JP7132218B2 - フェノキシトリアゾール - Google Patents
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Description
[式中、
HetArは、
から選択される5員又は6員のヘテロアリール基であり、
ここで、
R1は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり、2つのR1が存在する場合、同じでも異なっていてもよく;
R2は、
低級アルキル、又はその単重水素化若しくは多重水素化誘導体、
ハロゲン又は低級アルコキシにより置換されている低級アルキル、
置換されていない又はハロゲンにより置換されている低級アルケニル、
置換されていない又はハロゲンにより置換されているシクロアルキル若しくはCH2-シクロアルキル、
置換されていない又は低級アルキルにより置換されているヘテロシクロアルキル若しくはCH2-ヘテロシクロアルキル
であり;
R3は、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、又はS(O)2-低級アルキルであり;
nは、1、2又は3であり;nが>1である場合には、R3は、同じでも異なっていてもよい]
で示される化合物に、或いはその薬学的に活性な酸付加塩に、そのラセミ混合物に又はその対応するエナンチオマー及び/又は光学異性体及び/又は立体異性体に関する。
[式中、
R1は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり;
R2は、
低級アルキル、又はその単重水素化若しくは多重水素化誘導体、
ハロゲン又は低級アルコキシにより置換されている低級アルキル、
置換されていない又はハロゲンにより置換されている低級アルケニル、
置換されていない又はハロゲンにより置換されているシクロアルキル若しくはCH2-シクロアルキル、
置換されていない又は低級アルキルにより置換されているヘテロシクロアルキル若しくはCH2-ヘテロシクロアルキル
であり;
R3は、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、又はS(O)2-低級アルキルであり;
nは、1、2又は3であり;nが>1である場合には、R3は、同じでも異なっていてもよい]
で示される化合物、或いはその薬学的に活性な酸付加塩、そのラセミ混合物又はその対応するエナンチオマー及び/又は光学異性体及び/又は立体異性体、例えば、下記化合物
(1R,5S,8s)-N-(5-(2-クロロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(3-メチル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
である。
[式中、
R1は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり;
R2は、
低級アルキル、又はその単重水素化若しくは多重水素化誘導体、
ハロゲン又は低級アルコキシにより置換されている低級アルキル、
置換されていない又はハロゲンにより置換されている低級アルケニル、
置換されていない又はハロゲンにより置換されているシクロアルキル若しくはCH2-シクロアルキル、
置換されていない又は低級アルキルにより置換されているヘテロシクロアルキル若しくはCH2-ヘテロシクロアルキル
であり;
R3は、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、又はS(O)2-低級アルキルであり;
nは、1、2又は3であり;nが>1である場合には、R3は、同じでも異なっていてもよい]
で示される化合物、或いはその薬学的に活性な酸付加塩、そのラセミ混合物又はその対応するエナンチオマー及び/又は光学異性体及び/又は立体異性体、例えば、下記化合物
(1R,5S,8s)-N-(5-(2-クロロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(3-メチルイソチアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-フルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(3-メチルイソチアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(3-メチルイソチアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(1-(プロパン-2-イル)-5-(2-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(3-メチルイソチアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(2-フルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(3-メチルイソチアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-3-(3-メチル-1,2-チアゾール-5-イル)-N-[1-(プロパン-2-イル)-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(4-フルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(3-メチル-1,2-チアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-{5-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-3-(3-メチル-1,2-チアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-3-(3-メチル-1,2-チアゾール-5-イル)-N-[1-(プロパン-2-イル)-5-[3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(3-メチル-1,2-チアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(4-メタンスルホニルフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(3-メチル-1,2-チアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン、又は
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-メタンスルホニルフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(3-メチル-1,2-チアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミンである。
[式中、
R1は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり;
R2は、
低級アルキル、又はその単重水素化若しくは多重水素化誘導体、
ハロゲン又は低級アルコキシにより置換されている低級アルキル、
置換されていない又はハロゲンにより置換されている低級アルケニル、
置換されていない又はハロゲンにより置換されているシクロアルキル若しくはCH2-シクロアルキル、
置換されていない又は低級アルキルにより置換されているヘテロシクロアルキル若しくはCH2-ヘテロシクロアルキル
であり;
R3は、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、又はS(O)2-低級アルキルであり;
nは、1、2又は3であり;nが>1である場合には、R3は、同じでも異なっていてもよい]
で示される化合物、或いはその薬学的に活性な酸付加塩、そのラセミ混合物又はその対応するエナンチオマー及び/又は光学異性体及び/又は立体異性体、例えば、下記化合物
(1R,5S,8s)-N-{5-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(1-(プロパン-2-イル)-5-(2-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-N-[1-(プロパン-2-イル)-5-[3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-N-[1-(プロパン-2-イル)-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-フルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-N-[1-(プロパン-2-イル)-5-[3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-フルオロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-N-[1-(プロパン-2-イル)-5-[2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-{5-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-{5-[3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-N-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-N-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-N-{5-[3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-{5-[4-フルオロ-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-{5-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-{5-[4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-{5-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)(1R,5S,8s)-N-[1-(プロパン-2-イル)-5-[4-(トリフルオロメトキシ)-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-4-メチルフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-2-メチルフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-5-メチルフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン、又は
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタジュウテリオプロパン-2-イル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミンである。
[式中、
R1は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり;
R2は、
低級アルキル、又はその単重水素化若しくは多重水素化誘導体、
ハロゲン又は低級アルコキシにより置換されている低級アルキル、
置換されていない又はハロゲンにより置換されている低級アルケニル、
置換されていない又はハロゲンにより置換されているシクロアルキル若しくはCH2-シクロアルキル、
置換されていない又は低級アルキルにより置換されているヘテロシクロアルキル若しくはCH2-ヘテロシクロアルキル
であり;
R3は、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、又はS(O)2-低級アルキルであり;
nは、1、2又は3であり;nが>1である場合には、R3は、同じでも異なっていてもよい]
で示される化合物、或いはその薬学的に活性な酸付加塩、そのラセミ混合物又はその対応するエナンチオマー及び/又は光学異性体及び/又は立体異性体、例えば、下記化合物
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-フルオロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-[1-(プロパン-2-イル)-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-[1-(プロパン-2-イル)-5-[3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-[1-(プロパン-2-イル)-5-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロフェノキシ)-1-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-N-[1-(プロパン-2-イル)-5-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-{5-[2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-{5-[4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-{5-[3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-[1-(プロパン-2-イル)-5-[4-(トリフルオロメトキシ)-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-{5-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-5-メチルフェノキシ)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロフェノキシ)-1-エチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロフェノキシ)-1-プロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-プロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン、又は
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタジュウテリオプロパン-2-イル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミンである。
[式中、
R1は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり、同じでも異なっていてもよく;
R2は、
低級アルキル、又はその単重水素化若しくは多重水素化誘導体、
ハロゲン又は低級アルコキシにより置換されている低級アルキル、
置換されていない又はハロゲンにより置換されている低級アルケニル、
置換されていない又はハロゲンにより置換されているシクロアルキル若しくはCH2-シクロアルキル、
置換されていない又は低級アルキルにより置換されているヘテロシクロアルキル若しくはCH2-ヘテロシクロアルキル
であり;
R3は、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、又はS(O)2-低級アルキルであり;
nは、1、2又は3であり;nが>1である場合には、R3は、同じでも異なっていてもよい]
で示される化合物、或いはその薬学的に活性な酸付加塩、そのラセミ混合物又はその対応するエナンチオマー及び/又は光学異性体及び/又は立体異性体、例えば、下記化合物
(1R,5S,8s)-N-{5-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-3-[2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-[2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(2-フルオロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(2-[トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[1-(プロパン-2-イル)-5-[3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-[2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-フルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-[2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-フルオロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-フルオロフェノキシ)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-3-(2-クロロピリジン-4-イル)-N-(5-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-3-(2-クロロピリジン-4-イル)-N-(5-(3-フルオロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロフェノキシ)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(5-フルオロ-2-メチルピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロフェノキシ)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロフェノキシ)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(2-クロロピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロフェノキシ)-1-エチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロフェノキシ)-1-エチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(2-クロロピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロフェノキシ)-1-プロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロフェノキシ)-1-プロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(2-クロロピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-5-メチルフェノキシ)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(2-クロロピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-フルオロ-5-メチルフェノキシ)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(2-クロロピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(2-メトキシ-4-ピリジル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-フルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(2,3-ジフルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(2,3-ジフルオロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-フルオロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S)-N-[5-(3-クロロ-2-フルオロ-フェノキシ)-1-イソプロピル-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(2-メトキシ-4-ピリジル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(2-クロロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(2-クロロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-2-フルオロ-フェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(2-メトキシ-4-ピリジル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-エチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-プロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-イソブチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-((3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタジュウテリオプロパン-2-イル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-(トリジュウテリオメチル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-(1,1,2,2,2-ペンタジュウテリオエチル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン、又は
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミンである。
[式中、
R1は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり;
R2は、
低級アルキル、又はその単重水素化若しくは多重水素化誘導体、
ハロゲン又は低級アルコキシにより置換されている低級アルキル、
置換されていない又はハロゲンにより置換されている低級アルケニル、
置換されていない又はハロゲンにより置換されているシクロアルキル若しくはCH2-シクロアルキル、
置換されていない又は低級アルキルにより置換されているヘテロシクロアルキル若しくはCH2-ヘテロシクロアルキル
であり;
R3は、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、又はS(O)2-低級アルキルであり;
nは、1、2又は3であり;nが>1である場合には、R3は、同じでも異なっていてもよい]
で示される化合物、或いはその薬学的に活性な酸付加塩、そのラセミ混合物又はその対応するエナンチオマー及び/又は光学異性体及び/又は立体異性体、例えば、下記化合物
(1R,5S,8s)-N-(5-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
((1R,5S,8s)-N-(5-(3-フルオロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロフェノキシ)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(1-メチル-5-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-3-(6-クロロピリミジン-4-イル)-N-[1-(プロパン-2-イル)-5-[3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロフェノキシ)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メトキシピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-クロロピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-3-(6-クロロピリミジン-4-イル)-N-[5-(3-フルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロフェノキシ)-1-エチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロフェノキシ)-1-エチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-クロロピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロフェノキシ)-1-プロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロフェノキシ)-1-プロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-クロロピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-クロロピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-フルオロ-5-メチルフェノキシ)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-クロロピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-5-メチルフェノキシ)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-フルオロ-5-メチルフェノキシ)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(1-シクロプロピル-5-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(2,3-ジフルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-イソプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(4-フルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-フルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S)-N-[5-(5-クロロ-2-フルオロ-フェノキシ)-1-イソプロピル-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-2-フルオロ-フェノキシ)-1-イソプロピル-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(2,3-ジフルオロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(2-クロロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-(2-フルオロビニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-(2-フルオロビニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-1-(2-フルオロビニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-(2-フルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-ビニル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-(2-フルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-ビニル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-(2-メトキシエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-(2-メトキシエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロフェノキシ)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロフェノキシ)-1-(2-フルオロビニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-1-(2-フルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-1-ビニル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(2-クロロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S)-N-[5-(3-クロロ-2-フルオロ-フェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(2-クロロフェノキシ)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(2-クロロフェノキシ)-1-(2-フルオロビニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-(メトキシメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(4-クロロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-1-(2-フルオロビニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(2-クロロフェノキシ)-1-(2-フルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-1-(2-フルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-1-ビニル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(2-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-1-イソプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-1-イソプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1S,5R.8s)-N-[5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(4-クロロフェノキシ)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1S,5R.8s)-N-[5-(3-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-1-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1S,5R.8s)-N-[5-(2-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-1-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-エチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-1-エチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(2-クロロフェノキシ)-1-エチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S)-N-[5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-エチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-プロピル-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-1-プロピル-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(2-クロロフェノキシ)-1-プロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-プロピル-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-(2-メチルプロピル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(2-クロロフェノキシ)-1-イソブチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-イソブチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-[(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-[(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-[2-メトキシプロピル]-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-((3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-((3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-(オキセタン-3-イル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-(オキセタン-3-イル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-(オキソラン-3-イル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-(オキソラン-3-イル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-シクロブチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-シクロブチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-(1,1,1,3,3,3-ヘキサジュウテリオプロパン-2-イル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタジュウテリオプロパン-2-イル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタジュウテリオプロパン-2-イル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-(トリジュウテリオメチル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-(トリジュウテリオメチル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-(1,1,2,2,2-ペンタジュウテリオエチル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-(1,1,2,2,2-ペンタジュウテリオエチル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン、又は
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロフェノキシ)-1-(2-フルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミンである。
[式中、
R1は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり;
R2は、
低級アルキル、又はその単重水素化若しくは多重水素化誘導体、
ハロゲン又は低級アルコキシにより置換されている低級アルキル、
置換されていない又はハロゲンにより置換されている低級アルケニル、
置換されていない又はハロゲンにより置換されているシクロアルキル若しくはCH2-シクロアルキル、
置換されていない又は低級アルキルにより置換されているヘテロシクロアルキル若しくはCH2-ヘテロシクロアルキル
であり;
R3は、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、又はS(O)2-低級アルキルであり;
nは、1、2又は3であり;nが>1である場合には、R3は、同じでも異なっていてもよい]
で示される化合物、或いはその薬学的に活性な酸付加塩、そのラセミ混合物又はその対応するエナンチオマー及び/又は光学異性体及び/又は立体異性体、例えば、下記化合物
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロフェノキシ)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-クロロピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-5-メチルフェノキシ)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-クロロピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロフェノキシ)-1-エチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロフェノキシ)-1-プロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロフェノキシ)-1-プロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-クロロピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-5-メチルフェノキシ)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロフェノキシ)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロフェノキシ)-1-エチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-クロロピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-クロロピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-フルオロ-5-メチルフェノキシ)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-クロロピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロフェノキシ)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-クロロピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロフェノキシ)-1-(2-フルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-クロロピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロフェノキシ)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロフェノキシ)-1-(2-フルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-フルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(2,3-ジフルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S)-N-[5-(3-クロロ-2-フルオロ-フェノキシ)-1-イソプロピル-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-エチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-プロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-イソブチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-((3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタジュウテリオプロパン-2-イル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-(トリジュウテリオメチル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン、又は
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-(1,1,2,2,2-ペンタジュウテリオエチル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミンである。
a)式II
で示される化合物を、式III
で示される化合物と反応させて、式I
で示される化合物にすること
[これらの式中、各置換基は、上記された意味を有し、Xは、ハロゲンである]、及び
所望により、得られた化合物を、薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること;
又は
b)式VI
で示される化合物を、式
HetAr-X
で示される化合物と反応させて、式
で示される化合物にすること
[これらの式中、各基は、上記された意味を有し、Xは、ハロゲンである]、又は
所望により、得られた化合物を、薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること
を含む。
細胞性γ-セクレターゼアッセイ
スウェーデン人の二重突然変異(K595N/M596L)を有するヒトAPP695を過剰発現するヒト神経膠腫H4細胞を10% FCS、0.2mg/l ハイグロマイシンBを含有するIMDM培地中に、96ウェルプレートにおいて30,000個の細胞/ウェル/100μlで播種し、37℃、5% CO2でインキュベーションした。
1.品目1、2、3及び4を混合し、精製水と共に造粒する。
2.顆粒を50℃で乾燥させる。
3.顆粒を適切な粉砕装置に通す。
4.品目5を加え、3分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
1.品目1、2及び3を適切なミキサーで30分間混合する。
2.品目4及び5を加え、3分間混合する。
3.適切なカプセルに充填する。
以下の実施例は、本発明の例示のため提供される。これらは、本発明の範囲を限定するものではなく、単にその代表例として考慮されるべきである。
分析法
HPLC(メソッド LCMS_fastgradient)
カラム:Agilent Zorbax Eclipse Plus C18、Rapid Resolution HT、2.1×30mm、1.8μm、Part.no. 959731-902
溶媒A:水 0.01%ギ酸; 溶媒B:アセトニトリル(MeCN)
勾配:
1H NMRデータを以下のフォーマットで得る。化学シフト(ppm)(マルチプレット、カップリング定数、該当する場合には積分)。マルチプレットの略語:s、シングレット;d、ダブレット;t、トリプレット;q、カルテット;hept、ヘプテット;m、マルチプレット。化学シフトは、それぞれの重水素化溶媒、CDCl3(7.27ppm)又はd6-DMSO(2.50ppm)を基準とする。
以下の略語を実験部で使用した。
THF=テトラヒドロフラン
MTBE=メチル-tert-ブチルエーテル
DMF=ジメチルホルムアミド
TLC=薄層クロマトグラフィー
rt=室温、20~25℃。
基本的な化学物質及び溶媒は購入し、更に精製することなくそのまま使用した。中間体Int-1、Int-17、Int-94は市販されているか、又は、例えば、Synthesis 2012, 44, pages 3055-3058(Int-1)、WO第2010114958号(Int-17)又は同第2012116965号(Int-94)に記載されているように合成することができる。Int-132をWO第2012116965号に公表されている手順を使用して合成することができる。
Int-3:
3-ブロモ-5-(3-フルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール
工程1: 3,5-ジブロモ-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-2)
DMF(70mL)中の3,5-ジブロモ-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-1、5.0g、22.0mmol)の溶液に、アルゴン雰囲気下、0℃で、水素化ナトリウム(793mg、33.1mmol)を加えた。添加が完了した後、反応物を25℃で30分間撹拌した。次に、2-ヨードプロパン(2.6mL、26.4mmol)を加え、続いて40℃で4時間撹拌した。出発物質の消費が完了した後(TLCでモニターしたとおり)、反応混合物を氷水に注ぎ、続いてMTBEで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を黄色の液体として得(5.4g、粗)、これは次の工程で用いるのに十分に純粋であった。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.39 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 4.64-4.71 (m, 1 H)。MS (ES+) m/z 270.0 [M+H]。
DMF(4mL)中の3,5-ジブロモ-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-2、300mg、1.1mmol)及び3-フルオロフェノール(125mg、1.1mmol)の溶液に、K2CO3(308mg、2.2mmol)を加えた。撹拌を、マイクロ波中で145℃にて1時間続けた。出発物質の消費が完了した後(TLCでモニターしたとおり)、反応混合物を水に注ぎ、MTBEで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/n-ヘキサン 2:98 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を白色の固体として得た(120mg、36%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.41 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 4.62 (p, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.13 - 7.20 (m, 1 H), 7.23 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1 H), 7.37 (dt, J = 10.0, 2.3 Hz, 1 H), 7.48 - 7.55 (m, 1 H)。MS (ES+) m/z 302.0 [M+H]。
3-ブロモ-5-(2-クロロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール
8mLのマイクロ波バイアル中で、3,5-ジブロモ-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-2、300mg、1.12mmol)を、DMF(4.5mL)中に溶解し、2-クロロフェノール(143mg、1.12mmol)を加え、続いて炭酸カリウム(308mg、2.23mmol)を加えた。反応混合物を、マイクロ波照射下、160℃で45分間加熱した。冷却後、混合物を水(20mL)に注ぎ、MTBE(3×20mL)で抽出した。合わせた有機物を乾燥し(硫酸マグネシウム)、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、MTBE/n-ヘプタンの混合物(約1:1 v/v、約10mL)でトリチュレートした。得られた固体を真空中で乾燥して、標題化合物を白色の結晶質固体として得た(210mg、59%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=1.35分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.56 (d, J = 6.7 Hz, 6 H), 4.70 (hept, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.20-7.26 (m, 1 H), 7.31-7.37 (m, 1 H), 7.45 (dd, J = 1.8, 3.6 Hz, 1 H), 7.48 (dd, J = 1.6, 3.6 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 318.1 [M+H]。
3-ブロモ-5-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール
DMF(4mL)中の3,5-ジブロモ-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-2、400mg、1.5mmol)及び4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノール(267.9mg、1.5mmol)の溶液に、K2CO3(411mg、2.9mmol)を加えた。撹拌を、マイクロ波中で145℃にて1時間続けた。出発物質の消費が完了した後(TLCでモニターしたとおり)、反応混合物を水に注ぎ、MTBEで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/n-ヘキサン 3:97 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を白色の固体として得た(320mg、59%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.43 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 4.63 (p, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.65 (t, J = 9.7 Hz, 1 H), 7.84 (dt, J = 7.1, 3.5 Hz, 1 H), 7.97 (dd, J = 5.8, 3.0 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 370.0 [M+H]。
3-ブロモ-1-(プロパン-2-イル)-5-[2-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-1H-1,2,4-トリアゾール
DMF(4mL)中の3,5-ジブロモ-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-2、400mg、1.5mmol)及び2-(トリフルオロメトキシ)フェノール(264.9mg、1.5mmol)の溶液に、K2CO3(411mg、2.9mmol)を加えた。撹拌を、マイクロ波中で145℃にて1時間続けた。出発物質の消費が完了した後(TLCでモニターしたとおり)、反応混合物を水に注ぎ、そしてMTBEで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/n-ヘキサン 2:98 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を白色の固体として得た(480mg、88%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.43 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 4.63 (p, J = 6.7 Hz, 1 H), 7.47 (td, J = 7.8, 1.5 Hz, 1 H), 7.53 (td, J = 7.9, 1.5 Hz, 1 H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 368.0 [M+H]。
3-ブロモ-5-(2-フルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール
DMF(4mL)中の3,5-ジブロモ-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-2、400mg、1.5mmol)及び2-フルオロフェノール(0.1mL、1.5mmol)の溶液に、K2CO3(411mg、2.9mmol)を加えた。撹拌を、マイクロ波中で145℃にて1時間続けた。出発物質の消費が完了した後(TLCでモニターしたとおり)、反応混合物を水に注ぎ、そしてMTBEで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/n-ヘキサン 2:98 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を白色の固体として得た(320mg、72%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.43 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 4.66 (p, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.30 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.34 - 7.41 (m, 1 H), 7.42 - 7.48 (m, 1 H), 7.57 (td, J = 8.1, 1.5 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 302.2 [M+H]。
3-ブロモ-1-(プロパン-2-イル)-5-[2-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-1H-1,2,4-トリアゾール
DMF(4mL)中の3,5-ジブロモ-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-2、400mg、1.5mmol)及び4-(トリフルオロメトキシ)フェノール(0.2mL、1.5mmol)の溶液に、K2CO3(411mg、2.9mmol)を加えた。撹拌を、マイクロ波中で145℃にて1時間続けた。出発物質の消費が完了した後(TLCでモニターしたとおり)、反応混合物を水に注ぎ、そしてMTBEで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/n-ヘキサン 2:98 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を白色の固体として得た(325mg、60%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.42 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 4.63 (p, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.50 (q, J = 9.1 Hz, 4 H)。MS (ES+) m/z 365.8 [M+H]。
3-ブロモ-5-(4-フルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール
DMF(4mL)中の3,5-ジブロモ-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-2、400mg、1.5mmol)及び4-フルオロフェノール(166.7mg、1.5mmol)の溶液に、K2CO3(411mg、2.9mmol)を加えた。撹拌を、マイクロ波中で145℃にて1時間続けた。出発物質の消費が完了した後(TLCでモニターしたとおり)、反応混合物を水に注ぎ、そしてMTBEで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/n-ヘキサン 2:98 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を白色の固体として得た(220mg、49%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.40 (d, J = 6.7 Hz, 6 H), 4.58 - 4.66 (m, 1 H), 7.30 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.36 - 7.48 (m, 2 H)。MS (ES+) m/z 302.1 [M+H]。
3-ブロモ-5-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール
DMF(4mL)中の3,5-ジブロモ-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-2、500mg、1.9mmol)及び3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェノール(334.8mg、1.9mmol)の溶液に、K2CO3(513.8mg、3.7mmol)を加えた。撹拌を、マイクロ波中で145℃にて1時間続けた。出発物質の消費が完了した後(TLCでモニターしたとおり)、反応混合物を水に注ぎ、そしてMTBEで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/n-ヘキサン 2:98 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を白色の固体として得た(400mg、58%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.42 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 4.64 (p, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.83 (d, J = 1.9 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 368.0 [M+H]。
3-ブロモ-1-(プロパン-2-イル)-5-[3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1H-1,2,4-トリアゾール
DMF(4mL)中の3,5-ジブロモ-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-2、500mg、1.9mmol)及び3-(トリフルオロメチル)フェノール(0.4mL、3.2mmol)の溶液に、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(「DBU」、0.6mL、3.7mmol)を加えた。撹拌を、マイクロ波中で100℃にて1時間続けた。出発物質の消費が完了した後(TLCでモニターしたとおり)、反応混合物を水に注ぎ、そしてMTBEで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/n-ヘキサン 3:97 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を白色の固体として得た(220mg、34%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.43 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 4.65 (hept, J = 6.7, 6.0 Hz, 1 H), 7.71-7.72 (m, 3 H), 7.87 (s, 1 H)。MS (ES+) m/z 352.1 [M+H]。
3-ブロモ-5-(2-フルオロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール
工程1: 3,5-ジブロモ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-12)
250mLの丸底フラスコ中で、3,5-ジブロモ-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-1、2.00g、8.82mmol)を、DMF(60mL)中に溶解し、炭酸カリウム(2.72g、19.5mmol)を加えた。室温で20分間撹拌した後、2,2,2-トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート(2.32g、1.36mL、9.70mmol)を加え、反応混合物を室温で20時間撹拌した。その後、それを真空中で濃縮し、氷水(200mL)と合わせ、そしてMTBE(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×200mL)及びブライン(200mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、真空中で濃縮して、標題化合物を黄色の液体として得(2.71g、99%)、これを更に精製することなく次の工程に用いた。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 5.31 (q, J = 8.8 Hz, 2 H)。MS (ES+) m/z 307.9、309.9、311.9 [M+H、2 Br同位体]。
5mLの丸底フラスコ中で、3,5-ジブロモ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-12、265mg、858μmol)を、DMF(1mL)中に溶解し、炭酸カリウム(182mg、1.32mmol)、続いて2-フルオロフェノール(75.5mg、660μmol)を加えた。反応混合物を100℃で20時間撹拌した。冷却後、それを真空中で濃縮し、残留物をジクロロメタン(10mL)及び飽和炭酸ナトリウム水溶液(10mL)中に溶解した。相を分離し、水層をジクロロメタン(2×10mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥し(硫酸ナトリウム)、そして真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、70g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~25:75 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を白色の固体として得た(215mg、96%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=1.19分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 4.70 (q, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.18-7.34 (m, 3 H), 7.39-7.46 (m, 1 H)。MS (ES+) m/z 340.0、342.0 [M+H、Br同位体]。
3-ブロモ-5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール
DMF(4mL)中の3,5-ジブロモ-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-2、500mg、1.9mmol)及び3,5-ジフルオロフェノール(242mg、1.9mmol)の溶液に、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(「DBU」、0.6mL、3.7mmol)を加えた。撹拌を、マイクロ波中で100℃にて1時間続けた。出発物質の消費が完了した後(TLCでモニターしたとおり)、反応混合物を水に注ぎ、そしてMTBEで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/n-ヘキサン 3:97 v/vで溶離)で精製して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た(400mg、68%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.41 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 4.55 - 4.66 (m, 1 H), 7.21 - 7.35 (m, 3 H)。MS (ES+) m/z 320.2 [M+H]。
3-ブロモ-5-(4-メタンスルホニルフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール
DMF(4mL)中の3,5-ジブロモ-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-2、500mg、1.9mmol)及び4-メタンスルホニルフェノール(0.4mL、3.2mmol)の溶液に、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(「DBU」、0.5mL、3.7mmol)を加えた。撹拌を、マイクロ波中で100℃にて1時間続けた。出発物質の消費が完了した後(TLCでモニターしたとおり)、反応混合物を水に注ぎ、そしてMTBEで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/n-ヘキサン 2:98 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を明褐色の固体として得た(420mg、63%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.42 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 3.26 (s, 3H), 4.59 - 4.71 (m, 1 H), 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 8.03 (d, J = 8.7 Hz, 2 H)。MS (ES+) m/z 362.1 [M+H]。
3-ブロモ-5-(3-メタンスルホニルフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール
DMF(4mL)中の3,5-ジブロモ-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-2、500mg、1.9mmol)及び3-メタンスルホニルフェノール(320mg、1.9mmol)の溶液に、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(「DBU」、0.5mL、3.7mmol)を加えた。撹拌を、マイクロ波中で100℃にて1時間続けた。出発物質の消費が完了した後(TLCでモニターしたとおり)、反応混合物を水に注ぎ、そしてMTBEで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/n-ヘキサン 2:98 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を白色の固体として得た(508mg、76%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.43 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 3.29 (s, 3 H), 4.65 (p, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.76-7.77 (m, 2 H), 7.86-7.88 (m, 1 H), 7.99 (s, 1H)。
(1R,5S,8s)-tert-ブチル 8-アミノ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボキシラート
工程1: (1R,5S,8r)-tert-ブチル 8-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボキシラート(Int-18)
乾燥した250mLの丸底フラスコ中で、(1R,5S,8r)-tert-ブチル 8-ヒドロキシ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボキシラート(Int-17、2.283g、10.0mmol)を、ジクロロメタン(70mL)中に溶解し、ピリジン(7.15g、7.27mL、90.4mmol)を加えた。溶液を-78℃~-74℃に冷却し(ドライアイス/アセトン浴)、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(6.36g、3.74mL、22.1mmol)を滴下した。反応混合物を0~5℃で1時間撹拌した(氷浴)。次に、それを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)に注ぎ、室温で5分間撹拌した。水相をジクロロメタン(2×30mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥し(硫酸ナトリウム)、そして真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~32:68 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を明黄色の粘性油状物として得た(3.44g、95%)。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 1.48 (s, 9 H), 1.64-1.83 (m, 4 H), 2.29-2.44 (m, 2 H), 3.16-3.37 (m, 2 H), 3.66-3.91 (m, 2 H), 5.04 (t, J= 5.2 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 304.0, 345.0。
100mLの丸底フラスコ中で、(1R,5S,8r)-tert-ブチル 8-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボキシラート(Int-18、3.37g、9.38mmol)を、乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(20mL)中に溶解し、アジ化ナトリウム(1.23g、18.8mmol)を加えた。反応混合物を80℃で1時間撹拌した。次に、室温まで冷ました後、混合物を水(25mL)に注ぎ、酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、合わせた有機物を乾燥し(硫酸ナトリウム)、そして真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~10:90 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を白色の固体として得た(1.417g、60%)。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 1.48 (s, 9 H), 1.51-1.64 (m, 2 H), 1.76-1.89 (m, 2 H), 2.16-2.33 (m, 2 H), 2.76-2.97 (m, 2 H), 3.69 (s, 1 H), 3.79-4.07 (m, 2 H)。MS (ES+) m/z 197.1、238.1。
メタノール(25mL)中の(1R,5S,8s)-tert-ブチル 8-アジド-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボキシラート(Int-19、1.425g、5.65mmol)の懸濁液に、パラジウム担持炭素(10% w/w、134mg、126μmol)を加えた。混合物を、水素雰囲気下で(バルーン)室温にて5時間撹拌した。その後、混合物をセライトのプラグに通して濾過し、メタノールで十分に洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃縮して、標題化合物を明黄色の粘性油状物として得た(1.10g、86%)。MS (ES+) m/z 227.2 [M+H]。
(1R,5S,8s)-8-({5-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}アミノ)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボニトリル
工程1: tert-ブチル (1R,5S,8s)-8-({5-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}アミノ)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボキシラート(Int-21)
密閉管中、乾燥1,4-ジオキサン(3mL)中の(1R,5S,8s)-tert-ブチル 8-アミノ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボキシラート(Int-20、400mg、1.8mmol)及び3-ブロモ-5-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-5、976mg、2.7mmol)の溶液に、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシビフェニル(「Ruphos」、CAS[787618-22-8]、165mg、0.3mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで15分間かけて脱気した。次に、それにクロロ[2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-3,6-ジメトキシ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル][2-(2-アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)(「Brettphos palladacycle」、CAS[1148148-01-9]、282.3mg、0.3mmol)を加えた。反応混合物を、再びアルゴンで10分間脱気し、続いてナトリウムtertブトキシド(678.6mg、7.0mmol)を加えた。反応混合物を130℃で4時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(アミノ修飾シリカゲル、EtOAc/n-ヘキサン 40:60 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を白色の固体として得た(450mg、50%)。MS (ES+) m/z 514.1 [M+H]。
ジクロロメタン(3mL)中のtert-ブチル (1R,5S,8s)-8-({5-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}アミノ)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボキシラート(Int-21、170mg、0.3mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(0.3mL、3.3mmol)を0℃で加えた。5分後、反応混合物を25℃まで放温し、同じ温度で2時間撹拌を続けた。得られた混合物を減圧下で濃縮し、続いてトルエン(3×5mL)と共沸して、標題化合物を白色の固体として得た(160mg、粗)。MS (ES+) m/z 414.0 [M+H]。
ジクロロメタン(2mL)中の(1R,5S,8s)-N-{5-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-22、150mg、0.4mmol)の溶液に、氷冷条件下、H2O(1.5mL)に溶解したNaHCO3(91.4mg、1.1mmol)を加えた。それに、BrCN(48.2mg、0.5mmol)を加え、25℃まで達しさせ、続いて同じ温度で5時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し、続いて減圧下で溶媒を蒸発させて、標題化合物を白色の固体として得た(170mg、粗)。MS (ES+) m/z 439.3。
(1R,5S,8s)-8-{[1-(プロパン-2-イル)-5-[2-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]アミノ}-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボニトリル
工程1: tert-ブチル (1R,5S,8s)-8-{[1-(プロパン-2-イル)-5-[2-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]アミノ}-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボキシラート(Int-24)
密閉管中、乾燥1,4-ジオキサン(2mL)中の(1R,5S,8s)-tert-ブチル 8-アミノ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボキシラート(Int-20、200mg、0.9mmol)及び3-ブロモ-1-(プロパン-2-イル)-5-[2-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-6、485mg、1.3mmol)の溶液に、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシビフェニル(「Ruphos」、CAS[787618-22-8]、82.5mg、0.2mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで15分間かけて脱気した。次に、それにクロロ[2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-3,6-ジメトキシ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル][2-(2-アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)(「Brettphos palladacycle」、CAS[1148148-01-9]、141.2mg、0.2mmol)を加えた。反応混合物を、再びアルゴンで10分間脱気し、続いてナトリウムtertブトキシド(339.3mg、3.5mmol)を加えた。反応混合物を130℃で4時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(アミノ修飾シリカゲル、EtOAc/n-ヘキサン 5:95 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を白色の固体として得た(210mg、46%)。MS (ES+) m/z 511.6 [M+H]。
ジクロロメタン(3mL)中のtert-ブチル (1R,5S,8s)-8-{[1-(プロパン-2-イル)-5-[2-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]アミノ}-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボキシラート(Int-24、240mg、0.5mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(0.4mL、4.8mmol)を0℃で加えた。5分後、反応混合物を25℃まで放温し、同じ温度で2時間撹拌を続けた。得られた混合物を減圧下で濃縮し、続いてトルエン(3×5mL)と共沸して、標題化合物を白色の固体として得た(150mg、粗)。MS (ES+) m/z 412.2 [M+H]。
ジクロロメタン(2.5mL)中の(1R,5S,8s)-N-[1-(プロパン-2-イル)-5-[2-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-25、150mg、0.4mmol)の溶液に、氷冷条件下で、H2O(1.5mL)中のNaHCO3(92mg、1.1mmol)の溶液を加えた。それにBrCN(46mg、0.4mmol)を加え、25℃まで達しさせ、続いて同じ温度で5時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し、続いて減圧下で溶媒を蒸発させて、標題化合物を白色の固体として得た(170mg、粗)。MS (ES+) m/z 437.3 [M+H]。
3-ブロモ-1-(プロパン-2-イル)-5-[3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-1,2,4-トリアゾール
DMF(2.5mL)中の3,5-ジブロモ-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-2、500mg、1.9mmol)及び3-(トリフルオロメトキシ)フェノール(330.9mg、1.9mmol)の溶液に、K2CO3(513.1mg、3.7mmol)を加えた。撹拌を、マイクロ波中で145℃にて1時間続けた。出発物質の消費が完了した後(TLCでモニターしたとおり)、反応混合物を水に注ぎ、そしてMTBEで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/n-ヘキサン 2:98 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を白色の固体として得た(550mg、80%)。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 1.23-1.32 (m, 2 H), 1.38 (s, 6 H), 1.40-1.45 (m, 2 H), 1.82-1.93 (m, 2 H), 2.01-2.12 (m, 2 H), 2.45-2.52 (m, 2 H), 3.01 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 3.13-3.18 (m, 2 H), 3.62 (s, 2 H), 4.02 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 4.05-4.13 (m, 1 H), 4.56 (br s, 1 H), 4.71 (br s, 1 H), 7.02 (dd, J = 8.4, 9.2 Hz, 2 H), 7.59-7.66 (m, 2 H)。MS (ES+) m/z 397.3 [M+H]。
(1R,5S,8s)-8-{[1-(プロパン-2-イル)-5-[3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]アミノ}-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボニトリル
工程1: tert-ブチル (1R,5S,8s)-8-{[1-(プロパン-2-イル)-5-[3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]アミノ}-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボキシラート(Int-28)
密閉管中、乾燥1,4-ジオキサン(2mL)中の(1R,5S,8s)-tert-ブチル 8-アミノ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボキシラート(Int-20、200mg、0.9mmol)及び3-ブロモ-1-(プロパン-2-イル)-5-[3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-27、485mg、1.3mmol)の溶液に、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシビフェニル(「Ruphos」、CAS[787618-22-8]、82.5mg、0.2mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで15分間かけて脱気した。次に、それに、クロロ[2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-3,6-ジメトキシ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル][2-(2-アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)(「Brettphos palladacycle」、CAS[1148148-01-9]、141.2mg、0.2mmol)を加えた。反応混合物を、再びアルゴンで10分間脱気し、続いてナトリウムtertブトキシド(339.3mg、3.5mmol)を加えた。反応混合物を130℃で4時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(アミノ修飾シリカゲル、12g、EtOAc/n-ヘキサン 5:95 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を白色の固体として得た(270mg、60%)。MS (ES+) m/z 512.3 [M+H]。
ジクロロメタン(3mL)中のtert-ブチル (1R,5S,8s)-8-{[1-(プロパン-2-イル)-5-[3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]アミノ}-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボキシラート(Int-28、240mg、0.5mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(0.4mL、4.8mmol)を0℃で加えた。5分後、反応混合物を25℃まで放温し、撹拌を同じ温度で2時間続けた。得られた混合物を減圧下で濃縮し、続いてトルエン(3×5mL)と共沸して、標題化合物を白色の固体として得た(150mg、粗)。MS (ES+) m/z 411.8 [M+H]。
ジクロロメタン(2.5mL)中の(1R,5S,8s)-N-[1-(プロパン-2-イル)-5-[3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-29、150mg、0.4mmol)の溶液に、氷冷条件下、H2O(1.5mL)に溶解したNaHCO3(92mg、1.1mmol)を加えた。それに、BrCN(46mg、0.4mmol)を加え、25℃まで達しさせ、続いて同じ温度で5時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し、続いて減圧下で溶媒を蒸発させて、標題化合物を白色の固体として得た(170mg、粗)。MS (ES+) m/z 437.4 [M+H]。
(1R,5S,8s)-8-{[1-(プロパン-2-イル)-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]アミノ}-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボニトリル
工程1: tert-ブチル (1R,5S,8s)-8-{[1-(プロパン-2-イル)-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]アミノ}-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボキシラート(Int-31)
密閉管中、乾燥1,4-ジオキサン(2mL)中の(1R,5S,8s)-tert-ブチル 8-アミノ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボキシラート(Int-20、200mg、0.9mmol)及び3-ブロモ-5-(4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-8、485mg、1.3mmol)の溶液に、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシビフェニル(「Ruphos」、CAS[787618-22-8]、82.5mg、0.2mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで15分間かけて脱気した。次に、それに、クロロ[2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-3,6-ジメトキシ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル][2-(2-アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)(「Brettphos palladacycle」、CAS[1148148-01-9]、141.2mg、0.2mmol)を加えた。反応混合物を、再びアルゴンで10分間脱気し、続いてナトリウムtertブトキシド(339.3mg、3.5mmol)を加えた。反応混合物を130℃で4時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(アミノ修飾シリカゲル、12g、EtOAc/n-ヘキサン 5:95 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を白色の固体として得た(260mg、58%)。MS (ES+) m/z 511.7 [M+H]。
ジクロロメタン(3mL)中のtert-ブチル (1R,5S,8s)-8-{[1-(プロパン-2-イル)-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]アミノ}-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボキシラート(Int-31、240mg、0.5mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(0.4mL、4.8mmol)を0℃で加えた。5分後、反応混合物を25℃まで放温し、同じ温度で2時間撹拌を続けた。得られた混合物を減圧下で濃縮し、続いてトルエン(3×5mL)と共沸して、標題化合物を白色の固体として得た(150mg、粗)。MS (ES+) m/z 411.6 [M+H]。
ジクロロメタン(2.5mL)中の(1R,5S,8s)-N-[1-(プロパン-2-イル)-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-32、150mg、0.4mmol)の溶液に、氷冷条件下、H2O(1.5mL)に溶解したNaHCO3(92mg、1.1mmol)を加えた。それに、BrCN(46mg、0.4mmol)を加え、25℃まで達しさせ、続いて同じ温度で5時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し、続いて減圧下で溶媒を蒸発させて、標題化合物を白色の固体として得た(170mg、粗)。MS (ES+) m/z 437.0 [M+H]。
(1R,5S,8s)-8-{[5-(3-フルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]アミノ}-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボニトリル
工程1: tert-ブチル (1R,5S,8s)-8-{[5-(3-フルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]アミノ}-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボキシラート(Int-34)
密閉管中、乾燥1,4-ジオキサン(2mL)中の(1R,5S,8s)-tert-ブチル 8-アミノ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボキシラート(Int-20、200mg、0.9mmol)及び3-ブロモ-5-(3-フルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-3、397.6mg、1.3mmol)の溶液に、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシビフェニル(「Ruphos」、CAS[787618-22-8]、82.5mg、0.2mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで15分間かけて脱気した、次に、それに、クロロ[2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-3,6-ジメトキシ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル][2-(2-アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)(「Brettphos palladacycle」、CAS[1148148-01-9]、141.2mg、0.2mmol)を加えた。反応混合物を、再びアルゴンで10分間脱気し、続いてナトリウムtertブトキシド(339.3mg、3.5mmol)を加えた。反応混合物を130℃で4時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(アミノ修飾シリカゲル、12g、EtOAc/n-ヘキサン 5:95 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を白色の固体として得た(133mg、34%)。MS (ES+) m/z 446.3 [M+H]。
ジクロロメタン(2mL)中のtert-ブチル (1R,5S,8s)-8-{[5-(3-フルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]アミノ}-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボキシラート(Int-34、130mg、0.3mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(0.2mL、3.0mmol)を0℃で加えた。5分後、反応混合物を25℃まで放温し、同じ温度で2時間撹拌を続けた。得られた混合物を減圧下で濃縮し、続いてトルエン(3×5mL)と共沸して、標題化合物を白色の固体として得た(90mg、粗)。MS (ES+) m/z 346.0 [M+H]。
ジクロロメタン(2.0mL)中の(1R,5S,8s)-N-[5-(3-フルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-35、90mg、0.3mmol)の溶液に、氷冷条件下、H2O(1.0mL)に溶解したNaHCO3(66mg、0.8mmol)を加えた。それに、BrCN(33mg、0.3mmol)を加え、25℃まで達しさせ、続いて同じ温度で5時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し、続いて減圧下で溶媒を蒸発させて、標題化合物を白色の固体として得た(85mg、粗)。MS (ES+) m/z 371.1 [M+H]。
(1R,5S,8s)-8-{[1-(プロパン-2-イル)-5-[3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]アミノ}-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボニトリル
工程1: tert-ブチル-(1R,5S,8s)-8-{[1-(プロパン-2-イル)-5-[3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]アミノ}-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボキシラート(Int-37)
密閉管中、乾燥1,4-ジオキサン(2mL)中の(1R,5S,8s)-tert-ブチル 8-アミノ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボキシラート(Int-20、200mg、0.9mmol)及び3-ブロモ-1-(プロパン-2-イル)-5-[3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-11、463.9mg、1.3mmol)の溶液に、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシビフェニル(「Ruphos」、CAS[787618-22-8]、82.5mg、0.2mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで15分間かけて脱気した。次に、それに、クロロ[2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-3,6-ジメトキシ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル][2-(2-アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)(「Brettphos palladacycle」、CAS[1148148-01-9]、141.2mg、0.2mmol)を加えた。反応混合物を、再びアルゴンで10分間脱気し、続いてナトリウムtertブトキシド(339.3mg、3.5mmol)を加えた。反応混合物を110℃で8時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(アミノ修飾シリカゲル、12g、EtOAc/n-ヘキサン 5:95 v/vで溶離)で精製して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た(370mg、85%)。MS (ES+) m/z 496.1 [M+H]。
ジクロロメタン(2mL)中のtert-ブチル-(1R,5S,8s)-8-{[1-(プロパン-2-イル)-5-[3-(トリフルオロメチル)-フェノキシ]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]アミノ}-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボキシラート(Int-37、240mg、0.5mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(0.4mL、4.8mmol)を0℃で加えた。5分後、反応混合物を25℃まで放温し、同じ温度で2時間撹拌を続けた。得られた混合物を減圧下で濃縮し、続いてトルエン(3×5mL)と共沸して、標題化合物を白色の固体として得た(150mg、粗)。MS (ES+) m/z 395.9 [M+H]。
ジクロロメタン(2.5mL)中の(1R,5S,8s)-N-[1-(プロパン-2-イル)-5-[3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-38、150mg、0.4mmol)の溶液に、氷冷条件下、H2O(1.5mL)に溶解したNaHCO3(95.6mg、1.1mmol)を加えた。それに、BrCN(48.2mg、0.5mmol)を加え、25℃まで達しさせ、続いて同じ温度で5時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し、続いて減圧下で溶媒を蒸発させて、標題化合物を白色の固体として得た(150mg、粗)。MS (ES+) m/z 421.2 [M+H]。
3-ブロモ-5-(3-フルオロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール
10mLの丸底フラスコ中で、3,5-ジブロモ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-12、700mg、2.27mmol)を、DMF(3mL)中に溶解し、炭酸カリウム(626mg、4.53mmol)、続いて3-フルオロフェノール(262mg、210μL、2.27mmol)を加えた。反応混合物を100℃で20時間撹拌した。冷却後、それを真空中で濃縮し、残留物を、ジクロロメタン(10mL)及び飽和炭酸ナトリウム水溶液(10mL)中に溶解した。相を分離し、水層をジクロロメタン(2×10mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥し(硫酸ナトリウム)、そして真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、70g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~25:75 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を白色の固体として得た(498mg、65%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=1.22分。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 5.21 (q, J = 8.9 Hz, 2 H), 7.18-7.29 (m, 2 H), 7.39 (ddd, J = 2.4, 2.4, 9.9 Hz, 1 H), 7.54 (ddd, J = 6.7, 8.3, 8.3 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 340.0、342.0 [M+H、Br同位体]。
3-ブロモ-5-(3-フルオロフェノキシ)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール
工程1: 3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-41)
250mLの丸底フラスコ中で、3,5-ジブロモ-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-1、8.00g、35.3mmol)を、DMF(80mL)中に溶解し、溶液を0~5℃に冷却した(氷浴)。水素化ナトリウム(鉱油中60%分散物、1.69g、42.3mmol)を数回に分けて加え、得られた混合物を、0~5℃で45分間、そして室温で15分間撹拌した。その後、ヨードメタン(10.0g、4.41mL、70.5mmol)を0~5℃で滴下した(氷浴)。得られた混合物を室温で18時間撹拌した。その後、それを真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチル(200mL)及び水(200mL)で希釈し、水相を酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(硫酸ナトリウム)、真空中で濃縮して、標題化合物を明黄色の固体として得た(8.15g、96%)。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 3.89 (3 H)。MS (ES+) m/z 240.0、242.0、244.0 [M+H、2 Br同位体]。
25mLの丸底フラスコ中で、3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-41、442mg、1.84mmol)を、DMF(4mL)中に溶解し、炭酸カリウム(483mg、3.5mmol)、続いて3-フルオロフェノール(200mg、1.75mmol)を加えた。反応混合物を100℃で18時間撹拌した。冷却後、それを真空中で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、70g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~20:80 v/vで溶離)で直接精製して、標題化合物を白色の固体として得た(397mg、83%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=1.05分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 3.78 (s, 3 H), 6.94-7.02 (m, 1 H), 7.06-7.14 (2 H), 7.34-7.43 (m, 1 H)。MS (ES+) m/z 272.1、274.1 [M+H、Br同位体]。
3-ブロモ-5-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール
25mLの丸底フラスコ中で、3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-41、536mg、2.23mmol)を、DMF(4mL)中に溶解し、炭酸カリウム(615mg、4.45mmol)、続いて4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノール(401mg、350μL、2.23mmol)を加えた。反応混合物を100℃で18時間撹拌した。冷却後、それを真空中で濃縮し、残留物をジクロロメタン(15mL)及び飽和炭酸ナトリウム水溶液(15mL)中に溶解した。相を分離し、水層をジクロロメタン(2×15mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥し(硫酸ナトリウム)、そして真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~50:50 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を白色の固体として得た(737mg、97%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=1.28分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 3.80 (s, 3 H), 7.23-7.31 (m, 1 H), 7.53-7.61 (m, 2 H)。MS (ES+) m/z 340.0、342.0 [M+H、Br同位体]。
3-ブロモ-5-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール
50mLの丸底フラスコ中で、3,5-ジブロモ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-12、2.42g、7.84mmol)を、DMF(14mL)中に溶解し、炭酸カリウム(1.67g、12.1mmol)、続いて4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノール(1.12g、978μL、6.03mmol)を加えた。反応混合物を100℃で20時間撹拌した。冷却後、それを真空中で濃縮し、残留物をジクロロメタン(30mL)及び飽和炭酸ナトリウム水溶液(30mL)中に溶解した。相を分離し、水層をジクロロメタン(2×30mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥し(硫酸ナトリウム)、そして真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、70g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~20:80 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を白色の固体として得た(2.46g、定量的)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=1.34分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 4.68 (q, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.26-7.34 (m, 1 H), 7.54-7.61 (m, 2 H)。MS (ES+) m/z 408.0、410.0 [M+H、Br同位体]。
3-ブロモ-5-(3-クロロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール
25mLの丸底フラスコ中で、3,5-ジブロモ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-12、1.19g、3.84mmol)を、DMF(6mL)中に溶解し、炭酸カリウム(817mg、5.91mmol)、続いて3-クロロフェノール(384mg、308μL、2.96mmol)を加えた。反応混合物を100℃で20時間撹拌した。冷却後、それを真空中で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(アミノ修飾シリカゲル、50g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~1:6 v/vで溶離)で直接精製して、標題化合物を明黄色の固体として得た(1.02g、97%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=1.35分。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 5.20 (q, J = 9.0 Hz, 2 H), 7.37-7.46 (m, 2 H), 7.53 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.59 (t, J = 2.0 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z356.0、357.9、360.0 [M+H、Br、Cl同位体]。
3-ブロモ-5-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール
10mLの丸底フラスコ中で、3,5-ジブロモ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-12、421mg、1.36mmol)を、DMF(1.9mL)中に溶解し、炭酸カリウム(290mg、2.1mmol)、続いて4-(トリフルオロメチル)フェノール(170mg、1.05mmol)を加えた。反応混合物を100℃で15時間撹拌した。冷却後、それを真空中で濃縮し、残留物をジクロロメタン(15mL)及び飽和炭酸ナトリウム水溶液(15mL)中に溶解した。相を分離し、水層をジクロロメタン(3×15mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥し(硫酸ナトリウム)、そして真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~33:67 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を白色の固体として得た(310mg、76%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=1.33分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 4.70 (q, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 2 H)。MS (ES+) m/z 390.1、392.1 [M+H、Br同位体]。
3-ブロモ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-1,2,4-トリアゾール
5mLの丸底フラスコ中で、3,5-ジブロモ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-12、225mg、730μmol)を、DMF(1mL)中に溶解し、炭酸カリウム(155mg、1.12mmol)、続いて3-(トリフルオロメトキシ)フェノール(100mg、72.5μL、561μmol)を加えた。反応混合物を100℃で18時間撹拌した。冷却後、それを真空中で濃縮し、残留物をジクロロメタン(10mL)及び飽和炭酸ナトリウム水溶液(10mL)中に溶解した。相を分離し、水層をジクロロメタン(2×10mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥し(硫酸ナトリウム)、そして真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~33:67 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を無色の粘性油状物として得た(138mg、60%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=1.36分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 4.68 (q, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.15-7.21 (m, 1 H), 7.22-7.25 (m, 1 H), 7.30-7.34 (m, 1 H), 7.48 (t, J = 8.3 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 406.1、408.1 [M+H、Br同位体]。
3-ブロモ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1H-1,2,4-トリアゾール
10mLの丸底フラスコ中で、3,5-ジブロモ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-12、421mg、1.36mmol)を、DMF(1.9mL)中に溶解し、炭酸カリウム(290mg、2.1mmol)、続いて3-(トリフルオロメチル)フェノール(170mg、1.05mmol)を加えた。反応混合物を100℃で16時間撹拌した。冷却後、それを真空中で濃縮し、残留物をジクロロメタン(15mL)及び飽和炭酸ナトリウム水溶液(15mL)中に溶解した。相を分離し、水層をジクロロメタン(3×15mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥し(硫酸ナトリウム)、そして真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~33:67 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を白色の固体として得た(350mg、86%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=1.38分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 4.69 (q, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.57-7.60 (m, 4 H)。MS (ES+) m/z390.1、392.1 [M+H、Br同位体]。
3-ブロモ-5-[2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-(プロパン-2-イル)-1,2,4-トリアゾール
DMF(5.0mL)中の3,5-ジブロモ-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-2、500mg、1.9mmol)及び2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノール(334.8mg、1.9mmol)の溶液に、K2CO3(513.8mg、3.7mmol)を加えた。撹拌を、マイクロ波中で145℃にて1時間続けた。出発物質の消費が完了した後(TLCでモニターしたとおり)、反応混合物を水に注ぎ、そしてMTBEで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/n-ヘキサン 2:98 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を無色の液体として得た(375mg、55%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.44 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 4.68 (p, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.78 (t, J = 6.8 Hz, 1 H), 8.00 (t, J = 7.7 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 367.8 [M+H]。
(1R,5S,8s)-8-({5-[2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}アミノ)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボニトリル
工程1: tert-ブチル (1R,5S,8s)-8-({5-[2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}アミノ)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボキシラート(Int-50)
密閉管中、乾燥1,4-ジオキサン(3mL)中のtert-ブチル (1R,5S,8s)-8-アミノ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボキシラート(Int-20、200mg、0.9mmol)及び3-ブロモ-5-[2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-49、487.9mg、1.3mmol)の溶液に、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシビフェニル(「Ruphos」、CAS[787618-22-8]、82.5mg、0.2mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで15分間かけて脱気した。次に、それに、クロロ[2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-3,6-ジメトキシ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル][2-(2-アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)(「Brettphos palladacycle」、CAS[1148148-01-9]、141.2mg、0.2mmol)を加えた。反応混合物を、再びアルゴンで10分間脱気し、続いてナトリウムtertブトキシド(339.3mg、3.5mmol)を加えた。反応混合物を130℃で4時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(アミノ修飾シリカゲル、12g、EtOAc/n-ヘキサン 5:95 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を白色の固体として得た(450mg、99%)。MS (ES+) m/z 514.0 [M+H]。
