μM、约1μM至10μM、约10μM至100μM、约100μM至1mM、约1mM至10mM、约10mM至100mM或约100mM至1000mM。

在一些实施方案中，硫酸苯乙肼的浓度为约0.1mM、0.2mM、0.3mM、0.4mM、0.5mM、0.6mM、0.7mM、0.8mM、0.9mM、1mM、2mM、3mM、4mM、5mM、6mM、7mM、8mM、9mM或10mM，并且GSK3抑制剂XXII的浓度为约0.1mM、0.2mM、0.3mM、0.4mM、0.5mM、0.6mM、0.7mM、0.8mM、0.9mM或1.0mM。

在一些实施方案中，药物组合物包含LSD1抑制剂，其为硫酸苯乙肼；和GSK3抑制剂，其为CHIR99021。硫酸苯乙肼的浓度为约0.1mM至100,000mM、0.01mM至10,000mM、约0.1mM至1,000mM、约0.1mM至100mM、约0.001mM至0.01mM、约0.01mM至0.1mM、约0.1mM至1mM、约1mM至10mM、约10mM至100mM、约100mM至1,000mM或约1,000mM至10,000mM，并且CHIR99021的浓度为约0.001mM至10,000mM、约0.01mM至1,000mM、约0.1mM至100mM、约0.001mM至0.01mM、约0.01mM至0.1mM、约0.1mM至1mM、约1mM至10mM、约10mM至100mM、约100mM至1,000mM或约1,000mM至10,000mM。

在一些实施方案中，硫酸苯乙肼的浓度为约0.1mM、0.2mM、0.3mM、0.4mM、0.5mM、0.6mM、0.7mM、0.8mM、0.9mM、1mM、2mM、3mM、4mM、5mM、6mM、7mM、8mM、9mM或10mM，并且CHIR99021的浓度为约1mM、2mM、3mM、4mM、5mM、6mM、7mM、8mM、9mM或10mM。

在一些实施方案中，药物组合物包含LSD1抑制剂，其为GSK-2879552；和GSK3抑制剂，其为AZD1080；和HDAC抑制剂，其为VPA。GSK-2879552的浓度为约0.001μM至1,000mM、约0.01μM至100,000μM、约0.1μM至10,000μM、约1μM至1,000μM、约1μM至10μM、约10μM至100μM、约100μM至1mM或约1mM至10mM，并且AZ1090的浓度为约0.001mM至10,000mM、约0.01mM至1,000mM、约0.1mM至100mM、约0.001mM至0.01mM、约0.01mM至0.1mM、约0.1mM至1mM、约1mM至10mM、约10mM至100mM、约100mM至1,000mM或约1,000mM至10,000mM，并且VPA的浓度为约100mM至4,000mM。

在一些实施方案中，GSK-2879552的浓度为约0.1μM、0.2μM、0.3μM、0.4μM、0.5μM、0.6μM、0.7μM、0.8μM、0.9μM、1.0μM、2.0μM、3.0μM、4.0μM、5.0μM、6.0μM、7.0μM、8.0μM、9.0μM、10μM、20μM、30μM、40μM、50μM、60μM、70μM、80μM、90μM、100μM、200μM、300μM、400μM、500μM、600μM、700μM、800μM、900μM、1mM、2mM、3mM、4mM、5mM、6mM、7mM、8mM、9mM、10mM、12mM、14mM、16mM、18mM、20mM、25mM或约30mM，并且AZ1090的浓度为约1mM、2mM、3mM、4mM、5mM、6mM、7mM、8mM、9mM或10mM，并且VPA的浓度为约100mM至4,000mM。

在一些实施方案中，药物组合物包含LSD1抑制剂，其为GSK-2879552；和GSK3抑制剂，其为LY2090314；和HDAC抑制剂，其为VPA。GSK-2879552的浓度为约0.001μM至1,000mM、约0.01μM至100,000μM、约0.1μM至10,000μM、约1μM至1,000μM、约1μM至10μM、约10μM至100μM、约100μM至1mM或约1mM至10mM，并且LY2090314的浓度为约0.001μM至10mM、约0.01μM至1mM、约0.1μM至100μM、约0.001μM至0.01μM、约0.01μM至0.1μM、约0.1μM至1μM、约1μM至10μM、约10μM至100μM、约100μM至1mM或约1mM至10mM，并且VPA的浓度为约100mM至4,000mM。

在一些实施方案中，GSK-2879552的浓度为约0.1μM、0.2μM、0.3μM、0.4μM、0.5μM、0.6μM、0.7μM、0.8μM、0.9μM、1.0μM、2.0μM、3.0μM、4.0μM、5.0μM、6.0μM、7.0μM、8.0μM、9.0μM、10μM、20μM、30μM、40μM、50μM、60μM、70μM、80μM、90μM、100μM、200μM、300μM、400μM、500μM、600μM、700μM、800μM、900μM、1mM、2mM、3mM、4mM、5mM、6mM、7mM、8mM、9mM、10mM、12mM、14mM、16mM、18mM、20mM、25mM或约30mM，并且LY2090314的浓度为约1μM、5μM、10μM、15μM、20μM或40μM，并且VPA的浓度为约100mM至4,000mM。

在一些实施方案中，药物组合物包含LSD1抑制剂，其为GSK-2879552；和GSK3抑制剂，其为经取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮；和HDAC抑制剂，其为VPA。GSK-2879552的浓度为约0.001μM至1,000mM、约0.01μM至100,000μM、约0.1μM至10,000μM、约1μM至1,000μM、约1μM至10μM、约10μM至100μM、约100μM至1mM或约1mM至10mM，并且经取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮的浓度为约0.001μM至10mM、约0.01μM至1mM、约0.1μM至100μM、约0.001μM至0.01μM、约0.01μM至0.1μM、约0.1μM至1μM、约1μM至10μM、约10μM至100μM、约100μM至1mM或约1mM至10mM，并且VPA的浓度为约100mM至4,000mM。

在一些实施方案中，GSK-2879552的浓度为约0.1μM、0.2μM、0.3μM、0.4μM、0.5μM、0.6μM、0.7μM、0.8μM、0.9μM、1.0μM、2.0μM、3.0μM、4.0μM、5.0μM、6.0μM、7.0μM、8.0μM、9.0μM、10μM、20μM、30μM、40μM、50μM、60μM、70μM、80μM、90μM、100μM、200μM、300μM、400μM、500μM、600μM、700μM、800μM、900μM、1mM、2mM、3mM、4mM、5mM、6mM、7mM、8mM、9mM、10mM、12mM、14mM、16mM、18mM、20mM、25mM或约30mM，并且经取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮的浓度为约1μM、5μM、10μM、15μM、20μM、50μM、100μM、250μM或500μM，并且VPA的浓度为约100mM至4,000mM。

在一些实施方案中，药物组合物包含LSD1抑制剂，其为GSK-2879552；和GSK3抑制剂，其为GSK3抑制剂XXII；和HDAC抑制剂，其为VPA。GSK-2879552的浓度为约0.001μM至1,000mM、约0.01μM至100,000μM、约0.1μM至10,000μM、约1μM至1,000μM、约1μM至10μM、约10μM至100μM、约100μM至1mM或约1mM至10mM，并且GSK3抑制剂XXII的浓度为约0.1μM至1,000mM、约1μM至100mM、约10μM至10mM、约0.1μM至1μM、约1μM至10μM、约10μM至100μM、约100μM至1mM、约1mM至10mM、约10mM至100mM或约100mM至1000mM，并且VPA的浓度为约100mM至4,000mM。

在一些实施方案中，GSK-2879552的浓度为约0.1μM、0.2μM、0.3μM、0.4μM、0.5μM、0.6μM、0.7μM、0.8μM、0.9μM、1.0μM、2.0μM、3.0μM、4.0μM、5.0μM、6.0μM、7.0μM、8.0μM、9.0μM、10μM、20μM、30μM、40μM、50μM、60μM、70μM、80μM、90μM、100μM、200μM、300μM、400μM、500μM、600μM、700μM、800μM、900μM、1mM、2mM、3mM、4mM、5mM、6mM、7mM、8mM、9mM、10mM、12mM、14mM、16mM、18mM、20mM、25mM或约30mM，并且GSK3抑制剂XXII的浓度为约0.1mM、0.2mM、0.3mM、0.4mM、0.5mM、0.6mM、0.7mM、0.8mM、0.9mM或1.0mM，并且VPA的浓度为约100mM至4,000mM。

在一些实施方案中，药物组合物包含LSD1抑制剂，其为GSK-2879552；和GSK3抑制剂，其为CHIR99021；和HDAC抑制剂，其为VPA。GSK-2879552的浓度为约0.001μM至1,000mM、约0.01μM至100,000μM、约0.1μM至10,000μM、约1μM至1,000μM、约1μM至10μM、约10μM至100μM、约100μM至1mM或约1mM至10mM，并且CHIR99021的浓度为约0.001mM至10,000mM、约0.01mM至1,000mM、约0.1mM至100mM、约0.001mM至0.01mM、约0.01mM至0.1mM、约0.1mM至1mM、约1mM至10mM、约10mM至100mM、约100mM至1,000mM或约1,000mM至10,000mM，并且VPA的浓度为约100mM至4,000mM。

在一些实施方案中，GSK-2879552的浓度为约0.1μM、0.2μM、0.3μM、0.4μM、0.5μM、0.6μM、0.7μM、0.8μM、0.9μM、1.0μM、2.0μM、3.0μM、4.0μM、5.0μM、6.0μM、7.0μM、8.0μM、9.0μM、10μM、20μM、30μM、40μM、50μM、60μM、70μM、80μM、90μM、100μM、200μM、300μM、400μM、500μM、600μM、700μM、800μM、900μM、1mM、2mM、3mM、4mM、5mM、6mM、7mM、8mM、9mM、10mM、12mM、14mM、16mM、18mM、20mM、25mM或约30mM，并且CHIR99021的浓度为约1mM、2mM、3mM、4mM、5mM、6mM、7mM、8mM、9mM或10mM，并且VPA的浓度为约100mM至4,000mM。

在一些实施方案中，药物组合物包含LSD1抑制剂，其为反苯环丙胺；和GSK3抑制剂，其为AZD1080；和HDAC抑制剂，其为VPA。反苯环丙胺的浓度为约0.001mM至10,000mM、约0.01mM至1,000mM、约0.1mM至100mM、约0.001mM至0.01mM、约0.01mM至0.1mM、约0.1mM至1mM、约1mM至10mM、约10mM至100mM、约100mM至1,000mM或约1,000mM至10,000mM，并且AZD1080的浓度为约0.001mM至10,000mM、约0.01mM至1,000mM、约0.1mM至100mM、约0.001mM至0.01mM、约0.01mM至0.1mM、约0.1mM至1mM、约1mM至10mM、约10mM至100mM、约100mM至1,000mM或约1,000mM至10,000mM，并且VPA的浓度为约100mM至4,000mM。

在一些实施方案中，反苯环丙胺的浓度为约0.1mM、0.2mM、0.3mM、0.4mM、0.5mM、0.6mM、0.7mM、0.8mM、0.9mM、1mM、2mM、3mM、4mM、5mM、6mM、7mM、8mM、9mM、10mM、12mM、14mM、16mM、18mM或20mM，并且AZD1080的浓度为约1mM、2mM、3mM、4mM、5mM、6mM、7mM、8mM、9mM或10mM，并且VPA的浓度为约100mM至4,000mM。

在一些实施方案中，药物组合物包含LSD1抑制剂，其为反苯环丙胺；和GSK3抑制剂，其为LY2090314；和HDAC抑制剂，其为VPA。反苯环丙胺的浓度为约0.001mM至10,000mM、约0.01mM至1,000mM、约0.1mM至100mM、约0.001mM至0.01mM、约0.01mM至0.1mM、约0.1mM至1mM、约1mM至10mM、约10mM至100mM、约100mM至1,000mM或约1,000mM至10,000mM，并且LY2090314的浓度为约0.001μM至10mM、约0.01μM至1mM、约0.1μM至100μM、约0.001μM至0.01μM、约0.01μM至0.1μM、约0.1μM至1μM、约1μM至10μM、约10μM至100μM、约100μM至1mM或约1mM至10mM，并且VPA的浓度为约100mM至4,000mM。

在一些实施方案中，反苯环丙胺的浓度为约0.1mM、0.2mM、0.3mM、0.4mM、0.5mM、0.6mM、0.7mM、0.8mM、0.9mM、1mM、2mM、3mM、4mM、5mM、6mM、7mM、8mM、9mM、10mM、12mM、14mM、16mM、18mM或20mM，并且LY2090314的浓度为约1μM、5μM、10μM、15μM、20μM或40μM，并且VPA的浓度为约100mM至4,000mM。

在一些实施方案中，药物组合物包含LSD1抑制剂，其为反苯环丙胺；和GSK3抑制剂，其为3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮；和HDAC抑制剂，其为VPA。反苯环丙胺的浓度为约0.001mM至10,000mM、约0.01mM至1,000mM、约0.1mM至100mM、约0.001mM至0.01mM、约0.01mM至0.1mM、约0.1mM至1mM、约1mM至10mM、约10mM至100mM、约100mM至1,000mM或约1,000mM至10,000mM，并且3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮的浓度为约0.001μM至10mM、约0.01μM至1mM、约0.1μM至100μM、约0.001μM至0.01μM、约0.01μM至0.1μM、约0.1μM至1μM、约1μM至10μM、约10μM至100μM、约100μM至1mM或约1mM至10mM，并且VPA的浓度为约100mM至4,000mM。

在一些实施方案中，反苯环丙胺的浓度为约0.1mM、0.2mM、0.3mM、0.4mM、0.5mM、0.6mM、0.7mM、0.8mM、0.9mM、1mM、2mM、3mM、4mM、5mM、6mM、7mM、8mM、9mM、10mM、12mM、14mM、16mM、18mM或20mM，并且3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮的浓度为约1μM、5μM、10μM、15μM、20μM、50μM、100μM、250μM或500μM，并且VPA的浓度为约100mM至4,000mM。

在一些实施方案中，药物组合物包含LSD1抑制剂，其为反苯环丙胺；和GSK3抑制剂，其为GSK3抑制剂XXII；和HDAC抑制剂，其为VPA。反苯环丙胺的浓度为约0.001mM至10,000mM、约0.01mM至1,000mM、约0.1mM至100mM、约0.001mM至0.01mM、约0.01mM至0.1mM、约0.1mM至1mM、约1mM至10mM、约10mM至100mM、约100mM至1,000mM或约1,000mM至10,000mM，并且GSK3抑制剂XXII的浓度为约0.1μM至1,000mM、约1μM至100mM、约10μM至10mM、约0.1μM至1μM、约1μM至10μM、约10μM至100μM、约100μM至1mM、约1mM至10mM、约10mM至100mM或约100mM至1000mM，并且VPA的浓度为约100mM至4,000mM。

在一些实施方案中，反苯环丙胺的浓度为约0.1mM、0.2mM、0.3mM、0.4mM、0.5mM、0.6mM、0.7mM、0.8mM、0.9mM、1mM、2mM、3mM、4mM、5mM、6mM、7mM、8mM、9mM、10mM、12mM、14mM、16mM、18mM或20mM，并且GSK3抑制剂XXII的浓度为约0.1mM、0.2mM、0.3mM、0.4mM、0.5mM、0.6mM、0.7mM、0.8mM、0.9mM或1.0mM，并且VPA的浓度为约100mM至4,000mM。

在一些实施方案中，药物组合物包含LSD1抑制剂，其为反苯环丙胺；和GSK3抑制剂，其为CHIR99021；和HDAC抑制剂，其为VPA。反苯环丙胺的浓度为约0.001mM至10,000mM、约0.01mM至1,000mM、约0.1mM至100mM、约0.001mM至0.01mM、约0.01mM至0.1mM、约0.1mM至1mM、约1mM至10mM、约10mM至100mM、约100mM至1,000mM或约1,000mM至10,000mM，并且CHIR99021的浓度为约0.001mM至10,000mM、约0.01mM至1,000mM、约0.1mM至100mM、约0.001mM至0.01mM、约0.01mM至0.1mM、约0.1mM至1mM、约1mM至10mM、约10mM至100mM、约100mM至1,000mM或约1,000mM至10,000mM，并且VPA的浓度为约100mM至4,000mM。

在一些实施方案中，反苯环丙胺的浓度为约0.1mM、0.2mM、0.3mM、0.4mM、0.5mM、0.6mM、0.7mM、0.8mM、0.9mM、1mM、2mM、3mM、4mM、5mM、6mM、7mM、8mM、9mM、10mM、12mM、14mM、16mM、18mM或20mM，并且CHIR99021的浓度为约1mM、2mM、3mM、4mM、5mM、6mM、7mM、8mM、9mM或10mM，并且VPA的浓度为约100mM至4,000mM。

在一些实施方案中，药物组合物包含LSD1抑制剂，其为GSK-LSD1；和GSK3抑制剂，其为AZD1080；和HDAC抑制剂，其为VPA。GSK-LSD1的浓度为约0.001μM至10mM、约0.01μM至1mM、约0.1μM至100μM、约0.001μM至0.01μM、约0.01μM至0.1μM、约0.1μM至1μM、约1μM至10μM、约10μM至100μM或约100μM至1,000μM，并且AZD1080的浓度为约0.001mM至10,000mM、约0.01mM至1,000mM、约0.1mM至100mM、约0.001mM至0.01mM、约0.01mM至0.1mM、约0.1mM至1mM、约1mM至10mM、约10mM至100mM、约100mM至1,000mM或约1,000mM至10,000mM，并且VPA的浓度为约100mM至4,000mM。

在一些实施方案中，GSK-LSD1的浓度为约0.1μM、0.2μM、0.3μM、0.4μM、0.5μM、0.6μM、0.7μM、0.8μM、0.9μM、1.0μM、2.0μM、3.0μM、4.0μM、5.0μM、6.0μM、7.0μM、8.0μM、9.0μM、10μM、20μM、30μM、40μM、50μM、60μM、70μM、80μM、90μM、100μM、200μM、300μM、400μM、500μM、1mM、5mM、10mM或50mM，并且AZD1080的浓度为约1mM、2mM、3mM、4mM、5mM、6mM、7mM、8mM、9mM或10mM，并且VPA的浓度为约100mM至4,000mM。

在一些实施方案中，药物组合物包含LSD1抑制剂，其为GSK-LSD1；和GSK3抑制剂，其为LY2090314；和HDAC抑制剂，其为VPA。GSK-LSD1的浓度为约0.001μM至10mM、约0.01μM至1mM、约0.1μM至100μM、约0.001μM至0.01μM、约0.01μM至0.1μM、约0.1μM至1μM、约1μM至10μM、约10μM至100μM或约100μM至1,000μM，并且LY2090314的浓度为约0.001μM至10mM、约0.01μM至1mM、约0.1μM至100μM、约0.001μM至0.01μM、约0.01μM至0.1μM、约0.1μM至1μM、约1μM至10μM、约10μM至100μM、约100μM至1mM或约1mM至10mM，并且VPA的浓度为约100mM至4,000mM。

在一些实施方案中，GSK-LSD1的浓度为约0.1μM、0.2μM、0.3μM、0.4μM、0.5μM、0.6μM、0.7μM、0.8μM、0.9μM、1.0μM、2.0μM、3.0μM、4.0μM、5.0μM、6.0μM、7.0μM、8.0μM、9.0μM、10μM、20μM、30μM、40μM、50μM、60μM、70μM、80μM、90μM、100μM、200μM、300μM、400μM、500μM、1mM、5mM、10mM或50mM，并且LY2090314的浓度为约1μM、5μM、10μM、15μM、20μM或40μM，并且VPA的浓度为约100mM至4,000mM。

在一些实施方案中，药物组合物包含LSD1抑制剂，其为GSK-LSD1；和GSK3抑制剂，其为3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮；和HDAC抑制剂，其为VPA。GSK-LSD1的浓度为约0.001μM至10mM、约0.01μM至1mM、约0.1μM至100μM、约0.001μM至0.01μM、约0.01μM至0.1μM、约0.1μM至1μM、约1μM至10μM、约10μM至100μM或约100μM至1,000μM，并且A3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮的浓度为约0.001μM至10mM、约0.01μM至1mM、约0.1μM至100μM、约0.001μM至0.01μM、约0.01μM至0.1μM、约0.1μM至1μM、约1μM至10μM、约10μM至100μM、约100μM至1mM或约1mM至10mM，并且VPA的浓度为约100mM至4,000mM。

在一些实施方案中，GSK-LSD1的浓度为约0.1μM、0.2μM、0.3μM、0.4μM、0.5μM、0.6μM、0.7μM、0.8μM、0.9μM、1.0μM、2.0μM、3.0μM、4.0μM、5.0μM、6.0μM、7.0μM、8.0μM、9.0μM、10μM、20μM、30μM、40μM、50μM、60μM、70μM、80μM、90μM、100μM、200μM、300μM、400μM、500μM、1mM、5mM、10mM或50mM，并且3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮的浓度为约1μM、5μM、10μM、15μM、20μM、50μM、100μM、250μM或500μM，并且VPA的浓度为约100mM至4,000mM。

在一些实施方案中，药物组合物包含LSD1抑制剂，其为GSK-LSD1；和GSK3抑制剂，其为GSK3抑制剂XXII；和HDAC抑制剂，其为VPA。GSK-LSD1的浓度为约0.001μM至10mM、约0.01μM至1mM、约0.1μM至100μM、约0.001μM至0.01μM、约0.01μM至0.1μM、约0.1μM至1μM、约1μM至10μM、约10μM至100μM或约100μM至1,000μM，并且GSK3抑制剂XXII的浓度为约0.1μM至1,000mM、约1μM至100mM、约10μM至10mM、约0.1μM至1μM、约1μM至10μM、约10μM至100μM、约100μM至1mM、约1mM至10mM、约10mM至100mM或约100mM至1000mM，并且VPA的浓度为约100mM至4,000mM。

在一些实施方案中，GSK-LSD1的浓度为约0.1μM、0.2μM、0.3μM、0.4μM、0.5μM、0.6μM、0.7μM、0.8μM、0.9μM、1.0μM、2.0μM、3.0μM、4.0μM、5.0μM、6.0μM、7.0μM、8.0μM、9.0μM、10μM、20μM、30μM、40μM、50μM、60μM、70μM、80μM、90μM、100μM、200μM、300μM、400μM、500μM、1mM、5mM、10mM或50mM，并且GSK3抑制剂XXII的浓度为约0.1mM、0.2mM、0.3mM、0.4mM、0.5mM、0.6mM、0.7mM、0.8mM、0.9mM或1.0mM，并且VPA的浓度为约100mM至4,000mM。

在一些实施方案中，药物组合物包含LSD1抑制剂，其为GSK-LSD1；和GSK3抑制剂，其为CHIR99021；和HDAC抑制剂，其为VPA。GSK-LSD1的浓度为约0.001μM至10mM、约0.01μM至1mM、约0.1μM至100μM、约0.001μM至0.01μM、约0.01μM至0.1μM、约0.1μM至1μM、约1μM至10μM、约10μM至100μM或约100μM至1,000μM，并且CHIR99021的浓度为约0.001mM至10,000mM、约0.01mM至1,000mM、约0.1mM至100mM、约0.001mM至0.01mM、约0.01mM至0.1mM、约0.1mM至1mM、约1mM至10mM、约10mM至100mM、约100mM至1,000mM或约1,000mM至10,000mM，并且VPA的浓度为约100mM至4,000mM。

在一些实施方案中，GSK-LSD1的浓度为约0.1μM、0.2μM、0.3μM、0.4μM、0.5μM、0.6μM、0.7μM、0.8μM、0.9μM、1.0μM、2.0μM、3.0μM、4.0μM、5.0μM、6.0μM、7.0μM、8.0μM、9.0μM、10μM、20μM、30μM、40μM、50μM、60μM、70μM、80μM、90μM、100μM、200μM、300μM、400μM、500μM、1mM、5mM、10mM或50mM，并且CHIR99021的浓度为约1mM、2mM、3mM、4mM、5mM、6mM、7mM、8mM、9mM或10mM，并且VPA的浓度为约100mM至4,000mM。

在一些实施方案中，如上文所述，所述组合物适于向内耳和/或中耳施用，例如向圆窗膜局部施用或鼓室内或经鼓室施用，例如向耳蜗组织施用。或者，如上文所述，组合物适于全身，例如经口或胃肠外施用。

当例如向内耳和/或中耳局部施用时，化合物以约25μl至500μl或约50μl至200μl的单位剂量施用。

短语“药学上可接受”在本文中用于指在合理医学判断的范围内，适合与人和动物的组织接触使用而无过度毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症，与合理效益/风险比相配的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。

如本文所用，“药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂”包括但不限于已由美国食品与药品管理局(United States Food and Drug Administration)批准用于人或家畜中可接受的任何佐剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等张剂、溶剂、表面活性剂或乳化剂。示例性药学上可接受的载体包括但不限于糖，诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；可可脂、蜡、动物和植物脂肪、石蜡、硅酮、膨润土、硅酸、氧化锌；油，诸如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二元醇，诸如丙二醇；多元醇，诸如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；酯，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等张盐水；林格氏溶液(Ringer's solution)；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；和药物制剂中所采用的任何其他相容物质。

某些组合物包含至少一种生物相容性基质。如本文所用，术语“生物相容性基质”为对于向人施用以释放治疗剂而言可接受的聚合载体。在一些情况下，生物相容性基质可为生物相容性凝胶、泡沫、纤维、薄膜或垫。在一些实施方案中，生物相容性基质来源于丝。

在一些实施方案中，生物相容性基质包括透明质酸、透明质酸盐、卵磷脂凝胶、普朗尼克(pluronic)、聚(乙二醇)、聚合物、泊洛沙姆、壳聚糖、木葡聚糖、胶原蛋白、纤维蛋白、聚酯、聚(丙交酯)、聚(乙交酯)、聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)、乙酸异丁酸蔗糖酯、甘油单油酸酯、聚酸酐、聚己内酯蔗糖、甘油单油酸酯或其组合。

适用于配制本公开的生物活性组合物的示例性聚合物包括但不限于聚酰胺、聚碳酸酯、聚烯烃(聚乙二醇(PEG))、丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的聚合物、聚乙烯基聚合物、聚乙交酯、聚硅氧烷、聚氨基甲酸酯及其共聚物、纤维素、聚丙烯、聚乙烯、聚苯乙烯、乳酸与乙醇酸的聚合物、聚酸酐、聚(原酸)酯、聚(丁酸)、聚(戊酸)、聚(丙交酯-共-己内酯)、多糖、蛋白质、聚透明质酸、聚氰基丙烯酸酯及其掺混物、混合物或共聚物。

在一些实施方案中，聚合物的浓度相对于组合物介于约5wt％与约25wt％之间，或相对于组合物为约5wt％、6wt％、7wt％、8wt％、9wt％、10wt％、11wt％、12wt％、13wt％、14wt％、15wt％、16wt％、17wt％、18wt％、19wt％、20wt％、21wt％、22wt％、23wt％、24wt％或25wt％。在某些实施方案中，聚合物的浓度相对于组合物介于约10wt％与约23wt％之间。在一些实施方案中，聚合物的浓度相对于组合物介于约15wt％与约20wt％之间。在特定实施方案中，聚合物的浓度相对于组合物为约17wt％。

在一个实施方案中，将本公开的生物活性组合物配制成ABA型或BAB型三嵌段共聚物或其混合物，其中A嵌段为相对疏水的且包含可生物降解的聚酯或聚(原酸酯)，并且B嵌段为相对亲水的且包含聚乙二醇(PEG)。可生物降解的疏水性A聚合物嵌段包含聚酯或聚(原酸酯)，其中聚酯由选自由D,L-丙交酯、D-丙交酯、L-丙交酯、D,L-乳酸、D-乳酸、L-乳酸、乙交酯、乙醇酸、ε-己内酯、ε-羟基己酸、γ-丁内酯、γ-羟基丁酸、δ-戊内酯、δ-羟基戊酸、羟基丁酸、苹果酸组成的组的单体及其共聚物合成。

在一些实施方案中，共聚物的浓度相对于组合物介于约5wt％与约25wt％之间，或相对于组合物为约5wt％、6wt％、7wt％、8wt％、9wt％、10wt％、11wt％、12wt％、13wt％、14wt％、15wt％、16wt％、17wt％、18wt％、19wt％、20wt％、21wt％、22wt％、23wt％、24wt％或25wt％。在某些实施方案中，共聚物的浓度相对于组合物介于约10wt％与约23wt％之间。在一些实施方案中，共聚物的浓度相对于组合物介于约15wt％与约20wt％之间。在特定实施方案中，共聚物的浓度相对于组合物为约17wt％。

某些组合物包含至少一种泊洛沙姆。泊洛沙姆为由(即，亲水性聚(氧乙烯)嵌段和疏水性聚(氧丙烯)嵌段)构造成聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)-聚(氧乙烯)三嵌段而形成的三嵌段共聚物。泊洛沙姆为一类具有氧化丙烯嵌段疏水物和氧化乙烯亲水物的嵌段共聚物表面活性剂。泊洛沙姆市售可得(例如，

多元醇可得自BASF Corporation)。或者，泊洛沙姆可通过已知技术合成。

示例性泊洛沙姆包括泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338和泊洛沙姆407。在一些实施方案中，泊洛沙姆包括泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338或泊洛沙姆407中的两者或更多者的混合物。在一些实施方案中，两种或更多种泊洛沙姆的混合物包含泊洛沙姆407和泊洛沙姆124。在某些实施方案中，泊洛沙姆包括泊洛沙姆188和泊洛沙姆407中的至少一者或其混合物。在一些实施方案中，泊洛沙姆为泊洛沙姆407。

在一些实施方案中，泊洛沙姆的浓度相对于组合物介于约5wt％与约25wt％之间，或相对于组合物为约5wt％、6wt％、7wt％、8wt％、9wt％、10wt％、11wt％、12wt％、13wt％、14wt％、15wt％、16wt％、17wt％、18wt％、19wt％、20wt％、21wt％、22wt％、23wt％、24wt％或25wt％。在某些实施方案中，泊洛沙姆的浓度相对于组合物介于约10wt％与约23wt％之间。在一些实施方案中，泊洛沙姆的浓度相对于组合物介于约15wt％与约20wt％之间。在特定实施方案中，泊洛沙姆的浓度相对于组合物为约17wt％。

在一些实施方案中，组合物中还可存在润湿剂、乳化剂和润滑剂，诸如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和增味剂、防腐剂和抗氧化剂。

某些组合物包含至少一种抗氧化剂。药学上可接受的抗氧化剂的实例包括：(1)水溶性抗氧化剂，诸如抗坏血酸、半胱氨酸盐酸盐、硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钠和类似物；(2)油溶性抗氧化剂，诸如抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基茴香醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚和类似物；和(3)金属螯合剂，诸如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸和类似物。

在特定实施方案中，在约体温下组合物的粘度实质上不同于(例如小于、大于)室温下组合物的粘度。

在一些实施方案中，组合物包含缓冲剂。举例而言，在某些情况下，缓冲剂为生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。

在一些实施方案中，组合物处于或接近生理pH值。举例而言，在一些实施方案中，组合物的pH值介于约6与约8之间，包括其之间的所有整数、小数和范围，例如约6至约6.5至约7至约7.5至约8。在特定实施方案中，组合物的pH值为约7.4(±0.2)。

在一些方面中，本公开将药物组合物冻干。包含一种或多种本文所述的剂和胶凝剂。

在一些实施方案中，冻干药物组合物呈冻干饼的形式。

在一些实施方案中，冻干药物组合物与包含一种或多种溶剂的可比药物组合物相比对氧气和/或光具有较高稳定性。

在一些实施方案中，本公开提供冻干药物组合物的重构溶液。

如本文所用，术语“胶凝剂”是指在经受胶凝条件(例如，促使胶凝剂经历从低粘度至高粘度的变化或转变或相反过程的特定温度或温度范围、离子的存在、pH值或范围或胶凝剂浓度)后，能够赋予本公开的药物组合物或重构溶液凝胶状或增稠品质的剂。在一些实施方案中，胶凝条件为特定温度(例如，约26℃、约27℃、约28℃、约29℃、约30℃、约31℃、约32℃、约33℃、约34℃、约35℃、约36℃、约37℃、约38℃、约39℃或约40℃)。在一些实施方案中，胶凝条件为特定温度范围(例如，约26℃或更高、约27℃或更高、约28℃或更高、约29℃或更高、约30℃或更高、约31℃或更高、约32℃或更高、约33℃或更高、约34℃或更高、约35℃或更高、约36℃或更高、约37℃或更高、约38℃或更高、约39℃或更高，或约40℃或更高)。在一些实施方案中，胶凝剂向本公开的药物组合物或重构溶液提供约1,000与10,000,000厘泊之间、约5,000与5,000,000厘泊之间或约100,000与4,000,000厘泊之间的粘度。在一些实施方案中，胶凝剂向本公开的药物组合物或重构溶液提供约50,000与2,000,000厘泊之间的粘度。

在一些实施方案中，在胶凝之前(例如，在环境温度下(例如，介于约20℃与约26℃之间))，胶凝剂向本公开的药物组合物或重构溶液提供小于约100,000厘泊、小于约50,000厘泊、20,000厘泊、小于约10,000厘泊、小于约8,000厘泊、小于约7,000厘泊、小于约6,000厘泊、小于约5,000厘泊、小于约4,000厘泊、小于约3,000厘泊、小于约2,000厘泊或小于约1,000厘泊的粘度。