ジクロロメタン(6mL)中のtert-ブチル(1R,5S,8s)-8-({5-[2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}アミノ)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボキシラート(Int-50、450mg、0.9mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(0.7mL、8.7mmol)を0℃で加えた。5分後、反応混合物を25℃まで放温し、同じ温度で2時間撹拌を続けた。得られた混合物を減圧下で濃縮し、続いてトルエン(3×5mL)と共沸して、標題化合物を白色の固体として得た(360mg、粗)。MS (ES+) m/z 413.9 [M+H]。
ジクロロメタン(4.5mL)中の(1R,5S,8s)-N-{5-[2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-51、360mg、0.9mmol)の溶液に、氷冷条件下、H2O(2.5mL)に溶解したNaHCO3(219.5mg、2.6mmol)を加えた。それに、BrCN(110.6mg、1.0mmol)を加え、25℃で達しさせ、続いて同じ温度で5時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し、続いて減圧下で溶媒を蒸発させて、標題化合物を白色の固体として得た(380mg、粗)。MS (ES+) m/z 439.4 [M+H]。
3-ブロモ-5-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール
DMF(10mL)中の3,5-ジブロモ-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-2、1.0g、3.7mmol)及び2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェノール(670mg、3.7mmol)の溶液に、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(「DBU」、1.1mL、7.4mmol)を加えた。撹拌をマイクロ波中で145℃にて1時間続けた。出発物質の消費が完了した後(TLCでモニターしたとおり)、反応混合物を水に注ぎ、そしてMTBEで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/n-ヘキサン 2:98 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を白色の固体として得た(450mg、33%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.44 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 4.67 (p, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.73 (t, J = 9.5 Hz, 1 H), 7.78 - 7.87 (m, 1 H), 8.19 (d, J = 5.5 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 370.0 [M+H]。
(1R,5S,8s)-8-({5-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}アミノ)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボニトリル
工程1: tert-ブチル (1R,5S,8s)-8-({5-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}アミノ)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボキシラート(Int-54)
密閉管中、乾燥1,4-ジオキサン(3mL)中のtert-ブチル(1R,5S,8s)-8-アミノ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボキシラート(Int-20、200mg、0.9mmol)及び3-ブロモ-5-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-53、487.9mg、1.3mmol)の溶液に、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシビフェニル(「Ruphos」、CAS[787618-22-8]、82.5mg、0.2mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで15分間かけて脱気した。次に、それに、クロロ[2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-3,6-ジメトキシ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル][2-(2-アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)(「Brettphos palladacycle」、CAS[1148148-01-9]、141.2mg、0.2mmol)を加えた。反応混合物を、再びアルゴンで10分間脱気し、続いてナトリウムtertブトキシド(339.3mg、3.5mmol)を加えた。反応混合物を130℃で4時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(アミノ修飾シリカゲル、EtOAc/n-ヘキサン 5:95 v/vで溶離)により精製して、標題化合物を粘着性の黄色の液体として得た(250mg、55%)。MS (ES+) m/z 513.8 [M+H]。
ジクロロメタン(6mL)中のtert-ブチル (1R,5S,8s)-8-({5-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}アミノ)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボキシラート(Int-54、250mg、0.5mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(0.4mL、5.0mmol)を0℃で加えた。5分後、反応混合物を25℃まで放温し、同じ温度で2時間撹拌を続けた。得られた混合物を減圧下で濃縮し、続いてトルエン(3×5mL)と共沸して、標題化合物を粘着性の固体として得た(200mg、粗)。MS (ES+) m/z 414.0 [M+H]。
ジクロロメタン(3.0mL)中の(1R,5S,8s)-N-{5-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-55、200mg、0.5mmol)の溶液に、氷冷条件下、H2O(1.5mL)に溶解したNaHCO3(122mg、1.5mmol)を加えた。それに、BrCN(61.5mg、0.5mmol)を加え、25℃まで達しさせ、続いて同じ温度で5時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し、続いて減圧下で溶媒を蒸発させて、標題化合物を白色の固体として得た(210mg、粗)。MS (ES+) m/z 439.3 [M+H]。
3-ブロモ-5-[3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-1-(プロパン-2-イル)-1,2,4-トリアゾール
DMF(5.0mL)中の3,5-ジブロモ-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-2、500mg、1.9mmol)及び3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノール(364.6mg、1.9mmol)の溶液に、K2CO3(513.8mg、3.7mmol)を加えた。撹拌を、マイクロ波中で145℃にて1時間続けた。出発物質の消費が完了した後(TLCでモニターしたとおり)、反応混合物を水に注ぎ、そしてMTBEで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/n-ヘキサン 2:98 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を白色の固体として得た(500mg、70%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.42 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 4.62 (hept, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.36 - 7.43 (m, 1 H), 7.66 - 7.80 (m, 2 H)。MS (ES+) m/z 384.0 [M+H]。
(1R,5S,8s)-8-({5-[3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}アミノ)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボニトリル
工程1: tert-ブチル (1R,5S,8s)-8-({5-[3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}アミノ)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボキシラート(Int-58)
密閉管中、乾燥1,4-ジオキサン(3mL)中のtert-ブチル (1R,5S,8s)-8-アミノ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボキシラート(Int-20、200mg、0.9mmol)及び3-ブロモ-5-[3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-1-(プロパン-2-イル)-1,2,4-トリアゾール(Int-57、509.2mg、1.3mmol)の溶液に、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシビフェニル(「Ruphos」、CAS[787618-22-8]、82.5mg、0.2mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで15分間かけて脱気した。次に、それに、クロロ[2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-3,6-ジメトキシ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル][2-(2-アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)(「Brettphos palladacycle」、CAS[1148148-01-9]、141.2mg、0.2mmol)を加えた。反応混合物を、再びアルゴンで10分間脱気し、続いてナトリウムtertブトキシド(339.3mg、3.5mmol)を加えた。反応混合物を130℃で4時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(アミノ修飾シリカゲル、EtOAc/n-ヘキサン 5:95 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を粘着性の黄色の液体として得た(400mg、85%)。MS (ES+) m/z 529.9 [M+H]。
ジクロロメタン(6mL)中のtert-ブチル (1R,5S,8s)-8-({5-[3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}アミノ)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボキシラート(Int-58、400mg、0.8mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(0.6mL、8.0mmol)を0℃で加えた。5分後、反応混合物を25℃まで放温し、同じ温度で2時間撹拌を続けた。得られた混合物を減圧下で濃縮し、続いてトルエン(3×5mL)と共沸して、標題化合物を粘着性の固体として得た(330mg、粗)。MS (ES+) m/z 429.8。
ジクロロメタン(4.5mL)中の(1R,5S,8s)-N-{5-[3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-59、300mg、0.7mmol)の溶液に、氷冷条件下、H2O(2.5mL)に溶解したNaHCO3(183mg、2.1mmol)を加えた。それに、BrCN(92.2mg、0.9mmol)を加え、25℃まで達しさせ、続いて同じ温度で5時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し、続いて減圧下で溶媒を蒸発させて、標題化合物を白色の固体として得た(320mg、粗)。MS (ES+) m/z 454.9 [M+H]。
3-ブロモ-5-(3-クロロフェノキシ)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール
25mLの圧力バイアル中で、3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-41、424mg、1.76mmol)を、DMF(5mL)中に溶解し、炭酸カリウム(375mg、2.71mmol)、続いて3-クロロフェノール(176mg、141μL、1.36mmol)を加えた。バイアルを密閉し、反応混合物を100℃で15時間撹拌した。冷却後、それを真空中で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、70g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~30:70 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を白色の固体として得た(388mg、99%)。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 3.78 (s, 3 H), 7.21-7.28 (m, 2 H), 7.32-7.39 (m, 2 H)。MS (ES+) m/z 288.0, 290.0、292.0 [M+H、Br & Cl同位体]。
3-ブロモ-5-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール
10mLの圧力バイアル中で、3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-41、181mg、752μmol)を、DMF(2mL)中に溶解し、炭酸カリウム(160mg、1.16mmol)、続いて3-(トリフルオロメトキシ)フェノール(103mg、74.7μL、578μmol)を加えた。バイアルを密閉し、反応混合物を100℃で18時間撹拌した。冷却後、それを真空中で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、70g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~20:80 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を無色の液体として得た(187mg、95%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=1.28分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 3.79 (s, 3 H), 7.11-7.16 (m, 1 H), 7.20-7.24 (m, 1 H), 7.29-7.33 (m, 1 H), 7.45 (t, J = 8.3 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 338.1、340.1 [M+H、Br同位体]。
3-ブロモ-5-[3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール
DMF(5.0mL)中の3,5-ジブロモ-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-2、500mg、1.9mmol)及び3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール(327.2mg、1.9mmol)の溶液に、Cs2CO3(1211.5mg、3.7mmol)を加えた。撹拌を、マイクロ波中で110℃にて40分間続けた。出発物質の消費が完了した後(TLCでモニターしたとおり)、反応混合物を水に注ぎ、そしてMTBEで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/n-ヘキサン 2:98 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を白色の固体として得た(436mg、64%)。MS (ES+) m/z 364.0 [M+H]。
(1R,5S,8s)-8-({5-[3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}アミノ)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボニトリル
工程1: tert-ブチル (1R,5S,8s)-8-({5-[3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}アミノ)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボキシラート(Int-64)
密閉管中、乾燥1,4-ジオキサン(3mL)中のtert-ブチル (1R,5S,8s)-8-アミノ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボキシラート(Int-20、150mg、0.6mmol)及び3-ブロモ-5-[3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-63、362mg、0.9mmol)の溶液に、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシビフェニル(「Ruphos」、CAS[787618-22-8]、62mg、0.1mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで15分間かけて脱気した。次に、それに、クロロ[2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-3,6-ジメトキシ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル][2-(2-アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)(「Brettphos palladacycle」、CAS[1148148-01-9]、105.8mg、0.1mmol)を加えた。反応混合物を、再びアルゴンで10分間脱気し、続いてナトリウムtertブトキシド(254.5mg、2.6mmol)を加えた。反応混合物を130℃で4時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(アミノ修飾シリカゲル、EtOAc/n-ヘキサン 5:95 v/vで溶離)で精製して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た(280mg、83%)。MS (ES+) m/z 509.8 [M+H]。
ジクロロメタン(3.5mL)中のtert-ブチル (1R,5S,8s)-8-({5-[3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}アミノ)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボキシラート(Int-64、280mg、0.6mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(0.4mL、5.6mmol)を0℃で加えた。5分後、反応混合物を25℃まで放温し、同じ温度で2時間撹拌を続けた。得られた混合物を減圧下で濃縮し、続いてトルエン(3×5mL)と共沸して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た(200mg、粗)。MS (ES+) m/z 410.0 [M+H]。
ジクロロメタン(3.0mL)中の(1R,5S,8s)-N-{5-[3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-65、200mg、0.5mmol)の溶液に、氷冷条件下、H2O(1.5mL)に溶解したNaHCO3(123.1mg、1.4mmol)を加えた。それに、BrCN(62.1mg、0.6mmol)を加え、25℃で達しさせ、続いて同じ温度で5時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し、続いて減圧下で溶媒を蒸発させて、標題化合物を白色の固体として得た(170mg、粗)。MS(ES+) m/z 434.8 [M+H]。
3-ブロモ-5-(3-クロロフェノキシ)-1-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル)-1H-1,2,4-トリアゾール
工程1: 3,5-ジブロモ-1-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-67)
50mLの丸底フラスコ中で、3,5-ジブロモ-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-1、500mg、2.2mmol)を、DMF(8mL)中に溶解し、炭酸カリウム(680mg、4.87mmol)を加えた。室温で20分間撹拌した後、2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピルトリフルオロメタンスルホナート(705mg、414μL、2.42mmol)を加え、反応混合物を室温で20時間撹拌した。その後、それを真空中で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、50g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 20:80~50:50 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を白色の固体として得た(409mg、52%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=1.11分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 4.78 (t, J = 13.4 Hz, 2 H)。MS (ES+) m/z357.9、359.9、361.9 [M+H、2 Br同位体]。
25mLの丸底フラスコ中で、3,5-ジブロモ-1-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-67、374mg、1.04mmol)を、DMF(4mL)中に溶解し、炭酸カリウム(234mg、1.69mmol)、続いて3-クロロフェノール(110mg、847μmol)を加えた。反応混合物を100℃で16時間撹拌した。冷却後、それを真空中で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~20:80 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を白色の固体として得た(159mg、46%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=1.46分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 4.70 (t, J = 13.4 Hz, 2 H), 7.22-7.42 (m, 4 H)。MS (ES+) m/z406.0、408.0、410.0 [M+H、Br & Cl同位体]。
3-ブロモ-5-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール
DMF(10.0mL)中の3,5-ジブロモ-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-2、1.0g、3.7mmol)及び3-クロロ-5-ヒドロキシベンゾトリフルオリド(731mg、3.7mmol)の溶液に、K2CO3(1.0g、7.4mmol)を加えた。撹拌を、マイクロ波中で145℃にて1時間続けた。出発物質の消費が完了した後(TLCでモニターしたとおり)、反応混合物を水に注ぎ、そしてMTBEで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/n-ヘキサン 2:98 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を白色の固体として得た(600mg、42%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.43 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 4.63 (p, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H)。MS (ES+) m/z 385.8 [M+H]。
3-ブロモ-5-[4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール
DMF(5.0mL)中の3,5-ジブロモ-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-2、500mg、1.9mmol)及び4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェノール(327.2mg、1.9mmol)の溶液に、Cs2CO3(1211.5mg、3.7mmol)を加えた。撹拌を、マイクロ波中で150℃にて1時間続けた。出発物質の消費が完了した後(TLCでモニターしたとおり)、反応混合物を水に注ぎ、そしてMTBEで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、コンビフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/n-ヘキサン 2:98 v/vで溶離)により精製して、標題化合物を白色の固体として得た(400mg、59%)。MS(ES+) m/z 363.8 [M+H]。
3-ブロモ-5-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール
DMF(5.0mL)中の3,5-ジブロモ-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-2、500mg、1.9mmol)及び2-クロロ-5-ヒドロキシベンゾトリフルオリド(365.4mg、1.9mmol)の溶液に、Cs2CO3(1211.5mg、3.7mmol)を加えた。撹拌を、マイクロ波中で150℃にて1時間続けた。出発物質の消費が完了した後(TLCでモニターしたとおり)、反応混合物を水に注ぎ、そしてMTBEで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/n-ヘキサン 2:98 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を白色の固体として得た(350mg、49%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.42 (d, J = 6.3 Hz, 6 H), 4.62-4.65 (m, 1 H), 7.79-7.86 (m, 2 H), 8.02 (s, 1 H)。
3-ブロモ-5-(4-フルオロ-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1-プロパン-2-イル-1H-1,2,4-トリアゾール
DMF(10mL)中の3,5-ジブロモ-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-2、1.0g、3.7mmol)及び2-フルオロ-5-ヒドロキシ-3-メチルベンゾトリフルオリド(722mg、3.2mmol)の溶液に、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(「DBU」、1.1mL、7.4mmol)を加えた。撹拌を、マイクロ波中で100℃にて1時間続けた。出発物質の消費が完了した後(TLCでモニターしたとおり)、反応混合物を水に注ぎ、そしてMTBEで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/n-ヘキサン 2:98 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を白色の固体として得た(450mg、32%)。MS (ES+) m/z 384.0 [M+H]。
5-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェノキシ]-3-ブロモ-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール
DMF(5mL)中の3,5-ジブロモ-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-2、500mg、1.9mmol)及び3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェノール(0.5mL、3.2mmol)の溶液に、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(「DBU」、0.6mL、3.7mmol)を加えた。撹拌を、マイクロ波中で100℃にて1時間続けた。出発物質の消費が完了した後(TLCでモニターしたとおり)、反応混合物を水に注ぎ、そしてMTBEで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/n-ヘキサン 2:98 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を白色の固体として得た(350mg、45%)。MS (ES+) m/z 420.0 [M+H]。
3-ブロモ-1-(プロパン-2-イル)-5-[4-(トリフルオロメトキシ)-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1H-1,2,4-トリアゾール
DMF(5.0mL)中の3,5-ジブロモ-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-2、500mg、1.9mmol)及び4-(トリフルオロメトキシ)-3-(トリフルオロメチル)フェノール(457.3mg、1.9mmol)の溶液に、K2CO3(513.1mg、3.7mmol)を加えた。撹拌を、マイクロ波中で145℃にて1時間続けた。出発物質の消費が完了した後(TLCでモニターしたとおり)、反応混合物を水に注ぎ、MTBEで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/n-ヘキサン 3:97 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を白色の固体として得た(280mg、46%)。MS (ES+) m/z 435.8 [M+H]。
3-ブロモ-5-(3-クロロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール
DMF(5.0mL)中の3,5-ジブロモ-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-2、500mg、1.9mmol)及び3-クロロフェノール(237.9mg、1.9mmol)の溶液に、K2CO3(513.7mg、3.7mmol)を加えた。撹拌を、マイクロ波中で140℃にて1時間続けた。出発物質の消費が完了した後(TLCでモニターしたとおり)、反応混合物を水に注ぎ、そしてMTBEで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/n-ヘキサン 2:98 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を白色の固体として得た(300mg、51%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.41 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 4.58 - 4.64 (m, 1H), 7.38 (t, J = 9.1 Hz, 2H), 7.50 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H)。MS (ES+) m/z 317.9 [M+H]。
3-ブロモ-5-(3-クロロ-4-メチル-フェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール
DMSO(5.0mL)中の3,5-ジブロモ-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-2、500mg、1.9mmol)及び3-クロロ-4-メチル-フェノール(264.1mg、1.9mmol)の溶液に、Cs2CO3(1211.3mg、3.7mmol)を加えた。撹拌を、マイクロ波中で120℃にて1時間続けた。出発物質の消費が完了した後(TLCでモニターしたとおり)、反応混合物を水に注ぎ、そしてMTBEで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/n-ヘキサン 2:98 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を白色の固体として得た(280mg、46%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 2.34 (s, 3H), 4.61 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H)。MS(ES+) m/z 332.3 [M+H]。
3-ブロモ-5-(3-クロロ-2-メチル-フェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール
DMSO(2.0mL)中の3,5-ジブロモ-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-2、500mg、1.9mmol)及び3-クロロ-2-メチルフェノール(291.5mg、2.0mmol)の溶液に、Cs2CO3(1211.3mg、3.7mmol)を加えた。撹拌を、マイクロ波中で120℃にて1時間続けた。出発物質の消費が完了した後(TLCでモニターしたとおり)、反応混合物を水に注ぎ、そしてMTBEで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/n-ヘキサン 2:98 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を白色の固体として得た(350mg、57%)。MS (ES+) m/z 330.0 [M+H]。
3-ブロモ-5-(3-クロロ-5-メチル-フェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール
DMSO(5.0mL)中の3,5-ジブロモ-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-2、500mg、1.9mmol)及び3-クロロ-5-メチル-フェノール(290.5mg、2.0mmol)の溶液に、Cs2CO3(1211.3mg、3.7mmol)を加えた。撹拌を、マイクロ波中で120℃にて1時間続けた。出発物質の消費が完了した後(TLCでモニターしたとおり)、反応混合物を水に注ぎ、そしてMTBEで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/n-ヘキサン 2:98 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を白色の固体として得た(280mg、46%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.41 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 2.34 (s, 3H), 4.60 (hept, J = 6.6 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.36 (s, 1H)。MS (ES+) m/z 332.2 [M+H]。
3-ブロモ-5-(3-クロロ-5-メチルフェノキシ)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール
50mLの圧力バイアル中で、3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-41、1.42g、5.89mmol)を、DMF(12mL)中に溶解し、炭酸カリウム(1.36mg、9.82mmol)、続いて3-クロロ-5-メチルフェノール(700mg、4.91mmol)を加えた。バイアルを密閉し、反応混合物を100℃で15時間撹拌した。冷却後、それを真空中で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、70g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~25:75 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を白色の固体として得た(1.37g、92%)。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 2.37 (s, 3 H), 3.77 (s, 3 H), 6.99-7.02 (m, 1 H), 7.06-7.08 (m, 1 H), 7.11-7.14 (m, 1 H)。MS (ES+) m/z 302.0、304.0、306.0 [M+H、Br & Cl同位体]。
3-ブロモ-5-(3-クロロフェノキシ)-1-エチル-1H-1,2,4-トリアゾール
工程1: 3,5-ジブロモ-1-エチル-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-80)
100mLの丸底フラスコ中で、3,5-ジブロモ-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-1、2.50g、11mmol)を、DMF(32mL)中に溶解し、溶液を0~5℃に冷却した(氷浴)。水素化ナトリウム(鉱油中55%分散物、577mg、13.2mmol)を数回に分けて加え、得られた混合物を、0~5℃で5分間、そして室温で15分間撹拌した。その後、メタンスルホン酸エチル(2.74g、2.27mL、22mmol)を、室温で滴下した。得られた混合物を100℃で1.5時間、そして室温で16時間撹拌した。その後、それを真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチル(100mL)及び水(100mL)で希釈し、水相を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(硫酸ナトリウム)、真空中で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、70g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~22:78 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を白色の固体として得た(1.98g、70%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=0.88分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.49 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 4.21 (q, J = 7.2 Hz, 2 H)。MS (ES+) m/z253.9、255.9、258.0 [M+H、2 Br同位体]。
100mLの丸底フラスコ中で、3,5-ジブロモ-1-エチル-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-80、1.98g、7.77mmol)を、DMF(30mL)中に溶解し、炭酸カリウム(1.65g、12mmol)、続いて3-クロロフェノール(776mg、5.98mmol)を加えた。反応混合物を100℃で18時間撹拌した。冷却後、それを真空中で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~26:74 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を白色の固体として得た(1.61g、89%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=1.30分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.49 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.20-7.27 (m, 2 H), 7.31-7.38 (m, 2 H)。MS (ES+) m/z302.0、304.0、306.0 [M+H、Br & Cl同位体]。
3-ブロモ-5-(3-クロロフェノキシ)-1-プロピル-1H-1,2,4-トリアゾール
工程1: 3,5-ジブロモ-1-プロピル-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-82)
50mLの丸底フラスコ中で、3,5-ジブロモ-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-1、1.00g、4.41mmol)を、DMF(13mL)中に溶解し、溶液を0~5℃まで冷却した(氷浴)。水素化ナトリウム(鉱油中55%分散物、231mg、5.29mmol)を数回に分けて加え、得られた混合物を0~5℃で5分間、そして室温で15分間撹拌した。その後、メタンスルホン酸プロピル(1.24g、1.08mL、8.82mmol)を、室温で滴下した。得られた混合物を室温で15時間、続いて100℃で1時間撹拌した。その後、それを真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチル(50mL)及び水(50mL)で希釈し、水相を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(硫酸ナトリウム)、真空中で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、70g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~28:72 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を無色の油状物として得た(672mg、57%)。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.85-1.98 (m, 2 H), 4.12 (q, J = 7.0 Hz, 2 H)。MS(ES+) m/z 267.9、270.0、271.9 [M+H、2 Br同位体]。
100mLの丸底フラスコ中で、3,5-ジブロモ-1-プロピル-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-82、668mg、2.48mmol)を、DMF(11mL)中に溶解し、炭酸カリウム(528mg、3.82mmol)、続いて3-クロロフェノール(248mg、1.91mmol)を加えた。反応混合物を100℃で14時間撹拌した。冷却後、それを真空中で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~22:78 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を無色の油状物として得た(496mg、82%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=1.37分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.84-1.97 (m, 2 H), 4.03 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 7.19-7.27 (m, 2 H), 7.31-7.39 (m, 2 H)。MS (ES+) m/z316.0、318.0、320.0 [M+H、Br & Cl同位体]。
3-ブロモ-5-(3-フルオロ-5-メチルフェノキシ)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール
50mLの圧力バイアル中で、3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-41、1.47g、6.1mmol)を、DMF(13mL)中に溶解し、炭酸カリウム(1.53mg、11.1mmol)、続いて3-フルオロ-5-メチルフェノール(700mg、5.55mmol)を加えた。バイアルを密閉し、反応混合物を100℃で15時間撹拌した。冷却後、それを真空中で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、70g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~25:75 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を明黄色の固体として得た(1.23g、75%)。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 2.38 (s, 3 H), 3.77 (s, 3 H), 6.76-6.82 (m, 1 H), 6.84-6.91 (m, 2 H)。MS (ES+) m/z286.0、288.0 [M+H、Br同位体]。
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
工程1: tert-ブチル (1R,5S,8s)-8-[[5-(3-クロロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]アミノ]-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボキシラート(Int-85)
密閉管中、乾燥1,4-ジオキサン(12mL)中のtert-ブチル (1R,5S,8s)-8-アミノ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボキシラート(Int-20、800mg、3.5mmol)及び3-ブロモ-5-(3-クロロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-75、1.1g、3.1mmol)の溶液に、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシビフェニル(「Ruphos」、CAS[787618-22-8]、329.4mg、0.7mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで15分間かけて脱気した。次に、それに、クロロ[2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-3,6-ジメトキシ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル][2-(2-アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)(「Brettphos palladacycle」、CAS[1148148-01-9]、940.2mg、1.1mmol)を加えた。反応混合物を、再びアルゴンで10分間脱気し、続いてナトリウムtertブトキシド(678.5mg、7.0mmol)を加えた。反応混合物を120℃で4時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、EtOAc/n-ヘキサン 20:80 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を黄色の半固体として得た(400mg、25%)。MS (ES+) m/z 461.8 [M+H]。
ジクロロメタン(6.0mL)中のtert-ブチル (1R,5S,8s)-8-[[5-(3-クロロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]アミノ]-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボキシラート(Int-85、450mg、0.4mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(0.5mL、0.4mmol)を0℃で加えた。5分後、反応混合物を25℃まで放温し、同じ温度で16時間撹拌を続けた。得られた混合物を減圧下で濃縮し、続いてトルエン(3×5mL)と共沸し、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(アミノ修飾シリカゲル、12g、MeOH/ジクロロメタン 5:90 v/vで溶離)で精製して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た(60mg、40%)。MS (ES+) m/z 361.9 [M+H]。
3-ブロモ-5-(3-クロロフェノキシ)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール
工程1: 3,5-ジブロモ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-87)
250mLの丸底フラスコ中で、3,5-ジブロモ-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-1、2.00g、8.82mmol)を、DMF(60mL)中に溶解し、炭酸カリウム(2.72g、19.5mmol)を加えた。得られた懸濁液を室温で20分間撹拌した。次に、2,2-ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート(2.08g、1.29mL、9.7mmol)を加え、反応混合物を室温で6時間撹拌した。その後、それを真空中で濃縮し、残留物をMTBE(100mL)及び氷水(100mL)で希釈し、水相をMTBE(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×100mL)及びブライン(1×100mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物(白色の固体)を、更に精製することなく次の工程に用いた(2.402g、94%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=0.88分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 4.52 (dt, J = 4.2, 12.6 Hz, 2 H), 6.16 (tt, J = 4.2, 54.8 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z289.9、291.9、293.9 [M+H、2 Br同位体]。
25mLの丸底フラスコ中で、3,5-ジブロモ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-87、582mg、2.00mmol)を、DMF(5mL)中に溶解し、炭酸カリウム(426mg、3.08mmol)、続いて3-クロロフェノール(200mg、161μL、1.54mmol)を加えた。反応混合物を100℃で18時間撹拌した。冷却後、それを真空中で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(アミノ修飾シリカゲル、50g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~1:6 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を無色の粘性油状物として得た(516mg、99%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=1.30分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 4.43 (dt, J = 4.2, 13.0 Hz, 2 H), 6.17 (tt, J = 4.2, 55.0 Hz, 1 H), 7.21-7.30 (m, 2 H), 7.33-7.40 (m, 2 H)。MS (ES+) m/z338.0、340.0、342.0 [M+H、Br & Cl同位体]。
3-ブロモ-5-(3-クロロフェノキシ)-1-(2-フルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール
工程1: 3,5-ジブロモ-1-(2-フルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-89)
50mLの丸底フラスコ中で、3,5-ジブロモ-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-1、1.50g、6.61mmol)を、DMF(15mL)中に溶解し、溶液を0~5℃まで冷却した(氷浴)。水素化ナトリウム(鉱油中55%分散物、317mg、7.93mmol)を数回に分けて加え、得られた混合物を0~5℃で30分間、そして室温で15分間撹拌した。その後、1-フルオロ-2-ヨードエタン(1.15g、537μL、6.61mmol)を室温で滴下した。得られた混合物を室温で18時間撹拌した。その後、それを真空中で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、70g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~40:60 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を黄色の油状物として得た(1.51g、84%)。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 4.46 (td, J = 4.7, 24.2 Hz, 2 H), 4.80 (td, J = 4.7, 46.3 Hz, 2 H)。MS (ES+) m/z271.9、273.9、275.9 [M+H、2 Br同位体]。
50mLの圧力バイアル中で、3,5-ジブロモ-1-(2-フルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-89、1.51g、5.53mmol)を、DMF(12mL)中に溶解し、炭酸カリウム(1.53g、11.1mmol)、続いて3-クロロフェノール(719mg、579μL、5.53mmol)を加えた。管を密閉し、黄色の反応混合物を100℃で15時間撹拌した。冷却後、それを真空中で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、70g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~30:70 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を無色の油状物として得た(719mg、39%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=1.26分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 4.37 (td, J = 4.8, 24.8 Hz, 2 H), 4.80 (td, J = 4.8, 46.5 Hz, 2 H), 7.20-7.28 (m, 2 H), 7.32-7.39 (m, 2 H)。MS (ES+) m/z319.9、321.9、323.9 [M+H、Br & Cl同位体]。
3-ブロモ-1-シクロプロピル-5-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-1H-1,2,4-トリアゾール
工程1: 3,5-ジブロモ-1-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-91)
500mLの丸底フラスコ中で、3,5-ジブロモ-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-1、3.00g、13.2mmol)を、1,2-ジクロロエタン(100mL)中に溶解し、シクロプロピルボロン酸(2.84g、33.1mmol)、炭酸ナトリウム(3.50g、33.1mmol)、酢酸銅(II)(2.94g、15.9mmol)及び2,2’-ビピリジン(2.50g、15.9mmol)を加えた。反応混合物を75℃で3時間撹拌した。その後、それをジクロロメタン(100mL)で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、そして真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、80g、ジクロロメタン/メタノール、勾配 100:0~95:5 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を無色の油状物として得た(660mg、13%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=1.00分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ1.12-1.31 (m, 4 H), 3.45-3.54 (m, 1 H)。MS (ES+) m/z265.8、267.7、269.8 [M+H、2 Br同位体]。
10mLの圧力バイアル中で、3,5-ジブロモ-1-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-91、215mg、807μmol)を、DMF(2mL)中に溶解し、炭酸カリウム(212mg、1.54mmol)、続いて3,4-ジフルオロフェノール(100mg、769μmol)を加えた。管を密閉し、反応混合物を100℃で16時間撹拌した。冷却後、それをMTBE(50mL)で希釈し、ブライン(3×10mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、そして真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~50:50 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を無色の油状物として得た(188mg、77%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=1.29分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ1.07-1.28 (m, 4 H), 3.39-3.47 (m, 1 H), 7.04-7.12 (m, 1 H), 7.16-7.27 (m, 2 H)。MS (ES+) m/z 315.9、317.9 [M+H、Br同位体]。
(1R,5S,8s)-3-(3-メチルイソチアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
工程1: tert-ブチル ((1R,5S,8s)-3-(3-メチルイソチアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)カルバマート(Int-95)
1,4-ジオキサン(17mL)中の4-メチル-6-スルファニリデン-3,6-ジヒドロ-2H-1,3-チアジン-2-オン(Int-93、500mg、3.1mmol)、tert-ブチル (1R,5S,8s)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イルカルバマート(Int-94、754.7mg、3.1mmol)、4-メチルモルホリン(1.0mL、9.4mmol)及び4-ジメチルアミノピリジン(3.8mg、0.03mmol)の溶液を合わせて、明褐色の溶液を得た。この反応混合物を、16時間撹拌しながら80℃で加熱した。冷却後、DIPEA(2.1mL、4.0mmol)を加え、反応混合物を氷浴中で冷却した。次に、1,4-ジオキサン(2mL)中のヨウ素(1.5g、6.3mmol)を加え、反応を、アップヒーティングアイスバス(up-heating ice bath)中で16時間続けた。粗反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(アミノ修飾シリカゲル、酢酸エチル/n-ヘキサン 30:70 v/vで溶離)で精製して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た(550mg、54%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.39 (s, 9 H), 1.44 (s, 2 H), 1.83 - 1.87 (m, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 2.24 (s, 2 H), 3.07 (d, J = 11.0 Hz, 2 H), 3.18 (d, J = 9.6 Hz, 2 H), 3.53 (s, 1 H), 6.07 (s, 1 H), 6.82 (s, 1 H)。MS(ES+) m/z 324.1 [M+H]。
ジクロロメタン(10mL)中のtert-ブチル ((1R,5S,8s)-3-(3-メチルイソチアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)カルバマート(Int-95、550mg、1.7mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(0.9mL、11.9mmol)を0℃で加えた。5分後、反応混合物を25℃まで放温し、同じ温度で6時間続けた。得られた混合物を減圧下で濃縮し、続いてトルエン(3×5mL)と共沸した。この粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(アミノ修飾シリカゲル、MeOH/ジクロロメタン 10:90 v/vで溶離)で精製して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た(265mg、70%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.39 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.52 (s, 2 H), 1.88 - 1.93 (m, 2 H), 1.99 (s, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 3.00-3.02 (m, 2 H), 3.13 - 3.17 (m, 2 H), 6.04 (s, 1 H)。MS (ES+) m/z 224.4 [M+H]。
(1R,5S,8s)-3-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
工程1: tert-ブチル N-[(1R,5S,8s)-3-[2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]カルバマート(Int-98)
N-メチル-2-ピロリドン(7mL)中の4-ヨード-2-(トリフルオロメチル)ピリジン(Int-97、1.0g、3.7mmol)及びtert-ブチル N-[(1R,5S,8s)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]カルバマート(Int-94、1.1g、4.8mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.9mL、5.1mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで脱気した。次に150℃で6時間撹拌した。反応混合物を水(100mL)に注ぎ、EtOAc(300mL)で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、続いてコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/n-ヘキサン 20:80 v/vで溶離)で精製して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た(900mg、66%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.40 (s, 9 H), 1.75 - 1.93 (m, 2 H), 2.31 (s, 2 H), 2.97 (d, J = 11.5 Hz, 2 H), 3.52 - 3.58 (m, 1 H), 3.71 (d, J = 9.5 Hz, 2 H), 6.82 (s, 1 H), 6.93 (dd, J = 5.9, 2.2 Hz, 1 H), 7.09 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 8.24 (d, J = 5.9 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 371.8 [M+H]。
ジクロロメタン(5mL)中のtert-ブチル N-[(1R,5S,8s)-3-[2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]カルバマート(Int-98、900mg、2.4mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(1.9mL、24.2mmol)を0℃で加えた。5分後、反応混合物を25℃まで放温し、同じ温度で2時間撹拌を続けた。得られた粗生成物を減圧下で濃縮し、続いてトルエン(3×5mL)と共沸した。この粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(アミノ修飾シリカゲル、MeOH/ジクロロメタン 10:90 v/vで溶離)で更に精製して、標題化合物を明黄色の固体として得た(600mg、91%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.47 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 1.85 - 1.93 (m, 2 H), 2.24 (s, 2 H), 2.97 (d, J = 11.4 Hz, 2 H), 3.26 (s, 1 H), 3.73 (d, J = 9.8 Hz, 2 H), 5.17 - 5.22 (br s, 2 H), 6.93 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 8.25 (d, J = 5.7 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 271.7 [M+H]。
(1R,5S,8s)-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
工程1: tert-ブチル N-[(1R,5S,8s)-3-シアノ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]カルバマート(Int-100)
ジクロロメタン(28mL)中の(tert-ブチル N-[(1R,5S,8s)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]カルバマート(Int-94、2.0g、8.0mmol)の溶液に、氷冷条件下、H2O(8mL)中のNaHCO3(2.2g、26.5mmol)を加えた。それに、BrCN(1.1g、10.6mmol)を加え、25℃まで達しさせ、続いて同じ温度で5時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し、続いて減圧下で溶媒を蒸発させて、標題化合物を白色の固体として得た(2.0g、粗)。MS (ES+) m/z 252.0 [M+H]。
DMF(30mL)中のtert-ブチル N-[(1R,5S,8s)-3-シアノ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]カルバマート(Int-100、2.0g、8.0mmol)及びN-ヒドロキシエタンイミドアミド(590mg、8.0mmol)の溶液に、p-トルエンスルホン酸(303mg、1.6mmol)及び固体のZnCl2(217mg、1.6mmol)を加えた。反応混合物を80℃で5時間加熱した。次に、氷水を加え、反応混合物をEtOAc(3×20mL)で抽出した。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/n-ヘキサン 60:40 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を白色の固体として得た(1.5g、61%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz):1.36-1.38 (m, 2 H), 1.39 (s, 9 H), 1.80 - 1.87 (m, 2 H), 2.08 (s, 3 H), 2.23 (s, 2 H), 3.25 (d, J = 12.2 Hz, 2 H), 3.55 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 3.66 (d, J = 9.9 Hz, 2 H), 6.83 (d, J = 5.7 Hz, 1 H)。MS(ES+) m/z 309.3 [M+H]。
ジクロロメタン(20mL)中のtert-ブチル N-[(1R,5S,8s)-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]カルバマート(Int-101、1.5g、4.8mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(3.7mL、48.6mmol)を0℃で加えた。5分後、反応混合物を25℃まで放温し、同じ温度で2時間撹拌を続けた。得られた混合物を減圧下で濃縮し、続いてトルエン(3×5mL)と共沸して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(アミノ修飾シリカゲル、MeOH/ジクロロメタン 5:95 v/vで溶離)で精製して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た(700mg、69%)。MS (ES+) m/z 209.1 [M+H]。
(1R,5S,8s)-3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
工程1: tert-ブチル N-[(1R,5S,8s)-3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]カルバマート(Int-104)
MeOH(1.3mL)中のtert-ブチル N-[(1R,5S,8s)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]カルバマート(Int-94、50mg、0.2mmol)の溶液に、密閉管中、2-ブロモ-5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール(Int-103、72mg、0.4mmol)及びトリエチルアミン(0.1ml、0.8mmol)を加えた。反応物を130℃で16時間撹拌した。出発物質の消費が完了した後(TLCでモニターしたとおり)、反応混合物を真空中で濃縮し、続いてカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/n-ヘキサン 60:40 v/vで溶離)により、標題化合物を白色の固体として得た(50mg、73%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.39 (s, 10 H), 1.79 - 1.87 (m, 2 H), 2.22 (s, 2 H), 2.31 (s, 3 H), 3.14 (d, J = 11.5 Hz, 2 H), 3.47 - 3.52 (m, 3 H), 6.81 (br s, 1 H)。MS(ES+) m/z 309.0 [M+H]。
ジクロロメタン(10mL)中のtert-ブチル N-[(1R,5S,8s)-3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]カルバマート(Int-104、500mg、1.6mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(1.2mL、16.2mmol)を0℃で加えた。5分後、反応混合物を25℃まで放温し、同じ温度で2時間撹拌を続けた。得られた混合物を減圧下で濃縮し、続いてトルエン(3×5mL)と共沸して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(アミノ修飾シリカゲル、MeOH/ジクロロメタン 10:90 v/vで溶離)で精製して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た(250mg、73%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.37 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.87 - 1.89 (m, 2 H), 1.97 (s, 2 H), 2.30 (s, 3 H), 2.99 (s, 1 H), 3.07 (d, J = 11.5 Hz, 2 H), 3.47 (d, J = 11.5 Hz, 2 H)。MS(ES+) m/z 209.1 [M+H]。
(1R,5S,8s)-3-(6-クロロピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
工程1: tert-ブチル N-[(1R,5S,8s)-3-(6-クロロピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]カルバマート(Int-107)
乾燥エタノール(81mL)中の4,6-ジクロロピリミジン(Int-106、329.6g、3.7mmol)及びtert-ブチル N-[(1R,5S,8s)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]カルバマート(Int-94、500.0g、2.2mmol)の溶液に、トリエチルアミン(1.5mL、11.0mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで脱気した。次に130℃で6時間撹拌した。薄層クロマトグラフィーでモニターした反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得、これをコンビフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、10g、酢酸エチル/n-ヘキサン 40:60 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を白色の固体として得た(400mg、53%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.28 (d, J = 7.7 Hz, 2 H), 1.39 (s, 9 H), 1.78-1.80 (m, 2 H), 2.25 (br s, 2 H), 2.97-3.00 (m, 2 H), 3.57 (s, 1 H), 6.79 (br s, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 8.30 (s, 1 H)。MS (ES+) m/z 339.1 [M+H]。
ジクロロメタン(5mL)中のtert-ブチル N-[(1R,5S,8s)-3-(6-クロロピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]カルバマート(Int-107、400mg、1.2mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(0.9mL、11.0mmol)を0℃で加えた。5分後、反応混合物を25℃まで放温し、同じ温度で4時間撹拌を続けた。得られた粗生成物を減圧下で濃縮し、続いてトルエンと共沸した(3×5mL)。この粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(アミノ修飾シリカゲル、MeOH/ジクロロメタン 10:90 v/vで溶離)で更に精製して、標題化合物を白色の固体として得た(240mg、85%)。1H (DMSO-d6, 400 MHz): 1.23-1.26 (m, 2 H), 1.55 (br s, 2 H), 1.84-1.86 (m, 2 H), 2.00 (s, 2 H), 2.93 (br s, 2 H), 3.06 (s, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H)。MS (ES+) m/z 239.2 [M+H]。
(1R,5S,8s)-3-(2-メトキシ-4-ピリジル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
工程1: tert-ブチル N-[(1R,5S,8s)-3-(2-メトキシ-4-ピリジル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]カルバマート(Int-110)
密閉管中、乾燥トルエン(2.5mL)中のtert-ブチル N-[(1R,5S,8s)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]カルバマート(Int-94、50mg、0.2mmol)及び4-ブロモ-2-メトキシピリジン(Int-109、41mg、0.2mmol)の溶液を、アルゴンで5分間かけて脱気した。次に、それに、ナトリウムtertブトキシド(63.7mg、0.7mmol)及び4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(「Xantphos」、CAS[161265-03-8]、1.3mg、2.2μmol)を加えた。反応混合物を、再びアルゴンで5分間脱気し、続いてトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(「Pd2(dba)3」、CAS[51364-51-3]、4.0mg、4.4μmol)を加えた。反応混合物を100℃で16時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/n-ヘキサン 10:90 v/vで溶離)で精製して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た(30mg、40%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.39 (s, 9 H), 1.81 (s, 2 H), 2.26 (br s, 2 H), 2.84 (d, J= 11.2 Hz, 2 H), 3.48 (br s, 1 H), 3.56 (d, J = 10.4 Hz, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 5.97 (s, 1 H), 6.45 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 7.74 (d, J = 5.8 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 334.2 [M+H]。
ジクロロメタン(5.0mL)中のtert-ブチル N-[(1R,5S,8s)-3-(2-メトキシ-4-ピリジル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]カルバマート(Int-110、100mg、0.3mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(0.2mL、3.0mmol)を0℃で加えた。5分後、反応混合物を25℃まで放温し、同じ温度で4時間撹拌を続けた。得られた混合物を減圧下で濃縮し、続いて飽和炭酸カリウム溶液(10mL)で希釈し、そしてジクロロメタン中の10% MeOH(6×20mL)で抽出した。分離した有機部分を乾燥した後、溶媒を蒸発させて、標題化合物を黄色の半固体として得た(50mg、粗)。MS (ES+) m/z 234.3 [M+H]。
(1R,5S,8s)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
工程1: tert-ブチル N-[(1R,5S,8s)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]カルバマート(Int-113)
密閉管中で、tert-ブチル N-[(1R,5S,8s)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]カルバマート(Int-94、500mg、2.21mmol)を、EtOH(10mL)中に溶解し、4-クロロ-6-メチルピリミジン(869mg、6.63mmol)を加え、続いてトリエチルアミン(894mg、1.23mL、8.84mmol)を加えた。反応混合物を130℃で一晩撹拌した。粗反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をCH2Cl2(20mL)及び水(20mL)で希釈した。有機相をCH2Cl2(3×20mL)で抽出し、MgSO4で乾燥し、そして真空下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中0%~100% EtOAc)で精製して、標題化合物を黄色の固体として得た(496mg、収率71%)。MS (ES+) m/z: 319.2 [M+H]。
CH2Cl2(8mL)中のtert-ブチル N-[(1R,5S,8s)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]カルバマート(Int-113、260mg、817μmol)の明黄色の溶液に、TFA(931mg、629μl、8.17mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。粗物質を、イオン交換カラム(Si-SCX-2、10g、MeOHで洗浄し、MeOH(NH32M)で遊離した)で精製して、標題化合物を得(195mg、804μmol、収率98.5%)、それを更に精製することなく次の工程に用いた。MS (ES+) m/z: 219.2 [M+H]。
(1R,5S,8s)-3-(5-フルオロ-2-メチル-ピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
工程1: tert-ブチル N-[(1R,5S,8s)-3-(5-フルオロ-2-メチル-ピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]カルバマート(Int-116)
5mLの圧力バイアル中で、tert-ブチル N-[(1R,5S,8s)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]カルバマート(Int-94、50mg、221μmol)を、NMP(1mL)中に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(57.1mg、442μmol)及び4-ブロモ-5-フルオロ-2-メチルピリジン(Int-115、63mg、331μmol)を加えた。バイアルをアルゴン下で密閉し、反応混合物を150℃で18時間撹拌した。その後、混合物を水(15mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(硫酸マグネシウム)、真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、EtOAc/n-ヘプタン、勾配 0:100~80:20 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を白色の粉末として得た(39mg、53%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=0.82分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.47 (s, 9 H), 1.74-1.82 (m, 4 H), 2.28-2.35 (m, 2 H), 2.43 (s, 3 H), 2.97-3.04 (m, 2 H), 3.50-3.59 (m, 2 H), 3.67-3.75 (m, 1 H), 4.41-4.50 (m, 1 H), 6.50 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 6.0 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 336.2 [M+H]。
50mLのフラスコ中で、tert-ブチル N-[(1R,5S,8s)-3-(5-フルオロ-2-メチル-ピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]カルバマート(Int-116、126mg、376μmol)を、ジクロロメタン(1.8mL)中に溶解し、濃塩酸(37% m/m、222mg、185μl、2.25mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。次に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)を加え、混合物をジクロロメタン(6×15mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(硫酸マグネシウム)、真空中で濃縮して、標題化合物(81mg、92%)を白色の粉末として生成し、これを更に精製することなく次の工程に用いた。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=0.13分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.65-1.76 (m, 2 H), 1.87-1.98 (m, 2 H), 2.06-2.14 (m, 2 H), 2.42 (d, J = 0.6 Hz, 3 H), 2.90-2.97 (m, 2 H), 3.06 (s, 1 H), 3.52-3.59 (m, 2 H), 6.50 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 8.05 (d, J = 6.0 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z236.2 [M+H]。
(1R,5S,8s)-3-(6-メトキシピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
工程1: tert-ブチル N-[(1R,5S,8s)-3-(6-メトキシピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]カルバマート(Int-119)
中間体(Int-113)の調製と同様にして、100℃で、密閉管中、tert-ブチル N-[(1R,5S,8s)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]カルバマート(Int-94、250mg、1.1mmol)及び4-ヨード-6-メトキシピリミジン(Int-118、391mg、1.66mmol)から、K2CO3(458mg、3.31mmol)の存在下で溶媒としてDMFを用いて、標題化合物(315mg、収率85%)を白色の固体として得た。MS (ES+) m/z: 335.2 [M+H]。
中間体(Int-114)の調製と同様にして、TFA(1.13g、760μl、9.87mmol)の存在下、CH2Cl2中のtert-ブチル N-[(1R,5S,8s)-3-(6-メトキシピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]カルバマート(Int-119、330mg、987μmol)から、標題化合物(222mg、収率96%)を白色の固体として得て、更に精製することなく次の工程にそのまま用いた。MS (ES+) m/z: 235.2 [M+H]。
(1R,5S,8s)-3-(2-クロロ-4-ピリジル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
工程1: tert-ブチル N-[(1R,5S,8s)-3-(2-クロロ-4-ピリジル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]カルバマート(Int-122)
中間体(Int-113)の調製と同様にして、150℃で、密閉管中、tert-ブチル N-[(1R,5S,8s)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]カルバマート(Int-94、120mg、0.53mmol)及び2-クロロ-4-フルオロ-ピリジン(Int-121、76mg、0.58mmol)から、DIPEA(137mg、0.185ml、1.06mmol)の存在下で溶媒としてNMPを用いて、標題化合物(150mg、収率82%)を白色の固体として得た。MS (ES+) m/z: 338.2 [M+H]。
中間体(Int-114)の調製と同様にして、HCl 37%(257mg、214μl、2.61mmol)の存在下、CH2Cl2中のtert-ブチル N-[(1R,5S,8s)-3-[2-(トリフルオロメチル)-4-ピリジル]-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]カルバマート(Int-122、147mg、435μmol)から、標題化合物(90mg、収率87%)を白色の固体として得て、更に精製することなく次の工程にそのまま用いた。MS (ES+) m/z: 238.1 [M+H]。
(1R,5S,8s)-3-(6-クロロピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
工程1: tert-ブチル N-[(1R,5S,8s)-3-(6-クロロピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]カルバマート(Int-125)
中間体(Int-113)の調製と同様にして、90℃で、密閉管中、tert-ブチル N-[(1R,5S,8s)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]カルバマート(Int-94、2.00g、8.84mmol)及び3,5-ジクロロピリダジン(Int-124、2.0g、13.4mmol)から、Et3N(3.63g、5.0mL、35.9mmol)の存在下で溶媒としてEtOHを用いて、標題化合物(1.71g、54%)を白色の固体として得た。MS (ES+) m/z: 339.2 [M+H]。
中間体(Int-114)の調製と同様にして、HCl 37%(1.61g、1.34mL、16.3mmol)の存在下、CH2Cl2中のtert-ブチル N-[(1R,5S,8s)-3-(6-クロロピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]カルバマート(Int-125、0.93g、2.72mmol)から、標題化合物(0.65g、100%)を白色の固体として得て、更に精製することなく次の工程にそのまま用いた。MS (ES+) m/z: 239.1 [M+H]。
(1R,5S,8s)-3-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
工程1: tert-ブチル N-[(1R,5S,8s)-3-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]カルバマート(Int-127)
密閉管中、MeOH(22mL)中のtert-ブチル N-[(1R,5S,8s)-3-(6-クロロピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]カルバマート(Int-125、963mg、2.70mmol)の溶液に、メタノール中のNaOMeの溶液(25%、1.9mL、8.3mmol)を加えた。反応混合物を85℃で一晩加熱した。反応混合物をIsolute HM-Nに吸着させ、カラムクロマトグラフィーによって、標題化合物(362mg、38%)を白色の固体として得た。MS (ES+) m/z: 335.2 [M+H]。
中間体(Int-114)の調製と同様にして、TFA(1.12g、0.76mL、9.86mmol)の存在下、CH2Cl2中のtert-ブチル N-[(1R,5S,8s)-3-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]カルバマート(Int-127、0.93g、2.72mmol)から、標題化合物(225mg、96%)を白色の固体として得て、更に精製することなく次の工程にそのまま用いた。MS (ES+) m/z: 235.2 [M+H]。
(1R,5S,8s)-8-((5-(3-フルオロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボニトリル
工程1: (1R,5S,8s)-tert-ブチル 8-((5-(3-フルオロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボキシラート(Int-129)
8mLのマイクロ波バイアル中で、(1R,5S,8s)-tert-ブチル 8-アミノ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボキシラート(Int-20、75mg、331μmol)を、乾燥1,4-ジオキサン(4mL)中に溶解し、3-ブロモ-5-(3-フルオロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-40、124mg、365μmol)、ナトリウムtertブトキシド(127mg、1.33mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシビフェニル(「Ruphos」、CAS[787618-22-8]、32.6mg、66.3μmol)及びクロロ[2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-3,6-ジメトキシ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル][2-(2-アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)(「Brettphos palladacycle」、CAS[1148148-01-9]、52.9mg、66.3μmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで10分間で脱気し、バイアルにキャップをし、混合物を120℃で18時間撹拌した。次に、それを減圧下で濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、70g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~67:33v/vで溶離)で精製して、標題化合物を白色の泡状物として得た(36mg、22%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=1.38分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.46 (s, 9 H), 1.51-1.61 (m, 2 H), 1.71-1.80 (m, 2 H), 2.24-2.33 (m, 2 H), 2.87-3.07 (m, 2 H), 3.60 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 3.77-4.02 (m, 2 H), 3.95 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 4.51 (q, J = 8.2 Hz, 2 H), 6.94-7.02 (m, 1 H), 7.05-7.12 (m, 2 H), 7.33-7.43 (m, 1 H)。MS (ES+) m/z 430.3 [M+H-CH2=CMe2]。
5mLの丸底フラスコ中で、(1R,5S,8s)-tert-ブチル 8-((5-(3-フルオロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボキシラート(Int-129、36mg、74.2μmol)を、ジクロロメタン(1mL)中に溶解し、トリフルオロ酢酸(84.6mg、57μL、742μmol)を加えた。混合物を室温で17時間撹拌した。その後、それを真空中で濃縮し、残留物をジクロロメタン(1mL)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2mL)中に再溶解した。水層をジクロロメタン(3×10mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し(硫酸ナトリウム)、真空中で濃縮して、粗生成物を明黄色の固体として生成し、これを更に精製することなく次の工程に用いた(28.5mg、99%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=0.88分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.55-1.64 (m, 2 H), 1.76-1.85 (m, 2 H), 2.19-2.27 (m, 2 H), 2.78 (dd, J = 3.2, 12.9 Hz, 2 H), 2.91 (d, J = 12.5 Hz, 2 H), 3.59 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 3.95 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 4.51 (q, J = 8.1 Hz, 2 H), 6.94-7.02 (m, 1 H), 7.05-7.12 (m, 2 H), 7.33-7.43 (m, 1 H)。MS (ES+) m/z 386.2 [M+H]。
10mLの丸底フラスコ中で、(1R,5S,8s)-N-(5-(3-フルオロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-130、28mg、73μmol)を、エタノール(1mL)中に溶解し、炭酸水素ナトリウム(6.7mg、80μmol)、続いて臭化シアン(8.7mg、80μmol)を加えた。反応混合物を室温で42時間撹拌した。その後、更なる炭酸水素ナトリウム(2.4mg、22μmol)及び臭化シアン(1.8mg、21μmol)を加え、混合物を室温で1時間、そして50℃で4.5時間撹拌した。次に、それを真空中で濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~50:50 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を白色の固体として得た(22mg、75%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=1.14分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ1.79-1.94 (m, 4 H), 2.33-2.39 (m, 2 H), 3.23 (dd, J = 3.2, 12.1 Hz, 2 H), 3.38 (d, J = 11.9 Hz, 2 H), 3.56 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 3.95 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 4.51 (q, J = 8.1 Hz, 2 H), 6.95-7.03 (m, 1 H), 7.04-7.10 (m, 2 H), 7.33-7.43 (m, 1 H)。MS (ES+) m/z 411.2 [M+H]。
3-ブロモ-5-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-1-イソプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール
3,5-ジブロモ-1-イソプロピル-1,2,4-トリアゾール(Int-2、1.06g、3.94mmol)を、DMF(8mL)中に溶解し、3,4-ジフルオロフェノール(769mg、5.91mmol)を加え、続いて炭酸カリウム(1.36g、9.85mmol)を加えた。反応混合物を密閉管中、110℃で20時間撹拌した。室温まで冷ました後、反応混合物を水(30mL)に注ぎ、そしてMTBE(2×150mL)で抽出した。合わせた有機層を、0.5N水酸化ナトリウム溶液(50mL)、水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、十分に純粋であった粗生成物をオフホワイト色の固体として得た(1.21g、96%)。更なる精製なし。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=1.32分。1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz): 1.41 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 4.61 (hept, J = 6.6 Hz, 1H), 7.26-7.33 (m, 1H), 7.50-7.62 (m, 1H), 7.64-7.73 (m, 1H)。MS (ES+) m/z 318.3、320.3 [M+H、Br同位体]。
3-ブロモ-5-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール
3,5-ジブロモ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-12、1.00g、3.24mmol)を、DMF(8mL)中に溶解し、3,4-ジフルオロフェノール(632mg、4.86mmol)を加え、続いて炭酸カリウム(1.12g、8.09mmol)を加えた。反応混合物を、密閉管中、10℃で20時間撹拌した。室温に冷ました後、反応混合物を水(30mL)に注ぎ、MTBE(2×150mL)で抽出した。合わせた有機層を、0.5N水酸化ナトリウム溶液(50mL)、水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、25g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~20:80 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を無色の油状物として得た(440mg、38%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=1.29分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 4.67 (q, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.06-7.13 (m, 1 H), 7.19-7.29 (m, 2 H)。MS (ES+) m/z 358.3、360.3 [M+H、Br同位体]。
3-ブロモ-5-(2,3-ジフルオロフェノキシ)-1-イソプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール
3,5-ジブロモ-1-イソプロピル-1,2,4-トリアゾール(Int-2、1.14g、4.26mmol)を、DMF(8mL)中に溶解し、2,3-ジフルオロフェノール(831mg、6.39mmol)を加え、続いて炭酸カリウム(1.47g、10.6mmol)を加えた。反応混合物を、密閉管中、110℃で20時間撹拌した。室温まで冷ました後、反応混合物を水(30mL)に注ぎ、そしてMTBE(2×150mL)で抽出した。合わせた有機層を0.5N水酸化ナトリウム溶液(50mL)、水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、十分に純粋であった粗生成物を明褐色の固体として得た(1.31g、97%)。更なる精製なし。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 1.54 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 4.66 (hept, J = 6.7 Hz, 1 H), 7.05-7.18 (m, 2 H), 7.21-7.28 (m, 1 H)。MS (ES+) m/z 318.3、320.3 [M+H、Br同位体]。
3-ブロモ-5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-イソプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール
3,5-ジブロモ-1-イソプロピル-1,2,4-トリアゾール(Int-2、903mg、3.36mmol)を、DMF(8mL)中に溶解し、3-クロロ-4-フルオロフェノール(738mg、5.04mmol)を加え、続いて炭酸カリウム(1.16g、8.39mmol)を加えた。反応混合物を、密閉管中、110℃で20時間撹拌した。室温まで冷ました後、反応混合物を水(50mL)に注ぎ、そしてMTBE(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を、0.5N水酸化ナトリウム溶液(30mL)、水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮して、十分に純粋であった粗生成物を淡褐色の固体として得た(1.16g、93%)。更なる精製なし。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=1.38分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 6 H), 4.60 (hept, J = 6.6 Hz, 1H), 7.14-7.25 (m, 2 H), 7.37-7.42 (m, 1 H)。MS (ES+) m/z 334.3、336.3、338.3 [M+H、Br & Cl同位体]。
3-ブロモ-5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-イソプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール
3,5-ジブロモ-1-イソプロピル-1,2,4-トリアゾール(Int-2、1.13g、4.2mmol)を、DMF(8mL)中に溶解し、3-クロロ-5-フルオロフェノール(924mg、6.3mmol)を加え、続いて炭酸カリウム(1.45g、10.5mmol)を加えた。反応混合物を、密閉管中、110℃で20時間撹拌した。室温まで冷ました後、反応混合物を水(50mL)に注ぎ、そしてMTBE(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を、0.5N水酸化ナトリウム溶液(30mL)、水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮して、十分に純粋であった粗生成物を淡褐色の固体として得た(1.55g、99%)。更なる精製なし。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=1.47分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 4.59 (hept, J = 6.6 Hz, 1H), 6.98-7.06 (m, 2 H), 7.13-7.16 (m, 1 H)。MS (ES+) m/z 334.3、336.3、338.3 [M+H、Br & Cl同位体]。
3-ブロモ-5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール
3,5-ジブロモ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-12、1.42g、4.6mmol)を、DMF(6mL)中に溶解し、3,5-ジフルオロフェノール(897mg、6.9mmol)を加え、続いて炭酸カリウム(1.59g、11.5mmol)を加えた。反応混合物を、密閉管中、110℃で20時間撹拌した。室温まで冷ました後、反応混合物を水(50mL)に注ぎ、そしてMTBE(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を、0.5N水酸化ナトリウム溶液(30mL)、水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、24g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~20:80 v/vで溶離)で精製し、標題化合物を白色の固体として得た(833mg、51%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=1.36分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 4.67 (q, J = 8.0 Hz, 2 H), 6.73-6.83 (m, 1H), 6.93-7.00 (m, 2 H)。MS (ES+) m/z 358.3、360.3 [M+H、Br同位体]。
3-ブロモ-5-(5-クロロ-2-フルオロ-フェノキシ)-1-イソプロピル-1,2,4-トリアゾール
DMF(8mL)中の3,5-ジブロモ-1-イソプロピル-1,2,4-トリアゾール(Int-2、800.0mg、3.0mmol)の溶液に、5-クロロ-2-フルオロ-フェノール(436.0mg、3.0mmol)、続いてDBU(0.9mL、5.9mmol)をアルゴン雰囲気下で加えた。添加が完了した後、反応物をマイクロ波中で145℃にて1時間照射した。出発物質の消費が完了した後(TLCでモニターしたとおり)、反応混合物を水に注ぎ、そしてMTBEで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10g、酢酸エチル/n-ヘキサン 30:70 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を白色の固体として得た(370mg、37%)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 1.52 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 4.62 (dt, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.16 - 7.25 (m, 1H), 7.45 (dd, J = 6.7, 2.3 Hz, 1H)。MS (ES+) m/z 336.2 [M+H]。
3-ブロモ-5-(2,3-ジフルオロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール
3,5-ジブロモ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-12、1.38g、4.47mmol)を、DMF(6mL)中に溶解し、2,3-ジフルオロフェノール(872mg、6.7mmol)を加え、続いて炭酸カリウム(1.54g、11.2mmol)を加えた。反応混合物を、密閉管中、110℃で20時間撹拌した。室温まで冷ました後、反応混合物を水(50mL)に注ぎ、そしてMTBE(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を、0.5N水酸化ナトリウム溶液(30mL)、水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、24g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~20:80 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を白色の固体として得た(880mg、55%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=1.32分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 4.71 (q, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.13-7.20 (m, 2 H), 7.21-7.27 (m, 1 H)。MS (ES+) m/z 358.3、360.3 [M+H、Br同位体]。
3-ブロモ-5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール
3,5-ジブロモ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル(trifluorethyl))-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-12、1.31g、4.24mmol)を、DMF(6mL)中に溶解し、3-クロロ-4-フルオロフェノール(932mg、6.36mmol)を加え、続いて炭酸カリウム(1.47g、10.6mmol)を加えた。反応混合物を、密閉管中、110℃で20時間撹拌した。室温まで冷ました後、反応混合物を水(50mL)に注ぎ、そしてMTBE(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を0.5N水酸化ナトリウム溶液(30mL)、水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、24g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~20:80 v/vで溶離)、続いて分取HPLC(YMC-Actus Triart C18、100×30mm×5μm、アセトニトリル/(水+0.1% トリエチルアミン)、勾配 20:80~98:2 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を白色の固体として得た(530mg、33%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=1.40分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 4.67 (q, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.17-7.26 (m, 2 H), 7.40-7.45 (m, 1 H)。MS (ES+) m/z 374.3、376.3、378.3 [M+H、Br & Cl同位体]。
3-ブロモ-5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール
3,5-ジブロモ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-87、523mg、1.8mmol)を、DMF(5mL)中に溶解し、3-クロロ-4-フルオロフェノール(343mg、2.34mmol)を加え、続いて炭酸カリウム(621mg、4.49mmol)を加えた。反応混合物を、密閉管中、110℃で20時間撹拌した。室温まで冷ました後、反応混合物を水(50mL)に注ぎ、そしてMTBE(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を、0.5N水酸化ナトリウム溶液(30mL)、水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、24g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~20:80 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を無色の油状物として得た(520mg、81%)。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 4.43 (dt, J = 4.2, 13.0 Hz, 2 H), 6.16 (tt, J = 4.2, 55.0 Hz, 1 H), 7.16-7.25 (m, 2 H), 7.40-7.44 (m, 1 H)。
3-ブロモ-5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール
3,5-ジブロモ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-87、474mg、1.63mmol)を、DMF(5mL)中に溶解し、3-クロロ-5-フルオロフェノール(310mg、2.12mmol)を加え、続いて炭酸カリウム(563mg、4.07mmol)を加えた。反応混合物を、密閉管中、110℃で20時間撹拌した。室温まで冷ました後、反応混合物を水(50mL)に注ぎ、そしてMTBE(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を、0.5N水酸化ナトリウム溶液(30mL)、水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、24g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~20:80 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を無色の油状物として得た(480mg、83%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=1.35分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 4.43 (dt, J = 4.2, 13.0 Hz, 2 H), 6.16 (tt, J = 4.2, 55.0 Hz, 1 H), 7.02-7.09 (m, 2 H), 7.17-7.20 (m, 1 H)。MS (ES+) m/z 356.3、358.3、360.3 [M+H、Br & Cl同位体]。