在一些实施方案中，在胶凝后(例如，在人体温度下(例如，介于约35℃至约39℃之间、介于约36℃至约38℃之间或在约37℃下))，胶凝剂提供大于约1,000厘泊、大于约5,000厘泊、大于约10,000厘泊、大于约20,000厘泊、大于约50,000厘泊、大于约60,000厘泊、大于约70,000厘泊、大于约80,000厘泊、大于约90,000厘泊或大于约100,000厘泊的粘度。

在一些实施方案中，在胶凝后(例如，在人体温度下(例如，介于约36℃至约39℃之间，或在约37℃下))，以厘泊为单位测量的本公开的药物组合物或重构溶液的粘度与在胶凝前(例如，在环境温度下(例如，在约25℃下))药物组合物或重构溶液的粘度相比为约2倍或更大、约5倍或更大、约10倍或更大、约20倍或更大、约50倍或更大、约60倍或更大、约7倍或更大、约80倍或更大、约90倍或更大、约100倍或更大。

应了解，本公开的药物组合物或重构溶液的胶凝条件(例如，胶凝温度)可用本领域中的多种技术来测量。在一些实施方案中，使用具有平行板几何形状(例如，板距离在0.5mm至1.0mm范围内)的市售流变仪来确定胶凝温度。在一些实施方案中，以恒定速率(例如，2℃至3℃/min)和0.74Hz至1Hz的变形频率在连续温度范围(例如，15℃至40℃)内进行分析。将胶凝温度确定为使剪切储能模量(G’)与剪切损耗模量(G”)相等的温度。

在一些实施方案中，胶凝剂包括阿拉伯胶、海藻酸、膨润土、聚(丙烯酸)(卡波姆(Carbomer))、羧甲基纤维素、乙基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、硅酸镁铝(维格姆(Veegum))、甲基纤维素、泊洛沙姆、透明质酸钠、聚乳酸乙醇酸钠、壳聚糖、聚乙烯醇、海藻酸钠、黄蓍胶、黄原胶或其任何组合。在一些实施方案中，胶凝剂包括泊洛沙姆。

在一些实施方案中，胶凝剂为热可逆胶凝剂。

如本文所用，术语“热可逆”是指通过施加热量可逆的能力。“热可逆胶凝剂”是指在施加热量后能够可逆地赋予本公开的药物组合物或重构溶液凝胶状或增稠品质的剂。

在一些实施方案中，热可逆胶凝剂包括泊洛沙姆。

应了解，胶凝剂(例如，热可逆胶凝剂)还可为本公开的药物组合物或重构溶液的增积剂。在一些实施方案中，泊洛沙姆(例如，泊洛沙姆407)为本公开的药物组合物或重构溶液的胶凝剂和/或增积剂。泊洛沙姆为市售和药学上可接受的聚氧化乙烯-聚氧化丙烯-聚氧化乙烯三嵌段共聚物的一般类别，其在低温(例如，室温或低于室温)下展现相对较低的粘度，但在高温(例如，约37℃的体温)下粘度高得多，由此含有此类热可逆胶凝剂的组合物在适当位置有效固化。其他热可逆胶凝剂，诸如聚氧化乙烯-聚乳酸-聚氧化乙烯聚合物也适用于各种实施方案。

在一些实施方案中，泊洛沙姆(例如，泊洛沙姆407)为本公开的药物组合物或重构溶液的胶凝剂和增积剂。在一些实施方案中，药物组合物(例如，冻干药物组合物)中泊洛沙姆(例如，泊洛沙姆407)的存在减轻对任何其他赋形剂(例如，额外增积剂)的需求。这种减轻可向药物组合物提供一种或多种优点(例如，增强的稳定性和/或减少的重构时间)。

在一些实施方案中，泊洛沙姆选自由以下组成的组：泊洛沙姆101、泊洛沙姆105、泊洛沙姆108、泊洛沙姆122、泊洛沙姆123、泊洛沙姆124、泊洛沙姆181、泊洛沙姆182、泊洛沙姆183、泊洛沙姆184、泊洛沙姆185、泊洛沙姆188、泊洛沙姆212、泊洛沙姆215、泊洛沙姆217、泊洛沙姆231、泊洛沙姆234、泊洛沙姆235、泊洛沙姆237、泊洛沙姆238、泊洛沙姆282、泊洛沙姆284、泊洛沙姆288、泊洛沙姆331、泊洛沙姆333、泊洛沙姆334、泊洛沙姆335、泊洛沙姆338、泊洛沙姆401、泊洛沙姆402、泊洛沙姆403和泊洛沙姆407。

在一些实施方案中，泊洛沙姆为泊洛沙姆188或泊洛沙姆407。

在一些实施方案中，泊洛沙姆为泊洛沙姆407。

在一些实施方案中，泊洛沙姆为经纯化的泊洛沙姆(例如，经纯化的泊洛沙姆407)。

在一些实施方案中，经纯化的泊洛沙姆(例如，经纯化的泊洛沙姆407)具有约9kDa或更大、约9.2kDa或更大、约9.4kDa或更大、约9.6kDa或更大、约9.8kDa或更大、约10kDa或更大、约10.2kDa或更大、约10.4kDa或更大、约10.6kDa或更大、约10.8kDa或更大、约11kDa或更大、约11.2kDa或更大、约11.4kDa或更大、约11.6kDa或更大、约11.8kDa或更大、约12kDa或更大或约12.1kDa或更大的平均分子量。

在一些实施方案中，与未纯化的泊洛沙姆(例如，未纯化的泊洛沙姆407)相比，经纯化的泊洛沙姆(例如，经纯化的泊洛沙姆407)具有降低水平的分子量低于9kDa的聚合物链。

在一些实施方案中，与未纯化的泊洛沙姆(例如，未纯化的泊洛沙姆407)相比，经纯化的泊洛沙姆(例如，经纯化的泊洛沙姆407)具有约99％或更少、约98％或更少、约95％或更少、约90％或更少、约80％或更少、约70％或更少、约60％或更少、约50％或更少、约40％或更少、约30％或更少、约20％或更少或约10％或更少的分子量低于9kDa的聚合物链。

在一些实施方案中，经纯化的泊洛沙姆(例如，经纯化的泊洛沙姆407)通过液-液萃取或尺寸排阻色谱来制备。

在一些实施方案中，在纯化期间从泊洛沙姆(例如，泊洛沙姆407)中去除约10％或更多、约20％或更多、约30％或更多、约40％或更多、约50％或更多、约60％或更多、约70％或更多、约80％或更多、约90％或更多、约95％或更多、约98％或更多或约99％或更多的一种或多种分子量低于9kDa的杂质。

在一些实施方案中，在纯化期间从泊洛沙姆(例如，泊洛沙姆407)中去除约10％或更多、约20％或更多、约30％或更多、约40％或更多、约50％或更多、约60％或更多、约70％或更多、约80％或更多、约90％或更多、约95％或更多、约98％或更多或约99％或更多的一种或多种二嵌段共聚物(例如，PEO-PPO)、单嵌段聚合物(例如，PEO)和/或醛。

在一些实施方案中，本公开的药物组合物、药物组合物、冻干药物组合物或重构溶液包含缓冲剂。缓冲剂将重构溶液的pH值控制于约4至约13、约5至约12、约6至约11、约6.5至约10.5或约7至约10的范围内。

缓冲剂的实例包括但不限于柠檬酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂、氯化铵、碳酸钙、氯化钙、柠檬酸钙、葡乳醛酸钙、葡庚糖酸钙、葡萄糖酸钙，d-葡萄糖酸、甘油磷酸钙、乳酸钙、乳糖酸钙、丙酸、乙酰丙酸钙、戊酸、磷酸氢钙、磷酸、磷酸三钙、碱式磷酸钙、乙酸钾、氯化钾、葡萄糖酸钾、钾混合物、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸钾混合物、乙酸钠、碳酸氢钠、氯化钠、柠檬酸钠、乳酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸钠混合物、氨丁三醇(tromethamine)、氨基磺酸盐缓冲剂(例如，HEPES)、氢氧化镁、氢氧化铝、海藻酸、无热原水、等张盐水、林格氏溶液、乙醇和/或其组合。润滑剂可选自由以下组成的非限制性组：硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、二氧化硅、滑石、麦芽、甘油山嵛酸酯、氢化植物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸、月桂基硫酸镁、月桂基硫酸钠及其组合。

在一些实施方案中，缓冲剂包括磷酸盐缓冲盐水、TRIS、tris乙酸盐、tris HCl-65、柠檬酸钠、组氨酸、精氨酸、磷酸钠、tris碱-65、羟乙基淀粉或其任何组合。

在一些实施方案中，本公开的药物组合物、药物组合物、冻干药物组合物或重构溶液包含增积剂。

在一些实施方案中，增积剂包括泊洛沙姆(例如，泊洛沙姆407)、甘露糖醇、蔗糖、麦芽糖、海藻糖、右旋糖、山梨糖醇、葡萄糖、棉子糖、甘氨酸、组氨酸、聚乙烯吡咯烷酮(例如，聚乙烯吡咯烷酮K12或聚乙烯吡咯烷酮K17)、乳糖或其任何组合。

在一些实施方案中，本公开的药物组合物、药物组合物、冻干药物组合物或重构溶液包含稳定剂。

在一些实施方案中，稳定剂包括冷冻保护剂。在一些实施方案中，冷冻保护剂为多元醇(例如二醇或三醇，诸如丙二醇(即，1,2-丙二醇)、1,3-丙二醇、甘油、(+/-)-2-甲基-2,4-戊二醇、1,6-己二醇、1,2-丁二醇、2,3-丁二醇、乙二醇或二乙二醇)、非洗涤剂磺基甜菜碱(例如，NDSB-201(3-(1-吡啶并)-1-丙烷磺酸盐)、渗透剂(例如，L-脯氨酸或三甲胺N-氧化物二水合物)、聚合物(例如，聚乙二醇200(PEG 200)、PEG 400、PEG 600、PEG 1000、PEG3350、PEG 4000、PEG 8000、PEG 10000、PEG 20000、聚乙二醇单甲醚550(mPEG 550)、mPEG600、mPEG 2000、mPEG 3350、mPEG 4000、mPEG 5000、聚乙烯吡咯烷酮(例如，聚乙烯吡咯烷酮K15)、新戊四醇丙氧基化物或聚丙二醇P400)、有机溶剂(例如，二甲亚砜(DMSO)或乙醇)、糖(例如，D-(+)-蔗糖、D-山梨糖醇、海藻糖、D-(+)-麦芽糖单水合物、中赤藓糖醇、木糖醇、肌醇、D-(+)-棉子糖五水合物、D-(+)-海藻糖二水合物或D-(+)-葡萄糖单水合物)或盐(例如，乙酸锂、氯化锂、甲酸锂、硝酸锂、硫酸锂、乙酸镁、氯化钠、甲酸钠、丙二酸钠、硝酸钠、硫酸钠或其任何水合物)或其任何组合。

在一些实施方案中，稳定剂包括盐。在一些实施方案中，盐选自由以下组成的组：锂盐(例如，乙酸锂、氯化锂、甲酸锂、硝酸锂、硫酸锂或其任何水合物)、镁盐(例如，乙酸镁或其水合物)和钠盐(例如，氯化钠、甲酸钠、丙二酸钠、硝酸钠、硫酸钠或其任何水合物)。另举一例，制剂包含一种或多种钠盐。又举一例，制剂包含氯化钠。

在一些实施方案中，稳定剂包括表面活性剂。在一些实施方案中，表面活性剂包括一种或多种阴离子表面活性剂(例如，2-丙烯酰胺基-2-甲基丙烷磺酸、月桂基硫酸铵、全氟壬酸铵、多库酯(docusate)、椰油酰两性基二乙酸二钠、月桂醇聚醚硫酸镁、全氟丁烷磺酸、全氟壬酸、全氟辛烷磺酸、全氟辛酸、月桂基硫酸钾、烷基硫酸钠、十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、月桂酸钠、月桂醇聚醚硫酸钠、月桂酰基肌氨酸钠、肉豆蔻醇聚醚硫酸钠、壬酰氧基苯磺酸钠、链烷醇聚醚硫酸钠、硬脂酸钠或硫脂)、一种或多种阳离子表面活性剂(例如，山嵛基三甲基氯化铵(behentrimonium chloride)、苯扎氯铵(benzalkoniumchloride)、苄索氯铵(benzethonium chloride)、苯度溴铵(benzododecinium bromide)、波尼多克(bronidox)、卡朋溴铵(carbethopendecinium bromide)、西他氯铵(cetalkoniumchloride)、西曲溴铵(cetrimonium bromide)、西曲氯铵(cetrimonium chloride)、氯化鲸蜡吡啶(cetylpyridinium chloride)、氯化二癸基二甲基铵、溴化二甲基双十八烷基铵、氯化二甲基双十八烷基铵、溴化度米芬(domiphen bromide)、月桂基甲基葡糖醇聚醚-10氯化羟丙基二甲基铵、奥替尼啶二盐酸盐(octenidine dihydrochloride)、奥拉氟(olaflur)、n-油基-1,3-丙二胺、箱鲀毒素(pahutoxin)、司拉氯铵(stearalkonium chloride)、氢氧化四甲基铵或通佐溴铵(thonzonium bromide))、一种或多种两性离子表面活性剂(例如，椰油酰胺丙基甜菜碱、椰油酰胺丙基羟基磺基甜菜碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、蛋卵磷脂、羟基磺基甜菜碱、卵磷脂、肉豆蔻胺氧化物、肽洁剂(peptitergents)或月桂酰两性基乙酸钠)和/或一种或多种非离子表面活性剂(例如，烷基多糖苷、聚西托醇1000(cetomacrogol1000)、鲸蜡硬脂醇、鲸蜡醇、椰油酰胺dea、椰油酰胺mea、癸基葡萄糖苷、癸基聚葡萄糖、甘油单硬脂酸酯、依帕卡-630(igepal ca-630)、异鲸蜡醇聚醚-20(isoceteth-20)、月桂基葡萄糖苷、麦芽糖苷、甘油单月桂酸酯(monolaurin)、抗霉枯草菌素(mycosubtilin)、窄范围乙氧基化物、诺纳德p-40(nonidet p-40)、壬苯醇醚-9(nonoxynol-9)、壬苯醇醚(nonoxynol)、np-40、八乙二醇单十二烷基醚、n-辛基-β-d-硫代葡萄吡喃糖苷、辛基葡萄糖苷、油醇、peg-10向日葵油甘油酯、五乙二醇单十二烷基醚、聚多卡醇(polidocanol)、α-生育酚聚乙二醇丁二酸酯(TPGS)、泊洛沙姆(例如，泊洛沙姆407)、聚乙氧基化牛脂胺、聚甘油聚蓖麻油酸酯、聚山梨糖醇酯(例如，聚山梨糖醇酯20、聚山梨糖醇酯40、聚山梨糖醇酯60或聚山梨糖醇酯80)、脱水山梨糖醇、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇三硬脂酸酯、硬脂醇、莎梵婷(surfactin)、

x-100)。

在一些实施方案中，本公开的药物组合物、药物组合物、冻干药物组合物或重构溶液包含张力调节剂。

在一些实施方案中，张力调节剂包括NaCl、右旋糖、右旋糖酐、

明胶、甘露糖醇、蔗糖、甘氨酸、甘油或其任何组合。

在一些实施方案中，本公开的药物组合物或重构溶液包含安抚剂。在一些实施方案中，安抚剂包括利多卡因(lidocaine)。

除这些组分以外，本公开的药物组合物、药物组合物、冻干药物组合物或重构溶液包括适用于药物组合物中的任何物质。

在一些实施方案中，本公开的药物组合物、药物组合物、冻干药物组合物或重构溶液包括一种或多种药学上可接受的赋形剂或辅助成分，诸如但不限于一种或多种溶剂、分散介质、稀释剂、分散助剂、悬浮助剂、制粒助剂、崩解剂、填充剂、助流剂、液体媒介物、粘合剂、表面活性剂、等张剂、增稠剂或乳化剂、缓冲剂、润滑剂、油、防腐剂和其他种类。还可包括赋形剂，诸如蜡、黄油、着色剂、包衣剂、调味剂和增味剂。药学上可接受的赋形剂在本领域中为已知的(参见例如Remington's The Science and Practice of Pharmacy,第21版,A.R.Gennaro；Lippincott,Williams&Wilkins,Baltimore,MD,2006和第22版2012(ISBN:978-0-85711-062-6))。

稀释剂的实例包括但不限于碳酸钙、碳酸钠、磷酸钙、磷酸二钙、硫酸钙、磷酸氢钙、磷酸钠乳糖、蔗糖、纤维素、微晶纤维素、高岭土、甘露糖醇、山梨糖醇、肌醇、氯化钠、干淀粉、玉米淀粉、糖粉和/或其组合。制粒剂和分散剂可选自由以下组成的非限制性清单：马铃薯淀粉、玉米淀粉、木薯淀粉、乙醇酸淀粉钠、粘土、海藻酸、瓜尔胶、柑橘渣、琼脂、膨润土、纤维素和木质产品、天然海绵、阳离子交换树脂、碳酸钙、硅酸盐、碳酸钠、交联聚(乙烯吡咯烷酮)(交聚维酮)、羧甲基淀粉钠(乙醇酸淀粉钠)、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠(交联羧甲基纤维素)、甲基纤维素、预糊化淀粉(淀粉1500)、微晶淀粉、水不溶性淀粉、羧甲基纤维素钙、硅酸镁铝

月桂基硫酸钠、季铵化合物和/或其组合。

表面活性剂和/或乳化剂包括但不限于天然乳化剂(例如，阿拉伯胶、琼脂、海藻酸、海藻酸钠、黄蓍胶、角叉菜(chondrux)、胆固醇、黄原胶、果胶、明胶、蛋黄、酪蛋白、羊毛脂、胆固醇、蜡和卵磷脂)、胶质粘土(例如，膨润土[硅酸铝]和

[硅酸镁铝])、长链氨基酸衍生物、高分子量醇(例如，硬脂醇、鲸蜡醇、油醇、三醋精单硬脂酸酯、乙二醇二硬脂酸酯、甘油单硬脂酸酯和丙二醇单硬脂酸酯、聚乙烯醇)、卡波姆(carbomer)(例如，羧基聚亚甲基、聚丙烯酸、丙烯酸聚合物和羧乙烯基聚合物)、角叉菜胶、纤维素衍生物(例如，羧甲基纤维素钠、粉末状纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素)、脱水山梨糖醇脂肪酸酯(例如，聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯)[

20]、聚氧乙烯脱水山梨糖醇[

60]、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯[

80]、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯[

40]、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯[

60]、脱水山梨糖醇三硬脂酸酯[

65]、甘油单油酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯[

80])、聚氧乙烯酯(例如，聚氧乙烯单硬脂酸酯[

45]、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙氧基化蓖麻油、聚甲醛硬脂酸酯和

)、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯(例如，

)、聚氧乙烯醚(例如，聚氧乙烯月桂基醚)[

30])、聚(乙烯吡咯烷酮)、二乙二醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、油酸钠、油酸钾、油酸乙酯、油酸、月桂酸乙酯、月桂基硫酸钠、

68、

188、西曲溴铵、氯化鲸蜡吡啶、苯扎氯铵、多库酯钠(docusate sodium)和/或其组合。

粘合剂可为淀粉(例如，玉米淀粉和淀粉糊)；明胶；糖(例如，蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糊精、糖蜜、乳糖、乳糖醇、甘露糖醇)；天然和合成胶(例如，阿拉伯胶、海藻酸钠、爱尔兰苔藓的提取物、潘瓦尔胶(panwar gum)、印度胶(ghatti gum)、依莎贝果壳粘液、羧甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、乙酸纤维素、聚(乙烯吡咯烷酮)、硅酸镁铝

和落叶松阿拉伯半乳聚糖)；海藻酸盐；聚氧化乙烯；聚乙二醇；无机钙盐；硅酸；聚甲基丙烯酸酯；蜡；水；醇；及其组合或任何其他适合的粘合剂。

防腐剂的实例包括但不限于抗氧化剂、螯合剂、抗微生物防腐剂、抗真菌防腐剂、醇类防腐剂、酸性防腐剂和/或其他防腐剂。抗氧化剂的实例包括但不限于α生育酚、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、单硫代甘油、偏亚硫酸氢钾、丙酸、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠和/或亚硫酸钠。螯合剂的实例包括乙二胺四乙酸(EDTA)、柠檬酸单水合物、依地酸二钠、依地酸二钾、依地酸、反丁烯二酸、苹果酸、磷酸、依地酸钠、酒石酸和/或依地酸三钠。抗微生物防腐剂的实例包括但不限于苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、溴硝醇(bronopol)、溴化十六烷基三甲铵(cetrimide)、氯化鲸蜡吡啶、氯己定(chlorhexidine)、氯丁醇、氯甲酚、氯二甲酚(chloroxylenol)、甲酚、乙醇、甘油、海克替啶(hexetidine)、伊咪脲(imidurea)、苯酚、苯氧基乙醇、苯乙醇、硝酸苯汞、丙二醇和/或硫柳汞(thimerosal)。抗真菌防腐剂的实例包括但不限于对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯甲酸钾、山梨酸钾、苯甲酸钠、丙酸钠和/或山梨酸。醇类防腐剂的实例包括但不限于乙醇、聚乙二醇、苯甲醇、苯酚、酚类化合物、双酚、氯丁醇、羟基苯甲酸酯和/或苯乙醇。酸性防腐剂的实例包括但不限于维生素A、维生素C、维生素E、β-胡萝卜素、柠檬酸、乙酸、去氢抗坏血酸、抗坏血酸、山梨酸和/或植酸。其他防腐剂包括但不限于生育酚、生育酚乙酸酯、甲磺酸去铁胺(deteroxime mesylate)、溴化十六烷基三甲铵、丁基化羟基茴香醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、乙二胺、月桂基硫酸钠(SLS)、月桂基醚硫酸钠(SLES)、亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钾、偏亚硫酸氢钾、

对羟基苯甲酸甲酯、

115、

NEOLONE^TM、KATHON^TM和/或

油的实例包括但不限于扁桃仁油、杏仁油、鳄梨油、巴巴苏油、佛手柑油、黑加仑籽油、琉璃苣油、杜松油、甘菊油、芥花油、葛缕子油、巴西棕榈油、蓖麻油、肉桂油、可可脂油、椰子油、鱼肝油、咖啡油、玉米油、棉籽油、鸸鹋油、桉树油、月见草油、鱼油、亚麻籽油、香叶醇油、葫芦油、葡萄籽油、榛子油、牛膝草油、肉豆蔻酸异丙酯、荷荷芭油、夏威夷果油、醒目薰衣草油、熏衣草油、柠檬油、山苍子油、澳洲坚果油、锦葵油、芒果籽油、白芒花籽油、水貂油、肉豆蔻油、橄榄油、橙油、橙连鳍鲑、棕榈油、棕榈仁油、桃仁油、花生油、罂粟籽油、南瓜籽油、油菜籽油、米糠油、迷迭香油、红花油、檀香油、山茶花油、香薄荷油、沙棘油、芝麻油、乳木果油、硅酮油、大豆油、向日葵油、茶树油、蓟油、山茶油、岩兰草油、胡桃油和小麦胚芽油以及硬脂酸丁酯、辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯、环甲硅油(cyclomethicone)、癸二酸二乙酯、聚二甲基硅氧烷360(dimethicone 360)、二甲硅油(simethicone)、肉豆蔻酸异丙酯、矿物油、辛基十二烷醇、油醇和/或硅酮油。

本文所述的化合物或组合物可以适合于所需递送途径的任何方式配制，所述递送途径如经鼓室注射、鼓室内注射、经鼓室芯和导管、耳蜗植入物和可注射储库。在一些情况下，组合物或制剂包含一种或多种生理上可接受的组分，包括其衍生物或前药、溶剂合物、立体异构体、外消旋体或互变异构体与任何生理上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。

如上文所述，某些组合物适于且某些方法采用向中耳或内耳施用，例如，通过向圆窗膜局部施用。圆窗膜为内耳空间的生物障壁且代表局部治疗听力损伤的主要障碍。所施用的药物必须越过此膜以到达内耳腔。可将药物操作性地(例如，经鼓室膜注射)局部置放至圆窗膜，接着可穿透圆窗膜。穿透圆窗的物质通常分布于外淋巴中且由此到达毛细胞和支持细胞。

药物组合物或制剂还可含有膜渗透增强剂，其支持本文所提及的剂穿过圆窗膜。因此，可使用液体、凝胶或泡沫制剂。还可能经口施用活性成分或采用递送方法的组合。

某些组合物适于且某些方法采用向中耳或内耳施用，例如，通过鼓室内或经鼓室施用。药物鼓室内(IT)递送至耳朵越来越多地用于临床和研究目的两者。一些小组已使用微导管和微芯以持续方式施用药物，而大多数小组已以单次或重复IT注射(经至多2周的时段至多8次注射)施用药物。

据信鼓室内施用的药物主要通过跨越圆窗(RW)膜而进入内耳的流体中。计算显示，控制进入耳朵的药物量和沿耳朵长度的药物分布两者的主要因素为药物在中耳腔中保留的持续时间。单次“一次性”施用或经数小时的持续时间施用水溶液使得所施用的物质沿耳蜗长度出现陡药物梯度，并且随着药物随后遍布于耳朵中，在耳蜗基底部的浓度迅速下降。

其他注射方法包括通过渗透泵，或通过与植入的生物材料组合，和通过注射或输注。可帮助控制药物的释放动力学和分布的生物材料包括水凝胶材料、可降解材料。所使用的一类材料包括原位胶凝材料。所有潜在材料和方法在参考文献中提及(Almeida H,Amaral MH,Lobao P,Lobo JM,Drug Discov Today 2014；19:400-12；Wise AK,GillespieLN,J Neural Eng 2012；9:065002；Surovtseva EV,Johnston AH,Zhang W等人,Int JPharmaceut 2012；424:121-7；Roy S,Glueckert R,Johnston AH等人,Nanomedicine2012；7:55-63；Rivera T,Sanz L,Camarero G,Varela-Nieto I,.Curr Drug Deliv 2012；9:231-42；Pararas EE,Borkholder DA,Borenstein JT,Adv Drug Deliv Rev 2012；64:1650-60；Li ML,Lee LC,Cheng YR等人,IEEE T Bio-Med Eng 2013；60:2450-60；LajudSA,Han Z,Chi FL等人,J Control Release2013；166:268-76；Kim DK,Park SN,Park KH等人,Drug Deliv 2014；Engleder E,Honeder C,Klobasa J,Wirth M,Arnoldner C,GaborF,Int JPharmaceut 2014；471:297-302；Bohl A,Rohm HW,Ceschi P等人,JMater SciMater Med 2012；23:2151-62；Hoskison E,Daniel M,Al-Zahid S,Shakesheff KM,Bayston R,Birchall JP,Ther Deliv 2013；4:115-24；Staecker H,Rodgers B,ExpertOpin Drug Deliv 2013；10:639-50；Pritz CO,Dudas J,Rask-Andersen H,Schrott-Fischer A,Glueckert R,Nanomedicine 2013；8:1155-72)，所述文献以引用的方式整体包括于本文中。其他材料包括胶原蛋白或其他天然材料，包括纤维蛋白、明胶和脱细胞组织。明胶泡沫也可为适合的。

还可经由替代手段来增强递送，所述替代手段包括但不限于添加至所递送的组合物中的剂，诸如渗透增强剂，或可通过装置经由超声、电穿孔或高速喷射。

本文所述的方法还可用于可使用本领域技术人员已知的多种方法产生的内耳细胞类型，包括PCT申请号WO2012103012 A1中所述的那些细胞类型。

关于人治疗，所施用的特定剂的量可取决于多种因素，包括正在治疗的病症和病症的严重性；所采用的特定剂的活性；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所采用的特定剂的施用时间、施用途径和排泄率；治疗的持续时间；与所采用的特定剂组合或同时使用的药物；处方医师的判断；和医学领域中已知的类似因素。

本文所述的剂可按治疗有效量向需要治疗的受试者施用。本文所述的组合物的施用可经由适合施用途径中的任一者，例如，通过鼓室内施用。其他途径包括摄入，或替代地胃肠外，例如静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌肉内、鼻内、皮下、舌下、经皮、或通过吸入或吹入，或局部通过耳滴药法以经耳道皮肤和耳鼓膜吸收。这种施用可呈单次或多次口服剂量、规定数目的滴耳剂，或弹丸注射、多次注射，或呈短期或长期输注。可植入的装置(例如，可植入的输注泵)还可用于随时间周期性胃肠外递送等效或变化剂量的特定制剂。对于这种胃肠外施用，可将化合物配制成于水或另一种适合的溶剂或溶剂混合物中的无菌溶液。溶液可含有其他物质，诸如盐、糖(尤其葡萄糖或甘露糖醇)，以使溶液与血液等张；缓冲剂，诸如乙酸、柠檬酸和/或磷酸及其钠盐；和防腐剂。

可通过足以将组合物递送至内耳的若干方法施用本文所述的组合物。将组合物递送至内耳包括向中耳施用组合物，使得所述组合物可跨越圆窗扩散至内耳。还包括通过直接注射经圆窗膜向内耳施用组合物。此类方法包括但不限于通过经鼓室芯或导管进行耳部施用，或通过例如耳内、经鼓室或耳蜗内注射进行胃肠外施用。

在特定实施方案中，本公开的化合物、组合物和制剂局部施用，这意指非全身性施用。

在一个实施方案中，注射器和针器件用于使用耳部施用向受试者施用化合物或组合物。适当尺寸的针用于刺穿鼓膜且将包含组合物的芯或导管穿过刺穿的鼓膜插入个体的中耳。可插入装置以使其与圆窗接触或紧邻圆窗。用于耳部施用的示例性装置包括但不限于经鼓室芯、经鼓室导管、圆窗微导管(将药物递送至圆窗的小导管)和SilversteinMicrowicks^TM(带有穿过管至圆窗的“芯”的小管，允许由受试者或医疗专业人员进行调控)。

在一些实施方案中，注射器和针器件用于使用经鼓室注射、在鼓膜后注射至中耳和/或内耳向受试者施用化合物或组合物。制剂可经由经鼓室注射向圆窗膜直接施用，或可经由耳蜗内注射向耳蜗直接施用。

在一些实施方案中，本文所公开的化合物或组合物以单次鼓室内注射向受试者施用。

在一些实施方案中，递送装置为经设计用于向中耳和/或内耳施用化合物或组合物的器件。仅举例而言：GYRUS Medical GmbH提供微型耳镜用于圆窗龛的可视化和向圆窗龛递送药物；Arenberg已在美国专利号5,421,818、5,474,529和5,476,446中描述一种将流体递送至内耳结构的医学治疗装置，所述专利各自的公开内容以引用的方式并入本文中。美国专利申请号08/874,208号(其公开内容以引用的方式并入本文中)描述一种用于植入流体传输导管以将组合物递送至内耳的手术方法。美国专利申请公布2007/0167918(其公开内容以引用的方式并入本文中)进一步描述用于经鼓室流体取样和药物应用的组合式吸耳器和药物分配器。

在一些实施方案中，向有需要的受试者施用本文所公开的化合物或组合物一次。在一些实施方案中，向有需要的受试者施用本文所公开的化合物或组合物多于一次。在一些实施方案中，在第一次施用本文所公开的化合物或组合物之后，第二次、第三次、第四次或第五次施用本文所公开的化合物或组合物。

向有需要的受试者施用化合物或组合物的次数取决于医学专业人员的判断、病症、病症的严重性和受试者对制剂的反应。在一些实施方案中，向患有轻度急性疾患的有需要的受试者施用本文所公开的化合物或组合物一次。在一些实施方案中，向患有中度或重度急性疾患的有需要的受试者施用本文所公开的化合物或组合物多于一次。在受试者体的疾患未改善的情况下，根据医师的判断，可长期施用化合物或组合物，即，持续延长的时间段，包括受试者生命的整个持续时间，以改善或以其他方式控制或限制受试者疾病或疾患的症状。

在受试者的状况确有改善的情况下，根据医师的判断，可连续施用化合物或组合物；或者，可暂时减少或暂时中止所施用的药物剂量持续一定时长(即，“休药期”)。休药期的长度在2天与1年之间变化，仅举例而言，包括2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天和365天。在休药期期间剂量减少可为10％-100％，仅举例而言，包括10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％和100％。

一旦受试者的听力已改善，必要时可施用维持剂量。随后，视症状而定，将剂量或施用频率或两者任选地降低至保持改善的疾病、病症或疾患的水平。在某些实施方案中，受试者在任何症状复发后需要长期间歇性治疗。

某些实施方案包括药物产品，所述药物产品包括密封包装和于容器中的化合物。可使容器尺寸优化以减少包装后容器中的顶部空间，并且可用诸如氮气的惰性气体填充任何顶部空间。此外，可选择容器构造材料以使包装后容器内部的水分和氧气进入减至最少。

CHIR99021和VPA

发明者已发现，CHIR99021或其药学上可接受的盐与丙戊酸或其药学上可接受的盐的组合治疗可尤其有效治疗感觉神经性听力损失。在一个方面中提供用于治疗人患者的感觉神经性听力损失的CHIR99021或其药学上可接受的盐和丙戊酸(VPA)或其药学上可接受的盐。

CHIR99021的结构如下：

VPA的结构如下：

在一些实施方案中，VPA的药学上可接受的盐为丙戊酸钠。

在一些实施方案中，CHIR99021的浓度为约1mM、2mM、3mM、4mM、5mM、6mM、7mM、8mM、9mM或10mM，并且VPA或其药学上可接受的盐的浓度为约100mM至4,000mM。

在一些实施方案中，CHIR99021的浓度为约5.5mM、5.6mM、5.7mM、5.8mM、5.9mM、6.0mM、6.1mM、6.2mM、6.3mM、6.4mM、6.5mM、6.6mM、6.7mM、6.8mM、6.9mM或7.0mM，并且VPA或其药学上可接受的盐的浓度为约100mM、200mM、300mM、400mM、500mM、600mM、700mM、800mM、900mM或1000mM。

在一些实施方案中，CHIR99021的浓度为约6.1mM、约6.2mM、约6.3mM、约6.4mM、约6.5mM、约6.6mM、约6.7mM、约6.8mM、约6.9mM、约7.0mM、约7.1mM、约7.2mM、约7.3mM、约7.4mM或约7.5mM，并且VPA或其药学上可接受的盐的浓度为约465mM、约475mM、约485mM、约495mM、约505mM、约515mM、约525mM、约535mM、约545mM或约555mM、约565mM、约575mM、约585mM、约595mM或约605mM。

在一些实施方案中，CHIR99021或其药学上可接受的盐的浓度为约6.75mM，并且VPA为丙戊酸钠，其浓度为约533mM。在某些此类实施方案中，CHIR99021或其药学上可接受的盐的浓度为3.14mg/ml，并且VPA为丙戊酸钠，其浓度为88.6mg/ml。

在一些实施方案中，CHIR99021或其药学上可接受的盐的浓度为约0.3％(w/w)，并且VPA为丙戊酸钠，其浓度为约8％(w/w)，例如，如实施例5中所述。在一些实施方案中，CHIR99021或其药学上可接受的盐的浓度介于0.27％与0.33％(w/w)之间，并且丙戊酸钠的浓度介于7.2％与8.8％(w/w)之间。

在一些实施方案中，将CHIR99021或其药学上可接受的盐和VPA或其药学上可接受的盐配制成单一组合物。在其他实施方案中，将CHIR99021或其药学上可接受的盐和VPA或其药学上可接受的盐配制成单独组合物。

在一些实施方案中，如上文所述，组合物适于向内耳和/或中耳施用，例如向圆窗膜局部施用或鼓室内或经鼓室施用，例如向耳蜗组织施用。

在一些实施方案中，组合物包含泊洛沙姆。在一些实施方案中，泊洛沙姆为泊洛沙姆407。

在一些实施方案中，向中耳施用如本文所述的CHIR99021或其药学上可接受的盐和VPA或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，通过鼓室内注射向中耳施用。

当例如向内耳和/或中耳局部施用时，化合物以约25μl至500μl或约50μl至200μl的单位剂量施用。在一些情况下，当以约50μl至200μl的单位剂量向内耳和/或中耳局部施用时，将CHIR99021或其药学上可接受的盐和VPA或其药学上可接受的盐配制成单一组合物。

当通过纯音测听术评估时，患有中度听力损失的患者可尤其适合于用如本文所述的CHIR99021或其药学上可接受的盐和VPA或其药学上可接受的盐治疗。在某些实施方案中，当在治疗前通过纯音测听术测量时，在0.5kHz、1kHz、2kHz和4kHz下患者的听力阈值的平均值为至少40dB HL且不超过70dB HL。

具有较差可懂度的患者可尤其适合于用如本文所述的CHIR99021或其药学上可接受的盐和VPA或其药学上可接受的盐治疗。因此，在一些实施方案中，患者在治疗前具有60％或更低的标准字词识别评分。在某些此类实施方案中，标准字词识别测试为马里兰CNC测试，其使用Causey GD,Hood LJ,Hermanson CL,Bowling LS.(1984)The Maryland CNCTest:normative studies.Audiology 23(6):552-568中所定义的字词列表和载体词组。在此实施方案中，字词信号以高于语音感知水平40dB提供给患者。

在一些实施方案中，患者在治疗前具有50％或更低的噪音中字词评分。在某些此类实施方案中，WIN测试由给予来自NU 6号字词列表的70个单音节字词组成，其中测试字词的SNR分贝水平以4dB减量从24dB SNR(最易条件)变至0dB SNR(最难条件)，历经总共七个SNR水平(即，24dB SNR、20dB SNR、16dB SNR、12dB SNR、8dB SNR、4dB SNR和0dB SNR)。在一个实施方案中，将多言谈者串音的水平固定于70dB SPL，并且测试字词信号的水平从70dBSPL变至94dB SPL。在另一个实施方案中，将多言谈者串音的水平固定于80dB SPL，并且测试字词信号的水平从80dB SPL变至104dB SPL。

在一些实施方案中，当在治疗前通过纯音测听术测量时，在0.5kHz、1kHz、2kHz和4kHz下患者的听力阈值的平均值为至少40dB HL且不超过70dB HL，患者在治疗前具有60％或更低的标准字词识别评分，并且患者在治疗前具有50％或更低的噪音中字词评分。

发明者已发现，如使用字词识别测试评估，用如本文所述的CHIR99021或其药学上可接受的盐和VPA或其药学上可接受的盐治疗提供患者声音可懂度的特定改善。因此，在一些实施方案中，治疗为患者提供改善的标准字词识别评分，其中如果进行测试，则所述改善将为至少10％，其中所述改善百分比使用以下公式计算：

在一些实施方案中，治疗为患者提供改善的噪音中字词评分，其中如果进行测试，则所述改善将为至少10％，其中所述改善百分比使用以下公式计算：

如使用标准字词识别测试或噪音中字词测试评估的患者声音可懂度的改善不一定伴随有患者声音可听度的改善。因此，在一些实施方案中，如果进行测试，则相比治疗前在0.5kHz、1kHz、2kHz和4kHz下患者的听力阈值的平均值，治疗后在0.5kHz、1kHz、2kHz和4kHz下患者的听力阈值的平均值将增加或降低不超过5dB，其中所述听力阈值通过纯音测听术测量。

发明者已发现，用如本文所述的CHIR99021或其药学上可接受的盐和VPA或其药学上可接受的盐治疗可提供在标准测听频率的较高频率下可听度功能的改善。因此，在一些实施方案中，治疗提供在8kHz下改善的听力阈值，其中如果进行测试，则相对于治疗前在8kHz下患者的听力阈值，所述改善将为至少5dB，其中所述听力阈值通过纯音测听术测量。

发明者已发现，用如本文所述的CHIR99021或其药学上可接受的盐和VPA或其药学上可接受的盐治疗能够在单次施用后提供听力功能的改善。因此，在一些实施方案中，通过单次施用提供听力改善。

发明者已发现，用如本文所述的CHIR99021或其药学上可接受的盐和VPA或其药学上可接受的盐治疗能够在单次施用90天内提供听力功能的改善。因此，在一些实施方案中，在90天内提供听力功能，例如阈值和/或字词识别的改善。

定义

对特定化合物的所有提及还涵盖所述化合物的所有等效物。举例而言，对特定化合物的所有提及还涵盖并公开盐、氘化物、固体形式(例如，溶剂合物、多晶型物、水合物等)、前药、代谢物及其组合。

实施例

参考以下实施例将更容易理解现在一般描述的本发明，所述实施例仅出于说明本发明的某些方面和实施方案的目的而包括在内，并且不意图限制本发明。

实施例使用如下文所定义的FX-322的特定形式，所述实施例仅出于说明本发明的某些方面和实施方案的目的而包括在内，并且不意图限制本发明。

除非另有说明，否则如本文所用的FX-322包含以下：

FX-322	mg/ml
		CHIR99021	3.14
丙戊酸钠	88.63
		泊洛沙姆407	161.5
DMSO	55
		水	足量
pH值	9.0
		渗透压(mOsm/kg)	2500

实施例1

体内小鼠听力损失模型

检查CHIR99021和丙戊酸(VPA)对SNHL小鼠的听力的影响。使用已建立的方法使十周龄CBA/CaJ小鼠致聋，在所述方法中将小鼠暴露于≥116dB的8-16kHz倍频带噪音2小时(Wang等人,2002)。此模型显示导致立即和大量的毛细胞损失，而且导致诸如侧壁、支持细胞和螺旋神经节的其他结构损伤，所有这些都可限制可能听力恢复的程度(Wang等人,2002)。在给予噪音后24小时使用频率跨越约80％耳蜗的音调突发刺激来获得听觉脑干反应(ABR)，以建立恢复基线。在24小时ABR之后向动物给药一次。不对畸变产物耳声发射(DPOAE)进行常规分析，因为治疗后的阈值高于DPOAE检测水平。使用拉力玻璃移液器通过鼓室内注射至中耳中来局部递送CHIR99021和VPA，所述技术模拟人中使用的标准临床中耳注射技术。递送媒介物是从先前工作使用热可逆泊洛沙姆凝胶改造而成以将药物递送至中耳中用于扩散至耳蜗中(Salt等人,2011；Wang等人,2009)。将CHIR99021和VPA的剂量按比例放大至高于活性体外浓度数百倍，以解释先前研究中所述的药物经圆窗膜进入的梯度(Plontke等人,2008)。特定而言，向小鼠施用10μL含有87.6mg/ml NaVPA(527mM)和1.39mg/ml CHIR99021(约3mM)(CHIR99021/VPA)的组合物。使用已建立的技术(Hirose等人,2014)，从7只动物中对外淋巴取样且使用质谱法进行分析以确定CHIR99021和VPA进入耳蜗中的情况。在0.5小时内，检测到3.5μM±1.5μM的CHIR99021，并且检测到310.3μM±51.8μM的VPA。因此，使用鼓室内注射在耳蜗内达到体外Lgr5+细胞增殖测定(如McLean等人,2017中所述)中具活性的浓度。

与使用这种噪音损伤模型导致HC迅速死亡的先前报导(Wang等人,2002)一致，注射前(损伤后24小时)所观察的总HC数目与5周时注射媒介物的动物中所观察的那些数目无显著差异(数据未示出，n＝6，p＝0.11)。这确认先前工作证实在出生后哺乳动物中缺乏自发毛细胞再生(Cox等人,2014；Bramhall等人,2014)。注射后五周，接受CHIR99021/VPA的动物相对于注射媒介物的动物在5、10、20(p<0.0001)和28.3(p<0.05)kHz下显示出显著较低的绝对ABR阈值(图14)。在经处理动物中测试的所有频率下，从损伤后至5周的平均阈值变化显著更大，其中一些展示阈值恢复高达35dB(图14)。

这些数据证实Wnt活化剂与表观遗传调节剂组合可用于改善听力。在最终生理测试后，进行组织学分析。发现在CHIR99021/VPA处理的动物中总毛细胞(总HC)、内毛细胞(IHC)和外毛细胞(OHC)数目相对于媒介物处理的动物增加(总HC＝376.0±18.5，IHC＝245.9±7.9，OHC＝130.1±18.8；平均值±SE)对比(总HC＝259.3±29.0[p<0.01]，IHC＝188.6±16.5[p<0.01]，OHC＝75.3±12.4[p<0.05])(图15)。

这些数据证实FX-322的组分Wnt活化剂(CHIR99021)与表观遗传调节剂(VPA)的组合可改善听力损失模型中的听觉阈值。此外，这些数据证实组合物可体内恢复毛细胞。

实施例2

研究设计与监督

尽管FX-322在噪音诱发的听力损失的啮齿动物模型中展示积极作用，但未知所述作用是否会转化至人，这不仅因为啮齿动物与人之间的固有差异，而且因为人SNHL可能由许多不同因素引起。因此，在2018年7月与2018年10月之间，在美国四个研究地点进行1/2期、双盲、随机、安慰剂对照研究。所述研究根据国际协调会议指南、良好临床实践和赫尔辛基宣言来进行。方案和修正案由机构审查委员会批准供参与的研究人员使用。

患者群体与治疗

年龄18-65岁的成人如果已确诊患有稳定性(历经>6个月在任何频率下无记录变化>10dB)噪音诱发或特发性突发SNHL，则有资格参与临床试验。排除以下患者：1)当前使用任何形式的VPA；2)鼓膜穿孔或其他鼓膜病症；3)在两个或更多频率下任一只耳朵中的传导性听力损失>10dB；4)在500、1000、2000和4000Hz下有待注射的耳朵中的纯音平均值>70dB；5)活动性慢性中耳疾病；6)作为成人有大型中耳手术史；7)在6个月内接受鼓室内注射；8)临床上显著之前庭症状史；9)临床上显著的全身性自身免疫疾病；或10)头部或颈部放射治疗史。

将患者随机分至四个处理组之一(图1)：FX-322低体积(50μL)、安慰剂低体积、FX-322高体积(200μL)或安慰剂高体积，对于剂量组使用1:1分配比(每组12个)且在各组内对于研究药物使用2:1分配比(8个FX-322:4个安慰剂)。由于注射器中的体积可潜在地引起破盲，因此组分配可能不会对递送处理的耳鼻喉科医师呈盲态，不过FX-322或安慰剂的随机分组对所有其他研究人员和患者仍为双盲的。准备研究药物的药房人员和独立统计学家和/或独立统计程序员未破盲。

将患有稳定性噪音诱发(n＝12)或特发性突发SNHL(n＝11)的23名患者随机分至四个处理组之一：FX-322低体积(50μL；n＝7)、安慰剂低体积(n＝4)、FX-322高体积(200μL；n＝8)或安慰剂高体积(n＝4)(图1)。患者在处理组之间对于基线人口统计学和临床特征均保持平衡，不过安慰剂组的听力损失持续时间稍长(表14)。

表14.基线特征汇总

研究评估与终点

探索性终点包括可听度和语音可懂度的量度。在筛选时和第15天、第30天、第60天和第90天进行全面测听评估，包括耳镜检查、鼓室导抗测试、纯音测听术、安静中字词识别(WR)和噪音中字词(WIN)。

在筛选时和第15天、第30天、第60天和第90天进行字词识别(WR)以定量听者在超阈值水平下理解单音节英语字词的能力。WR测试涉及在安静背景中在高声但舒适的水平下给予50个单音节字词。以高于语音感知阈值40dB自CD播放器播放字词。使用马里兰辅音-元音核-辅音(CNC)列表。向每只耳朵给予一份列表。在整个研究中使用随机列表。WR为听力学家广泛使用的经验证测试。记录正确重复的字词总数。

在筛选时和第15天、第30天、第60天和第90天进行噪音中字词测试(WIN)，以定量听者理解背景噪音中单音节字词的能力(Wilson,2003)。WIN测试涉及在多言谈者背景中给予70个单音节字词。将多言谈者串音水平固定在高于患者语音接收阈值40dB，其中3位女性和3位男性谈论各种话题。以递减方式从24dB信噪比(SNR)至0dB SNR播放字词。针对达到50％正确字词表现的SNR(dB)来分析结果。

在盲测时创建反应者定义，这需要与基线相比测听术改善(在8kHz下≥5dB)和WR或WIN的功能性听力改善(≥10％)。特定评价在8kHz下的测量结果，这是因为预期药物在耳蜗基底处的有效浓度。一旦确定，对于在此实施例中归类为反应者的受试者，这些改善需要在研究中的所有后续随访中保持。

在给药前和注射后至多24小时获得血浆样品，以评估全身暴露于FX-322的活性药物成分CHIR99021和VPA。对患者进行体重和身高、生命体征(体温、脉搏率、血压)、12导联心电图(ECG)、药物筛选、临床实验室测试(血液学、血清化学、尿液分析)、尿液妊娠测试以及B型和C型肝炎抗体测试的身体检查。

统计分析

所选样本量视为足以用于安全性和耐受性的初步评估且不基于正式统计考虑。统计分析由描述性统计组成：连续终点的平均值、标准偏差(SD)、中值、最小值和最大值统计以及分类终点的数目和百分比。在组之间WR、WIN和测听术的比较是用各研究日从基线经调整的平均值(标准误差)变化百分比的双尾混合模型比较来完成。对于各比较，计算在处理之间平均值(SE)差异的95％置信区间(CI)。对于反应，用费氏精确检验(Fisher's ExactTest)比较处理组。

功效

表15中提供两名个体反应者的表现作为结果示例。这些患者患有不对称听力损失，其中一只耳朵在语音理解的量度上表现显著更佳。两名患者在单次注射后均显示出明显改善。

表15.个体患者治疗作用的实施例。

患者936为患有稳定性中度噪音诱发的听力损失的58岁男性。第一名患者进入研究，其较差耳朵中的安静中WR评分为20/50(40％)且在较好耳朵中为38/50(76％)。截至第90天，较差耳朵的表现(39/50，78％)显著改善以匹配较好耳朵的表现(41/50；82％)。就对比基线量度的表现而言，在注射后90天，经治疗的耳朵显示出WR表现提高95％且WIN表现提高55％。就绝对变化百分比而言，患者916的WR改善40％且WIN改善14％。患者936的WR改善38％且WIN改善14％。患者936在8kHz测听术中还具有5dB改善，这表示声压近乎加倍。综上所述，这意指患者936的听力改善。

患者916为患有稳定性突发性感觉神经性听力损失的55岁男性。患者916进入研究，其WR测试在较差耳朵中的评分为14/50(28％)且在较好耳朵中为46/50(92％)。在较差耳朵中的WR改善至34/50(68％)且在较好耳朵中改善至50/50(100％)。对于患者916，WIN从13/70(19％)改善至23/70(33％)，这表示相比基线量度改善76％。患者916在8kHz测听术中还具有10dB改善，这表示声压增至三倍以上。综上所述，这意指患者916的听力改善。另外，患者916和936从基线至第90天均显示出临床上有意义的WIN改善，其中SNR改善超过Wilson和McArdle,2007建立的3.1dB 95％置信区间。

总体而言，在FX-322治疗的患者组中观察到语音可懂度量度的显著变化。对于WR，第15天观察到显著改善且在研究的持续时间中保持(p＝0.01)(图2B)。平均而言，FX-322治疗的患者显示出30％改善(图2B)，并且仅FX-322治疗的患者显示出>10％的改善(图2A)。根据Thornton和Raffin,1978建立的定义和标准，四名(27％)FX-322患者但无一名安慰剂患者在WR测试中从基线至第90天显示出临床上显著的改善(图2C)。特定而言，对于如Studebaker详述所识别的字词比例，使用反正弦变换以弧度计算95％CI边界。接着按照Thornton和Raffin详述的迭代程序将弧度CI转换回字词识别比例。对于个体患者，确定处于95％CI外的从基线的变化对于个体患者而言为显著的。因此，FX-322治疗会增加可懂度和语音感知。

与安慰剂组相比，FX-322患者在WIN测试中显示出偏向于改善的明显趋势(图3)。在四次随访中仅用35个字词测试四名个体。在确认第一个与第二个35个字词列表评分之间的相关性之后，为这些受试者估算第一个和第二个35个字词列表评分的相似值。FX-322和安慰剂组在WIN测试中未显示出高于基线评分的改善的统计差异(图3B)。然而，与安慰剂治疗的患者相比，FX-322治疗的患者具有更大的WIN绝对值变化(图4)。FX-322治疗的患者在WIN测试中从基线至第90天还显示出信噪比(SNR)的显著改善(p＝0.012)，而安慰剂组则并非如此(图5)。因此，FX-322治疗会增加可懂度和语音感知。

注射后第90天，总共6名FX-322治疗的患者和1名安慰剂治疗的患者在8kHz下在空气测听术中展示≥5dB的改善(图6)。与安慰剂组相比，FX-322治疗的患者在整个研究中显示出改善趋势(图6B)。尽管在纯音测听术中未观察到组间差异，但进一步分析显示FX-322患者的子组在8kHz下展现出阈值改善。更特定而言，在8kHz下四名FX-322患者恢复10dB且两名FX-322患者恢复5dB。一名安慰剂患者在8kHz下显示出5dB改善。当分析在WR中具有临床上有意义的反应的五名FX-322患者的8kHz反应时，发现相比安慰剂存在阈值改善的趋势(图6B)。因此，FX-322治疗引起可听度增加的趋势。

反应者定义为在纯音测听术中在8kHz下展示≥5dB的听力改善且在WR或WIN中展示≥10％的改善的患者。接着必须在所有后续测试日中观察到这些改善。总体而言，15名中的6名(40％)FX-322治疗的患者和8名中的0名安慰剂治疗的患者在注射后第90天满足在8kHz下听力改善≥5dB且WR/WIN改善≥10％的反应的复合终点(费氏精确检验，单尾，p＝0.05)(图7)。因此，仅FX-322治疗的患者满足展示可听度和可懂度改善的复合终点的要求。

年龄可视为听力损失的可接受指标。反应者与无反应者组之间不存在年龄差异(表16)，即，反应不受年龄影响。

年龄影响	反应者(N＝6)	无反应者(N＝17)
			平均值	54.6	57.5
中值	57	57.5
			标准偏差	8.6	4.8
最小值、最大值	33、64	50、63

表16.反应者和无反应者的年龄分析

在单次注射后第15天、第30天和第60天，在FX-322治疗组和安慰剂治疗组中均鉴别到反应者(图8)。在这些天中的每一天，FX-322治疗组中的反应者多于安慰剂治疗组。然而，注射后第90天的反应者仅为FX-322治疗的患者(6/15；40％)。FX-322治疗组从注射后第30天至第90天保持40％的反应率，其中早在注射后15天即观察到高反应率(33％)(图8)。将此分析进一步用于考察敏感度，6名中的4名FX-322治疗的反应者在注射后第90天在8kHz下展示≥10dB的改善(图9A)。这四名反应者展示甚至更严密且临床上有意义的改善。此外，6名中的2名FX-322治疗的反应者在注射后第90天在6和8kHz下均展示≥5dB(图9B)。FX-322治疗提供严密且临床上有意义的听力改善。

由在500、1000、2000和4000Hz下测量的阈值确定纯音平均值(PTA)以为各患者提供PTA4(图10A)。中重度听力损失定义为PTA4高于55dB，中度听力损失定义为PTA4高于40dB，并且轻度听力损失定义为PTA4低于40dB。可预见，在WR和WIN两种测试中，患有轻度听力损失的患者在基线处比患有中度或中重度听力损失的患者具有更多正确字词(图10B和10C)。在感染后第90天，83％的反应者(全部为FX-322治疗的患者)患有中度或中重度听力损失，即，PTA4高于40dB。还发现，在WR或WIN测试中具有较低基线的患者使用FX-322治疗显示出较大改善(图11)。因此，FX-322治疗对于患有中度听力损失的患者尤其有效。

对于基线处和注射后第90天在4、6和8kHz下测量的阈值确定高频纯音平均值(HF-PTA)。计算各患者的HF-PTA变化且揭示与安慰剂治疗的患者相比，FX-322治疗的患者中可听度的改善增强(图12)。各FX-322治疗的反应者展现出降低的HF-PTA，进一步证实听力改善。FX-322治疗引起高频下的可听度增加。

此外，三名受试者报告耳鸣改善。所有三名这些受试者都在具有改善的字词识别评分的组中。

安全性和耐受性

对于两个剂量的FX-322，CHIR99021和VPA的平均血浆浓度经24小时大致与剂量成比例，其中在2小时内达到峰值血浆浓度且在24小时内从全身循环中清除(图13)。

大多数与治疗相关的不良作用(AE)与鼓室内注射相关联，包括疼痛、不适和所治疗的耳朵搔痒(表17)。大多数AE为轻度、短暂的，并且在给药数分钟内消散。一名患者经历鼓膜穿孔，其在30天内消散。在超过一名患者中未发生全身性AE。无严重AE发生，并且对于临床实验室值、生命征象、ECG、耳镜检查或鼓室导抗测试未观察到临床上相关的变化。

表17.治疗相关的不良事件的发生率。

论述

在许多临床前研究中，FX-322已展示诱导耳蜗组织中毛细胞再生的能力(McLean等人,2017)。1/2期临床研究扩展这些发现且在患有稳定性SNHL的患者中显示听力恢复的统计上显著且临床上有意义的证据。在测听术和字词识别两者中的改善的临床上有意义的复合终点中，40％使用FX-322的患者有反应对比使用安慰剂0％有反应。较大比例的FX-322治疗的患者在90天时在8kHz下经历听力改善。当在研究之前历时6个月测量时，要求患者在所有终点中都为稳定的，并且尤其在安慰剂和未注射的耳朵中，这些终点不变且无安慰剂治疗的患者经历反应。在不依赖任何特定理论的情况下，在超高频中改善的听力可能为安静中字词和噪音中字词改善的原因，此观点由Monson(2017)确证，Monson发现当增加接近高于8kHz的频率时听者在噪音中表现显著更佳。

在FX-322的2个剂量体积之间未观察到治疗作用的差异。这可能是因为如菲克扩散定律(Fick's Law of Diffusion)所述，只要圆窗经覆盖，则至组织部位中的扩散应为浓度依赖性的。使用FX-322出现听力改善，而无任何全身性影响且在注射时仅有轻度、短暂和短期局部影响。

总之，这为在患有听力损失的人患者中药物可诱导耳蜗组织中的再生反应且恢复听力功能的第一个证据。特别且出人意料地，治疗改善安静中和噪音中的字词识别。由于辅助装置使用者的主要抱怨为在噪音环境中听不到声音(Kochkin 2000和Lesica 2018)，因此字词识别的改善尤其受关注。

实施例3

功效和治疗前听力损失的持续时间

表18中提供实施例2中所述的FX-322的1/2期、双盲、随机、安慰剂对照研究中六名个体反应者的表现作为结果示例。在治疗前患者听力损失的持续时间的情况中提供结果，其中患有突发性或噪音诱发的听力损失的患者在治疗后显示出改善。

在已经历数年感觉神经性听力损失的患者中观察到可懂度的改善(如WR评分所评估)。出人意料地，在患有听力损失超过20年的患者中观察到可懂度的改善。这些结果表明，听力改善可在患有长期感觉神经性听力损失的患者中提供有益作用。

表18.在疾病持续时间的情况中个体治疗作用的实例

[1]从基线的变化百分比(CFB)为相对变化且计算为100*[(结果-基线)/基线]。

[2]对于遗漏值估算发作日期。如果月份和日期遗漏，则估算为年中(7月1日)。如果日期遗漏，则估算为月中(15日)。

[3]年计算为(发作-同意+1)/365.25。

实施例4

使用实施例2中的数据开发进一步反应者定义，所述数据为基于语音感知(即，可懂度)的改善或测听术(即，可听度)的改善。

语音感知的改善

当从基线至治疗后显示出安静中字词识别或WIN的改善时定义反应者。

对于字词识别，当患者的治疗后字词识别评分处于Thornton和Raffin(1978)所定义的95％置信区间外时，将所述患者视为反应者。

对于WIN，当患者从基线至治疗后的WIN的50％SNR评分至少改善3dB时，将所述患者视为反应者(Wilson和McArdle,2007)。

测听术的改善

还可根据从基线至治疗后的纯音测听术的改善来定义反应者。当纯音阈值在2个连续频率(例如，6kHz和8kHz)下改善(即，降低)10dB或更多，或在单一频率下改善15dB或更多时，将患者视为反应者。

实施例5

研究设计与监督

2a期、双盲、随机、安慰剂对照研究根据国际协调会议指南、良好临床实践和赫尔辛基宣言来进行。方案和修正案由机构审查委员会批准供参与的研究人员使用。

患者群体与治疗

18-65岁的成人若符合以下条件，则有资格参与临床试验：

■在筛选随访前≥6个月由标准测听量度确诊稳定性感觉神经性听力损失(即，在研究耳朵中从先前听力图至筛选听力图，在单一频率下空气传导变化不大于10dB或在两个连续频率下空气传导变化不大于5dB)，

■与因噪音暴露引起的听力损失或突发性感觉神经性听力损失一致的记录病史

■在有待注射的耳朵中纯音测听(PTA)在26-70dB内。

对于纳入和排除的进一步条件可获自ClinicalTrials.gov，标识符NCT04120116。如下将患者随机分至四个组之一，各组涉及水凝胶制剂的四次鼓室内注射。此研究中的FX-322和安慰剂的配方如下：

FX-322：

组分	％w/w
		CHIR99021	0.29％
丙戊酸钠	8.03％
		泊洛沙姆407	14.97％
DMSO	4.92％
		水	71.78％

安慰剂：

研究评估与终点

主要结果量度

●使用安静中字词识别测试以辅音-核-辅音(CNC)字词列表测量的语音可懂度。进行追踪测试直至注射后210天以定量听者在超阈值水平下理解单音节英语字词的能力。WR测试涉及在安静背景中在高声但舒适的水平下给予50个单音节字词。以高于500、1000和2000Hz的纯音平均值30dB自CD播放器播放字词。使用马里兰辅音-元音核-辅音(CNC)列表。向每只耳朵给予一份列表。在整个研究中使用随机列表。记录正确重复的字词总数。与治疗前识别的字词相比，治疗后识别的字词增加指示当用组合物治疗时得到改善。

●使用噪音中字词测试以辅音-核-辅音(CNC)字词列表测量的语音可懂度。进行追踪测试直至注射后210天以定量听者在背景噪音中理解单音节字词的能力(Wilson,2003)。WIN测试涉及在多言谈者背景中给予70个单音节字词。将多言谈者串音水平固定于80dB SPL，其中3位女性和3位男性谈论各种话题，并且CNC字词水平以递减方式自104dBSPL(24dB SNR)变至80dB SPL(0dB SNR)。以递减方式从24dB信噪比(SNR)至0dB SNR播放字词。针对达到50％正确字词表现的SNR(dB)来分析结果。与治疗前达到50％正确字词表现的SNR(dB)相比，治疗后达到50％正确字词表现的SNR(dB)的降低指示当用组合物治疗时得到改善。

●测量标准纯音测听术以确定个体在标准频率(Hz)下的听力阈值。与治疗前的阈值相比，治疗后受试者阈值的降低指示得到改善。

●还评估全身和局部安全性。对于全身安全性，筛选具有与治疗相关的不良事件的患者数直至注射后210天，并且通过CTCAE 5.0版进行评估。对于局部安全性，使用显微耳镜检查来评估在耳镜检查中从基线具有异常变化的患者数直至注射后210天，以特定记录外耳道、鼓膜和中耳的任何异常。鼓室导抗测试还用于评估局部安全性。鼓室导抗测试通过改变耳道中的气压来测试鼓膜的完整性。记录中耳顺应性(mL)、峰值压力(daPa)和耳道容积(mL)。

次要结果量度

●进行扩展高频纯音测听术，以确定受试者在超出标准纯音测听术中的那些频率(250-8000Hz)的频率下的听力阈值。在9000、10,000、11,000、12,000、14,000和16,000Hz下确定行为测听阈值，并且在筛选随访第15天、第30天、第60天、第90天、第120天、第150天、第180天和210天使用头罩式耳机进行测试。与治疗前的阈值相比，治疗后受试者阈值的降低指示得到改善。

●使用耳鸣功能指数(TFI)测量耳鸣，其中0至100范围内的标度基于25个自我报告的回答来定义严重性类别。TFI评估过去一周在8个功能领域(侵入性、控制感、认知干扰、睡眠紊乱、听觉困难、干扰放松、生活质量和情绪困扰)上的耳鸣经历。在基线处、第60天、第120天和第210天给予TFI。与治疗前的阈值相比，治疗后受试者TFI评分的降低指示得到改善。

●评估成人听力致残清单(HHIA)。成人听力致残清单(HHIA)为由两个子量表(情绪和社交/情景)组成的25项自我评估量表。安静中的纯音和语音测听量度一般为听力损失对沟通能力的影响的不良预测(Weinstein,1984)。因此，开发HHIA以评估患有听力损失的成人所经历的致残(Newman等人,1990)。HHIA显示对康复工作的反应性，并且充当设计以患者为中心的治疗计划的指南。在基线处、第60天、第120天和第210天施用HHIA。要求受试者考虑其目前(即，过去一周)的听力，并且鉴别听力损失可能引起的问题。还要求受试者不因情况规避而跳过问题。HHIA由参与者在研究人员在场时完成。立即检阅HHIA的清晰度和完成度，并且解决任何歧义。HHIA赋予0至100的评分。0至16的评分表示无听力致残；18-42的评分表示轻度-中度致残；并且44和更高的评分表示重大致残。HHIA测量的标准误差为6分。与治疗前的阈值相比，治疗后个体HHIA评分的降低指示得到改善。

●听力筛查清单(HSI)听力筛查清单(HSI)为12项自我报告清单，用于以5分制评估听力损伤(Coren和Hakstian,1992)。HIS经设计为与诸如纯音测听术和超阈值语音识别的测听量度而非听力致残相关联。在基线处和第210天给予HSI。要求受试者考虑其目前(即，过去一周)的听力经历且完成12个问题。HSI为自我施用而设计，但如有需要，可对问题的含义给予阐明。立即检阅HSI的完成度和清晰度，并且解决任何歧义。反应从1至5编号，“从不”或“良好”为1，并且“始终”或“极差”为5。HSI赋予12至60的评分。12-27的评分归类为正常，并且28-60的评分归类为听力损伤。与治疗前的阈值相比，治疗后个体HSI评分的降低指示得到改善。

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编号实施方案

1.用于治疗人患者的感觉神经性听力损失的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述感觉神经性听力损失任选地为突发性感觉神经性听力损失。