3-ブロモ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-1H-1,2,4-トリアゾール
3,5-ジブロモ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-87、461mg、1.58mmol)を、DMF(5mL)中に溶解し、3,5-ジフルオロフェノール(268mg、2.06mmol)を加え、続いて炭酸カリウム(548mg、3.96mmol)を加えた。反応混合物を、密閉管中、110℃で20時間撹拌した。室温まで冷ました後、反応混合物をブライン(50mL)に注ぎ、そしてMTBE(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を、0.5N水酸化ナトリウム溶液(30mL)、水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、24g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~20:80 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を無色の油状物として得た(492mg、91%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=1.26分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 4.43 (dt, J = 4.2, 13.0 Hz, 2 H), 6.16 (tt, J = 4.2, 55.0 Hz, 1 H), 6.77 (tt, J = 2.2, 8.8 Hz, 1 H), 6.91-7.00 (m, 2 H)。MS (ES+) m/z 339.8、341.8 [M+H、Br同位体]。
3-ブロモ-5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-(2-フルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール
3,5-ジブロモ-1-(2-フルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-89、700mg、2.57mmol)を、DMF(8mL)中に溶解し、3-クロロ-4-フルオロフェノール(489mg、3.33mmol)を加え、続いて炭酸カリウム(886mg、6.41mmol)を加えた。反応混合物を、密閉管中、110℃で20時間撹拌した。室温まで冷ました後、反応混合物を水(50mL)に注ぎ、そしてMTBE(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を、0.5N水酸化ナトリウム溶液(30mL)、水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、25g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~20:80 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を無色の油状物として得た(405mg、44%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=1.26分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 4.37 (td, J = 4.8, 25.0 Hz, 2 H), 4.80 (td, J = 4.7, 46.7 Hz, 2 H), 7.15-7.26 (m, 2 H), 7.39-7.43 (m, 1 H)。MS (ES+) m/z 338.0、340.0、342.0 [M+H、Br & Cl同位体]。
3-ブロモ-5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-(2-フルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール
3,5-ジブロモ-1-(2-フルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-89、771mg、2.83mmol)を、DMF(8mL)中に溶解し、3-クロロ-5-フルオロフェノール(538mg、3.67mmol)を加え、続いて炭酸カリウム(976mg、7.06mmol)を加えた。反応混合物を、密閉管中、110℃で20時間撹拌した。室温まで冷ました後、反応混合物を水(50mL)に注ぎ、そしてMTBE(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を、0.5N水酸化ナトリウム溶液(30mL)、水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、24g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~20:80 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を無色の油状物として得た(662mg、69%)。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 4.36 (td, J = 4.7, 25.0 Hz, 2 H), 4.79 (td, J = 4.7, 46.5 Hz, 2 H), 7.00-7.08 (m, 2 H), 7.15-7.18 (m, 1H)。MS (ES+) m/z 338.0、340.0、341.9 [M+H、Br & Cl同位体]。
3-ブロモ-5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-(2-メトキシエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール
工程1: 3,5-ジブロモ-1-(2-メトキシエチル)-1,2,4-トリアゾール(Int-146)
100mLの丸底フラスコ中で、3,5-ジブロモ-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-1、500.0mg、2.2mmol)を、DMF(32mL)中に溶解し、溶液を0~5℃に冷却した(氷浴)。水素化ナトリウム(鉱油中55%分散物、106mg、2.64mmol)を数回に分けて加え、得られた混合物を0~5℃で5分間、そして室温で15分間撹拌した。その後、メタンスルホン酸2-メトキシエチル(815.5mg、5.29mmol)を、室温で滴下した。得られた混合物を室温で15時間撹拌した。その後、それを酢酸エチル(20mL)及び水(20mL)で希釈し、水相を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(硫酸ナトリウム)、真空中で濃縮して、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、30g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~20:80 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を無色の油状物として得た(362mg、58%)。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 3.33 (s, 3 H), 3.76 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 4.29 (t, J = 5.3 Hz, 2 H)。MS (ES+) m/z 285.8。
3,5-ジブロモ-1-(2-メトキシエチル)-1,2,4-トリアゾール(Int-146、579mg、2.03mmol)を、DMF(8mL)中に溶解し、3-クロロ-5-フルオロフェノール(387mg、2.64mmol)を加え、続いて炭酸カリウム(702mg、5.08mmol)を加えた。反応混合物を、密閉管中、110℃で20時間撹拌した。室温まで冷ました後、反応混合物を水(50mL)に注ぎ、そしてMTBE(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を、0.5N水酸化ナトリウム溶液(30mL)、水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、24g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~20:80 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を無色の油状物として得た(523mg、73%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=1.33分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 3.34 (s, 3 H), 3.75 (t, J = 5.2 Hz, 2 H), 4.22 (t, J = 5.2 Hz, 2 H), 6.97-7.05 (m, 2 H), 7.13-7.16 (m, 1 H)。MS (ES+) m/z 350.3、352.3、354.3 [M+H、Br & Cl同位体]。
3-ブロモ-5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-(2-メトキシエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール
3,5-ジブロモ-1-(2-メトキシエチル)-1,2,4-トリアゾール(Int-146、446mg、1.57mmol)を、DMF(8mL)中に溶解し、3-クロロ-4-フルオロフェノール(298mg、2.03mmol)を加え、続いて炭酸カリウム(541mg、3.91mmol)を加えた。反応混合物を、密閉管中、110℃で20時間撹拌した。室温まで冷ました後、反応混合物を水(50mL)に注ぎ、そしてMTBE(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を、水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、25g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~20:80 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を無色の油状物として生成し、これを冷蔵庫中で凝固させた(414mg、75%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=1.29分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 3.36 (s, 3 H), 3.76 (t, J = 5.2 Hz, 2 H), 4.23 (t, J = 5.2 Hz, 2 H), 7.14-7.24 (m, 2 H), 7.37-7.41 (m, 1 H)。MS (ES+) m/z 350.3、352.3、354.3 [M+H、Br & Cl同位体]。
3-ブロモ-5-(3-クロロフェノキシ)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール
3,5-ジブロモ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-87、439mg、1.51mmol)を、DMF(5mL)中に溶解し、3-クロロフェノール(152mg、1.96mmol)を加え、続いて炭酸カリウム(521mg、3.77mmol)を加えた。反応混合物を、密閉管中、110℃で20時間撹拌した。室温まで冷ました後、反応混合物を水(50mL)に注ぎ、そしてMTBE(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を、0.5N水酸化ナトリウム溶液(30mL)、水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、24g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~20:80 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を無色の油状物として得た(340mg、66%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=1.30分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 4.43 (dt, J = 4.2, 13.0 Hz, 2 H), 6.16 (tt, J = 4.2, 55.0 Hz, 1 H), 7.21-7.30 (m, 2 H), 7.33-7.40 (m, 2 H)。MS (ES+) m/z 338.3、340.3、342.3 [M+H、Br & Cl同位体]。
3-ブロモ-5-(2-クロロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール
3,5-ジブロモ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-12、705mg、2.28mmol)を、DMF(5mL)中に溶解し、2-クロロフェノール(381mg、2.97mmol)を加え、続いて炭酸カリウム(789mg、5.71mmol)を加えた。反応混合物を、密閉管中、110℃で16時間撹拌した。室温まで冷ました後、反応混合物を水(50mL)に注ぎ、そしてMTBE(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を、0.5N水酸化ナトリウム溶液(50mL)、水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、25g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~20:80 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を白色の固体として得た(610mg、75%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=1.34分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 4.72 (q, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.24-7.31 (m, 1 H), 7.33-7.40 (m, 1 H), 7.44-7.52 (m, 2 H)。MS (ES+) m/z 356.3、358.3、360.3 [M+H、Br & Cl同位体]。
3-ブロモ-5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-1-(2-フルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール
3,5-ジブロモ-1-(2-フルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-89、310mg、1.14mmol)を、DMF(3.2mL)中に溶解し、3,5-ジフルオロフェノール(192mg、1.48mmol)を加え、続いて炭酸カリウム(392mg、2.84mmol)を加えた。反応混合物を、密閉管中、110℃で20時間撹拌した。室温まで冷ました後、反応混合物を水(50mL)に注ぎ、そしてMTBE(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を、0.5N水酸化ナトリウム溶液(30mL)、水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、24g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~20:80 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を無色の油状物として生成し、これを冷蔵庫中で凝固させた(228mg、62%)。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 4.37 (td, J = 4.7, 25.0 Hz, 2 H), 4.79 (td, J = 4.7, 46.5 Hz, 2 H), 6.74 (tt, J = 2.3, 8.8 Hz, 1H), 6.89-6.98 (m, 2 H)。MS (ES+) m/z322.3、324.3 [M+H、Br同位体]。
3-ブロモ-5-(2-クロロフェノキシ)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール
3,5-ジブロモ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-87、559mg、1.92mmol)を、DMF(7mL)中に溶解し、2-クロロフェノール(321mg、2.5mmol)を加え、続いて炭酸カリウム(664mg、4.8mmol)を加えた。反応混合物を、密閉管中、110℃で20時間撹拌した。室温まで冷ました後、反応混合物を水(50mL)に注ぎ、そしてMTBE(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を、水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、24g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~20:80 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を白色の固体として得た(575mg、80%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=1.25分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 4.49 (dt, J = 4.2, 12.9 Hz, 2 H), 6.21 (tt, J = 4.3, 55.0 Hz, 1 H), 7.23-7.30 (m, 1 H), 7.33-7.39 (m, 1 H), 7.44-7.51 (m, 2 H)。MS (ES+) m/z 338.3、340.3、342.3 [M+H、Br & Cl同位体]。
3-ブロモ-5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-(メトキシメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール
工程1: 3,5-ビブロモ-1-(メトキシメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-153)
3,5-ジブロモ-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-1、834mg、3.68mmol)を、DMF(15mL)中に溶解し、水素化ナトリウム(鉱油中60%分散物、221mg、5.51mmol)を注意深く一度に加え(ガス発生)、そして反応混合物を室温で30分間撹拌した。次に、クロロ(メトキシ)メタン(355mg、4.41mmol)を滴下し、反応混合物を室温で6時間撹拌した。その後、反応混合物を水(40mL)に注ぎ、MTBE(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を、水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、24g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~30:70 v/vで溶離)、続いて分取HPLC(YMC-Actus Triart C18、100×30mm×5μm、アセトニトリル/(水+0.1%トリエチルアミン)、勾配 20:80~98:2 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を白色の固体として得た(798mg、80%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=0.85分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 3.46 (s, 3 H), 5.43 (s, 2 H)。MS (ES+) m/z 270.2、272.2、274.2 [M+H、2 Br同位体]。
3,5-ジブロモ-1-(メトキシメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-153、399mg、1.47mmol)を、DMF(8mL)中に溶解し、3-クロロ-5-フルオロフェノール(281mg、1.91mmol)を加え、続いて炭酸カリウム(509g、3.68mmol)を加えた。反応混合物を、密閉管中、110℃で20時間撹拌した。室温まで冷ました後、反応混合物を水(50mL)に注ぎ、そしてMTBE(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を、水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、24g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~20:80 v/vで溶離)、続いて分取HPLC(YMC-Actus Triart C18、100×30mm×5μm、アセトニトリル/(水+0.1%トリエチルアミン)、勾配 20:80~98:2 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を無色の油状物として得た(283mg、57%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=1.32分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 3.50(s, 3 H), 5.36 (s, 2 H), 7.01-7.12 (m, 2 H), 7.18-7.22 (m, 1 H)。MS(ES+) m/z 336.3、338.3、340.3 [M+H、Br & Cl同位体]。
3-ブロモ-5-(3-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール
3,5-ジブロモ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-87、539mg、1.85mmol)を、DMF(7mL)中に溶解し、3-クロロ-2-フルオロフェノール(353mg、2.41mmol)を加え、続いて炭酸カリウム(640mg、4.63mmol)を加えた。反応混合物を、密閉管中、110℃で20時間撹拌した。室温まで冷ました後、反応混合物を水(50mL)に注ぎ、そしてMTBE(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を、水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、24g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~20:80 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を白色の固体として得た(588mg、89%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=1.30分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 4.46 (dt, J = 4.2, 12.9 Hz, 2 H), 6.18 (tt, J = 4.3, 54.9 Hz, 1 H), 7.12-7.19 (m, 1 H), 7.33-7.40 (m, 2 H)。MS (ES+) m/z 356.3、358.3、360.3 [M+H、Br & Cl同位体]。
3-ブロモ-5-(2-クロロフェノキシ)-1-(2-フルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール
3,5-ジブロモ-1-(2-フルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-89、525mg、1.92mmol)を、DMF(7mL)中に溶解し、2-クロロフェノール(322mg、2.5mmol)を加え、続いて炭酸カリウム(665mg、4.81mmol)を加えた。反応混合物を、密閉管中、110℃で20時間撹拌した。室温まで冷ました後、反応混合物を水(50mL)に注ぎ、そしてMTBE(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を、水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、24g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~20:80 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を白色の固体として得た(293mg、47%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=1.20分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 4.43 (td, J = 4.9, 24.4 Hz, 2 H), 4.84 (td, J = 4.8, 46.5 Hz, 2 H), 7.21-7.28 (m, 1 H), 7.31-7.38 (m, 1 H), 7.44-7.50 (m, 2 H)。MS(ES+) m/z 320.3、322.3、324.3 [M+H、Br & Cl同位体]。
3-ブロモ-5-(3-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-1-(2-フルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール
3,5-ジブロモ-1-(2-フルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-89、507mg、1.86mmol)を、DMF(7mL)中に溶解し、3-クロロ-2-フルオロフェノール(354mg、2.42mmol)を加え、続いて炭酸カリウム(642mg、4.64mmol)を加えた。反応混合物を、密閉管中、110℃で20時間撹拌した。室温まで冷ました後、反応混合物を水(50mL)に注ぎ、そしてMTBE(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を、水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、24g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~20:80 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を白色の固体として得た(505mg、80%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=1.26分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 4.41 (td, J = 4.8, 24.6 Hz, 2 H), 4.82 (td, J = 4.8, 46.5 Hz, 2 H), 7.10-7.19 (m, 1 H), 7.30-7.41 (m, 2 H)。MS (ES+) m/z 338.3、340.3、342.3 [M+H、Br & Cl同位体]。
3-ブロモ-5-(3-クロロ-2-フルオロ-フェノキシ)-1-イソプロピル-1,2,4-トリアゾール
DMF(2mL)中の3,5-ジブロモ-1-イソプロピル-1,2,4-トリアゾール(Int-2、600.0mg、2.2mmol)の溶液に、3-クロロ-2-フルオロフェノール(436.0mg、3.0mmol)、続いてK2CO3(308.0mg、2.2mmol)をアルゴン雰囲気下で加えた。添加が完了した後、反応物を、マイクロ波中で145℃にて1時間照射した。出発物質の消費が完了した後(TLCでモニターしたとおり)、反応混合物を水に注ぎ、MTBEで抽出した。有機層を分離し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル(10gm)、酢酸エチル/n-ヘキサン 35:65 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を白色の固体として得た(350.0mg、35%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=1.14分。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 1.52 (d, J = 6.7 Hz, 6 H), 4.64 (dt, J = 13.3, 6.6 Hz, 1 H), 7.12 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.28 - 7.32 (m, 1 H), 7.35 (t, J = 7.6 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 336.2 [M+H]。
3-ブロモ-5-(2-クロロ-3-フルオロ-フェノキシ)-1-イソプロピル-1,2,4-トリアゾール
3,5-ジブロモ-1-イソプロピル-1,2,4-トリアゾール(Int-2、841mg、3.13mmol)を、DMF(6mL)中に溶解し、2-クロロ-3-フルオロフェノール(596mg、4.07mmol)を加え、続いて炭酸カリウム(1.08g、7.82mmol)を加えた。反応混合物を、密閉管中で20時間撹拌した。室温まで冷ました後、反応混合物を水(50mL)に注ぎ、そしてMTBE(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を、0.5N水酸化ナトリウム溶液(30mL)、水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、24g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~20:80 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を白色の固体として得た(653mg、62%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=1.41分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 1.56 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 4.69 (hept, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.06-7.16 (m, 1 H), 7.29-7.35 (m, 2 H)。MS (ES+) m/z 334.3、336.3、338.3 [M+H、Br & Cl同位体]。
3-ブロモ-5-(3-クロロ-2-フルオロ-フェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,4-トリアゾール
DMF(5mL)中の3,5-ジブロモ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,4-トリアゾール(Int-12、150mg、0.5mmol)及び3-クロロ-2-フルオロフェノール(71mg、0.5mmol)の溶液に、K2CO3(67mg、0.5mmol)を加えた。撹拌を、通常加熱で100℃にて16時間続けた。出発物質の消費が完了した後(TLCでモニターしたとおり)、反応混合物を水に注ぎ、そしてMTBEで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、コンビフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル(8gm)、酢酸エチル/n-ヘキサン 35:65 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を白色の固体として得た(70.0mg、37%)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 4.68 (q, J = 7.9 Hz, 2 H), 7.14 (t, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.34 (t, J = 7.2 Hz, 2 H)。MS(ES+) m/z 376.0 [M+H]。
3-ブロモ-5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-1-メチル-1,2,4-トリアゾール
標題化合物を、Int-84と同様にして、炭酸カリウムと共に3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-41、400mg、1.66mmol)及び3,5-ジフルオロフェノール(324mg、2.49mmol)から、DMF中、100℃で15時間密閉したバイアル中で加熱して、調製した。標題化合物を白色の固体として単離した(408mg、収率84.7%)。MS (ES+) m/z: 290.0 [(M+H)+]。
3-ブロモ-5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-メチル-1,2,4-トリアゾール
標題化合物を、Int-84と同様にして、炭酸カリウムと共に3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-41、270mg、1.12mmol)及び3-クロロ-5-フルオロフェノール(246mg、1.68mmol)から、DMF中、100℃で15時間密閉したバイアル中で加熱して、調製した。標題化合物をオフホワイト色の固体として単離した(318mg、収率93%)。MS (ES+) m/z: 305.6 [(M+H)+]。
3-ブロモ-5-(4-クロロフェノキシ)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール
標題化合物を、Int-84と同様にして、炭酸カリウムと共に3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-41、250mg、1.04mmol)及び4-クロロフェノール(200mg、1.56mmol)から、DMF中、100℃で15時間密閉したバイアル中で加熱して、調製した。所望の化合物を白色の固体として単離した(242mg、収率80.8%)。MS (ES+) m/z: 289.9 [(M+H)+]。
3-ブロモ-5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-メチル-1,2,4-トリアゾール
標題化合物を、Int-84と同様にして、炭酸カリウムと共に3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-41、400mg、1.66mmol)及び3-クロロ-4-フルオロフェノール(365mg、2.49mmol)から、DMF中、100℃で15時間密閉したバイアル中で加熱して、調製した。所望の化合物を明赤色の固体として単離した(499.7mg、収率98.2%)。MS (ES+) m/z: 307.9 [(M+H)+]。
3-ブロモ-5-(3-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-1-メチル-1,2,4-トリアゾール
標題化合物を、Int-84と同様にして、炭酸カリウムと共に3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-41、250mg、1.04mmol)及び3-クロロ-2-フルオロフェノール(228mg、1.56mmol)から、DMF中、100℃で15時間密閉したバイアル中で加熱して、調製した。標題化合物を白色の固体として単離した(288.6mg、収率90.7%)。MS (ES+) m/z: 307.9 [(M+H)+]。
3-ブロモ-5-(2-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-1-メチル-1,2,4-トリアゾール
標題化合物を、Int-84と同様にして、炭酸カリウムと共に3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-41、250mg、1.04mmol)及び2-クロロ-3-フルオロフェノール(228mg、1.56mmol)から、DMF中、100℃で15時間密閉したバイアル中で加熱して、調製した。この化合物を明黄色の固体として単離した(291.4mg、収率91.6%)。MS (ES+) m/z: 308.0 [(M+H)+]。
3-ブロモ-5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-エチル-1,2,4-トリアゾール
標題化合物を、Int-81と同様にして、炭酸カリウムと共に3,5-ジブロモ-1-エチル-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-80、250mg、0.981mmol)及び3-クロロ-5-フルオロフェノール(216mg、1.47mmol)から、DMF中、100℃で15時間密閉したバイアル中で加熱して、調製した。標題化合物を明赤色の固体として単離した(283.7mg、収率90.2%)。MS (ES+) m/z: 321.9 [(M+H)+]。
3-ブロモ-5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-1-エチル-1,2,4-トリアゾール
標題化合物を、Int-81と同様にして、炭酸カリウムと共に3,5-ジブロモ-1-エチル-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-80、250mg、0.981mmol)及び3,5-ジフルオロフェノール(191mg、1.47mmol)から、DMF中、100℃で15時間密閉したバイアル中で加熱して、調製した。標題化合物を明赤色の固体として単離した(222mg、収率74.4%)。MS (ES+) m/z: 304.0 [(M+H)+]。
3-ブロモ-5-(2-クロロフェノキシ)-1-エチル-1H-1,2,4-トリアゾール
標題化合物を、Int-81と同様にして、炭酸カリウムと共に3,5-ジブロモ-1-エチル-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-80、100mg、0.392mmol)及び2-クロロフェノール(75.6mg、0.588mmol)から、DMF中、100℃で15時間密閉したバイアル中で加熱して、調製した。標題化合物をオフホワイト色の固体として単離した(104mg、収率87.6%)。MS (ES+) m/z: 303.9 [(M+H)+]。
3-ブロモ-5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-エチル-1,2,4-トリアゾール
標題化合物を、Int-81と同様にして、炭酸カリウムと共に3,5-ジブロモ-1-エチル-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-80、250mg、0.981mmol)及び3-クロロ-4-フルオロフェノール(216mg、1.47mmol)から、DMF中、100℃で15時間密閉したバイアル中で加熱して、調製した。この化合物を明赤色の固体として単離した(254.3mg、収率80.9%)。MS (ES+) m/z: 321.9 [(M+H)+]。
3-ブロモ-5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-プロピル-1,2,4-トリアゾール
標題化合物を、Int-83と同様にして、炭酸カリウムと共に3,5-ジブロモ-1-プロピル-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-82、250mg、0.930mmol)及び3-クロロ-5-フルオロフェノール(204mg、1.39mmol)から、DMF中、110℃で一晩密閉したバイアル中で加熱して、調製した。この化合物を明黄色の油状物として単離した(279.5mg、収率89.9%)。MS (ES+) m/z: 335.9 [(M+H)+]。
3-ブロモ-5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-1-プロピル-1,2,4-トリアゾール
標題化合物を、Int-83と同様にして、炭酸カリウムと共に3,5-ジブロモ-1-プロピル-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-82、250mg、0.930mmol)及び3,5-ジフルオロフェノール(181mg、1.39mmol)から、DMF中、110℃で一晩密閉したバイアル中で加熱して、調製した。所望の化合物を明褐色の液体として単離した(235.2mg、収率79.5%)。MS (ES+) m/z: 320.0 [(M+H)+]。
3-ブロモ-5-(2-クロロフェノキシ)-1-プロピル-1H-1,2,4-トリアゾール
標題化合物を、Int-83と同様にして、炭酸カリウムと共に3,5-ジブロモ-1-プロピル-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-82、100mg、0.372mmol)及び2-クロロフェノール(71.7mg、0.558mmol)から、DMF中、110℃で一晩密閉したバイアル中で加熱して、調製した。標題化合物を明黄色の液体として単離した(112mg、収率95.1%)。MS(ES+) m/z: 317.9 [(M+H)+]。
3-ブロモ-5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-プロピル-1,2,4-トリアゾール
標題化合物を、Int-83と同様にして、炭酸カリウムと共に3,5-ジブロモ-1-プロピル-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-82、250mg、0.930mmol)及び3-クロロ-4-フルオロフェノール(204mg、1.39mmol)から、DMF中、110℃で一晩密閉したバイアル中で加熱して、調製した。標題化合物を明褐色の液体として単離した(268.5mg、収率86.3%)。MS (ES+) m/z: 336.0 [(M+H)+]。
3-ブロモ-5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-(2-メチルプロピル)-1,2,4-トリアゾール
工程1: 3,5-ジブロモ-1-イソブチル-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-175)
250mLの丸底フラスコ中で、水素化ナトリウム(鉱油中60%分散物)(264mg、6.61mmol)を、DMF(22ml)中の3,5-ジブロモ-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-1、1g、4.41mmol)の無色の溶液に加えた。得られた懸濁液を室温で30分間撹拌し、1-ヨード-2-メチルプロパン(973mg、5.29mmol)を加え、反応物を40℃で一晩撹拌した。反応混合物をH2O(50mL)に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NaCl(3×50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして真空中で濃縮した。標題化合物を明赤色の液体として単離した(1.033g、収率82.8%)。MS (ES+) m/z: 283.9 [(M+H)+]。
DMF(3ml)中の3,5-ジブロモ-1-イソブチル-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-175、250mg、884μmol)及び3-クロロ-5-フルオロフェノール(194mg、1.33mmol)の明黄色の溶液に、炭酸カリウム(305mg、2.21mmol)を加えた。バイアルをアルゴン下で密閉し、110℃で一晩撹拌した。反応混合物をH2O(50mL)で希釈し、tBuOMe(2×50mL)で抽出した。有機層を、1M NaOH(2×50mL)及び飽和NaCl(3×50mL)で逆抽出し、MgSO4で乾燥し、そして真空中で濃縮した。標題化合物を明赤色の液体として単離した(288mg、収率93.5%)。MS (ES+) m/z: 350.0 [(M+H)+]。
3-ブロモ-5-(2-クロロフェノキシ)-1-イソブチル-1H-1,2,4-トリアゾール
標題化合物を、Int-176と同様にして、炭酸カリウムと共に3,5-ジブロモ-1-イソブチル-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-175、100mg、353μmol)及び2-クロロフェノール(68.1mg、530μmol)から、DMF中、110℃で一晩密閉したバイアル中で加熱して、調製した。標題化合物を橙色の油状物として単離した(111mg、収率95%)。MS (ES+) m/z: 332.0 [(M+H)+]。
3-ブロモ-5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-イソブチル-1H-1,2,4-トリアゾール
標題化合物を、Int-176と同様にして、炭酸カリウムと共に3,5-ジブロモ-1-イソブチル-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-175、250mg、884μmol)及び3-クロロ-4-フルオロフェノール(194mg、1.33mmol)から、DMF中、110℃で一晩密閉したバイアル中で加熱して、調製した。標題化合物を明褐色の液体として単離した(291mg、収率94.5%)。MS (ES+) m/z: 350.3 [(M+H)+]。
3-ブロモ-5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-[(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]-1,2,4-トリアゾール
工程1: 3,5-ジブロモ-1-[(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]-1,2,4-トリアゾール(Int-179)
250mLの丸底フラスコ中で、水素化ナトリウム(鉱油中60%分散物)(264mg、6.61mmol)を、DMF(22ml)中の3,5-ジブロモ-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-1、1g、4.41mmol)の無色の溶液に加えた。得られた懸濁液を室温で30分間撹拌し、3-(ブロモメチル)-3-メチルオキセタン(873mg、5.29mmol)を加え、反応物を40℃で一晩撹拌した。反応混合物をH2O(50mL)に注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出した。有機層を飽和NaCl(3×50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして真空中で濃縮した。標題化合物を無色の液体として単離した(1.35g、収率98.5%)。MS (ES+) m/z: 311.9 [(M+H)+]。
DMF(3ml)中の3,5-ジブロモ-1-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-179、300mg、965μmol)及び3-クロロ-5-フルオロフェノール(212mg、1.45mmol)の明褐色の溶液に、炭酸カリウム(333mg、2.41mmol)を加えた。バイアルをアルゴン下で密閉し、100℃で一晩撹拌した。反応混合物をH2O(50mL)で希釈し、tBuOMe(2×50mL)で抽出した。有機層を、1M NaOH(2×50mL)及び飽和NaCl(3×50mL)で逆抽出し、MgSO4で乾燥し、そして真空中で濃縮した。標題化合物を明褐色の液体として単離した(316.7mg、収率87.2%)。MS (ES+) m/z: 378.0 [(M+H)+]。
3-ブロモ-5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-[(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]-1,2,4-トリアゾール
標題化合物を、Int-180と同様にして、炭酸カリウムと共に3,5-ジブロモ-1-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-179、400mg、1.29mmol)及び3-クロロ-4-フルオロフェノール(283mg、1.93mmol)から、DMF中、110℃で一晩密閉したバイアル中で加熱して、調製した。この化合物を明赤色の油状物として単離した(441.8mg、収率91.2%)。MS(ES+) m/z: 378.0 [(M+H)+]。
3-ブロモ-5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-[(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]-1,2,4-トリアゾール
工程1: 3,5-ビブロモ-1-(2-メトキシプロピル)-1,2,4-トリアゾール(Int-182)
250mLの丸底フラスコ中で、水素化ナトリウム(鉱油中60%分散物)(264mg、6.61mmol)を、DMF(22ml)中の3,5-ジブロモ-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-1、1g、4.41mmol)の無色の溶液に加えた。得られた懸濁液を室温で30分間撹拌し、1-ブロモ-2-メトキシプロパン(809mg、5.29mmol)を加え、そして反応物を40℃で一晩撹拌した。反応混合物をH2O(50mL)に注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出した。有機層を飽和NaCl(3×50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして真空中で濃縮した。標題化合物を赤色の液体として単離した(383mg、収率14.5%)。MS (ES+) m/z: 299.9 [(M+H)+]。
DMF(1.5ml)中の3,5-ジブロモ-1-(2-メトキシプロピル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-182、120mg、401μmol)及び3-クロロ-5-フルオロフェノール(88.2mg、602μmol)の明黄色の溶液に、炭酸カリウム(139mg、1mmol)を加えた。バイアルをアルゴン下で密閉し、110℃で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、MTBEで抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~50:50で溶離)で精製した。標題化合物を黄色の液体として単離した(30.2mg、収率20.6%)。MS (ES+) m/z: 365.9 [(M+H)+]。
3-ブロモ-5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-1,2,4-トリアゾール
工程1: 3,5-ジブロモ-1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-1,2,4-トリアゾール(Int-184)
50mLの丸底フラスコ中で、水素化ナトリウム(鉱油中60%分散物)(132mg、3.31mmol)を、DMF(7ml)中の3,5-ジブロモ-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-1、500mg、2.2mmol)の無色の溶液に加えた。得られた懸濁液を室温で30分間撹拌し、DMF(3ml)中に溶解した3,3,3-トリフルオロプロピル 4-メチルベンゼンスルホナート(591mg、2.2mmol)を加え、そして反応物を40℃で一晩撹拌した。反応混合物をH2O(50mL)に注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出した。有機層を飽和NaCl(3×50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして真空中で濃縮した。標題化合物を明黄色の液体として単離した(288mg、収率40.5%)。MS (ES+) m/z: 323.8 [(M+H)+]。
DMF(1.5ml)中の3,5-ジブロモ-1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-1,2,4-トリアゾール(Int-184、120mg、401μmol)及び3-クロロ-5-フルオロフェノール(68.1mg、465μmol)の明黄色の溶液に、炭酸カリウム(107mg、774μmol)を加えた。バイアルをアルゴン下で密閉し、110℃で一晩撹拌した。反応混合物をH2O(50mL)で希釈し、tBuOMe(2×50mL)で抽出した。有機層を1M NaOH(2×50mL)及び飽和NaCl(3×50mL)で逆抽出し、MgSO4で乾燥し、そして真空中で濃縮した。標題化合物を明赤色の液体として単離した(93.2mg、収率77.5%)。MS (ES+) m/z: 390.0 [(M+H)+]。
3-ブロモ-5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-((3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール
工程1前駆体の調製:(3,3-ジフルオロシクロブチル)メチルトリフルオロメタンスルホナート
DCM(5.5ml)中の(3,3-ジフルオロシクロブチル)メタノール(500mg、4.09mmol)及びピリジン(324mg、4.09mmol)の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.21g、4.3mmol)を-15℃で加えた。得られた懸濁液を室温で2時間撹拌した。反応混合物を氷冷0.1M HCl(50ml)でクエンチし、DCM(2×50ml)で抽出した。有機層を0.1M HCl(1×50ml)で逆抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、そして真空中で濃縮した。標題化合物を明黄色の液体として単離した(1.04g、収率99.9%)。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 2.33-2.54 (m, 2 H), 2.57-2.92 (m, 3 H), 4.49-4.63 (m, 2 H)。
50mLの丸底フラスコ中で、水素化ナトリウム(鉱油中60%分散物)(204mg、5.09mmol)を、DMF(15ml)中の3,5-ジブロモ-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-1、770mg、3.39mmol)の無色の溶液に加えた。得られた懸濁液を室温で30分間撹拌し、(3,3-ジフルオロシクロブチル)メチルトリフルオロメタンスルホナート(591mg、2.2mmol)を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をH2O(50mL)に注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出した。有機層を飽和NaCl(3×50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして真空中で濃縮した。標題化合物を橙色の液体として単離した(1g、収率89%)。MS (ES+) m/z: 333.9 [(M+H)+]。
DMF(2.4ml)中の3,5-ジブロモ-1-((3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-186、200mg、604μmol)及び3-クロロ-5-フルオロフェノール(133mg、906μmol)の明黄色の溶液に、炭酸カリウム(209mg、1.51mmol)を加えた。バイアルをアルゴン下で密閉し、110℃で一晩撹拌した。反応混合物をH2O(50mL)で希釈し、tBuOMe(2×50mL)で抽出した。有機層を1M NaOH(2×50mL)及び飽和NaCl(3×50mL)で逆抽出し、MgSO4で乾燥し、真空中で濃縮した。標題化合物を褐色の油状物として単離した(220mg、収率91.8%)。MS (ES+) m/z: 398.0 [(M+H)+]。
3-ブロモ-5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-((3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール
標題化合物を、Int-187と同様にして、炭酸カリウムと共に3,5-ジブロモ-1-((3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-186、200mg、604μmol)及び3-クロロ-4-フルオロフェノール(133mg、906μmol)から、DMF中、110℃で一晩密閉したバイアル中で加熱して、調製した。所望の化合物を褐色の油状物として単離した(223mg、収率93%)。MS (ES+) m/z: 398.0 [(M+H)+]。
3-ブロモ-5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-(オキセタン-3-イル)-1,2,4-トリアゾール
工程1: 3,5-ジブロモ-1-(オキセタン-3-イル)-1,2,4-トリアゾール(Int-189)
DMF(3ml)中の3,5-ジブロモ-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-1、250mg、1.1mmol、当量:1)及び3-ヨードオキセタン(243mg、1.32mmol)の無色の溶液に、K2CO3(305mg、2.2mmol)を加えた。バイアルをアルゴン下で密閉し、120℃で一晩撹拌した。反応混合物をH2O(25mL)で希釈し、EtOAc(2×25mL)で抽出し、有機層を飽和NaCl(3×25mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして真空中で濃縮した。標題化合物を白色の固体として単離した(198mg、収率63.5%)。MS (ES+) m/z: 283.9 [(M+H)+]。
DMF(1.5ml)中の3,5-ジブロモ-1-(オキセタン-3-イル)-1,2,4-トリアゾール(Int-189、90mg、318μmol)及び3-クロロ-5-フルオロフェノール(69.9mg、477μmol)の明褐色の溶液に、炭酸カリウム(110mg、795μmol)を加えた。バイアルをアルゴン下で密閉し、100℃で一晩撹拌した。反応混合物をH2O(25mL)で希釈し、tBuOMe(2×25mL)で抽出した。有機層を、1M NaOH(2×25mL)及び飽和NaCl(3×25mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして真空中で濃縮した。標題化合物を白色の固体として単離した(68mg、収率61.3%)。MS (ES+) m/z: 350.0 [(M+H)+]。
3-ブロモ-5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-(オキセタン-3-イル)-1,2,4-トリアゾール
標題化合物を、Int-190と同様にして、炭酸カリウムと共に3,5-ジブロモ-1-(オキセタン-3-イル)-1,2,4-トリアゾール(Int-189、90mg、318μmol)及び3-クロロ-4-フルオロフェノール(69.9mg、477μmol)から、DMF中、110℃で一晩密閉したバイアル中で加熱して、調製した。所望の化合物を白色の固体として単離した(83mg、収率74.9%)。MS (ES+) m/z: 350.0 [(M+H)+]。
3-ブロモ-5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-(オキソラン-3-イル)-1,2,4-トリアゾール
工程1: 3,5-ジブロモ-1-(オキソラン-3-イル)-1,2,4-トリアゾール(Int-192)
DMF(3ml)中の3,5-ジブロモ-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-1、500mg、2.2mmol)及び3-ヨードテトラヒドロフラン(524mg、2.64mmol)の無色の溶液に、K2CO3(305mg、2.2mmol)を加えた。バイアルをアルゴン下で密閉し、120℃で一晩撹拌した。反応混合物をH2O(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。有機層を飽和NaCl(3×50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして真空中で濃縮した。標題化合物を白色の固体として単離した(619mg、2.08mmol、収率94.6%)。MS (ES+) m/z: 297.9 [(M+H)+]。
DMF(2.5ml)中の3,5-ジブロモ-1-(オキソラン-3-イル)-1,2,4-トリアゾール(Int-192、150mg、505μmol)及び3-クロロ-5-フルオロフェノール(111mg、758μmol)の明褐色の溶液に、炭酸カリウム(175mg、1.26mmol)を加えた。バイアルをアルゴン下で密閉し、100℃で一晩撹拌した。反応混合物をH2O(50mL)で希釈し、tBuOMe(2×50mL)で抽出した。有機層を、1M NaOH(2×50mL)及び飽和NaCl(3×50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして真空中で濃縮した。標題化合物を白色の固体として単離した(182mg、収率99.4%)。MS (ES+) m/z: 364.0 [(M+H)+]。
3-ブロモ-5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-(オキソラン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール
標題化合物を、Int-193と同様にして、炭酸カリウムと共に3,5-ジブロモ-1-(オキソラン-3-イル)-1,2,4-トリアゾール(Int-192、150mg、505μmol)及び3-クロロ-4-フルオロフェノール(111mg、758μmol)から、DMF中、110℃で一晩密閉したバイアル中で加熱して、調製した。標題化合物を白色の固体として単離した(177mg、収率96.6%)。MS (ES+) m/z: 364.0 [(M+H)+]。
3-ブロモ-5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-シクロブチル-1H-1,2,4-トリアゾール
工程1: 3,5-ジブロモ-1-シクロブチル-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-195)
DMF(3ml)中の3,5-ジブロモ-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-1、250mg、1.1mmol、当量:1)及びブロモシクロブタン(179mg、1.32mmol)の無色の溶液に、K2CO3(305mg、2.2mmol)を加えた。バイアルをアルゴン下で密閉し、120℃で一晩撹拌した。反応混合物をH2O(25mL)で希釈し、EtOAc(2×25mL)で抽出した。有機層を飽和NaCl(3×25mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして真空中で濃縮した。標題化合物を黄色の液体として単離した(288mg、収率93%)。MS (ES+) m/z: 281.9 [(M+H)+]。
DMF(1.5ml)中の3,5-ジブロモ-1-シクロブチル-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-195、130mg、463μmol)及び3-クロロ-5-フルオロフェノール(102mg、694μmol)の明褐色の溶液に、炭酸カリウム(160mg、1.16mmol)を加えた。バイアルをアルゴン下で密閉し、100℃で一晩撹拌した。反応混合物をH2O(50mL)で希釈し、tBuOMe(2×50mL)で抽出した。有機層を、1M NaOH(2×50mL)及び飽和NaCl(3×50mL)で逆抽出し、MgSO4で乾燥し、そして真空中で濃縮した。標題化合物をオフホワイト色の固体として単離した(156mg、収率97.3%)。MS (ES+) m/z: 348.0 [(M+H)+]。
3-ブロモ-5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-シクロブチル-1H-1,2,4-トリアゾール
標題化合物を、Int-196と同様にして、炭酸カリウムと共に3,5-ジブロモ-1-シクロブチル-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-195、130mg、463μmol)及び3-クロロ-4-フルオロフェノール(102mg、694μmol)から、DMF中、110℃で一晩密閉したバイアル中で加熱して、調製した。この化合物をオフホワイト色の固体として単離した(149mg、収率92.9%)。MS(ES+) m/z: 348.0 [(M+H)+]。
3-ブロモ-5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-(1,1,1,3,3,3-ヘキサデュウテリオプロパン-2-イル)-1,2,4-トリアゾール
工程1: 3,5-ジブロモ-1-(1,1,1,3,3,3-ヘキサデュウテリオプロパン-2-イル)-1,2,4-トリアゾール(Int-198)
250mLの丸底フラスコ中で、水素化ナトリウム(鉱油中60%分散物)(264mg、6.61mmol)を、DMF(22ml)中の3,5-ジブロモ-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-1、1g、4.41mmol)の無色の溶液に加えた。得られた懸濁液を室温で30分間撹拌し、1,1,1,3,3,3-ヘキサデュウテリオ-2-ブロモプロパン(683mg、5.29mmol)を加え、そして反応物を40℃で一晩撹拌した。反応混合物をH2O(50mL)に注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出した。有機層を飽和NaCl(3×50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして真空中で濃縮した。標題化合物を無色の液体として単離した(644mg、2.34mmol、収率53.1%)。MS (ES+) m/z: 275.9 [(M+H)+]。
DMF(1.5ml)中の3,5-ジブロモ-1-(1,1,1,3,3,3-ヘキサデュウテリオプロパン-2-イル)-1,2,4-トリアゾール(Int-198、120mg、436μmol)及び3-クロロ-5-フルオロフェノール(95.9mg、655μmol)の明褐色の溶液に、炭酸カリウム(151mg、1.09mmol)を加えた。バイアルをアルゴン下で密閉し、100℃で一晩撹拌した。反応混合物をH2O(25mL)で希釈し、tBuOMe(2×25mL)で抽出した。有機層を、1M NaOH(2×25mL)及び飽和NaCl(3×25mL)で逆抽出し、MgSO4で乾燥し、そして真空中で濃縮した。標題化合物を明赤色の液体として単離した(124mg、収率83.4%)。MS (ES+) m/z: 341.9 [(M+H)+]。
3-ブロモ-5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタジュウテリオプロパン-2-イル)-1,2,4-トリアゾール
工程1: 3,5-ジブロモ-1-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタジュウテリオプロパン-2-イル)-1,2,4-トリアゾール(Int-200)
250mLの丸底フラスコ中で、水素化ナトリウム(鉱油中60%分散物)(264mg、6.61mmol)を、DMF(22ml)中の3,5-ジブロモ-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-1、1g、4.41mmol)の無色の溶液に加えた。得られた懸濁液を室温で30分間撹拌し、1,1,1,2,3,3,3-ヘプタジュウテリオ-2-ヨードプロパン(936mg、5.29mmol)を加え、反応物を40℃で一晩撹拌した。反応混合物をH2O(50mL)に注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出した。有機層を飽和NaCl(3×50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして真空中で濃縮した。標題化合物を明黄色の液体として単離した(1.35g、収率111%)。MS (ES+) m/z: 276.9 [(M+H)+]。
DMF(3ml)中の3,5-ジブロモ-1-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタジュウテリオプロパン-2-イル)-1,2,4-トリアゾール(Int-200、250mg、906μmol)及び3-クロロ-5-フルオロフェノール(199mg、1.36mmol)の明褐色の溶液に、炭酸カリウム(313mg、2.26mmol)を加えた。バイアルをアルゴン下で密閉し、100℃で一晩撹拌した。反応混合物をH2O(50mL)で希釈し、そしてtBuOMe(2×50mL)で抽出した。有機層を1M NaOH(2×50mL)及び飽和NaCl(3×50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして真空中で濃縮した。標題化合物を明黄色の液体として単離した(284.6mg、収率92%)。MS (ES+) m/z: 343.0 [(M+H)+]。
3-ブロモ-5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタジュウテリオプロパン-2-イル)-1,2,4-トリアゾール
標題化合物を、Int-201と同様にして、炭酸カリウムと共に3,5-ジブロモ-1-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタジュウテリオプロパン-2-イル)-1,2,4-トリアゾール(Int-200、250mg、906μmol)及び3-クロロ-4-フルオロフェノール(199mg、1.36mmol)から、DMF中、110℃で一晩密閉したバイアル中で加熱して、調製した。標題化合物をオフホワイト色の固体として単離した(259.3mg、収率83.8%)。MS (ES+) m/z: 343.1 [(M+H)+]。
3-ブロモ-5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-(トリジュウテリオメチル)-1,2,4-トリアゾール
工程1: 3,5-ジブロモ-1-(トリジュウテリオメチル)-1,2,4-トリアゾール(Int-203)
250mLの丸底フラスコ中で、水素化ナトリウム(鉱油中60%分散物)(132mg、3.31mmol)を、DMF(10ml)中の3,5-ジブロモ-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-1、500mg、2.2mmol)の無色の溶液に加えた。得られた懸濁液を室温で30分間撹拌し、トリジュウテリオ(ヨード)メタン(319mg、2.2mmol)を加え、反応物を40℃で一晩撹拌した。反応混合物をH2O(50mL)に注ぎ、そしてEtOAc(3×50mL)で抽出した。有機層を飽和NaCl(3×50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして真空中で濃縮した。標題化合物をオフホワイト色の固体として単離した(456mg、収率84.8%)。MS (ES+) m/z: 244.9 [(M+H)+]。
DMF(1.8ml)中の3,5-ジブロモ-1-(トリジュウテリオメチル)-1,2,4-トリアゾール(Int-203、150mg、615μmol)及び3-クロロ-5-フルオロフェノール(135mg、922μmol)の明褐色の溶液に、炭酸カリウム(212mg、1.54mmol)を加えた。バイアルをアルゴン下で密閉し、100℃で一晩撹拌した。反応混合物をH2O(50mL)で希釈し、tBuOMe(2×50mL)で抽出した。有機層を1M NaOH(2×50mL)及び飽和NaCl(3×50mL)で逆抽出し、MgSO4で乾燥し、そして真空中で濃縮した。標題化合物をオフホワイト色の固体として単離した(178.7mg、収率93.9%)。MS (ES+) m/z: 311.0 [(M+H)+]。
3-ブロモ-5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-(トリジュウテリオメチル)-1,2,4-トリアゾール
標題化合物を、Int-204と同様にして、炭酸カリウムと共に3,5-ジブロモ-1-(トリジュウテリオメチル)-1,2,4-トリアゾール(Int-203、150mg、615μmol)及び3-クロロ-4-フルオロフェノール(135mg、922μmol)から、DMF中、110℃で一晩密閉したバイアル中で加熱して、調製した。この化合物をオフホワイト色の固体として単離した(176.2mg、収率92.6%)。MS (ES+) m/z: 311.0 [(M+H)+]。
3-ブロモ-5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-(1,1,2,2,2-ペンタジュウテリオエチル)-1,2,4-トリアゾール
工程1: 3,5-ジブロモ-1-(1,1,2,2,2-ペンタジュウテリオエチル)-1,2,4-トリアゾール(Int-206)
250mLの丸底フラスコ中で、水素化ナトリウム(鉱油中60%分散物)(132mg、3.31mmol)を、DMF(10ml)中の3,5-ジブロモ-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-1、500mg、2.2mmol)の無色の溶液に加えた。得られた懸濁液を室温で30分間撹拌し、1,1,1,2,2-ペンタジュウテリオ-2-ヨードエタン(355mg、2.2mmol)を加え、そして反応物を40℃で一晩撹拌した。反応混合物をH2O(50mL)に注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出した。有機層を飽和NaCl(3×50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして真空中で濃縮した。標題化合物を無色の液体として単離した(465mg、収率81.2%)。MS (ES+) m/z: 260.9 [(M+H)+]。
DMF(1.8ml)中の3,5-ジブロモ-1-(1,1,2,2,2-ペンタジュウテリオエチル)-1,2,4-トリアゾール(Int-206、150mg、577μmol)及び3-クロロ-5-フルオロフェノール(127mg、866μmol)の明褐色の溶液に、炭酸カリウム(199mg、1.44mmol)を加えた。バイアルをアルゴン下で密閉し、100℃で一晩撹拌した。反応混合物をH2O(50mL)で希釈し、tBuOMe(2×50mL)で抽出した。有機層を、1M NaOH(2×50mL)及び飽和NaCl(3×50mL)で逆抽出し、MgSO4で乾燥し、そして真空中で濃縮した。標題化合物をオフホワイト色の固体として単離した(173.6mg、収率92.4%)。MS (ES+) m/z: 327.0 [(M+H)+]。
3-ブロモ-5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-(1,1,2,2,2-ペンタジュウテリオエチル)-1,2,4-トリアゾール
標題化合物を、Int-207と同様にして、炭酸カリウムと共に3,5-ジブロモ-1-(1,1,2,2,2-ペンタジュウテリオエチル)-1,2,4-トリアゾール(Int-206、150mg、577μmol)及び3-クロロ-4-フルオロフェノール(127mg、866μmol)から、DMF中、110℃で一晩密閉したバイアル中で加熱して、調製した。この化合物をオフホワイト色の固体として単離した(173.9mg、収率92.6%)。MS (ES+) m/z: 327.0 [(M+H)+]。
3-ブロモ-5-(4-クロロフェノキシ)-1-イソプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール
3,5-ジブロモ-1-イソプロピル-1,2,4-トリアゾール(Int-2、400mg、1.5mmol)を、DMF(8mL)中に溶解し、4-クロロフェノール(249mg、1.93mmol)を加え、続いて炭酸カリウム(514mg、3.72mmol)を加えた。反応混合物を、密閉管中、110℃で20時間撹拌した。室温まで冷ました後、反応混合物を水(50mL)に注ぎ、そしてMTBE(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を、0.5N水酸化ナトリウム溶液(30mL)、水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、24g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~50:50 v/vで溶離)で精製し、標題化合物を白色の固体として得た(479mg、92%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=1.42分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 6 H), 4.61 (hept, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.24 (d, J = 9.3 Hz, 2 H), 7.38 (d, J = 9.1 Hz, 2 H)。MS (ES+) m/z 316.3、318.3、320.3 [M+H、Br & Cl同位体]。
3-ブロモ-5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール
3,5-ジブロモ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-12、1.26g、4.08mmol)を、DMF(10mL)中に溶解し、3-クロロ-5-フルオロフェノール(861mg、5.9mmol)を加え、続いて炭酸カリウム(1.36g、9.84mmol)を加えた。反応混合物を、密閉管中、110℃で20時間撹拌した。室温まで冷ました後、反応混合物を水(50mL)に注ぎ、そしてMTBE(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を、0.5N水酸化ナトリウム溶液(30mL)、水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、40g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~20:80 v/vで溶離)で精製し、標題化合物を無色の油状物として得た(890mg、58%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=1.43分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 4.67 (q, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.01-7.10 (m, 2 H), 7.17-7.20 (m, 1 H)。MS (ES+) m/z 374.3、376.3、378.3 [M+H、Br&Cl同位体]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(2-クロロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(3-メチル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
8mLのマイクロ波バイアル中で、3-ブロモ-5-(2-クロロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-4、50mg、158μmol)を、1,4-ジオキサン(1.75mL)中に懸濁し、(1R,5S,8s)-3-(3-メチル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-132、35.4mg、158μmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(31.1mg、324μmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(「Xantphos」、CAS[161265-03-8]、14.6mg、25.3μmol)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(13.1mg、12.6μmol)を続けて加えた。バイアルをアルゴンで脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下、145℃で30分間加熱した。その後、水(5mL)を加え、混合物を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(硫酸マグネシウム)、真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、酢酸エチル/n-ヘプタン 20:80 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を明黄色の無定形の粉末として得た(20mg、27%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=1.37分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.48 (d, J = 6.9 Hz, 6 H), 1.54-1.65 (m, 2 H), 1.83-1.91 (m, 2 H), 2.41 (s, 3 H), 2.40-2.48 (m, 2 H), 3.33-3.42 (m, 2 H), 3.58-3.70 (m, 1 H), 3.75-3.90 (m, 2 H), 4.55 (hept, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.15-7.23 (m, 1 H), 7.27-7.36 (m, 1 H), 7.38-7.48 (m, 2 H)。MS (ES+) m/z 460.3、462.3 [M+H、Cl同位体]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(2-クロロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(3-メチルイソチアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
2mLのマイクロ波バイアル中で、3-ブロモ-5-(2-クロロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-4、50mg、158μmol)を、1,4-ジオキサン(1.0mL)中に懸濁し、(1R,5S,8s)-3-(3-メチルイソチアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-96、20.0mg、89.6μmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(17.6mg、184μmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(「Xantphos」、CAS[161265-03-8]、8.3mg、14μmol)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(7.4mg、7.2μmol)を続けて加えた。バイアルをアルゴンで脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下、145℃で30分間加熱した。その後、水(3mL)を加え、混合物を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、酢酸エチル/n-ヘプタン 20:80 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を明黄色の油状物として得た(4.5mg、11%)。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.49 (d, J = 6.7 Hz, 6 H), 1.60-1.69 (m, 2 H), 1.83-1.91 (m, 2 H), 2.32 (s, 3 H), 2.39-2.45 (m, 2 H), 3.22-3.26 (m, 2 H), 3.51-3.64 (m, 1 H), 3.72 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 3.87 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 4.54 (hept, J = 6.7 Hz, 1 H), 5.90 (s, 1 H), 7.19 (ddd, J = 1.6, 7.7, 7.7 Hz, 1 H), 7.31 (ddd, J = 1.6, 8.1, 8.1 Hz, 1 H), 7.41 (dd, J = 1.6, 8.1 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J = 1.6, 8.1 Hz, 1 H)。
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-フルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(3-メチルイソチアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
密閉管中、乾燥1,4-ジオキサン(1mL)中の(1R,5S,8s)-3-(3-メチルイソチアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-96、40mg、0.2mmol)及び3-ブロモ-5-(3-フルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-3、80.6mg、0.3mmol)の溶液に、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシビフェニル(「Ruphos」、CAS[787618-22-8]、16.7mg、0.04mmol)を加えた。反応混合物を、密閉管中、アルゴンで15分間かけて脱気した。次に、それに、クロロ[2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-3,6-ジメトキシ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル][2-(2-アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)(「Brettphos palladacycle」、CAS[1148148-01-9]、28.6mg、0.04mmol)を加えた。反応混合物を、再びアルゴンで10分間脱気し、続いてナトリウムtertブトキシド(68.8mg、0.7mmol)を加えた。反応混合物を110℃で12時間撹拌した。次に、反応混合物をセライトのプラグに通して濾過し、EtOAc(10mL)及びジクロロメタン(10mL)で洗浄した。合わせた有機濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(アミノ修飾シリカゲル、5g、EtOAc/n-ヘキサン 40:60 v/vで溶離)で2回精製して、標題化合物を白色の固体として得た(35mg、44%)。HPLC 純度97.97%。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.35 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 1.43 (d, J = 7.7 Hz, 2 H), 1.87 - 1.90 (m, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 2.37 (s, 2 H), 3.10 (d, J = 10.9 Hz, 2 H), 3.21 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 3.51 (d, J = 4.1 Hz, 1 H), 4.41 (dt, J = 13.0, 6.4 Hz, 1 H), 6.00 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 6.07 (s, 1 H), 7.11 (dd, J = 21.9, 8.3 Hz, 2 H), 7.07-7.15 (m, 1 H), 7.47 (q, J = 8.2 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 442.7 [M+H]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(3-メチルイソチアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
密閉管中、乾燥1,4-ジオキサン(1mL)中の(1R,5S,8s)-3-(3-メチルイソチアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-96、40mg、0.2mmol)及び3-ブロモ-5-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-5、98.9mg、0.3mmol)の溶液に、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシビフェニル(「Ruphos」、CAS[787618-22-8]、16.7mg、0.04mmol)を加えた。反応混合物を、密閉管中、アルゴンで15分間かけて脱気した。次に、それに、クロロ[2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-3,6-ジメトキシ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル][2-(2-アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)(「Brettphos palladacycle」、CAS[1148148-01-9]、28.6mg、0.04mmol)を加えた。反応混合物を、再びアルゴンで10分間脱気し、続いてナトリウムtertブトキシド(68.8mg、0.7mmol)を加えた。反応混合物を110℃で12時間撹拌した。次に、反応混合物をセライトのプラグに通して濾過し、EtOAc(10mL)及びジクロロメタン(10mL)で洗浄した。合わせた有機濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(アミノ修飾シリカゲル、5g、EtOAc/n-ヘキサン 40:60 v/vで溶離)で2回精製して、標題化合物を白色の固体として得た(17mg、19%)。HPLC 純度98.69%。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.37 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 1.84 - 1.91 (m, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 2.37 (s, 2 H), 3.09 (d, J = 10.9 Hz, 2 H), 3.20 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 3.49 (d, J = 4.1 Hz, 1 H), 4.39 - 4.50 (m, 1 H), 6.01 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 6.07 (s, 1 H), 7.61 (t, J = 9.7 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J = 8.3, 4.4 Hz, 1 H), 7.86 - 7.94 (m, 1 H)。MS (ES+) m/z 511.2 [M+H]。
(1R,5S,8s)-N-(1-(プロパン-2-イル)-5-(2-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(3-メチルイソチアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
密閉管中、乾燥1,4-ジオキサン(2mL)中の(1R,5S,8s)-3-(3-メチルイソチアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-96、70mg、0.3mmol)及び3-ブロモ-1-(プロパン-2-イル)-5-[2-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-6、229.6mg、0.6mmol)の溶液に、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシビフェニル(「Ruphos」、CAS[787618-22-8]、29.2mg、0.06mmol)を加えた。反応混合物を、密閉管中、アルゴンで15分間かけて脱気した。次に、それに、クロロ[2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-3,6-ジメトキシ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル][2-(2-アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)(「Brettphos palladacycle」、CAS[1148148-01-9]、50mg、0.06mmol)を加えた。反応混合物を、再びアルゴンで10分間脱気し、続いてナトリウムtertブトキシド(120.4mg、1.2mmol)を加えた。反応混合物を110℃で12時間撹拌した。次に、反応混合物をセライトのプラグに通して濾過し、EtOAc(10mL)及びジクロロメタン(10mL)で洗浄した。合わせた有機濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(アミノ修飾シリカゲル、EtOAc/n-ヘキサン 40:60 v/vで溶離)で2回精製して、標題化合物を白色の固体として得た(17mg、19%)。HPLC 純度97.49%。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.38 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 1.82 - 1.89 (m, 3 H), 2.19 (s, 3 H), 2.34 (s, 2 H), 3.08 (d, J = 10.8 Hz, 2 H), 3.20 (d, J = 11.2 Hz, 2 H), 3.48 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 4.41 (p, J = 6.6 Hz, 1 H), 5.97 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 6.07 (s, 1 H), 7.39 (t, J = 7.1 Hz, 1 H), 7.48 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.56 - 7.64 (m, 1 H)。MS (ES+) m/z 508.9 [M+H]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(2-フルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(3-メチルイソチアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
密閉管中、乾燥1,4-ジオキサン(2mL)中の(1R,5S,8s)-3-(3-メチルイソチアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-96、70mg、0.3mmol)及び3-ブロモ-1-(プロパン-2-イル)-5-(2-フルオロフェノキシ)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-7、147.5mg、0.6mmol)の溶液に、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシビフェニル(「Ruphos」、CAS[787618-22-8]、29.2mg、0.06mmol)を加えた。反応混合物を、密閉管中、アルゴンで15分間かけて脱気した。次に、それに、クロロ[2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-3,6-ジメトキシ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル][2-(2-アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)(「Brettphos palladacycle」、CAS[1148148-01-9]、50mg、0.06mmol)を加えた。反応混合物を、再びアルゴンで10分間脱気し、続いてナトリウムtertブトキシド(120.4mg、1.2mmol)を加えた。反応混合物を110℃で12時間撹拌した。次に、反応混合物をセライトのプラグに通して濾過し、EtOAc(10mL)及びジクロロメタン(10mL)で洗浄した。合わせた有機濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(アミノ修飾シリカゲル、EtOAc/n-ヘキサン 40:60 v/vで溶離)で2回精製して、標題化合物を白色の固体として得た(86.6mg、62%)。HPLC 純度97.59%。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.38 (d, J = 6.6 Hz, 7 H), 1.83 - 1.87 (m, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 2.34 (s, 2 H), 3.08 (d, J = 10.8 Hz, 2 H), 3.19 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 3.48 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 4.45 (p, J = 6.5 Hz, 1 H), 5.95 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 6.07 (s, 1 H), 7.22 - 7.33 (m, 2 H), 7.36 - 7.42 (m, 1 H), 7.49 (t, J = 7.3 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 442.8 [M+H]。
(1R,5S,8s)-3-(3-メチル-1,2-チアゾール-5-イル)-N-[1-(プロパン-2-イル)-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
密閉管中、乾燥1,4-ジオキサン(2mL)中の(1R,5S,8s)-3-(3-メチルイソチアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-96、60mg、0.2mmol)及び3-ブロモ-1-(プロパン-2-イル)-5-[3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-8、196.8mg、0.5mmol)の溶液に、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシビフェニル(「Ruphos」、CAS[787618-22-8]、25mg、0.05mmol)を加えた。反応混合物を、密閉管中、アルゴンで15分間かけて脱気した。次に、それに、クロロ[2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-3,6-ジメトキシ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル][2-(2-アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)(「Brettphos palladacycle」、CAS[1148148-01-9]、42.9mg、0.05mmol)を加えた。反応混合物を、再びアルゴンで10分間脱気し、続いてナトリウムtertブトキシド(103.2mg、1.0mmol)を加えた。反応混合物を110℃で14時間撹拌した。次に、反応混合物をセライトのプラグに通して濾過し、EtOAc(10mL)及びジクロロメタン(10mL)で洗浄した。合わせた有機濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(アミノ修飾シリカゲル、EtOAc/n-ヘキサン 40:60 v/vで溶離)で2回精製して、標題化合物を無色の粘着性の固体として得た(88.5mg、65%)。HPLC 純度95.85%。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.36 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 1.41-1.43 (d, J= 7.6 Hz, 2 H), 1.87 (d, J = 9.2 Hz, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 2.36 (s, 2 H), 3.09 (d, J = 10.9 Hz, 2 H), 3.20 (d, J = 9.4 Hz, 2 H), 3.51 (d, J = 3.7 Hz, 1 H), 4.42 (dt, J = 10.8, 5.4 Hz, 1 H), 5.98 (d, J = 3.9 Hz, 1 H), 6.07 (s, 1 H), 7.44 (s, 4 H)。MS(ES+) m/z 509.2 [M+H]。
(1R,5S,8s)-N-[5-(4-フルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(3-メチル-1,2-チアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
密閉管中、乾燥1,4-ジオキサン(2mL)中の(1R,5S,8s)-3-(3-メチルイソチアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-96、60mg、0.2mmol)及び3-ブロモ-5-(4-フルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-8、161.3mg、0.5mmol)の溶液に、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシビフェニル(「Ruphos」、CAS[787618-22-8]、25mg、0.05mmol)を加えた。反応混合物を、密閉管中、アルゴンで15分間かけて脱気した。次に、それに、クロロ[2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-3,6-ジメトキシ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル][2-(2-アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)(「Brettphos palladacycle」、CAS[1148148-01-9]、42.9mg、0.05mmol)を加えた。反応混合物を、再びアルゴンで10分間脱気し、続いてナトリウムtertブトキシド(103.2mg、1.0mmol)を加えた。反応混合物を110℃で14時間撹拌した。次に、反応混合物をセライトのプラグに通して濾過し、EtOAc(10mL)及びジクロロメタン(10mL)で洗浄した。合わせた有機濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(アミノ修飾シリカゲル、EtOAc/n-ヘキサン 40:60 v/vで溶離)で2回精製して、標題化合物を白色の固体として得た(30mg、25%)。HPLC 純度96.42%。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.36 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 1.41-1.43 (d, J= 7.8 Hz, 2 H), 1.84 - 1.91 (m, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 2.36 (s, 2 H), 3.09 (d, J = 11.3 Hz, 2 H), 3.20 (d, J = 9.6 Hz, 2 H), 3.50 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 4.42 (dt, J = 13.1, 5.9 Hz, 1 H), 5.94 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 6.07 (s, 1 H), 7.25 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.30 - 7.38 (m, 2 H)。MS (ES+) m/z 443.2 [M+H]。
(1R,5S,8s)-N-{5-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-3-(3-メチル-1,2-チアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
密閉管中、乾燥1,4-ジオキサン(2mL)中の(1R,5S,8s)-3-(3-メチルイソチアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-96、60mg、0.2mmol)及び3-ブロモ-5-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-10、197.9mg、0.5mmol)の溶液に、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシビフェニル(「Ruphos」、CAS[787618-22-8]、25mg、0.05mmol)を加えた。反応混合物を、密閉管中、アルゴンで15分間かけて脱気した。次に、それに、クロロ[2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-3,6-ジメトキシ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル][2-(2-アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)(「Brettphos palladacycle」、CAS[1148148-01-9]、42.9mg、0.05mmol)を加えた。反応混合物を、再びアルゴンで10分間脱気し、続いてナトリウムtertブトキシド(103.2mg、1.0mmol)を加えた。反応混合物を110℃で12時間撹拌した。次に、反応混合物をセライトのプラグに通して濾過し、EtOAc(10mL)及びジクロロメタン(10mL)で洗浄した。合わせた有機濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(アミノ修飾シリカゲル、EtOAc/n-ヘキサン 40:60 v/vで溶離)で2回精製して、標題化合物を白色の固体として得た(80mg、58%)。HPLC 純度93.48%。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.37 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 1.43-1.45 (d, J= 7.7 Hz, 2 H), 1.87 - 1.91 (m, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 2.38 (s, 2 H), 3.10 (d, J = 10.7 Hz, 2 H), 3.21 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 2 H), 3.52 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 4.45 (p, J = 6.7 Hz, 1 H), 6.04 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 6.07 (s, 1 H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 10.8 Hz, 2 H)。MS(ES+) m/z 510.8 [M+H]。
(1R,5S,8s)-3-(3-メチル-1,2-チアゾール-5-イル)-N-[1-(プロパン-2-イル)-5-[3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
密閉管中、乾燥1,4-ジオキサン(2mL)中の(1R,5S,8s)-3-(3-メチルイソチアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-96、60mg、0.2mmol)及び3-ブロモ-1-(プロパン-2-イル)-5-[3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-11、188.2mg、0.5mmol)の溶液に、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシビフェニル(「Ruphos」、CAS[787618-22-8]、25mg、0.05mmol)を加えた。反応混合物を、密閉管中、アルゴンで15分間かけて脱気した。次に、それに、クロロ[2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-3,6-ジメトキシ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル][2-(2-アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)(「Brettphos palladacycle」、CAS[1148148-01-9]、42.9mg、0.05mmol)を加えた。反応混合物を、再びアルゴンで10分間脱気し、続いてナトリウムtertブトキシド(103.2mg、1.0mmol)を加えた。反応混合物を110℃で12時間撹拌した。次に、反応混合物をセライトのプラグに通して濾過し、EtOAc(10mL)及びジクロロメタン(10mL)で洗浄した。合わせた有機濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(アミノ修飾シリカゲル、EtOAc/n-ヘキサン 40:60 v/vで溶離)で2回精製して、標題化合物を無色の粘着性の固体として得た(50mg、38%)。HPLC 純度98.25%。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.37 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 1.42-1.44 (d, J= 7.7 Hz, 2 H), 1.84 - 1.92 (m, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 2.37 (s, 2 H), 3.09 (d, J = 11.0 Hz, 2 H), 3.21 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 3.51 (d, J = 4.1 Hz, 1 H), 4.45 (dt, J = 12.9, 6.3 Hz, 1 H), 5.99 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 6.07 (s, 1 H), 7.60 - 7.71 (m, 3 H), 7.79 (s, 1 H)。MS (ES+) m/z 492.8 [M+H]。
(1R,5S,8s)-N-[5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(3-メチル-1,2-チアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
密閉管中、乾燥1,4-ジオキサン(2mL)中の(1R,5S,8s)-3-(3-メチルイソチアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-96、60mg、0.2mmol)及び3-ブロモ-5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-14、171mg、0.5mmol)の溶液に、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシビフェニル(「Ruphos」、CAS[787618-22-8]、25mg、0.05mmol)を加えた。反応混合物を、密閉管中、アルゴンで15分間かけて脱気した。次に、それに、クロロ[2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-3,6-ジメトキシ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル][2-(2-アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)(「Brettphos palladacycle」、CAS[1148148-01-9]、42.9mg、0.05mmol)を加えた。反応混合物を、再びアルゴンで10分間脱気し、続いてナトリウムtertブトキシド(103.2mg、1.0mmol)を加えた。反応混合物を110℃で12時間撹拌した。次に、反応混合物をセライトのプラグに通して濾過し、EtOAc(10mL)及びジクロロメタン(10mL)で洗浄した。合わせた有機濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(アミノ修飾シリカゲル、EtOAc/n-ヘキサン 40:60 v/vで溶離)で2回精製して、標題化合物を白色の固体として得た(80mg、65%)。HPLC 純度96.62%。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.36 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 1.43-1.45 (d, J= 7.6 Hz, 2 H), 1.89 (d, J = 9.1 Hz, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 2.38 (s, 2 H), 3.10 (d, J = 11.0 Hz, 2 H), 3.21 (d, J = 9.4 Hz, 2 H), 3.52 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 4.41 (dt, J = 13.1, 6.3 Hz, 1 H), 6.02 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 6.07 (s, 1 H), 7.18 (dd, J = 26.0, 8.1 Hz, 3 H)。MS(ES+) m/z 460.8 [M+H]。
(1R,5S,8s)-N-[5-(4-メタンスルホニルフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(3-メチル-1,2-チアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
密閉管中、乾燥1,4-ジオキサン(2mL)中の(1R,5S,8s)-3-(3-メチルイソチアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-96、50mg、0.2mmol)及び3-ブロモ-5-(4-メタンスルホニルフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-15、161.3mg、0.4mmol)の溶液に、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシビフェニル(「Ruphos」、CAS[787618-22-8]、20mg、0.04mmol)を加えた。反応混合物を、密閉管中、アルゴンで15分間かけて脱気した。次に、それに、クロロ[2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-3,6-ジメトキシ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル][2-(2-アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)(「Brettphos palladacycle」、CAS[1148148-01-9]、35.7mg、0.04mmol)を加えた。反応混合物を、再びアルゴンで10分間脱気し、続いてナトリウムtertブトキシド(103.2mg、1.0mmol)を加えた。反応混合物を110℃で12時間撹拌した。次に、反応混合物をセライトのプラグに通して濾過し、EtOAc(10mL)及びジクロロメタン(10mL)で洗浄した。合わせた有機濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(アミノ修飾シリカゲル、EtOAc/n-ヘキサン 40:60 v/vで溶離)で2回精製して、標題化合物を白色の固体として得た(40mg、36%)。HPLC 純度99.30%。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.38 (d, J = 6.3 Hz, 6 H), 1.43 (d, J= 7.6 Hz, 2 H), 1.89 (d, J = 10.4 Hz, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 2.37 (s, 2 H), 3.10 (d, J = 10.5 Hz, 2 H), 3.19-3.23 (m, 5 H), 4.43 (dt, J = 13.0, 6.3 Hz, 1 H), 6.03 - 6.08 (m, 2 H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.99 (d, J = 8.6 Hz, 2 H)。MS(ES+) m/z 502.9 [M+H]。
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-メタンスルホニルフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(3-メチル-1,2-チアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