2.用于治疗人患者的噪音诱发的感觉神经性听力损失的一种或多种毛细胞再生剂。

3.用于治疗人患者的感觉神经性听力损失的一种或多种毛细胞再生剂，其中当在所述治疗前通过纯音测听术测量时，在0.5kHz、1kHz、2kHz和4kHz下所述患者的听力阈值的平均值为至少40dB HL且不超过70dB HL。

4.根据实施方案3所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中当在所述治疗前通过纯音测听术测量时，在0.5kHz、1kHz、2kHz和4kHz下所述患者的听力阈值的平均值为至少40dB HL且不超过55dB HL。

5.根据实施方案3所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中当在所述治疗前通过纯音测听术测量时，在0.5kHz、1kHz、2kHz和4kHz下所述患者的听力阈值的平均值为至少55dB HL且不超过70dB HL。

6.用于治疗人患者的感觉神经性听力损失的一种或多种毛细胞再生剂，其中当在所述治疗前通过纯音测听术测量时，所述患者的听力阈值在4kHz下为至少40dB HL；和/或在6kHz下为至少40dB HL；和/或在8kHz下为至少40dB HL。

7.根据实施方案6所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中当在所述治疗前通过纯音测听术测量时，在4kHz下所述患者的听力阈值为至少40dB HL。

8.根据实施方案6或实施方案7所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中当在所述治疗前通过纯音测听术测量时，在6kHz下所述患者的听力阈值为至少40dB HL。

9.根据实施方案6-8中任一项所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中当在所述治疗前通过纯音测听术测量时，在8kHz下所述患者的听力阈值为至少40dB HL。

10.根据实施方案6-9中任一项所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中当在所述治疗前通过纯音测听术测量时，所述患者的听力图的听力阈值在以下范围内：

a.8kHz-40dB HL至95dB HL；和/或

b.6kHz-40dB HL至85dB HL；和/或

c.4kHz-40dB HL至80dB HL；和/或

d.3kHz-40dB HL至70dB HL；和/或

e.2kHz-40dB HL至70dB HL；和/或

f.1kHz-40dB HL至70dB HL；和/或

g.0.5kHz-40dB HL至70dB HL；和/或

h.0.25kHz-40dB HL至70dB HL。

11.根据实施方案6-10中任一项所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中当在治疗前通过纯音测听术测量时，在8kHz下所述患者的听力图的听力阈值在40dB HL至95dBHL的范围内。

12.根据实施方案6-11中任一项所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中当在治疗前通过纯音测听术测量时，在6kHz下所述患者的听力图的听力阈值在40dB HL至85dBHL的范围内。

13.根据实施方案6-12中任一项所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中当在治疗前通过纯音测听术测量时，在4kHz下所述患者的听力图的听力阈值在40dB HL至80dBHL的范围内。

14.根据实施方案6-13中任一项所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中当在治疗前通过纯音测听术测量时，在3kHz下所述患者的听力图的听力阈值在40dB HL至70dBHL的范围内。

15.根据实施方案6-14中任一项所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中当在治疗前通过纯音测听术测量时，在2kHz下所述患者的听力图的听力阈值在40dB HL至70dBHL的范围内。

16.根据实施方案6-15中任一项所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中当在治疗前通过纯音测听术测量时，在1kHz下所述患者的听力图的听力阈值在40dB HL至70dBHL的范围内。

17.根据实施方案6-16中任一项所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中当在治疗前通过纯音测听术测量时，在0.5kHz下所述患者的听力图的听力阈值在40dB HL至70dB HL的范围内。

18.根据实施方案6-17中任一项所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中当在治疗前通过纯音测听术测量时，在0.25kHz下所述患者的听力图的听力阈值在40dB HL至70dB HL的范围内。

19.根据实施方案10所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中当在所述治疗前通过纯音测听术测量时，所述患者的听力图的听力阈值在以下范围内：

a.8kHz-40dB HL至70dB HL；和

b.6kHz-40dB HL至70dB HL；和

c.4kHz-40dB HL至70dB HL；和

d.3kHz-40dB HL至70dB HL；和

e.2kHz-40dB HL至70dB HL；和

f.1kHz-40dB HL至70dB HL；和

g.0.5kHz-40dB HL至70dB HL；和

h.0.25kHz-40dB HL至70dB HL。

20.用于治疗人患者的感觉神经性听力损失的一种或多种毛细胞再生剂，其中当在所述治疗前通过纯音测听术测量时，在0.5kHz、1kHz、2kHz和4kHz下所述患者的听力阈值的平均值为至少25dB HL且不超过40dB HL。

21.用于治疗人患者的感觉神经性听力损失的一种或多种毛细胞再生剂，其中当在所述治疗前通过纯音测听术测量时，所述患者的听力阈值在4kHz下为至少25dB HL且不超过40dB HL；和/或在6kHz下为至少25dB HL且不超过40dB HL；和/或在8kHz下为至少25dBHL且不超过40dB HL。

22.根据实施方案21所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中当在所述治疗前通过纯音测听术测量时，在4kHz下所述患者的听力阈值为至少25dB HL且不超过40dB HL。

23.根据实施方案21或22所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中当在所述治疗前通过纯音测听术测量时，在6kHz下所述患者的听力阈值为至少25dB HL且不超过40dBHL。

24.根据实施方案21-23中任一项所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中当在所述治疗前通过纯音测听术测量时，在8kHz下所述患者的听力阈值为至少25dB HL且不超过40dB HL。

25.根据实施方案21-24中任一项所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中当在所述治疗前通过纯音测听术测量时，所述患者的听力图的听力阈值在以下范围内：

a.8kHz-25dB HL至40dB HL；和/或

b.6kHz-25dB HL至40dB HL；和/或

c.4kHz-25dB HL至40dB HL；和/或

d.3kHz-25dB HL至40dB HL；和/或

e.2kHz-25dB HL至40dB HL；和/或

f.1kHz-25dB HL至40dB HL；和/或

g.0.5kHz-25dB HL至40dB HL；和/或

h.0.25kHz-25dB HL至40dB HL。

26.根据实施方案12-18或21-25中任一项所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中当在所述治疗前通过纯音测听术测量时，在8kHz下所述患者的听力图的听力阈值在25dB HL至40dB HL的范围内。

27.根据实施方案11、13-18或21-26中任一项所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中当在所述治疗前通过纯音测听术测量时，在6kHz下所述患者的听力图的听力阈值在25dB HL至40dB HL的范围内。

28.根据实施方案11、12、14-18或21-27中任一项所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中当在所述治疗前通过纯音测听术测量时，在4kHz下所述患者的听力图的听力阈值在25dB HL至40dB HL的范围内。

29.根据实施方案11-13、15-18或21-28中任一项所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中当在所述治疗前通过纯音测听术测量时，在3kHz下所述患者的听力图的听力阈值在25dB HL至40dB HL的范围内。

30.根据实施方案11-14、16-18或21-29中任一项所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中当在所述治疗前通过纯音测听术测量时，在2kHz下所述患者的听力图的听力阈值在25dB HL至40dB HL的范围内。

31.根据实施方案11-15、17、18或21-30中任一项所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中当在所述治疗前通过纯音测听术测量时，在1kHz下所述患者的听力图的听力阈值在25dB HL至40dB HL的范围内。

32.根据实施方案11-16、18或21-31中任一项所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中当在所述治疗前通过纯音测听术测量时，在0.5kHz下所述患者的听力图的听力阈值在25dB HL至40dB HL的范围内。

33.根据实施方案11-17或21-32中任一项所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中当在所述治疗前通过纯音测听术测量时，在0.25kHz下所述患者的听力图的听力阈值在25dB HL至40dB HL的范围内。

34.根据实施方案25所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中当在所述治疗前通过纯音测听术测量时，所述患者的听力图的听力阈值在以下范围内：

a.8kHz-25dB HL至40dB HL；和

b.6kHz-25dB HL至40dB HL；和

c.4kHz-25dB HL至40dB HL；和

d.3kHz-25dB HL至40dB HL；和

e.2kHz-25dB HL至40dB HL；和

f.1kHz-25dB HL至40dB HL；和

g.0.5kHz-25dB HL至40dB HL；和

h.0.25kHz-25dB HL至40dB HL。

35.根据任何前述实施方案所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中在所述治疗前所述患者的标准字词识别评分为90％或更低、85％或更低、或80％或更低、70％或更低、60％或更低、或50％或更低、或40％或更低、或30％或更低，例如，在所述治疗前所述患者的标准字词识别评分为40％或更低、或30％或更低。

36.根据任何前述实施方案所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中在所述治疗前所述患者的标准字词识别评分为90％或更低。

37.根据任何前述实施方案所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中在所述治疗前所述患者的标准字词识别评分为85％或更低。

38.根据任何前述实施方案所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中在所述治疗前所述患者的标准字词识别评分为80％或更低。

39.根据任何前述实施方案所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中在所述治疗前所述患者的标准字词识别评分为70％或更低。

40.根据任何前述实施方案所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中在所述治疗前所述患者的标准字词识别评分为60％或更低。

41.根据任何前述实施方案所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中在所述治疗前所述患者的标准字词识别评分为50％或更低。

42.根据任何前述实施方案所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述患者在所述治疗前在针对50个字词的标准字词识别测试中正确鉴别48个或更少字词、45个或更少字词、42个或更少字词或40个或更少字词、35个或更少字词、30个或更少字词、25个或更少、20个或更少或15个或更少字词，例如，在所述治疗前在针对50个字词的标准字词识别测试中正确鉴别20个或更少或15个或更少字词。

43.根据任何前述实施方案所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述患者在所述治疗前在针对50个字词的标准字词识别测试中正确鉴别45个或更少字词。

44.根据任何前述实施方案所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述患者在所述治疗前在针对50个字词的标准字词识别测试中正确鉴别42个或更少字词。

45.根据任何前述实施方案所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述患者在所述治疗前在针对50个字词的标准字词识别测试中正确鉴别40个或更少字词。

46.根据任何前述实施方案所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述患者在所述治疗前在针对50个字词的标准字词识别测试中正确鉴别35个或更少字词。

47.根据任何前述实施方案所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述患者在所述治疗前在针对50个字词的标准字词识别测试中正确鉴别30个或更少字词。

48.根据任何前述实施方案所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述患者在所述治疗前在针对50个字词的标准字词识别测试中正确鉴别25个或更少字词。

49.用于治疗人患者的感觉神经性听力损失的一种或多种毛细胞再生剂，其中当在所述治疗前通过纯音测听术测量时，在16kHz下所述患者的听力阈值介于40dB HL至70dBHL之间。

50.根据实施方案49所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中当在所述治疗前通过纯音测听术测量时，所述患者的听力图的听力阈值在以下范围内：

a.14kHz-40dB HL至85dB HL；和/或

b.12kHz-40dB HL至95dB HL；和/或

c.10kHz-40dB HL至95dB HL。

51.根据实施方案50所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中在14kHz下所述患者的听力图的听力阈值在40dB HL至85dB HL的范围内。

52.根据实施方案50或51所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中在12kHz下所述患者的听力图的听力阈值在40dB HL至95dB HL的范围内。

53.根据实施方案50-52中任一项所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中在10kHz下所述患者的听力图的听力阈值在40dB HL至95dB HL的范围内。

54.根据任何前述实施方案所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中在所述治疗前所述患者的噪音中字词评分为90％或更低、80％或更低、70％或更低、60％或更低、50％或更低、40％或更低、30％或更低或20％或更低，例如，在所述治疗前噪音中字词评分为20％或更低。

55.根据任何前述实施方案所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中在所述治疗前所述患者的噪音中字词评分为90％或更低。

56.根据任何前述实施方案所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中在所述治疗前所述患者的噪音中字词评分为80％或更低。

57.根据任何前述实施方案所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中在所述治疗前所述患者的噪音中字词评分为70％或更低。

58.根据任何前述实施方案所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中在所述治疗前所述患者的噪音中字词评分为60％或更低。

59.根据任何前述实施方案所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中在所述治疗前所述患者的噪音中字词评分为50％或更低。

60.根据任何前述实施方案所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中在所述治疗前所述患者的噪音中字词评分为40％或更低。

61.根据任何前述实施方案所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中在所述治疗前所述患者的噪音中字词评分为30％或更低。

62.根据任何前述实施方案所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述患者在所述治疗前在针对70个字词的噪音中字词测试中正确鉴别63个或更少、56个或更少、49个或更少、42个或更少、35个或更少、28个或更少或21个或更少字词。

63.根据任何前述实施方案所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述患者在治疗前在针对70个字词的噪音中字词测试中正确鉴别63个或更少字词。

64.根据任何前述实施方案所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述患者在治疗前在针对70个字词的噪音中字词测试中正确鉴别56个或更少字词。

65.根据任何前述实施方案所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述患者在治疗前在针对70个字词的噪音中字词测试中正确鉴别49个或更少字词。

66.根据任何前述实施方案所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述患者在治疗前在针对70个字词的噪音中字词测试中正确鉴别42个或更少字词。

67.根据任何前述实施方案所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述患者在治疗前在针对70个字词的噪音中字词测试中正确鉴别35个或更少字词。

68.根据任何前述实施方案所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述患者在治疗前在针对70个字词的噪音中字词测试中正确鉴别28个或更少字词。

69.根据任何前述实施方案所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述患者在治疗前在针对70个字词的噪音中字词测试中正确鉴别21个或更少字词。

70.根据任何前述实施方案所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述患者在所述治疗前在针对35个字词的噪音中字词测试中正确鉴别32个或更少、28个或更少、24个或更少、21个或更少、17个或更少、14个或更少或11个或更少字词。

71.根据任何前述实施方案所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述患者在所述治疗前在针对35个字词的噪音中字词测试中正确鉴别32个或更少。

72.根据任何前述实施方案所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述患者在所述治疗前在针对35个字词的噪音中字词测试中正确鉴别28个或更少。

73.根据任何前述实施方案所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述患者在所述治疗前在针对35个字词的噪音中字词测试中正确鉴别24个或更少。

74.根据任何前述实施方案所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述患者在所述治疗前在针对35个字词的噪音中字词测试中正确鉴别21个或更少。

75.根据任何前述实施方案所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述患者在所述治疗前在针对35个字词的噪音中字词测试中正确鉴别17个或更少。

76.根据任何前述实施方案所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述患者在所述治疗前在针对35个字词的噪音中字词测试中正确鉴别14个或更少。

77.根据任何前述实施方案所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述患者在所述治疗前在针对35个字词的噪音中字词测试中正确鉴别11个或更少。

78.根据实施方案3-77中任一项所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述患者患有突发性感觉神经性听力损失或噪音诱发的感觉神经性听力损失。

79.根据实施方案78所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述患者患有突发性感觉神经性听力损失。

80.根据实施方案78所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述患者患有噪音诱发的感觉神经性听力损失。

81.用于治疗人患者的隐性听力损失的一种或多种毛细胞再生剂。

82.根据实施方案81所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述患者具有：

(i)当在所述治疗前通过纯音测听术测量时，在0.25kHz、0.5kHz、1kHz、2kHz、3kHz、4kHz、6kHz和8kHz下小于25dB HL的听力阈值；和

(ii)在所述治疗前90％或更低、80％或更低、70％或更低、60％或更低、50％或更低的噪音中字词评分；

且其中所述治疗至少涉及噪音中字词评分的改善。

83.用于治疗人患者的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述患者具有：

且其中所述治疗至少涉及噪音中字词评分的改善。

84.根据实施方案82或实施方案83所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中在治疗前所述患者的噪音中字词评分为90％或更低。

85.根据实施方案82或实施方案83所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中在治疗前所述患者的噪音中字词评分为80％或更低。

86.根据实施方案82或实施方案83所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中在治疗前所述患者的噪音中字词评分为70％或更低。

87.根据实施方案82或实施方案83所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中在治疗前所述患者的噪音中字词评分为60％或更低。

88.根据实施方案82或实施方案83所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中在治疗前所述患者的噪音中字词评分为50％或更低。

89.根据实施方案81-88中任一项所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中当在所述治疗前通过纯音测听术测量时，在16kHz下所述患者的听力阈值介于40dB HL至70dBHL之间。

90.根据实施方案89所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中当在所述治疗前通过纯音测听术测量时，所述患者的听力图的听力阈值在以下范围内：

a.14kHz-40dB HL至85dB HL；和/或

b.12kHz-40dB HL至95dB HL；和/或

c.10kHz-40dB HL至95dB HL。

91.根据实施方案90所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中在14kHz下所述患者的听力图的听力阈值在40dB HL至85dB HL的范围内。

92.根据实施方案90或实施方案91所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中在12kHz下所述患者的听力图的听力阈值在40dB HL至95dB HL的范围内。

93.根据实施方案90-92中任一项所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中在10kHz下所述患者的听力图的听力阈值在40dB HL至95dB HL的范围内。

94.根据任何前述实施方案所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述患者在噪音中字词测试中对于50％正确字词的预测平均值的信噪比(SNR)为约25dB、约24dB、约23dB、约22dB、约21dB、约20dB、约19dB、约18dB、约17dB、约16dB、约15dB、约14dB、约13dB、约12dB、约11dB、约10dB、约9dB、约8dB、约7dB或约6dB，其中所述SNR使用斯皮尔曼-卡伯等式(

equation)计算。

95.根据实施方案94所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述患者在噪音中字词测试中对于50％正确字词的预测平均值的信噪比(SNR)为约25dB，其中所述SNR使用斯皮尔曼-卡伯等式计算。

96.根据实施方案94所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述患者在噪音中字词测试中对于50％正确字词的预测平均值的信噪比(SNR)为约24dB，其中所述SNR使用斯皮尔曼-卡伯等式计算。

97.根据实施方案94所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述患者在噪音中字词测试中对于50％正确字词的预测平均值的信噪比(SNR)为约23dB，其中所述SNR使用斯皮尔曼-卡伯等式计算。

98.根据实施方案94所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述患者在噪音中字词测试中对于50％正确字词的预测平均值的信噪比(SNR)为约22dB，其中所述SNR使用斯皮尔曼-卡伯等式计算。

99.根据实施方案94所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述患者在噪音中字词测试中对于50％正确字词的预测平均值的信噪比(SNR)为约21dB，其中所述SNR使用斯皮尔曼-卡伯等式计算。

100.根据实施方案94所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述患者在噪音中字词测试中对于50％正确字词的预测平均值的信噪比(SNR)为约20dB，其中所述SNR使用斯皮尔曼-卡伯等式计算。

101.根据实施方案94所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述患者在噪音中字词测试中对于50％正确字词的预测平均值的信噪比(SNR)为约19dB，其中所述SNR使用斯皮尔曼-卡伯等式计算。

102.根据实施方案94所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述患者在噪音中字词测试中对于50％正确字词的预测平均值的信噪比(SNR)为约18dB，其中所述SNR使用斯皮尔曼-卡伯等式计算。

103.根据实施方案94所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述患者在噪音中字词测试中对于50％正确字词的预测平均值的信噪比(SNR)为约17dB，其中所述SNR使用斯皮尔曼-卡伯等式计算。

104.根据实施方案94所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述患者在噪音中字词测试中对于50％正确字词的预测平均值的信噪比(SNR)为约16dB，其中所述SNR使用斯皮尔曼-卡伯等式计算。

105.根据实施方案94所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述患者在噪音中字词测试中对于50％正确字词的预测平均值的信噪比(SNR)为约15dB，其中所述SNR使用斯皮尔曼-卡伯等式计算。

106.根据实施方案94所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述患者在噪音中字词测试中对于50％正确字词的预测平均值的信噪比(SNR)为约14dB，其中所述SNR使用斯皮尔曼-卡伯等式计算。

107.根据实施方案94所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述患者在噪音中字词测试中对于50％正确字词的预测平均值的信噪比(SNR)为约13dB，其中所述SNR使用斯皮尔曼-卡伯等式计算。

108.根据实施方案94所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述患者在噪音中字词测试中对于50％正确字词的预测平均值的信噪比(SNR)为约12dB，其中所述SNR使用斯皮尔曼-卡伯等式计算。

109.根据实施方案94所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述患者在噪音中字词测试中对于50％正确字词的预测平均值的信噪比(SNR)为约11dB，其中所述SNR使用斯皮尔曼-卡伯等式计算。

110.根据实施方案94所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述患者在噪音中字词测试中对于50％正确字词的预测平均值的信噪比(SNR)为约10dB，其中所述SNR使用斯皮尔曼-卡伯等式计算。

111.根据实施方案94所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述患者在噪音中字词测试中对于50％正确字词的预测平均值的信噪比(SNR)为约9dB，其中所述SNR使用斯皮尔曼-卡伯等式计算。

112.根据实施方案94所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述患者在噪音中字词测试中对于50％正确字词的预测平均值的信噪比(SNR)为约8dB，其中所述SNR使用斯皮尔曼-卡伯等式计算。

113.根据实施方案94所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述患者在噪音中字词测试中对于50％正确字词的预测平均值的信噪比(SNR)为约7dB，其中所述SNR使用斯皮尔曼-卡伯等式计算。

114.根据实施方案94所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述患者在噪音中字词测试中对于50％正确字词的预测平均值的信噪比(SNR)为约6dB，其中所述SNR使用斯皮尔曼-卡伯等式计算。

115.根据任何前述实施方案所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述或所述毛细胞再生剂为一种或多种祖细胞活化剂。

116.根据任何前述实施方案所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述或所述毛细胞再生剂为γ分泌酶抑制剂。

117.根据实施方案116所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述γ分泌酶抑制剂为司马西特(LY 450139)或其药学上可接受的盐。

118.根据实施方案116所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述γ分泌酶抑制剂为贝加司他(GSI-953)或其药学上可接受的盐。

119.根据实施方案116所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述γ分泌酶抑制剂为阿加司他(BMS-708163)或其药学上可接受的盐。

120.根据实施方案116所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述γ分泌酶抑制剂为EVP-0962或其药学上可接受的盐。

121.根据实施方案116所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述γ分泌酶抑制剂为克瑞加司他LY 3039478(JSMD194)或其药学上可接受的盐。

122.根据实施方案116所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述γ分泌酶抑制剂为MK-0572或其药学上可接受的盐。

123.根据实施方案116所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述γ分泌酶抑制剂为NIC5-15或其药学上可接受的盐。

124.根据实施方案116所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述γ分泌酶抑制剂为NGP 555或其药学上可接受的盐。

125.根据实施方案116所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述γ分泌酶抑制剂为尼罗格司他(PF 030840140)或其药学上可接受的盐。

126.根据实施方案116所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述γ分泌酶抑制剂为PF-06648671或其药学上可接受的盐。

127.根据实施方案116所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述γ分泌酶抑制剂为RO4929097或其药学上可接受的盐。

128.根据实施方案116所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述γ分泌酶抑制剂为BMS-905024或其药学上可接受的盐。

129.根据实施方案116所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述γ分泌酶抑制剂为BMS-932481或其药学上可接受的盐。

130.根据实施方案116所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述γ分泌酶抑制剂为BMS-986133或其药学上可接受的盐。

131.根据实施方案116所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述γ分泌酶抑制剂为BMS 299897或其药学上可接受的盐。

132.根据实施方案116所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述γ分泌酶抑制剂为BPN-15606或其药学上可接受的盐。

133.根据实施方案116所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述γ分泌酶抑制剂为卡洛芬或其药学上可接受的盐。

134.根据实施方案116所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述γ分泌酶抑制剂为CHF5022或其药学上可接受的盐。

135.根据实施方案116所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述γ分泌酶抑制剂为CHF5074或其药学上可接受的盐。

136.根据实施方案116所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述γ分泌酶抑制剂为化合物E(CAS编号209986-17-4)或其药学上可接受的盐。

137.根据实施方案116所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述γ分泌酶抑制剂为化合物W(CAS编号173550-33-9)或其药学上可接受的盐。

138.根据实施方案116所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述γ分泌酶抑制剂为DAPT或其药学上可接受的盐。

139.根据实施方案116所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述γ分泌酶抑制剂为DBZ或其药学上可接受的盐。

140.根据实施方案116所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述γ分泌酶抑制剂为E-2012或其药学上可接受的盐。

141.根据实施方案116所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述γ分泌酶抑制剂为EVP-A或其药学上可接受的盐。

142.根据实施方案116所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述γ分泌酶抑制剂为EVP-B或其药学上可接受的盐。

143.根据实施方案116所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述γ分泌酶抑制剂为EVP-0015962或其药学上可接受的盐。

144.根据实施方案116所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述γ分泌酶抑制剂为Flurizan^TM或其药学上可接受的盐。

145.根据实施方案116所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述γ分泌酶抑制剂为GSI-136或其药学上可接受的盐。

146.根据实施方案116所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述γ分泌酶抑制剂为吲哚美辛或其药学上可接受的盐。

147.根据实施方案116所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述γ分泌酶抑制剂为JLK 6或其药学上可接受的盐。

148.根据实施方案116所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述γ分泌酶抑制剂为JNJ-40418677或其药学上可接受的盐。

149.根据实施方案116所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述γ分泌酶抑制剂为L-685,458或其药学上可接受的盐。

150.根据实施方案116所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述γ分泌酶抑制剂为去羟基(LY-411575)或其药学上可接受的盐。

151.根据实施方案116所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述γ分泌酶抑制剂为LY 411575或其药学上可接受的盐。

152.根据实施方案116所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述γ分泌酶抑制剂为MDL 28170或其药学上可接受的盐。

153.根据实施方案116所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述γ分泌酶抑制剂为MRK 560或其药学上可接受的盐。

154.根据实施方案116所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述γ分泌酶抑制剂为MW167或其药学上可接受的盐。

155.根据实施方案116所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述γ分泌酶抑制剂为NMK-T-057或其药学上可接受的盐。

156.根据实施方案116所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述γ分泌酶抑制剂为硫化苏迪那或其药学上可接受的盐。

157.一种用于治疗人患者的感觉神经性听力损失的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂和所述表观遗传调节剂均向所述患者施用，其中所述感觉神经性听力损失任选地为突发性感觉神经性听力损失。

158.一种用于治疗人患者的噪音诱发的感觉神经性听力损失的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂和所述表观遗传调节剂均向所述患者施用。

159.一种用于治疗人患者的感觉神经性听力损失的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中当在所述治疗前通过纯音测听术测量时，在0.5kHz、1kHz、2kHz和4kHz下所述患者的听力阈值的平均值为至少40dB HL且不超过70dB HL，其中所述Wnt激动剂和所述表观遗传调节剂均向所述患者施用。

160.根据实施方案159所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中当在所述治疗前通过纯音测听术测量时，在0.5kHz、1kHz、2kHz和4kHz下所述患者的听力阈值的平均值为至少40dB HL且不超过55dB HL。

161.根据实施方案159所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中当在所述治疗前通过纯音测听术测量时，在0.5kHz、1kHz、2kHz和4kHz下所述患者的听力阈值的平均值为至少55dB HL且不超过70dB HL。

162.一种用于治疗人患者的感觉神经性听力损失的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中当在所述治疗前通过纯音测听术测量时，所述患者的听力阈值在4kHz下为至少40dB HL；和/或在6kHz下为至少40dB HL；和/或在8kHz下为至少40dB HL，其中所述Wnt激动剂和所述表观遗传调节剂均向所述患者施用。

163.根据实施方案162所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中当在所述治疗前通过纯音测听术测量时，在4kHz下所述患者的听力阈值为至少40dB HL。

164.根据实施方案162或实施方案163所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中当在所述治疗前通过纯音测听术测量时，在6kHz下所述患者的听力阈值为至少40dB HL。

165.根据实施方案162-164中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中当在所述治疗前通过纯音测听术测量时，在8kHz下所述患者的听力阈值为至少40dB HL。

166.根据实施方案162-165中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中当在所述治疗前通过纯音测听术测量时，所述患者的听力图的听力阈值在以下范围内：

a.8kHz-40dB HL至95dB HL；和/或

b.6kHz-40dB HL至85dB HL；和/或

c.4kHz-40dB HL至80dB HL；和/或

d.3kHz-40dB HL至70dB HL；和/或

e.2kHz-40dB HL至70dB HL；和/或

f.1kHz-40dB HL至70dB HL；和/或

g.0.5kHz-40dB HL至70dB HL；和/或

h.0.25kHz-40dB HL至70dB HL。

167.根据实施方案162-166中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中当在治疗前通过纯音测听术测量时，在8kHz下所述患者的听力图的听力阈值在40dB HL至95dB HL的范围内。

168.根据实施方案162-167中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中当在治疗前通过纯音测听术测量时，在6kHz下所述患者的听力图的听力阈值在40dB HL至85dB HL的范围内。

169.根据实施方案162-168中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中当在治疗前通过纯音测听术测量时，在4kHz下所述患者的听力图的听力阈值在40dB HL至80dB HL的范围内。

170.根据实施方案162-169中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中当在治疗前通过纯音测听术测量时，在3kHz下所述患者的听力图的听力阈值在40dB HL至70dB HL的范围内。

171.根据实施方案162-170中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中当在治疗前通过纯音测听术测量时，在2kHz下所述患者的听力图的听力阈值在40dB HL至70dB HL的范围内。

172.根据实施方案162-171中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中当在治疗前通过纯音测听术测量时，在1kHz下所述患者的听力图的听力阈值在40dB HL至70dB HL的范围内。

173.根据实施方案162-172中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中当在治疗前通过纯音测听术测量时，在0.5kHz下所述患者的听力图的听力阈值在40dB HL至70dB HL的范围内。

174.根据实施方案162-173中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中当在治疗前通过纯音测听术测量时，在0.25kHz下所述患者的听力图的听力阈值在40dB HL至70dB HL的范围内。

175.根据实施方案166所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中当在所述治疗前通过纯音测听术测量时，所述患者的听力图的听力阈值在以下范围内：

a.8kHz-40dB HL至70dB HL；和

b.6kHz-40dB HL至70dB HL；和

c.4kHz-40dB HL至70dB HL；和

d.3kHz-40dB HL至70dB HL；和

e.2kHz-40dB HL至70dB HL；和

f.1kHz-40dB HL至70dB HL；和

g.0.5kHz-40dB HL至70dB HL；和

h.0.25kHz-40dB HL至70dB HL。

176.一种用于治疗人患者的感觉神经性听力损失的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中当在所述治疗前通过纯音测听术测量时，在0.5kHz、1kHz、2kHz和4kHz下所述患者的听力阈值的平均值为至少25dB HL且不超过40dB HL，其中所述Wnt激动剂和所述表观遗传修饰剂均向所述患者施用。

177.一种用于治疗人患者的感觉神经性听力损失的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中当在所述治疗前通过纯音测听术测量时，所述患者的听力阈值在4kHz下为至少25dB HL且不超过40dB HL；和/或在6kHz下为至少25dB HL且不超过40dB HL；和/或在8kHz下为至少25dB HL且不超过40dB HL，其中所述Wnt激动剂和所述表观遗传修饰剂均向所述患者施用。

178.根据实施方案177所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中当在所述治疗前通过纯音测听术测量时，在4kHz下所述患者的听力阈值为至少25dB HL且不超过40dB HL。

179.根据实施方案177或实施方案178所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中当在所述治疗前通过纯音测听术测量时，在6kHz下所述患者的听力阈值为至少25dB HL且不超过40dB HL。

180.根据实施方案177-179中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中当在所述治疗前通过纯音测听术测量时，在8kHz下所述患者的听力阈值为至少25dB HL且不超过40dB HL。

181.根据实施方案177-180中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中当在所述治疗前通过纯音测听术测量时，所述患者的听力图的听力阈值在以下范围内：

a.8kHz-25dB HL至40dB HL；和/或

b.6kHz-25dB HL至40dB HL；和/或

c.4kHz-25dB HL至40dB HL；和/或

d.3kHz-25dB HL至40dB HL；和/或

e.2kHz-25dB HL至40dB HL；和/或

f.1kHz-25dB HL至40dB HL；和/或

g.0.5kHz-25dB HL至40dB HL；和/或

h.0.25kHz-25dB HL至40dB HL。

182.根据实施方案168-174或177-181中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中当在治疗前通过纯音测听术测量时，在8kHz下所述患者的听力图的听力阈值在25dB HL至40dB HL的范围内。

183.根据实施方案167、169-174或177-182中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中当在治疗前通过纯音测听术测量时，在6kHz下所述患者的听力图的听力阈值在25dB HL至40dB HL的范围内。

184.根据实施方案167、168、170-174或177-183中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中当在治疗前通过纯音测听术测量时，在4kHz下所述患者的听力图的听力阈值在25dB HL至40dB HL的范围内。

185.根据实施方案167-169、171-174或177-184中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中当在治疗前通过纯音测听术测量时，在3kHz下所述患者的听力图的听力阈值在25dB HL至40dB HL的范围内。

186.根据实施方案167-170、172-174或177-185中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中当在治疗前通过纯音测听术测量时，在2kHz下所述患者的听力图的听力阈值在25dB HL至40dB HL的范围内。

187.根据实施方案167-171、173、174或177-186中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中当在治疗前通过纯音测听术测量时，在1kHz下所述患者的听力图的听力阈值在25dB HL至40dB HL的范围内。

188.根据实施方案167-172、174或177-187中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中当在治疗前通过纯音测听术测量时，在0.5kHz下所述患者的听力图的听力阈值在25dB HL至40dB HL的范围内。

189.根据实施方案167-173或177-188中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中当在治疗前通过纯音测听术测量时，在0.25kHz下所述患者的听力图的听力阈值在25dB HL至40dB HL的范围内。

190.根据实施方案181所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中当在所述治疗前通过纯音测听术测量时，所述患者的听力图的听力阈值在以下范围内：

a.8kHz-25dB HL至40dB HL；和

b.6kHz-25dB HL至40dB HL；和

c.4kHz-25dB HL至40dB HL；和

d.3kHz-25dB HL至40dB HL；和

e.2kHz-25dB HL至40dB HL；和

f.1kHz-25dB HL至40dB HL；和

g.0.5kHz-25dB HL至40dB HL；和

h.0.25kHz-25dB HL至40dB HL。

191.根据实施方案157-190中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中在所述治疗前所述患者的标准字词识别评分为90％或更低、85％或更低或80％或更低、70％或更低、60％或更低或50％或更低。

192.根据实施方案157-191中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中在所述治疗前所述患者的标准字词识别评分为90％或更低。

193.根据实施方案157-192中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中在所述治疗前所述患者的标准字词识别评分为85％或更低。

194.根据实施方案157-193中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中在所述治疗前所述患者的标准字词识别评分为80％或更低。

195.根据实施方案157-194中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中在所述治疗前所述患者的标准字词识别评分为70％或更低。

196.根据实施方案157-195中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中在所述治疗前所述患者的标准字词识别评分为60％或更低。

197.根据实施方案157-196中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中在所述治疗前所述患者的标准字词识别评分为50％或更低。

198.根据实施方案157-197中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述患者在所述治疗前在针对50个字词的标准字词识别测试中正确鉴别45个或更少、42个或更少或40个或更少、35个或更少、30个或更少或25个或更少字词。

199.根据实施方案157-198中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述患者在所述治疗前在针对50个字词的标准字词识别测试中正确鉴别45个或更少。

200.根据实施方案157-199中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述患者在所述治疗前在针对50个字词的标准字词识别测试中正确鉴别42个或更少。

201.根据实施方案157-200中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述患者在所述治疗前在针对50个字词的标准字词识别测试中正确鉴别40个或更少。

202.根据实施方案157-201中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述患者在所述治疗前在针对50个字词的标准字词识别测试中正确鉴别35个或更少。

203.根据实施方案157-202中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述患者在所述治疗前在针对50个字词的标准字词识别测试中正确鉴别30个或更少。

204.根据实施方案157-203中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述患者在所述治疗前在针对50个字词的标准字词识别测试中正确鉴别25个或更少。

205.一种用于治疗人患者的感觉神经性听力损失的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中当在所述治疗前通过纯音测听术测量时，在16kHz下所述患者的听力阈值介于40dB HL至70dB HL之间，其中所述Wnt激动剂和所述表观遗传修饰剂均向所述患者施用。

206.根据实施方案205所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中当在所述治疗前通过纯音测听术测量时，所述患者的听力图的听力阈值在以下范围内：

a.14kHz-40dB HL至85dB HL；和/或

b.12kHz-40dB HL至95dB HL；和/或

c.10kHz-40dB HL至95dB HL。

207.根据实施方案206所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中当在所述治疗前通过纯音测听术测量时，在14kHz下所述患者的听力图的听力阈值在40dB HL至85dB HL的范围内。

208.根据实施方案206或实施方案207所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中当在所述治疗前通过纯音测听术测量时，在12kHz下所述患者的听力图的听力阈值在40dB HL至95dB HL的范围内。

209.根据实施方案206-208中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中当在所述治疗前通过纯音测听术测量时，在10kHz下所述患者的听力图的听力阈值在40dB HL至95dB HL的范围内。

210.根据实施方案157-209中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中在所述治疗前所述患者的噪音中字词评分为90％或更低、80％或更低、70％或更低、60％或更低、50％或更低、40％或更低或30％或更低。

211.根据实施方案116-210中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中在所述治疗前所述患者的噪音中字词评分为90％或更低。

212.根据实施方案157-211中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中在所述治疗前所述患者的噪音中字词评分为80％或更低。

213.根据实施方案157-212中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中在所述治疗前所述患者的噪音中字词评分为70％或更低。

214.根据实施方案157-213中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中在所述治疗前所述患者的噪音中字词评分为60％或更低。

215.根据实施方案157-214中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中在所述治疗前所述患者的噪音中字词评分为50％或更低。

216.根据实施方案157-215中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中在所述治疗前所述患者的噪音中字词评分为40％或更低。

217.根据实施方案157-216中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中在所述治疗前所述患者的噪音中字词评分为30％或更低。

218.根据实施方案157-217中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述患者在所述治疗前在针对70个字词的噪音中字词测试中正确鉴别63个或更少、56个或更少、49个或更少、42个或更少、35个或更少、28个或更少或21个或更少字词。

219.根据实施方案157-218中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述患者在所述治疗前在针对70个字词的噪音中字词测试中正确鉴别63个或更少字词。

220.根据实施方案157-219中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述患者在所述治疗前在针对70个字词的噪音中字词测试中正确鉴别56个或更少字词。

221.根据实施方案157-220中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述患者在所述治疗前在针对70个字词的噪音中字词测试中正确鉴别49个或更少字词。

222.根据实施方案157-221中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述患者在所述治疗前在针对70个字词的噪音中字词测试中正确鉴别42个或更少字词。

223.根据实施方案157-222中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述患者在所述治疗前在针对70个字词的噪音中字词测试中正确鉴别35个或更少字词。

224.根据实施方案157-223中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述患者在所述治疗前在针对70个字词的噪音中字词测试中正确鉴别28个或更少字词。

225.根据实施方案157-224中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述患者在所述治疗前在针对70个字词的噪音中字词测试中正确鉴别21个或更少字词。

226.根据实施方案157-225中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述患者在所述治疗前在针对35个字词的噪音中字词测试中正确鉴别32个或更少、28个或更少、24个或更少、21个或更少、17个或更少、14个或更少或11个或更少字词。

227.根据实施方案157-226中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述患者在所述治疗前在针对35个字词的噪音中字词测试中正确鉴别32个或更少字词。

228.根据实施方案157-227中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述患者在所述治疗前在针对35个字词的噪音中字词测试中正确鉴别28个或更少字词。

229.根据实施方案157-228中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述患者在所述治疗前在针对35个字词的噪音中字词测试中正确鉴别24个或更少字词。

230.根据实施方案157-229中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述患者在所述治疗前在针对35个字词的噪音中字词测试中正确鉴别21个或更少字词。

231.根据实施方案157-230中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述患者在所述治疗前在针对35个字词的噪音中字词测试中正确鉴别17个或更少字词。

232.根据实施方案157-231中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述患者在所述治疗前在针对35个字词的噪音中字词测试中正确鉴别14个或更少字词。

233.根据实施方案157-232中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述患者在所述治疗前在针对35个字词的噪音中字词测试中正确鉴别11个或更少字词。

234.根据实施方案159-233中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述患者患有突发性感觉神经性听力损失或噪音诱发的感觉神经性听力损失。

235.根据实施方案234所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述患者患有突发性感觉神经性听力损失。

236.根据实施方案234所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述患者患有噪音诱发的感觉神经性听力损失。

237.一种用于治疗人患者的隐性听力损失的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂和所述表观遗传调节剂均向所述患者施用。

238.根据实施方案237所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述患者具有：

且其中所述治疗至少涉及噪音中字词评分的改善。

239.一种用于治疗人患者的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述患者具有：

且其中所述治疗至少涉及噪音中字词评分的改善，其中所述Wnt激动剂和所述表观遗传调节剂均向所述患者施用。

240.根据实施方案238或实施方案239所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中在所述治疗前所述患者的噪音中字词评分为90％或更低。

241.根据实施方案238-240中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中在所述治疗前所述患者的噪音中字词评分为80％或更低。

242.根据实施方案238-241中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中在所述治疗前所述患者的噪音中字词评分为70％或更低。

243.根据实施方案238-242中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中在所述治疗前所述患者的噪音中字词评分为60％或更低。

244.根据实施方案238-243中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中在所述治疗前所述患者的噪音中字词评分为50％或更低。

245.根据实施方案237-244中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中当在所述治疗前通过纯音测听术测量时，在16kHz下所述患者的听力阈值介于40dBHL至70dB HL之间。

246.根据实施方案245所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中当在所述治疗前通过纯音测听术测量时，所述患者的听力图的听力阈值在以下范围内：

a.14kHz-40dB HL至85dB HL；和/或

b.12kHz-40dB HL至95dB HL；和/或

c.10kHz-40dB HL至95dB HL。

247.根据实施方案246所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中当在所述治疗前通过纯音测听术测量时，在14kHz下所述患者的听力图的听力阈值在40dB HL至85dB HL的范围内。

248.根据实施方案246或实施方案247所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中当在所述治疗前通过纯音测听术测量时，在12kHz下所述患者的听力图的听力阈值在40dB HL至95dB HL的范围内。

249.根据实施方案246-248中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中当在所述治疗前通过纯音测听术测量时，在10kHz下所述患者的听力图的听力阈值在40dB HL至95dB HL的范围内。

250.根据实施方案157-249中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述患者在噪音中字词测试中对于50％正确字词的预测平均值的信噪比(SNR)为约25dB、约24dB、约23dB、约22dB、约21dB、约20dB、约19dB、约18dB、约17dB、约16dB、约15dB约14dB、约13dB、约12dB、约11dB、约10dB、约9dB、约8dB、约7dB或约6dB，其中所述SNR使用斯皮尔曼-卡伯等式计算。

251.根据实施方案250所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述患者在噪音中字词测试中对于50％正确字词的预测平均值的信噪比(SNR)为约25dB，其中所述SNR使用斯皮尔曼-卡伯等式计算。

252.根据实施方案250所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述患者在噪音中字词测试中对于50％正确字词的预测平均值的信噪比(SNR)为约24dB，其中所述SNR使用斯皮尔曼-卡伯等式计算。

253.根据实施方案250所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述患者在噪音中字词测试中对于50％正确字词的预测平均值的信噪比(SNR)为约23dB，其中所述SNR使用斯皮尔曼-卡伯等式计算。

254.根据实施方案250所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述患者在噪音中字词测试中对于50％正确字词的预测平均值的信噪比(SNR)为约22dB，其中所述SNR使用斯皮尔曼-卡伯等式计算。

255.根据实施方案250所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述患者在噪音中字词测试中对于50％正确字词的预测平均值的信噪比(SNR)为约21dB，其中所述SNR使用斯皮尔曼-卡伯等式计算。

256.根据实施方案250所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述患者在噪音中字词测试中对于50％正确字词的预测平均值的信噪比(SNR)为约20dB，其中所述SNR使用斯皮尔曼-卡伯等式计算。

257.根据实施方案250所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述患者在噪音中字词测试中对于50％正确字词的预测平均值的信噪比(SNR)为约19dB，其中所述SNR使用斯皮尔曼-卡伯等式计算。

258.根据实施方案250所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述患者在噪音中字词测试中对于50％正确字词的预测平均值的信噪比(SNR)为约18dB，其中所述SNR使用斯皮尔曼-卡伯等式计算。

259.根据实施方案250所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述患者在噪音中字词测试中对于50％正确字词的预测平均值的信噪比(SNR)为约17dB，其中所述SNR使用斯皮尔曼-卡伯等式计算。

260.根据实施方案250所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述患者在噪音中字词测试中对于50％正确字词的预测平均值的信噪比(SNR)为约16dB，其中所述SNR使用斯皮尔曼-卡伯等式计算。

261.根据实施方案250所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述患者在噪音中字词测试中对于50％正确字词的预测平均值的信噪比(SNR)为约15dB，其中所述SNR使用斯皮尔曼-卡伯等式计算。

262.根据实施方案250所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述患者在噪音中字词测试中对于50％正确字词的预测平均值的信噪比(SNR)为约14dB，其中所述SNR使用斯皮尔曼-卡伯等式计算。

263.根据实施方案250所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述患者在噪音中字词测试中对于50％正确字词的预测平均值的信噪比(SNR)为约13dB，其中所述SNR使用斯皮尔曼-卡伯等式计算。

264.根据实施方案209所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述患者在噪音中字词测试中对于50％正确字词的预测平均值的信噪比(SNR)为约12dB，其中所述SNR使用斯皮尔曼-卡伯等式计算。

265.根据实施方案250所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述患者在噪音中字词测试中对于50％正确字词的预测平均值的信噪比(SNR)为约11dB，其中所述SNR使用斯皮尔曼-卡伯等式计算。

266.根据实施方案250所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述患者在噪音中字词测试中对于50％正确字词的预测平均值的信噪比(SNR)为约10dB，其中所述SNR使用斯皮尔曼-卡伯等式计算。

267.根据实施方案250所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述患者在噪音中字词测试中对于50％正确字词的预测平均值的信噪比(SNR)为约9dB，其中所述SNR使用斯皮尔曼-卡伯等式计算。

268.根据实施方案250所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述患者在噪音中字词测试中对于50％正确字词的预测平均值的信噪比(SNR)为约8dB，其中所述SNR使用斯皮尔曼-卡伯等式计算。

269.根据实施方案250所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述患者在噪音中字词测试中对于50％正确字词的预测平均值的信噪比(SNR)为约7dB，其中所述SNR使用斯皮尔曼-卡伯等式计算。

270.根据实施方案250所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述患者在噪音中字词测试中对于50％正确字词的预测平均值的信噪比(SNR)为约6dB，其中所述SNR使用斯皮尔曼-卡伯等式计算。

271.根据实施方案157-270中任一项所述使用的Wnt激动剂，其中所述Wnt激动剂与所述表观遗传调节剂分开。

272.根据实施方案157-270中任一项所述使用的表观遗传调节剂，其中所述表观遗传调节剂与所述Wnt激动剂分开。

273.根据实施方案157-270中任一项所述使用的Wnt激动剂和表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂与所述表观遗传调节剂组合。

274.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为GSK3抑制剂或其药学上可接受的盐。

275.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为GSK3-α抑制剂或其药学上可接受的盐。

276.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为GSK3-β抑制剂或其药学上可接受的盐。

277.根据实施方案274中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述GSK3抑制剂为AZD1080或其药学上可接受的盐。

278.根据实施方案274中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述GSK3抑制剂为LY2090314或其药学上可接受的盐。

279.根据实施方案274中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述GSK3抑制剂为经取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮或其药学上可接受的盐。

280.根据实施方案274中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述GSK3抑制剂为GSK3抑制剂XXII或其药学上可接受的盐。

281.根据实施方案279所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述经取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮为3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(2-(哌啶-1-羰基)-9-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-1H-吡咯-2,5-二酮或其药学上可接受的盐。

282.根据实施方案279所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述经取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮为7-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-2-(哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-9-甲腈或其药学上可接受的盐。

283.根据实施方案279所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述经取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮为3-(9-乙炔基-2-(哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮或其药学上可接受的盐。

284.根据实施方案279所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述经取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮为3-(9-氨基-2-(哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮或其药学上可接受的盐。

285.根据实施方案279所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述经取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮为1-(9-氟-7-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-2-羰基)哌啶-4-甲醛或其药学上可接受的盐。

286.根据实施方案279所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述经取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮为3-(9-氟-2-(4-(羟甲基)哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮或其药学上可接受的盐。

287.根据实施方案279所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述经取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮为3-(2-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-9-氟-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮或其药学上可接受的盐。

288.根据实施方案279所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述经取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮为3-(2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羰基)-9-氟-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮或其药学上可接受的盐。

289.根据实施方案279所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述经取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮为3-(苯并[d]异噁唑-3-基)-4-(9-氟-2-(哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-1H-吡咯-2,5-二酮或其药学上可接受的盐。

290.根据实施方案279所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述经取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮为N-(7-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-2-(哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-9-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐。

291.根据实施方案279所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述经取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮为3-(9-(二氟甲基)-2-(哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮或其药学上可接受的盐。

292.根据实施方案279所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述经取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮为3-(2-(3,3-二氟哌啶-1-羰基)-9-氟-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮或其药学上可接受的盐。

293.根据实施方案279所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述经取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮为3-(2-((1R,4R)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-9-氟-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮或其药学上可接受的盐。

294.根据实施方案279所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述经取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮为2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羰基)-7-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-9-甲腈或其药学上可接受的盐。

295.根据实施方案279所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述经取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮为2-(3,3-二氟哌啶-1-羰基)-7-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-9-甲腈或其药学上可接受的盐。

296.根据实施方案279所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述经取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮为2-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-7-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-9-甲腈或其药学上可接受的盐。

297.根据实施方案279所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述经取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮为3-(2-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-9-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮或其药学上可接受的盐。

298.根据实施方案279所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述经取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮为3-(2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羰基)-9-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮或其药学上可接受的盐。

299.根据实施方案279所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述经取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮为3-(2-(4-(氨基甲基)哌啶-1-羰基)-9-氟-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮或其药学上可接受的盐。

300.根据实施方案279所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述经取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮为3-(2-(4-(羟甲基)哌啶-1-羰基)-9-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮或其药学上可接受的盐。

301.根据实施方案279所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述经取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮为2-(4-(羟甲基)哌啶-1-羰基)-7-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-9-甲腈或其药学上可接受的盐。

302.根据实施方案279所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述经取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮为3-(9-氟-2-(3,3,4,4,5,5-六氟哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮或其药学上可接受的盐。

303.根据实施方案279所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述经取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮为3-(9-氟-2-(3,3,5,5-四氟哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮或其药学上可接受的盐。

304.根据实施方案279所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述经取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮为3-(9-氟-2-(2,2,6,6-四氟吗啉-4-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮或其药学上可接受的盐。

305.根据实施方案279所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述经取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮为3-(2-(4,4-二氟-3-羟基哌啶-1-羰基)-9-氟-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮或其药学上可接受的盐。

306.根据实施方案279所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述经取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮为3-(2-(4-(二氟(羟基)甲基)哌啶-1-羰基)-9-氟-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮或其药学上可接受的盐。

307.根据实施方案279所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述经取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮为3-(2-(6,6-二氟-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羰基)-9-氟-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮或其药学上可接受的盐。

308.根据实施方案279所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述经取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮为3-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-4-(9-氟-2-(哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-1H-吡咯-2,5-二酮或其药学上可接受的盐。

309.根据实施方案279所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述经取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮为3-(9-氟-2-(哌啶-1-羰基-d10)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮或其药学上可接受的盐。

310.根据实施方案279所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述经取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮为3-(9-氟-2-(哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-7-基-3,3,4,4-d4)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮或其药学上可接受的盐。

311.根据实施方案279所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述经取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮为3-(9-氟-2-(4-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮或其药学上可接受的盐。

312.根据实施方案279所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述经取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮为3-(9-氟-2-(4-((甲基氨基)甲基)哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮或其药学上可接受的盐。

313.根据实施方案279所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述经取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮为3-(2-(4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-羰基)-9-氟-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮或其药学上可接受的盐。

314.根据实施方案279所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述经取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮为3-(2-(4-氨基哌啶-1-羰基)-9-氟-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮或其药学上可接受的盐。

315.根据实施方案279所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述经取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮为3-(9-氟-2-(4-(甲基氨基)哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮或其药学上可接受的盐。

316.根据实施方案279所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述经取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮为3-(2-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基)-9-氟-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮或其药学上可接受的盐。

317.根据实施方案279所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述经取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮为9-氟-7-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-N-(哌啶-4-基甲基)-3,4-二氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-2(1H)-甲酰胺或其药学上可接受的盐。

318.根据实施方案279所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述经取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮为9-氟-7-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-N-甲基-N-(哌啶-4-基甲基)-3,4-二氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-2(1H)-甲酰胺或其药学上可接受的盐。

319.根据实施方案279所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述经取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮为9-氟-7-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-N-甲基-N-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-3,4-二氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-2(1H)-甲酰胺或其药学上可接受的盐。

320.根据实施方案279所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述经取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮为3-(9-氟-2-((1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮或其药学上可接受的盐。

321.根据实施方案279所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述经取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮为3-(9-氟-2-(2-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮或其药学上可接受的盐。

322.根据实施方案279所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述经取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮为3-(9-氟-2-(8-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮或其药学上可接受的盐。

323.根据实施方案279所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述经取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮为3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(2-(2,2,6,6-四氟吗啉-4-羰基)-9-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-1H-吡咯-2,5-二酮或其药学上可接受的盐。

324.根据实施方案279所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述经取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮为3-(2-(6,6-二氟-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羰基)-9-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮或其药学上可接受的盐。

325.根据实施方案279所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述经取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮为2-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基)-7-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-9-甲腈或其药学上可接受的盐。

326.根据实施方案279所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述经取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮为9-氰基-7-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-N-甲基-N-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-3,4-二氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-2(1H)-甲酰胺或其药学上可接受的盐。

327.根据实施方案279所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述经取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮为7-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-2-(8-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓并[6,7,1-hi]吲哚-9-甲腈或其药学上可接受的盐。

328.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为如本领域中已知的LY2090314的类似物。

329.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为Wnt-1或其药学上可接受的盐。

330.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为Wnt-2/Irp或其药学上可接受的盐。

331.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为Wnt-2b/13或其药学上可接受的盐。

332.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为Wnt-3/Int-4或其药学上可接受的盐。

333.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为Wnt-3a或其药学上可接受的盐。

334.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为Wnt-4或其药学上可接受的盐。

335.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为Wnt-5a或其药学上可接受的盐。

336.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为Wnt-5b或其药学上可接受的盐。

337.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为Wnt-6或其药学上可接受的盐。

338.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为Wnt-7a或其药学上可接受的盐。

339.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为Wnt-7b或其药学上可接受的盐。

340.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为Wnt-8a/8d或其药学上可接受的盐。

341.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为Wnt-8b或其药学上可接受的盐。

342.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为Wnt-9a/14或其药学上可接受的盐。

343.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为Wnt-9b/14b/15或其药学上可接受的盐。

344.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为Wnt-10a或其药学上可接受的盐。

345.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为Wnt-10b/12或其药学上可接受的盐。

346.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为Wnt-11或其药学上可接受的盐。

347.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为Wnt-16或其药学上可接受的盐。

348.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为R-脊椎蛋白1/2/3/4或其药学上可接受的盐。

349.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为诺林蛋白或其药学上可接受的盐。

350.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为BML-284或其药学上可接受的盐。

351.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为IQ 1或其药学上可接受的盐。

352.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为DCA或其药学上可接受的盐。

353.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为QS 11或其药学上可接受的盐。

354.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为WASP-1或其药学上可接受的盐。

355.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为WAY 316606或其药学上可接受的盐。

356.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为(二甲基氨基)丙基)-2-乙基-5-(苯基磺酰基)苯磺酰胺或其药学上可接受的盐。

357.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为环孢菌素A(CsA)或其药学上可接受的盐。

358.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为PSC833(伐司扑达)或其药学上可接受的盐。

359.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为环孢菌素类似物。

360.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为WAY-262611或其药学上可接受的盐。

361.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为HLY78或其药学上可接受的盐。

362.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为SKL2001或其药学上可接受的盐。

363.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为化合物1或其药学上可接受的盐。

364.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为化合物2或其药学上可接受的盐。

365.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为ISX 9或其药学上可接受的盐。

366.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为司美替尼(Selumetinib)或其药学上可接受的盐。

367.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为根赤壳菌素或其药学上可接受的盐。

368.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为AT 7519或其药学上可接受的盐。

369.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为AZD1080或其药学上可接受的盐。

370.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为替万替尼或其药学上可接受的盐。

371.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为I5或其药学上可接受的盐。

372.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为手性BRD4003或其药学上可接受的盐。

373.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为BRD1172或其药学上可接受的盐。

374.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为BRD1652或其药学上可接受的盐。

375.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为AR-A014418或其药学上可接受的盐。

376.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为比基尼素或其药学上可接受的盐。

377.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为海米烯啶或其药学上可接受的盐。

378.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为阿洛新A或其药学上可接受的盐。

379.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为阿洛新B或其药学上可接受的盐。

380.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为TWS119或其药学上可接受的盐。

381.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为CT20026或其药学上可接受的盐。

382.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为CHIR99021或其药学上可接受的盐。

383.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为CHIR98014或其药学上可接受的盐。

384.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为CHIR98023或其药学上可接受的盐。

385.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为CHIR98024或其药学上可接受的盐。

386.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为CGP60474或其药学上可接受的盐。

387.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为AZD2858(AR28)或其药学上可接受的盐。

388.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为CID 755673或其药学上可接受的盐。

389.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为TCS 2002或其药学上可接受的盐。

390.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为二溴坎萨林或其药学上可接受的盐。

391.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为ML320或其药学上可接受的盐。

392.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为黄酮吡醇或其药学上可接受的盐。

393.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为赫美尼定或其药学上可接受的盐。

394.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为6-溴靛玉红-3-丙酮肟或其药学上可接受的盐。

395.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为靛玉红-3’-单肟或其药学上可接受的盐。

396.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为5-碘-靛玉红-3’-单肟或其药学上可接受的盐。

397.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为靛玉红-5-磺酸钠盐或其药学上可接受的盐。

398.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为靛玉红或其药学上可接受的盐。

399.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为氯化锂或其药学上可接受的盐。

400.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为铍或其药学上可接受的盐。

401.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为锌或其药学上可接受的盐。

402.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为钨酸盐或其药学上可接受的盐。

403.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为GF109203x或其药学上可接受的盐。

404.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为Ro318220或其药学上可接受的盐。

405.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为双吲哚基马来酰亚胺XHCl或其药学上可接受的盐。

406.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为恩扎妥林或其药学上可接受的盐。

407.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为SB-216763或其药学上可接受的盐。

408.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为SB-415286或其药学上可接受的盐。

409.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为3F8或其药学上可接受的盐。

410.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为TCS 21311或其药学上可接受的盐。

411.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为LY2090314或其药学上可接受的盐。

412.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为IM-12或其药学上可接受的盐。

413.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为KT 5720或其药学上可接受的盐。

414.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为异格鲁替胺或其药学上可接受的盐。

415.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为BIP-135或其药学上可接受的盐。

416.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为CP21R7或其药学上可接受的盐。

417.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为HB12或其药学上可接受的盐。

418.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为DW12或其药学上可接受的盐。

419.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为NP309或其药学上可接受的盐。

420.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为(RRu)-HB1229或其药学上可接受的盐。

421.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为(RRu)-NP549或其药学上可接受的盐。

422.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为星孢菌素或其药学上可接受的盐。

423.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为支海绵胺A或其药学上可接受的盐。

424.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为TC-G 24或其药学上可接受的盐。

425.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为SU9516或其药学上可接受的盐。

426.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为AZD1080或其药学上可接受的盐。

427.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为肯帕罗酮或其药学上可接受的盐。

428.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为化合物17b或其药学上可接受的盐。

429.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为氮杂肯帕罗酮或其药学上可接受的盐。

430.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为阿特帕罗酮或其药学上可接受的盐。

431.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为阿特帕罗酮CN乙基或其药学上可接受的盐。

432.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为卡兹帕罗酮或其药学上可接受的盐。

433.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为FRATtide或其药学上可接受的盐。

434.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为L803或其药学上可接受的盐。

435.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为L803-mts或其药学上可接受的盐。

436.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为AT 7519或其药学上可接受的盐。

437.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为NSC 693868或其药学上可接受的盐。

438.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为VP0或其药学上可接受的盐。

439.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为帕林诺瑞或其药学上可接受的盐。

440.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为三坎汀或其药学上可接受的盐。

441.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为NP031115或其药学上可接受的盐。

442.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为NP031112(替格鲁斯)或其药学上可接受的盐。

443.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为AR-A014418或其药学上可接受的盐。

444.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为A-1070722或其药学上可接受的盐。

445.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为化合物(R)-DW12或其药学上可接受的盐。

446.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为化合物λ-OS1或其药学上可接受的盐。

447.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为GSK-3b XXII或其药学上可接受的盐。

448.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为GSK-3β抑制剂XVIII或其药学上可接受的盐。

449.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为GSK-3β抑制剂XVI或其药学上可接受的盐。

450.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为GSK-3β抑制剂XVII或其药学上可接受的盐。

451.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为GSK-3抑制剂IX或其药学上可接受的盐。

452.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为GSK-3抑制剂X或其药学上可接受的盐。

453.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为GSK-3抑制剂1或其药学上可接受的盐。

454.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为GSK-3β抑制剂XI或其药学上可接受的盐。

455.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为(RRu)-HB1229或其药学上可接受的盐。

456.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为(RRu)-NP549或其药学上可接受的盐。

457.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为NP309或其药学上可接受的盐。

458.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为GSK-3抑制剂II或其药学上可接受的盐。

459.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为GSK-3抑制剂XIII或其药学上可接受的盐。

460.根据实施方案157-273中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述Wnt激动剂为GSK-3β抑制剂I或其药学上可接受的盐。

461.根据实施方案157-460中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中具有作为表观遗传调节剂的活性的剂为LSD1抑制剂或其药学上可接受的盐。

462.根据实施方案157-460中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中具有作为表观遗传调节剂的活性的剂为HDAC抑制剂或其药学上可接受的盐。

463.根据实施方案157-460中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中具有作为表观遗传调节剂的活性的剂为EZH2抑制剂或其药学上可接受的盐。

464.根据实施方案157-460中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中具有作为表观遗传调节剂的活性的剂为DOT1L抑制剂或其药学上可接受的盐。

465.根据实施方案157-460中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中具有作为表观遗传调节剂的活性的剂为KDM抑制剂或其药学上可接受的盐。

466.如实施方案157-270中任一项所定义的用于治疗人患者的感觉神经性听力损失的Wnt激动剂和/或TAZ活化剂或其药学上可接受的盐，其中所述Wnt激动剂和所述TAZ活化剂均向所述患者施用。

467.根据实施方案157-460中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中具有作为表观遗传调节剂的活性的剂为丙戊酸(VPA)或其药学上可接受的盐，例如丙戊酸钠。

468.根据实施方案157-467中任一项所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂或TAZ活化剂，其中还施用第二表观遗传调节剂。

469.根据实施方案461所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述LSD1抑制剂为GSK2879552或其药学上可接受的盐。

470.根据实施方案461所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述LSD1抑制剂为不可逆的。

471.根据实施方案461所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述LSD1抑制剂为GSK-LSD1或其药学上可接受的盐。

472.根据实施方案461所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述LSD1抑制剂为反苯环丙胺(TCP)或其药学上可接受的盐。

473.根据实施方案461所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述LSD1抑制剂为硫酸苯乙肼或其药学上可接受的盐。

474.根据实施方案461所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中具有作为LSD1抑制剂的活性的剂为ORY-2001(伐菲德司他)或其药学上可接受的盐。

475.根据实施方案461所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中具有作为LSD1抑制剂的活性的剂为SP-2577(赛利德司他)或其药学上可接受的盐。

476.根据实施方案461所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中具有作为LSD1抑制剂的活性的剂为奥希替尼(AZD9291)或其药学上可接受的盐。

477.根据实施方案461所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中具有作为LSD1抑制剂的活性的剂为GCG-11047(PG-11047)或其药学上可接受的盐。

478.根据实施方案461所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中具有作为LSD1抑制剂的活性的剂为ORY-1001(RG6016、RO7051790、伊达美司他)或其药学上可接受的盐。

479.根据实施方案461所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中具有作为LSD1抑制剂的活性的剂为IMG-7289或其药学上可接受的盐。

480.根据实施方案461所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中具有作为LSD1抑制剂的活性的剂为CC-90011或其药学上可接受的盐。

481.根据实施方案461所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中具有作为LSD1抑制剂的活性的剂为INCB059872或其药学上可接受的盐。

482.根据实施方案461所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述LSD-1抑制剂为来自J.American Chemical Society(2010),132(19),6827-6833的反式手性TCP或其药学上可接受的盐。

483.根据实施方案461所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述LSD-1抑制剂为来自Bioorganic Medicinal Chemistry2008,16(15),7148-7166的顺式TCP或其药学上可接受的盐。

484.根据实施方案461所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述LSD-1抑制剂为顺式手性TCP或其药学上可接受的盐。

485.根据实施方案461所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述LSD-1抑制剂为来自Medicinal Research Reviews 2013,33(4),873-910的RN-1或其药学上可接受的盐。

486.根据实施方案461所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述LSD-1抑制剂为来自PLoS One(2017),12(2),e0170301的化合物1或其药学上可接受的盐。

487.根据实施方案461所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述LSD-1抑制剂为来自Medicinal Research Reviews 2013,33(4),873-910的化合物45或其药学上可接受的盐。

488.根据实施方案461所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述LSD-1抑制剂为来自Epigenomics(2015),7(8),1379-1396的RN-7或其药学上可接受的盐。

489.根据实施方案461所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述LSD-1抑制剂为来自Future Med.Chem.(2017)9(11),1161-1174的化合物5A或其药学上可接受的盐。

490.根据实施方案461所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述LSD-1抑制剂为来自Medicinal Research Reviews 2015,35(3),586-618的化合物2或其药学上可接受的盐。

491.根据实施方案461所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述LSD-1抑制剂为来自Med.Chem.Commun.,2015,6,665-670的化合物12f或其药学上可接受的盐。

492.根据实施方案461所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述LSD-1抑制剂为来自Medicinal Research Reviews 2013,33(4),873-910的T-3775440或其药学上可接受的盐。

493.根据实施方案461所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述LSD-1抑制剂为OG-L002或其药学上可接受的盐。

494.根据实施方案461所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述LSD-1抑制剂为S2101或其药学上可接受的盐。

495.根据实施方案461所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述LSD-1抑制剂为NCL-1或其药学上可接受的盐。

496.根据实施方案461所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述LSD-1抑制剂为来自Bioorganic Medicinal Chemistry Letters 27(2017)2099-2101的化合物9A或其药学上可接受的盐。