密閉管中、乾燥1,4-ジオキサン(2mL)中の(1R,5S,8s)-3-(3-メチルイソチアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-96、50mg、0.2mmol)及び3-ブロモ-5-(3-メタンスルホニルフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-16、161.3mg、0.4mmol)の溶液に、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシビフェニル(「Ruphos」、CAS[787618-22-8]、20mg、0.04mmol)を加えた。反応混合物を、密閉管中、アルゴンで15分間かけて脱気した。次に、それに、クロロ[2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-3,6-ジメトキシ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル][2-(2-アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)(「Brettphos palladacycle」、CAS[1148148-01-9]、35mg、0.04mmol)を加えた。反応混合物を、再びアルゴンで10分間脱気し、続いてナトリウムtertブトキシド(103.2mg、1.0mmol)を加えた。反応混合物を110℃で12時間撹拌した。次に、反応混合物をセライトのプラグに通して濾過し、EtOAc(10mL)及びジクロロメタン(10mL)で洗浄した。合わせた有機濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(アミノ修飾シリカゲル、EtOAc/n-ヘキサン 40:60 v/vで溶離)で2回精製して、標題化合物を白色の固体として得た(35mg、31%)。HPLC 純度98.35%。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.38 (d, J = 6.3 Hz, 6 H), 1.43 (d, J= 7.5 Hz, 2 H), 1.88 (d, J = 10.7 Hz, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 2.38 (s, 2 H), 3.10 (d, J = 10.8 Hz, 2 H), 3.20 (d, J = 11.4 Hz, 2 H), 3.27 (s, 3 H), 3.51 (d, J = 3.9 Hz, 1 H), 4.45 (dt, J = 11.8, 6.1 Hz, 1 H), 6.03 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 6.07 (s, 1 H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.80 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.93 (s, 1 H)。MS(ES+) m/z 502.9 [M+H]。
(1R,5S,8s)-N-{5-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-3-[2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
密閉管中、乾燥1,4-ジオキサン(2mL)中の(1R,5S,8s)-3-[2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-99、60mg、0.3mmol)及び3-ブロモ-5-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-5、122.1mg、0.3mmol)の溶液に、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシビフェニル(「Ruphos」、CAS[787618-22-8]、20mg、0.04mmol)を加えた。反応混合物を、密閉管中、アルゴンで15分間かけて脱気した。次に、それに、クロロ[2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-3,6-ジメトキシ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル][2-(2-アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)(「Brettphos palladacycle」、CAS[1148148-01-9]、35.3mg、0.04mmol)を加えた。反応混合物を、再びアルゴンで10分間脱気し、続いてナトリウムtertブトキシド(84.9mg、0.9mmol)を加えた。反応混合物を120℃で8時間撹拌した。次に、反応混合物をセライトのプラグに通して濾過し、EtOAc(10mL)及びジクロロメタン(10mL)で洗浄した。合わせた有機濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(アミノ修飾シリカゲル、EtOAc/n-ヘキサン 50:50 v/vで溶離)で2回精製して、標題化合物を白色の固体として得た(68mg、55%)。HPLC 純度98.69%。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.38 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 1.41 (s, 2 H), 1.81 - 1.91 (m, 2 H), 2.44 (s, 2 H), 3.00 (d, J = 11.3 Hz, 2 H), 3.52 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 3.74 (d, J = 11.5 Hz, 2 H), 4.45 (dt, J = 12.5, 6.2 Hz, 1 H), 6.01 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 6.91 - 6.97 (m, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 7.61 (t, J = 9.8 Hz, 1 H), 7.76 (dd, J = 7.6, 4.2 Hz, 1 H), 7.90 (dd, J = 5.3, 2.7 Hz, 1 H), 8.24 (d, J = 5.9 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 559.2 [M+H]。
(1R,5S,8s)-N-[5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-[2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
密閉管中、乾燥1,4-ジオキサン(2mL)中の(1R,5S,8s)-3-[2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-99、60mg、0.3mmol)及び3-ブロモ-5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-14、105.5mg、0.3mmol)の溶液に、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシビフェニル(「Ruphos」、CAS[787618-22-8]、20mg、0.04mmol)を加えた。反応混合物を、密閉管中、アルゴンで15分間かけて脱気した。次に、それに、クロロ[2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-3,6-ジメトキシ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル][2-(2-アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)(「Brettphos palladacycle」、CAS[1148148-01-9]、35.3mg、0.04mmol)を加えた。反応混合物を、再びアルゴンで10分間脱気し、続いてナトリウムtertブトキシド(84.9mg、0.9mmol)を加えた。反応混合物を120℃で8時間撹拌した。次に、反応混合物をセライトのプラグに通して濾過し、EtOAc(10mL)及びジクロロメタン(10mL)で洗浄した。合わせた有機濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(アミノ修飾シリカゲル、EtOAc/n-ヘキサン 40:60 v/vで溶離)で2回精製して、標題化合物を白色の固体として得た(66mg、59%)。HPLC 純度96.42%。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.26 - 1.39 (m, 6 H), 1.41 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 1.85 - 1.95 (m, 2 H), 2.45 (s, 2 H), 3.01 (d, J = 11.3 Hz, 2 H), 3.54 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 3.74 (d, J = 9.8 Hz, 2 H), 4.39 - 4.45 (m, 1 H), 6.04 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 7.08 - 7.13 (m, 1 H), 7.12 - 7.25 (m, 3 H), 8.23 (d, J = 5.7 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z509.1 [M+H]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(2-フルオロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(2-[トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
8mLのマイクロ波バイアル中で、3-ブロモ-5-(2-フルオロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-13、113mg、332μmol)を、1,4-ジオキサン(2.0mL)中に懸濁し、(1R,5S,8s)-3-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-99、60mg、221μmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(85mg、885μmol)、[2’,6’-ビス(1-メチルエトキシ)[1,1’-ビフェニル]-2-イル]ジシクロヘキシルホスフィン(「Ruphos」、CAS[787618-22-8]、21.7mg、44.2μmol)、及び(SP-4-4)-[2-[2-(アミノ-κN)エチル]フェニル-κC]クロロ[ジシクロヘキシル[3,6-ジメトキシ-2’,4’,6’-トリス(1-メチルエチル)[1,1’-ビフェニル]-2-イル]ホスフィン-κP]パラジウム(「Brettphos-palladacycle」、CAS[1148148-01-9]、35.3mg、44.2μmol)を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、油浴中で120℃にて16時間加熱した。その後、ジクロロメタン(10mL)を加え、混合物を真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、70g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~90:10 v/vで溶離)で直接精製して、標題化合物をオフホワイト色の泡状物として得た(55mg、47%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=1.31分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ1.57-1.64 (m, 2 H), 1.84-1.93 (m, 2 H), 2.49-2.57 (m, 2 H), 3.11-3.19 (m, 2 H), 3.66 (dd, J = 3.2, 11.9 Hz, 2 H), 3.73 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 4.01 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 4.55 (q, J = 8.2 Hz, 2 H), 6.70 (dd, J = 2.5, 6.0 Hz, 1 H), 6.97 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.16-7.30 (m, 3 H), 7.35-7.42 (m, 1 H), 8.33 (d, J = 6.1 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 531.3 [M+H]。
(1R,5S,8s)-N-[1-(プロパン-2-イル)-5-[3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-[2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
密閉管中、乾燥1,4-ジオキサン(2mL)中の(1R,5S,8s)-3-[2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-99、60mg、0.3mmol)及び3-ブロモ-1-(プロパン-2-イル)-5-[3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-11、116.2mg、0.3mmol)の溶液に、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシビフェニル(「Ruphos」、CAS[787618-22-8]、20.6mg、0.04mmol)を加えた。反応混合物を、密閉管中、アルゴンで15分間かけて脱気した。次に、それに、クロロ[2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-3,6-ジメトキシ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル][2-(2-アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)(「Brettphos palladacycle」、CAS[1148148-01-9]、35.3mg、0.04mmol)を加えた。反応混合物を、再びアルゴンで10分間脱気し、続いてナトリウムtertブトキシド(84.9mg、0.9mmol)を加えた。反応混合物を120℃で8時間撹拌した。次に、反応混合物をセライトのプラグに通して濾過し、EtOAc(10mL)及びジクロロメタン(10mL)で洗浄した。合わせた有機濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(アミノ修飾シリカゲル、EtOAc/n-ヘキサン 40:60 v/vで溶離)で2回精製して、標題化合物を白色の固体として得た(47.5mg、40%)。HPLC 純度98.19%。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.38 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 1.41 (s, 1 H), 1.87 (dd, J = 8.8, 4.2 Hz, 2 H), 2.42 - 2.48 (m, 2 H), 3.00 (d, J = 11.5 Hz, 2 H), 3.53 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 3.74 (d, J = 12.7 Hz, 2 H), 4.46 (dt, J = 13.3, 6.5 Hz, 1 H), 6.02 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 7.65 (q, J = 9.8, 7.5 Hz, 3 H), 7.79 (s, 1 H), 8.24 (d, J = 5.6 Hz, 1 H)。MS(ES+) m/z 541.2 [M+H]。
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-フルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-[2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
密閉管中、乾燥1,4-ジオキサン(2mL)中の(1R,5S,8s)-3-[2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-99、60mg、0.3mmol)及び3-ブロモ-5-(3-フルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-3、99.5mg、0.3mmol)の溶液に、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシビフェニル(「Ruphos」、CAS[787618-22-8]、35.3mg、0.04mmol)を加えた。反応混合物を、密閉管中、アルゴンで15分間かけて脱気した。次に、それに、クロロ[2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-3,6-ジメトキシ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル][2-(2-アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)(「Brettphos palladacycle」、CAS[1148148-01-9]、20.6mg、0.04mmol)を加えた。反応混合物を、再びアルゴンで10分間脱気し、続いてナトリウムtertブトキシド(84.9mg、0.9mmol)を加えた。反応混合物を120℃で8時間撹拌した。次に、反応混合物をセライトのプラグに通して濾過し、EtOAc(10mL)及びジクロロメタン(10mL)で洗浄した。合わせた有機濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(アミノ修飾シリカゲル、EtOAc/n-ヘキサン 40:60 v/vで溶離)で2回精製して、標題化合物を白色の固体として得た(24mg、22%)。HPLC 純度95.31%。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.36 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 1.40 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 1.87-1.89 (m, 2 H), 2.45 (s, 2 H), 3.00 (d, J = 11.1 Hz, 2 H), 3.54 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 3.74 (d, J = 9.3 Hz, 2 H), 4.42 (p, J = 6.8 Hz, 1 H), 5.99 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 7.05 - 7.18 (m, 3 H), 7.28 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 7.47 (q, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.23 (d, J = 5.8 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 491.1 [M+H]。
(1R,5S,8s)-N-{5-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
DMF(2mL)中の(1R,5S,8s)-8-({5-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}アミノ)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボニトリル(Int-23、250mg、0.6mmol)及びN-ヒドロキシエタンイミドアミド(42.2mg、0.6mmol)の溶液に、p-トルエンスルホン酸(32.5mg、0.2mmol)及び固体のZnCl2(23mg、0.2mmol)を加えた。反応混合物を80℃で5時間撹拌した。次に、氷水を加え、反応混合物をEtOAc(3×20mL)で抽出した。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(アミノ修飾シリカゲル、EtOAc/n-ヘキサン 30:70 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を白色の固体として得た(100mg、35%)。HPLC 純度98.39%。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.38 (d, J = 5.7 Hz, 6 H), 1.85 (dd, J = 9.2, 3.1 Hz, 2 H), 2.09 (s, 3 H), 2.31-2.37 (m, 2 H), 2.41-2.47 (m, 1 H), 3.23 - 3.31 (m, 2 H), 3.52 (d, J = 3.7 Hz, 1 H), 3.65 - 3.73 (m, 2 H), 4.39 - 4.49 (m, 1 H), 5.97 - 6.03 (m, 1 H), 7.56 - 7.66 (m, 1 H), 7.72 - 7.80 (m, 1 H), 7.90 (dd, J = 4.7, 1.7 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 496.1 [M+H]。
(1R,5S,8s)-N-(1-(プロパン-2-イル)-5-(2-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
DMF(2mL)中の(1R,5S,8s)-8-{[1-(プロパン-2-イル)-5-[2-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]アミノ}-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボニトリル(Int-26、150mg、0.3mmol)及びN-ヒドロキシエタンイミドアミド(25.5mg、0.3mmol)の溶液に、p-トルエンスルホン酸(19.6mg、0.1mmol)及び固体のZnCl2(14mg、0.1mmol)を加えた。反応混合物を80℃で5時間撹拌した。次に、氷水を加え、反応混合物をEtOAc(3×20mL)で抽出した。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(アミノ修飾シリカゲル、EtOAc/n-ヘキサン 30:70 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を白色の固体として得た(50mg、30%)。HPLC 純度99.59%。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.23-1.32 (m, 2 H), 1.36 (dd, J = 19.5, 6.8 Hz, 6 H), 1.80 - 1.89 (m, 2 H), 2.32 (s, 3 H), 3.26 (d, J = 12.4 Hz, 2 H), 3.50 (d, J = 3.9 Hz, 1 H), 3.65 - 3.73 (m, 2 H), 4.37 - 4.46 (m, 1 H), 5.96 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 7.39 (t, J = 6.9 Hz, 1 H), 7.48 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.51 - 7.58 (m, 1 H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 494.2 [M+H]。
(1R,5S,8s)-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-N-[1-(プロパン-2-イル)-5-[3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
DMF(2mL)中の(1R,5S,8s)-8-{[1-(プロパン-2-イル)-5-[3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]アミノ}-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボニトリル(Int-30、150mg、0.3mmol)及びN-ヒドロキシエタンイミドアミド(25.5mg、0.3mmol)の溶液に、p-トルエンスルホン酸(19.6mg、0.1mmol)及び固体のZnCl2(14mg、0.1mmol)を加えた。反応混合物を80℃で5時間撹拌した。次に、氷水を加え、反応混合物をEtOAc(3×20mL)で抽出した。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(アミノ修飾シリカゲル、EtOAc/n-ヘキサン 30:70 v/vで溶離)で精製して、標題化合物をオフホワイト色の粘着性固体として得た(50mg、30%)。HPLC 純度96.70%。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.36 (d, J = 6.0 Hz, 6 H), 1.84 - 1.91 (m, 1 H), 2.09 (s, 3 H), 2.34 (s, 2 H), 3.21 - 3.28 (m, 4 H), 3.53 (s, 1 H), 3.69 (d, J = 10.8 Hz, 2 H), 4.39 - 4.47 (m, 1 H), 5.99 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.57 (t, J = 7.7 Hz, 1 H)。MS(ES+) m/z 494.2 [M+H]。
(1R,5S,8s)-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-N-[1-(プロパン-2-イル)-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
DMF(2mL)中の(1R,5S,8s)-8-{[1-(プロパン-2-イル)-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]アミノ}-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボニトリル(Int-33、150mg、0.3mmol)及びN-ヒドロキシエタンイミドアミド(25.5mg、0.3mmol)の溶液に、p-トルエンスルホン酸(19.6mg、0.1mmol)及び固体のZnCl2(14mg、0.1mmol)を加えた。反応混合物を80℃で5時間撹拌した。次に、氷水を加え、反応混合物をEtOAc(3×20mL)で抽出した。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(アミノ修飾シリカゲル、EtOAc/n-ヘキサン 30:70 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を白色の粘着性固体として得た(100mg、59%)。HPLC 純度98.56%。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.36 (d, J = 6.5 Hz, 6 H), 1.80 - 1.90 (m, 2 H), 2.09 (s, 3 H), 2.33 (s, 2 H), 3.25-3.28 (m, 3 H), 3.52 (s, 1 H), 3.69 (d, J = 11.5 Hz, 2 H), 4.39 - 4.45 (m, 1 H), 5.98 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.44 (s, 4 H)。MS (ES+) m/z 494.2 [M+H]。
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-フルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
DMF(2mL)中の(1R,5S,8s)-8-{[5-(3-フルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]アミノ}-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボニトリル(Int-36、100mg、0.3mmol)及びN-ヒドロキシエタンイミドアミド(20mg、0.3mmol)の溶液に、p-トルエンスルホン酸(15.4mg、0.1mmol)及び固体のZnCl2(11mg、0.1mmol)を加えた。反応混合物を80℃で5時間撹拌した。次に、氷水を加え、反応混合物をEtOAc(3×20mL)で抽出した。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(アミノ修飾シリカゲル、EtOAc/n-ヘキサン 30:70 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を白色の固体として得た(50mg、43%)。HPLC 純度99.85%。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.36 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 1.83 - 1.91 (m, 2 H), 2.09 (s, 3 H), 2.35 (s, 2 H), 3.26-3.29 (m, 3 H), 3.54 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 3.70 (d, J = 9.8 Hz, 2 H), 4.41 (dt, J = 13.0, 6.4 Hz, 1 H), 5.98 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1 H), 7.28 (dt, J = 10.1, 2.3 Hz, 1 H), 7.47 (q, J = 8.2 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 428.3 [M+H]。
(1R,5S,8s)-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-N-[1-(プロパン-2-イル)-5-[3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
DMF(2mL)中の(1R,5S,8s)-8-{[1-(プロパン-2-イル)-5-[3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]アミノ}-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボニトリル(Int-39、150mg、0.4mmol)及びN-ヒドロキシエタンイミドアミド(26.4mg、0.4mmol)の溶液に、p-トルエンスルホン酸(20.4mg、0.1mmol)及び固体のZnCl2(14mg、0.1mmol)を加えた。反応混合物を80℃で5時間撹拌した。次に、氷水を加え、反応混合物をEtOAc(3×20mL)で抽出した。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(アミノ修飾シリカゲル、EtOAc/n-ヘキサン 30:70 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を白色の固体として得た(70mg、41%)。HPLC 純度95.14%。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.38 (d, J = 6.5 Hz, 6 H), 1.86 (d, J = 10.6 Hz, 2 H), 2.09 (s, 3 H), 2.35 (s, 2 H), 3.20 - 3.29 (m, 2 H), 3.53 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 3.65 - 3.74 (m, 2 H), 4.42 - 4.48 (m, 1 H), 6.00 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.58 - 7.71 (m, 3 H), 7.79 (s, 1 H)。MS (ES+) m/z 478.2 [M+H]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-フルオロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
8mLのマイクロ波バイアル中で、3-ブロモ-5-(3-フルオロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-40、113mg、332μmol)を、1,4-ジオキサン(2.0mL)中に懸濁し、(1R,5S,8s)-3-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-99、60mg、221μmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(85mg、885μmol)、[2’,6’-ビス(1-メチルエトキシ)[1,1’-ビフェニル]-2-イル]ジシクロヘキシルホスフィン(「Ruphos」、CAS[787618-22-8]、21.7mg、44.2μmol)、及び(SP-4-4)-[2-[2-(アミノ-κN)エチル]フェニル-κC]クロロ[ジシクロヘキシル[3,6-ジメトキシ-2’,4’,6’-トリス(1-メチルエチル)[1,1’-ビフェニル]-2-イル]ホスフィン-κP]パラジウム(「Brettphos-palladacycle」、CAS[1148148-01-9]、35.3mg、44.2μmol)を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、油浴中で120℃にて22時間加熱した。その後、ジクロロメタン(10mL)を加え、混合物を真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、70g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~2:1 v/vで溶離)で直接精製して、標題化合物を白色の固体として得た(58mg、49%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=1.34分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ1.58-1.67 (m, 2 H), 1.87-1.95 (m, 2 H), 2.51-2.58 (m, 2 H), 3.12-3.20 (m, 2 H), 3.67 (dd, J = 3.1, 11.8 Hz, 2 H), 3.75 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 4.04 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 4.52 (q, J = 8.2 Hz, 2 H), 6.70 (dd, J = 2.6, 6.0 Hz, 1 H), 6.95-7.03 (m, 2 H), 7.06-7.12 (m, 2 H), 7.33-7.44 (m, 1 H), 8.33 (d, J = 6.1 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 531.2 [M+H]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-フルオロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
8mLのマイクロ波バイアル中で、3-ブロモ-5-(3-フルオロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-40、98mg、288μmol)を、1,4-ジオキサン(2.5mL)中に懸濁し、(1R,5S,8s)-3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-105、50mg、240μmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(92.3mg、960μmol)、[2’,6’-ビス(1-メチルエトキシ)[1,1’-ビフェニル]-2-イル]ジシクロヘキシルホスフィン(「Ruphos」、CAS[787618-22-8]、23.6mg、48μmol)、及び(SP-4-4)-[2-[2-(アミノ-κN)エチル]フェニル-κC]クロロ[ジシクロヘキシル[3,6-ジメトキシ-2’,4’,6’-トリス(1-メチルエチル)[1,1’-ビフェニル]-2-イル]ホスフィン-κP]パラジウム(「Brettphos-palladacycle」、CAS[1148148-01-9]、38.4mg、48μmol)を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、油浴中で130℃にて24時間加熱した。その後、ジクロロメタン(10mL)を加え、混合物を真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(アミノ修飾シリカゲル、50g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~1:1 v/vで溶離)、続いて分取HPLC(YMC-Actus Triart C18、100×30mm×5μm、アセトニトリル/(水+0.1%トリエチルアミン)、勾配 20:80~98:2 v/vで溶離)で直接精製して、標題化合物を白色の泡状物として得た(20.8mg、18%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=1.12分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.61-1.70 (m, 2 H), 1.82-1.90 (m, 2 H), 2.39 (s, 3 H), 2.40-2.45 (m, 2 H), 3.24-3.31 (m, 2 H), 3.69 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 3.70-3.77 (m, 2 H), 4.00 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 4.52 (q, J = 8.2 Hz, 2 H), 6.99 (dddd, J = 0.9, 2.3, 5.8, 8.3 Hz, 1 H), 7.05-7.12 (m, 2 H), 7.34-7.43 (m, 1 H)。MS (ES+) m/z 468.3 [M+H]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-フルオロフェノキシ)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
8mLのマイクロ波バイアル中で、3-ブロモ-5-(3-フルオロフェノキシ)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-42、90.3mg、332μmol)を、1,4-ジオキサン(2.0mL)中に懸濁し、(1R,5S,8s)-3-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-99、60mg、221μmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(85mg、885μmol)、[2’,6’-ビス(1-メチルエトキシ)[1,1’-ビフェニル]-2-イル]ジシクロヘキシルホスフィン(「Ruphos」、CAS[787618-22-8]、21.7mg、44.2μmol)、及び(SP-4-4)-[2-[2-(アミノ-κN)エチル]フェニル-κC]クロロ[ジシクロヘキシル[3,6-ジメトキシ-2’,4’,6’-トリス(1-メチルエチル)[1,1’-ビフェニル]-2-イル]ホスフィン-κP]パラジウム(「Brettphos-palladacycle」、CAS[1148148-01-9]、35.3mg、44.2μmol)を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、油浴中で120℃にて16時間加熱した。その後、混合物を真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~2:1 v/vで溶離)で直接精製して、標題化合物を白色の固体として得た(65.2mg、64%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=1.28分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ1.58-1.66 (m, 2 H), 1.87-1.98 (m, 2 H), 2.51-2.58 (m, 2 H), 3.13-3.20 (m, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 3.67 (dd, J = 2.8, 11.7 Hz, 2 H), 3.75 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 3.96 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 6.70 (dd, J = 2.5, 6.0 Hz, 1 H), 6.91-6.99 (m, 2 H), 7.03-7.10 (m, 2 H), 7.32-7.41 (m, 1 H), 8.33 (d, J = 6.1 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 463.3 [M+H]。
(1R,5S,8s)-3-(2-クロロピリジン-4-イル)-N-(5-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
8mLのマイクロ波バイアル中で、3-ブロモ-5-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-43、42.9mg、126μmol)を、1,4-ジオキサン(2.0mL)中に懸濁し、(1R,5S,8s)-3-(2-クロロピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-123、20mg、84.1μmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(32.3mg、337μmol)、[2’,6’-ビス(1-メチルエトキシ)[1,1’-ビフェニル]-2-イル]ジシクロヘキシルホスフィン(「Ruphos」、CAS[787618-22-8]、8.3mg、17μmol)、及び(SP-4-4)-[2-[2-(アミノ-κN)エチル]フェニル-κC]クロロ[ジシクロヘキシル[3,6-ジメトキシ-2’,4’,6’-トリス(1-メチルエチル)[1,1’-ビフェニル]-2-イル]ホスフィン-κP]パラジウム(「Brettphos-palladacycle」、CAS[1148148-01-9]、13.4mg、17μmol)を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、油浴中で120℃にて18時間加熱した。その後、混合物を真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~80:20 v/vで溶離)で直接精製して、標題化合物を白色の固体として得た(21mg、49%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=1.23分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ1.56-1.65 (m, 2 H), 1.86-1.94 (m, 2 H), 2.47-2.54 (m, 2 H), 3.07-3.15 (m, 2 H), 3.60 (dd, J = 3.0, 11.9 Hz, 2 H), 3.65 (s, 3 H), 3.71 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 3.93 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 6.53 (dd, J = 2.4, 6.1 Hz, 1 H), 6.58-6.62 (m, 1 H), 7.20-7.27 (m, 1 H), 7.46-7.53 (m, 1 H), 7.56-7.61 (m, 1 H), 8.01 (d, J = 6.1 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 497.2 [M+H]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-フルオロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
2mLのフラスコ中で、(1R,5S,8s)-8-((5-(3-フルオロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボニトリル(Int-131、21.2mg、51.7μmol)を、エタノール(0.5mL)中に溶解し、N-ヒドロキシアセトアミド(4.7mg、62μmol)を加え、続いてエタノール(250μL)中の注意深く乾燥した塩化亜鉛(8.6mg、62μmol)の溶液を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。次に、濃塩酸(12.9μL)を加え、混合物を65℃で5時間撹拌した。冷却後、それを真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(アミノ修飾シリカゲル、50g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~1:1 v/vで溶離)で直接精製して、標題化合物を白色の固体として得た(18.1mg、75%)。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.57-1.67 (m, 2 H), 1.81-1.91 (m, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 2.39-2.46 (m, 2 H), 3.30-3.39 (m, 2 H), 3.72 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 3.89 (dd, J = 3.4, 12.9 Hz, 2 H), 3.99 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 4.52 (q, J = 8.2 Hz, 2 H), 6.95-7.03 (m, 1 H), 7.05-7.12 (m, 2 H), 7.34-7.43 (m, 1 H)。MS (ES+) m/z 468.3 [M+H]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
8mLのマイクロ波バイアル中で、3-ブロモ-5-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-44、130mg、319μmol)を、1,4-ジオキサン(4.0mL)中に懸濁し、(1R,5S,8s)-3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-105、50mg、240μmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(92.3mg、960μmol)、[2’,6’-ビス(1-メチルエトキシ)[1,1’-ビフェニル]-2-イル]ジシクロヘキシルホスフィン(「Ruphos」、CAS[787618-22-8]、23.6mg、48μmol)、及び(SP-4-4)-[2-[2-(アミノ-κN)エチル]フェニル-κC]クロロ[ジシクロヘキシル[3,6-ジメトキシ-2’,4’,6’-トリス(1-メチルエチル)[1,1’-ビフェニル]-2-イル]ホスフィン-κP]パラジウム(「Brettphos-palladacycle」、CAS[1148148-01-9]、38.4mg、48μmol)を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、油浴中で130℃にて20時間加熱した。その後、混合物を真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(アミノ修飾シリカゲル、20g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~80:20 v/vで溶離)で直接精製して、標題化合物を無色の無定形の固体として得た(4mg、3%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=1.24分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.62-1.71 (m, 2 H), 1.81-1.90 (m, 2 H), 2.39 (s, 3 H), 2.39-2.45 (m, 2 H), 3.23-3.30 (m, 2 H), 3.68 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 3.73 (dd, J = 3.2, 12.5 Hz, 2 H), 3.99 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 4.53 (q, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.22-7.31 (m, 1 H), 7.48-7.54 (m, 1 H), 7.58-7.62 (m, 1 H)。MS (ES+) m/z 536.3 [M+H]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
8mLのマイクロ波バイアル中で、3-ブロモ-5-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-44、50.9mg、125μmol)を、1,4-ジオキサン(2mL)中に懸濁し、(1R,5S,8s)-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-102、20mg、96μmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(19.4mg、192μmol)、1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1’-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン(「Q-phos」、CAS[312959-24-3]、11.5mg、15.4μmol)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(8.2mg、7.7μmol)を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で120℃にて20分間加熱した。その後、混合物を真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(アミノ修飾シリカゲル、50g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~50:50 v/vで溶離)、続いて分取HPLC(YMC-Actus Triart C18、100×30mm×5μm、アセトニトリル/(水+0.1%トリエチルアミン)、勾配 20:80~98:2 v/vで溶離)で直接精製し、そして凍結乾燥し、続いて凍結乾燥した粉末を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1mL)からジクロロメタン(4×5mL)で抽出し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、真空中で濃縮して、標題化合物を白色の泡状物として得た(16mg、31%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=1.31分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.58-1.67 (m, 2 H), 1.82-1.91 (m, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 2.39-2.46 (m, 2 H), 3.30-3.38 (m, 2 H), 3.71 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 3.89 (dd, J = 3.4, 12.9 Hz, 2 H), 3.97 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 4.53 (q, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.22-7.31 (m, 1 H), 7.47-7.54 (m, 1 H), 7.60 (dd, J = 3.0, 5.6 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 536.3 [M+H]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
8mLのマイクロ波バイアル中で、3-ブロモ-5-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-43、105mg、309μmol)を、1,4-ジオキサン(5.0mL)中に懸濁し、(1R,5S,8s)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-114、45mg、206μmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(105mg、825μmol)、[2’,6’-ビス(1-メチルエトキシ)[1,1’-ビフェニル]-2-イル]ジシクロヘキシルホスフィン(「Ruphos」、CAS[787618-22-8]、20.3mg、41.2μmol)、及び(SP-4-4)-[2-[2-(アミノ-κN)エチル]フェニル-κC]クロロ[ジシクロヘキシル[3,6-ジメトキシ-2’,4’,6’-トリス(1-メチルエチル)[1,1’-ビフェニル]-2-イル]ホスフィン-κP]パラジウム(「Brettphos-palladacycle」、CAS[1148148-01-9]、32.9mg、41.2μmol)を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、油浴中で145℃にて18時間加熱した。その後、混合物を真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(アミノ修飾シリカゲル、50g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~80:20 v/vで溶離)で直接精製して、標題化合物を白色の粉末として得た(25mg、25%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=0.96分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.48-1.60 (m, 2 H), 1.77-1.90 (m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.42-2.50 (m, 2 H), 3.04-3.13 (m, 2 H), 3.65 (s, 3 H), 3.74 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 3.93 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 4.04-4.21 (m, 2 H), 6.34 (s, 1 H), 7.20-7.28 (m, 1 H), 7.46-7.54 (m, 2 H), 7.59 (dd, J = 2.9, 5.5 Hz, 1 H), 8.50 (s, 1 H)。MS (ES+) m/z 478.3 [M+H]。
(1R,5S,8s)-3-(2-クロロピリジン-4-イル)-N-(5-(3-フルオロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
8mLのマイクロ波バイアル中で、3-ブロモ-5-(3-フルオロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-40、46.5mg、137μmol)を、1,4-ジオキサン(3mL)中に懸濁し、(1R,5S,8s)-3-(2-クロロピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-123、25mg、105μmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(21.3mg、210μmol)、1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1’-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン(「Q-phos」、CAS[312959-24-3]、12.6mg、16.8μmol)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(9mg、8.4μmol)を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で120℃にて20分間加熱した。その後、混合物を真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、50g、ジクロロメタン/酢酸エチル、勾配 100:0~2:1 v/vで溶離)で直接精製して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た(20.2mg、39%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=1.26分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ1.56-1.65 (m, 2 H), 1.84-1.93 (m, 2 H), 2.47-2.54 (m, 2 H), 3.07-3.15 (m, 2 H), 3.60 (dd, J = 3.0, 11.9 Hz, 2 H), 3.73 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 4.03 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 4.52 (q, J = 8.2 Hz, 2 H), 6.53 (dd, J = 2.4, 6.1 Hz, 1 H), 6.61 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 6.95-7.03 (m, 1 H), 7.06-7.13 (m, 2 H), 7.34-7.44 (m, 1 H), 8.01 (d, J = 6.1 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 497.3、499.3 [M+H、Cl同位体]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
8mLのマイクロ波バイアル中で、3-ブロモ-5-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-44、72.9mg、179μmol)を、1,4-ジオキサン(3.0mL)中に懸濁し、(1R,5S,8s)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-114、30mg、137μmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(27.8mg、275μmol)、1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1’-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン(「Q-phos」、CAS[312959-24-3]、16.4mg、22μmol)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(11.7mg、11μmol)を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で120℃にて20分間加熱した。その後、混合物を真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(アミノ修飾シリカゲル、50g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~1:2 v/vで溶離)、続いて分取HPLC(YMC-Actus Triart C18、100×30mm×5μm、アセトニトリル/(水+0.1%トリエチルアミン)、勾配 20:80~98:2 v/vで溶離)で直接精製し、凍結乾燥して、標題化合物を白色の泡状物として得た(13.8mg、18%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=1.07分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ1.51-1.64 (m, 2 H), 1.79-1.88 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 2.43-2.50 (m, 2 H), 3.05-3.12 (m, 2 H), 3.74 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 4.00 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 4.06-4.20 (m, 2 H), 4.53 (q, J = 8.2 Hz, 2 H), 6.34 (s, 1 H), 7.23-7.31 (m, 1 H), 7.48-7.55 (m, 1 H), 7.58-7.63 (m, 1 H), 8.51 (s, 1 H)。MS (ES+) m/z 546.7 [M+H]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
8mLのマイクロ波バイアル中で、3-ブロモ-5-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-43、63.7mg、187μmol)を、1,4-ジオキサン(3.0mL)中に懸濁し、(1R,5S,8s)-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-102、30mg、144μmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(29.1mg、288μmol)、1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1’-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン(「Q-phos」、CAS[312959-24-3]、17.2mg、23μmol)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(12.3mg、11.5μmol)を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で120℃にて20分間加熱した。その後、混合物を真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルのプラグで濾過し(ジクロロメタン/メタノール 1:1 v/vで溶離)、そして分取HPLC(YMC-Actus Triart C18、100×30mm×5μm、アセトニトリル/(水+0.1%トリエチルアミン)、勾配 20:80~98:2 v/vで溶離)で精製し、続いて凍結乾燥して、標題化合物を褐色の固体として得た(12mg、18%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=1.18分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.56-1.68 (m, 2 H), 1.81-1.92 (m, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 2.39-2.46 (m, 2 H), 3.30-3.38 (m, 2 H), 3.65 (s, 3 H), 3.70 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 3.85-3.93 (m, 3 H), 7.22 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 7.46-7.53 (m, 1 H), 7.58 (dd, J = 3.1, 5.5 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 468.3 [M+H]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
20mLのマイクロ波バイアル中で、3-ブロモ-5-(3-クロロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-45、282mg、792μmol)を、1,4-ジオキサン(8mL)中に懸濁し、(1R,5S,8s)-3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-105、150mg、720μmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(146mg、1.44mmol)、1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1’-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)-フェロセン(「Q-phos」、CAS[312959-24-3]、86.2mg、115μmol)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(61.5mg、57.6μmol)を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で120℃にて30分間加熱した。その後、混合物を真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルのプラグで濾過し(最初に酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~100:0 v/vで不純物を除去して、次にジクロロメタン/メタノール 9:1 v/vで溶離)、次にカラムクロマトグラフィー(アミノ修飾シリカゲル、50g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~40:60 v/vで溶離)、続いて分取HPLC(YMC-Actus Triart C18、100×30mm×5μm、アセトニトリル/(水+0.1%トリエチルアミン)、勾配 20:80~98:2 v/vで溶離)で精製し、凍結乾燥して、標題化合物を白色の固体として得た(78mg、22%)。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.60-1.70 (m, 2 H), 1.80-1.92 (m, 2 H), 2.39 (s, 3 H), 2.39-2.45 (m, 2 H), 3.23-3.31 (m, 2 H), 3.69 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 3.73 (dd, J = 3.4, 12.5 Hz, 2 H), 4.00 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.52 (q, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.20 (ddd, J = 1.2, 2.4, 8.2 Hz, 1 H), 7.23-7.28 (m, 1 H), 7.32-7.39 (m, 2 H)。MS (ES+) m/z 484.2、486.1 [M+H、Cl同位体]。
(1R,5S,8s)-3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
8mLのマイクロ波バイアル中で、3-ブロモ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-46、112mg、288μmol)を、1,4-ジオキサン(2.5mL)中に懸濁し、(1R,5S,8s)-3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-105、50mg、240μmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(92.3mg、960μmol)、[2’,6’-ビス(1-メチルエトキシ)[1,1’-ビフェニル]-2-イル]ジシクロヘキシルホスフィン(「Ruphos」、CAS[787618-22-8]、23.6mg、48μmol)、及び(SP-4-4)-[2-[2-(アミノ-κN)エチル]フェニル-κC]クロロ[ジシクロヘキシル[3,6-ジメトキシ-2’,4’,6’-トリス(1-メチルエチル)[1,1’-ビフェニル]-2-イル]ホスフィン-κP]パラジウム(「Brettphos-palladacycle」、CAS[1148148-01-9]、38.4mg、48μmol)を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、油浴中で130℃にて15時間加熱した。その後、混合物を真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(アミノ修飾シリカゲル、50g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~2:1 v/vで溶離)、続いて分取HPLC(YMC-Actus Triart C18、100×30mm×5μm、アセトニトリル/(水+0.1%トリエチルアミン)、勾配 20:80~98:2 v/vで溶離)で直接精製し、凍結乾燥して、標題化合物を白色の泡状物として得た(9mg、7%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=1.27分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ1.60-1.70 (m, 2 H), 1.80-1.90 (m, 2 H), 2.39 (s, 3 H), 2.39-2.46 (m, 2 H), 3.23-3.31 (m, 2 H), 3.69 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 3.73 (dd, J = 3.2, 12.5 Hz, 2 H), 4.01 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 4.54 (q, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 2 H)。MS (ES+) m/z 518.3 [M+H]。
(1R,5S,8s)-3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
8mLのマイクロ波バイアル中で、3-ブロモ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-(3-(トリフルオロメトキシ)-フェノキシ)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-47、117mg、288μmol)を、1,4-ジオキサン(2.5mL)中に懸濁し、(1R,5S,8s)-3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-105、50mg、240μmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(92.3mg、960μmol)、[2’,6’-ビス(1-メチルエトキシ)[1,1’-ビフェニル]-2-イル]ジシクロヘキシルホスフィン(「Ruphos」、CAS[787618-22-8]、23.6mg、48μmol)、及び(SP-4-4)-[2-[2-(アミノ-κN)エチル]フェニル-κC]クロロ[ジシクロヘキシル[3,6-ジメトキシ-2’,4’,6’-トリス(1-メチルエチル)[1,1’-ビフェニル]-2-イル]ホスフィン-κP]パラジウム(「Brettphos-palladacycle」、CAS[1148148-01-9]、38.4mg、48μmol)を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、油浴中で130℃にて15時間加熱した。その後、混合物を酢酸エチル(10mL)で希釈し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(アミノ修飾シリカゲル、50g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~2:1 v/vで溶離)、続いて分取HPLC(YMC-Actus Triart C18、100×30mm×5μm、アセトニトリル/(水+0.1%トリエチルアミン)、勾配 20:80~98:2 v/vで溶離)で直接精製し、凍結乾燥して、標題化合物を白色の泡状物として得た(10mg、8%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=1.25分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.60-1.70 (m, 2 H), 1.81-1.92 (m, 2 H), 2.39 (s, 3 H), 2.39-2.46 (m, 2 H), 3.22-3.31 (m, 2 H), 3.69 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 3.73 (dd, J = 3.2, 12.5 Hz, 2 H), 4.02 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 4.53 (q, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.11-7.17 (m, 1 H), 7.21-7.29 (m, 2 H), 7.45 (dd, J = 8.2, 8.2 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 534.3 [M+H]。
(1R,5S,8s)-3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
8mLのマイクロ波バイアル中で、3-ブロモ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-(3-(トリフルオロメチル)-フェノキシ)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-48、112mg、288μmol)を、1,4-ジオキサン(2.5mL)中に懸濁し、(1R,5S,8s)-3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-105、50mg、240μmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(92.3mg、960μmol)、[2’,6’-ビス(1-メチルエトキシ)[1,1’-ビフェニル]-2-イル]ジシクロヘキシルホスフィン(「Ruphos」、CAS[787618-22-8]、23.6mg、48μmol)、及び(SP-4-4)-[2-[2-(アミノ-κN)エチル]フェニル-κC]クロロ[ジシクロヘキシル[3,6-ジメトキシ-2’,4’,6’-トリス(1-メチルエチル)[1,1’-ビフェニル]-2-イル]ホスフィン-κP]パラジウム(「Brettphos-palladacycle」、CAS[1148148-01-9]、38.4mg、48μmol)を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、油浴中で130℃にて15時間加熱した。その後、混合物を酢酸エチル(10mL)で希釈し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(アミノ修飾シリカゲル、50g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~2:1 v/vで溶離)、続いて分取HPLC(YMC-Actus Triart C18、100×30mm×5μm、アセトニトリル/(水+0.1%トリエチルアミン)、勾配 20:80~98:2 v/vで溶離)で直接精製し、凍結乾燥して、標題化合物を白色の泡状物として得た(13mg、11%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=1.22分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.60-1.70 (m, 2 H), 1.81-1.90 (m, 2 H), 2.39 (s, 3 H), 2.39-2.45 (m, 2 H), 3.23-3.31 (m, 2 H), 3.69 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 3.73 (dd, J = 3.2, 12.5 Hz, 2 H), 4.02 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 4.54 (q, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.48-7.57 (m, 3 H), 7.59-7.62 (m, 1 H)。MS (ES+) m/z 518.3 [M+H]。
(1R,5S,8s)-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-N-[1-(プロパン-2-イル)-5-[2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
DMF(5mL)中の(1R,5S,8s)-8-({5-[2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}アミノ)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボニトリル(Int-52、350mg、0.8mmol)及びN-ヒドロキシエタンイミドアミド(59.1mg、0.8mmol)の溶液に、p-トルエンスルホン酸(45.6mg、0.2mmol)及び固体のZnCl2(32.6mg、0.2mmol)を加えた。反応混合物を80℃で5時間加熱した。次に、氷水を加え、反応混合物を、次に、氷水を加え、反応混合物をEtOAc(3×20mL)で抽出した。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(アミノ修飾シリカゲル、12g、EtOAc/n-ヘキサン 30:70 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を白色の固体として得た(220mg、56%)。HPLC 純度97.40%。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.23-1.34 (m, 2 H), 1.40 (d, J = 6.5 Hz, 6 H), 1.84 (d, J = 10.6 Hz, 2 H), 2.08 (s, 3 H), 2.32 (s, 2 H), 3.26 (d, J = 12.0 Hz, 2 H), 3.50 (d, J = 3.7 Hz, 1 H), 3.68 (d, J = 10.5 Hz, 2 H), 4.47 (dt, J = 12.0, 6.1 Hz, 1 H), 6.01 (d, J = 4.1 Hz, 1 H), 7.49 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.70 (t, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.91 (t, J = 7.6 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 495.8 [M+H]。
(1R,5S,8s)-N-{5-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
DMF(3mL)中の(1R,5S,8s)-8-({5-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}アミノ)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボニトリル(Int-56、200mg、0.5mmol)及びN-ヒドロキシエタンイミドアミド(33.8mg、0.5mmol)の溶液に、p-トルエンスルホン酸(26mg、0.1mmol)及び固体のZnCl2(18.6mg、0.1mmol)を加えた。反応混合物を80℃で5時間加熱した。次に、氷水を加え、反応混合物を、次に、氷水を加え、反応混合物をEtOAc(3×20mL)で抽出した。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(アミノ修飾シリカゲル、12g、EtOAc/n-ヘキサン 30:70 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を白色の固体として得た(80mg、35%)。HPLC 純度99.26%。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.23-1.34 (m, 2 H), 1.40 (d, J = 6.5 Hz, 6 H), 1.80 - 1.87 (m, 1 H), 2.08 (s, 3H), 2.32 (s, 2 H), 3.22 - 3.30 (m, 2 H), 3.50 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 3.63 - 3.72 (m, 2 H), 4.40 - 4.52 (m, 1 H), 6.01 (d, J = 4.1 Hz, 1 H), 7.63 - 7.72 (m, 1 H), 7.74 (ddd, J = 6.6, 5.2, 3.7 Hz, 1 H), 8.08 - 8.15 (m, 1 H)。MS (ES+) m/z 496.0 [M+H]。
(1R,5S,8s)-N-{5-[3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
DMF(3mL)中の(1R,5S,8s)-N-{5-[3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-60、250mg、0.6mmol)及びN-ヒドロキシエタンイミドアミド(42.2mg、0.6mmol)の溶液に、p-トルエンスルホン酸(32.5mg、0.1mmol)及び固体のZnCl2(23.2mg、0.1mmol)を加えた。反応混合物を80℃で5時間加熱した。次に、氷水を加え、反応混合物を、次に、氷水を加え、反応混合物をEtOAc(3×20mL)で抽出した。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(アミノ修飾シリカゲル、12g、EtOAc/n-ヘキサン 30:70 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を白色の固体として得た(100mg、34%)。HPLC 純度95.06%。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.37 (d, J = 6.3 Hz, 6 H), 1.86 (s, 2H), 2.09 (s, 3 H), 2.35 (s, 2 H), 3.14 - 3.29 (m, 2 H), 3.53 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 3.70 (d, J = 11.0 Hz, 2 H), 4.41 (dd, J = 13.5, 6.5 Hz, 1 H), 6.02 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 7.61 - 7.72 (m, 2 H)。MS (ES+) m/z 511.8 [M+H]。
((1R,5S,8s)-N-(5-(3-フルオロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
20mLのマイクロ波バイアル中で、(1R,5S,8s)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-114、60mg、275μmol)を、1,4-ジオキサン(6mL)中に懸濁し、3-ブロモ-5-(3-フルオロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-40、122mg、357μmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(55.6mg、550μmol)、1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1’-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン(「Q-phos」、CAS[312959-24-3]、32.9mg、44μmol)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(23.5mg、22μmol)を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で120℃にて20分間加熱した。その後、混合物を真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(アミノ修飾シリカゲル、50g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~2:1 v/vで溶離)、続いて分取HPLC(YMC-Actus Triart C18、100×30mm×5μm、アセトニトリル/(水+0.1%トリエチルアミン)、勾配 20:80~98:2 v/vで溶離)で精製し、凍結乾燥して、標題化合物を白色の泡状物として得た(10mg、8%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=0.95分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ1.60-1.70 (m, 2 H), 1.74-1.88 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 2.43-2.50 (m, 2 H), 3.05-3.14 (m, 2 H), 3.75 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 4.03 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 4.06-4.20 (m, 2 H), 4.52 (q, J = 8.2 Hz, 2 H), 6.34 (s, 1 H), 6.95-7.02 (m, 1 H), 7.05-7.12 (m, 2 H), 7.34-7.43 (m, 1 H), 8.50 (d, J = 0.6 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 478.3 [M+H]。
(1R,5S,8s)-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-N-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
8mLのマイクロ波バイアル中で、(1R,5S,8s)-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-102、50mg、240μmol)を、1,4-ジオキサン(4mL)中に懸濁し、3-ブロモ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-(3-(トリフルオロメチル)-フェノキシ)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-48、122mg、312μmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(48.6mg、480μmol)、1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1’-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン(「Q-phos」、CAS[312959-24-3]、28.7mg、38.7μmol)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(20.5mg、19.2μmol)を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で120℃にて20分間加熱した。その後、混合物を真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(アミノ修飾シリカゲル、50g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~100:0 v/vで溶離)、続いて分取HPLC(YMC-Actus Triart C18、100×30mm×5μm、アセトニトリル/(水+0.1%トリエチルアミン)、勾配 20:80~98:2 v/vで溶離)で精製し、凍結乾燥して、標題化合物を白色の泡状物として得た(24mg、19%)。HPLC (メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=1.29分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.57-1.68 (m, 2 H), 1.82-1.92 (m, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 2.39-2.46 (m, 2 H), 3.29-3.38 (m, 2 H), 3.68-3.74 (m, 1 H), 3.89 (dd, J = 2.6, 12.9 Hz, 2 H), 4.00 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.54 (q, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.48-7.58 (m, 3 H), 7.59-7.63 (m, 1 H)。MS (ES+) m/z 518.3 [M+H]。
(1R,5S,8s)-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-N-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
8mLのマイクロ波バイアル中で、(1R,5S,8s)-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-102、50mg、240μmol)を、1,4-ジオキサン(4mL)中に懸濁し、3-ブロモ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-(4-(トリフルオロメチル)-フェノキシ)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-46、122mg、312μmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(48.6mg、480μmol)、1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1’-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン(「Q-phos」、CAS[312959-24-3]、28.7mg、38.7μmol)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(20.5mg、19.2μmol)を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で120℃にて20分間加熱した。その後、混合物をジクロロメタン(10mL)で希釈し、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、50g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~100:0 v/vで溶離)、続いて分取HPLC(YMC-Actus Triart C18、100×30mm×5μm、アセトニトリル/(水+0.1%トリエチルアミン)、勾配 20:80~98:2 v/vで溶離)で精製し、凍結乾燥して、標題化合物を白色の泡状物として得た(10mg、8%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=1.30分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.58-1.67 (m, 2 H), 1.80-1.90 (m, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 2.39-2.46 (m, 2 H), 3.30-3.38 (m, 2 H), 3.72 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 3.89 (dd, J = 3.4, 12.9 Hz, 2 H), 3.99 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 4.54 (q, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 2 H)。MS (ES+) m/z 518.3 [M+H]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロフェノキシ)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
8mLのマイクロ波バイアル中で、(1R,5S,8s)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-114、60mg、275μmol)を、1,4-ジオキサン(4mL)中に懸濁し、3-ブロモ-5-(3-クロロフェノキシ)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-61、103mg、357μmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(55.6mg、550μmol)、1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1’-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン(「Q-phos」、CAS[312959-24-3]、32.9mg、44μmol)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(23.5mg、22μmol)を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物をマイクロ波照射下で120℃にて20分間加熱した。その後、混合物を真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(アミノ修飾シリカゲル、50g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~50:50 v/vで溶離)、続いて分取HPLC(YMC-Actus Triart C18、100×30mm×5μm、アセトニトリル/(水+0.1%トリエチルアミン)、勾配 20:80~98:2 v/vで溶離)で精製し、凍結乾燥して、標題化合物を白色の泡状物として得た(43mg、37%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=0.90分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ1.50-1.60 (m, 2 H), 1.79-1.88 (m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.43-2.50 (m, 2 H), 3.06-3.13 (m, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 3.75 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 3.94 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 4.05-4.21 (m, 2 H), 6.34 (s, 1 H), 7.16-7.24 (m, 2 H), 7.30-7.36 (m, 2 H), 8.51 (d, J = 0.8 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 426.2、428.2 [M+H、Cl同位体]。
(1R,5S,8s)-N-(1-メチル-5-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
8mLのマイクロ波バイアル中で、(1R,5S,8s)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-114、60mg、275μmol)を、1,4-ジオキサン(4mL)中に懸濁し、3-ブロモ-1-メチル-5-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-62、102mg、302μmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(55.6mg、550μmol)、1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1’-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン(「Q-phos」、CAS[312959-24-3]、32.9mg、44μmol)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(23.5mg、22μmol)を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で120℃にて20分間加熱した。その後、混合物を真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(アミノ修飾シリカゲル、50g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~50:50 v/vで溶離)、続いて分取HPLC(YMC-Actus Triart C18、100×30mm×5μm、アセトニトリル/(水+0.1%トリエチルアミン)、勾配 20:80~98:2 v/vで溶離)で精製し、凍結乾燥して、標題化合物を白色の泡状物として得た(39mg、30%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=0.94分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ1.51-1.59 (m, 2 H), 1.80-1.88 (m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.43-2.51 (m, 2 H), 3.05-3.13 (m, 2 H), 3.65 (s, 3 H), 3.75 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 3.94 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 4.05-4.21 (m, 2 H), 6.34 (s, 1 H), 7.07-7.13 (m, 1 H), 7.20-7.24 (m, 1 H), 7.25-7.28 (m, 1 H), 7.43 (dd, J = 8.2, 8.2 Hz, 1 H), 8.51 (d, J = 0.6 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 476.3 [M+H]。
(1R,5S,8s)-3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-[1-(プロパン-2-イル)-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
MeOH(2.5mL)中の(1R,5S,8s)-N-[1-(プロパン-2-イル)-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-32、90mg、0.2mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.1mL、0.9mmol)及び2-ブロモ-5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール(71mg、0.4mmol)を加え、この混合物をスクリューキャップバイアル中で130℃にて6時間撹拌した。TLCでモニターしたとおり、出発物質(starting)の消費が完了した後、溶媒を蒸発させて、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/n-ヘキサン 70:30 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を無色の液体として得た(90mg、83%)。HPLC 純度98.20%。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 1.35-1.41 (m, 8 H), 1.84-1.87 (m, 2 H), 2.30 (s, 3 H), 2.33 (br s, 2 H), 3.15 (d, J = 11.6 Hz, 2 H), 3.48-3.54 (m, 3 H), 4.40-4.43 (m, 1 H), 5.95 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 7.43 (s, 4 H)。MS (ES+) m/z 493.9 [M+H]。
(1R,5S,8s)-3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-[1-(プロパン-2-イル)-5-[3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
MeOH(3.0mL)中の(1R,5S,8s)-N-[1-(プロパン-2-イル)-5-[3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-38、170mg、0.4mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.2mL、1.7mmol)及び2-ブロモ-5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール(140.1mg、0.9mmol)を加え、この混合物をスクリューキャップバイアル中で130℃にて6時間撹拌した。TLCでモニターしたとおり、出発物質の消費が完了した後、溶媒を蒸発させて、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/n-ヘキサン 65:35 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を白色の固体として得た(175mg、85%)。HPLC 純度98.17%。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz):1.36-1.40 (m, 7 H), 1.85 (br s, 2 H), 2.30 (s, 3 H), 2.34 (br s, 2 H), 3.15 (d, J= 11.5 Hz, 2 H), 3.50-3.53 (m, 3 H), 4.43-4.46 (m, 3 H), 5.99 (s, 1 H), 7.62-7.68 (m, 3 H), 7.79 (s, 1 H)。MS (ES+) m/z 477.8 [M+H]。
(1R,5S,8s)-3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-[1-(プロパン-2-イル)-5-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
MeOH(0.5mL)中の(1R,5S,8s)-N-{5-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-22、90mg、0.2mmol)の溶液に、Et3N(0.1mL、0.9mmol)及び2-ブロモ-5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール(71mg、0.4mmol)を加え、この混合物をスクリューキャップバイアル中で130℃にて6時間撹拌した。TLCでモニターしたとおり、出発物質の消費が完了した後、溶媒を蒸発させて、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/n-ヘキサン 70:30 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を白色の固体として得た(75mg、70%)。HPLC 純度97.39%。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.37 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 1.38-1.40 (m, 2 H), 1.84-1.86 (m, 2 H), 2.30-2.34 (m, 5 H), 3.15 (d, J= 11.5 Hz, 2 H), 3.47-3.54 (m, 3 H), 4.42-4.46 (m, 1 H), 5.98 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 7.58-7.62 (m, 1 H), 7.74-7.77 (m, 1 H), 7.88-7.91 (m, 1 H)。MS (ES+) m/z 495.9 [M+H]。
(1R,5S,8s)-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-N-{5-[3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
DMF(2mL)中の(1R,5S,8s)-8-({5-[3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}アミノ)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボニトリル(Int-66、150mg、0.3mmol)及びN-ヒドロキシエタンイミドアミド(25mg、0.3mmol)の溶液に、p-トルエンスルホン酸(19.7mg、0.1mmol)及び固体のZnCl2(14.1mg、0.1mmol)を加えた。反応混合物を80℃で5時間加熱した。次に、氷水を加え、反応混合物をEtOAc(3×20mL)で抽出した。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(アミノ修飾シリカゲル、EtOAc/n-ヘキサン 30:70 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を白色の固体として得た(48mg、28%)。HPLC 純度94.10%。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.37 (d, J = 6.5 Hz, 6 H), 1.83 - 1.90 (m, 1 H), 2.09 (s, 3 H), 2.35 (s, 2 H), 2.41 (s, 3 H), 3.27 (m, 2 H), 3.52 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 3.65 - 3.73 (m, 2 H), 4.44 (dt, J = 13.5, 7.2 Hz, 1 H), 6.00 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.56 (s, 1 H)。MS(ES+) m/z 491.8 [M+H]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロフェノキシ)-1-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
8mLのマイクロ波バイアル中で、(1R,5S,8s)-3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-105、72mg、346μmol)を、1,4-ジオキサン(4mL)中に懸濁し、3-ブロモ-5-(3-クロロフェノキシ)-1-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-68、155mg、380μmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(69.9mg、691μmol)、1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1’-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン(「Q-phos」、CAS[312959-24-3]、41.4mg、55.3μmol)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(29.5mg、27.7μmol)を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で120℃にて30分間加熱した。その後、混合物を真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、50g、酢酸エチルで不純物を除去し、次にジクロロメタン/メタノール 9:1 v/vで溶離)、続いて別のカラムクロマトグラフィー(アミノ修飾シリカゲル、50g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~50:50 v/vで溶離)、続いて分取HPLC(YMC-Actus Triart C18、100×30mm×5μm、アセトニトリル/(水+0.1%トリエチルアミン)、勾配 20:80~98:2 v/vで溶離)で精製し、凍結乾燥して、標題化合物を白色の固体として得た(9mg、5%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=1.32分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ1.61-1.70 (m, 2 H), 1.81-1.91 (m, 2 H), 2.39 (s, 3 H), 2.39-2.46 (m, 2 H), 3.23-3.32 (m, 2 H), 3.68 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 3.73 (dd, J = 3.3, 12.4 Hz, 2 H), 4.00 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 4.56 (t, J = 13.5 Hz, 2 H), 7.17-7.28 (m, 2 H), 7.32-7.39 (m, 2 H)。MS (ES+) m/z 534.2、536.2 [M+H、Cl同位体]。
(1R,5S,8s)-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-N-[1-(プロパン-2-イル)-5-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
マイクロ波管中、乾燥1,4-ジオキサン(1.5mL)中の(1R,5S,8s)-3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-105、60mg、0.3mmol)及び3-ブロモ-5-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-53、137.9mg、0.4mmol)の溶液に、1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1’-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン(「Q-phos」、CAS312959-24-3、33mg、0.04mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで脱気した。次に、それに、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム-クロロホルム付加物(「Pd2(dba)3.CHCl3」、CAS52522-40-4、24mg、0.02mmol)及びナトリウムtertブトキシド(55mg、0.5mmol)を加えた。反応混合物を、マイクロ波中で120℃にて20分間照射した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得、これをコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー(アミノ修飾シリカゲル、EtOAc/n-ヘキサン 30:70 v/vで溶離)、続いて逆相分取HPLC(YMC Triart C18 5μ 250×20mm、流速 16mL/min、アセトニトリル/(水+20mM 重炭酸アンモニウム)、勾配 20:80~95:5で溶離)メソッドで2回精製して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た(20mg、14%)。1H NMR (MeOD, 400 MHz): 1.47 (d, J = 6.7 Hz, 6 H), 1.57 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 1.90 - 1.97 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 2.42 (s, 2 H), 3.26 (s, 1 H), 3.34 (s, 1 H), 3.64 (s, 2 H), 3.67 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 4.51-4.58 (m, 1 H), 7.49 (t, J = 9.4 Hz, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.89 (dd, J = 7.1, 1.6 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 496.1 [M+H]。
(1R,5S,8s)-N-{5-[2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
マイクロ波管中、乾燥1,4-ジオキサン(1.5mL)中の(1R,5S,8s)-3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-105、70mg、0.3mmol)及び3-ブロモ-5-[2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-49、160mg、0.4mmol)の溶液に、1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1’-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン(「Q-phos」、CAS312959-24-3、38mg、0.05mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで脱気した。次に、それに、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム-クロロホルム付加物(「Pd2(dba)3.CHCl3」、CAS52522-40-4、28mg、0.02mmol)及びナトリウムtertブトキシド(64.5mg、0.7mmol)を加えた。反応混合物を、マイクロ波中で120℃にて20分間照射した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得、これを逆相分取HPLC(YMC Triart C18 5μ250×20mm、流速 16mL/min、アセトニトリル/(水+20mM 重炭酸アンモニウム)、勾配 30:70~100:0で溶離)メソッドで精製して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た(24.1mg、14%)。HPLC 純度99.38%。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.39 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 1.81 - 1.86 (m, 1 H), 2.30-2.31 (m, 5 H), 3.14 (d, J = 11.7 Hz, 2 H), 3.45 - 3.53 (m, 3 H), 4.47 (dt, J = 13.4, 6.7 Hz, 1 H), 6.00 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 7.49 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.71 (t, J = 6.9 Hz, 1 H), 7.91 (t, J = 7.9 Hz, 1 H)。MS(ES+) m/z 496.1 [M+H]。