497.根据实施方案461所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述LSD-1抑制剂为来自Chem.Pharm.Bull.63,882-889(2015)的化合物191或其药学上可接受的盐。

498.根据实施方案461所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述LSD-1抑制剂为NCD-25或其药学上可接受的盐。

499.根据实施方案461所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述LSD-1抑制剂为NCD-38或其药学上可接受的盐。

500.根据实施方案461所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述LSD-1抑制剂为来自RSC Advances(2018),8(3),1666-1676的化合物14A或其药学上可接受的盐。

501.根据实施方案461所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述LSD-1抑制剂为来自RSC Advances(2018),8(3),1666-1676的化合物15A或其药学上可接受的盐。

502.根据实施方案461所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述LSD-1抑制剂为来自RSC Advances(2018),8(3),1666-1676的化合物15B或其药学上可接受的盐。

503.根据实施方案461所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述LSD-1抑制剂为来自Bioorganic Medicinal Chemistry Letters 28(2018)1001-1004的化合物4或其药学上可接受的盐。

504.根据实施方案461所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述LSD-1抑制剂为巴吉林或其药学上可接受的盐。

505.根据实施方案461所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述LSD-1抑制剂为Nature Structural&Molecular Biology,2007,14(6),535中所公开的肽或其药学上可接受的盐。

506.根据实施方案461所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述LSD-1抑制剂为比嗪或其药学上可接受的盐。

507.根据实施方案461所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述LSD-1抑制剂为来自Bioorganic Medicinal Chemistry Letters 26(2016)4552-4557的化合物5a或其药学上可接受的盐。

508.根据实施方案461所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述LSD-1抑制剂为来自Bioorganic Medicinal Chemistry Letters 26(2016)4552-4557的化合物5n或其药学上可接受的盐。

509.根据实施方案461所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述LSD-1抑制剂为SP-2509(HCI-2509)或其药学上可接受的盐。

510.根据实施方案461所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述LSD-1抑制剂为来自J.Med.Chem.2017,60,7984-7999的LSD1-IN-32或其药学上可接受的盐。

511.根据实施方案461所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述LSD-1抑制剂为来自Bioorganic Medicinal Chemistry Letters 27(2017)3190-3195的LSD1-IN-11p或其药学上可接受的盐。

512.根据实施方案461所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述LSD-1抑制剂为白藜芦醇或其药学上可接受的盐。

513.根据实施方案461所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述LSD-1抑制剂为羟胺或其药学上可接受的盐。

514.根据实施方案461所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述LSD-1抑制剂为来自Bioorganic Medicinal Chemistry2018,26,6000的化合物8c或其药学上可接受的盐。

515.根据实施方案461所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述LSD-1抑制剂为CBB-1007或其药学上可接受的盐。

516.根据实施方案461所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述LSD-1抑制剂为来自Int.J.Cancer 2012,131,2704-2709的萘莫林或其药学上可接受的盐。

517.根据实施方案461所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述LSD-1抑制剂为来自Future Medicinal Chemistry(2017),9(11),1227-1242的GSK-354或其药学上可接受的盐。

518.根据实施方案461所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述LSD-1抑制剂为来自Future Medicinal Chemistry(2017),9(11),1227-1242的GSK-690或其药学上可接受的盐。

519.根据实施方案461所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述LSD-1抑制剂为E11或其药学上可接受的盐。

520.根据实施方案461所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述LSD-1抑制剂为MC2694或其药学上可接受的盐。

521.根据实施方案461所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述LSD-1抑制剂为α-楝子素或其药学上可接受的盐。

522.根据实施方案461所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述LSD-1抑制剂为来自European Journal of Medicinal Chemistry(2019),162,555-567的化合物4或其药学上可接受的盐。

523.根据实施方案461所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述LSD-1抑制剂为来自Bioorganic Chemistry 2018,78,7-16的化合物10d或其药学上可接受的盐。

524.根据实施方案461所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述LSD-1抑制剂为来自J.Med.Chem.2017,60,1673-1692的化合物90或其药学上可接受的盐。

525.根据实施方案461所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述LSD-1抑制剂为J.Med.Chem.2017,60,1693-1715的化合物46或其药学上可接受的盐。

526.根据实施方案461所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述LSD-1抑制剂为J.Med.Chem.2017,60,1693-1715的化合物49或其药学上可接受的盐。

527.根据实施方案461所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述LSD-1抑制剂为J.Med.Chem.2017,60,1693-1715的化合物50或其药学上可接受的盐。

528.根据实施方案461所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述LSD-1抑制剂为来自Future Medicinal Chemistry(2017),9(11),1227-1242的多粘菌素B或其药学上可接受的盐。

529.根据实施方案461所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述LSD-1抑制剂为来自Future Medicinal Chemistry(2017),9(11),1227-1242的多粘菌素E或其药学上可接受的盐。

530.根据实施方案461所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述LSD-1抑制剂为黄芩苷或其药学上可接受的盐。

531.根据实施方案461所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述LSD-1抑制剂为来自Med.Chem.Commun.,2013,4,1513的化合物16Q或其药学上可接受的盐。

532.根据实施方案461所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述LSD-1抑制剂为LSD1抑制剂24或其药学上可接受的盐。

533.根据实施方案461所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述LSD-1抑制剂为来自Biochemical and Biophysical Research Communications 444(2014)24-29的香叶基香叶酸或其药学上可接受的盐。

534.根据实施方案461所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述LSD-1抑制剂为香叶基香叶醇或其药学上可接受的盐。

535.根据实施方案461所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述LSD-1抑制剂为硫代氨基甲酸酯或其药学上可接受的盐。

536.根据实施方案461所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述LSD-1抑制剂为硫脲或其药学上可接受的盐。

537.根据实施方案461所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述LSD-1抑制剂为噻吩并吡咯或其药学上可接受的盐。

538.根据实施方案461所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述LSD-1抑制剂为4SC-202或其药学上可接受的盐。

539.根据实施方案461所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述LSD-1抑制剂为ORY-3001或其药学上可接受的盐。

540.根据实施方案461所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述LSD-1抑制剂为来自Oncotarget 2017,8(19),31901-31914的JL1037或其药学上可接受的盐。

541.根据实施方案461所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述LSD-1抑制剂为FLI-06或其药学上可接受的盐。

542.根据实施方案461所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述LSD-1抑制剂为来自J.Med.Chem.2017,60,2597-2603的铑络合物1或其药学上可接受的盐。

543.根据实施方案462所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述HDAC抑制剂为苯基丁酸盐或其药学上可接受的盐。

544.根据实施方案462所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述HDAC抑制剂为2-己基-4-戊炔酸或其药学上可接受的盐。

545.根据实施方案462所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述HDAC抑制剂为丁酸盐或其药学上可接受的盐。

546.根据实施方案462所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述HDAC抑制剂为AN-9或其药学上可接受的盐。

547.根据实施方案462所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述HDAC抑制剂为恩替诺特或其药学上可接受的盐。

548.根据实施方案462所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述HDAC抑制剂为莫西司他或其药学上可接受的盐。

549.根据实施方案462所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述HDAC抑制剂为泰克地那林或其药学上可接受的盐。

550.根据实施方案462所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述HDAC抑制剂为BML-210或其药学上可接受的盐。

551.根据实施方案462所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述HDAC抑制剂为NKL 22或其药学上可接受的盐。

552.根据实施方案462所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述HDAC抑制剂为RGFP109或其药学上可接受的盐。

553.根据实施方案462所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述HDAC抑制剂为RGFP136或其药学上可接受的盐。

554.根据实施方案462所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述HDAC抑制剂为RGFP966或其药学上可接受的盐。

555.根据实施方案462所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述HDAC抑制剂为4SC-202或其药学上可接受的盐。

556.根据实施方案462所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述HDAC抑制剂为HDAC抑制剂IV或其药学上可接受的盐。

557.根据实施方案462所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述HDAC抑制剂为西达本胺或其药学上可接受的盐。

558.根据实施方案462所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述HDAC抑制剂为TC-H 106或其药学上可接受的盐。

559.根据实施方案462所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述HDAC抑制剂为罗米地辛或其药学上可接受的盐。

560.根据实施方案462所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述HDAC抑制剂为曲泊新A或其药学上可接受的盐。

561.根据实施方案462所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述HDAC抑制剂为HC毒素或其药学上可接受的盐。

562.根据实施方案462所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述HDAC抑制剂为阿匹西定或其药学上可接受的盐。

563.根据实施方案462所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述HDAC抑制剂为泰匹生A或其药学上可接受的盐。

564.根据实施方案462所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述HDAC抑制剂为二氢卡美多辛或其药学上可接受的盐。

565.根据实施方案462所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述HDAC抑制剂为(-)-地普丁或其药学上可接受的盐。

566.根据实施方案462所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述HDAC抑制剂为小白菊内酯或其药学上可接受的盐。

567.根据实施方案462所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述HDAC抑制剂为曲古抑菌素A(TSA)或其药学上可接受的盐。

568.根据实施方案462所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述HDAC抑制剂为SAHA(佐林扎，伏林司他)或其药学上可接受的盐。

569.根据实施方案462所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述HDAC抑制剂为4-碘-SAHA或其药学上可接受的盐。

570.根据实施方案462所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述HDAC抑制剂为SBHA或其药学上可接受的盐。

571.根据实施方案462所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述HDAC抑制剂为CBHA或其药学上可接受的盐。

572.根据实施方案462所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述HDAC抑制剂为LAQ-824或其药学上可接受的盐。

573.根据实施方案462所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述HDAC抑制剂为PDX-101(贝利司他)或其药学上可接受的盐。

574.根据实施方案462所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述HDAC抑制剂为LBH-589(帕比司他)或其药学上可接受的盐。

575.根据实施方案462所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述HDAC抑制剂为ITF2357(吉维司他)或其药学上可接受的盐。

576.根据实施方案462所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述HDAC抑制剂为PCI-34051或其药学上可接受的盐。

577.根据实施方案462所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述HDAC抑制剂为PCI-24781(贝新司他)或其药学上可接受的盐。

578.根据实施方案462所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述HDAC抑制剂为妥巴抑菌素A或其药学上可接受的盐。

579.根据实施方案462所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述HDAC抑制剂为CUDC-101或其药学上可接受的盐。

580.根据实施方案462所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述HDAC抑制剂为奥沙法汀或其药学上可接受的盐。

581.根据实施方案462所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述HDAC抑制剂为ITF2357或其药学上可接受的盐。

582.根据实施方案462所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述HDAC抑制剂为丁苯羟酸或其药学上可接受的盐。

583.根据实施方案462所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述HDAC抑制剂为APHA化合物8或其药学上可接受的盐。

584.根据实施方案462所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述HDAC抑制剂为妥巴辛或其药学上可接受的盐。

585.根据实施方案462所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述HDAC抑制剂为丁酰基异羟肟酸或其药学上可接受的盐。

586.根据实施方案462所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述HDAC抑制剂为MC 1568或其药学上可接受的盐。

587.根据实施方案462所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述HDAC抑制剂为SB939(普西司他)或其药学上可接受的盐。

588.根据实施方案462所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述HDAC抑制剂为4SC-201(瑞米司他)或其药学上可接受的盐。

589.根据实施方案462所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述HDAC抑制剂为特芬司他(CHR-2845)或其药学上可接受的盐。

590.根据实施方案462所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述HDAC抑制剂为CHR-3996或其药学上可接受的盐。

591.根据实施方案462所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述HDAC抑制剂为NSC 57457或其药学上可接受的盐。

592.根据实施方案462所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述HDAC抑制剂为CG200745或其药学上可接受的盐。

593.根据实施方案462所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述HDAC抑制剂为ACY1215或其药学上可接受的盐。

594.根据实施方案462所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述HDAC抑制剂为雷妥司他A或其药学上可接受的盐。

595.根据实施方案462所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述HDAC抑制剂为多新司他或其药学上可接受的盐。

596.根据实施方案462所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述HDAC抑制剂为斯瑞普肽或其药学上可接受的盐。

597.根据实施方案462所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述HDAC抑制剂为BRD9757或其药学上可接受的盐。

598.根据实施方案462所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述HDAC抑制剂为HPOB或其药学上可接受的盐。

599.根据实施方案462所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述HDAC抑制剂为CAY10603或其药学上可接受的盐。

600.根据实施方案462所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述HDAC抑制剂为HDAC6抑制剂III或其药学上可接受的盐。

601.根据实施方案462所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述HDAC抑制剂为M 344或其药学上可接受的盐。

602.根据实施方案462所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述HDAC抑制剂为4-(二甲基氨基)-N-[6-(羟氨基)-6-氧代己基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。

603.根据实施方案462所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述HDAC抑制剂为(S)-HDAC-42或其药学上可接受的盐。

604.根据实施方案462所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述HDAC抑制剂为HNHA或其药学上可接受的盐。

605.根据实施方案462所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述HDAC抑制剂为吡沙酰胺或其药学上可接受的盐。

606.根据实施方案462所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述HDAC抑制剂为LMK235或其药学上可接受的盐。

607.根据实施方案462所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述HDAC抑制剂为HDAC-IN-1或其药学上可接受的盐。

608.根据实施方案462所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述HDAC抑制剂为VAHA或其药学上可接受的盐。

609.根据实施方案462所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述HDAC抑制剂为瑞达酮A或其药学上可接受的盐。

610.根据实施方案462所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述HDAC抑制剂为TCS HDAC6 20b或其药学上可接受的盐。

611.根据实施方案462所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述HDAC抑制剂为PTACH或其药学上可接受的盐。

612.根据实施方案462所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述HDAC抑制剂为KD 5170或其药学上可接受的盐。

613.根据实施方案462所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述HDAC抑制剂为HDAC抑制剂XXII或药学上可接受的盐。

614.根据实施方案462所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述HDAC抑制剂为SIRT1/2抑制剂VII或其药学上可接受的盐。

615.根据实施方案462所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述HDAC抑制剂为TMP269或其药学上可接受的盐。

616.根据实施方案462所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述HDAC抑制剂为他喹莫德或其药学上可接受的盐。

617.根据实施方案462所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述HDAC抑制剂为2-(丙-2-炔-1-基)辛酸或其药学上可接受的盐。

618.根据实施方案462所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述HDAC抑制剂为(S)-2-(丙-2-炔-1-基)辛酸或其药学上可接受的盐。

619.根据实施方案462所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述HDAC抑制剂为(R)-2-(丙-2-炔-1-基)辛酸或其药学上可接受的盐。

620.根据实施方案462所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述HDAC抑制剂为2-(丙-2-炔-1-基)庚酸或其药学上可接受的盐。

621.根据实施方案462所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述HDAC抑制剂为(S)-2-(丙-2-炔-1-基)庚酸或其药学上可接受的盐。

622.根据实施方案462所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述HDAC抑制剂为(R)-2-(丙-2-炔-1-基)庚酸或其药学上可接受的盐。

623.根据实施方案462所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述HDAC抑制剂为2-氟-2-丙基戊酸或其药学上可接受的盐。

624.根据实施方案462所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述HDAC抑制剂为HDAC抑制剂II或其药学上可接受的盐。

625.根据实施方案462所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述HDAC抑制剂为HDAC抑制剂VI或其药学上可接受的盐。

626.根据实施方案462所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述HDAC抑制剂为HDAC抑制剂XXIV或其药学上可接受的盐。

627.根据实施方案462所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述HDAC抑制剂为HDAC6抑制剂III或其药学上可接受的盐。

628.根据实施方案463所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述EZH-2抑制剂为来自GSK I期的GSK126(GSK2816126)或其药学上可接受的盐。

629.根据实施方案463所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述EZH-2抑制剂为SHR2554或其药学上可接受的盐。

630.根据实施方案463所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述EZH-2抑制剂为MAK683或其药学上可接受的盐。

631.根据实施方案463所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述EZH-2抑制剂为CPI-0169或其药学上可接受的盐。

632.根据实施方案463所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述EZH-2抑制剂为EPZ-011989或其药学上可接受的盐。

633.根据实施方案463所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述EZH-2抑制剂为EPZ-005687或其药学上可接受的盐。

634.根据实施方案463所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述EZH-2抑制剂为CPI-360或其药学上可接受的盐。

635.根据实施方案463所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述EZH-2抑制剂为CPI-169或其药学上可接受的盐。

636.根据实施方案463所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述EZH-2抑制剂为SKLB1049或其药学上可接受的盐。

637.根据实施方案463所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述EZH-2抑制剂为ZLD1039或其药学上可接受的盐。

638.根据实施方案463所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述EZH-2抑制剂为ZLD1122或其药学上可接受的盐。

639.根据实施方案463所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述EZH-2抑制剂为来自Arch Otolaryngol Head Neck Surg.2001,127(4),447-452的GSK503或其药学上可接受的盐。

640.根据实施方案463所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述EZH-2抑制剂为来自ACS Med.Chem.Lett.2012,3,1091-1096的GSK926或其药学上可接受的盐。

641.根据实施方案463所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述EZH-2抑制剂为来自ACS Med.Chem.Lett.2012,3,1091-1096的GSK343或其药学上可接受的盐。

642.根据实施方案463所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述EZH-2抑制剂为EBI-2511或其药学上可接受的盐。

643.根据实施方案463所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述EZH-2抑制剂为(R)-OR-S1或其药学上可接受的盐。

644.根据实施方案463所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述EZH-2抑制剂为A-395或其药学上可接受的盐。

645.根据实施方案463所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述EZH-2抑制剂为阿司咪唑或其药学上可接受的盐。

646.根据实施方案463所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述EZH-2抑制剂为EED162或其药学上可接受的盐。

647.根据实施方案463所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述EZH-2抑制剂为CPI-0209或其药学上可接受的盐。

648.根据实施方案463所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述EZH-2抑制剂为EED226或其药学上可接受的盐。

649.根据实施方案463所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述EZH-2抑制剂为DZNep或其药学上可接受的盐。

650.根据实施方案463所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述EZH-2抑制剂为UNC1999或其药学上可接受的盐。

651.根据实施方案463所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述EZH-2抑制剂为西奈芬净或其药学上可接受的盐。

652.根据实施方案463所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述EZH-2抑制剂为丹参二醇B或其药学上可接受的盐。

653.根据实施方案463所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述EZH-2抑制剂为丹参二醇C或其药学上可接受的盐。

654.根据实施方案463所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述EZH-2抑制剂为来自ACS Med.Chem.Lett.2014,5,378-383的化合物44或其药学上可接受的盐。

655.根据实施方案463所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述EZH-2抑制剂为来自Arch Otolaryngol Head Neck Surg.2001,127(4),447-452的MC1945或其药学上可接受的盐。

656.根据实施方案463所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述EZH-2抑制剂为来自Arch Otolaryngol Head Neck Surg.2001,127(4),447-452的MC1947或其药学上可接受的盐。

657.根据实施方案463所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述EZH-2抑制剂为来自Arch Otolaryngol Head Neck Surg.2001,127(4),447-452的MC1948或其药学上可接受的盐。

658.根据实施方案463所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述EZH-2抑制剂为如European Journal of Pharmacology2010,637,16-21中所述的姜黄素或其药学上可接受的盐。

659.根据实施方案463所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述EZH-2抑制剂为来自Carcinogenesis.2011；32:1525-32的(-)-表没食子儿茶素-3-没食子酸酯(EGCG)或其药学上可接受的盐。

660.根据实施方案463所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述EZH-2抑制剂为来自Mol Pharmacol.2011,80,870-8的萝卜硫素或其药学上可接受的盐。

661.根据实施方案463所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述EZH-2抑制剂为来自Current Medicinal Chemistry(2016),23(27),3025-3043的SAH-EZH2或其药学上可接受的盐。

662.根据实施方案463所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述EZH2抑制剂为酶促抑制剂。

663.根据实施方案463所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述EZH2抑制剂为CPI-1205或其药学上可接受的盐。

664.根据实施方案463所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述EZH2抑制剂为El1或其药学上可接受的盐。

665.根据实施方案463所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述EZH2抑制剂为PF-06821497或其药学上可接受的盐。

666.根据实施方案463所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述EZH2抑制剂为他泽司他或其药学上可接受的盐。

667.根据实施方案463所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述EZH2抑制剂为伐米司他(DS-3201b，(R)-OR-S2)或其药学上可接受的盐。

668.根据实施方案463所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述EZH2抑制剂为EBI-2511或其药学上可接受的盐。

669.根据实施方案464所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述DOT1L抑制剂为SYC-687或其药学上可接受的盐。

670.根据实施方案464所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述DOT1L抑制剂为SYC-522或其药学上可接受的盐。

671.根据实施方案464所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述DOT1L抑制剂为EPZ002696或其药学上可接受的盐。

672.根据实施方案464所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述DOT1L抑制剂为EPZ004450或其药学上可接受的盐。

673.根据实施方案464所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述DOT1L抑制剂为CN SAH或其药学上可接受的盐。

674.根据实施方案464所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述DOT1L抑制剂为SAH或其药学上可接受的盐。

675.根据实施方案464所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述DOT1L抑制剂为溴-脱氮-SAH或其药学上可接受的盐。

676.根据实施方案464所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述DOT1L抑制剂为来自ACS Medicinal Chemistry Letters(2018),9(9),895-900-Peptides的化合物21或其药学上可接受的盐。

677.根据实施方案464所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述DOT1L抑制剂为来自ACS Medicinal Chemistry Letters(2018),9(9),895-900-Peptides的化合物28或其药学上可接受的盐。

678.根据实施方案464所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述DOT1L抑制剂为来自Bioorganic Chemistry(2018),80,649-654的化合物8H或其药学上可接受的盐。

679.根据实施方案464所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述DOT1L抑制剂为S-腺苷甲硫氨酸(SAM)竞争性抑制剂或其药学上可接受的盐。

680.根据实施方案464所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述DOT1L抑制剂为EPZ004777或其药学上可接受的盐。

681.根据实施方案464所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述DOT1L抑制剂为匹美司他(EPZ5676)或其药学上可接受的盐。

682.根据实施方案464所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述DOT1L抑制剂为SGC0946或其药学上可接受的盐。

683.根据实施方案464所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述DOT1L抑制剂为来自Bioorganic Chemistry(2018),80,649-654的化合物8H或其药学上可接受的盐。

684.根据实施方案466所述使用的Wnt激动剂和/或TAZ活化剂，其中所述TAZ活化剂为IBS008738或其药学上可接受的盐。

685.根据实施方案466所述使用的Wnt激动剂和/或TAZ活化剂，其中所述TAZ活化剂为TM-25659或其药学上可接受的盐。

686.根据实施方案466所述使用的Wnt激动剂和/或TAZ活化剂，其中所述TAZ活化剂为TT10或其药学上可接受的盐。

687.根据实施方案466所述使用的Wnt激动剂和/或TAZ活化剂，其中所述TAZ活化剂为IBS003031或其药学上可接受的盐。

688.根据实施方案466所述使用的Wnt激动剂和/或TAZ活化剂，其中所述TAZ活化剂为TAZ12或其药学上可接受的盐。

689.根据实施方案466所述使用的Wnt激动剂和/或TAZ活化剂，其中所述TAZ活化剂为TM-53或其药学上可接受的盐。

690.根据实施方案466所述使用的Wnt激动剂和/或TAZ活化剂，其中所述TAZ活化剂为TM-54或其药学上可接受的盐。

691.根据实施方案466所述使用的Wnt激动剂和/或TAZ活化剂，其中所述TAZ活化剂为(-)-表儿茶素没食子酸酯或其药学上可接受的盐。

692.根据实施方案466所述使用的Wnt激动剂和/或TAZ活化剂，其中所述TAZ活化剂为依沙吖啶或其药学上可接受的盐。

693.根据实施方案466所述使用的Wnt激动剂和/或TAZ活化剂，其中所述TAZ活化剂为堪非醇或其药学上可接受的盐。

694.根据实施方案466所述使用的Wnt激动剂和/或TAZ活化剂，其中所述TAZ活化剂为KR62980或其药学上可接受的盐。

695.根据实施方案466所述使用的Wnt激动剂和/或TAZ活化剂，其中所述TAZ活化剂为菲巴克托A或其药学上可接受的盐。

696.根据实施方案465所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述KDM抑制剂为AS 8351或其药学上可接受的盐。

697.根据实施方案465所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述KDM抑制剂为EPT-103182或其药学上可接受的盐。

698.根据实施方案465所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述KDM抑制剂为TC-E 5002或其药学上可接受的盐。

699.根据实施方案465所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述KDM抑制剂为CPI-455或其药学上可接受的盐。

700.根据实施方案465所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述KDM抑制剂为CPI-4203或其药学上可接受的盐。

701.根据实施方案465所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述KDM抑制剂为E67-2或其药学上可接受的盐。

702.根据实施方案465所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述KDM抑制剂为GSK-467或其药学上可接受的盐。

703.根据实施方案465所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述KDM抑制剂为GSK-J1或其药学上可接受的盐。

704.根据实施方案465所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述KDM抑制剂为GSK-J4或其药学上可接受的盐。

705.根据实施方案465所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述KDM抑制剂为KDM5-C49或其药学上可接受的盐。

706.根据实施方案465所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述KDM抑制剂为KDM5-C50或其药学上可接受的盐。

707.根据实施方案465所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述KDM抑制剂为KDOAM 25或其药学上可接受的盐。

708.根据实施方案465所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述KDM抑制剂为N11或其药学上可接受的盐。

709.根据实施方案465所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述KDM抑制剂为丁酰肼或其药学上可接受的盐。

710.根据实施方案465所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述KDM抑制剂为JIB-04或其药学上可接受的盐。

711.根据实施方案465所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述KDM抑制剂为甲基司他或其药学上可接受的盐。

712.根据实施方案465所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述KDM抑制剂为N71或其药学上可接受的盐。

713.根据实施方案465所述使用的Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述KDM抑制剂为NSC6369819或其药学上可接受的盐。

714.根据任何前述实施方案所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述或所述毛细胞再生剂和/或所述Wnt激动剂和/或所述表观遗传调节剂的浓度为约0.001μM至约1,000mM。

715.根据任何前述实施方案所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述或所述毛细胞再生剂和/或所述Wnt激动剂和/或所述表观遗传调节剂的浓度为约0.01μM至约100,000μM。

716.根据任何前述实施方案所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述或所述毛细胞再生剂和/或所述Wnt激动剂和/或所述表观遗传调节剂的浓度为约0.1μM至约10,000μM。

717.根据任何前述实施方案所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述或所述毛细胞再生剂和/或所述Wnt激动剂和/或所述表观遗传调节剂的浓度为约1μM至约1,000μM。

718.根据任何前述实施方案所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述或所述毛细胞再生剂和/或所述Wnt激动剂和/或所述表观遗传调节剂的浓度为约1μM至约10μM。

719.根据任何前述实施方案所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述或所述毛细胞再生剂和/或所述Wnt激动剂和/或所述表观遗传调节剂的浓度为约10μM至约100μM。

720.根据任何前述实施方案所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述或所述毛细胞再生剂和/或所述Wnt激动剂和/或所述表观遗传调节剂的浓度为约100μM至约1mM。

721.根据任何前述实施方案所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述或所述毛细胞再生剂和/或所述Wnt激动剂和/或所述表观遗传调节剂的浓度为约1mM至约10mM，例如，约6.1mM、约6.2mM、约6.3mM、约6.4mM、约6.5mM、约6.6mM、约6.7mM、约6.8mM、约6.9mM、约7.0mM、约7.1mM、约7.2mM、约7.3mM、约7.4mM，诸如约6.75mM。

722.根据任何前述实施方案所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述或所述毛细胞再生剂和/或所述Wnt激动剂和/或所述表观遗传调节剂的浓度为约10mM至约100mM。

723.根据任何前述实施方案所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述或所述毛细胞再生剂和/或所述Wnt激动剂和/或所述表观遗传调节剂的浓度为约10mM至约1,000mM，例如，约550mM、约560mM、约570mM、约580mM、约590mM、约600mM、约610mM、约620mM、约630mM或约640mM、约650mM、约660mM、约670mM、约680mM，诸如约615mM。

724.根据任何前述实施方案所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述或所述毛细胞再生剂和/或所述Wnt激动剂和/或所述表观遗传调节剂的浓度为约100mM至约10,000mM。

725.根据任何前述实施方案所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述或所述毛细胞再生剂和/或所述Wnt激动剂和/或所述表观遗传调节剂的浓度为约1,000mM至约100,000mM。

726.根据任何前述实施方案所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述或所述毛细胞再生剂和/或所述Wnt激动剂和/或所述表观遗传调节剂的浓度为约10,000mM至约1,000,000mM。

727.根据任何前述实施方案所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述治疗为所述患者提供改善的标准字词识别评分，其中如果进行测试，则所述改善将为至少10％、至少20％、至少30％、至少50％、至少70％、至少100％、至少200％、至少300％、至少400％、至少500％、至少600％、至少700％、至少800％、至少900％，其中所述改善百分比使用以下公式计算：

728.根据实施方案727所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述治疗为所述患者提供改善的标准字词识别评分，其中如果进行测试，则所述改善将为至少10％。

729.根据实施方案727或实施方案728所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述治疗为所述患者提供改善的标准字词识别评分，其中如果进行测试，则所述改善将为至少20％。

730.根据实施方案727-729中任一项所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述治疗为所述患者提供改善的标准字词识别评分，其中如果进行测试，则所述改善将为至少30％。

731.根据实施方案727-730中任一项所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述治疗为所述患者提供改善的标准字词识别评分，其中如果进行测试，则所述改善将为至少50％。

732.根据实施方案727-731中任一项所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述治疗为所述患者提供改善的标准字词识别评分，其中如果进行测试，则所述改善将为至少70％。

733.根据实施方案727-732中任一项所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述治疗为所述患者提供改善的标准字词识别评分，其中如果进行测试，则所述改善将为至少100％。

734.根据任何前述实施方案所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述治疗为所述患者提供改善的标准字词识别，其中如果进行测试，则相对于在所述治疗前在50个字词的标准字词识别测试中由所述患者识别的字词数，所述改善将为至少5个、至少10个、至少15个字词。

735.根据实施方案734所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述治疗为所述患者提供改善的标准字词识别，其中如果进行测试，则相对于在所述治疗前在50个字词的标准字词识别测试中由所述患者识别的字词数，所述改善将为至少5个字词。

736.根据实施方案734或实施方案735所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述治疗为所述患者提供改善的标准字词识别，其中如果进行测试，则相对于在所述治疗前在50个字词的标准字词识别测试中由所述患者识别的字词数，所述改善将为至少10个字词。

737.根据实施方案734-736中任一项所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述治疗为所述患者提供改善的标准字词识别，其中如果进行测试，则相对于在所述治疗前在50个字词的标准字词识别测试中由所述患者识别的字词数，所述改善将为至少15个字词。

738.根据任何前述实施方案所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述治疗为所述患者提供改善的噪音中字词评分，其中如果进行测试，则所述改善将为至少10％、至少20％、至少30％、至少50％、至少70％、至少100％、至少200％、至少300％、至少400％、至少500％、至少600％、至少700％、至少800％、至少900％，其中所述改善百分比使用以下公式计算：

739.根据实施方案738所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述治疗为所述患者提供改善的噪音中字词评分，其中如果进行测试，则所述改善将为至少10％。

740.根据实施方案738或实施方案739所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述治疗为所述患者提供改善的噪音中字词评分，其中如果进行测试，则所述改善将为至少20％。

741.根据实施方案738-740中任一项所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述治疗为所述患者提供改善的噪音中字词评分，其中如果进行测试，则所述改善将为至少30％。

742.根据实施方案738-741中任一项所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述治疗为所述患者提供改善的噪音中字词评分，其中如果进行测试，则所述改善将为至少50％。

743.根据实施方案738-742中任一项所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述治疗为所述患者提供改善的噪音中字词评分，其中如果进行测试，则所述改善将为至少70％。

744.根据实施方案738-743中任一项所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述治疗为所述患者提供改善的噪音中字词评分，其中如果进行测试，则所述改善将为至少100％。

745.根据任何前述实施方案所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述治疗为所述患者提供改善的噪音中字词识别，其中如果进行测试，则相对于在所述治疗前在70个字词的噪音中字词测试中由所述患者识别的字词数，所述改善将为至少5个、至少7个、至少10个字词。

746.根据实施方案745所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述治疗为所述患者提供改善的噪音中字词识别，其中如果进行测试，则相对于在所述治疗前在70个字词的噪音中字词测试中由所述患者识别的字词数，所述改善将为至少5个字词。

747.根据实施方案745或实施方案746所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述治疗为所述患者提供改善的噪音中字词识别，其中如果进行测试，则相对于在所述治疗前在70个字词的噪音中字词测试中由所述患者识别的字词数，所述改善将为至少7个字词。

748.根据实施方案745-747中任一项所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述治疗为所述患者提供改善的噪音中字词识别，其中如果进行测试，则相对于在所述治疗前在70个字词的噪音中字词测试中由所述患者识别的字词数，所述改善将为至少10个字词。

749.根据任何前述实施方案所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述治疗为所述患者提供改善的噪音中字词识别，其中如果进行测试，则相对于在所述治疗前在35个字词的噪音中字词测试中由所述患者识别的字词数，所述改善将为至少2个、至少3个、至少5个字词。

750.根据实施方案749所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述治疗为所述患者提供改善的噪音中字词识别，其中如果进行测试，则相对于在所述治疗前在35个字词的噪音中字词测试中由所述患者识别的字词数，所述改善将为至少2个字词。