(1R,5S,8s)-3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-{5-[4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
マイクロ波管中、乾燥1,4-ジオキサン(1.5mL)中の(1R,5S,8s)-3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-105、60mg、0.3mmol)及び3-ブロモ-5-[4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-70、136.4mg、0.4mmol)の溶液に、1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1’-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン(「Q-phos」、CAS312959-24-3、33mg、0.05mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで脱気した。次に、それに、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム-クロロホルム付加物(「Pd2(dba)3.CHCl3」、CAS52522-40-4、24mg、0.02mmol)及びナトリウムtertブトキシド(55.5mg、0.6mmol)を加えた。反応混合物を、マイクロ波中で120℃で20分間照射した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得、これを逆相分取HPLC(YMC Triart C18 5μ250×20mm、流速16mL/min、アセトニトリル/(水+20mM 重炭酸アンモニウム)、勾配 20:80~95:5で溶離)メソッドで精製して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た(40.1mg、28%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.37 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 1.38-1.40 (m, 2 H), 1.86 (dd, J = 7.6, 3.2 Hz, 2 H), 2.31 (s, 3 H), 2.34 (s, 2 H), 2.43 (s, 3 H), 3.15 (d, J = 11.4 Hz, 2 H), 3.50 (dd, J = 16.3, 6.7 Hz, 3 H), 4.40 - 4.47 (m, 1 H), 5.96 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 1.7 Hz, 2 H), 7.68 (s, 1 H)。MS (ES+) m/z 492.1 [M+H]。
(1R,5S,8s)-3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-{5-[3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
マイクロ波管中、乾燥1,4-ジオキサン(1.5mL)中の(1R,5S,8s)-3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-105、60mg、0.3mmol)及び3-ブロモ-5-[3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-63、136.4mg、0.4mmol)の溶液に、1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1’-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン(「Q-phos」、CAS312959-24-3、33mg、0.05mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで脱気した。次に、それに、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム-クロロホルム付加物(「Pd2(dba)3.CHCl3」、CAS52522-40-4、24mg、0.02mmol)及びナトリウムtertブトキシド(55.5mg、0.6mmol)を加えた。反応混合物を、マイクロ波中で120℃にて20分間照射した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得、これを逆相分取HPLC(YMC Triart C18 5μ250×20mm、流速 16mL/min、アセトニトリル/(水+20mM 重炭酸アンモニウム)、勾配 20:80~95:5で溶離)メソッドで精製して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た(11.8mg、8%)。1H NMR (MeOD, 400 MHz): 1.44 (d, J = 6.7 Hz, 6 H), 1.58 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 1.93 - 1.98 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 2.44 (s, 5 H), 3.30 (s, 2 H), 3.64 - 3.67 (m, 3 H), 4.51 (p, J = 6.7 Hz, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.39 (s, 1 H)。
(1R,5S,8s)-N-{5-[4-フルオロ-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
マイクロ波管中、乾燥1,4-ジオキサン(1.0mL)中の(1R,5S,8s)-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-102、40mg、0.2mmol)及び3-ブロモ-5-[4-フルオロ-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-72、95.4mg、0.3mmol)の溶液に、1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1’-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン(「Q-phos」、CAS312959-24-3、21.8mg、0.03mmol)を加えた。反応混合物を、マイクロ波管中、アルゴンで15分間かけて脱気した。次に、それに、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム-クロロホルム付加物(「Pd2(dba)3.CHCl3」、CAS52522-40-4、16mg、0.01mmol)及びナトリウムtertブトキシド(36.8mg、0.4mmol)を加えた。反応混合物を、マイクロ波中で120℃にて20分間照射した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得、これを逆相分取HPLC(YMC Triart C18 5μ100×30mm、流速30mL/min、アセトニトリル/(水+20mM 重炭酸アンモニウム)、勾配 30:70~100:0で溶離)メソッドで精製して、褐色の固体として得た(6.2mg、6%)。1H NMR (MeOD, 300 MHz): 1.45 (d, J = 6.7 Hz, 6 H), 1.53 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 1.92 - 1.97 (m, 2 H), 2.16 (s, 3 H), 2.34 (d, J = 2.1 Hz, 3 H), 2.43 (s, 2 H), 3.34 (s, 1 H), 3.37 (s, 1 H), 3.67 (s, 1 H), 3.82 (dd, J = 12.8, 3.1 Hz, 2 H), 4.52 (p, J = 6.7 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 5.5 Hz, 2 H)。MS(ES+) m/z 510.1 [M+H]。
(1R,5S,8s)-N-{5-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
マイクロ波管中、乾燥1,4-ジオキサン(2.0mL)中の(1R,5S,8s)-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-102、60mg、0.3mmol)及び3-ブロモ-5-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-69、144mg、0.4mmol)の溶液に、1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1’-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン(「Q-phos」、CAS312959-24-3、32.7mg、0.04mmol)を加えた。反応混合物を、マイクロ波管中、アルゴンで15分間かけて脱気した。次に、それに、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム-クロロホルム付加物(「Pd2(dba)3.CHCl3」、CAS52522-40-4、23.8mg、0.02mmol)及びナトリウムtertブトキシド(55.3mg、0.6mmol)を加えた。反応混合物を、マイクロ波中で120℃にて20分間照射した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得、これを逆相分取HPLC(YMC Triart C18 5μ250×20mm、流速 16mL/min、アセトニトリル/(水+20mM 重炭酸アンモニウム)、勾配 30:70~100:0で溶離)メソッドで精製して、標題化合物を褐色の固体として得た(9mg、6%)。1H NMR (MeOD, 400 MHz): 1.45 (d, J = 6.7 Hz, 6 H), 1.53 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 1.94 - 1.98 (m, 2 H), 2.16 (s, 3 H), 2.45 (s, 2 H), 3.36 (d, J = 12.0 Hz, 2 H), 3.69 (s, 1 H), 3.82 (dd, J = 12.8, 3.0 Hz, 2 H), 4.53 (p, J = 6.7 Hz, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.72 (s, 1 H)。MS (ES+) m/z 512.3 [M+H]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
8mLのマイクロ波バイアル中で、(1R,5S,8s)-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-102、24mg、115μmol)を、1,4-ジオキサン(2mL)中に懸濁し、3-ブロモ-5-(3-クロロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-45、41.1mg、115μmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(23.3mg、230μmol)、1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1’-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン(「Q-phos」、CAS[312959-24-3]、13.8mg、18.4μmol)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(9.8mg、9.2μmol)を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で120℃にて30分間加熱した。その後、混合物をジクロロメタン(10mL)で希釈し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(アミノ修飾シリカゲル、50g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~1:2 v/vで溶離)、続いて分取HPLC(YMC-Actus Triart C18、100×30mm×5μm、アセトニトリル/(水+0.1%トリエチルアミン)、勾配 20:80~98:2 v/vで溶離)で精製し、凍結乾燥して、標題化合物を白色の固体として得た(14mg、25%)。HPLC (メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=1.31分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.58-1.67 (m, 2 H), 1.82-1.91 (m, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 2.39-2.46 (m, 2 H), 3.31-3.39 (m, 2 H), 3.72 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.89 (dd, J = 3.4, 12.9 Hz, 2 H), 3.99 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.52 (q, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.17-7.22 (m, 1 H), 7.23-7.29 (m, 1 H), 7.32-7.39 (m, 2 H)。MS (ES+) m/z 484.2、486.2 [M+H、Cl同位体]。
(1R,5S,8s)-N-{5-[4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
マイクロ波管中、乾燥1,4-ジオキサン(2.0mL)中の(1R,5S,8s)-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-102、80mg、0.4mmol)及び3-ブロモ-5-[4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-70、182mg、0.5mmol)の溶液に、1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1’-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン(「Q-phos」、CAS312959-24-3、43.7mg、0.06mmol)を加えた。反応混合物を、マイクロ波管中、アルゴンで15分間かけて脱気した。次に、それに、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム-クロロホルム付加物(「Pd2(dba)3.CHCl3」、CAS52522-40-4、31.8mg、0.03mmol)及びナトリウムtertブトキシド(73.7mg、0.8mmol)を加えた。反応混合物を、マイクロ波中で120℃にて20分間照射した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得、これを逆相分取HPLC(YMC Triart C18 5μ250×20mm、流速16mL/min、アセトニトリル/(水+20mM 重炭酸アンモニウム)、勾配 30:70~100:0で溶離)メソッドで精製して、褐色の固体として得た(4mg、4%)。1H NMR (MeOD, 400 MHz): 1.44 (d, J = 6.7 Hz, 6 H), 1.53 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 1.94 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 2.43 (s, 2 H), 2.47 (s, 3 H), 3.34 (s, 1 H), 3.37 (s, 1 H), 3.68 (s, 1 H), 3.80 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 3.83 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 4.51 (p, J = 6.7 Hz, 1 H), 7.37 - 7.44 (m, 2 H), 7.56 (d, J = 2.1 Hz, 1 H)。MS(ES+) m/z 492.2 [M+H]。
(1R,5S,8s)-N-{5-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
マイクロ波管中、乾燥1,4-ジオキサン(2.0mL)中の(1R,5S,8s)-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-102、80mg、0.4mmol)及び3-ブロモ-5-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-71、192mg、0.5mmol)の溶液に、1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1’-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン(「Q-phos」、CAS312959-24-3、43.7mg、0.06mmol)を加えた。反応混合物を、マイクロ波管中、アルゴンで15分間かけて脱気した。次に、それに、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム-クロロホルム付加物(「Pd2(dba)3.CHCl3」、CAS52522-40-4、31.8mg、0.03mmol)及びナトリウムtertブトキシド(73.7mg、0.8mmol)を加えた。反応混合物を、マイクロ波中で120℃にて20分間照射した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得、これを逆相分取HPLC(Xbridge C18 5μ250×19mm、流速 16mL/min、アセトニトリル/(水+20mM 重炭酸アンモニウム)、勾配 40:60~100:0で溶離)メソッドで精製して、褐色の固体として得た(25mg、12%)。1H NMR (MeOD, 400 MHz): 1.44 (d, J = 6.7 Hz, 6 H), 1.53 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 1.93 - 1.97 (m, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 2.44 (s, 2 H), 3.35 (d, J = 12.3 Hz, 2 H), 3.68 (s, 1 H), 3.81 (dd, J = 12.7, 2.9 Hz, 2 H), 4.52 (p, J = 6.7 Hz, 1 H), 7.55 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 2.7 Hz, 1 H)。MS(ES+) m/z 512.1 [M+H]。
(1R,5S,8s)-3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-[1-(プロパン-2-イル)-5-[4-(トリフルオロメトキシ)-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
マイクロ波管中、乾燥1,4-ジオキサン(2.5mL)中の(1R,5S,8s)-3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-105、100mg、0.5mmol)及び3-ブロモ-1-(プロパン-2-イル)-5-[4-(トリフルオロメトキシ)-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-74、270.8mg、0.6mmol)の溶液に、1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1’-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン(「Q-phos」、CAS312959-24-3、54.6mg、0.07mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで脱気した。次に、それに、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム-クロロホルム付加物(「Pd2(dba)3.CHCl3」、CAS52522-40-4、40mg、0.04mmol)及びナトリウムtertブトキシド(92mg、0.9mmol)を加えた。反応混合物を、マイクロ波中で120℃にて20分間照射した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得、これを逆相分取HPLC(YMC Triart C18 5μ250×20mm、流速 16mL/min、アセトニトリル/(水+20mM 重炭酸アンモニウム)、勾配 20:80~95:5で溶離)メソッドで精製して、標題化合物を褐色の固体として得た(37.6mg、14%)。HPLC 純度98.96%。1H NMR (MeOD, 400 MHz): 1.45 (d, J = 6.7 Hz, 6 H), 1.58 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 1.93 - 1.97 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 2.44 (s, 2 H), 3.27 (s, 1 H), 3.34 (s, 1 H), 3.64 - 3.68 (m, 3 H), 4.53 (p, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J = 9.1, 2.8 Hz, 1 H), 7.83 (d, J = 2.7 Hz, 1 H)。MS(ES+) m/z 562.1 [M+H]。
(1R,5S,8s)-N-{5-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
マイクロ波管中、乾燥1,4-ジオキサン(2.5mL)中の(1R,5S,8s)-3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-105、80mg、0.4mmol)及び5-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェノキシ]-3-ブロモ-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-73、208.8mg、0.5mmol)の溶液に、1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1’-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン(「Q-phos」、CAS312959-24-3、43.7mg、0.06mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで脱気した。次に、それに、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム-クロロホルム付加物(「Pd2(dba)3.CHCl3」、CAS52522-40-4、31.8mg、0.03mmol)及びナトリウムtertブトキシド(73.8mg、0.7mmol)を加えた。反応混合物を、マイクロ波中で120℃にて20分間照射した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得、これを逆相分取HPLC(Sunfire C18 10μ150×19mm、流速16mL/min、アセトニトリル/(水+20mM 重炭酸アンモニウム)、勾配 20:80~95:5で溶離)メソッドで精製して、標題化合物を褐色の固体として得た(25mg、12%)。HPLC 純度94.62%。1H NMR (MeOD, 400 MHz): 1.46 (d, J = 6.7 Hz, 6 H), 1.58 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 1.94 - 1.98 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 2.45 (s, 2 H), 3.27 (s, 1 H), 3.66 (dd, J = 7.7, 4.1 Hz, 3 H), 4.57 (p, J = 6.7 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 8.04 (s, 2 H)。MS (ES+) m/z 546.1 [M+H]。
(1R,5S,8s)-N-[1-(プロパン-2-イル)-5-[4-(トリフルオロメトキシ)-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
マイクロ波管中、乾燥1,4-ジオキサン(2.0mL)中の(1R,5S,8s)-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-102、80mg、0.4mmol)及び3-ブロモ-1-(プロパン-2-イル)-5-[4-(トリフルオロメトキシ)-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1,2,4-トリアゾール(Int-74、216.7mg、0.5mmol)の溶液に、1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1’-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン(「Q-phos」、CAS312959-24-3、43.6mg、0.06mmol)を加えた。反応混合物を、マイクロ波管中、アルゴンで15分間かけて脱気した。次に、それに、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム-クロロホルム付加物(「Pd2(dba)3.CHCl3」、CAS52522-40-4、31.8mg、0.03mmol)及びナトリウムtertブトキシド(73.7mg、0.7mmol)を加えた。反応混合物を、マイクロ波中で120℃にて20分間照射した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得、これを逆相分取HPLC(Xterra RP18 10μ250×19mm、流速 16mL/min、アセトニトリル/(水+20mM 重炭酸アンモニウム)、勾配 40:60~95:5で溶離)メソッドで精製して、標題化合物を褐色の固体として得た(25mg、12%)。HPLC 純度93.01%。1H NMR (MeOD, 400 MHz): 1.45 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 1.48-1.55 (m, 2 H), 1.93-1.96 (m, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 2.43 (br s, 2 H), 3.35 (d, J= 12.4Hz, 2 H), 3.68 (s, 1 H), 3.81 (dd, J= 2.9, 12.6 Hz, 2 H), 4.50-4.56 (m, 1 H), 7.60-7.62 (m, 1 H), 7.67 (dd, J = 2.7, 9.1 Hz, 1 H), 7.83 (d, J = 2.7 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 562.1 [M+H]。
(1R,5S,8s)(1R,5S,8s)-N-[5-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
マイクロ波管中、乾燥1,4-ジオキサン(2.0mL)中の(1R,5S,8s)(1R,5S,8s)-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-102、80mg、0.4mmol)及び5-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェノキシ]-3-ブロモ-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-73、208.7mg、0.5mmol)の溶液に、1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1’-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン(「Q-phos」、CAS312959-24-3、43.6mg、0.06mmol)を加えた。反応混合物を、マイクロ波管中、アルゴンで15分間かけて脱気した。次に、それに、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム-クロロホルム付加物(「Pd2(dba)3.CHCl3」、CAS52522-40-4、31.8mg、0.03mmol)及びナトリウムtertブトキシド(73.7mg、0.7mmol)を加えた。反応混合物を、マイクロ波中で120℃にて20分間照射した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得、これを逆相分取HPLC(YMC Triart C18 5μ250×20mm、流速16mL/min、アセトニトリル/(水+20mM 重炭酸アンモニウム)、勾配 40:60~95:5で溶離)メソッドで精製して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た(13.3mg、6%)。HPLC 純度92.79%。1H NMR (MeOD, 400 MHz): 1.46 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 1.54 (d, J = 5.8 Hz, 2 H), 1.95-1.97 (m, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 2.45 (br s, 2 H), 3.35 (d, J = 12.3 Hz, 2 H), 3.68 (s, 1 H), 3.81 (dd, J= 2.9, 12.6 Hz, 2 H), 4.53-4.59 (m, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H)。MS (ES+) m/z 546.2 [M+H]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
8mLのマイクロ波バイアル中で、(1R,5S,8s)-3-(6-クロロピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-108、50mg、209μmol)を、1,4-ジオキサン(2mL)中に懸濁し、3-ブロモ-5-(3-クロロフェノキシ)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-61、60.4mg、209μmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(42.3mg、440μmol)、1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1’-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン(「Q-phos」、CAS[312959-24-3]、23.8mg、33.5μmol)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(17.3mg、16.8μmol)を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で120℃にて30分間加熱した。その後、混合物をジクロロメタン(10mL)で希釈し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(アミノ修飾シリカゲル、50g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~60:40 v/vで溶離)、続いて分取HPLC(YMC-Actus Triart C18、100×30mm×5μm、アセトニトリル/(水+0.1%トリエチルアミン)、勾配 20:80~98:2 v/vで溶離)で精製し、凍結乾燥して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た(12.5mg、13%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=1.29分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.48-1.57 (m, 2 H), 1.80-1.90 (m, 2 H), 2.44-2.52 (m, 2 H), 3.08-3.19 (m, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 3.76 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.86-4.36 (m, 2 H), 3.94 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 6.48 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 7.15-7.23 (m, 2 H), 7.30-7.36 (m, 2 H), 8.37 (d, J = 0.8 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 446.2、448.2 [M+H、Cl同位体]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロフェノキシ)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(5-フルオロ-2-メチルピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
8mLのマイクロ波バイアル中で、(1R,5S,8s)-3-(5-フルオロ-2-メチルピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-117、73.7mg、313μmol)を、1,4-ジオキサン(4mL)中に懸濁し、3-ブロモ-5-(3-クロロフェノキシ)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-61、90.4mg、313μmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(63.4mg、626μmol)、1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1’-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン(「Q-phos」、CAS[312959-24-3]、37.5mg、50μmol)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(26.7mg、25μmol)を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で120℃にて20分間加熱した。その後、混合物をジクロロメタン(10mL)で希釈し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、70g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~100:0 v/vで溶離、次にジクロロメタン/メタノール、勾配 100:0~90:10 v/vで溶離)、続いてカラムクロマトグラフィー(アミノ修飾シリカゲル、50g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~50:50 v/vで溶離)で精製して、標題化合物をオフホワイト色の泡状物として得た(68mg、49%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=0.97分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.70-1.90 (m, 4 H), 2.40-2.45 (m, 2 H), 2.45 (s, 3 H), 3.03-3.09 (m, 2 H), 3.57 (dd, J = 3.8, 12.1 Hz, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 3.66 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 3.95 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 6.51 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.16-7.24 (m, 2 H), 7.30-7.37 (m, 2 H), 8.06 (d, J = 6.0 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 443.2、445.2 [M+H、Cl同位体]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロフェノキシ)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
8mLのマイクロ波バイアル中で、(1R,5S,8s)-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-111、74mg、317μmol)を、1,4-ジオキサン(4mL)中に懸濁し、3-ブロモ-5-(3-クロロフェノキシ)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-61、91.5mg、317μmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(64.2mg、634μmol)、1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1’-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン(「Q-phos」、CAS[312959-24-3]、38mg、51μmol)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(27mg、25μmol)を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で120℃にて20分間加熱した。その後、混合物をジクロロメタン(10mL)で希釈し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、70g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~100:0 v/vで溶離)、続いてカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、70g、ジクロロメタン/酢酸エチル、勾配 0:100~100:0 v/vで溶離)で精製して、標題化合物をオフホワイト色の泡状物として得た(61mg、44%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=0.93分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.57-1.65 (m, 2 H), 1.82-1.91 (m, 2 H), 2.44-2.52 (m, 2 H), 3.02-3.09 (m, 2 H), 3.59 (dd, J = 3.4, 11.9 Hz, 2 H), 3.63 (s, 3 H), 3.70 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.94 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 5.99 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 6.35 (dd, J = 2.2, 6.0 Hz, 1 H), 7.15-7.24 (m, 2 H), 7.30-7.37 (m, 2 H), 7.87 (d, J = 6.0 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 441.2、443.2 [M+H、Cl同位体]。
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
マイクロ波管中、乾燥1,4-ジオキサン(0.5mL)中の(1R,5S,8s)-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-102、70mg、0.3mmol)及び3-ブロモ-5-(3-クロロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-75、138mg、0.4mmol)の溶液に、1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1’-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン(「Q-phos」、CAS312959-24-3、38.2mg、0.05mmol)を加えた。反応混合物を、マイクロ波管中、アルゴンで15分間かけて脱気した。次に、それに、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム-クロロホルム付加物(「Pd2(dba)3.CHCl3」、CAS52522-40-4、27.8mg、0.02mmol)及びナトリウムtertブトキシド(64.5mg、0.7mmol)を加えた。反応混合物を、マイクロ波中で120℃にて20分間照射した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得、これを逆相分取HPLC(Xterra RP18 10μ250×19mm、流速16mL/min、アセトニトリル/(水+20mM 重炭酸アンモニウム)、勾配 30:70~95:5で溶離)メソッドで精製して、標題化合物を褐色の粘着性固体として得た(21.5mg、14%)。HPLC 純度99.06%。1H NMR (MeOD, 400 MHz): 1.44 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.53 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 1.95 (dd, J = 8.0, 3.1 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.44 (s, 2H), 3.35 (s, 1H), 3.38 (s, 1H), 3.69 (s, 1H), 3.82 (dd, J = 12.9, 3.2 Hz, 2H), 4.49 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 8.2 Hz, 1H)。MS(ES+) m/z 444.1 [M+H]。
(1R,5S,8s)-3-(6-クロロピリミジン-4-イル)-N-[1-(プロパン-2-イル)-5-[3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
密閉管中、乾燥1,4-ジオキサン(5mL)中の(1R,5S,8s)-3-(6-クロロピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-108、140mg、0.6mmol)及び3-ブロモ-1-(プロパン-2-イル)-5-[3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-11、308.8mg、0.9mmol)の溶液に、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシビフェニル(「Ruphos」、CAS[787618-22-8]、94mg、0.1mmol)を加えた。反応混合物を、密閉管中、アルゴンで15分間かけて脱気した。次に、それに、クロロ[2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-3,6-ジメトキシ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル][2-(2-アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)(「Brettphos palladacycle」、CAS[1148148-01-9]、54.8mg、0.1mmol)を加えた。反応混合物を、再びアルゴンで10分間脱気し、続いてナトリウムtertブトキシド(225.8mg、2.3mmol)を加えた。反応混合物を120℃で5時間撹拌した。次に、反応混合物をセライトのプラグに通して濾過し、EtOAc(10mL)及びジクロロメタン(10mL)で洗浄した。合わせた有機濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、逆相分取HPLC(Xterra RP18 10μ250×19mm、流速16mL/min、アセトニトリル/(水+20mM 重炭酸アンモニウム)、勾配 30:70~95:5で溶離)メソッドで2回精製して、標題化合物を白色の固体として得た(18.9mg、6%)。HPLC 純度93.60%。1H NMR (MeOD, 400 MHz): 1.44-1.46 (m, 8 H), 1.90-1.92 (m, 2 H), 2.46 (s, 2 H), 3.10 (d, J = 11.7 Hz, 2 H), 3.71 (s, 1 H), 4.49-4.56 (m, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 7.52-7.55 (m, 2 H), 7.60-7.62 (m, 2 H), 8.25 (s, 1 H)。MS (ES+) m/z 508.2 [M+H]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロフェノキシ)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(2-クロロピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
8mLのマイクロ波バイアル中で、(1R,5S,8s)-3-(2-クロロピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-123、65mg、273μmol)を、1,4-ジオキサン(4mL)中に懸濁し、3-ブロモ-5-(3-クロロフェノキシ)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-61、78.9mg、273μmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(55.3mg、547μmol)、1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1’-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン(「Q-phos」、CAS[312959-24-3]、32.7mg、43.7μmol)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(23.3mg、21.9μmol)を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で120℃にて30分間加熱した。その後、混合物をジクロロメタン(10mL)で希釈し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、70g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~100:0 v/vで溶離)、続いてカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、70g、ジクロロメタン/酢酸エチル、勾配 0:100~100:0 v/vで溶離)、続いてカラムクロマトグラフィー(アミノ修飾シリカゲル、50g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~42:58 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を白色の固体として得た(38mg、31%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=1.23分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.55-1.64 (m, 2 H), 1.86-1.94 (m, 2 H), 2.47-2.54 (m, 2 H), 3.08-3.15 (m, 2 H), 3.60 (dd, J = 3.2, 11.9 Hz, 2 H), 3.63 (s, 3 H), 3.72 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 3.95 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 6.53 (dd, J = 2.4, 6.0 Hz, 1 H), 6.61 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.15-7.24 (m, 2 H), 7.30-7.37 (m, 2 H), 8.00 (d, J = 6.0 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 445.2、447.2 [M+H、Cl同位体]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロフェノキシ)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メトキシピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
8mLのマイクロ波バイアル中で、(1R,5S,8s)-3-(6-メトキシピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-120、72mg、307μmol)を、1,4-ジオキサン(4mL)中に懸濁し、3-ブロモ-5-(3-クロロフェノキシ)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-61、88.7mg、307μmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(62.2mg、615μmol)、1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1’-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン(「Q-phos」、CAS[312959-24-3]、36.8mg、49.2μmol)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(26.2mg、24.6μmol)を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で120℃にて30分間加熱した。その後、混合物をジクロロメタン(10mL)で希釈し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、70g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~100:0 v/vで溶離)、続いてカラムクロマトグラフィー(アミノ修飾シリカゲル、50g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~28:72 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を白色の泡状物として得た(59mg、43%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=1.21分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.51-1.61 (m, 2 H), 1.79-1.88 (m, 2 H), 2.42-2.49 (m, 2 H), 3.04-3.12 (m, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 3.73 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 3.94 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.00-4.11 (m, 2 H), 5.78 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 7.15-7.24 (m, 2 H), 7.30-7.36 (m, 2 H), 8.32 (d, J = 0.8 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 442.2、444.2 [M+H、Cl同位体]。
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-4-メチルフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
マイクロ波管中、乾燥1,4-ジオキサン(1.5mL)中の(1R,5S,8s)-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-102、70mg、0.3mmol)及び3-ブロモ-5-(3-クロロ-4-メチルフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-76、144mg、0.4mmol)の溶液に、1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1’-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン(「Q-phos」、CAS312959-24-3、38.2mg、0.05mmol)を加えた。反応混合物を、マイクロ波管中、アルゴンで15分間かけて脱気した。次に、それに、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム-クロロホルム付加物(「Pd2(dba)3.CHCl3」、CAS52522-40-4、27.8mg、0.02mmol)及びナトリウムtertブトキシド(64.5mg、0.7mmol)を加えた。反応混合物を、マイクロ波中で70℃にて10分間照射した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得、これを逆相分取HPLC(Xterra RP18 10μ250×19mm、流速16mL/min、アセトニトリル/(水+20mM 重炭酸アンモニウム)、勾配 30:70~95:5で溶離)メソッドで精製して、標題化合物を褐色の粘着性固体として得た(25mg、16%)。HPLC 純度99.35%。1H NMR (MeOD, 400 MHz): 1.43 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.53 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 1.93 - 1.98 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.44 (s, 2H), 3.34 (s, 1H), 3.37 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.69 (s, 1H), 3.82 (dd, J = 12.7, 3.0 Hz, 2H), 4.48 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 2H)。MS (ES+) m/z 458.2 [M+H]。
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-2-メチルフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
マイクロ波管中、乾燥1,4-ジオキサン(1.5mL)中の(1R,5S,8s)-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-102、70mg、0.3mmol)及び3-ブロモ-5-(3-クロロ-2-メチルフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-77、144mg、0.4mmol)の溶液に、1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1’-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン(「Q-phos」、CAS312959-24-3、38.2mg、0.05mmol)を加えた。反応混合物を、マイクロ波管中、アルゴンで15分間かけて脱気した。次に、それに、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム-クロロホルム付加物(「Pd2(dba)3.CHCl3」、CAS52522-40-4、27.8mg、0.02mmol)及びナトリウムtertブトキシド(64.5mg、0.7mmol)を加えた。反応混合物を、マイクロ波中で70℃にて10分間照射した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得、これを逆相分取HPLC(Xterra RP18 10μ250×19mm、流速16mL/min、アセトニトリル/(水+20mM 重炭酸アンモニウム)、勾配 30:70~95:5で溶離)メソッドで精製して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た(25.5mg、17%)。HPLC 純度98.69%。1H NMR (MeOD, 400 MHz): 1.47 (d, J = 6.7 Hz, 6 H), 1.52 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 1.90 - 1.94 (m, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 2.41 (s, 2 H), 3.35 (d, J = 12.4 Hz, 2 H), 3.66 (s, 1 H), 3.81 (dd, J = 12.8, 3.2 Hz, 2 H), 4.52 (p, J = 6.7 Hz, 1 H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.22 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 7.4 Hz, 1 H)。MS(ES+) m/z 458.2 [M+H]。
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-5-メチルフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
マイクロ波管中、乾燥1,4-ジオキサン(1.5mL)中の(1R,5S,8s)-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-102、70mg、0.3mmol)及び3-ブロモ-5-(3-クロロ-5-メチルフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-78、144mg、0.4mmol)の溶液に、1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1’-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン(「Q-phos」、CAS312959-24-3、38.2mg、0.05mmol)を加えた。反応混合物を、マイクロ波管中、アルゴンで15分間かけて脱気した。次に、それに、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム-クロロホルム付加物(「Pd2(dba)3.CHCl3」、CAS52522-40-4、27.8mg、0.02mmol)及びナトリウムtertブトキシド(64.5mg、0.7mmol)を加えた。反応混合物を、マイクロ波中で70℃にて10分間照射した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得、これを逆相分取HPLC(YMC Triart C18 5μ250×20mm、流速16mL/min、アセトニトリル/(水+20mM 重炭酸アンモニウム)、勾配 30:70~95:5で溶離)メソッドで精製して、標題化合物を褐色の粘着性の固体として得た(16.3mg、11%)。HPLC 純度99.53%。1H NMR (MeOD, 400 MHz): 1.43 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.50 - 1.56 (m, 2H), 1.92 - 1.97 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.43 (s, 2H), 3.36 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.68 (s, 1H), 3.81 (dd, J = 12.7, 3.0 Hz, 2H), 4.48 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.31 - 7.33 (m, 2H)。MS (ES+) m/z 458.2 [M+H]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロフェノキシ)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-クロロピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
8mLのマイクロ波バイアル中で、(1R,5S,8s)-3-(6-クロロピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-126、57.9mg、243μmol)を、1,4-ジオキサン(4mL)中に懸濁し、3-ブロモ-5-(3-クロロフェノキシ)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-61、70mg、243μmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(49.1mg、485μmol)、1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1’-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン(「Q-phos」、CAS[312959-24-3]、29mg、39μmol)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(20.7mg、19.4μmol)を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で110℃にて30分間加熱した。その後、混合物をジクロロメタン(10mL)で希釈し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、70g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~100:0 v/vで溶離、次にジクロロメタン/メタノール、勾配 100:0~86:14で溶離)、続いてカラムクロマトグラフィー(アミノ修飾シリカゲル、50g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~63:37 v/vで溶離)で精製して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た(47mg、43%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=1.14分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.55-1.64 (m, 2 H), 1.91-1.99 (m, 2 H), 2.53-2.60 (m, 2 H), 3.18-3.26 (m, 2 H), 3.62-3.68 (m, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 3.76 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 3.95 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 6.63 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.15-7.24 (m, 2 H), 7.31-7.37 (m, 2 H), 8.72 (d, J = 2.8 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 446.2、448.2 [M+H、Cl同位体]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-5-メチルフェノキシ)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-クロロピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
8mLのマイクロ波バイアル中で、(1R,5S,8s)-3-(6-クロロピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-126、45mg、189μmol)を、1,4-ジオキサン(3mL)中に懸濁し、3-ブロモ-5-(3-クロロ-5-メチルフェノキシ)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-79、57mg、189μmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(38.1mg、377μmol)、1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1’-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン(「Q-phos」、CAS[312959-24-3]、22.6mg、30.2μmol)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(16.1mg、15.1μmol)を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で120℃にて30分間加熱した。その後、混合物をジクロロメタン(10mL)で希釈し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、70g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~100:0 v/vで溶離、次にジクロロメタン/メタノール 90:10 v/vで溶離)、続いてカラムクロマトグラフィー(アミノ修飾シリカゲル、50g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~40:60 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を白色の固体として得た(40mg、46%)。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.55-1.64 (m, 2 H), 1.90-1.99 (m, 2 H), 2.36 (d, J = 0.6 Hz, 3 H), 2.53-2.60 (m, 2 H), 3.18-3.26 (m, 2 H), 3.61-3.69 (m, 2 H), 3.62 (s, 3 H), 3.76 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 3.95 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 6.63 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 6.95-6.98 (m, 1 H), 7.03-7.06 (m, 1 H), 7.09-7.12 (m, 1 H), 8.72 (d, J = 2.8 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 460.2、462.1 [M+H、Cl同位体]。
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-クロロピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
密閉管中、乾燥1,4-ジオキサン(1.5mL)中の(1R,5S,8s)-3-(6-クロロピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-108、70mg、0.3mmol)及び3-ブロモ-5-(3-クロロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-75、139.4mg、0.4mmol)の溶液に、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシビフェニル(「Ruphos」、CAS[787618-22-8]、27.4mg、0.06mmol)を加えた。反応混合物を、密閉管中、アルゴンで15分間かけて脱気した。次に、それに、クロロ[2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-3,6-ジメトキシ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル][2-(2-アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)(「Brettphos palladacycle」、CAS[1148148-01-9]、47mg、0.06mmol)を加えた。反応混合物を、再びアルゴンで10分間脱気し、続いてナトリウムtertブトキシド(112.9mg、1.2mmol)を加えた。反応混合物を120℃で5時間撹拌した。次に、反応混合物をセライトのプラグに通して濾過し、EtOAc(10mL)及びジクロロメタン(10mL)で洗浄した。合わせた有機濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(アミノ修飾シリカゲル、12g、MeOH/ジクロロメタン 5:95 v/vで溶離)、続いて逆相分取HPLC(Xterra RP18 10μ250×19mm、流速16mL/min、アセトニトリル/(水+20mM 重炭酸アンモニウム)、勾配 30:70~95:5で溶離)メソッドで精製して、標題化合物を褐色の粘着性固体として得た(6.9mg、5%)。HPLC 純度98.31%。1H NMR (MeOD, 400 MHz): 1.43-1.49 (m, 8 H), 1.90-1.92 (m, 2 H), 2.46 (s, 2 H), 3.11 (d, J = 11.7 Hz, 2 H), 3.71 (s, 1 H), 3.77 (s, 1 H), 4.46-4.52 (m, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 7.16-7.41 (m, 4 H), 8.25 (s, 1 H)。MS (ES+) m/z 474.2 [M+H]。
(1R,5S,8s)-3-(6-クロロピリミジン-4-イル)-N-[5-(3-フルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
密閉管中、乾燥1,4-ジオキサン(1.5mL)中の(1R,5S,8s)-3-(6-クロロピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-108、70mg、0.3mmol)及び3-ブロモ-5-(3-フルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-3、132.3mg、0.4mmol)の溶液に、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシビフェニル(「Ruphos」、CAS[787618-22-8]、27.4mg、0.06mmol)を加えた。反応混合物を、密閉管中、アルゴンで15分間かけて脱気した。次に、それに、クロロ[2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-3,6-ジメトキシ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル][2-(2-アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)(「Brettphos palladacycle」、CAS[1148148-01-9]、47mg、0.06mmol)を加えた。反応混合物を、再びアルゴンで10分間脱気し、続いてナトリウムtertブトキシド(112.9mg、1.2mmol)を加えた。反応混合物を120℃で5時間撹拌した。次に、反応混合物をセライトのプラグに通して濾過し、EtOAc(10mL)及びジクロロメタン(10mL)で洗浄した。合わせた有機濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(アミノ修飾シリカゲル、MeOH/ジクロロメタン 5:95 v/vで溶離)、続いて逆相分取HPLC(Xterra RP18 10μ250×19mm、流速16mL/min、アセトニトリル/(水+20mM 重炭酸アンモニウム)、勾配 30:70~95:5で溶離)メソッドで精製して、標題化合物を褐色の粘着性固体として得た(12.8mg、10%)。HPLC 純度98.26%。1H NMR (MeOD, 400 MHz): 1.42-1.49 (m, 8 H), 1.89-1.92 (m, 2 H), 2.46 (s, 2 H), 3.11 (d, J = 12.0 Hz, 2 H), 3.72 (s, 1 H), 3.77 (s, 1 H), 4.45-4.52 (m, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 6.96-7.44 (m, 4 H), 8.25 (s, 1 H)。MS (ES+) m/z 458.2 [M+H]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-5-メチルフェノキシ)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
8mLのマイクロ波バイアル中で、(1R,5S,8s)-3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-105、45mg、216μmol)を、1,4-ジオキサン(3mL)中に懸濁し、3-ブロモ-5-(3-クロロ-5-メチルフェノキシ)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-79、65.4mg、216μmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(43.7mg、432μmol)、1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1’-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン(「Q-phos」、CAS[312959-24-3]、25.9mg、34.6μmol)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(18.4mg、17.3μmol)を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で120℃にて30分間加熱した。その後、混合物をジクロロメタン(10mL)で希釈し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、70g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~100:0 v/vで溶離、次にジクロロメタン/メタノール 90:10 v/vで溶離)、続いてカラムクロマトグラフィー(アミノ修飾シリカゲル、50g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~40:60 v/vで溶離)、続いて分取HPLC(YMC-Actus Triart C18、100×30mm×5μm、アセトニトリル/トリエチルアミン 97.2:2.5 v/vで溶離)で精製し、凍結乾燥して、標題化合物を白色の固体として得た(18mg、19%)。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.59-1.69 (m, 2 H), 1.81-1.93 (m, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 2.39 (s, 3 H), 2.40-2.46 (m, 2 H), 3.24-3.32 (m, 2 H), 3.62 (s, 3 H), 3.69 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 3.73 (dd, J = 3.2, 12.3 Hz, 2 H), 3.93 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 6.95-6.98 (m, 1 H), 7.02-7.05 (m, 1 H), 7.08-7.11 (m, 1 H)。MS (ES+) m/z 430.3、432.3 [M+H、Cl同位体]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロフェノキシ)-1-エチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
8mLのマイクロ波バイアル中で、(1R,5S,8s)-3-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-128、50mg、213μmol)を、1,4-ジオキサン(4mL)中に懸濁し、3-ブロモ-5-(3-クロロフェノキシ)-1-エチル-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-81、80.7mg、213μmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(43.2mg、427μmol)、1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1’-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン(「Q-phos」、CAS[312959-24-3]、25.5mg、34.1μmol)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(18.2mg、17.1μmol)を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で110℃にて30分間加熱した。その後、混合物をジクロロメタン(10mL)で希釈し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(アミノ修飾シリカゲル、50g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~39:61 v/vで溶離)、続いてカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、ジクロロメタン/メタノール、勾配 100:0~96.5:3.5 v/vで溶離)で精製して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た(47mg、48%)。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.57-1.65 (m, 2 H), 1.87-1.96 (m, 2 H), 2.48-2.56 (m, 2 H), 3.10-3.18 (m, 2 H), 3.62 (dd, J = 3.2, 11.9 Hz, 2 H), 3.74 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.94 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.97 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.08 (s, 3 H), 6.02 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.14-7.23 (m, 2 H), 7.29-7.36 (m, 2 H), 8.57 (d, J = 2.6 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 456.3、458.2 [M+H、Cl同位体]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロフェノキシ)-1-プロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
8mLのマイクロ波バイアル中で、(1R,5S,8s)-3-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-128、50mg、213μmol)を、1,4-ジオキサン(4mL)中に懸濁し、3-ブロモ-5-(3-クロロフェノキシ)-1-プロピル-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-83、84.4mg、213μmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(43.2mg、427μmol)、1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1’-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン(「Q-phos」、CAS[312959-24-3]、25.5mg、34.1μmol)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(18.2mg、17.1μmol)を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で110℃にて30分間加熱した。その後、混合物をジクロロメタン(10mL)で希釈し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(アミノ修飾シリカゲル、50g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~40:60 v/vで溶離)、続いてカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、ジクロロメタン/メタノール、勾配 100:0~96.5:3.5 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を白色の固体として得た(39mg、39%)。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.55-1.65 (m, 2 H), 1.79-1.96 (m, 2 H), 2.48-2.55 (m, 2 H), 3.10-3.18 (m, 2 H), 3.61 (dd, J = 3.0, 11.9 Hz, 2 H), 3.74 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 3.84-3.95 (m, 3 H), 4.08 (s, 3 H), 6.02 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.14-7.23 (m, 2 H), 7.29-7.36 (m, 2 H), 8.57 (d, J = 2.6 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 470.3、472.3 [M+H、Cl同位体]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロフェノキシ)-1-プロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-クロロピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
8mLのマイクロ波バイアル中で、(1R,5S,8s)-3-(6-クロロピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-126、50mg、209μmol)を、1,4-ジオキサン(4mL)中に懸濁し、3-ブロモ-5-(3-クロロフェノキシ)-1-プロピル-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-83、82.9mg、209μmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(42.4mg、419μmol)、1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1’-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン(「Q-phos」、CAS[312959-24-3]、25.1mg、33.5μmol)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(17.9mg、16.8μmol)を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で110℃にて30分間加熱した。その後、混合物をジクロロメタン(10mL)で希釈し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(アミノ修飾シリカゲル、50g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~40:60 v/vで溶離)、続いてカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、ジクロロメタン/メタノール、勾配 100:0~96.5:3.5 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を白色の固体として得た(35mg、35%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=1.29分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.55-1.64 (m, 2 H), 1.79-1.92 (m, 2 H), 1.92-1.99 (m, 2 H), 2.53-2.60 (m, 2 H), 3.19-3.26 (m, 2 H), 3.65 (dd, J = 3.0, 12.1 Hz, 2 H), 3.78 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.88 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.94 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 6.63 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.14-7.24 (m, 2 H), 7.30-7.37 (m, 2 H), 8.72 (d, J = 2.8 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 474.2、476.2 [M+H、Cl同位体]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-5-メチルフェノキシ)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
8mLのマイクロ波バイアル中で、(1R,5S,8s)-3-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-128、40mg、171μmol)を、1,4-ジオキサン(3mL)中に懸濁し、3-ブロモ-5-(3-クロロ-5-メチルフェノキシ)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-79、51.7mg、171μmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(34.5mg、341μmol)、1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1’-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン(「Q-phos」、CAS[312959-24-3]、20.4mg、27.3μmol)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(14.6mg、13.7μmol)を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で110℃にて25分間加熱した。その後、混合物をジクロロメタン(10mL)で希釈し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(アミノ修飾シリカゲル、50g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~40:60 v/vで溶離)、続いて分取HPLC(YMC-Actus Triart C18、100×30mm×5μm、アセトニトリル/(水+0.1%トリエチルアミン)、勾配 20:80~98:2 v/vで溶離)で精製し、凍結乾燥して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た(9mg、12%)。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.56-1.64 (m, 2 H), 1.86-1.95 (m, 2 H), 2.35 (d, J = 0.6 Hz, 3 H), 2.49-2.55 (m, 2 H), 3.10-3.17 (m, 2 H), 3.61 (dd, J = 3.0, 11.9 Hz, 2 H), 3.62 (s, 3 H), 3.72 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.95 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 4.08 (s, 3 H), 6.02 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 6.95-6.98 (m, 1 H), 7.03-7.05 (m, 1 H), 7.09-7.12 (m, 1 H), 8.57 (d, J = 2.6 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 456.2、458.2 [M+H、Cl同位体]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロフェノキシ)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
8mLのマイクロ波バイアル中で、(1R,5S,8s)-3-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-128、40mg、171μmol)を、1,4-ジオキサン(3mL)中に懸濁し、3-ブロモ-5-(3-クロロフェノキシ)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-61、49.3mg、171μmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(34.5mg、341μmol)、1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1’-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン(「Q-phos」、CAS[312959-24-3]、20.4mg、27.3μmol)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(14.6mg、13.7μmol)を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で110℃にて25分間加熱した。その後、混合物をジクロロメタン(10mL)で希釈し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(アミノ修飾シリカゲル、50g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~100:0 v/vで溶離)、続いて分取HPLC(YMC-Actus Triart C18、100×30mm×5μm、アセトニトリル/(水+0.1%トリエチルアミン)、勾配 20:80~98:2 v/vで溶離)で精製し、凍結乾燥して、標題化合物を固体として得た(7mg、9%)。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.55-1.64 (m, 2 H), 1.85-1.95 (m, 2 H), 2.48-2.55 (m, 2 H), 3.08-3.17 (m, 2 H), 3.56-3.65 (m, 2 H), 3.63 (s, 3 H), 3.72 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.94 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.07 (s, 3 H), 6.01 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.14-7.23 (m, 2 H), 7.29-7.36 (m, 2 H), 8.56 (d, J = 2.6 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 442.2、444.2 [M+H、Cl同位体]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロフェノキシ)-1-エチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
8mLのマイクロ波バイアル中で、(1R,5S,8s)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-114、50mg、229μmol)を、1,4-ジオキサン(4mL)中に懸濁し、3-ブロモ-5-(3-クロロフェノキシ)-1-エチル-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-81、86.6mg、229μmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(46.3mg、458μmol)、1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1’-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン(「Q-phos」、CAS[312959-24-3]、27.4mg、36.6μmol)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(19.6mg、18.3μmol)を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で110℃にて30分間加熱した。その後、混合物をジクロロメタン(10mL)で希釈し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、70g、酢酸エチル、次にジクロロメタン/メタノール、勾配 100:0~86:14 v/vで溶離)、続いてカラムクロマトグラフィー(アミノ修飾シリカゲル、50g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~34:66 v/vで溶離)で精製して、標題化合物をオフホワイト色の泡状物として得た(39mg、39%)。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.50-1.60 (m, 2 H), 1.80-1.89 (m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.43-2.50 (m, 2 H), 3.06-3.14 (m, 2 H), 3.77 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 3.90-4.02 (m, 3 H), 4.05-4.20 (m, 2 H), 6.34 (s, 1 H), 7.15-7.23 (m, 2 H), 7.29-7.36 (m, 2 H), 8.51 (d, J = 0.8 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 440.3、442.3 [M+H、Cl同位体]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロフェノキシ)-1-エチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-クロロピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
8mLのマイクロ波バイアル中で、(1R,5S,8s)-3-(6-クロロピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-126、60mg、251μmol)を、1,4-ジオキサン(4mL)中に懸濁し、3-ブロモ-5-(3-クロロフェノキシ)-1-エチル-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-81、95.1mg、251μmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(50.9mg、503μmol)、1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1’-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン(「Q-phos」、CAS[312959-24-3]、30.1mg、40.2μmol)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(21.5mg、20.1μmol)を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で110℃にて30分間加熱した。その後、混合物をジクロロメタン(10mL)で希釈し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(アミノ修飾シリカゲル、50g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~44:56 v/vで溶離)、続いてカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、ジクロロメタン/メタノール、勾配 100:0~96.5:3.5 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を白色の泡状物として得た(42mg、36%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=1.22分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.55-1.64 (m, 2 H), 1.92-2.00 (m, 2 H), 2.53-2.60 (m, 2 H), 3.19-3.27 (m, 2 H), 3.65 (dd, J = 3.1, 12.0 Hz, 2 H), 3.78 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 3.95 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 3.97 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 6.63 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.14-7.24 (m, 2 H), 7.30-7.37 (m, 2 H), 8.72 (d, J = 2.6 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 460.2、462.1 [M+H、Cl同位体]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロフェノキシ)-1-エチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-クロロピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
8mLのマイクロ波バイアル中で、(1R,5S,8s)-3-(6-クロロピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-108、60mg、251μmol)を、1,4-ジオキサン(4mL)中に懸濁し、3-ブロモ-5-(3-クロロフェノキシ)-1-エチル-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-81、95.1mg、251μmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(50.9mg、503μmol)、1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1’-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン(「Q-phos」、CAS[312959-24-3]、30.1mg、40.2μmol)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(21.5mg、20.1μmol)を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で110℃にて30分間加熱した。その後、混合物をジクロロメタン(10mL)で希釈し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、70g、酢酸エチル/n-ヘプタン、90:10 v/vで溶離)、続いてカラムクロマトグラフィー(アミノ修飾シリカゲル、50g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~28:72 v/vで溶離)で精製して、標題化合物をオフホワイト色の泡状物として得た(34mg、30%)。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.48-1.57 (m, 2 H), 1.83-1.91 (m, 2 H), 2.45-2.52 (m, 2 H), 3.10-3.19 (m, 2 H), 3.78 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.90-4.42 (m, 5 H), 6.49 (d, J = 0.6 Hz, 1 H), 7.14-7.23 (m, 2 H), 7.29-7.36 (m, 2 H), 8.38 (d, J = 0.6 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 460.2、462.2 [M+H、Cl同位体]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロフェノキシ)-1-エチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
8mLのマイクロ波バイアル中で、(1R,5S,8s)-3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-105、60mg、288μmol)を、1,4-ジオキサン(4mL)中に懸濁し、3-ブロモ-5-(3-クロロフェノキシ)-1-エチル-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-81、109mg、288μmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(58.3mg、576μmol)、1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1’-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン(「Q-phos」、CAS[312959-24-3]、34.5mg、46.1μmol)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(24.6mg、23μmol)を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で110℃にて30分間加熱した。その後、混合物をジクロロメタン(10mL)で希釈し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、70g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~100:0 v/v、次にジクロロメタン/メタノール、勾配 100:0~97.7:2.3 v/vで溶離)、続いてカラムクロマトグラフィー(アミノ修飾シリカゲル、50g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~66:34 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を白色の泡状物として得た(20mg、16%)。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.60-1.69 (m, 2 H), 1.84-1.91 (m, 2 H), 2.39 (s, 3 H), 2.40-2.45 (m, 2 H), 3.25-3.32 (m, 2 H), 3.68-3.77 (m, 3 H), 3.91 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 3.97 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.14-7.23 (m, 2 H), 7.29-7.36 (m, 2 H)。MS (ES+) m/z 430.4、432.3 [M+H、Cl同位体]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロフェノキシ)-1-エチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
8mLのマイクロ波バイアル中で、(1R,5S,8s)-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-111、50mg、214μmol)を、1,4-ジオキサン(4mL)中に懸濁し、3-ブロモ-5-(3-クロロフェノキシ)-1-エチル-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-81、81mg、214μmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(43.4mg、429μmol)、1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1’-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン(「Q-phos」、CAS[312959-24-3]、25.7mg、34.3μmol)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(18.3mg、17.1μmol)を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で110℃にて30分間加熱した。その後、混合物をジクロロメタン(10mL)で希釈し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(アミノ修飾シリカゲル、50g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~30:70 v/vで溶離)、続いてカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、ジクロロメタン/酢酸エチル、勾配 100:0~40:60 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を明赤色の泡状物として得た(38mg、39%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=0.95分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.57-1.65 (m, 2 H), 1.84-1.91 (m, 2 H), 2.44-2.50 (m, 2 H), 3.03-3.10 (m, 2 H), 3.59 (dd, J = 3.2, 11.9 Hz, 2 H), 3.72 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.93 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.97 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 5.99 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 6.35 (dd, J = 2.2, 6.2 Hz, 1 H), 7.14-7.23 (m, 2 H), 7.29-7.36 (m, 2 H), 7.87 (d, J = 6.0 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 455.3、457.2 [M+H、Cl同位体]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロフェノキシ)-1-プロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
8mLのマイクロ波バイアル中で、(1R,5S,8s)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-114、50mg、229μmol)を、1,4-ジオキサン(4mL)中に懸濁し、3-ブロモ-5-(3-クロロフェノキシ)-1-プロピル-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-83、90.6mg、229μmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(46.3mg、458μmol)、1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1’-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン(「Q-phos」、CAS[312959-24-3]、27.4mg、36.6μmol)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(19.6mg、18.3μmol)を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で110℃にて30分間加熱した。その後、混合物をジクロロメタン(10mL)で希釈し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、70g、酢酸エチル、次にジクロロメタン/メタノール、勾配 100:0~90:10 v/vで溶離)、続いてカラムクロマトグラフィー(アミノ修飾シリカゲル、50g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~33:67 v/vで溶離)で精製して、標題化合物をオフホワイト色の泡状物として得た(43mg、41%)。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.50-1.59 (m, 2 H), 1.79-1.93 (m, 4 H), 2.36 (s, 3 H), 2.43-2.49 (m, 2 H), 3.06-3.14 (m, 2 H), 3.77 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 3.88 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.92 (t, J = 6.6 Hz, 1 H), 4.04-4.20 (m, 2 H), 6.34 (s, 1 H), 7.14-7.23 (m, 2 H), 7.29-7.36 (m, 2 H), 8.51 (d, J = 0.8 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 454.4、456.3 [M+H、Cl同位体]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-クロロピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
8mLのマイクロ波バイアル中で、(1R,5S,8s)-3-(6-クロロピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-126、60mg、251μmol)を、1,4-ジオキサン(4mL)中に懸濁し、3-ブロモ-5-(3-クロロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-45、89.6mg、251μmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(50.9mg、503μmol)、1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1’-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン(「Q-phos」、CAS[312959-24-3]、30.1mg、40.2μmol)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(21.5mg、20.1μmol)を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で110℃にて30分間加熱した。その後、混合物をジクロロメタン(10mL)で希釈し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、70g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~100:0 v/vで溶離)、続いてカラムクロマトグラフィー(アミノ修飾シリカゲル、50g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~57:43 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を白色の固体として得た(52mg、40%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=1.28分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ1.56-1.65 (m, 2 H), 1.89-1.99 (m, 2 H), 2.53-2.60 (m, 2 H), 3.17-3.26 (m, 2 H), 3.65 (dd, J = 3.0, 12.1 Hz, 2 H), 3.76 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.04 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.52 (q, J = 8.1 Hz, 2 H), 6.64 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.17-7.29 (m, 2 H), 7.33-7.40 (m, 2 H), 8.72 (d, J = 2.8 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 514.2、516.1 [M+H、Cl同位体]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