751.根据实施方案749或实施方案750所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述治疗为所述患者提供改善的噪音中字词识别，其中如果进行测试，则相对于在所述治疗前在35个字词的噪音中字词测试中由所述患者识别的字词数，所述改善将为至少3个字词。

752.根据实施方案749-751中任一项所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述治疗为所述患者提供改善的噪音中字词识别，其中如果进行测试，则相对于在所述治疗前在35个字词的噪音中字词测试中由所述患者识别的字词数，所述改善将为至少5个字词。

753.根据任何前述实施方案所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述治疗为所述患者提供在噪音中字词测试中对于50％正确字词的预测平均值改善的信噪比(SNR)，其中如果进行测试，则相对于所述患者在所述治疗前在噪音中字词测试中对于50％正确字词的预测平均值的SNR，所述改善将为至少0.5dB、至少1.0dB、至少1.5dB、至少2dB、至少2.5dB、至少3.0dB、至少3.5dB、至少4.0dB、至少4.5dB、至少5.0dB，其中所述SNR使用斯皮尔曼-卡伯等式计算。

754.根据实施方案753所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述治疗为所述患者提供在噪音中字词测试中对于50％正确字词的预测平均值改善的信噪比(SNR)，其中如果进行测试，则相对于所述患者在所述治疗前在噪音中字词测试中对于50％正确字词的预测平均值的SNR，所述改善将为至少0.5dB，其中所述SNR使用斯皮尔曼-卡伯等式计算。

755.根据实施方案753或实施方案754所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述治疗为所述患者提供在噪音中字词测试中对于50％正确字词的预测平均值改善的信噪比(SNR)，其中如果进行测试，则相对于所述患者在所述治疗前在噪音中字词测试中对于50％正确字词的预测平均值的SNR，所述改善将为至少1dB，其中所述SNR使用斯皮尔曼-卡伯等式计算。

756.根据实施方案753-755中任一项所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述治疗为所述患者提供在噪音中字词测试中对于50％正确字词的预测平均值改善的信噪比(SNR)，其中如果进行测试，则相对于所述患者在所述治疗前在噪音中字词测试中对于50％正确字词的预测平均值的SNR，所述改善将为至少1.5dB，其中所述SNR使用斯皮尔曼-卡伯等式计算。

757.根据实施方案753-756中任一项所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述治疗为所述患者提供在噪音中字词测试中对于50％正确字词的预测平均值改善的信噪比(SNR)，其中如果进行测试，则相对于所述患者在所述治疗前在噪音中字词测试中对于50％正确字词的预测平均值的SNR，所述改善将为至少2dB，其中所述SNR使用斯皮尔曼-卡伯等式计算。

758.根据实施方案753-757中任一项所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述治疗为所述患者提供在噪音中字词测试中对于50％正确字词的预测平均值改善的信噪比(SNR)，其中如果进行测试，则相对于所述患者在所述治疗前在噪音中字词测试中对于50％正确字词的预测平均值的SNR，所述改善将为至少2.5dB，其中所述SNR使用斯皮尔曼-卡伯等式计算。

759.根据实施方案753-758中任一项所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述治疗为所述患者提供在噪音中字词测试中对于50％正确字词的预测平均值改善的信噪比(SNR)，其中如果进行测试，则相对于所述患者在所述治疗前在噪音中字词测试中对于50％正确字词的预测平均值的SNR，所述改善将为至少3dB，其中所述SNR使用斯皮尔曼-卡伯等式计算。

760.根据实施方案753-759中任一项所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述治疗为所述患者提供在噪音中字词测试中对于50％正确字词的预测平均值改善的信噪比(SNR)，其中如果进行测试，则相对于所述患者在所述治疗前在噪音中字词测试中对于50％正确字词的预测平均值的SNR，所述改善将为至少3.5dB，其中所述SNR使用斯皮尔曼-卡伯等式计算。

761.根据实施方案753-760中任一项所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述治疗为所述患者提供在噪音中字词测试中对于50％正确字词的预测平均值改善的信噪比(SNR)，其中如果进行测试，则相对于所述患者在所述治疗前在噪音中字词测试中对于50％正确字词的预测平均值的SNR，所述改善将为至少4dB，其中所述SNR使用斯皮尔曼-卡伯等式计算。

762.根据实施方案753-761中任一项所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述治疗为所述患者提供在噪音中字词测试中对于50％正确字词的预测平均值改善的信噪比(SNR)，其中如果进行测试，则相对于所述患者在所述治疗前在噪音中字词测试中对于50％正确字词的预测平均值的SNR，所述改善将为至少4.5dB，其中所述SNR使用斯皮尔曼-卡伯等式计算。

763.根据实施方案753-762中任一项所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述治疗为所述患者提供在噪音中字词测试中对于50％正确字词的预测平均值改善的信噪比(SNR)，其中如果进行测试，则相对于所述患者在所述治疗前在噪音中字词测试中对于50％正确字词的预测平均值的SNR，所述改善将为至少5dB，其中所述SNR使用斯皮尔曼-卡伯等式计算。

764.根据实施方案738-763中任一项所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中如果进行测试，则相对于所述患者在所述治疗前在0.5kHz、1kHz、2kHz和4kHz下听力阈值的平均值，所述患者在所述治疗后在0.5kHz、1kHz、2kHz和4kHz下听力阈值的平均值将增加不超过10dB，其中所述听力阈值通过纯音测听术测量。

765.根据实施方案738-763中任一项所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中如果进行测试，则相比所述患者在所述治疗前在0.5kHz、1kHz、2kHz和4kHz下听力阈值的平均值，所述患者在所述治疗后在0.5kHz、1kHz、2kHz和4kHz下听力阈值的平均值将增加或降低不超过5dB，其中所述听力阈值通过纯音测听术测量。

766.根据任何前述实施方案所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述治疗提供在4kHz、6kHz和/或8kHz下改善的听力阈值，其中如果进行测试，则相对于在所述治疗前在4kHz、6kHz和/或8kHz下所述患者的听力阈值，所述改善将为至少5dB、至少10dB、至少20dB、至少30dB，其中所述听力阈值通过纯音测听术测量。

767.根据实施方案766所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述治疗提供在4kHz下改善的听力阈值，其中如果进行测试，则相对于在所述治疗前在4kHz下所述患者的听力阈值，所述改善将为至少5dB，其中所述听力阈值通过纯音测听术测量。

768.根据实施方案766或实施方案767所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述治疗提供在4kHz下改善的听力阈值，其中如果进行测试，则相对于在所述治疗前在4kHz下所述患者的听力阈值，所述改善将为至少10dB，其中所述听力阈值通过纯音测听术测量。

769.根据实施方案766-768中任一项所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述治疗提供在4kHz下改善的听力阈值，其中如果进行测试，则相对于在所述治疗前在4kHz下所述患者的听力阈值，所述改善将为至少20dB，其中所述听力阈值通过纯音测听术测量。

770.根据实施方案766-769中任一项所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述治疗提供在4kHz下改善的听力阈值，其中如果进行测试，则相对于在所述治疗前在4kHz下所述患者的听力阈值，所述改善将为至少30dB，其中所述听力阈值通过纯音测听术测量。

771.根据实施方案766-770中任一项所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述治疗提供在6kHz下改善的听力阈值，其中如果进行测试，则相对于在所述治疗前在6kHz下所述患者的听力阈值，所述改善将为至少5dB，其中所述听力阈值通过纯音测听术测量。

772.根据实施方案766-771中任一项所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述治疗提供在6kHz下改善的听力阈值，其中如果进行测试，则相对于在所述治疗前在6kHz下所述患者的听力阈值，所述改善将为至少10dB，其中所述听力阈值通过纯音测听术测量。

773.根据实施方案766-772中任一项所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述治疗提供在6kHz下改善的听力阈值，其中如果进行测试，则相对于在所述治疗前在6kHz下所述患者的听力阈值，所述改善将为至少20dB，其中所述听力阈值通过纯音测听术测量。

774.根据实施方案766-773中任一项所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述治疗提供在6kHz下改善的听力阈值，其中如果进行测试，则相对于在所述治疗前在6kHz下所述患者的听力阈值，所述改善将为至少30dB，其中所述听力阈值通过纯音测听术测量。

775.根据实施方案766-774中任一项所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述治疗提供在8kHz下改善的听力阈值，其中如果进行测试，则相对于在所述治疗前在8kHz下所述患者的听力阈值，所述改善将为至少5dB，其中所述听力阈值通过纯音测听术测量。

776.根据实施方案766-775中任一项所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述治疗提供在8kHz下改善的听力阈值，其中如果进行测试，则相对于在所述治疗前在8kHz下所述患者的听力阈值，所述改善将为至少10dB，其中所述听力阈值通过纯音测听术测量。

777.根据实施方案766-776中任一项所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述治疗提供在8kHz下改善的听力阈值，其中如果进行测试，则相对于在所述治疗前在8kHz下所述患者的听力阈值，所述改善将为至少20dB，其中所述听力阈值通过纯音测听术测量。

778.根据实施方案766-777中任一项所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述治疗提供在8kHz下改善的听力阈值，其中如果进行测试，则相对于在所述治疗前在8kHz下所述患者的听力阈值，所述改善将为至少30dB，其中所述听力阈值通过纯音测听术测量。

779.根据任何前述实施方案所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中当通过纯音测听术测量时，所述治疗提供在4kHz、6kHz和8kHz下患者的听力阈值的平均值的改善，其中如果进行测试，则相对于当在所述治疗前通过纯音测听术测量时在4kHz、6kHz和8kHz下患者的听力阈值的平均值，所述改善将为至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、20、25或30dB。

780.根据实施方案779所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述治疗提供改善的听力阈值，其中如果进行测试，则相对于当在所述治疗前通过纯音测听术测量时在4kHz、6kHz和8kHz下患者的听力阈值的平均值，所述改善将为至少1dB。

781.根据实施方案779或实施方案780所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述治疗提供改善的听力阈值，其中如果进行测试，则相对于当在所述治疗前通过纯音测听术测量时在4kHz、6kHz和8kHz下患者的听力阈值的平均值，所述改善将为至少2dB。

782.根据实施方案779-781中任一项所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述治疗提供改善的听力阈值，其中如果进行测试，则相对于当在所述治疗前通过纯音测听术测量时在4kHz、6kHz和8kHz下患者的听力阈值的平均值，所述改善将为至少3dB。

783.根据实施方案779-782中任一项所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述治疗提供改善的听力阈值，其中如果进行测试，则相对于当在所述治疗前通过纯音测听术测量时在4kHz、6kHz和8kHz下患者的听力阈值的平均值，所述改善将为至少4dB。

784.根据实施方案779-783中任一项所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述治疗提供改善的听力阈值，其中如果进行测试，则相对于当在所述治疗前通过纯音测听术测量时在4kHz、6kHz和8kHz下患者的听力阈值的平均值，所述改善将为至少5dB。

785.根据实施方案779-784中任一项所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述治疗提供改善的听力阈值，其中如果进行测试，则相对于当在所述治疗前通过纯音测听术测量时在4kHz、6kHz和8kHz下患者的听力阈值的平均值，所述改善将为至少6dB。

786.根据实施方案779-785中任一项所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述治疗提供改善的听力阈值，其中如果进行测试，则相对于当在所述治疗前通过纯音测听术测量时在4kHz、6kHz和8kHz下患者的听力阈值的平均值，所述改善将为至少7dB。

787.根据实施方案779-786中任一项所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述治疗提供改善的听力阈值，其中如果进行测试，则相对于当在所述治疗前通过纯音测听术测量时在4kHz、6kHz和8kHz下患者的听力阈值的平均值，所述改善将为至少8dB。

788.根据实施方案779-787中任一项所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述治疗提供改善的听力阈值，其中如果进行测试，则相对于当在所述治疗前通过纯音测听术测量时在4kHz、6kHz和8kHz下患者的听力阈值的平均值，所述改善将为至少9dB。

789.根据实施方案779-788中任一项所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述治疗提供改善的听力阈值，其中如果进行测试，则相对于当在所述治疗前通过纯音测听术测量时在4kHz、6kHz和8kHz下患者的听力阈值的平均值，所述改善将为至少10dB。

790.根据实施方案779-789中任一项所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述治疗提供改善的听力阈值，其中如果进行测试，则相对于当在所述治疗前通过纯音测听术测量时在4kHz、6kHz和8kHz下患者的听力阈值的平均值，所述改善将为至少12dB。

791.根据实施方案779-790中任一项所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述治疗提供改善的听力阈值，其中如果进行测试，则相对于当在所述治疗前通过纯音测听术测量时在4kHz、6kHz和8kHz下患者的听力阈值的平均值，所述改善将为至少15dB。

792.根据实施方案779-791中任一项所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述治疗提供改善的听力阈值，其中如果进行测试，则相对于当在所述治疗前通过纯音测听术测量时在4kHz、6kHz和8kHz下患者的听力阈值的平均值，所述改善将为至少20dB。

793.根据实施方案779-792中任一项所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述治疗提供改善的听力阈值，其中如果进行测试，则相对于当在所述治疗前通过纯音测听术测量时在4kHz、6kHz和8kHz下患者的听力阈值的平均值，所述改善将为至少25dB。

794.根据实施方案779-793中任一项所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述治疗提供改善的听力阈值，其中如果进行测试，则相对于当在所述治疗前通过纯音测听术测量时在4kHz、6kHz和8kHz下患者的听力阈值的平均值，所述改善将为至少30dB。

795.根据任何前述实施方案所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述治疗为所述患者提供当在所述治疗后通过纯音测听术测量时在4kHz、6kHz和8kHz下的平均值小于40dB HL的听力阈值。

796.根据实施方案795所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述治疗为所述患者提供当在所述治疗后通过纯音测听术测量时在4kHz、6kHz和8kHz下的平均值小于25dB HL的听力阈值。

797.根据任何前述实施方案所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中当使用选自由耳鸣功能指数(TFI)、耳鸣致残指数(THI)、耳鸣反应问卷(TRQ)、耳鸣严重性指数(TSI)和耳鸣致残问卷(THQ)组成的组的一个或多个量度来评估时，所述治疗还提供对耳鸣的治疗。

798.根据实施方案727-797中任一项所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中在个别患者中观察到所述治疗或所述改善。

799.根据实施方案727-797中任一项所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中跨越患者群体平均而言观察到所述治疗或所述改善。

800.根据任何前述实施方案所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中在15天、30天、60天或90天内提供听力改善。

801.根据实施方案800所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中在15天内提供听力改善，其中任选地至少维持所述改善直至90天。

802.根据实施方案800所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中在30天内提供听力改善，其中任选地至少维持所述改善直至90天。

803.根据实施方案800所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中在60天内提供听力改善，其中任选地至少维持所述改善直至90天。

804.根据实施方案800所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中在90天内提供听力改善。

805.根据实施方案800-804中任一项所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述听力改善如实施方案727-799中任一项所定义。

806.根据任何前述实施方案所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述治疗包括一或多次施用所述或所述毛细胞再生剂和/或所述Wnt激动剂和/或所述表观遗传调节剂。

807.根据实施方案806所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述治疗包括不超过单次施用。

808.根据实施方案806所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中通过单次施用提供听力改善。

809.根据任何前述实施方案所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中向中耳施用所述或所述毛细胞再生剂和/或所述Wnt激动剂和/或所述表观遗传调节剂。

810.根据实施方案809所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中通过鼓室内注射向中耳施用。

811.根据任何前述实施方案所述使用的一种或多种毛细胞再生剂或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中在施用后所述或所述毛细胞再生剂和/或所述Wnt激动剂和/或所述表观遗传调节剂在所述患者中存在不超过24或12或6小时。

812.根据实施方案811所述使用的一种或多种毛细胞再生剂或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中在施用后所述或所述毛细胞再生剂和/或所述Wnt激动剂和/或所述表观遗传调节剂在所述患者中存在不超过24小时。

813.根据实施方案811所述使用的一种或多种毛细胞再生剂或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中在施用后所述或所述毛细胞再生剂和/或所述Wnt激动剂和/或所述表观遗传调节剂在所述患者中存在不超过12小时。

814.根据实施方案811所述使用的一种或多种毛细胞再生剂或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中在施用后所述或所述毛细胞再生剂和/或所述Wnt激动剂和/或所述表观遗传调节剂在所述患者中存在不超过6小时。

815.用于治疗人患者的感觉神经性听力损失的CHIR99021或其药学上可接受的盐和丙戊酸(VPA)或其药学上可接受的盐，其中任选地当在所述治疗前通过纯音测听术测量时，在0.5kHz、1kHz、2kHz和4kHz下所述患者的听力阈值的平均值为至少40dB HL且不超过70dB HL。

816.根据实施方案815所述使用的CHIR99021或其药学上可接受的盐和丙戊酸(VPA)或其药学上可接受的盐，其中在所述治疗前所述患者的标准字词识别评分为60％或更低。

817.根据实施方案815或实施方案816所述使用的CHIR99021或其药学上可接受的盐和丙戊酸(VPA)或其药学上可接受的盐，其中在所述治疗前所述患者的噪音中字词评分为50％或更低。

818.根据实施方案815-817中任一项所述使用的CHIR99021或其药学上可接受的盐和丙戊酸(VPA)或其药学上可接受的盐，其中所述治疗为所述患者提供改善的标准字词识别评分，其中如果进行测试，则所述改善将为至少10％，其中所述改善百分比使用以下公式计算：

819.根据实施方案815-818中任一项所述使用的CHIR99021或其药学上可接受的盐和丙戊酸(VPA)或其药学上可接受的盐，其中所述治疗为所述患者提供改善的噪音中字词评分，其中如果进行测试，则所述改善将为至少10％，其中所述改善百分比使用以下公式计算：

820.根据实施方案815-819中任一项所述使用的CHIR99021或其药学上可接受的盐和丙戊酸(VPA)或其药学上可接受的盐，其中如果进行测试，则相比所述患者在所述治疗前在0.5kHz、1kHz、2kHz和4kHz下听力阈值的平均值，所述患者在所述治疗后在0.5kHz、1kHz、2kHz和4kHz下听力阈值的平均值将增加或降低不超过5dB，其中所述听力阈值通过纯音测听术测量。

821.根据实施方案815-820中任一项所述使用的CHIR99021或其药学上可接受的盐和丙戊酸(VPA)或其药学上可接受的盐，其中所述治疗提供在8kHz下改善的听力阈值，其中如果进行测试，则相对于在所述治疗前在8kHz下所述患者的听力阈值，所述改善将为至少5dB，其中所述听力阈值通过纯音测听术测量。

822.根据实施方案815-821中任一项所述使用的CHIR99021或其药学上可接受的盐和丙戊酸(VPA)或其药学上可接受的盐，其中在90天内提供听力改善。

823.根据实施方案815-822中任一项所述使用的CHIR99021或其药学上可接受的盐和丙戊酸(VPA)或其药学上可接受的盐，其中通过单次施用提供听力改善。

824.根据实施方案815-823中任一项所述使用的CHIR99021或其药学上可接受的盐和丙戊酸(VPA)或其药学上可接受的盐，其中所述听力改善如实施方案818-821中任一项所定义。

825.根据实施方案815-824中任一项所述使用的CHIR99021或其药学上可接受的盐和丙戊酸(VPA)或其药学上可接受的盐，其中向中耳施用所述化合物。

826.根据实施方案825所述使用的CHIR99021或其药学上可接受的盐和丙戊酸(VPA)或其药学上可接受的盐，其中通过鼓室内注射向中耳施用。

827.根据实施方案815-826中任一项所述使用的CHIR99021或其药学上可接受的盐和丙戊酸(VPA)或其药学上可接受的盐，其中丙戊酸的所述药学上可接受的盐为丙戊酸钠。

828.根据实施方案815-827中任一项所述使用的CHIR99021或其药学上可接受的盐和丙戊酸(VPA)或其药学上可接受的盐，其中所述CHIR99021的浓度为约6.1mM、约6.2mM、约6.3mM、约6.4mM、约6.5mM、约6.6mM、约6.7mM、约6.8mM、约6.9mM、约7.0mM、约7.1mM、约7.2mM、约7.3mM、约7.4mM，例如约6.75mM。

829.根据实施方案815-828中任一项所述使用的CHIR99021或其药学上可接受的盐和丙戊酸(VPA)或其药学上可接受的盐，其中所述VPA的浓度为约465mM、约475mM、约485mM、约495mM、约505mM、约515mM、约525mM、约535mM、约545mM或约555mM、约565mM、约575mM、约585mM、约595mM、约605mM，例如约533mM。

830.根据实施方案815-829中任一项所述使用的CHIR99021或其药学上可接受的盐和丙戊酸(VPA)或其药学上可接受的盐，其中将所述CHIR99021和所述VPA配制成单一组合物。

831.根据实施方案830所述使用的CHIR99021或其药学上可接受的盐和丙戊酸(VPA)或其药学上可接受的盐，其中所述组合物包含泊洛沙姆，例如泊洛沙姆407。

832.根据实施方案800-814中任一项所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中维持所述改善直至至少90天、120天、180天或365天。

833.根据实施方案832所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中维持所述改善直至至少90天。

834.根据实施方案832所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中维持所述改善直至至少120天。

835.根据实施方案832所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中维持所述改善直至至少180天。

836.根据实施方案832所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中维持所述改善直至至少365天。

837.根据任何前述实施方案所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述或所述毛细胞再生剂为Notch抑制剂。

838.根据实施方案837所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述Notch抑制剂为3H4MB或其药学上可接受的盐。

839.根据实施方案837所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述Notch抑制剂为BMS-871或其药学上可接受的盐。

840.根据实施方案837所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述Notch抑制剂为EDD3或其药学上可接受的盐。

841.根据实施方案837所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述Notch抑制剂为ELN-46719或其药学上可接受的盐。

842.根据实施方案837所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述Notch抑制剂为FLI-06或其药学上可接受的盐。

843.根据实施方案837所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述Notch抑制剂为IMR-1或其药学上可接受的盐。

844.根据实施方案837所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述Notch抑制剂为JLK6或其药学上可接受的盐。

845.根据实施方案837所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述Notch抑制剂为TAPI-1或其药学上可接受的盐。

846.根据任何前述实施方案所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述或所述毛细胞再生剂为Atoh1活化剂。

847.根据任何前述实施方案所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述或所述毛细胞再生剂和/或所述Wnt激动剂和/或所述表观遗传调节剂以约50μL、约100μL、约150μL或约200μL的体积施用。

848.根据任何前述实施方案所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述治疗为所述患者提供改善的标准字词识别评分，其中如果进行测试，则所述改善为评分处于如Thornton和Raffin(1978)所定义的在所述治疗前所述患者的字词识别评分的85％、90％、95％、97.5％或99％置信区间外。

849.根据实施方案848所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述治疗为所述患者提供改善的标准字词识别评分，其中如果进行测试，则所述改善为评分处于如Thornton和Raffin(1978)所定义的在所述治疗前所述患者的字词识别评分的85％置信区间外。

850.根据实施方案848所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述治疗为所述患者提供改善的标准字词识别评分，其中如果进行测试，则所述改善为评分处于如Thornton和Raffin(1978)所定义的在所述治疗前所述患者的字词识别评分的90％置信区间外。

851.根据实施方案848所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述治疗为所述患者提供改善的标准字词识别评分，其中如果进行测试，则所述改善为评分处于如Thornton和Raffin(1978)所定义的在所述治疗前所述患者的字词识别评分的95％置信区间外。

852.根据实施方案848所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述治疗为所述患者提供改善的标准字词识别评分，其中如果进行测试，则所述改善为评分处于如Thornton和Raffin(1978)所定义的在所述治疗前所述患者的字词识别评分的97.5％置信区间外。

853.根据实施方案848所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述治疗为所述患者提供改善的标准字词识别评分，其中如果进行测试，则所述改善为评分处于如Thornton和Raffin(1978)所定义的在所述治疗前所述患者的字词识别评分的99％置信区间外。

854.根据任何前述实施方案所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述治疗为所述患者提供改善的标准字词识别评分，其中如果进行测试，则所述改善将为至少6％、至少10％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少50％，其中所述改善百分比使用以下公式计算：

855.根据实施方案854所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，治疗为所述患者提供改善的标准字词识别评分，其中如果进行测试，则所述改善将为至少6％。

856.根据实施方案854或实施方案855所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，治疗为所述患者提供改善的标准字词识别评分，其中如果进行测试，则所述改善将为至少10％。

857.根据实施方案854-856中任一项所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，治疗为所述患者提供改善的标准字词识别评分，其中如果进行测试，则所述改善将为至少20％。

858.根据实施方案854-857中任一项所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，治疗为所述患者提供改善的标准字词识别评分，其中如果进行测试，则所述改善将为至少30％。

859.根据实施方案854-858中任一项所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，治疗为所述患者提供改善的标准字词识别评分，其中如果进行测试，则所述改善将为至少40％。

860.根据实施方案854-859中任一项所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，治疗为所述患者提供改善的标准字词识别评分，其中如果进行测试，则所述改善将为至少50％。

861.根据任何前述实施方案所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中所述治疗为所述患者提供改善的噪音中字词评分，其中如果进行测试，则所述改善将为至少6％、至少10％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少50％，其中所述改善百分比使用以下公式计算：

862.根据实施方案861所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，治疗为所述患者提供改善的噪音中字词评分，其中如果进行测试，则所述改善将为至少6％。

863.根据实施方案861或实施方案862所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，治疗为所述患者提供改善的噪音中字词评分，其中如果进行测试，则所述改善将为至少10％。

864.根据实施方案861-863中任一项所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，治疗为所述患者提供改善的噪音中字词评分，其中如果进行测试，则所述改善将为至少20％。

865.根据实施方案861-864中任一项所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，治疗为所述患者提供改善的噪音中字词评分，其中如果进行测试，则所述改善将为至少30％。

866.根据实施方案861-865中任一项所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，治疗为所述患者提供改善的噪音中字词评分，其中如果进行测试，则所述改善将为至少40％。

867.根据实施方案861-866中任一项所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，治疗为所述患者提供改善的噪音中字词评分，其中如果进行测试，则所述改善将为至少50％。

868.根据任何前述实施方案所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中在至少20％、至少30％、至少40％或至少50％的患者群体中观察到所述改善。

869.根据实施方案848-868中任一项所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中维持所述改善直至至少90天、120天、180天或365天。

870.根据实施方案869所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中维持所述改善直至至少90天。

871.根据实施方案869所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中维持所述改善直至至少120天。

872.根据实施方案869所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中维持所述改善直至至少180天。

873.根据实施方案869所述使用的一种或多种毛细胞再生剂和/或Wnt激动剂和/或表观遗传调节剂，其中维持所述改善直至至少365天。

额外编号实施方案

1.用于治疗人患者的感觉神经性听力损失的CHIR99021或其药学上可接受的盐和丙戊酸(VPA)或其药学上可接受的盐，其中所述感觉神经性听力损失为中度或中重度感觉神经性听力损失。

2.用于治疗人患者的感觉神经性听力损失的CHIR99021或其药学上可接受的盐和丙戊酸(VPA)或其药学上可接受的盐，其中当在所述治疗前通过纯音测听术测量时，在0.5kHz、1kHz、2kHz和4kHz下所述患者的听力阈值的平均值大于40dB HL且不超过70dB HL。

3.用于治疗人患者的感觉神经性听力损失的CHIR99021或其药学上可接受的盐和丙戊酸(VPA)或其药学上可接受的盐，其中在所述治疗前所述患者的标准字词识别评分为60％或更低。

4.用于治疗人患者的感觉神经性听力损失的CHIR99021或其药学上可接受的盐和丙戊酸(VPA)或其药学上可接受的盐，其中在所述治疗前所述患者的噪音中字词评分为50％或更低。

5.用于治疗人患者的感觉神经性听力损失的CHIR99021或其药学上可接受的盐和丙戊酸(VPA)或其药学上可接受的盐，其中

所述感觉神经性听力损失为中度或中重度感觉神经性听力损失；

当在所述治疗前通过纯音测听术测量时，在0.5kHz、1kHz、2kHz和4kHz下所述患者的听力阈值的平均值大于40dB HL且不超过70dB HL；并且

所述患者在所述治疗前的标准字词识别评分为60％或更低或在所述治疗前的噪音中字词评分为50％或更低。

6.根据实施方案1-5中任一项所述使用的CHIR99021或其药学上可接受的盐和丙戊酸(VPA)或其药学上可接受的盐，其中当在所述治疗前通过纯音测听术测量时，在0.5kHz、1kHz、2kHz和4kHz下所述患者的听力阈值的平均值大于40dB HL且不超过55dB HL。

7.根据实施方案1-5中任一项所述使用的CHIR99021或其药学上可接受的盐和丙戊酸(VPA)或其药学上可接受的盐，其中当在所述治疗前通过纯音测听术测量时，在0.5kHz、1kHz、2kHz和4kHz下所述患者的听力阈值的平均值大于55dB HL且不超过70dB HL。

8.根据实施方案1-7中任一项所述使用的CHIR99021或其药学上可接受的盐和丙戊酸(VPA)或其药学上可接受的盐，其中在90天内提供听力改善。

9.根据实施方案1-8中任一项所述使用的CHIR99021或其药学上可接受的盐和丙戊酸(VPA)或其药学上可接受的盐，其中通过单次施用提供听力改善。

10.根据实施方案1-9中任一项所述使用的CHIR99021或其药学上可接受的盐和丙戊酸(VPA)或其药学上可接受的盐，其中向中耳施用所述化合物。

11.根据实施方案10所述使用的CHIR99021或其药学上可接受的盐和丙戊酸(VPA)或其药学上可接受的盐，其中通过鼓室内注射向中耳施用。

12.根据实施方案1-11中任一项所述使用的CHIR99021或其药学上可接受的盐和丙戊酸(VPA)或其药学上可接受的盐，其中丙戊酸的所述药学上可接受的盐为丙戊酸钠。

13.根据实施方案1-12中任一项所述使用的CHIR99021或其药学上可接受的盐和丙戊酸(VPA)或其药学上可接受的盐，其中将所述CHIR99021和所述VPA配制成单一组合物。

14.根据实施方案13所述使用的CHIR99021或其药学上可接受的盐和丙戊酸(VPA)或其药学上可接受的盐，其中所述组合物包含泊洛沙姆407。

15.根据实施方案1-14中任一项所述使用的CHIR99021或其药学上可接受的盐和丙戊酸(VPA)或其药学上可接受的盐，其中所述感觉神经性听力损失为突发性感觉神经性听力损失或噪音诱发的感觉神经性听力损失。

16.根据实施方案15所述使用的CHIR99021或其药学上可接受的盐和丙戊酸(VPA)或其药学上可接受的盐，其中所述感觉神经性听力损失为突发性感觉神经性听力损失。

17.根据实施方案15所述使用的CHIR99021或其药学上可接受的盐和丙戊酸(VPA)或其药学上可接受的盐，其中所述感觉神经性听力损失为噪音诱发的感觉神经性听力损失。

18.根据实施方案1-17中任一项所述使用的CHIR99021或其药学上可接受的盐和丙戊酸(VPA)或其药学上可接受的盐，其中当使用选自由耳鸣功能指数(TFI)、耳鸣致残指数(THI)、耳鸣反应问卷(TRQ)、耳鸣严重性指数(TSI)和耳鸣致残问卷(THQ)组成的组的一个或多个量度来评估时，所述治疗还提供对耳鸣的治疗。

19.根据实施方案1-18中任一项所述使用的CHIR99021或其药学上可接受的盐和丙戊酸(VPA)或其药学上可接受的盐，其中当使用耳鸣功能指数(TFI)来评估时，所述治疗还提供对耳鸣的治疗。

20.用于治疗患有感觉神经性听力损失的人患者的耳鸣的CHIR99021或其药学上可接受的盐和丙戊酸(VPA)或其药学上可接受的盐，其中所述耳鸣使用选自由以下组成的组的方法中的一者或多者来诊断：耳鸣功能指数(TFI)、耳鸣致残指数(THI)、耳鸣反应问卷(TRQ)、耳鸣严重性指数(TSI)和耳鸣致残问卷(THQ)。

21.根据实施方案20所述使用的CHIR99021或其药学上可接受的盐和丙戊酸(VPA)或其药学上可接受的盐，其中所述耳鸣使用耳鸣功能指数(TFI)来诊断。

22.根据实施方案20或实施方案21所述使用的CHIR99021或其药学上可接受的盐和丙戊酸(VPA)或其药学上可接受的盐，其中所述感觉神经性听力损失为轻度、中度或中重度感觉神经性听力损失。

23.根据实施方案20-22中任一项所述使用的CHIR99021或其药学上可接受的盐和丙戊酸(VPA)或其药学上可接受的盐，其中当在所述治疗前通过纯音测听术测量时，在0.5kHz、1kHz、2kHz和4kHz下所述患者的听力阈值的平均值大于25dB HL且不超过70dB HL。

24.根据实施方案20-22中任一项所述使用的CHIR99021或其药学上可接受的盐和丙戊酸(VPA)或其药学上可接受的盐，其中当在所述治疗前通过纯音测听术测量时，在0.5kHz、1kHz、2kHz和4kHz下所述患者的听力阈值的平均值大于25dB HL且不超过40dB HL。

25.根据实施方案20-22中任一项所述使用的CHIR99021或其药学上可接受的盐和丙戊酸(VPA)或其药学上可接受的盐，其中当在所述治疗前通过纯音测听术测量时，在0.5kHz、1kHz、2kHz和4kHz下所述患者的听力阈值的平均值大于40dB HL且不超过55dB HL。