8mLのマイクロ波バイアル中で、(1R,5S,8s)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-114、60mg、275μmol)を、1,4-ジオキサン(4mL)中に懸濁し、3-ブロモ-5-(3-クロロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-45、98mg、275μmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(55.6mg、550μmol)、1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1’-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン(「Q-phos」、CAS[312959-24-3]、32.9mg、44μmol)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(23.5mg、22μmol)を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で110℃にて30分間加熱した。その後、混合物を真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、70g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~100:0 v/v、次にジクロロメタン/メタノール、勾配 100:0~85:15 v/vで溶離)、続いてカラムクロマトグラフィー(アミノ修飾シリカゲル、50g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~38:62 v/vで溶離)、続いて分取HPLC(YMC-Actus Triart C18、100×30mm×5μm、アセトニトリル/(水+0.1%トリエチルアミン)、勾配 20:80~98:2 v/vで溶離)で精製し、凍結乾燥して、標題化合物を明黄色の泡状物として得た(44mg、32%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=0.99分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.50-1.61 (m, 2 H), 1.78-1.87 (m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.43-2.50 (m, 2 H), 3.05-3.14 (m, 2 H), 3.75 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.02 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.06-4.20 (m, 2 H), 4.52 (q, J = 8.2 Hz, 2 H), 6.34 (s, 1 H), 7.17-7.25 (m, 2 H), 7.32-7.39 (m, 2 H), 8.51 (d, J = 0.8 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 494.2、496.2 [M+H、Cl同位体]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロフェノキシ)-1-プロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-クロロピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
8mLのマイクロ波バイアル中で、(1R,5S,8s)-3-(6-クロロピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-108、60mg、251μmol)を、1,4-ジオキサン(4mL)中に懸濁し、3-ブロモ-5-(3-クロロフェノキシ)-1-プロピル-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-83、99.5mg、251μmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(50.9mg、503μmol)、1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1’-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン(「Q-phos」、CAS[312959-24-3]、30.1mg、40.2μmol)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(21.5mg、20.1μmol)を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で110℃にて30分間加熱した。その後、混合物をジクロロメタン(10mL)で希釈し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、70g、酢酸エチルで溶離)、続いてカラムクロマトグラフィー(アミノ修飾シリカゲル、50g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~28:72 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を白色の泡状物として得た(32mg、27%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=1.46分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.48-1.57 (m, 2 H), 1.80-1.93 (m, 4 H), 2.45-2.51 (m, 2 H), 3.09-3.19 (m, 2 H), 3.78 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 3.84-3.94 (m, 3 H), 3.85-4.39 (m, 2 H), 6.48 (d, J = 0.6 Hz, 1 H), 7.14-7.23 (m, 2 H), 7.29-7.36 (m, 2 H), 8.38 (d, J = 0.8 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 474.2、476.2 [M+H、Cl同位体]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-フルオロ-5-メチルフェノキシ)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-クロロピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
8mLのマイクロ波バイアル中で、(1R,5S,8s)-3-(6-クロロピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-126、45mg、189μmol)を、1,4-ジオキサン(3mL)中に懸濁し、3-ブロモ-5-(3-フルオロ-5-メチルフェノキシ)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-84、53.9mg、189μmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(38.1mg、377μmol)、1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1’-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン(「Q-phos」、CAS[312959-24-3]、22.6mg、30.2μmol)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(16.1mg、15.1μmol)を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で120℃にて30分間加熱した。その後、混合物をジクロロメタン(10mL)で希釈し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、70g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~100:0 v/vで溶離、次にジクロロメタン/メタノール 90:10 v/vで溶離)、続いてカラムクロマトグラフィー(アミノ修飾シリカゲル、50g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~50:50 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を白色の固体として得た(34mg、41%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=1.14分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.55-1.64 (m, 2 H), 1.89-1.99 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 2.53-2.60 (m, 2 H), 3.18-3.26 (m, 2 H), 3.63 (s, 3 H), 3.64-3.70 (m, 2 H), 3.76 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 3.96 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 6.63 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 6.67-6.79 (m, 1 H), 6.81-6.87 (m, 2 H), 8.71 (d, J = 2.8 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 444.1、446.1 [M+H、Cl同位体]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
8mLのマイクロ波バイアル中で、(1R,5S,8s)-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-111、50mg、214μmol)を、1,4-ジオキサン(4mL)中に懸濁し、3-ブロモ-5-(3-クロロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-45、76.4mg、214μmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(43.4mg、429μmol)、1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1’-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン(「Q-phos」、CAS[312959-24-3]、25.7mg、34.3μmol)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(18.3mg、17.1μmol)を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で110℃にて30分間加熱した。その後、混合物をジクロロメタン(10mL)で希釈し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、70g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~73:27 v/vで溶離)、続いてカラムクロマトグラフィー(アミノ修飾シリカゲル、50g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~43:57 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を白色の泡状物として得た(45mg、41%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=1.01分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ1.57-1.66 (m, 2 H), 1.81-1.90 (m, 2 H), 2.43-2.50 (m, 2 H), 3.01-3.09 (m, 2 H), 3.59 (dd, J = 3.2, 11.9 Hz, 2 H), 3.70 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 4.02 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 4.52 (q, J = 8.2 Hz, 2 H), 5.99 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 6.35 (dd, J = 2.4, 6.2 Hz, 1 H), 7.18-7.26 (m, 2 H), 7.32-7.39 (m, 2 H), 7.87 (d, J = 6.0 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 509.2、511.2 [M+H、Cl同位体]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-クロロピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
8mLのマイクロ波バイアル中で、(1R,5S,8s)-3-(6-クロロピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-108、60mg、251μmol)を、1,4-ジオキサン(4mL)中に懸濁し、3-ブロモ-5-(3-クロロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-45、89.6mg、251μmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(50.9mg、503μmol)、1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1’-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン(「Q-phos」、CAS[312959-24-3]、30.1mg、40.2μmol)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(21.5mg、20.1μmol)を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で110℃にて30分間加熱した。その後、混合物をジクロロメタン(10mL)で希釈し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、70g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~68:32 v/vで溶離)、続いてカラムクロマトグラフィー(アミノ修飾シリカゲル、50g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~30:70 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を白色の泡状物として得た(38mg、29%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=1.43分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ1.50-1.63 (m, 2 H), 1.81-1.92 (m, 2 H), 2.45-2.53 (m, 2 H), 3.10-3.20 (m, 2 H), 3.76 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 3.82-4.44 (m, 2 H), 4.02 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.52 (q, J = 8.2 Hz, 2 H), 6.49 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 7.18-7.26 (m, 2 H), 7.33-7.39 (m, 2 H), 8.38 (d, J = 0.6 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 514.2、516.2 [M+H、Cl同位体]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-フルオロ-5-メチルフェノキシ)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-クロロピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
8mLのマイクロ波バイアル中で、(1R,5S,8s)-3-(6-クロロピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-108、45mg、189μmol)を、1,4-ジオキサン(3mL)中に懸濁し、3-ブロモ-5-(3-フルオロ-5-メチルフェノキシ)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-84、53.9mg、189μmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(38.1mg、377μmol)、1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1’-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン(「Q-phos」、CAS[312959-24-3]、22.6mg、30.2μmol)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(16.1mg、15.1μmol)を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で120℃にて30分間加熱した。その後、混合物をジクロロメタン(10mL)で希釈し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(アミノ修飾シリカゲル、50g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~40:60 v/vで溶離)、続いてカラムクロマトグラフィー(アミノ修飾シリカゲル、50g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~25:75 v/vで溶離)、続いて分取HPLC(YMC-Actus Triart C18、100×30mm×5μm、アセトニトリル/(水+0.1%トリエチルアミン)、勾配 20:80~98:2 v/vで溶離)で精製し、凍結乾燥して、標題化合物を白色の固体として得た(13mg、15%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=1.30分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.48-1.60 (m, 2 H), 1.81-1.90 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 2.44-2.52 (m, 2 H), 3.09-3.19 (m, 2 H), 3.63 (s, 3 H), 3.76 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.80-4.34 (m, 2 H), 3.94 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 6.48 (d, J = 0.6 Hz, 1 H), 6.72-6.79 (m, 1 H), 6.80-6.88 (m, 2 H), 8.38 (d, J = 0.6 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 444.2、446.2 [M+H、Cl同位体]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-5-メチルフェノキシ)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
8mLのマイクロ波バイアル中で、(1R,5S,8s)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-114、45mg、206μmol)を、1,4-ジオキサン(3mL)中に懸濁し、3-ブロモ-5-(3-クロロ-5-メチルフェノキシ)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-79、62.4mg、206μmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(41.7mg、412μmol)、1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1’-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン(「Q-phos」、CAS[312959-24-3]、24.7mg、33μmol)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(17.6mg、16.5μmol)を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で120℃にて30分間加熱した。その後、混合物をジクロロメタン(10mL)で希釈し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、50g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~100:0 v/v、次にジクロロメタン/メタノール、90:10v/vで溶離)、続いてカラムクロマトグラフィー(アミノ修飾シリカゲル、50g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~50:50 v/vで溶離)で精製して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た(39mg、43%)。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.50-1.59 (m, 2 H), 1.79-1.88 (m, 2 H), 2.35 (d, J = 0.6 Hz, 3 H), 2.36 (s, 3 H), 2.43-2.50 (m, 2 H), 3.05-3.14 (m, 2 H), 3.63 (s, 3 H), 3.75 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 3.94 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 4.05-4.21 (m, 2 H), 6.34 (s, 1 H), 6.95-6.98 (m, 1 H), 7.02-7.05 (m, 1 H), 7.09-7.12 (m, 1 H), 8.51 (d, J = 0.8 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 440.3、442.3 [M+H、Cl同位体]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-フルオロ-5-メチルフェノキシ)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
8mLのマイクロ波バイアル中で、(1R,5S,8s)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-114、45mg、206μmol)を、1,4-ジオキサン(3mL)中に懸濁し、3-ブロモ-5-(3-フルオロ-5-メチルフェノキシ)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-84、59mg、206μmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(41.7mg、412μmol)、1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1’-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン(「Q-phos」、CAS[312959-24-3]、24.7mg、33μmol)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(17.6mg、16.5μmol)を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で120℃にて30分間加熱した。その後、混合物をジクロロメタン(10mL)で希釈し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、50g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~100:0 v/v、次にジクロロメタン/メタノール、90:10v/vで溶離)、続いてカラムクロマトグラフィー(アミノ修飾シリカゲル、50g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~50:50 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を白色の固体として得た(51mg、58%)。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.50-1.58 (m, 2 H), 1.79-1.88 (m, 2 H), 2.36 (2s, 6 H), 2.44-2.50 (m, 2 H), 3.06-3.14 (m, 2 H), 3.63 (s, 3 H), 3.75 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 3.94 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 4.06-4.21 (m, 2 H), 6.34 (s, 1 H), 6.73-6.79 (m, 1 H), 6.81-6.88 (m, 2 H), 8.51 (d, J = 0.8 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 434.3 [M+H]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロフェノキシ)-1-エチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(2-クロロピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
8mLのマイクロ波バイアル中で、(1R,5S,8s)-3-(2-クロロピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-123、50mg、210μmol)を、1,4-ジオキサン(4mL)中に懸濁し、3-ブロモ-5-(3-クロロフェノキシ)-1-エチル-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-81、79.5mg、210μmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(42.6mg、421μmol)、1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1’-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン(「Q-phos」、CAS[312959-24-3]、25.2mg、33.7μmol)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(18mg、16.8μmol)を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で110℃にて30分間加熱した。その後、混合物をジクロロメタン(10mL)で希釈し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、70g、酢酸エチル/ジクロロメタン、45:55 v/vで溶離)、続いて分取HPLC(YMC-Actus Triart C18、100×30mm×5μm、アセトニトリル/(水+0.1%トリエチルアミン)、勾配 20:80~98:2 v/vで溶離)で精製し、凍結乾燥して、標題化合物をオフホワイト色の泡状物として得た(44mg、45%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=1.21分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.56-1.64 (m, 2 H), 1.87-1.94 (m, 2 H), 2.48-2.54 (m, 2 H), 3.09-3.16 (m, 2 H), 3.60 (dd, J = 3.2, 11.9 Hz, 2 H), 3.75 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.94 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.97 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 6.53 (dd, J = 2.4, 6.2 Hz, 1 H), 6.61 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.14-7.23 (m, 2 H), 7.30-7.36 (m, 2 H), 8.00 (d, J = 6.0 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 459.2、461.2 [M+H、Cl同位体]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロフェノキシ)-1-プロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
8mLのマイクロ波バイアル中で、(1R,5S,8s)-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-111、50mg、214μmol)を、1,4-ジオキサン(4mL)中に懸濁し、3-ブロモ-5-(3-クロロフェノキシ)-1-プロピル-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-83、84.8mg、214μmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(43.4mg、429μmol)、1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1’-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン(「Q-phos」、CAS[312959-24-3]、25.7mg、34.3μmol)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(18.3mg、17.1μmol)を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で110℃にて30分間加熱した。その後、混合物をジクロロメタン(10mL)で希釈し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(アミノ修飾シリカゲル、50g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~28:72 v/vで溶離)、続いてカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、70g、n-ヘプタン/酢酸エチル、18:82 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を白色の泡状物として得た(35mg、35%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=1.01分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.57-1.65 (m, 2 H), 1.79-1.93 (m, 4 H), 2.43-2.50 (m, 2 H), 3.02-3.10 (m, 2 H), 3.58 (dd, J = 3.3, 11.8 Hz, 2 H), 3.71 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 3.84-3.95 (m, 3 H), 3.90 (s, 3 H), 5.99 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 6.35 (dd, J = 2.4, 6.2 Hz, 1 H), 7.14-7.23 (m, 2 H), 7.29-7.36 (m, 2 H), 7.87 (d, J = 6.2 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 469.3、471.2 [M+H、Cl同位体]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロフェノキシ)-1-プロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(2-クロロピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
8mLのマイクロ波バイアル中で、(1R,5S,8s)-3-(2-クロロピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-123、40mg、168μmol)を、1,4-ジオキサン(4mL)中に懸濁し、3-ブロモ-5-(3-クロロフェノキシ)-1-プロピル-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-83、66.6mg、168μmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(34mg、337μmol)、1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1’-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン(「Q-phos」、CAS[312959-24-3]、20.1mg、26.9μmol)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(14.4mg、13.5μmol)を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で110℃にて30分間加熱した。その後、混合物をジクロロメタン(10mL)で希釈し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、70g、酢酸エチル/n-ヘプタン、90:10 v/vで溶離)、続いてカラムクロマトグラフィー(アミノ修飾シリカゲル、50g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~41:59 v/vで溶離)で精製して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た(35mg、44%)。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.55-1.64 (m, 2 H), 1.79-1.95 (m, 4 H), 2.47-2.54 (m, 2 H), 3.08-3.16 (m, 2 H), 3.59 (dd, J = 3.0, 11.9 Hz, 2 H), 3.74 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 3.88 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.93 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 6.53 (dd, J = 2.4, 6.0 Hz, 1 H), 6.61 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.14-7.23 (m, 2 H), 7.29-7.36 (m, 2 H), 8.00 (d, J = 6.0 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 473.4、475.3 [M+H、Cl同位体]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロフェノキシ)-1-プロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
8mLのマイクロ波バイアル中で、(1R,5S,8s)-3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-105、48mg、230μmol)を、1,4-ジオキサン(4mL)中に懸濁し、3-ブロモ-5-(3-クロロフェノキシ)-1-プロピル-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-83、91.2mg、230μmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(46.6mg、461μmol)、1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1’-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン(「Q-phos」、CAS[312959-24-3]、27.6mg、36.9μmol)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(19.7mg、18.4μmol)を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で110℃にて30分間加熱した。その後、混合物をジクロロメタン(10mL)で希釈し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、70g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~100:0 v/v、次にジクロロメタン/メタノール、勾配 100:0~84:16 v/vで溶離)、続いてカラムクロマトグラフィー(アミノ修飾シリカゲル、50g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~35:65 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を白色の泡状物として得た(17mg、17%)。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.60-1.68 (m, 2 H), 1.79-1.93 (m, 4 H), 2.39 (s, 3 H), 2.39-2.45 (m, 2 H), 3.25-3.32 (m, 2 H), 3.68-3.76 (m, 3 H), 3.88 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 3.90 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 7.14-7.23 (m, 2 H), 7.29-7.36 (m, 2 H)。MS (ES+) m/z 444.4、446.3 [M+H、Cl同位体]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-5-メチルフェノキシ)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(2-クロロピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
8mLのマイクロ波バイアル中で、(1R,5S,8s)-3-(2-クロロピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-123、45mg、189μmol)を、1,4-ジオキサン(3mL)中に懸濁し、3-ブロモ-5-(3-クロロ-5-メチルフェノキシ)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-79、57.3mg、189μmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(38.3mg、379μmol)、1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1’-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン(「Q-phos」、CAS[312959-24-3]、22.7mg、30.3μmol)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(16.2mg、15.1μmol)を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で120℃にて30分間加熱した。その後、混合物をジクロロメタン(10mL)で希釈し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、50g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~100:0 v/vで溶離)、続いて分取HPLC(YMC-Actus Triart C18、100×30mm×5μm、アセトニトリル/(水+0.1%トリエチルアミン)、勾配 20:80~98:2 v/vで溶離)で精製し、凍結乾燥して、標題化合物を白色の固体として得た(36mg、41%)。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.55-1.64 (m, 2 H), 1.85-1.95 (m, 2 H), 2.36 (d, J = 0.6 Hz, 3 H), 2.48-2.54 (m, 2 H), 3.08-3.15 (m, 2 H), 3.59 (dd, J = 3.0, 11.9 Hz, 2 H), 3.62 (s, 3 H), 3.72 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.95 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 6.53 (dd, J = 2.4, 6.0 Hz, 1 H), 6.61 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.95-6.98 (m, 1 H), 7.03-7.05 (m, 1 H), 7.09-7.12 (m, 1 H), 8.00 (d, J = 6.0 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 459.3、461.3 [M+H、Cl同位体]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-フルオロ-5-メチルフェノキシ)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(2-クロロピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
8mLのマイクロ波バイアル中で、(1R,5S,8s)-3-(2-クロロピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-123、45mg、189μmol)を、1,4-ジオキサン(3mL)中に懸濁し、3-ブロモ-5-(3-フルオロ-5-メチルフェノキシ)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-84、54.2mg、189μmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(38.3mg、379μmol)、1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1’-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン(「Q-phos」、CAS[312959-24-3]、22.7mg、30.3μmol)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(16.2mg、15.1μmol)を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で120℃にて30分間加熱した。その後、混合物をジクロロメタン(10mL)で希釈し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、50g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~100:0 v/vで溶離)、続いて分取HPLC(YMC-Actus Triart C18、100×30mm×5μm、アセトニトリル/(水+0.1%トリエチルアミン)、勾配 20:80~98:2 v/vで溶離)で精製し、凍結乾燥して、標題化合物を白色の固体として得た(25mg、30%)。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.56-1.64 (m, 2 H), 1.85-1.94 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 2.47-2.55 (m, 2 H), 3.07-3.16 (m, 2 H), 3.59 (dd, J = 3.0, 11.7 Hz, 2 H), 3.73 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 3.95 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 6.53 (dd, J = 2.4, 6.0 Hz, 1 H), 6.60 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 6.73-6.79 (m, 1 H), 6.81-6.88 (m, 2 H), 8.00 (d, J = 6.0 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 443.3、445.3 [M+H、Cl同位体]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロフェノキシ)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-クロロピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
8mLのマイクロ波バイアル中で、(1R,5S,8s)-3-(6-クロロピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-126、60mg、251μmol)を、1,4-ジオキサン(4mL)中に懸濁し、3-ブロモ-5-(3-クロロフェノキシ)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-88、88.8mg、251μmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(50.9mg、503μmol)、1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1’-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン(「Q-phos」、CAS[312959-24-3]、30.1mg、40.2μmol)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(21.5mg、20.1μmol)を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で110℃にて30分間加熱した。その後、混合物をジクロロメタン(10mL)で希釈し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(アミノ修飾シリカゲル、50g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~45:55 v/vで溶離)、続いてカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、50g、ジクロロメタン/メタノール、勾配 100:0~96.5:3.5 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を白色の固体として得た(46mg、37%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=1.22分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.56-1.65 (m, 2 H), 1.90-1.99 (m, 2 H), 2.53-2.60 (m, 2 H), 3.17-3.26 (m, 2 H), 3.65 (dd, J = 3.0, 12.1 Hz, 2 H), 3.75 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 4.03 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.28 (dt, J = 4.4, 13.1 Hz, 2 H), 6.15 (tt, J = 4.4, 55.5 Hz, 1 H), 6.64 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.16-7.25 (m, 2 H), 7.32-7.39 (m, 2 H), 8.72 (d, J = 2.8 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 496.1、498.1 [M+H、Cl同位体]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロフェノキシ)-1-(2-フルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-クロロピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
8mLのマイクロ波バイアル中で、(1R,5S,8s)-3-(6-クロロピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-126、45mg、189μmol)を、1,4-ジオキサン(3mL)中に懸濁し、3-ブロモ-5-(3-クロロフェノキシ)-1-(2-フルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-90、60.4mg、189μmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(38.1mg、377μmol)、1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1’-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン(「Q-phos」、CAS[312959-24-3]、22.6mg、30.2μmol)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(16.1mg、15.1μmol)を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で110℃にて30分間加熱した。その後、混合物をジクロロメタン(10mL)で希釈し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、50g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~100:0 v/v、次にジクロロメタン/メタノール 9:1v/vで溶離)、続いてカラムクロマトグラフィー(アミノ修飾シリカゲル、50g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~50:50 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を白色の固体として得た(21mg、23%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=1.17分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.55-1.65 (m, 2 H), 1.89-2.00 (m, 2 H), 2.52-2.61 (m, 2 H), 3.17-3.26 (m, 2 H), 3.65 (dd, J = 3.0, 12.1 Hz, 2 H), 3.77 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.00 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 4.23 (dt, J = 4.8, 25.0 Hz, 2 H), 4.77 (dt, J = 4.8, 46.7 Hz, 2 H), 6.63 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.15-7.25 (m, 2 H), 7.30-7.37 (m, 2 H), 8.72 (d, J = 2.8 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 478.2、480.1 [M+H、Cl同位体]。
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
マイクロ波管中、乾燥1,4-ジオキサン(6.0mL)中の(1R,5S,8s)-3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-105、200mg、1.0mmol)及び3-ブロモ-5-(3-クロロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-75、304mg、1.0mmol)の溶液に、1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1’-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン(「Q-phos」、CAS312959-24-3、109mg、0.2mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで脱気した。次に、それに、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム-クロロホルム付加物(「Pd2(dba)3.CHCl3」、CAS52522-40-4、80mg、0.1mmol)及びナトリウムtertブトキシド(184mg、1.9mmol)を加えた。反応混合物を、マイクロ波中で120℃にて20分間照射した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得、これを逆相分取HPLC(Sunfire C18 10μ150×19mm、流速16mL/min、アセトニトリル/(水+20mM 重炭酸アンモニウム)、勾配 30:70~95:5で溶離)メソッドで精製して、標題化合物を褐色の半固体として得た(17.4mg、4%)。1H NMR (MeOD, 400 MHz): 1.42-1.45 (m, 6 H), 1.57 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 1.93-1.96 (m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.43 (br s, 2 H), 3.27-3.30 (m, 2 H), 3.64-3.67 (m, 3 H), 4.45-4.51 (m, 1 H), 7.17 (dd, J = 1.9, 8.2 Hz, 1 H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.34 (br s, 1H), 7.39 (t, J = 8.2 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 444.2 [M+H]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロフェノキシ)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
8mLのマイクロ波バイアル中で、(1R,5S,8s)-3-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-128、60mg、256μmol)を、1,4-ジオキサン(4mL)中に懸濁し、3-ブロモ-5-(3-クロロフェノキシ)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-88、90.5mg、256μmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(51.8mg、512μmol)、1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1’-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン(「Q-phos」、CAS[312959-24-3]、30.7mg、41μmol)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(21.9mg、20.5μmol)を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で110℃にて30分間加熱した。その後、混合物をジクロロメタン(10mL)で希釈し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、70g、酢酸エチル、次にジクロロメタン/メタノール、勾配 100:0~87:13 v/vで溶離)、続いてカラムクロマトグラフィー(アミノ修飾シリカゲル、50g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~64:36 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を白色の泡状物として得た(56mg、44%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=1.02分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.56-1.65 (m, 2 H), 1.85-1.95 (m, 2 H), 2.47-2.56 (m, 2 H), 3.08-3.16 (m, 2 H), 3.62 (dd, J = 3.2, 11.9 Hz, 2 H), 3.71 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 4.02 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.08 (s, 3 H), 4.28 (dt, J = 4.3, 13.0 Hz, 2 H), 6.02 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 6.15 (tt, J = 4.3, 55.5 Hz, 1 H), 7.16-7.24 (m, 2 H), 7.31-7.38 (m, 2 H), 8.57 (d, J = 2.6 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 492.3、494.3 [M+H、Cl同位体]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロフェノキシ)-1-(2-フルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
8mLのマイクロ波バイアル中で、(1R,5S,8s)-3-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-128、60mg、256μmol)を、1,4-ジオキサン(4mL)中に懸濁し、3-ブロモ-5-(3-クロロフェノキシ)-1-(2-フルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-90、82.1mg、256μmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(51.8mg、512μmol)、1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1’-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン(「Q-phos」、CAS[312959-24-3]、30.7mg、41μmol)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(21.9mg、20.5μmol)を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で110℃にて30分間加熱した。その後、混合物をジクロロメタン(10mL)で希釈し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、70g、酢酸エチル、次にジクロロメタン/メタノール、勾配 100:0~85.5:14.5 v/vで溶離)、続いてカラムクロマトグラフィー(アミノ修飾シリカゲル、50g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~65:35 v/vで溶離)、続いて分取HPLC(YMC-Actus Triart C18、100×30mm×5μm、アセトニトリル/(水+0.1%トリエチルアミン)、勾配 20:80~98:2 v/vで溶離)で精製し、凍結乾燥して、標題化合物を白色の固体として得た(11mg、9%)。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.56-1.65 (m, 2 H), 1.86-1.96 (m, 2 H), 2.48-2.56 (m, 2 H), 3.08-3.17 (m, 2 H), 3.62 (dd, J = 3.1, 11.8 Hz, 2 H), 3.73 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.99 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 4.08 (s, 3 H), 4.23 (dt, J = 4.8, 25.0 Hz, 2 H), 4.76 (dt, J = 4.8, 46.7 Hz, 2 H), 6.02 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.15-7.24 (m, 2 H), 7.30-7.37 (m, 2 H), 8.57 (d, J = 2.6 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 474.3、476.3 [M+H、Cl同位体]。
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
50mLのフラスコ中で、(1R,5S,8s)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-114、215mg、986μmol)を、2-メチルテトラヒドロフラン(9mL)中に懸濁し、3-ブロモ-5-(3-クロロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-75、300mg、948μmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(270mg、2.81mmol)、ジ-tert-ブチル(2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン(「tBuXPhos」、CAS[564483-19-8]、24mg、56.5μmol)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(30mg、29μmol)を続けて加えた。フラスコをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を80℃で1時間撹拌した。その後、水(10mL)を加え、混合物を酢酸エチル(2×90mL)で抽出した。有機抽出物を水(10mL)及びブライン(10mL)で別々に洗浄し、合わせ、乾燥し(硫酸ナトリウム)、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、24g、ジクロロメタン/メタノール、勾配 100:0~95:5 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を明黄色の泡状物として得た(343mg、80%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=0.99分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.46 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 1.50-1.59 (m, 2 H), 1.79-1.92 (m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.42-2.50 (m, 2 H), 3.06-3.15 (m, 2 H), 3.78 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.91 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 4.02-4.20 (m, 2 H), 4.46 (hept, J = 6.6 Hz, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 7.13-7.22 (m, 2 H), 7.29-7.35 (m, 2 H), 8.51 (d, J = 1.0 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 454.4、456.4 [M+H、Cl同位体]。
(1R,5S,8s)-N-(1-シクロプロピル-5-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
10mLのフラスコ中で、(1R,5S,8s)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-114、135mg、619μmol)を、2-メチルテトラヒドロフラン(6mL)中に懸濁し、3-ブロモ-1-シクロプロピル-5-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-92、188mg、595μmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(169mg、1.76mmol)、ジ-tert-ブチル(2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン(「tBuXPhos」、CAS[564483-19-8]、15.1mg、35.4μmol)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(18.8mg、18.2μmol)を続けて加えた。フラスコをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を80℃で2.5時間、続いて室温で18時間撹拌した(strirred)。その後、水(3mL)を加え、混合物を酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。有機抽出物を、水(3mL)及びブライン(3mL)で別々に洗浄し、合わせ、乾燥し(硫酸ナトリウム)、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、ジクロロメタン/メタノール、勾配 100:0~90:10 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を明黄色の泡状物として得た(149mg、55%)。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.00-1.05 (m, 2 H), 1.13-1.17 (m, 2 H), 1.50-1.56 (m, 2 H), 1.79-1.85 (m, 2 H), 2.38 (s, 3 H), 2.42-2.46 (m, 2 H), 3.07-3.13 (m, 2 H), 3.24-3.28 (m, 1 H), 3.75 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 3.90 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 4.04-4.20 (m, 2 H), 6.34 (s, 1 H), 7.01-7.05 (m, 1 H), 7.16-7.22 (m, 2 H), 8.50 (s, 1 H)。MS (ES+) m/z 454.2 [M+H]。
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(2-メトキシ-4-ピリジル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
2-メチルテトラヒドロフラン(15.0mL)中の(1R,5S,8s)-3-(2-メトキシ-4-ピリジル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-111、110mg、0.5mmol)の溶液に、3-ブロモ-5-(3-クロロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-75、150mg、0.5mmol)を加え、アルゴンで5分間かけて脱気した。次に、それに、ナトリウムtertブトキシド(68.3mg、0.7mmol)、ジ-tert-ブチル(2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン(「tBuXPhos」、CAS[564483-19-8]、12mg、28.1μmol)を加えた。反応混合物を再びアルゴンで5分間脱気し、続いてトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(「Pd2(dba)3」、CAS[51364-51-3]、13mg、14.2μmol)を加えた。反応混合物を、撹拌しながら50℃で15分間加熱した。次に、反応混合物を濃縮し、続いて酢酸エチル(50mL)で希釈し、そしてこの有機部分を水(2×25mL)及びブライン(1×25mL)で洗浄した。乾燥した後、これを減圧下で蒸発乾固して、粗生成物を得、これを逆相分取HPLC(Xbridge C18 5μ250×19mm、流速16mL/min、アセトニトリル/(水+20mM 重炭酸アンモニウム)、勾配 40:60~95:5で溶離)メソッドで精製して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た(13.3mg、6%)。HPLC 純度98.67%。1H NMR (MeOD, 400 MHz): 1.43 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 1.56 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 1.92-1.94 (m, 2 H), 2.47 (s, 2 H), 3.01 (d, J = 11.5 Hz, 2 H), 3.65-3.67 (m, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 4.45-4.52 (m, 1 H), 6.05 (s, 1 H), 6.47 (d, J = 4.1 Hz, 1 H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.25 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.39 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 6.0 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 468.9 [M+H]。
(1R,5S,8s)-N-[5-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
10mLのフラスコ中に、(1R,5S,8s)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-114、83.2mg、377μmol)及び3-ブロモ-5-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-132、100mg、314μmol)、及びナトリウムtert-ブトキシド(90.6mg、0.94mmol)を入れた。フラスコを排気し、アルゴンで充填し戻し、次に、2-メチルテトラヒドロフラン(4.5mL)、ジ-tert-ブチル(2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン(「tBuXPhos」、CAS[564483-19-8]、8mg、19μmol)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(9.8mg、9.4μmol)を続けて加えた。フラスコをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を80℃で1時間撹拌した。その後、水(5mL)を加え、混合物を酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(2×10mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、ジクロロメタン/メタノール、勾配 100:0~95:5 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を明褐色の油状物として得た(116mg、81%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=0.93分。1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz): δ 1.24-1.33 (m, 2 H), 1.36 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 1.76-1.89 (m, 2 H), 2.24 (s, 3 H), 2.34-2.40 (m, 2 H), 2.94 (d, J = 12.3 Hz, 2 H), 3.53 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 3.98-4.18 (m, 2 H), 4.42 (hept, J = 6.6 Hz, 1 H), 5.95 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 7.17-7.24 (m, 1 H), 7.51 (ddd, J = 9.3, 9.3, 10.5 Hz, 1 H), 7.61 (ddd, J = 3.0, 4.6, 6.8 Hz, 1 H), 8.34 (d, J = 0.8 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 456.7 [M+H]。
(1R,5S,8s)-N-[5-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
10mLのフラスコ中に、(1R,5S,8s)-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-111、88mg、377μmol)及び3-ブロモ-5-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-132、100mg、314μmol)、及びナトリウムtert-ブトキシド(90.6mg、0.94mmol)を入れた。フラスコを排気し、アルゴンで充填し戻し、次に、2-メチルテトラヒドロフラン(4.5mL)、ジ-tert-ブチル(2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン(「tBuXPhos」、CAS[564483-19-8]、8mg、19μmol)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(9.8mg、9.4μmol)を続けて加えた。フラスコをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を80℃で1時間撹拌した。その後、水(5mL)を加え、混合物を酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(2×10mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、4g、ジクロロメタン/メタノール、勾配 100:0~95:5 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を白色の泡状物として得た(22mg、15%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=0.98分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 6 H), 1.57-1.65 (m, 2 H), 1.83-1.89 (m, 2 H), 2.43-2.50 (m, 2 H), 3.02-3.09 (m, 2 H), 3.58 (dd, J = 3.0, 11.7 Hz, 2 H), 3.72 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 4.45 (hept, J = 6.6 Hz, 1 H), 5.99 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 6.35 (dd, J = 2.2, 6.3 Hz, 1 H), 6.98-7.05 (m, 1 H), 7.13-7.23 (m, 2 H), 7.87 (d, J = 6.3 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 471.7 [M+H]。
(1R,5S,8s)-N-[5-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
10mLのフラスコ中に、(1R,5S,8s)-3-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-128、81mg、346μmol)及び3-ブロモ-5-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-132、100mg、314μmol)、及びナトリウムtert-ブトキシド(90.6mg、0.94mmol)を入れた。フラスコを排気し、アルゴンで充填し戻し、次に、2-メチルテトラヒドロフラン(4.5mL)、ジ-tert-ブチル(2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン(「tBuXPhos」、CAS[564483-19-8]、8mg、19μmol)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(9.8mg、9.4μmol)を続けて加えた。フラスコをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を80℃で1時間撹拌した。その後、水(10mL)を加え、混合物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(2×20mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、ジクロロメタン/メタノール、勾配 100:0~95:5 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を明褐色の固体として得た(99mg、67%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=0.99分。1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz): δ 1.35-1.43 (m, 2 H), 1.36 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 1.80-1.91 (m, 2 H), 2.37-2.45 (m, 2 H), 2.91-3.00 (m, 2 H), 3.50 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 3.69 (dd, J = 3.0, 11.9 Hz, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 4.41 (hept, J = 6.6 Hz, 1 H), 5.98 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 6.18 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.17-7.24 (m, 1 H), 7.51 (ddd, J = 9.2, 9.2, 10.5 Hz, 1 H), 7.61 (ddd, J = 3.0, 4.6, 6.8 Hz, 1 H), 8.65 (d, J = 2.4 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 472.7 [M+H]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
8mLのマイクロ波バイアル中で、(1R,5S,8s)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-114、114mg、523μmol)、3-ブロモ-5-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-133、156mg、436μmol)、及びナトリウムtert-ブトキシド(83.7mg、871μmol)を、1,4-ジオキサン(5mL)中に懸濁した。フラスコをアルゴンで十分に脱気した。1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1’-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン(「Q-phos」、CAS[312959-24-3]、49.5mg、69.7μmol)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(36.1mg、34.9μmol)を続けて加えた。バイアルを再びアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で110℃にて30分間加熱した。その後、水(10mL)を加え、混合物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(2×20mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、ジクロロメタン/メタノール、勾配 100:0~95:5 v/vで溶離)、続いて分取HPLC(YMC-Actus Triart C18、100×30mm×5μm、アセトニトリル/(水+0.1%トリエチルアミン)、勾配 20:80~98:2 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を白色の泡状物として得た(61mg、28%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=0.96分。1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz): δ 1.23-1.34 (m, 2 H), 1.75-1.87 (m, 2 H), 2.24 (s, 3 H), 2.34-2.41 (m, 2 H), 2.89-2.98 (m, 2 H), 3.52 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 4.01-4.20 (m, 2 H), 4.91 (q, J = 9.1 Hz, 2 H), 6.26 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 6.62 (s, 1 H), 7.21-7.29 (m, 1 H), 7.55 (ddd, J = 9.2, 9.2, 10.5 Hz, 1 H), 4.65 (ddd, J = 3.2, 4.4, 7.0 Hz, 1 H), 8.34 (d, J = 0.6 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 496.6 [M+H]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
8mLのマイクロ波バイアル中で、(1R,5S,8s)-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-111、122mg、523μmol)、3-ブロモ-5-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-133、156mg、436μmol)、及びナトリウムtert-ブトキシド(83.7mg、871μmol)を、1,4-ジオキサン(5mL)中に懸濁した。フラスコをアルゴンで十分に脱気した。1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1’-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン(「Q-phos」、CAS[312959-24-3]、49.5mg、69.7μmol)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(36.1mg、34.9μmol)を続けて加えた。バイアルを再びアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で110℃にて30分間加熱した。その後、水(10mL)を加え、混合物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(2×20mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、ジクロロメタン/メタノール、勾配 100:0~95:5 v/vで溶離)、続いて分取HPLC(YMC-Actus Triart C18、100×30mm×5μm、アセトニトリル/(水+0.1%トリエチルアミン)、勾配 20:80~98:2 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を白色の固体として得た(19mg、8%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=0.96分。1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz): δ 1.33-1.44 (m, 2 H), 1.78-1.90 (m, 2 H), 2.35-2.45 (m, 2 H), 2.81-2.90 (m, 2 H), 3.45 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 3.54-3.64 (m, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 4.90 (q, J = 9.0 Hz, 2 H), 6.00 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.26 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 6.47 (dd, J = 2.2, 6.2 Hz, 1 H), 7.21-7.29 (m, 1 H), 7.54 (ddd, J = 9.2, 9.2, 10.5 Hz, 1 H), 7.65 (ddd, J = 3.0, 4.4, 6.8 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 6.2 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 511.6 [M+H]。
(1R,5S,8s)-N-[5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
10mLのフラスコ中に、(1R,5S,8s)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-114、83.2mg、381μmol)及び3-ブロモ-5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-14、101mg、317μmol)、そしてナトリウムtert-ブトキシド(91.5mg、0.95mmol)を入れた。フラスコを排気し、アルゴンで充填し戻し、次に、2-メチルテトラヒドロフラン(4.5mL)、ジ-tert-ブチル(2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン(「tBuXPhos」、CAS[564483-19-8]、8mg、19μmol)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(9.9mg、9.5μmol)を続けて加えた。フラスコをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を80℃で1時間撹拌した。その後、水(30mL)を加え、混合物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(2×30mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、ジクロロメタン/メタノール、勾配 100:0~95:5 v/vで溶離)で精製して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た(78mg、54%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=0.97分。1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz): δ 1.24-1.35 (m, 2 H), 1.36 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 1.78-1.89 (m, 2 H), 2.24 (s, 3 H), 2.34-2.42 (m, 2 H), 2.90-3.00 (m, 2 H), 3.55 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 4.00-4.18 (m, 2 H), 4.41 (hept, J = 6.6 Hz, 1 H), 6.00 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 6.62 (s, 1 H), 7.11-7.27 (m, 3 H), 8.34 (d, J = 0.6 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 456.7 [M+H]。
(1R,5S,8s)-N-[5-(2,3-ジフルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
10mLのフラスコ中に、(1R,5S,8s)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-114、95.5mg、438μmol)及び3-ブロモ-5-(2,3-ジフルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-134、116mg、365μmol)、及びナトリウムtert-ブトキシド(105mg、1.09mmol)を入れた。フラスコを排気し、アルゴンで充填し戻し、次に、2-メチルテトラヒドロフラン(4.5mL)、ジ-tert-ブチル(2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン(「tBuXPhos」、CAS[564483-19-8]、9.3mg、21.9μmol)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(11.3mg、10.9μmol)を続けて加えた。フラスコをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を80℃で1時間撹拌した。その後、水(30mL)を加え、混合物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(2×30mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、ジクロロメタン/メタノール、勾配 100:0~95:5 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を白色の泡状物として得た(117mg、70%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=0.96分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.49 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 1.49-1.57 (m, 2 H), 1.78-1.88 (m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.41-2.48 (m, 2 H), 3.09 (d, J = 12.9 Hz, 2 H), 3.76 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.87 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.04-4.16 (m, 2 H), 4.51 (hept, J = 6.7 Hz, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 7.01-7.15 (m, 2 H), 7.17-7.24 (m, 1 H), 8.51 (d, J = 0.8 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 456.7 [M+H]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-イソプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
10mLのフラスコ中に、(1R,5S,8s)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-114、80mg、366μmol)及び3-ブロモ-5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-135、102mg、305μmol)、そしてナトリウムtert-ブトキシド(87.9mg、0.91mmol)を入れた。フラスコを排気し、アルゴンで充填し戻し、次に、2-メチルテトラヒドロフラン(4.5mL)、ジ-tert-ブチル(2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン(「tBuXPhos」、CAS[564483-19-8]、7.8mg、18μmol)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(9.5mg、9.1μmol)を続けて加えた。フラスコをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を80℃で1時間撹拌した。その後、水(30mL)を加え、混合物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、ジクロロメタン/メタノール、勾配 100:0~95:5 v/vで溶離)、続いて分取HPLC(YMC-Actus Triart C18、100×30mm×5μm、アセトニトリル/(水+0.1%トリエチルアミン)、勾配 20:80~98:2 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を白色の泡状物として得た(66mg、46%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=1.03分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 6 H), 1.49-1.59 (m, 2 H), 1.80-1.90 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 2.43-2.49 (m, 2 H), 3.10 (d, J = 12.7 Hz, 2 H), 3.77 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.90 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.02-4.21 (m, 2 H), 4.45 (hept, J = 6.7 Hz, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 7.13-7.19 (m, 2 H), 7.36-7.41 (m, 1 H), 8.51 (d, J = 0.8 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 472.6、474.6 [M+H、Cl同位体]。
(1R,5S,8s)-N-[5-(4-フルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
10mLのフラスコ中に、(1R,5S,8s)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-114、92.5mg、424μmol)及び3-ブロモ-5-(4-フルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-9、106mg、353μmol)、及びナトリウムtert-ブトキシド(102mg、1.06mmol)を入れた。フラスコを排気し、アルゴンで充填し戻し、次に、2-メチルテトラヒドロフラン(4.5mL)、ジ-tert-ブチル(2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン(「tBuXPhos」、CAS[564483-19-8]、9mg、21μmol)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(11mg、10.6μmol)を続けて加えた。フラスコをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を80℃で1時間撹拌した。その後、水(30mL)を加え、混合物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、ジクロロメタン/メタノール、勾配 100:0~95:5 v/vで溶離)で精製して、標題化合物をオフホワイト色の泡状物として得た(78mg、50%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=0.95分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.47 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 1.49-1.58 (m, 2 H), 1.79-1.88 (m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.42-2.48 (m, 2 H), 3.10 (d, J = 13.1 Hz, 2 H), 3.77 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 3.88 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 4.04-4.17 (m, 2 H), 4.47 (hept, J = 6.7 Hz, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 7.03-7.12 (m, 2 H), 7.18-7.25 (m, 2 H), 8.51 (d, J = 1.0 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 438.7 [M+H]。
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-フルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
10mLのフラスコ中に、(1R,5S,8s)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-114、89mg、408μmol)、3-ブロモ-5-(3-フルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-3、102mg、340μmol)、及びナトリウムtert-ブトキシド(98mg、1.02mmol)を入れた。フラスコを排気し、アルゴンで充填し戻し、次に、2-メチルテトラヒドロフラン(4mL)、ジ-tert-ブチル(2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン(「tBuXPhos」、CAS[564483-19-8]、8.7mg、20.4μmol)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(10.6mg、10.2μmol)を続けて加えた。フラスコをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を80℃で1時間撹拌した。その後、水(30mL)を加え、混合物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、ジクロロメタン/メタノール、勾配 100:0~95:5 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を白色の泡状物として得た(81mg、54%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=0.90分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.46 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 1.50-1.59 (m, 2 H), 1.81-1.91 (m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.43-2.50 (m, 2 H), 3.06-3.14 (m, 2 H), 3.79 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 3.91 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 4.05-4.19 (m, 2 H), 4.46 (hept, J = 6.6 Hz, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 6.88-6.96 (m, 1 H), 7.01-7.07 (m, 2 H), 7.30-7.39 (m, 1 H), 8.51 (d, J = 0.8 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 438.4 [M+H]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-フルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
10mLのフラスコ中に、(1R,5S,8s)-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-111、100mg、428μmol)、3-ブロモ-5-(3-フルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-3、107mg、357μmol)、及びナトリウムtert-ブトキシド(103mg、1.07mmol)を入れた。フラスコを排気し、アルゴンで充填し戻し、次に、2-メチルテトラヒドロフラン(4mL)、ジ-tert-ブチル(2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン(「tBuXPhos」、CAS[564483-19-8]、9.1mg、21μmol)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(11.1mg、10.7μmol)を続けて加えた。フラスコをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を80℃で1時間撹拌した。その後、水(30mL)を加え、混合物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、ジクロロメタン/メタノール、勾配 100:0~95:5 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を白色の泡状物として得た(102mg、63%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=0.96分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.46 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 1.55-1.64 (m, 2 H), 1.89-1.98 (m, 2 H), 2.49-2.56 (m, 2 H), 3.14-3.24 (m, 2 H), 3.64 (dd, J = 2.7, 11.8 Hz, 1 H), 3.78 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 3.95 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 4.02 (s, 3 H), 4.46 (hept, J = 6.6 Hz, 1 H), 6.00 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 6.43 (dd, J = 2.0, 6.6 Hz, 1 H), 6.88-6.97 (m, 1 H), 7.00-7.07 (m, 2 H), 7.30-7.40 (m, 1 H), 7.90 (d, J = 6.8 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 453.6 [M+H]。
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-フルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
10mLのフラスコ中に、(1R,5S,8s)-3-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-128、99.3mg、424μmol)、3-ブロモ-5-(3-フルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-3、106mg、353μmol)、及びナトリウムtert-ブトキシド(102mg、1.06mmol)を入れた。フラスコを排気し、アルゴンで充填し戻し、次に、2-メチルテトラヒドロフラン(4mL)、ジ-tert-ブチル(2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン(「tBuXPhos」、CAS[564483-19-8]、9mg、21μmol)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(11mg、10.6μmol)を続けて加えた。フラスコをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を80℃で1時間撹拌した。その後、水(30mL)を加え、混合物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、ジクロロメタン/メタノール、勾配 100:0~95:5 v/vで溶離)で精製して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た(128mg、80%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=0.98分。1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz): δ 1.35-1.43 (m, 2 H), 1.36 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 1.81-1.93 (m, 2 H), 2.38-2.46 (m, 2 H), 2.91-3.01 (m, 2 H), 3.51 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 3.70 (dd, J = 3.0, 12.1 Hz, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 4.41 (hept, J = 6.6 Hz, 1 H), 5.98 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 6.18 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.05-7.18 (m, 2 H), 7.28 (dt, J = 10.1, 2.3 Hz, 1 H), 7.47 (dt, J = 6.8, 8.3 Hz, 1 H), 8.66 (d, J = 2.4 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 454.6 [M+H]。
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
10mLのフラスコ中に、(1R,5S,8s)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-114、94.7mg、434μmol)、3-ブロモ-5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-136、121mg、362μmol)、及びナトリウムtert-ブトキシド(104mg、1.08mmol)を入れた。フラスコを排気し、アルゴンで充填し戻し、次に、2-メチルテトラヒドロフラン(4mL)、ジ-tert-ブチル(2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン(「tBuXPhos」、CAS[564483-19-8]、9.2mg、22μmol)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(11.2mg、10.8μmol)を続けて加えた。フラスコをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を80℃で1時間撹拌した。その後、水(30mL)を加え、混合物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、ジクロロメタン/メタノール、勾配 100:0~95:5 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を白色の泡状物として得た(57mg、33%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=1.00分。1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz): δ 1.24-1.34 (m, 2 H), 1.36 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 1.78-1.88 (m, 2 H), 2.24 (s, 3 H), 2.34-2.42 (m, 2 H), 2.91-2.99 (m, 2 H), 3.55 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 4.00-4.18 (m, 2 H), 4.42 (hept, J = 6.6 Hz, 1 H), 6.01 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 6.62 (s, 1 H), 7.32-7.44 (m, 3 H), 8.34 (d, J = 0.8 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 472.2、474.0 [M+H、Cl同位体]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(2,3-ジフルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
10mLのフラスコ中に、(1R,5S,8s)-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-111、102mg、438μmol)、3-ブロモ-5-(2,3-ジフルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-134、116mg、365μmol)、及びナトリウムtert-ブトキシド(105mg、1.09mmol)を入れた。フラスコを排気し、アルゴンで充填し戻し、次に、2-メチルテトラヒドロフラン(4.5mL)、ジ-tert-ブチル(2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン(「tBuXPhos」、CAS[564483-19-8]、9.3mg、22μmol)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(11.3mg、10.9μmol)を続けて加えた。フラスコをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を80℃で1時間撹拌した。その後、水(30mL)を加え、混合物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、ジクロロメタン/メタノール、勾配 100:0~95:5 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を明黄色の泡状物として得た(107mg、62%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=0.98分。1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz): δ 1.34-1.40 (m, 2 H), 1.39 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 1.78-1.88 (m, 2 H), 2.34-2.41 (m, 2 H), 2.82-2.90 (m, 2 H), 3.45 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 3.58 (dd, J = 3.0, 12.1 Hz, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 4.45 (hept, J = 6.6 Hz, 1 H), 5.94-6.01 (m, 2 H), 6.46 (dd, J = 2.2, 6.2 Hz, 1 H), 7.23-7.44 (m, 3 H), 7.74 (d, J = 6.2 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 471.4 [M+H]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(2,3-ジフルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
10mLのフラスコ中に、(1R,5S,8s)-3-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-128、87.5mg、373μmol)、3-ブロモ-5-(2,3-ジフルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-134、99mg、311μmol)、及びナトリウムtert-ブトキシド(89.7mg、0.93mmol)を入れた。フラスコを排気し、アルゴンで充填し戻し、次に、2-メチルテトラヒドロフラン(4mL)、ジ-tert-ブチル(2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン(「tBuXPhos」、CAS[564483-19-8]、7.9mg、19μmol)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(9.7mg、9.3μmol)を続けて加えた。フラスコをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を80℃で1時間撹拌した。その後、水(30mL)を加え、混合物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、ジクロロメタン/メタノール、勾配 100:0~95:5 v/vで溶離)で精製して、標題化合物をオフホワイト色の泡状物として得た(98mg、67%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=0.99分。1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz): δ 1.33-1.41 (m, 2 H), 1.39 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 1.79-1.90 (m, 2 H), 2.35-2.43 (m, 2 H), 2.90-2.99 (m, 2 H), 3.48 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 3.67 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 3.71 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 4.45 (hept, J = 6.6 Hz, 1 H), 5.99 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 6.17 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.23-7.44 (m, 3 H), 8.65 (d, J = 2.6 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 472.4 [M+H]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
8mLのマイクロ波バイアル中で、(1R,5S,8s)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-114、115mg、526μmol)、3-ブロモ-5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-137、157mg、438μmol)、及びナトリウムtert-ブトキシド(105mg、1.1mmol)を、1,4-ジオキサン(5mL)中に懸濁した。フラスコをアルゴンで十分に脱気した。1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1’-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン(「Q-phos」、CAS[312959-24-3]、49.9mg、70.2μmol)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(36.3mg、35.1μmol)を続けて加えた。バイアルを再びアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で110℃にて30分間加熱した。その後、水(30mL)を加え、混合物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(2×20mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、ジクロロメタン/メタノール、勾配 100:0~95:5 v/vで溶離)、続いて分取HPLC(YMC-Actus Triart C18、100×30mm×5μm、アセトニトリル/(水+0.1%トリエチルアミン)、勾配 20:80~98:2 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を白色の泡状物として得た(26mg、12%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=0.96分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.51-1.63 (m, 2 H), 1.80-1.90 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 2.44-2.51 (m, 2 H), 3.05-3.15 (m, 2 H), 3.76 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 4.04 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 4.07-4.21 (m, 1 H), 4.52 (q, J = 8.2 Hz, 2 H), 6.35 (s, 1 H), 6.74 (tt, J = 2.3, 8.8 Hz, 1 H), 6.89-6.99 (m, 2 H), 8.51 (s, 1 H)。MS (ES+) m/z 496.3 [M+H]。
(1R,5S)-N-[5-(5-クロロ-2-フルオロ-フェノキシ)-1-イソプロピル-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
2-メチルテトラヒドロフラン(5.0mL)中の(1R,5S)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-114、65.7mg、0.3mmol)の溶液に、3-ブロモ-5-(5-クロロ-2-フルオロ-フェノキシ)-1-イソプロピル-1,2,4-トリアゾール(Int-138、100.0mg、0.3mmol)及び2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル(「tBuXPhos,」、CAS[564483-19-8]、7.6mg、0.06mmol)を加え、アルゴンで5分間かけて脱気した。次に、それに、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(「Pd2(dba)3」、CAS[51364-51-3]、8.2mg、0.03mmol)及びナトリウムtertブトキシド(86.0mg、0.9mmol)を加えた。反応混合物を、撹拌しながら80℃で3時間加熱した。次に、反応混合物を濃縮し、続いて、粗生成物をコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル 15gm)、酢酸エチル/n-ヘキサン 80:20 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を明黄色の固体として得た(89.0mg、63%)。HPLC 純度99.40%。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.27 (d, J = 7.7 Hz, 3H), 1.39 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.80 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.35 (s, 2H), 2.93 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.51 (s, 1H), 3.96 - 4.17 (m, 2H), 4.38 - 4.50 (m, 1H), 5.97 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.48 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H)。MS (ES+) m/z 471.9 [M+H]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
10mLのフラスコ中に、(1R,5S,8s)-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-111、99.4mg、426μmol)及び3-ブロモ-5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-14、113mg、355μmol)、そしてナトリウムtert-ブトキシド(102mg、1.07mmol)を入れた。フラスコを排気し、アルゴンで充填し戻し、次に、2-メチルテトラヒドロフラン(4mL)、ジ-tert-ブチル(2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン(「tBuXPhos」、CAS[564483-19-8]、9mg、21μmol)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(11mg、10.7μmol)を続けて加えた。フラスコをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を80℃で1時間撹拌した。その後、水(30mL)を加え、混合物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、ジクロロメタン/メタノール、勾配 100:0~95:5 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を白色の泡状物として得た(117mg、70%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=1.00分。1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz): δ 1.36 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 1.36-1.43 (m, 2 H), 1.81-1.92 (m, 2 H), 2.36-2.45 (m, 2 H), 2.84-2.92 (m, 2 H), 3.48 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 3.58 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 3.62 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 4.41 (hept, J = 6.6 Hz, 1 H), 6.00 (s, 1 H), 6.47 (dd, J = 2.1, 6.1 Hz, 1 H), 7.11-7.26 (m, 3 H), 7.75 (d, J = 6.0 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 471.6 [M+H]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
10mLのフラスコ中に、(1R,5S,8s)-3-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-128、76mg、324μmol)及び3-ブロモ-5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-14、86mg、270μmol)、そしてナトリウムtert-ブトキシド(78mg、0.81mmol)を入れた。フラスコを排気し、アルゴンで充填し戻し、次に、2-メチルテトラヒドロフラン(4mL)、ジ-tert-ブチル(2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン(「tBuXPhos」、CAS[564483-19-8]、6.9mg、16μmol)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(8.4mg、8.1μmol)を続けて加えた。フラスコをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を80℃で1時間撹拌した。その後、水(30mL)を加え、混合物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、ジクロロメタン/メタノール、勾配 100:0~95:5 v/vで溶離)で精製して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た(84mg、64%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=1.01分。1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz): δ 1.36 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 1.36-1.44 (m, 2 H), 1.81-1.93 (m, 2 H), 2.38-2.46 (m, 2 H), 2.91-3.01 (m, 2 H), 3.51 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 3.68 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 3.72 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 4.41 (hept, J = 6.6 Hz, 1 H), 6.03 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 6.18 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.11-7.26 (m, 3 H), 8.66 (d, J = 2.4 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 472.6 [M+H]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
10mLのフラスコ中に、(1R,5S,8s)-3-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-128、90mg、384μmol)、3-ブロモ-5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-135、107mg、320μmol)、及びナトリウムtert-ブトキシド(92.2mg、0.96mmol)を入れた。フラスコを排気し、アルゴンで充填し戻し、次に、2-メチルテトラヒドロフラン(4mL)、ジ-tert-ブチル(2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン(「tBuXPhos」、CAS[564483-19-8]、8.2mg、19μmol)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(9.9mg、9.6μmol)を続けて加えた。フラスコをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を80℃で1時間撹拌した。その後、水(30mL)を加え、混合物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、ジクロロメタン/メタノール、勾配 100:0~95:5 v/vで溶離)、続いて分取HPLC(YMC-Actus Triart C18、100×30mm×5μm、アセトニトリル/(水+0.1%トリエチルアミン)、勾配 20:80~98:2 v/vで溶離)で精製して、標題化合物をオフホワイト色の泡状物として得た(64mg、40%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=1.06分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.46 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 1.56-1.64 (m, 2 H), 1.86-1.97 (m, 2 H), 2.47-2.55 (m, 2 H), 3.09-3.17 (m, 2 H), 3.61 (dd, J = 3.2, 11.8 Hz, 1 H), 3.75 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 3.90 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 4.08 (s, 3 H), 4.45 (hept, J = 6.6 Hz, 1 H), 6.02 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.14-7.18 (m, 2 H), 7.36-7.41 (m, 1 H), 8.57 (d, J = 2.6 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 488.2、490.1 [M+H、Cl同位体]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
10mLのフラスコ中に、(1R,5S,8s)-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-111、80.3mg、344μmol)、3-ブロモ-5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-135、96mg、287μmol)、及びナトリウムtert-ブトキシド(82.7mg、0.86mmol)を入れた。フラスコを排気し、アルゴンで充填し戻し、次に、2-メチルテトラヒドロフラン(4mL)、ジ-tert-ブチル(2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン(「tBuXPhos」、CAS[564483-19-8]、7.3mg、17μmol)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(8.9mg、8.6μmol)を続けて加えた。フラスコをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を80℃で1時間撹拌した。その後、水(30mL)を加え、混合物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、ジクロロメタン/メタノール、勾配 100:0~95:5 v/vで溶離)、続いて分取HPLC(YMC-Actus Triart C18、100×30mm×5μm、アセトニトリル/(水+0.1%トリエチルアミン)、勾配 20:80~98:2 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を白色の泡状物として得た(65mg、46%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=1.02分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.46 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 1.57-1.65 (m, 2 H), 1.81-1.93 (m, 2 H), 2.42-2.50 (m, 2 H), 3.01-3.10 (m, 2 H), 3.58 (dd, J = 3.2, 11.9 Hz, 2 H), 3.72 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 3.86-3.92 (m, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 4.45 (hept, J = 6.6 Hz, 1 H), 5.99 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 6.35 (dd, J = 2.4, 6.2 Hz, 1 H), 7.14-7.18 (m, 2 H), 7.36-7.40 (m, 1 H), 7.87 (d, J = 6.0 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 487.6、489.6 [M+H、Cl同位体]。
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-2-フルオロ-フェノキシ)-1-イソプロピル-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
2-メチルテトラヒドロフラン(5.0mL)中の(1R,5S)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン; エタン; 4-メチルピリミジン(Int-114、200.0mg、0.8mmol)の溶液に、3-ブロモ-5-(3-クロロ-2-フルオロ-フェノキシ)-1-イソプロピル-1,2,4-トリアゾール(Int-158、200.0mg、0.8mmol)及び2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル(「tBuXPhos,」、CAS[564483-19-8]、15.0mg、0.06mmol)を加え、アルゴンで5分間かけて脱気した。次に、それに、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(「Pd2(dba)3」、CAS[51364-51-3]、16.4mg、0.03mmol)及びナトリウムtertブトキシド(172.0mg、1.8mmol)を加えた。反応混合物を、撹拌しながら80℃で3時間加熱した。次に、反応混合物を濃縮し、続いて、粗生成物をコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル 15gm)、酢酸エチル/n-ヘキサン 80:20 v/vで溶離)、そしてこれに続いて逆相分取HPLC(YMC-ACTUS Triart C18 5μ250×20mm、流速16mL/min、アセトニトリル/(水+20mM 重炭酸アンモニウム)、勾配 20:80~95:5で溶離)メソッドで精製して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た(67.7mg、18%)。HPLC 純度99.22%。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.27 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 1.39 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 2.23 (s, 3H), 2.35 (s, 2H), 2.93 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.51 (s, 1H), 3.96 - 4.22 (m, 2H), 4.43 - 4.47 (m, 1H), 5.97 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 7.30 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 8.33 (s, 1H)。MS (ES+) m/z 471.9 [M+H]。
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
10mLのフラスコ中に、(1R,5S,8s)-3-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-128、90mg、384μmol)、3-ブロモ-5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-136、100mg、299μmol)、及びナトリウムtert-ブトキシド(87mg、0.90mmol)を入れた。フラスコを排気し、アルゴンで充填し戻し、次に、2-メチルテトラヒドロフラン(4.3mL)、ジ-tert-ブチル(2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン(「tBuXPhos」、CAS[564483-19-8]、8.4mg、20μmol)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(10.1mg、9.8μmol)を続けて加えた。フラスコをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を80℃で1時間撹拌した。その後、水(30mL)を加え、混合物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(2×30mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、ジクロロメタン/メタノール、勾配 100:0~95:5 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を明褐色の固体として得た(50mg、33%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=1.09分。1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz): δ 1.35-1.44 (m, 2 H), 1.36 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 1.80-1.94 (m, 2 H), 2.37-2.46 (m, 2 H), 2.91-3.01 (m, 2 H), 3.51 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 3.68 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 3.72 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 4.42 (hept, J = 6.6 Hz, 1 H), 6.04 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 6.18 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.32-7.44 (m, 3 H), 8.66 (d, J = 2.4 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 488.6、490.6 [M+H、Cl同位体]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
8mLのマイクロ波バイアル中で、(1R,5S,8s)-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-111、140mg、600μmol)、3-ブロモ-5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-137、179mg、500μmol)、及びナトリウムtert-ブトキシド(120mg、1.25mmol)を、1,4-ジオキサン(5mL)中に懸濁した。フラスコをアルゴンで十分に脱気した。1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1’-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン(「Q-phos」、CAS[312959-24-3]、56.8mg、80μmol)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(41.4mg、40μmol)を続けて加えた。バイアルを再びアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で110℃にて30分間加熱した。その後、水(30mL)を加え、混合物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(2×30mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、ジクロロメタン/メタノール、勾配 100:0~95:5 v/vで溶離)、続いて分取HPLC(YMC-Actus Triart C18、100×30mm×5μm、アセトニトリル/(水+0.1%トリエチルアミン)、勾配 20:80~98:2 v/vで溶離)で精製して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た(27mg、10%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=0.99分。1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz): δ 1.34-1.45 (m, 2 H), 1.80-1.92 (m, 2 H), 2.37-2.46 (m, 2 H), 2.81-2.91 (m, 2 H), 3.47 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 3.58 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 3.62 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 4.91 (q, J = 9.0 Hz, 2 H), 5.75 (s, 1 H), 6.01 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.31 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 6.47 (dd, J = 2.2, 6.2 Hz, 1 H), 7.17-7.32 (m, 3 H), 7.75 (d, J = 6.2 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 511.6 [M+H]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(2,3-ジフルオロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
8mLのマイクロ波バイアル中で、(1R,5S,8s)-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-111、152mg、650μmol)、3-ブロモ-5-(2,3-ジフルオロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-139、194mg、542μmol)、及びナトリウムtert-ブトキシド(130mg、1.35mmol)を、1,4-ジオキサン(5mL)中に懸濁した。フラスコをアルゴンで十分に脱気した。1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1’-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン(「Q-phos」、CAS[312959-24-3]、61.6mg、86.7μmol)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(45mg、43μmol)を続けて加えた。バイアルを再びアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で110℃にて30分間加熱した。その後、水(30mL)を加え、混合物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(2×30mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、ジクロロメタン/メタノール、勾配 100:0~95:5 v/vで溶離)、続いて分取HPLC(YMC-Actus Triart C18、100×30mm×5μm、アセトニトリル/(水+0.1%トリエチルアミン)、勾配 20:80~98:2 v/vで溶離)で精製して、標題化合物をオフホワイト色の泡状物として得た(14mg、5%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=0.99分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.55-1.65 (m, 2 H), 1.79-1.88 (m, 2 H), 2.42-2.49 (m, 2 H), 3.00-3.08 (m, 2 H), 3.58 (dd, J = 3.2, 11.7 Hz, 2 H), 3.68 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 4.00 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.55 (q, J = 8.2 Hz, 2 H), 5.99 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 6.34 (dd, J = 2.4, 6.0 Hz, 1 H), 7.09-7.25 (m, 3 H), 7.87 (d, J = 6.2 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 511.6 [M+H]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(2,3-ジフルオロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
8mLのマイクロ波バイアル中で、(1R,5S,8s)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-114、136mg、623μmol)、3-ブロモ-5-(2,3-ジフルオロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-139、186mg、519μmol)、及びナトリウムtert-ブトキシド(125mg、1.3mmol)を、1,4-ジオキサン(5mL)中に懸濁した。フラスコをアルゴンで十分に脱気した。1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1’-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン(「Q-phos」、CAS[312959-24-3]、59.1mg、83.1μmol)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(43mg、41.6μmol)を続けて加えた。バイアルを再びアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で110℃にて30分間加熱した。その後、水(30mL)を加え、混合物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(2×20mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、ジクロロメタン/メタノール、勾配 100:0~95:5 v/vで溶離)、続いて分取HPLC(YMC-Actus Triart C18、100×30mm×5μm、アセトニトリル/(水+0.1%トリエチルアミン)、勾配 20:80~98:2 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を明黄色の泡状物として得た(28mg、11%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=0.95分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.49-1.60 (m, 2 H), 1.76-1.86 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 2.42-2.49 (m, 2 H), 3.05-3.13 (m, 2 H), 3.74 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.99 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.05-4.19 (m, 2 H), 4.56 (q, J = 8.2 Hz, 2 H), 6.34 (s, 1 H), 7.09-7.24 (m, 3 H), 8.51 (d, J = 0.8 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 496.3 [M+H]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
8mLのマイクロ波バイアル中で、(1R,5S,8s)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-114、124mg、567μmol)、3-ブロモ-5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-140、177mg、473μmol)、及びナトリウムtert-ブトキシド(114mg、1.2mmol)を、1,4-ジオキサン(5mL)中に懸濁した。フラスコをアルゴンで十分に脱気した。1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1’-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン(「Q-phos」、CAS[312959-24-3]、53.7mg、75.6μmol)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(39.1mg、37.8μmol)を続けて加えた。バイアルを再びアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で110℃にて30分間加熱した。その後、水(30mL)を加え、混合物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(2×20mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、ジクロロメタン/メタノール、勾配 100:0~95:5 v/vで溶離)、続いて分取HPLC(YMC-Actus Triart C18、100×30mm×5μm、アセトニトリル/(水+0.1%トリエチルアミン)、勾配 20:80~98:2 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を白色の泡状物として得た(64mg、26%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=1.01分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.50-1.60 (m, 2 H), 1.77-1.88 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 2.42-2.50 (m, 2 H), 3.08-3.14 (m, 2 H), 3.74 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.01 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.05-4.21 (m, 2 H), 4.52 (q, J = 8.2 Hz, 2 H), 6.34 (s, 1 H), 7.17-7.21 (m, 2 H), 7.40-7.44 (m, 1 H), 8.51 (d, J = 0.6 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 512.1、514.0 [M+H、Cl同位体]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
8mLのマイクロ波バイアル中で、(1R,5S,8s)-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-111、149mg、638μmol)、3-ブロモ-5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-140、199mg、531μmol)、及びナトリウムtert-ブトキシド(128mg、1.33mmol)を、1,4-ジオキサン(5mL)中に懸濁した。フラスコをアルゴンで十分に脱気した。1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1’-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン(「Q-phos」、CAS[312959-24-3]、60.4mg、85μmol)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(44mg、42.5μmol)を続けて加えた。バイアルを再びアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で110℃にて30分間加熱した。その後、水(30mL)を加え、混合物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(2×20mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、ジクロロメタン/メタノール、勾配 100:0~95:5 v/vで溶離)、続いて分取HPLC(YMC-Actus Triart C18、100×30mm×5μm、アセトニトリル/(水+0.1%トリエチルアミン)、勾配 20:80~98:2 v/vで溶離)で精製して、標題化合物をオフホワイト色の泡状物として得た(35mg、12%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=1.03分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.55-1.66 (m, 2 H), 1.81-1.90 (m, 2 H), 2.43-2.50 (m, 2 H), 3.01-3.09 (m, 2 H), 3.59 (dd, J = 3.2, 11.9 Hz, 2 H), 3.69 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 4.01 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 4.51 (q, J = 8.2 Hz, 2 H), 5.99 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 6.35 (dd, J = 2.4, 6.2 Hz, 1 H), 7.17-7.21 (m, 2 H), 7.40-7.44 (m, 1 H), 7.87 (d, J = 6.2 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 527.1、529.0 [M+H、Cl同位体]。
(1R,5S,8s)-N-[5-(2-クロロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
10mLのフラスコ中に、(1R,5S,8s)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-114、92.7mg、425μmol)、3-ブロモ-5-(2-クロロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-4、112mg、354μmol)、及びナトリウムtert-ブトキシド(102mg、1.06mmol)を入れた。フラスコを排気し、アルゴンで充填し戻し、次に、2-メチルテトラヒドロフラン(4mL)、ジ-tert-ブチル(2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン(「tBuXPhos」、CAS[564483-19-8]、9.0mg、21μmol)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(11.0mg、10.6μmol)を続けて加えた。フラスコをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を80℃で1時間撹拌した。その後、水(30mL)を加え、混合物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、ジクロロメタン/メタノール、勾配 100:0~95:5 v/vで溶離)で精製して、標題化合物をオフホワイト色の泡状物として得た(68mg、39%)。1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz): δ 1.21-1.32 (m, 2 H), 1.40 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 1.74-1.86 (m, 2 H), 2.23 (s, 3 H), 2.31-2.40 (m, 2 H), 2.88-2.99 (m, 2 H), 3.51 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 3.98-4.18 (m, 2 H), 4.46 (hept, J = 6.6 Hz, 1 H), 5.91 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 7.30 (ddd, J = 1.6, 7.4, 7.9 Hz, 1 H), 7.42 (ddd, J = 1.6, 7.4, 8.1 Hz, 1 H), 7.50 (dd, J = 1.6, 8.2 Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 1.6, 7.9 Hz, 1 H), 8.33 (s, 1 H)。MS (ES+) m/z 454.1、456.1 [M+H、Cl同位体]。
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
10mLのフラスコ中に、(1R,5S,8s)-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-111、99mg、424μmol)、3-ブロモ-5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-136、110mg、329μmol)、及びナトリウムtert-ブトキシド(95.6mg、995μmol)を入れた。フラスコを排気し、アルゴンで充填し戻した。次に、2-メチルテトラヒドロフラン(4.8mL)、ジ-tert-ブチル(2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン(「tBuXPhos」、CAS[564483-19-8]、9.2mg、22μmol)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(11.1mg、10.8μmol)を続けて加えた。フラスコをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を80℃で1時間撹拌した。その後、水(30mL)を加え、混合物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(2×30mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~50:50 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を白色の泡状物として得た(63mg、39%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=1.03分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.45 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 1.58-1.66 (m, 2 H), 1.84-1.95 (m, 2 H), 2.43-2.52 (m, 2 H), 3.02-3.11 (m, 2 H), 3.59 (dd, J = 2.8, 11.7 Hz, 2 H), 3.73 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.87-3.96 (m, 4 H), 4.43 (hept, J = 6.7 Hz, 1 H), 6.00 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.35 (dd, J = 2.4, 6.2 Hz, 1 H), 6.91-7.03 (m, 2 H), 7.10-7.15 (m, 1 H), 7.87 (d, J = 6.0 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 487.6、489.6 [M+H、Cl同位体]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(145)及び
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-(2-フルオロビニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(146、E/Z混合物)
8mLのマイクロ波バイアル中で、(1R,5S,8s)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-114、138mg、633μmol)、3-ブロモ-5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-141、188mg、527μmol)、及びナトリウムtert-ブトキシド(127mg、1.32mmol)を、1,4-ジオキサン(5mL)中に懸濁した。フラスコをアルゴンで十分に脱気した。1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1’-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン(「Q-phos」、CAS[312959-24-3]、60.0mg、84.4μmol)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(43.7mg、42.2μmol)を続けて加えた。バイアルを再びアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で110℃にて30分間加熱した。その後、水(30mL)を加え、混合物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(硫酸ナトリウム)、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、ジクロロメタン/メタノール、勾配 100:0~95:5 v/vで溶離)、続いて分取キラルHPLC(Reprosil chiral-NR、n-ヘプタン/エタノール、70:30 v/v アイソクラチックで溶離)で精製して、白色の泡状物として実施例145(24mg、9%)及び白色の泡状物として実施例146(66mg、25%)を得た。実施例145:HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=0.96分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.51-1.62 (m, 2 H), 1.78-1.88 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 2.42-2.49 (m, 2 H), 3.04-3.13 (m, 2 H), 3.72 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.00 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.06-4.19 (m, 2 H), 4.28 (dt, J = 4.3, 13.0 Hz, 2 H), 6.16 (tt, J = 4.4, 55.6 Hz, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 7.16-7.20 (m, 2 H), 7.39-7.43 (m, 1 H), 8.51 (d, J = 0.8 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 494.1, 496.0 [M+H、Cl同位体]。実施例146:HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=0.96分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.51-1.61 (m, 2 H), 1.77-1.88 (m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.44-2.52 (m, 2 H), 3.05-3.13 (m, 2 H), 3.80 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 4.08 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.08-4.20 (m, 2 H), 6.13 & 6.23 (2d, J = 4.2 Hz, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 6.38 & 6.63 (2d, J = 4.2 Hz, 1 H), 7.17-7.23 (m, 2 H), 7.41-7.46 (m, 1 H), 8.51 (d, J = 0.8 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 474.6、476.6 [M+H、Cl同位体]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(147)及び
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-(2-フルオロビニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(148、E/Z混合物)
8mLのマイクロ波バイアル中で、(1R,5S,8s)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-114、144mg、660μmol)、3-ブロモ-5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-142、196mg、550μmol)、及びナトリウムtert-ブトキシド(95.1mg、0.99mmol)を、1,4-ジオキサン(5mL)中に懸濁した。フラスコをアルゴンで十分に脱気した。1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1’-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン(「Q-phos」、CAS[312959-24-3]、62.5mg、88μmol)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(45.5mg、44μmol)を続けて加えた。バイアルを再びアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で110℃にて30分間加熱した。その後、水(30mL)を加え、混合物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(硫酸ナトリウム)、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、ジクロロメタン/メタノール、勾配 100:0~95:5 v/vで溶離)、続いて分取キラルHPLC(Reprosil chiral-NR、n-ヘプタン/エタノール、70:30 v/v アイソクラチックで溶離)で精製して、白色の泡状物として実施例147(64mg、23%)及び白色の泡状物として実施例148(33mg、12%)を得た。実施例147:HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=0.98分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.52-1.61 (m, 2 H), 1.80-1.88 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 2.45-2.51 (m, 2 H), 3.04-3.13 (m, 2 H), 3.74 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.03 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 4.08-4.20 (m, 2 H), 4.27 (dt, J = 4.4, 13.0 Hz, 2 H), 6.15 (tt, J = 4.3, 55.5 Hz, 1 H), 6.35 (s, 1 H), 6.97-7.06 (m, 2 H), 7.15-7.18 (m, 1 H), 8.51 (d, J = 0.8 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 494.1、496.1 [M+H、Cl同位体]。実施例148:HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=0.98分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.52-1.62 (m, 2 H), 1.80-1.90 (m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.45-2.53 (m, 2 H), 3.05-3.14 (m, 2 H), 3.81 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 4.09-4.20 (m, 2 H), 4.11 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 6.12 & 6.22 (2d, J = 4.2 Hz, 1 H), 6.39 (s, 1 H), 6.39 & 6.64 (2d, J = 4.2 Hz, 1 H), 6.98-7.09 (m, 2 H), 7.18-7.21 (m, 1 H), 8.51 (s, 1 H)。MS (ES+) m/z 474.1、476.0 [M+H、Cl同位体]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-フルオロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
8mLのマイクロ波バイアル中で、(1R,5S,8s)-3-(6-メトキシピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-111、148mg、635μmol)、3-ブロモ-5-(3-フルオロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-40、180mg、529μmol)、及びナトリウムtert-ブトキシド(127mg、1.32mmol)を、1,4-ジオキサン(15mL)中に懸濁した。フラスコをアルゴンで十分に脱気した。1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1’-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン(「Q-phos」、CAS[312959-24-3]、60.2mg、84.7μmol)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(43.8mg、42.3μmol)を続けて加えた。バイアルを再びアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で110℃にて30分間加熱した。その後、水(30mL)を加え、混合物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(2×20mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~20:80 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を明赤色の泡状物として得た(125mg、47%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=0.95分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.56-1.67 (m, 2 H), 1.81-1.91 (m, 2 H), 2.43-2.51 (m, 2 H), 3.01-3.09 (m, 2 H), 3.58 (dd, J = 3.2, 11.9 Hz, 2 H), 3.70 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 4.03 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.52 (q, J = 8.2 Hz, 2 H), 5.99 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 6.35 (dd, J = 2.2, 6.2 Hz, 1 H), 6.95-7.03 (m, 1 H), 7.05-7.13 (m, 2 H), 7.34-7.43 (m, 1 H), 7.87 (d, J = 6.0 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 493.4 [M+H]。
(1R,5S)-N-[5-(3-クロロ-2-フルオロ-フェノキシ)-1-イソプロピル-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(2-メトキシ-4-ピリジル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
2-メチルテトラヒドロフラン(3.0mL)中の(1R,5S,8s)-3-(2-メトキシ-4-ピリジル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-111、214.0mg、0.9mmol)の溶液に、3-ブロモ-5-(3-クロロ-2-フルオロ-フェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,4-トリアゾール(Int-158、420.0mg、1.1mmol)及び2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル(「tBuXPhos,」、CAS[564483-19-8]、30.5mg、0.1mmol)を加え、アルゴンで5分間かけて脱気した。次に、それに、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(「Pd2(dba)3」、CAS[51364-51-3]、33.0mg、0.03mmol)及びナトリウムtertブトキシド(217.0mg、2.25mmol)を加えた。反応混合物を、撹拌しながら110℃で1時間加熱した。次に、反応混合物を濃縮し、続いて、粗生成物をコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル 15gm)、酢酸エチル/n-ヘキサン 45:55 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を黄色の固体として得た(82.0mg、17%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.23 (s, 1H), 1.39 (d, J = 6.6 Hz, 7H), 1.81 - 1.85 (m, 2H), 2.37 (s, 2H), 2.86 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.45 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.45 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 6.1, 2.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.34 (m, 1H), 7.47 - 7.57 (m, 2H), 7.74 (d, J = 6.1 Hz, 1H)。MS (ES+) m/z 486.8 [M+H]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(151)及び
(1R,5S,8s)-N-(5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-1-(2-フルオロビニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(152、E/Z混合物)
8mLのマイクロ波バイアル中で、(1R,5S,8s)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-114、128mg、586μmol)、3-ブロモ-5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-143、166mg、488μmol)、及びナトリウムtert-ブトキシド(93.8mg、0.98mmol)を、1,4-ジオキサン(5mL)中に懸濁した。フラスコをアルゴンで十分に脱気した。1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1’-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン(「Q-phos」、CAS[312959-24-3]、55.5mg、78.1μmol)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(40.4mg、39.1μmol)を続けて加えた。バイアルを再びアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で110℃にて30分間加熱した。その後、水(30mL)を加え、混合物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(硫酸ナトリウム)、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、ジクロロメタン/メタノール、勾配 100:0~95:5 v/vで溶離)、続いて分取キラルHPLC(Reprosil chiral-NR、n-ヘプタン/エタノール、70:30 v/v アイソクラチックで溶離)で精製して、白色の泡状物として実施例151(92mg、39%)及び白色の泡状物として実施例152(48mg、21%)を得た。実施例151:HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=0.92分。1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz): δ 1.25-1.35 (m, 2 H), 1.76-1.89 (m, 2 H), 2.24 (s, 3 H), 2.34-2.44 (m, 2 H), 2.88-2.99 (m, 2 H), 3.54 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 4.00-4.21 (m, 2 H), 4.40 (td, J = 3.4, 14.8 Hz, 2 H), 6.20 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 6.36 (tt, J = 3.6, 54.7 Hz, 1 H), 6.62 (s, 1 H), 7.15-7.29 (m, 3 H), 8.34 (d, J = 0.6 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 478.6 [M+H]。実施例152:HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=0.91分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.52-1.61 (m, 2 H), 1.81-1.89 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 2.45-2.53 (m, 2 H), 3.05-3.14 (m, 2 H), 3.81 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.08-4.21 (m, 2 H), 4.11 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 6.13 & 6.23 (2d, J = 4.2 Hz, 1 H), 6.35 (s, 3 H), 6.39 & 6.64 (2d, J = 4.2 Hz, 1 H), 6.73 (tt, J = 2.3, 8.8 Hz, 1 H), 6.89-7.00 (m, 2 H), 8.51 (d, J = 0.6 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 458.6 [M+H]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-(2-フルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(153)及び
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-ビニル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(154)
8mLのマイクロ波バイアル中で、(1R,5S,8s)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-114、142mg、652μmol)、3-ブロモ-5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-(2-フルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-144、184mg、544μmol)、及びナトリウムtert-ブトキシド(104mg、1.1mmol)を、1,4-ジオキサン(5mL)中に懸濁した。フラスコをアルゴンで十分に脱気した。1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1’-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン(「Q-phos」、CAS[312959-24-3]、61.8mg、87μmol)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(45.0mg、43.5μmol)を続けて加えた。バイアルを再びアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で110℃にて30分間加熱した。その後、水(30mL)を加え、混合物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(硫酸ナトリウム)、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、ジクロロメタン/メタノール、勾配 100:0~95:5 v/vで溶離)、続いて分取キラルHPLC(Reprosil chiral-NR、n-ヘプタン/エタノール、70:30 v/v アイソクラチックで溶離)で精製して、白色の泡状物として実施例153(63mg、23%)及び白色の泡状物として実施例154(12mg、4%)を得た。実施例153:HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=0.94分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.50-1.60 (m, 2 H), 1.78-1.89 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 2.42-2.49 (m, 2 H), 3.05-3.13 (m, 2 H), 3.75 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.97 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.23 (td, J = 4.8, 25.2 Hz, 2 H), 4.77 (tt, J = 4.7, 46.7 Hz, 2 H), 7.15-7.20 (m, 2 H), 7.37-7.42 (m, 1 H), 8.51 (d, J = 0.8 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 476.2、478.2 [M+H、Cl同位体]。実施例154:HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=1.03分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.52-1.61 (m, 2 H), 1.79-1.88 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 2.47-2.54 (m, 2 H), 3.06-3.15 (m, 2 H), 3.82 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.08 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.08-4.21 (m, 2 H), 4.83 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 5.50 (d, J = 15.5 Hz, 1 H), 6.35 (s, 1 H), 6.93 (dd, J = 9.0, 15.4 Hz, 1 H), 7.17-7.23 (m, 2 H), 7.40-7.45 (m, 1 H), 8.51 (d, J = 0.8 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 456.2、458.1 [M+H、Cl同位体]。
(1R,5S)-N-[5-(3-クロロ-2-フルオロ-フェノキシ)-1-イソプロピル-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
2-メチルテトラヒドロフラン(5.0mL)中の(1R,5S)-3-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-128、200.0mg、0.9mmol)の溶液に、3-ブロモ-5-(3-クロロ-2-フルオロ-フェノキシ)-1-イソプロピル-1,2,4-トリアゾール(Int-158、372.6mg、1.1mmol)及び2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル(「tBuXPhos,」、CAS[564483-19-8]、28.4mg、0.1mmol)を加え、アルゴンで5分間かけて脱気した。次に、それに、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(「Pd2(dba)3」、CAS[51364-51-3]、30.6mg、0.03mmol)及びナトリウムtertブトキシド(267.6mg、2.8mmol)を加えた。反応混合物を、撹拌しながら80℃で3時間加熱した。次に、反応混合物を濃縮し、続いて、粗生成物をコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル 15gm)、酢酸エチル/n-ヘキサン 80:20 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を明黄色の固体として得た(41.3mg、10%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.39 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 1.83 (d, J = 9.1 Hz, 2 H), 2.39 (s, 1 H), 2.95 (d, J = 11.6 Hz, 3 H), 3.47 (s, 1 H), 3.69 (d, J = 9.6 Hz, 2 H), 3.91 (s, 2 H), 4.44 - 4.47 (m, 1 H), 6.00 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 6.17 (s, 1 H), 7.30 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.52 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 8.65 (s, 1 H)。MS (ES+) m/z 488.1 [M+H]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-(2-フルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(156)及び
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-ビニル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(157)
8mLのマイクロ波バイアル中で、(1R,5S,8s)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-114、148mg、677μmol)、3-ブロモ-5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-(2-フルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-145、191mg、564μmol)、及びナトリウムtert-ブトキシド(108mg、1.1mmol)を、1,4-ジオキサン(5mL)中に懸濁した。フラスコをアルゴンで十分に脱気した。1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1’-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン(「Q-phos」、CAS[312959-24-3]、64.2mg、90.3μmol)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(46.7mg、45.1μmol)を続けて加えた。バイアルを再びアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で110℃にて30分間加熱した。その後、水(30mL)を加え、混合物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(硫酸ナトリウム)、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、ジクロロメタン/メタノール、勾配 100:0~95:5 v/vで溶離)、続いて分取キラルHPLC(Reprosil chiral-NR、n-ヘプタン/エタノール、70:30 v/v アイソクラチックで溶離)で精製して、白色の泡状物として実施例156(73mg、27%)及び白色の泡状物として実施例157(12mg、5%)を得た。実施例156:HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=0.95分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.51-1.61 (m, 2 H), 1.80-1.90 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 2.44-2.51 (m, 2 H), 3.05-3.14 (m, 2 H), 3.76 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 4.00 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.13-4.44 (m, 2 H), 4.22 (td, J = 4.8, 25.2 Hz, 2 H), 4.76 (td, J = 4.8, 46.7 Hz, 2 H), 6.35 (s, 1 H), 6.95-7.04 (m, 2 H), 7.13-7.17 (m, 1 H), 8.51 (d, J = 0.8 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 476.2、478.1 [M+H、Cl同位体]。実施例157:HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=1.11分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.53-1.62 (m, 2 H), 1.81-1.90 (m, 2 H), 2.38 (s, 3 H), 2.49-2.56 (m, 2 H), 3.08-3.17 (m, 2 H), 3.84 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 4.10-4.22 (m, 2 H), 4.11 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 4.84 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 5.51 (dd, J = 0.4, 15.4 Hz, 1 H), 6.36 (s, 1 H), 6.91 (dd, J = 9.0, 15.4 Hz, 1 H), 6.98-7.08 (m, 2 H), 7.17-7.21 (m, 1 H), 8.53 (s, 1 H)。MS (ES+) m/z 456.2、458.2 [M+H、Cl同位体]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-(2-メトキシエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
10mLのフラスコ中に、(1R,5S,8s)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-114、60.5mg、277μmol)、3-ブロモ-5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-(2-メトキシエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-147、81mg、231μmol)、及びナトリウムtert-ブトキシド(66.6mg、693μmol)を入れた。フラスコを排気し、アルゴンで充填し戻した。次に、2-メチルテトラヒドロフラン(4mL)、ジ-tert-ブチル(2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン(「tBuXPhos」、CAS[564483-19-8]、5.9mg、14μmol)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(7.2mg、6.9μmol)を続けて加えた。フラスコをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を80℃で1時間撹拌した。その後、水(30mL)を加え、混合物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、ジクロロメタン/メタノール、勾配 100:0~95:5 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を白色の泡状物として得た(56mg、49%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=0.91分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.51-1.60 (m, 2 H), 1.80-1.90 (m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.43-2.51 (m, 2 H), 3.06-3.14 (m, 2 H), 3.35 (s, 3 H), 3.73 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 3.77 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 3.96 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 4.08-4.20 (m, 2 H), 4.08 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 6.34 (s, 1 H), 6.93-7.02 (m, 2 H), 7.12-7.15 (m, 1 H), 8.51 (d, J = 1.0 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 488.2、490.2 [M+H、Cl同位体]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-(2-メトキシエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
10mLのフラスコ中に、(1R,5S,8s)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-114、74.7mg、342μmol)、3-ブロモ-5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-(2-メトキシエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-148、100mg、285μmol)、及びナトリウムtert-ブトキシド(82.2mg、856μmol)を入れた。フラスコを排気し、アルゴンで充填し戻した。次に、2-メチルテトラヒドロフラン(4.8mL)、ジ-tert-ブチル(2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン(「tBuXPhos」、CAS[564483-19-8]、7.3mg、17μmol)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(8.9mg、8.6μmol)を続けて加えた。フラスコをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を80℃で30分間撹拌した。その後、水(30mL)を加え、混合物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、ジクロロメタン/メタノール、勾配 100:0~95:5 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を白色の泡状物として得た(72mg、51%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=0.90分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.49-1.59 (m, 2 H), 1.79-1.89 (m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.42-2.50 (m, 2 H), 3.05-3.14 (m, 2 H), 3.37 (s, 3 H), 3.71-3.78 (m, 3 H), 3.96 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 4.09-4.19 (m, 2 H), 4.09 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 6.34 (s, 1 H), 7.14-7.18 (m, 2 H), 7.36-7.41 (m, 1 H), 8.51 (d, J = 0.6 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 488.6、490.6 [M+H、Cl同位体]。
(1R,5S,8s)-N-[5-(2-クロロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
10mLのフラスコ中に、(1R,5S,8s)-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-111、88.4mg、379μmol)、3-ブロモ-5-(2-クロロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-4、100mg、316μmol)、及びナトリウムtert-ブトキシド(91.1mg、948μmol)を入れた。フラスコを排気し、アルゴンで充填し戻した。次に、2-メチルテトラヒドロフラン(4.5mL)、ジ-tert-ブチル(2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン(「tBuXPhos」、CAS[564483-19-8]、8.0mg、19μmol)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(9.8mg、9.5μmol)を続けて加えた。フラスコをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を80℃で40分間撹拌した。その後、水(30mL)を加え、混合物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(2×30mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~80:20 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を白色の泡状物として得た(80mg、54%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=0.99分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.50 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 1.54-1.62 (m, 2 H), 1.81-1.90 (m, 2 H), 2.42-2.49 (m, 2 H), 3.01-3.09 (m, 2 H), 3.57 (dd, J = 3.2, 11.9 Hz, 2 H), 3.71 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 3.88 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 4.54 (hept, J = 6.7 Hz, 1 H), 5.99 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 6.34 (dd, J = 2.3, 6.1 Hz, 1 H), 7.19 (ddd, J = 1.6, 7.4, 7.9 Hz, 1 H), 7.41 (dd, J = 1.6, 8.3 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J = 1.6, 7.9 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 6.0 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 469.2、471.2 [M+H、Cl同位体]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロフェノキシ)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(161)及び
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロフェノキシ)-1-(2-フルオロビニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(162、E/Z混合物)
8mLのマイクロ波バイアル中で、(1R,5S,8s)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-114、139mg、634μmol)、3-ブロモ-5-(3-クロロフェノキシ)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-149、179mg、529μmol)、及びナトリウムtert-ブトキシド(102mg、1.06mmol)を、1,4-ジオキサン(5mL)中に懸濁した。フラスコをアルゴンで十分に脱気した。1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1’-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン(「Q-phos」、CAS[312959-24-3]、60.1mg、84.6μmol)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(43.8mg、42.3μmol)を続けて加えた。バイアルを再びアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で110℃にて30分間加熱した。その後、水(30mL)を加え、混合物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(硫酸ナトリウム)、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、ジクロロメタン/メタノール、勾配 100:0~95:5 v/vで溶離)、続いて分取キラルHPLC(Reprosil chiral-NR、n-ヘプタン/エタノール、70:30 v/v アイソクラチックで溶離)で精製して、白色の泡状物として実施例161(55mg、21%)及び白色の泡状物として実施例162(66mg、27%)を得た。実施例161:HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=0.93分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.51-1.60 (m, 2 H), 1.78-1.88 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 2.42-2.49 (m, 2 H), 3.04-3.14 (m, 2 H), 3.73 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.01 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 4.07-4.20 (m, 2 H), 4.28 (td, J = 4.4, 13.0 Hz, 2 H), 6.16 (tt, J = 4.4, 55.6 Hz, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 7.16-7.26 (m, 2 H), 7.31-7.38 (m, 2 H), 8.51 (d, J = 0.8 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 476.1、478.1 [M+H、Cl同位体]。実施例162:HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=0.92分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.51-1.60 (m, 2 H), 1.79-1.88 (m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.45-2.52 (m, 2 H), 3.05-3.14 (m, 2 H), 3.81 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.08-4.20 (m, 2 H), 4.09 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 6.14 & 6.24 (2d, J = 4.2 Hz, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 6.37 & 6.62 (2d, J = 4.2 Hz, 1 H), 7.19-7.27 (m, 2 H), 7.32-7.39 (m, 2 H), 8.51 (d, J = 0.8 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 456.2、458.2 [M+H、Cl同位体]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(2-クロロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
8mLのマイクロ波バイアル中で、(1R,5S,8s)-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-111、141mg、606μmol)、3-ブロモ-5-(2-クロロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-150、180mg、505μmol)、及びナトリウムtert-ブトキシド(97mg、1.01mmol)を、1,4-ジオキサン(5mL)中に懸濁した。フラスコをアルゴンで十分に脱気した。1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1’-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン(「Q-phos」、CAS[312959-24-3]、57.4mg、81μmol)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(41.8mg、40μmol)を続けて加えた。バイアルを再びアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で110℃にて30分間加熱した。その後、水(30mL)を加え、混合物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(2×30mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、酢酸エチル/n-ヘプタン、勾配 0:100~80:20 v/vで溶離)、続いて分取HPLC(YMC-Actus Triart C18、100×30mm×5μm、アセトニトリル/(水+0.1%トリエチルアミン)、勾配 20:80~98:2 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を白色の泡状物として得た(39mg、15%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=0.99分。1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz): δ 1.32-1.42 (m, 2 H), 1.76-1.87 (m, 2 H), 2.35-2.42 (m, 2 H), 2.80-2.89 (m, 2 H), 3.28-3.35 (m, 1 H), 3.43 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 3.59 (dd, J = 3.0, 11.9 Hz, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 4.93 (q, J = 8.9 Hz, 2 H), 6.00 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 6.24 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 6.47 (dd, J = 2.2, 6.2 Hz, 1 H), 7.34 (ddd, J = 1.8, 7.5, 7.9 Hz, 1 H), 7.44 (ddd, J = 1.8, 7.5, 8.1 Hz, 1 H), 7.52 (dd, J = 1.8, 8.1 Hz, 1 H), 7.62 (dd, J = 1.6, 8.1 Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 6.0 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 509.2、511.1 [M+H、Cl同位体]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-1-(2-フルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(164)及び
(1R,5S,8s)-N-(5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-1-ビニル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(165)
8mLのマイクロ波バイアル中で、(1R,5S,8s)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-114、129mg、589μmol)、3-ブロモ-5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-1-(2-フルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-151、158mg、491μmol)、及びナトリウムtert-ブトキシド(94mg、0.98mmol)を、1,4-ジオキサン(5mL)中に懸濁した。フラスコをアルゴンで十分に脱気した。1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1’-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン(「Q-phos」、CAS[312959-24-3]、55.8mg、78.5μmol)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(40.6mg、39.2μmol)を続けて加えた。バイアルを再びアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で110℃にて30分間加熱した。その後、水(30mL)を加え、混合物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(硫酸ナトリウム)、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、ジクロロメタン/メタノール、勾配 100:0~95:5 v/vで溶離)、続いて分取キラルHPLC(Reprosil chiral-NR、n-ヘプタン/エタノール、70:30 v/v アイソクラチックで溶離)で精製して、白色の泡状物として実施例164(89mg、39%)及び白色の泡状物として実施例165(46mg、21%)を得た。実施例164:HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=0.88分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.50-1.60 (m, 2 H), 1.79-1.90 (m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.42-2.51 (m, 2 H), 3.04-3.14 (m, 2 H), 3.75 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.99 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.21 (td, J = 4.8, 25.0 Hz, 2 H), 4.75 (td, J = 4.7, 46.7 Hz, 2 H), 6.34 (s, 1 H), 6.65-6.73 (m, 1 H), 6.84-6.94 (m, 2 H), 8.50 (d, J = 1.0 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 460.3 [M+H]。実施例165:HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=0.94分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.53-1.62 (m, 2 H), 1.80-1.90 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 2.48-2.55 (m, 2 H), 3.06-3.16 (m, 2 H), 3.84 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 4.09-4.22 (m, 2 H), 4.11 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.84 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 5.51 (d, J = 15.3 Hz, 1 H), 6.36 (s, 1 H), 6.68-6.78 (m, 1 H), 6.86-6.99 (m, 3 H), 8.52 (d, J = 0.8 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 440.3 [M+H]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(2-クロロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
8mLのマイクロ波バイアル中で、(1R,5S,8s)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-114、132mg、606μmol)、3-ブロモ-5-(2-クロロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-150、180mg、505μmol)、及びナトリウムtert-ブトキシド(97mg、1.01mmol)を、1,4-ジオキサン(5.4mL)中に懸濁した。フラスコをアルゴンで十分に脱気した。1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1’-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン(「Q-phos」、CAS[312959-24-3]、57mg、81μmol)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(42mg、40μmol)を続けて加えた。バイアルを再びアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で110℃にて30分間加熱した。その後、水(30mL)を加え、混合物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(2×20mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、ジクロロメタン/メタノール、勾配 100:0~90:10 v/vで溶離)、続いて分取キラルHPLC(YMC-Actus Triart C18、100×30mm×5μm、アセトニトリル/(水+0.1%トリエチルアミン)、勾配 20:80~98:2 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を白色の泡状物として得た(60mg、24%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=0.95分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.49-1.58 (m, 2 H), 1.76-1.85 (m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.42-2.49 (m, 2 H), 3.04-3.13 (m, 2 H), 3.74 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.00 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.05-4.18 (m, 2 H), 4.58 (q, J = 8.2 Hz, 2 H), 6.34 (s, 1 H), 7.21-7.28 (m, 1 H), 7.35 (ddd, J = 1.6, 7.5, 8.1 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J = 1.6, 8.3 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J = 1.7, 8.0 Hz, 1 H), 8.50 (d, J = 0.8 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 494.6、496.6 [M+H、Cl同位体]。
(1R,5S)-N-[5-(3-クロロ-2-フルオロ-フェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
1,4-ジオキサン(2.0mL)中の(1R,5S)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-114、30.0mg、0.1mmol)の溶液に、3-ブロモ-5-(3-クロロ-2-フルオロ-フェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,4-トリアゾール(Int-160、154.0mg、0.4mmol)及び2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシビフェニル(「Ruphos,」、CAS[787618-22-8]、15.0mg、0.06mmol)を加え、アルゴンで5分間かけて脱気した。次に、それに、クロロ[2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-3,6-ジメトキシ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル][2-(2-アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)(「BrettPhos Pd G1」、CAS[1148148-01-9]、50.0mg、0.03mmol)及びナトリウムtertブトキシド(33.0mg、0.3mmol)を加えた。反応混合物を、マイクロ波中で110℃にて1時間照射した。次に、反応混合物を濃縮し、続いて、粗生成物をコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル 15gm)、酢酸エチル/n-ヘキサン 80:20 v/vで溶離)、そしてこれに続いて逆相分取HPLC(Sunfire C18(19×150mm、10μ)、流速 16mL/min、アセトニトリル/(水+20mM 重炭酸アンモニウム)、勾配 20:80~95:5で溶離)メソッドで精製して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た(24.0mg、17%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.28 (d, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.78 (d, J = 4.6 Hz, 2 H), 2.23 (s, 3 H), 2.36 (s, 2 H), 2.92 (d, J = 12.2 Hz, 2 H), 3.46 - 3.56 (m, 2 H), 3.98-4.20 (m, 2H), 4.97 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 6.28 (d, J = 3.9 Hz, 1 H), 6.62 (s, 1 H), 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.54 (dd, J = 14.7, 6.9 Hz, 2 H), 8.33 (s, 1 H)。MS (ES+) m/z 512.3 [M+H]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(2-クロロフェノキシ)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(168)及び
(1R,5S,8s)-N-(5-(2-クロロフェノキシ)-1-(2-フルオロビニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(169、E/Z混合物)
8mLのマイクロ波バイアル中で、(1R,5S,8s)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-114、121mg、556μmol)、3-ブロモ-5-(2-クロロフェノキシ)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-152、171mg、505μmol)、及びナトリウムtert-ブトキシド(97mg、1.01mmol)を、1,4-ジオキサン(5mL)中に懸濁した。フラスコをアルゴンで十分に脱気した。1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1’-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン(「Q-phos」、CAS[312959-24-3]、57.4mg、81μmol)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(41.8mg、40.4μmol)を続けて加えた。バイアルを再びアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で110℃にて30分間加熱した。その後、水(30mL)を加え、混合物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(硫酸ナトリウム)、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、ジクロロメタン/メタノール、勾配 100:0~95:5 v/vで溶離)、続いて分取キラルHPLC(Reprosil chiral-NR、n-ヘプタン/エタノール、70:30 v/v アイソクラチックで溶離)で精製して、白色の泡状物として実施例168(29mg、11%)及び白色の泡状物として実施例169(53mg、23%)を得た。実施例168:HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=0.93分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.48-1.58 (m, 2 H), 1.75-1.85 (m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.40-2.48 (m, 2 H), 3.03-3.13 (m, 2 H), 3.72 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.99 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.03-4.21 (m, 2 H), 4.34 (dt, J = 4.3, 13.0 Hz, 2 H), 6.20 (tt, J = 4.4, 55.6 Hz, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 7.20-7.26 (m, 1 H), 7.33 (ddd, J = 1.6, 7.5, 8.1 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J = 1.7, 8.2 Hz, 1 H), 7.48 (dd, J = 1.6, 7.9 Hz, 1 H), 8.51 (d, J = 0.8 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 476.1、478.0 [M+H、Cl同位体]。実施例169:HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=0.92分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.49-1.58 (m, 2 H), 1.76-1.86 (m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.44-2.51 (m, 2 H), 3.04-3.13 (m, 2 H), 3.80 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 4.05-4.17 (m, 2 H), 4.07 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 6.23 & 6.33 (2d, J = 4.2 Hz, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 6.37 & 6.63 (2d, J = 4.2 Hz, 1 H), 7.20-7.27 (m, 1 H), 7.34 (ddd, J = 1.8, 7.5, 8.3 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J = 1.6, 8.1 Hz, 1 H), 7.48 (dd, J = 1.6, 7.9 Hz, 1 H), 8.50 (d, J = 1.0 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 456.0、458.0 [M+H、Cl同位体]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-(メトキシメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