26.根据实施方案20-22中任一项所述使用的CHIR99021或其药学上可接受的盐和丙戊酸(VPA)或其药学上可接受的盐，其中当在所述治疗前通过纯音测听术测量时，在0.5kHz、1kHz、2kHz和4kHz下所述患者的听力阈值的平均值大于55dB HL且不超过70dB HL。

27.根据实施方案20-26中任一项所述使用的CHIR99021或其药学上可接受的盐和丙戊酸(VPA)或其药学上可接受的盐，其中所述感觉神经性听力损失为突发性感觉神经性听力损失或噪音诱发的感觉神经性听力损失。

28.根据实施方案27所述使用的CHIR99021或其药学上可接受的盐和丙戊酸(VPA)或其药学上可接受的盐，其中所述感觉神经性听力损失为突发性感觉神经性听力损失。

29.根据实施方案27所述使用的CHIR99021或其药学上可接受的盐和丙戊酸(VPA)或其药学上可接受的盐，其中所述感觉神经性听力损失为噪音诱发的感觉神经性听力损失。

30.一种包含CHIR99021或其药学上可接受的盐和VPA或其药学上可接受的盐的药物组合物，其用于治疗人患者的感觉神经性听力损失，其中所述感觉神经性听力损失为中度或中重度感觉神经性听力损失。

31.一种包含CHIR99021或其药学上可接受的盐和VPA或其药学上可接受的盐的药物组合物，其用于治疗人患者的感觉神经性听力损失，其中当在所述治疗前通过纯音测听术测量时，在0.5kHz、1kHz、2kHz和4kHz下所述患者的听力阈值的平均值大于40dB HL且不超过70dB HL。

32.一种包含CHIR99021或其药学上可接受的盐和VPA或其药学上可接受的盐的药物组合物，其用于治疗人患者的感觉神经性听力损失，其中在所述治疗前所述患者的标准字词识别评分为60％或更低。

33.一种包含CHIR99021或其药学上可接受的盐和VPA或其药学上可接受的盐的药物组合物，其用于治疗人患者的感觉神经性听力损失，其中在所述治疗前所述患者的噪音中字词评分为50％或更低。

34.一种包含CHIR99021或其药学上可接受的盐和VPA或其药学上可接受的盐的药物组合物，其用于治疗人患者的感觉神经性听力损失，其中

35.根据实施方案30-34中任一项所述使用的药物组合物，其中当在所述治疗前通过纯音测听术测量时，在0.5kHz、1kHz、2kHz和4kHz下所述患者的听力阈值的平均值大于40dB HL且不超过55dB HL。

36.根据实施方案30-34中任一项所述使用的药物组合物，其中当在所述治疗前通过纯音测听术测量时，在0.5kHz、1kHz、2kHz和4kHz下所述患者的听力阈值的平均值大于55dB HL且不超过70dB HL。

37.根据实施方案30-36中任一项所述使用的药物组合物，其中在90天内提供听力改善。

38.根据实施方案30-37中任一项所述使用的药物组合物，其中通过单次施用提供听力改善。

39.根据实施方案30-38中任一项所述使用的药物组合物，其中向中耳施用所述化合物。

40.根据实施方案39所述使用的药物组合物，其中通过鼓室内注射向中耳施用。

41.根据实施方案30-40中任一项所述使用的药物组合物，其中丙戊酸的所述药学上可接受的盐为丙戊酸钠。

42.根据实施方案30-41中任一项所述使用的药物组合物，其中所述组合物包含泊洛沙姆407。

43.根据实施方案30-42中任一项所述使用的药物组合物，其中所述感觉神经性听力损失为突发性感觉神经性听力损失或噪音诱发的感觉神经性听力损失。

44.根据实施方案43所述使用的药物组合物，其中所述感觉神经性听力损失为突发性感觉神经性听力损失。

45.根据实施方案43所述使用的药物组合物，其中所述感觉神经性听力损失为噪音诱发的感觉神经性听力损失。

46.根据实施方案30-45中任一项所述使用的药物组合物，其中当使用选自由耳鸣功能指数(TFI)、耳鸣致残指数(THI)、耳鸣反应问卷(TRQ)、耳鸣严重性指数(TSI)和耳鸣致残问卷(THQ)组成的组的一个或多个量度来评估时，所述治疗还提供对耳鸣的治疗。

47.根据实施方案30-46中任一项所述使用的药物组合物，其中当使用耳鸣功能指数(TFI)来评估时，所述治疗还提供对耳鸣的治疗。

48.一种包含CHIR99021或其药学上可接受的盐和VPA或其药学上可接受的盐的药物组合物，其用于治疗患有感觉神经性听力损失的人患者的耳鸣，其中所述耳鸣使用选自由以下组成的组的方法中的一者或多者来诊断：耳鸣功能指数(TFI)、耳鸣致残指数(THI)、耳鸣反应问卷(TRQ)、耳鸣严重性指数(TSI)和耳鸣致残问卷(THQ)。

49.根据实施方案48所述使用的药物组合物，其中所述耳鸣使用耳鸣功能指数(TFI)来诊断。

50.根据实施方案48或实施方案49所述使用的药物组合物，其中所述感觉神经性听力损失为轻度、中度或中重度感觉神经性听力损失。

51.根据实施方案48-50中任一项所述使用的药物组合物，其中当在所述治疗前通过纯音测听术测量时，在0.5kHz、1kHz、2kHz和4kHz下所述患者的听力阈值的平均值大于25dB HL且不超过70dB HL。

52.根据实施方案48-50中任一项所述使用的药物组合物，其中当在所述治疗前通过纯音测听术测量时，在0.5kHz、1kHz、2kHz和4kHz下所述患者的听力阈值的平均值大于25dB HL且不超过40dB HL。

53.根据实施方案48-50中任一项所述使用的药物组合物，其中当在所述治疗前通过纯音测听术测量时，在0.5kHz、1kHz、2kHz和4kHz下所述患者的听力阈值的平均值大于40dB HL且不超过55dB HL。

54.根据实施方案48-50中任一项所述使用的药物组合物，其中当在所述治疗前通过纯音测听术测量时，在0.5kHz、1kHz、2kHz和4kHz下所述患者的听力阈值的平均值大于55dB HL且不超过70dB HL。

55.根据实施方案48-54中任一项所述使用的药物组合物，其中所述感觉神经性听力损失为突发性感觉神经性听力损失或噪音诱发的感觉神经性听力损失。

56.根据实施方案55所述使用的药物组合物，其中所述感觉神经性听力损失为突发性感觉神经性听力损失。

57.根据实施方案55所述使用的药物组合物，其中所述感觉神经性听力损失为噪音诱发的感觉神经性听力损失。

58.一种通过向人患者施用CHIR99021或其药学上可接受的盐和丙戊酸(VPA)或其药学上可接受的盐来治疗所述患者的感觉神经性听力损失的方法，其中所述感觉神经性听力损失为中度或中重度感觉神经性听力损失。

59.一种通过向人患者施用CHIR99021或其药学上可接受的盐和丙戊酸(VPA)或其药学上可接受的盐来治疗所述患者的感觉神经性听力损失的方法，其中当在所述治疗前通过纯音测听术测量时，在0.5kHz、1kHz、2kHz和4kHz下所述患者的听力阈值的平均值大于40dB HL且不超过70dB HL。

60.一种通过向人患者施用CHIR99021或其药学上可接受的盐和丙戊酸(VPA)或其药学上可接受的盐来治疗所述患者的感觉神经性听力损失的方法，其中在所述治疗前所述患者的标准字词识别评分为60％或更低。

61.一种通过向人患者施用CHIR99021或其药学上可接受的盐和丙戊酸(VPA)或其药学上可接受的盐来治疗所述患者的感觉神经性听力损失的方法，其中在所述治疗前所述患者的噪音中字词评分为50％或更低。

62.一种通过向人患者施用CHIR99021或其药学上可接受的盐和丙戊酸(VPA)或其药学上可接受的盐来治疗所述患者的感觉神经性听力损失的方法，其中

63.实施方案58-62中任一项的方法，其中当在所述治疗前通过纯音测听术测量时，在0.5kHz、1kHz、2kHz和4kHz下所述患者的听力阈值的平均值大于40dB HL且不超过55dB HL。

64.实施方案58-62中任一项的方法，其中当在所述治疗前通过纯音测听术测量时，在0.5kHz、1kHz、2kHz和4kHz下所述患者的听力阈值的平均值大于55dB HL且不超过70dB HL。

65.实施方案58-64中任一项的方法，其中在90天内提供听力改善。

66.实施方案58-65中任一项的方法，其中通过单次施用提供听力改善。

67.实施方案58-66中任一项的方法，其中向中耳施用所述化合物。

68.实施方案67的方法，其中通过鼓室内注射向中耳施用。

69.实施方案58-68中任一项的方法，其中丙戊酸的所述药学上可接受的盐为丙戊酸钠。

70.实施方案58-69中任一项的方法，其中将所述CHIR99021和所述VPA配制成单一组合物。

71.实施方案70的方法，其中所述组合物包含泊洛沙姆407。

72.实施方案58-71中任一项的方法，其中所述感觉神经性听力损失为突发性感觉神经性听力损失或噪音诱发的感觉神经性听力损失。

73.实施方案72的方法，其中所述感觉神经性听力损失为突发性感觉神经性听力损失。

74.实施方案72的方法，其中所述感觉神经性听力损失为噪音诱发的感觉神经性听力损失。

75.实施方案58-74中任一项的方法，其中当使用选自由耳鸣功能指数(TFI)、耳鸣致残指数(THI)、耳鸣反应问卷(TRQ)、耳鸣严重性指数(TSI)和耳鸣致残问卷(THQ)组成的组的一个或多个量度来评估时，所述治疗还提供对耳鸣的治疗。

76.根据实施方案58-76中任一项的方法，其中当使用耳鸣功能指数(TFI)来评估时，所述治疗还提供对耳鸣的治疗。

77.一种通过向患有感觉神经性听力损失的人患者施用CHIR99021或其药学上可接受的盐和丙戊酸(VPA)或其药学上可接受的盐来治疗所述患者的耳鸣的方法，其中所述耳鸣使用选自由以下组成的组的方法中的一者或多者来诊断：耳鸣功能指数(TFI)、耳鸣致残指数(THI)、耳鸣反应问卷(TRQ)、耳鸣严重性指数(TSI)和耳鸣致残问卷(THQ)。

78.实施方案77的方法，其中所述耳鸣使用耳鸣功能指数(TFI)来诊断。

79.实施方案77或实施方案78的方法，其中所述感觉神经性听力损失为轻度、中度或中重度感觉神经性听力损失。

80.实施方案77-79中任一项的方法，其中当在所述治疗前通过纯音测听术测量时，在0.5kHz、1kHz、2kHz和4kHz下所述患者的听力阈值的平均值大于25dB HL且不超过70dB HL。

81.实施方案77-79中任一项的方法，其中当在所述治疗前通过纯音测听术测量时，在0.5kHz、1kHz、2kHz和4kHz下所述患者的听力阈值的平均值大于25dB HL且不超过40dB HL。

82.实施方案77-79中任一项的方法，其中当在所述治疗前通过纯音测听术测量时，在0.5kHz、1kHz、2kHz和4kHz下所述患者的听力阈值的平均值大于40dB HL且不超过55dB HL。

83.实施方案77-79中任一项的方法，其中当在所述治疗前通过纯音测听术测量时，在0.5kHz、1kHz、2kHz和4kHz下所述患者的听力阈值的平均值大于55dB HL且不超过70dB HL。

84.实施方案77-83中任一项的方法，其中所述感觉神经性听力损失为突发性感觉神经性听力损失或噪音诱发的感觉神经性听力损失。

85.实施方案84的方法，其中所述感觉神经性听力损失为突发性感觉神经性听力损失。

86.实施方案84的方法，其中所述感觉神经性听力损失为噪音诱发的感觉神经性听力损失。

87.CHIR99021或其药学上可接受的盐和VPA或其药学上可接受的盐的用途，其用于制造用以治疗人患者的感觉神经性听力损失的药物组合物，其中所述感觉神经性听力损失为中度或中重度感觉神经性听力损失。

88.CHIR99021或其药学上可接受的盐和VPA或其药学上可接受的盐的用途，其用于制造用以治疗人患者的感觉神经性听力损失的药物组合物，其中当在所述治疗前通过纯音测听术测量时，在0.5kHz、1kHz、2kHz和4kHz下所述患者的听力阈值的平均值大于40dBHL且不超过70dB HL。

89.CHIR99021或其药学上可接受的盐和VPA或其药学上可接受的盐的用途，其用于制造用以治疗人患者的感觉神经性听力损失的药物组合物，其中在所述治疗前所述患者的标准字词识别评分为60％或更低。

90.CHIR99021或其药学上可接受的盐和VPA或其药学上可接受的盐的用途，其用于制造用以治疗人患者的感觉神经性听力损失的药物组合物，其中在所述治疗前所述患者的噪音中字词评分为50％或更低。

91.CHIR99021或其药学上可接受的盐和VPA或其药学上可接受的盐的用途，其用于制造用以治疗人患者的感觉神经性听力损失的药物组合物，其中

92.CHIR99021或其药学上可接受的盐和VPA或其药学上可接受的盐的用途，其用于治疗人患者的感觉神经性听力损失，其中所述感觉神经性听力损失为中度或中重度感觉神经性听力损失。

93.CHIR99021或其药学上可接受的盐和VPA或其药学上可接受的盐的用途，其用于治疗人患者的感觉神经性听力损失，其中当在所述治疗前通过纯音测听术测量时，在0.5kHz、1kHz、2kHz和4kHz下所述患者的听力阈值的平均值大于40dB HL且不超过70dB HL。

94.CHIR99021或其药学上可接受的盐和VPA或其药学上可接受的盐的用途，其用于治疗人患者的感觉神经性听力损失，其中在所述治疗前所述患者的标准字词识别评分为60％或更低。

95.CHIR99021或其药学上可接受的盐和VPA或其药学上可接受的盐的用途，其用于治疗人患者的感觉神经性听力损失，其中在所述治疗前所述患者的噪音中字词评分为50％或更低。

96.CHIR99021或其药学上可接受的盐和VPA或其药学上可接受的盐的用途，其用于治疗人患者的感觉神经性听力损失，其中

97.实施方案87-96中任一项的用途，其中当在所述治疗前通过纯音测听术测量时，在0.5kHz、1kHz、2kHz和4kHz下所述患者的听力阈值的平均值大于40dB HL且不超过55dB HL。

98.实施方案87-96中任一项的用途，其中当在所述治疗前通过纯音测听术测量时，在0.5kHz、1kHz、2kHz和4kHz下所述患者的听力阈值的平均值大于55dB HL且不超过70dB HL。

99.实施方案87-98中任一项的用途，其中在90天内提供听力改善。

100.实施方案87-99中任一项的用途，其中通过单次施用提供听力改善。

101.实施方案87-100中任一项的用途，其中向中耳施用所述化合物。

102.实施方案101的用途，其中通过鼓室内注射向中耳施用。

103.实施方案87-102中任一项的用途，其中丙戊酸的所述药学上可接受的盐为丙戊酸钠。

104.实施方案87-103中任一项的用途，其中将所述CHIR99021和所述VPA配制成单一组合物。

105.实施方案104的用途，其中所述组合物包含泊洛沙姆407。

106.实施方案87-105中任一项的用途，其中所述感觉神经性听力损失为突发性感觉神经性听力损失或噪音诱发的感觉神经性听力损失。

107.实施方案106的用途，其中所述感觉神经性听力损失为突发性感觉神经性听力损失。

108.实施方案106的用途，其中所述感觉神经性听力损失为噪音诱发的感觉神经性听力损失。

109.实施方案87-108中任一项的用途，其中当使用选自由耳鸣功能指数(TFI)、耳鸣致残指数(THI)、耳鸣反应问卷(TRQ)、耳鸣严重性指数(TSI)和耳鸣致残问卷(THQ)组成的组的一个或多个量度来评估时，所述治疗还提供对耳鸣的治疗。

110.实施方案87-109中任一项的用途，其中当使用耳鸣功能指数(TFI)来评估时，所述治疗还提供对耳鸣的治疗。

111.CHIR99021或其药学上可接受的盐和VPA或其药学上可接受的盐的用途，其用于制造用以治疗患有感觉神经性听力损失的人患者的耳鸣的药物组合物，其中所述耳鸣使用选自由以下组成的组的方法中的一者或多者来诊断：耳鸣功能指数(TFI)、耳鸣致残指数(THI)、耳鸣反应问卷(TRQ)、耳鸣严重性指数(TSI)和耳鸣致残问卷(THQ)。

112.CHIR99021或其药学上可接受的盐和VPA或其药学上可接受的盐的用途，其用于治疗患有感觉神经性听力损失的人患者的耳鸣，其中所述耳鸣使用选自由以下组成的组的方法中的一者或多者来诊断：耳鸣功能指数(TFI)、耳鸣致残指数(THI)、耳鸣反应问卷(TRQ)、耳鸣严重性指数(TSI)和耳鸣致残问卷(THQ)。

113.实施方案111或实施方案112的用途，其中所述耳鸣使用耳鸣功能指数(TFI)来诊断。

114.实施方案111-113中任一项的用途，其中所述感觉神经性听力损失为轻度、中度或中重度感觉神经性听力损失。

115.实施方案111-114中任一项的用途，其中当在所述治疗前通过纯音测听术测量时，在0.5kHz、1kHz、2kHz和4kHz下所述患者的听力阈值的平均值大于25dB HL且不超过70dB HL。

116.实施方案111-114中任一项的用途，其中当在所述治疗前通过纯音测听术测量时，在0.5kHz、1kHz、2kHz和4kHz下所述患者的听力阈值的平均值大于25dB HL且不超过40dB HL。

117.实施方案111-114中任一项的用途，其中当在所述治疗前通过纯音测听术测量时，在0.5kHz、1kHz、2kHz和4kHz下所述患者的听力阈值的平均值大于40dB HL且不超过55dB HL。

118.实施方案111-114中任一项的用途，其中当在所述治疗前通过纯音测听术测量时，在0.5kHz、1kHz、2kHz和4kHz下所述患者的听力阈值的平均值大于55dB HL且不超过70dB HL。

119.实施方案111-118中任一项的用途，其中所述感觉神经性听力损失为突发性感觉神经性听力损失或噪音诱发的感觉神经性听力损失。

120.实施方案119的用途，其中所述感觉神经性听力损失为突发性感觉神经性听力损失。

121.实施方案119的用途，其中所述感觉神经性听力损失为噪音诱发的感觉神经性听力损失。

122.用于治疗人患者的感觉神经性听力损失的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述感觉神经性听力损失为中度或中重度感觉神经性听力损失。

123.用于治疗人患者的感觉神经性听力损失的一种或多种毛细胞再生剂，其中当在所述治疗前通过纯音测听术测量时，在0.5kHz、1kHz、2kHz和4kHz下所述患者的听力阈值的平均值大于40dB HL且不超过70dB HL。

124.用于治疗人患者的感觉神经性听力损失的一种或多种毛细胞再生剂，其中在所述治疗前所述患者的标准字词识别评分为60％或更低。

125.用于治疗人患者的感觉神经性听力损失的一种或多种毛细胞再生剂，其中在所述治疗前所述患者的噪音中字词评分为50％或更低。

126.根据实施方案122-125中任一项所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述治疗为所述患者提供改善的标准字词识别评分，其中如果进行测试，则所述改善将为至少10％，其中所述改善百分比使用以下公式计算：

127.根据实施方案122-126中任一项所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述治疗为所述患者提供改善的噪音中字词评分，其中如果进行测试，则所述改善将为至少10％，其中所述改善百分比使用以下公式计算：

其中所述治疗任选地还提供实施方案126中所指定的改善。

128.根据实施方案122-127中任一项所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述治疗提供在8kHz下改善的听力阈值，其中如果进行测试，则相对于在所述治疗前在8kHz下所述患者的听力阈值，所述改善将为至少5dB，其中所述听力阈值通过纯音测听术测量，其中所述治疗任选地还提供实施方案126或实施方案127中所指定的改善。

129.用于治疗人患者的感觉神经性听力损失的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述治疗为所述患者提供改善的标准字词识别评分，其中如果进行测试，则所述改善将为至少10％，其中所述改善百分比使用以下公式计算：

130.用于治疗人患者的感觉神经性听力损失的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述治疗为所述患者提供改善的噪音中字词评分，其中如果进行测试，则所述改善将为至少10％，其中所述改善百分比使用以下公式计算：

其中所述治疗任选地还提供实施方案129中所指定的改善。

131.用于治疗人患者的感觉神经性听力损失的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述治疗提供在8kHz下改善的听力阈值，其中如果进行测试，则相对于在所述治疗前在8kHz下所述患者的听力阈值，所述改善将为至少5dB，其中所述听力阈值通过纯音测听术测量，其中所述治疗任选地还提供实施方案129或实施方案130中所指定的改善。

132.根据实施方案122-131中任一项所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中在90天内提供听力改善。

133.根据实施方案122-132中任一项所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中通过单次施用提供听力改善。

134.根据实施方案122-133中任一项所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中向中耳施用所述化合物。

135.根据实施方案134所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中通过鼓室内注射向中耳施用。

136.根据实施方案122-135中任一项所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述或所述毛细胞再生剂为配制成单一组合物的剂的组合。

137.根据实施方案122-136中任一项所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中当使用选自由耳鸣功能指数(TFI)、耳鸣致残指数(THI)、耳鸣反应问卷(TRQ)、耳鸣严重性指数(TSI)和耳鸣致残问卷(THQ)组成的组的一个或多个量度来评估时，所述治疗还提供对耳鸣的治疗。

138.用于治疗患有感觉神经性听力损失的人患者的耳鸣的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述耳鸣使用选自由以下组成的组的方法中的一者或多者来诊断：耳鸣功能指数(TFI)、耳鸣致残指数(THI)、耳鸣反应问卷(TRQ)、耳鸣严重性指数(TSI)和耳鸣致残问卷(THQ)。

139.根据实施方案138所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述感觉神经性听力损失为轻度、中度或中重度感觉神经性听力损失。

Claims

1.一种用于治疗人患者的感觉神经性听力损失的CHIR99021或其药学上可接受的盐和丙戊酸(VPA)或其药学上可接受的盐，其中所述感觉神经性听力损失为中度或中重度感觉神经性听力损失。

2.一种用于治疗人患者的感觉神经性听力损失的CHIR99021或其药学上可接受的盐和丙戊酸(VPA)或其药学上可接受的盐，其中当在所述治疗前通过纯音测听术测量时，在0.5kHz、1kHz、2kHz和4kHz下所述患者的听力阈值的平均值大于40dB HL且不超过70dB HL。

3.一种用于治疗人患者的感觉神经性听力损失的CHIR99021或其药学上可接受的盐和丙戊酸(VPA)或其药学上可接受的盐，其中在所述治疗前所述患者的标准字词识别评分为60％或更低。

4.一种用于治疗人患者的感觉神经性听力损失的CHIR99021或其药学上可接受的盐和丙戊酸(VPA)或其药学上可接受的盐，其中在所述治疗前所述患者的噪音中字词评分为50％或更低。

5.一种用于治疗人患者的感觉神经性听力损失的CHIR99021或其药学上可接受的盐和丙戊酸(VPA)或其药学上可接受的盐，其中

6.根据权利要求1-5中任一项所述使用的CHIR99021或其药学上可接受的盐和丙戊酸(VPA)或其药学上可接受的盐，其中当在所述治疗前通过纯音测听术测量时，在0.5kHz、1kHz、2kHz和4kHz下所述患者的听力阈值的平均值大于40dB HL且不超过55dB HL。

7.根据权利要求1-5中任一项所述使用的CHIR99021或其药学上可接受的盐和丙戊酸(VPA)或其药学上可接受的盐，其中当在所述治疗前通过纯音测听术测量时，在0.5kHz、1kHz、2kHz和4kHz下所述患者的听力阈值的平均值大于55dB HL且不超过70dB HL。

8.根据权利要求1-7中任一项所述使用的CHIR99021或其药学上可接受的盐和丙戊酸(VPA)或其药学上可接受的盐，其中在90天内提供听力改善。

9.根据权利要求1-8中任一项所述使用的CHIR99021或其药学上可接受的盐和丙戊酸(VPA)或其药学上可接受的盐，其中通过单次施用提供听力改善。

10.根据权利要求1-9中任一项所述使用的CHIR99021或其药学上可接受的盐和丙戊酸(VPA)或其药学上可接受的盐，其中向中耳施用所述化合物。

11.根据权利要求10所述使用的CHIR99021或其药学上可接受的盐和丙戊酸(VPA)或其药学上可接受的盐，其中通过鼓室内注射向中耳施用。

12.根据权利要求1-11中任一项所述使用的CHIR99021或其药学上可接受的盐和丙戊酸(VPA)或其药学上可接受的盐，其中丙戊酸的所述药学上可接受的盐为丙戊酸钠。

13.根据权利要求1-12中任一项所述使用的CHIR99021或其药学上可接受的盐和丙戊酸(VPA)或其药学上可接受的盐，其中将所述CHIR99021和所述VPA配制成单一组合物。

14.根据权利要求13所述使用的CHIR99021或其药学上可接受的盐和丙戊酸(VPA)或其药学上可接受的盐，其中所述组合物包含泊洛沙姆407。

15.根据权利要求1-14中任一项所述使用的CHIR99021或其药学上可接受的盐和丙戊酸(VPA)或其药学上可接受的盐，其中所述感觉神经性听力损失为突发性感觉神经性听力损失或噪音诱发的感觉神经性听力损失。

16.根据权利要求15所述使用的CHIR99021或其药学上可接受的盐和丙戊酸(VPA)或其药学上可接受的盐，其中所述感觉神经性听力损失为突发性感觉神经性听力损失。

17.根据权利要求15所述使用的CHIR99021或其药学上可接受的盐和丙戊酸(VPA)或其药学上可接受的盐，其中所述感觉神经性听力损失为噪音诱发的感觉神经性听力损失。

18.根据权利要求1-17中任一项所述使用的CHIR99021或其药学上可接受的盐和丙戊酸(VPA)或其药学上可接受的盐，其中当使用选自由耳鸣功能指数(TFI)、耳鸣致残指数(THI)、耳鸣反应问卷(TRQ)、耳鸣严重性指数(TSI)和耳鸣致残问卷(THQ)组成的组的一个或多个量度来评估时，所述治疗还提供对耳鸣的治疗。

19.根据权利要求1-18中任一项所述使用的CHIR99021或其药学上可接受的盐和丙戊酸(VPA)或其药学上可接受的盐，其中当使用耳鸣功能指数(TFI)来评估时，所述治疗还提供对耳鸣的治疗。

20.一种用于治疗患有感觉神经性听力损失的人患者的耳鸣的CHIR99021或其药学上可接受的盐和丙戊酸(VPA)或其药学上可接受的盐，其中所述耳鸣使用选自由以下组成的组的方法中的一者或多者来诊断：耳鸣功能指数(TFI)、耳鸣致残指数(THI)、耳鸣反应问卷(TRQ)、耳鸣严重性指数(TSI)和耳鸣致残问卷(THQ)。

21.根据权利要求20所述使用的CHIR99021或其药学上可接受的盐和丙戊酸(VPA)或其药学上可接受的盐，其中所述耳鸣使用耳鸣功能指数(TFI)来诊断。

22.根据权利要求20或权利要求21所述使用的CHIR99021或其药学上可接受的盐和丙戊酸(VPA)或其药学上可接受的盐，其中所述感觉神经性听力损失为轻度、中度或中重度感觉神经性听力损失。

23.根据权利要求20-22所述使用的CHIR99021或其药学上可接受的盐和丙戊酸(VPA)或其药学上可接受的盐，其中当在所述治疗前通过纯音测听术测量时，在0.5kHz、1kHz、2kHz和4kHz下所述患者的听力阈值的平均值大于25dB HL且不超过70dB HL。

24.根据权利要求20-22中任一项所述使用的CHIR99021或其药学上可接受的盐和丙戊酸(VPA)或其药学上可接受的盐，其中当在所述治疗前通过纯音测听术测量时，在0.5kHz、1kHz、2kHz和4kHz下所述患者的听力阈值的平均值大于25dB HL且不超过40dB HL。

25.根据权利要求20-22中任一项所述使用的CHIR99021或其药学上可接受的盐和丙戊酸(VPA)或其药学上可接受的盐，其中当在所述治疗前通过纯音测听术测量时，在0.5kHz、1kHz、2kHz和4kHz下所述患者的听力阈值的平均值大于40dB HL且不超过55dB HL。

26.根据权利要求20-22中任一项所述使用的CHIR99021或其药学上可接受的盐和丙戊酸(VPA)或其药学上可接受的盐，其中当在所述治疗前通过纯音测听术测量时，在0.5kHz、1kHz、2kHz和4kHz下所述患者的听力阈值的平均值大于55dB HL且不超过70dB HL。

27.根据权利要求20-26中任一项所述使用的CHIR99021或其药学上可接受的盐和丙戊酸(VPA)或其药学上可接受的盐，其中所述感觉神经性听力损失为突发性感觉神经性听力损失或噪音诱发的感觉神经性听力损失。

28.根据权利要求27所述使用的CHIR99021或其药学上可接受的盐和丙戊酸(VPA)或其药学上可接受的盐，其中所述感觉神经性听力损失为突发性感觉神经性听力损失。

29.根据权利要求27所述使用的CHIR99021或其药学上可接受的盐和丙戊酸(VPA)或其药学上可接受的盐，其中所述感觉神经性听力损失为噪音诱发的感觉神经性听力损失。

30.一种或多种用于治疗人患者的感觉神经性听力损失的毛细胞再生剂，其中所述感觉神经性听力损失为中度或中重度感觉神经性听力损失。

31.一种或多种用于治疗人患者的感觉神经性听力损失的毛细胞再生剂，其中当在所述治疗前通过纯音测听术测量时，在0.5kHz、1kHz、2kHz和4kHz下所述患者的听力阈值的平均值大于40dB HL且不超过70dB HL。

32.一种或多种用于治疗人患者的感觉神经性听力损失的毛细胞再生剂，其中在所述治疗前所述患者的标准字词识别评分为60％或更低。

33.一种或多种用于治疗人患者的感觉神经性听力损失的毛细胞再生剂，其中在所述治疗前所述患者的噪音中字词评分为50％或更低。

34.根据权利要求30-33中任一项所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述治疗为所述患者提供改善的标准字词识别评分，其中如果进行测试，则所述改善将为至少10％，其中所述改善百分比使用以下公式计算：

35.根据权利要求30-34中任一项所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述治疗为所述患者提供改善的噪音中字词评分，其中如果进行测试，则所述改善将为至少10％，其中所述改善百分比使用以下公式计算：

其中所述治疗任选地还提供权利要求34中所指定的改善。

36.根据权利要求30-35中任一项所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述治疗提供在8kHz下改善的听力阈值，其中如果进行测试，则相对于在所述治疗前在8kHz下所述患者的听力阈值，所述改善将为至少5dB，其中所述听力阈值通过纯音测听术测量，其中所述治疗任选地还提供权利要求34或权利要求35中所指定的改善。

37.一种或多种用于治疗人患者的感觉神经性听力损失的毛细胞再生剂，其中所述治疗为所述患者提供改善的标准字词识别评分，其中如果进行测试，则所述改善将为至少10％，其中所述改善百分比使用以下公式计算：

38.一种或多种用于治疗人患者的感觉神经性听力损失的毛细胞再生剂，其中所述治疗为所述患者提供改善的噪音中字词评分，其中如果进行测试，则所述改善将为至少10％，其中所述改善百分比使用以下公式计算：

其中所述治疗任选地还提供权利要求37中所指定的改善。

39.一种或多种用于治疗人患者的感觉神经性听力损失的毛细胞再生剂，其中所述治疗提供在8kHz下改善的听力阈值，其中如果进行测试，则相对于在所述治疗前在8kHz下所述患者的听力阈值，所述改善将为至少5dB，其中所述听力阈值通过纯音测听术测量，其中所述治疗任选地还提供权利要求37或权利要求38中所指定的改善。

40.根据权利要求30-39中任一项所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中在90天内提供听力改善。

41.根据权利要求30-40中任一项所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中通过单次施用提供听力改善。

42.根据权利要求30-41中任一项所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中向中耳施用所述化合物。

43.根据权利要求42所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中通过鼓室内注射向中耳施用。

44.根据权利要求30-43中任一项所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述一种或多种毛细胞再生剂为配制成单一组合物的剂的组合。

45.根据权利要求30-44中任一项所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中当使用选自由耳鸣功能指数(TFI)、耳鸣致残指数(THI)、耳鸣反应问卷(TRQ)、耳鸣严重性指数(TSI)和耳鸣致残问卷(THQ)组成的组的一个或多个量度来评估时，所述治疗还提供对耳鸣的治疗。

46.一种或多种用于治疗患有感觉神经性听力损失的人患者的耳鸣的毛细胞再生剂，其中所述耳鸣使用选自由以下组成的组的方法中的一者或多者来诊断：耳鸣功能指数(TFI)、耳鸣致残指数(THI)、耳鸣反应问卷(TRQ)、耳鸣严重性指数(TSI)和耳鸣致残问卷(THQ)。

47.根据权利要求47所述使用的一种或多种毛细胞再生剂，其中所述感觉神经性听力损失为轻度、中度或中重度感觉神经性听力损失。