8mLのマイクロ波バイアル中に、(1R,5S,8s)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-114、74.2mg、340μmol)、3-ブロモ-5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-(メトキシメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-154、104mg、309μmol)、及びナトリウムtert-ブトキシド(89mg、927μmol)を入れた。フラスコを排気し、アルゴンで充填し戻し、次に、2-メチルテトラヒドロフラン(4mL)、ジ-tert-ブチル(2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン(「tBuXPhos」、CAS[564483-19-8]、7.9mg、18μmol)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(9.6mg、9.3μmol)を続けて加えた。フラスコをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を80℃で1時間撹拌した。その後、水(30mL)を加え、混合物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、ジクロロメタン/メタノール、勾配 100:0~95:5 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を白色の泡状物として得た(77mg、49%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=0.95分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.51-1.61 (m, 2 H), 1.80-1.90 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 2.44-2.52 (m, 2 H), 3.06-3.14 (m, 2 H), 3.48 (s, 3 H), 3.80 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 4.01 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.07-4.20 (m, 2 H), 5.23 (s, 2 H), 6.34 (s, 1 H), 6.98-7.08 (m, 2 H), 7.17-7.20 (m, 1 H), 8.51 (d, J = 1.0 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 474.2、476.2 [M+H、Cl同位体]。
(1R,5S,8s)-N-[5-(4-クロロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
10mLのフラスコ中に、(1R,5S,8s)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-114、82.7mg、379μmol)、3-ブロモ-5-(4-クロロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-209、100mg、316μmol)、及びナトリウムtert-ブトキシド(91mg、0.95mmol)を入れた。フラスコを排気し、アルゴンで充填し戻し、次に、2-メチルテトラヒドロフラン(4mL)、ジ-tert-ブチル(2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン(「tBuXPhos」、CAS[564483-19-8]、8.0mg、19μmol)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(9.8mg、9.5μmol)を続けて加えた。フラスコをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を80℃で1時間撹拌した。その後、水(30mL)を加え、混合物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、ジクロロメタン/メタノール、勾配 100:0~90:10 v/vで溶離)で精製して、標題化合物をオフホワイト色の泡状物として得た(100mg、70%)。HPLC (メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=0.94分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.46 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 1.49-1.59 (m, 2 H), 1.79-1.90 (m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.42-2.49 (m, 2 H), 3.05-3.14 (m, 2 H), 3.77 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 3.89 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 4.02-4.19 (m, 2 H), 4.46 (hept, J = 6.6 Hz, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 7.20 (d, J = 9.1 Hz, 2 H), 7.35 (d, J = 9.1 Hz, 2 H), 8.51 (d, J = 0.8 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 454.7、456.1 [M+H、Cl同位体]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
10mLのフラスコ中に、(1R,5S,8s)-3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-105、85.2mg、409μmol)、3-ブロモ-5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-136、114mg、341μmol)、及びナトリウムtert-ブトキシド(98.2mg、1.02mmol)を入れた。フラスコを排気し、アルゴンで充填し戻した。次に、2-メチルテトラヒドロフラン(4mL)、ジ-tert-ブチル(2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン(「tBuXPhos」、CAS[564483-19-8]、8.7mg、20μmol)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(10.6mg、10.2μmol)を続けて加えた。フラスコをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を80℃で1時間撹拌した。その後、水(30mL)を加え、混合物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、ジクロロメタン/メタノール、勾配 100:0~95:5 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を明黄色の泡状物として得た(73mg、45%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=1.31分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.44 (d, J = 6.7 Hz, 6 H), 1.61-1.70 (m, 2 H), 1.86-1.93 (m, 2 H), 2.39 (s, 3 H), 2.40-2.46 (m, 2 H), 3.25-3.32 (m, 2 H), 3.69-3.77 (m, 3 H), 3.91 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.43 (hept, J = 6.7 Hz, 1 H), 6.93-7.02 (m, 2 H), 7.11-7.14 (m, 1 H)。MS (ES+) m/z 462.1、464.0 [M+H、Cl同位体]。
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-2-フルオロ-フェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(2-メトキシ-4-ピリジル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
1,4-ジオキサン(2.0mL)中の(1R,5S)-3-(2-メトキシ-4-ピリジル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-111、60.0mg、0.3mmol)の溶液に、3-ブロモ-5-(3-クロロ-2-フルオロ-フェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,4-トリアゾール(Int-160、211.9mg、0.6mmol)及び2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシビフェニル(「Ruphos,」、CAS[787618-22-8]、9.0mg、0.06mmol)を加え、アルゴンで5分間かけて脱気した。次に、それに、クロロ[2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-3,6-ジメトキシ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル][2-(2-アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)(「BrettPhos Pd G1」、CAS[1148148-01-9]、10.0mg、0.03mmol)及びナトリウムtertブトキシド(72.0mg、0.75mmol)を加えた。反応混合物を、30分間かけて撹拌しながらマイクロ波で110℃にて照射した。次に、反応混合物を濃縮し、続いて、粗生成物をコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル 15gm)、酢酸エチル/n-ヘキサン 80:20 v/vで溶離)、そしてこれに続いて逆相分取HPLC(YMC-Actus Triart C18(250×20mm、5μ)、流速 16mL/min、アセトニトリル/(水+20mM 重炭酸アンモニウム)、勾配 20:80~95:5で溶離)メソッドで精製して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た(8.7mg、6%)。MS (ES+) m/z 527.4 [M+H]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(174)及び
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-1-(2-フルオロビニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(175、E/Z混合物)
8mLのマイクロ波バイアル中で、(1R,5S,8s)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-114、121mg、552μmol)、3-ブロモ-5-(3-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-155、179mg、502μmol)、及びナトリウムtert-ブトキシド(102mg、1.06mmol)を、1,4-ジオキサン(7mL)中に懸濁した。フラスコをアルゴンで十分に脱気した。1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1’-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン(「Q-phos」、CAS[312959-24-3]、57.1mg、80.3μmol)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(41.6mg、40.2μmol)を続けて加えた。バイアルを再びアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で110℃にて30分間加熱した。その後、水(30mL)を加え、混合物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(硫酸ナトリウム)、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、ジクロロメタン/メタノール、勾配 100:0~95:5 v/vで溶離)、続いて分取キラルHPLC(Reprosil chiral-NR、n-ヘプタン/エタノール、70:30 v/v アイソクラチックで遊離)で精製して、白色の泡状物として実施例174(68mg、27%)及びオフホワイト色の泡状物として実施例175(13mg、5%)を得た。実施例174:HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=0.96分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.49-1.58 (m, 2 H), 1.77-1.85 (m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.41-2.48 (m, 2 H), 3.04-3.12 (m, 2 H), 3.71 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 3.98 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.06-4.18 (m, 2 H), 4.32 (dt, J = 4.4, 13.0 Hz, 2 H), 6.18 (tt, J = 4.4, 55.5 Hz, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 7.09-7.17 (m, 1 H), 7.29-7.36 (m, 2 H), 8.51 (d, J = 0.8 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 494.6, 496.6 [M+H、Cl同位体]。実施例175:HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=0.96分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.50-1.59 (m, 2 H), 1.78-1.86 (m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.44-2.51 (m, 2 H), 3.04-3.13 (m, 2 H), 3.79 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 4.06 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 4.07-4.18 (m, 2 H), 6.18 & 6.28 (2d, J = 4.2 Hz, 1 H), 6.34 (s, 3 H), 6.39 & 6.64 (2d, J = 4.2 Hz, 1 H), 7.10-7.18 (m, 1 H), 7.29-7.39 (m, 2 H), 8.51 (s, 1 H)。MS (ES+) m/z 474.6、476.6 [M+H、Cl同位体]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(2-クロロフェノキシ)-1-(2-フルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
8mLのマイクロ波バイアル中で、(1R,5S,8s)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-114、147mg、674μmol)、3-ブロモ-5-(2-クロロフェノキシ)-1-(2-フルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-156、180mg、562μmol)、及びナトリウムtert-ブトキシド(108mg、1.12mmol)を、1,4-ジオキサン(5.4mL)中に懸濁した。フラスコをアルゴンで十分に脱気した。1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1’-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン(「Q-phos」、CAS[312959-24-3]、63.9mg、89.8μmol)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(46.5mg、44.9μmol)を続けて加えた。バイアルを再びアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で110℃にて30分間加熱した。その後、水(30mL)を加え、混合物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(硫酸ナトリウム)、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、ジクロロメタン/メタノール、勾配 100:0~90:10 v/vで溶離)、続いて分取キラルHPLC(Reprosil chiral-NR、n-ヘプタン/エタノール、70:30 v/v アイソクラチックで溶離)で精製して、標題化合物を白色の泡状物として得た(97mg、37%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=0.87分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.48-1.58 (m, 2 H), 1.76-1.87 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 2.42-2.49 (m, 2 H), 3.05-3.13 (m, 2 H), 3.74 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.96 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 4.05-4.19 (m, 2 H), 4.30 (td, J = 4.9, 24.2 Hz, 2 H), 4.81 (td, J = 4.9, 46.7 Hz, 2 H), 6.34 (s, 1 H), 7.18-7.25 (m, 1 H), 7.32 (ddd, J = 1.6, 7.4, 8.1 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J = 1.7, 8.2 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J = 1.6, 8.1 Hz, 1 H), 8.50 (d, J = 0.6 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 458.6、460.6 [M+H、Cl同位体]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-1-(2-フルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(177)及び
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-1-ビニル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(178)
8mLのマイクロ波バイアル中で、(1R,5S,8s)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-114、139mg、638μmol)、及び3-ブロモ-5-(3-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-1-(2-フルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-157、180mg、532μmol)を、1,4-ジオキサン(5.4mL)中に懸濁した。フラスコをアルゴンで十分に脱気した。1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1’-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン(「Q-phos」、CAS[312959-24-3]、60.5mg、85.1μmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(44.0mg、42.5μmol)、及びナトリウムtert-ブトキシド(102mg、1.06mmol)を続けて加えた。バイアルを再びアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で110℃にて30分間加熱した。その後、水(30mL)を加え、混合物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(硫酸ナトリウム)、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、ジクロロメタン/メタノール、勾配 100:0~90:10 v/vで溶離)、続いて分取キラルHPLC(Reprosil chiral-NR、n-ヘプタン/エタノール、70:30 v/v アイソクラチックで溶離)で精製して、白色の泡状物として実施例177(70mg、28%)及びオフホワイト色の泡状物として実施例178(10mg、4%)を得た。実施例177:HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=0.90分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.49-1.59 (m, 2 H), 1.78-1.86 (m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.42-2.48 (m, 2 H), 3.05-3.12 (m, 2 H), 3.74 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.95 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.05-4.18 (m, 2 H), 4.27 (td, J = 4.9, 24.6 Hz, 2 H), 4.79 (td, J = 4.9, 46.7 Hz, 2 H), 6.34 (s, 1 H), 7.08-7.15 (m, 1 H), 7.27-7.36 (m, 2 H), 8.51 (d, J = 0.8 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 476.6、478.6 [M+H、Cl同位体]。実施例178:HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=1.01分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.50-1.61 (m, 2 H), 1.78-1.87 (m, 2 H), 2.38 (s, 3 H), 2.47-2.53 (m, 2 H), 3.07-3.14 (m, 2 H), 3.81 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.06 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.08-4.19 (m, 2 H), 4.85 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 5.51 (d, J = 15.5 Hz, 1 H), 6.98 (dd, J = 8.9, 15.3 Hz, 1 H), 7.10-7.17 (m, 1 H), 7.30-7.38 (m, 2 H), 8.51 (s, 1 H)。MS (ES+) m/z 456.1、458.0 [M+H、Cl同位体]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(2-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-1-イソプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
10mLのフラスコ中に、(1R,5S,8s)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-114、78.3mg、359μmol)、3-ブロモ-5-(2-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-159、100mg、299μmol)、及びナトリウムtert-ブトキシド(86.2mg、897μmol)を入れた。フラスコを排気し、アルゴンで充填し戻した。次に、2-メチルテトラヒドロフラン(5mL)、ジ-tert-ブチル(2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン(「tBuXPhos」、CAS[564483-19-8]、7.6mg、18μmol)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(9.3mg、9.0μmol)を続けて加えた。フラスコをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を80℃で1時間撹拌した。その後、水(30mL)を加え、混合物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、ジクロロメタン/メタノール、勾配 100:0~90:10 v/vで溶離)で精製して、標題化合物をオフホワイト色の泡状物として得た(65mg、46%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=1.00分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.49-1.58 (m, 2 H), 1.50 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 1.79-1.88 (m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.42-2.49 (m, 2 H), 3.05-3.14 (m, 2 H), 3.76 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.88 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.03-4.17 (m, 2 H), 4.54 (hept, J = 6.7 Hz, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 7.03-7.11 (m, 1 H), 7.23-7.33 (m, 2 H), 8.51 (d, J = 0.8 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 472.6、474.6 [M+H、Cl同位体]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
マイクロ波管中、乾燥1,4-ジオキサン(5.4mL)中の(1R,5S,8s)-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-102、134mg、646μmol)及び5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-3-ブロモ-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-136、180mg、538μmol)の溶液に、1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1’-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン(「Q-phos」、CAS312959-24-3、61.2mg、86.1μmol)を加えた。反応混合物を、マイクロ波管中、アルゴンで15分間かけて脱気した。次に、それに、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム-クロロホルム付加物(「Pd2(dba)3.CHCl3」、CAS52522-40-4、44.6mg、43μmol)及びナトリウムtertブトキシド(103mg、1.08mmol)を加えた。反応混合物を、マイクロ波中、120℃で20分間照射した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、ジクロロメタン/メタノール、勾配 100:0~90:10 v/vで溶離)、続いて逆相分取HPLC(YMC Triart C18 5μ250×20mm、流速16mL/min、アセトニトリル/(水+20mM 重炭酸アンモニウム)、勾配 40:60~95:5で溶離)で精製して、標題化合物を白色の泡状物として得た(45mg、18%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=1.42分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 1.45 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 1.58-1.66 (m, 2 H), 1.86-1.94 (m, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 2.40-2.46 (m, 2 H), 3.32-3.39 (m, 2 H), 3.75 (d, J= 6.2 Hz, 1 H), 3.85-3.93 (m, 2 H), 4.43 (hept, J = 6.6 Hz, 1 H), 6.93-7.01 (m, 2 H), 7.11-7.14 (m, 1 H)。MS (ES+) m/z 462.6、464.6 [M+H、Cl同位体]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-1-イソプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
アルゴン下、バイアル中で、3-ブロモ-5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-161、50mg、172μmol)を、2-メチルテトラヒドロフラン(1.5mL)中に懸濁し、(1R,5S,8s)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン塩酸塩(Int-114、52.7mg、207μmol)を加え、続いてナトリウムtert-ブトキシド(49.7mg、517μmol)を加えた。懸濁液を2分間注意深く脱気し(degased)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(5.35mg、5.17μmol)、続いて2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル(tBuXPhos、CAS[564483-19-8])(4.39mg、10.3μmol)を加えた。バイアルをアルゴン下で密閉し、80℃に2時間加熱した。反応混合物をH2O(15mL)に注ぎ、EtOAc(3×15mL)で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール、勾配 100:0~90:10で溶離)で精製して、標題化合物を白色の固体として得た(42.3mg、収率57.4%)。MS (ES+) m/z 428.2 [M+H]。
(1S,5R.8s)-N-[5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
標題化合物を、実施例181と同様にして、ナトリウムtert-ブトキシド、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物及び2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル(tBuXPhos、CAS[564483-19-8])と共に3-ブロモ-5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-162、50mg、163μmol)及び(1R,5S,8s)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-114、42.7mg、196μmol)から、調製した。反応物を80℃に2時間加熱した。標題化合物をオフホワイト色の固体として単離した(13.8mg、収率19.1%)。MS (ES+) m/z: 444.2 [(M+H)+]。
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
アルゴン下、バイアル中で、3-ブロモ-5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-162、40mg、130μmol)を、2-メチルテトラヒドロフラン(1.5ml)中に懸濁し、(1R,5S,8s)-3-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-128、36.7mg、157μmol)を加え、続いてナトリウムtert-ブトキシド(37.6mg、391μmol)を加えた。懸濁液を注意深く2分間脱気し、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(4.05mg、3.91μmol)、続いて2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル(tBuXPhos、CAS[564483-19-8])(3.32mg、7.83μmol)を加えた。バイアルをアルゴン下で密閉し、80℃に30分間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAc(3×15ml)で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール、勾配 100:0~94:6で溶離)で精製した。標題化合物を白色の固体として単離した(34.5mg、収率57.5%)。MS (ES+) m/z 460.2 [M+H]。
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
バイアル中で、3-ブロモ-5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-162、40mg、130μmol)を、2-メチルテトラヒドロフラン(1.5ml)中に懸濁し、(1R,5S,8s)-3-(2-メトキシ-4-ピリジル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-111、36.5mg、157μmol)を加え、続いてナトリウムtert-ブトキシド(37.6mg、391μmol)を加えた。懸濁液を2分間注意深く脱気し、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(4.05mg、3.91μmol)、続いて2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル(tBuXPhos、CAS[564483-19-8])(3.32mg、7.83μmol)を加えた。バイアルをアルゴン下で密閉し、80℃に30分間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAc(3×15ml)で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール、勾配 100:0~94:6で溶離)で精製した。標題化合物を白色の固体として単離した(30.5mg、収率50.9%)。MS(ES+) m/z 459.2[M+H]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(4-クロロフェノキシ)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
標題化合物を、実施例181と同様にして、ナトリウムtert-ブトキシド、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物及び2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル(tBuXPhos、CAS[564483-19-8])と共に3-ブロモ-5-(4-クロロフェノキシ)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-163、40mg、139μmol)及び(1R,5S,8s)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-114、36.3mg、166μmol)から、調製した。反応物を80℃に30分間加熱した。標題化合物をオフホワイト色の固体として単離した(40.3mg、収率68.3%)。MS (ES+) m/z: 426.2 [(M+H)+]。
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
標題化合物を、実施例181と同様にして、ナトリウムtert-ブトキシド、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物及び2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル(tBuXPhos、CAS[564483-19-8])と共に3-ブロモ-5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-メチル-1,2,4-トリアゾール(Int-164、50mg、163μmol)及び(1R,5S,8s)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-114、49.9mg、196μmol)から、調製した。反応物を80℃に30分間加熱した。標題化合物を白色の固体として単離した(39.7mg、収率54.8%)。MS (ES+) m/z: 444.2 [(M+H)+]。
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
マイクロ波バイアル中で、3-ブロモ-5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-メチル-1,2,4-トリアゾール(Int-164、50mg、163μmol)を、1,4-ジオキサン(1.5ml)中に懸濁した。(1R,5S,8s)-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-102、40.8mg、196μmol、当量:1.2)を加え、続いてナトリウムtert-ブトキシド(31.4mg、326μmol)を加えた。懸濁液を2分間注意深く脱気し、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(13.5mg、13μmol)、続いて1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1’-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン(Q-Phos、CAS[312959-24-3])(18.5mg、26.1μmol)を加えた。バイアルにキャップをし、マイクロ波中で120℃にて30分間加熱した。反応混合物をH2O(15mL)に注ぎ、EtOAc(3×15mL)で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM中、0%~10% MeOHで溶離)で精製して、標題化合物をを白色の固体として得た(16.1mg、収率22.7%)。MS (ES+) m/z 434.2 [M+H]。
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-1-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
標題化合物を、実施例181と同様にして、ナトリウムtert-ブトキシド、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物及び2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル(tBuXPhos、CAS[564483-19-8])と共に3-ブロモ-5-(3-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-1-メチル-1,2,4-トリアゾール(Int-165、40mg、130μmol)及び(1R,5S,8s)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-114、34.2mg、157μmol)から、調製した。反応物を80℃に30分間加熱した。この化合物を黄色の固体として単離した(41.9mg、収率72.3%)。MS (ES+) m/z: 444.2 [(M+H)+]。
(1S,5R.8s)-N-[5-(2-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-1-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
標題化合物を、実施例181と同様にして、ナトリウムtert-ブトキシド、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物及び2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル(tBuXPhos、CAS[564483-19-8])と共に3-ブロモ-5-(2-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-1-メチル-1,2,4-トリアゾール(Int-166、40mg、130μmol)及び(1R,5S,8s)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-114、34.2mg、157μmol)から、調製した。反応物を80℃に30分間加熱した。この化合物をオフホワイト色の固体として単離した(9.4mg、収率16.2%)。MS (ES+) m/z: 444.2 [(M+H)+]。
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-エチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
標題化合物を、実施例181と同様にして、ナトリウムtert-ブトキシド、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物及び2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル(tBuXPhos、CAS[564483-19-8])と共に3-ブロモ-5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-エチル-1,2,4-トリアゾール(Int-167、40mg、125μmol)及び(1R,5S,8s)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-114、32.7mg、150μmol)から、調製した。反応物を80℃に30分間加熱した。この化合物を白色の固体として単離した(27.9mg、収率48.8%)。MS (ES+) m/z: 458.2 [(M+H)+]。
(1R,5S,8s)-N-[5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-1-エチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
標題化合物を、実施例181と同様にして、ナトリウムtert-ブトキシド、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物及び2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル(tBuXPhos、CAS[564483-19-8])と共に3-ブロモ-5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-1-エチル-1,2,4-トリアゾール(Int-168、40mg、132μmol)及び(1R,5S,8s)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-114、34.5mg、158μmol)から、調製した。反応物を80℃に30分間加熱した。この化合物を白色の固体として単離した(38.6mg、収率66.5%)。MS (ES+) m/z: 442.3 [(M+H)+]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(2-クロロフェノキシ)-1-エチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
標題化合物を、実施例181と同様にして、ナトリウムtert-ブトキシド、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物及び2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル(tBuXPhos、CAS[564483-19-8])と共に3-ブロモ-5-(2-クロロフェノキシ)-1-エチル-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-169、40mg、132μmol)及び(1R,5S,8s)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-114、34.5mg、158μmol)から、調製した。反応物を80℃に30分間加熱した。この化合物をオフホワイト色の固体として単離した((41.8mg、収率71.9%)。MS (ES+) m/z: 440.1 [(M+H)+]。
(1R,5S)-N-[5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-エチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
標題化合物を、実施例181と同様にして、ナトリウムtert-ブトキシド、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物及び2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル(tBuXPhos、CAS[564483-19-8])と共に3-ブロモ-5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-エチル-1,2,4-トリアゾール(Int-170、40mg、125μmol)及び(1R,5S,8s)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-114、32.7mg、150μmol)から、調製した。反応物を80℃に30分間加熱した。この化合物を白色の固体として単離した(33.6mg、収率58.8%)。MS (ES+) m/z: 458.2 [(M+H)+]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-エチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
標題化合物を、実施例183と同様にして、ナトリウムtert-ブトキシド、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物及び2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル(tBuXPhos、CAS[564483-19-8])と共に3-ブロモ-5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-エチル-1,2,4-トリアゾール(Int-170、40mg、125μmol)及び(1R,5S,8s)-3-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-128、35.1mg、150μmol)から、調製した。反応物を80℃に30分間加熱した。この化合物を白色の固体として単離した(28mg、収率47.3%)。MS (ES+) m/z: 474.2 [(M+H)+]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-エチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
標題化合物を、実施例184と同様にして、ナトリウムtert-ブトキシド、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物及び2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル(tBuXPhos、CAS[564483-19-8])と共に3-ブロモ-5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-エチル-1,2,4-トリアゾール(Int-170、40mg、125μmol)及び(1R,5S,8s)-3-(2-メトキシ-4-ピリジル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-111、34.9mg、150μmol)から、調製した。反応物を80℃に30分間加熱した。この化合物を明褐色の固体として単離した(27.1mg、収率45.9%)。MS (ES+) m/z: 473.2 [(M+H)+]。
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-プロピル-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
標題化合物を、実施例181と同様にして、ナトリウムtert-ブトキシド、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物及び2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル(tBuXPhos、CAS[564483-19-8])と共に3-ブロモ-5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-プロピル-1,2,4-トリアゾール(Int-171、40mg、120μmol)及び(1R,5S,8s)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-114、31.3mg、143μmol)から、調製した。反応物を80℃に30分間加熱した。この化合物を白色の固体として単離した(30.5mg、収率54.1%)。MS (ES+) m/z: 472.2 [(M+H)+]。
(1R,5S,8s)-N-[5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-1-プロピル-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
標題化合物を、実施例181と同様にして、ナトリウムtert-ブトキシド、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物及び2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル(tBuXPhos、CAS[564483-19-8])と共に3-ブロモ-5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-1-プロピル-1,2,4-トリアゾール(Int-172、40mg、126μmol)及び(1R,5S,8s)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-114、(32.9mg、151μmol)から、調製した。反応物を80℃に30分間加熱した。この化合物を白色の固体として単離した(29.5mg、収率51.5%)。MS (ES+) m/z: 456.3 [(M+H)+]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(2-クロロフェノキシ)-1-プロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
標題化合物を、実施例181と同様にして、ナトリウムtert-ブトキシド、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物及び2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル(tBuXPhos、CAS[564483-19-8])と共に3-ブロモ-5-(2-クロロフェノキシ)-1-プロピル-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-173、40mg、126μmol)及び(1R,5S,8s)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-114、(32.9mg、151μmol)から、調製した。反応物を80℃に30分間加熱した。この化合物を明黄色の固体として単離した(28.8mg、収率50.2%)。MS (ES+) m/z: 454.1 [(M+H)+]。
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-プロピル-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
標題化合物を、実施例181と同様にして、ナトリウムtert-ブトキシド、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物及び2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル(tBuXPhos、CAS[564483-19-8])と共に3-ブロモ-5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-プロピル-1,2,4-トリアゾール(Int-174、40mg、120μmol)及び(1R,5S,8s)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-114、31.3mg、143μmol)から、調製した。反応物を80℃に30分間加熱した。この化合物を黄色の固体として単離した(29.5mg、収率52.3%)。MS (ES+) m/z: 472.2 [(M+H)+]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-プロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
標題化合物を、実施例183と同様にして、ナトリウムtert-ブトキシド、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物及び2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル(tBuXPhos、CAS[564483-19-8])と共に3-ブロモ-5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-プロピル-1,2,4-トリアゾール(Int-174、40mg、120μmol)及び(1R,5S,8s)-3-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-128、33.6mg、143μmol)から、調製した。反応物を80℃に30分間加熱した。この化合物をオフホワイト色の固体として単離した(30.1mg、収率51.6%)。MS (ES+) m/z: 489.2 [(M+H)+]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-プロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
標題化合物を、実施例184と同様にして、ナトリウムtert-ブトキシド、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物及び2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル(tBuXPhos、CAS[564483-19-8])と共に3-ブロモ-5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-プロピル-1,2,4-トリアゾール(Int-174、40mg、120μmol)及び(1R,5S,8s)-3-(2-メトキシ-4-ピリジル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-111、33.5mg、143μmol)から、調製した。反応物を80℃に30分間加熱した。この化合物を黄色の固体として単離した(27.7mg、収率47.6%)。MS (ES+) m/z: 487.2 [(M+H)+]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-プロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
バイアル中で、3-ブロモ-5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-プロピル-1,2,4-トリアゾール(Int-174、40mg、120μmol)を、2-メチルテトラヒドロフラン(1.5ml)中に懸濁し、(1R,5S,8s)-3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-105、29.9mg、143μmol)を加え、続いてナトリウムtert-ブトキシド(34.5mg、359μmol)を加えた。懸濁液を2分間注意深く脱気し、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(3.71mg、3.59μmol)、続いて2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル(tBuXPhos、CAS[564483-19-8])((3.05mg、7.17μmol)を加えた。バイアルをアルゴン下で密閉し、80℃に30分間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAc(3×15ml)で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール、勾配 100:0~93:7で溶離)で精製した。この化合物を白色の固体として単離した(11.1mg、収率20%)。MS (ES+) m/z 462.2 [M+H]。
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-(2-メチルプロピル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
標題化合物を、実施例181と同様にして、ナトリウムtert-ブトキシド、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物及び2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル(tBuXPhos、CAS[564483-19-8])と共に3-ブロモ-5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-(2-メチルプロピル)-1,2,4-トリアゾール(Int-176、40mg、115μmol)及び(1R,5S,8s)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-114、30.1mg、138μmol)から、調製した。反応物を80℃に30分間加熱した。この化合物をオフホワイト色の固体として単離した(31mg、収率55.6%)。MS (ES+) m/z: 486.2 [(M+H)+]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(2-クロロフェノキシ)-1-イソブチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
標題化合物を、実施例181と同様にして、ナトリウムtert-ブトキシド、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物及び2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル(tBuXPhos、CAS[564483-19-8])と共に3-ブロモ-5-(2-クロロフェノキシ)-1-イソブチル-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-177、40mg、121μmol)及び(1R,5S,8s)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-114、31.7mg、145μmol)から、調製した。反応物を80℃に30分間加熱した。この化合物をオフホワイト色の固体として単離した(31.4mg、収率55.5%)。MS (ES+) m/z: 468.1 [(M+H)+]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-イソブチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
標題化合物を、実施例181と同様にして、ナトリウムtert-ブトキシド、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物及び2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル(tBuXPhos、CAS[564483-19-8])と共に3-ブロモ-5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-イソブチル-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-178、40mg、115μmol)及び(1R,5S,8s)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-114、30.1mg、138μmol)から、調製した。反応物を80℃に30分間加熱した。この化合物をオフホワイト色の固体として単離した(28.7mg、収率51.5%)。MS (ES+) m/z: 486.2 [(M+H)+]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-イソブチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
標題化合物を、実施例183と同様にして、ナトリウムtert-ブトキシド、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物及び2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル(tBuXPhos、CAS[564483-19-8])と共に3-ブロモ-5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-イソブチル-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-178、40mg、115μmol)及び(1R,5S,8s)-3-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-128、32.3mg、138μmol)から、調製した。反応物を80℃に30分間加熱した。この化合物をオフホワイト色の固体として単離した(23.6mg、収率41%)。MS (ES+) m/z: 502.3 [(M+H)+]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-イソブチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
標題化合物を、実施例184と同様にして、ナトリウムtert-ブトキシド、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物及び2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル(tBuXPhos、CAS[564483-19-8])と共に3-ブロモ-5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-イソブチル-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-178、40mg、115μmol)及び(1R,5S,8s)-3-(2-メトキシ-4-ピリジル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-111、32.1mg、138μmol)から、調製した。反応物を80℃に30分間加熱した。この化合物を明褐色の油状物として単離した(20.8mg、収率36.2%)。MS (ES+) m/z: 501.2 [(M+H)+]。
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-[(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
標題化合物を、実施例181と同様にして、ナトリウムtert-ブトキシド、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物及び2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル(tBuXPhos、CAS[564483-19-8])と共に3-ブロモ-5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-イソブチル-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-180、40mg、106μmol)及び(1R,5S,8s)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-114、27.8mg、127μmol)から、調製した。反応物を80℃に30分間加熱した。この化合物を白色の固体として単離した(25.7mg、収率47.1%)。MS (ES+) m/z: 514.2 [(M+H)+]。
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-[(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
標題化合物を、実施例181と同様にして、ナトリウムtert-ブトキシド、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物及び2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル(tBuXPhos、CAS[564483-19-8])と共に3-ブロモ-5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-[(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]-1,2,4-トリアゾール(Int-181、50mg、133μmol)及び(1R,5S,8s)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-114、34.8mg、159μmol)から、調製した。反応物を80℃に30分間加熱した。標題化合物をオフホワイト色の固体として単離した(34.3mg、収率.3%)。MS (ES+) m/z: 514.2 [(M+H)+]。
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-[2-メトキシプロピル]-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
標題化合物を、実施例181と同様にして、ナトリウムtert-ブトキシド、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物及び2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル(tBuXPhos、CAS[564483-19-8])と共に3-ブロモ-5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-(2-メトキシプロピル)-1,2,4-トリアゾール(Int-183、27.5mg、75.4μmol)及び(1R,5S,8s)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-114、19.8mg、90.5μmol)から、調製した。反応物を80℃に30分間加熱した。標題化合物を明黄色の(yellos)固体として単離した(24.2mg、収率63.9%)。MS (ES+) m/z: 502.2 [(M+H)+]。
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
標題化合物を、実施例181と同様にして、ナトリウムtert-ブトキシド、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物及び2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル(tBuXPhos、CAS[564483-19-8])と共に3-ブロモ-5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-1,2,4-トリアゾール(Int-185、40mg、103μmol)及び(1R,5S,8s)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-114、27mg、124μmol)から、調製した。反応物を80℃に30分間加熱した。標題化合物をオフホワイト色の固体として単離した(32.9mg、収率60.8%)。MS (ES+) m/z: 526.2 [(M+H)+]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-((3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
標題化合物を、実施例181と同様にして、ナトリウムtert-ブトキシド、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物及び2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル(tBuXPhos、CAS[564483-19-8])と共に3-ブロモ-5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-((3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-187、40mg、101μmol)及び(1R,5S,8s)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-114、26.4mg、121μmol)から、調製した。反応物を80℃に30分間加熱した。標題化合物を白色の固体として単離した(16.3mg、収率30.3%)。MS (ES+) m/z: 534.3 [(M+H)+]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-((3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
標題化合物を、実施例181と同様にして、ナトリウムtert-ブトキシド、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物及び2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル(tBuXPhos、CAS[564483-19-8])と共に3-ブロモ-5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-((3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-188、40mg、101μmol)及び(1R,5S,8s)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-114、26.4mg、121μmol)から、調製した。反応物を80℃に30分間加熱した。この化合物を白色の固体として単離した(11.5mg、収率21.4%)。MS (ES+) m/z: 534.3 [(M+H)+]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-((3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
標題化合物を、実施例183と同様にして、ナトリウムtert-ブトキシド、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物及び2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル(tBuXPhos、CAS[564483-19-8])と共に3-ブロモ-5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-((3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-188、50mg、126μmol)及び(1R,5S,8s)-3-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-128、35.4mg、151μmol)から、調製した。反応物を80℃に30分間加熱した。この化合物をオフホワイト色の固体として単離した(15.9mg、収率22.9%)。MS (ES+) m/z: 550.3 [(M+H)+]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-((3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
標題化合物を、実施例184と同様にして、ナトリウムtert-ブトキシド、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物及び2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル(tBuXPhos、CAS[564483-19-8])と共に3-ブロモ-5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-((3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-188、30mg、75.6μmol)及び(1R,5S,8s)-3-(2-メトキシ-4-ピリジル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-111、21.2mg、90.8μmol)から、調製した。反応物を80℃に30分間加熱した。この化合物をオフホワイト色の固体として単離した(18.5mg、収率44.5%)。MS (ES+) m/z: 549.2 [(M+H)+]。
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-(オキセタン-3-イル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
標題化合物を、実施例181と同様にして、ナトリウムtert-ブトキシド、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物及び2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル(tBuXPhos、CAS[564483-19-8])と共に3-ブロモ-5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-(オキセタン-3-イル)-1,2,4-トリアゾール(Int-190、30mg、86.1μmol)及び(1R,5S,8s)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-114、22.5mg、103μmol)から、調製した。反応物を80℃に30分間加熱した。この化合物を白色の固体として単離した(20.7mg、収率49.5%)。MS (ES+) m/z: 486.3 [(M+H)+]。
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-(オキセタン-3-イル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
標題化合物を、実施例181と同様にして、ナトリウムtert-ブトキシド、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物及び2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル(tBuXPhos、CAS[564483-19-8])と共に3-ブロモ-5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-(オキセタン-3-イル)-1,2,4-トリアゾール(Int-191、30mg、86.1μmol)及び(1R,5S,8s)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-114、22.5mg、103μmol)から、調製した。反応物を80℃に30分間加熱した。この化合物を白色の固体として単離した(22.3mg、収率53.3%)。MS (ES+) m/z: 486.3 [(M+H)+]。
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-(オキソラン-3-イル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
標題化合物を、実施例181と同様にして、ナトリウムtert-ブトキシド、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物及び2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル(tBuXPhos、CAS[564483-19-8])と共に3-ブロモ-5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-(オキソラン-3-イル)-1,2,4-トリアゾール(Int-193、40mg、110μmol)及び(1R,5S,8s)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-114、28.9mg、132μmol)から、調製した。反応物を80℃に30分間加熱した。標題化合物をオフホワイト色の固体として単離した(19.4mg、収率35.2%)。MS (ES+) m/z: 500.2 [(M+H)+]。
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-(オキソラン-3-イル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
標題化合物を、実施例181と同様にして、ナトリウムtert-ブトキシド、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物及び2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル(tBuXPhos、CAS[564483-19-8])と共に3-ブロモ-5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-(オキソラン-3-イル)-1,2,4-トリアゾール(Int-194、40mg、110μmol)及び(1R,5S,8s)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-114、28.9mg、132μmol)から、調製した。反応物を80℃に30分間加熱した。標題化合物をオフホワイト色の固体として単離した(18.6mg、収率33.7%)。MS (ES+) m/z: 500.3 [(M+H)+].
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-シクロブチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
標題化合物を、実施例181と同様にして、ナトリウムtert-ブトキシド、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物及び2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル(tBuXPhos、CAS[564483-19-8])と共に3-ブロモ-5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-シクロブチル-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-196、40mg、115μmol)及び(1R,5S,8s)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-114、33.3mg、346μmol)から、調製した。反応物を80℃に30分間加熱した。この化合物をオフホワイト色の固体として単離した(14.2mg、収率25.4%)。MS (ES+) m/z: 484.3 [(M+H)+]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-シクロブチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
標題化合物を、実施例181と同様にして、ナトリウムtert-ブトキシド、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物及び2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル(tBuXPhos、CAS[564483-19-8])と共に3-ブロモ-5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-シクロブチル-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-197、40mg、115μmol)及び(1R,5S,8s)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-114、33.3mg、346μmol)から、調製した。反応物を80℃に30分間加熱した。この化合物をオフホワイト色の固体として単離した(10.3mg、収率18.4%)。MS (ES+) m/z: 484.3 [(M+H)+]。
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-(1,1,1,3,3,3-ヘキサデュウテリオプロパン-2-イル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
標題化合物を、実施例181と同様にして、ナトリウムtert-ブトキシド、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物及び2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル(tBuXPhos、CAS[564483-19-8])と共に3-ブロモ-5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-(1,1,1,3,3,3-ヘキサデュウテリオプロパン-2-イル)-1,2,4-トリアゾール(Int-199、40mg、117μmol)及び(1R,5S,8s)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-114、30.8mg、141μmol)から、調製した。反応物を80℃に30分間加熱した。標題化合物を明黄色の固体として単離した(24.7mg、収率44%)。MS (ES+) m/z: 478.2 [(M+H)+]。
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタジュウテリオプロパン-2-イル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
標題化合物を、実施例181と同様にして、ナトリウムtert-ブトキシド、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物及び2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル(tBuXPhos、CAS[564483-19-8])と共に3-ブロモ-5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタジュウテリオプロパン-2-イル)-1,2,4-トリアゾール(Int-201、40mg、117μmol)及び(1R,5S,8s)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-114、30.7mg、141μmol)から、調製した。反応物を80℃に30分間加熱した。この化合物を明黄色の固体として単離した(15.8mg、収率28.2%)。MS (ES+) m/z: 479.4 [(M+H)+]。
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタジュウテリオプロパン-2-イル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
標題化合物を、実施例181と同様にして、ナトリウムtert-ブトキシド、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物及び2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル(tBuXPhos、CAS[564483-19-8])と共に3-ブロモ-5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタジュウテリオプロパン-2-イル)-1,2,4-トリアゾール(Int-202、40mg、117μmol)及び(1R,5S,8s)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-114、30.7mg、141μmol)から、調製した。反応物を80℃に30分間加熱した。この化合物をオフホワイト色の固体として単離した(22.1mg、収率39.4%)。MS (ES+) m/z: 479.3 [(M+H)+]。
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタジュウテリオプロパン-2-イル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
標題化合物を、実施例183と同様にして、ナトリウムtert-ブトキシド、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物及び2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル(tBuXPhos、CAS[564483-19-8])と共に3-ブロモ-5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタジュウテリオプロパン-2-イル)-1,2,4-トリアゾール(Int-202、40mg、117μmol)及び(1R,5S,8s)-3-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-128、32.9mg、141μmol)から、調製した。反応物を80℃に30分間加熱した。この化合物をオフホワイト色の固体として単離した(10.1mg、収率17.4%)。MS (ES+) m/z: 495.3 [(M+H)+]。
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタジュウテリオプロパン-2-イル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
標題化合物を、実施例184と同様にして、ナトリウムtert-ブトキシド、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物及び2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル(tBuXPhos、CAS[564483-19-8])と共に3-ブロモ-5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタジュウテリオプロパン-2-イル)-1,2,4-トリアゾール(Int-202、40mg、117μmol)及び(1R,5S,8s)-3-(2-メトキシ-4-ピリジル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-111、32.8mg、141μmol)から、調製した。反応物を80℃に30分間加熱した。この化合物をオフホワイト色の固体として単離した(30.5mg、収率52.7%)。MS (ES+) m/z: 494.3 [(M+H)+]。
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタジュウテリオプロパン-2-イル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
標題化合物を、実施例202と同様にして、ナトリウムtert-ブトキシド、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物及び2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル(tBuXPhos、CAS[564483-19-8])と共に3-ブロモ-5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタジュウテリオプロパン-2-イル)-1,2,4-トリアゾール(Int-202、40mg、117μmol)及び(1R,5S,8s)-3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-105、29.3mg、141μmol)から、調製した。反応物を80℃に30分間加熱した。この化合物をオフホワイト色の固体として単離した(20.5mg、収率37.3%)。MS (ES+) m/z: 469.1 [(M+H)+]。
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタジュウテリオプロパン-2-イル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
標題化合物を、実施例187と同様にして、ナトリウムtert-ブトキシド、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物及び1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1’-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン(Q-Phos、CAS[312959-24-3])と共に3-ブロモ-5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタジュウテリオプロパン-2-イル)-1,2,4-トリアゾール(Int-202、60mg、176μmol)及び(1R,5S,8s)-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-102、43.9mg、211μmol)から、調製した。反応物を、マイクロ波中で120℃に30分間加熱した。この化合物を明褐色の固体として単離した(9.2mg、収率11.2%)。MS (ES+) m/z: 469.3 [(M+H)+]。
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-(トリジュウテリオメチル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
標題化合物を、実施例181と同様にして、ナトリウムtert-ブトキシド、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物及び2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル(tBuXPhos、CAS[564483-19-8])と共に3-ブロモ-5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-(トリジュウテリオメチル)-1,2,4-トリアゾール(Int-204、40mg、129μmol)及び(1R,5S,8s)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-114、33.9mg、155μmol)から、調製した。反応物を80℃に30分間加熱した。この化合物を白色の固体として単離した(25.4mg、収率44%)。MS (ES+) m/z: 447.2 [(M+H)+]。
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-(トリジュウテリオメチル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
標題化合物を、実施例181と同様にして、ナトリウムtert-ブトキシド、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物及び2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル(tBuXPhos、CAS[564483-19-8])と共に3-ブロモ-5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-(トリジュウテリオメチル)-1,2,4-トリアゾール(Int-205、40mg、129μmol)及び(1R,5S,8s)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-114、33.9mg、155μmol)から、調製した。反応物を80℃に30分間加熱した。この化合物をオフホワイト色の固体として単離した(16.6mg、収率28.7%)。MS (ES+) m/z: 447.2 [(M+H)+]。
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-(トリジュウテリオメチル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
標題化合物を、実施例183と同様にして、ナトリウムtert-ブトキシド、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物及び2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル(tBuXPhos、CAS[564483-19-8])と共に3-ブロモ-5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-(トリジュウテリオメチル)-1,2,4-トリアゾール(Int-205、40mg、129μmol)及び(1R,5S,8s)-3-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-128、36.3mg、155μmol)から、調製した。反応物を80℃に30分間加熱した。この化合物をオフホワイト色の固体として単離した(13.3mg、収率22.2%)。MS (ES+) m/z: 463.2 [(M+H)+]。
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-(トリジュウテリオメチル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
標題化合物を、実施例184と同様にして、ナトリウムtert-ブトキシド、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物及び2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル(tBuXPhos、CAS[564483-19-8])と共に3-ブロモ-5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-(トリジュウテリオメチル)-1,2,4-トリアゾール(Int-205、40mg、129μmol)及び(1R,5S,8s)-3-(2-メトキシ-4-ピリジル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-111、36.2mg、155μmol)から、調製した。反応物を80℃に30分間加熱した。この化合物を白色の固体として単離した(31.8mg、収率53.3%)。MS (ES+) m/z: 463.2 [(M+H)+]。
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-(1,1,2,2,2-ペンタジュウテリオエチル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
標題化合物を、実施例181と同様にして、ナトリウムtert-ブトキシド、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物及び2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル(tBuXPhos、CAS[564483-19-8])と共に3-ブロモ-5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-(1,1,2,2,2-ペンタジュウテリオエチル)-1,2,4-トリアゾール(Int-207、40mg、123μmol)及び(1R,5S,8s)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-114、32.2mg、147μmol)から、調製した。反応物を80℃に30分間加熱した。この化合物を明黄色の固体として単離した(15.3mg、収率26.9%)。MS (ES+) m/z: 463.3 [(M+H)+]。
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-(1,1,2,2,2-ペンタジュウテリオエチル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
標題化合物を、実施例181と同様にして、ナトリウムtert-ブトキシド、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物及び2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル(tBuXPhos、CAS[564483-19-8])と共に3-ブロモ-5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-(1,1,2,2,2-ペンタジュウテリオエチル)-1,2,4-トリアゾール(Int-208、40mg、123μmol)及び(1R,5S,8s)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-114、32.2mg、147μmol)から、調製した。反応物を80℃に30分間加熱した。この化合物をオフホワイト色の固体として単離した(13.1mg、収率23%)。MS (ES+) m/z: 463.3 [(M+H)+]。
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-(1,1,2,2,2-ペンタジュウテリオエチル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
標題化合物を、実施例183と同様にして、ナトリウムtert-ブトキシド、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物及び2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル(tBuXPhos、CAS[564483-19-8])と共に3-ブロモ-5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-(1,1,2,2,2-ペンタジュウテリオエチル)-1,2,4-トリアゾール(Int-208、30mg、92.1μmol)及び(1R,5S,8s)-3-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-128、25.9mg、111μmol)から、調製した。反応物を80℃に30分間加熱した。この化合物を白色の固体として単離した(8.9mg、収率20.2%)。MS (ES+) m/z: 479.3 [(M+H)+]。
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-(1,1,2,2,2-ペンタジュウテリオエチル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
標題化合物を、実施例184と同様にして、ナトリウムtert-ブトキシド、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物及び2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル(tBuXPhos、CAS[564483-19-8])と共に3-ブロモ-5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-(1,1,2,2,2-ペンタジュウテリオエチル)-1,2,4-トリアゾール(Int-208、30mg、92.1μmol)及び(1R,5S,8s)-3-(2-メトキシ-4-ピリジル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-111、25.8mg、111μmol)から、調製した。反応物を80℃に30分間加熱した。この化合物を白色の固体として単離した(22.3mg、収率50.6%)。MS (ES+) m/z: 478.3 [(M+H)+]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
8mLのマイクロ波バイアル中で、(1R,5S,8s)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-114、124mg、567μmol)、3-ブロモ-5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-210、177mg、473μmol)、及びナトリウムtert-ブトキシド(114mg、1.2mmol)を、1,4-ジオキサン(5mL)中に懸濁した。フラスコをアルゴンで十分に脱気した。1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1’-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン(「Q-phos」、CAS[312959-24-3]、53.7mg、75.6μmol)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(39.1mg、37.8μmol)を続けて加えた。バイアルを再びアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で110℃にて30分間加熱した。その後、水(30mL)を加え、混合物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(2×20mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、ジクロロメタン/メタノール、勾配 100:0~95:5 v/vで溶離)、続いて分取HPLC(YMC-Actus Triart C18、100×30mm×5μm、アセトニトリル/(水+0.1%トリエチルアミン)、勾配 20:80~98:2 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を白色の泡状物として得た(82mg、34%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=0.99分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.50-1.61 (m, 2 H), 1.78-1.90 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 2.42-2.51 (m, 2 H), 3.04-3.14 (m, 2 H), 3.75 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.04 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.06-4.22 (m, 2 H), 4.51 (q, J = 8.2 Hz, 2 H), 6.35 (s, 1 H), 6.99-7.08 (m, 2 H), 7.16-7.20 (m, 1 H), 8.51 (s, 1 H)。MS (ES+) m/z 512.1、514.0 [M+H、Cl同位体]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
8mLのマイクロ波バイアル中で、(1R,5S,8s)-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-111、135mg、577μmol)、3-ブロモ-5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-210、180mg、481μmol)、及びナトリウムtert-ブトキシド(92mg、961μmol)を、1,4-ジオキサン(5mL)中に懸濁した。フラスコをアルゴンで十分に脱気した。1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1’-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン(「Q-phos」、CAS[312959-24-3]、54.7mg、77μmol)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(40mg、38μmol)を続けて加えた。バイアルを再びアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で110℃にて30分間加熱した。その後、水(30mL)を加え、混合物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(2×20mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、ジクロロメタン/メタノール、勾配 100:0~95:5 v/vで溶離)、続いて分取HPLC(YMC-Actus Triart C18、100×30mm×5μm、アセトニトリル/(水+0.1%トリエチルアミン)、勾配 20:80~98:2 v/vで溶離)で精製して、標題化合物を白色の泡状物として得た(30mg、11%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=1.07分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.59-1.67 (m, 2 H), 1.82-1.91 (m, 2 H), 2.44-2.51 (m, 2 H), 3.02-3.10 (m, 2 H), 3.59 (dd, J = 3.2, 11.9 Hz, 2 H), 3.70 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 4.04 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 4.51 (q, J = 8.2 Hz, 2 H), 6.00 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 6.35 (dd, J = 2.4, 6.2 Hz, 1 H), 6.99-7.07 (m, 2 H), 7.17-7.20 (m, 1 H), 7.87 (d, J = 6.2 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 527.1、529.0 [M+H、Cl同位体]。
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロフェノキシ)-1-(2-フルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
20mLのマイクロ波バイアル中で、(1R,5S,8s)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(Int-114、131mg、599μmol)、3-ブロモ-5-(3-クロロフェノキシ)-1-(2-フルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(Int-90、160mg、499μmol)、及びナトリウムtert-ブトキシド(96mg、1.0mmol)を、1,4-ジオキサン(12mL)中に懸濁した。フラスコをアルゴンで十分に脱気した。1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1’-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン(「Q-phos」、CAS[312959-24-3]、57mg、80μmol)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(41mg、40μmol)を続けて加えた。バイアルを再びアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で110℃にて30分間加熱した。その後、水(30mL)を加え、混合物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(硫酸ナトリウム)、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、ジクロロメタン/メタノール、勾配 100:0~90:10 v/vで溶離)、続いて分取キラルHPLC(Reprosil chiral-NR、n-ヘプタン/エタノール、70:30 v/v アイソクラチックで溶離)で精製して、標題化合物を白色の泡状物として得た(65mg、28%)。HPLC(メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間=0.93分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.50-1.59 (m, 2 H), 1.79-1.89 (m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.43-2.50 (m, 2 H), 3.05-3.14 (m, 2 H), 3.75 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.99 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.06-4.19 (m, 2 H), 4.23 (td, J = 4.8, 24.8 Hz, 2 H), 4.77 (td, J = 4.8, 46.7 Hz, 2 H), 6.34 (s, 1 H), 7.15-7.24 (m, 2 H), 7.29-7.36 (m, 2 H), 8.51 (d, J = 0.8 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 458.6、460.6 [M+H、Cl同位体]。
Claims (21)
- 式I
[式中、
HetArは、
から選択される5員又は6員のヘテロアリール基であり、
ここで、
R1は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり、2つのR1が存在する場合、同じでも異なっていてもよく;
R2は、
低級アルキル、又はその単重水素化若しくは多重水素化誘導体、
ハロゲン又は低級アルコキシにより置換されている低級アルキル、
置換されていない又はハロゲンにより置換されている低級アルケニル、
置換されていない又はハロゲンにより置換されているシクロアルキル若しくはCH2-シクロアルキル、又は
置換されていない又は低級アルキルにより置換されているヘテロシクロアルキル若しくはCH2-ヘテロシクロアルキル
であり;
R3は、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、又はS(O)2-低級アルキルであり;
nは、1、2又は3であり;nが>1である場合には、R3は、同じでも異なっていてもよい]
で示される化合物、或いはその薬学的に活性な酸付加塩、又はそのラセミ混合物。 - 式I-a
[式中、
R1が、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり;
R2が、
低級アルキル、又はその単重水素化若しくは多重水素化誘導体、
ハロゲン又は低級アルコキシにより置換されている低級アルキル、
置換されていない又はハロゲンにより置換されている低級アルケニル、
置換されていない又はハロゲンにより置換されているシクロアルキル若しくはCH2-シクロアルキル、又は
置換されていない又は低級アルキルにより置換されているヘテロシクロアルキル若しくはCH2-ヘテロシクロアルキル
であり;
R3が、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、又はS(O)2-低級アルキルであり;
nが、1、2又は3であり;nが>1である場合には、R3が、同じでも異なっていてもよい]
で示される請求項1記載の化合物、或いはその薬学的に活性な酸付加塩、又はそのラセミ混合物。 - (1R,5S,8s)-N-(5-(2-クロロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(3-メチル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミンである、請求項2記載の式I-aで示される化合物。
- 式I-b
[式中、
R1が、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり;
R2が、
低級アルキル、又はその単重水素化若しくは多重水素化誘導体、
ハロゲン又は低級アルコキシにより置換されている低級アルキル、
置換されていない又はハロゲンにより置換されている低級アルケニル、
置換されていない又はハロゲンにより置換されているシクロアルキル若しくはCH2-シクロアルキル、又は
置換されていない又は低級アルキルにより置換されているヘテロシクロアルキル若しくはCH2-ヘテロシクロアルキル
であり;
R3が、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、又はS(O)2-低級アルキルであり;
nが、1、2又は3であり;nが>1である場合には、R3が、同じでも異なっていてもよい]
で示される請求項1記載の化合物、或いはその薬学的に活性な酸付加塩、又はそのラセミ混合物。 - (1R,5S,8s)-N-(5-(2-クロロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(3-メチルイソチアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-フルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(3-メチルイソチアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(3-メチルイソチアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(1-(プロパン-2-イル)-5-(2-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(3-メチルイソチアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(2-フルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(3-メチルイソチアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-3-(3-メチル-1,2-チアゾール-5-イル)-N-[1-(プロパン-2-イル)-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(4-フルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(3-メチル-1,2-チアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-{5-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-3-(3-メチル-1,2-チアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-3-(3-メチル-1,2-チアゾール-5-イル)-N-[1-(プロパン-2-イル)-5-[3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(3-メチル-1,2-チアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(4-メタンスルホニルフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(3-メチル-1,2-チアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン、又は
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-メタンスルホニルフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(3-メチル-1,2-チアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
である、請求項4記載の式I-bで示される化合物。 - 式I-c
[式中、
R1が、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり;
R2が、
低級アルキル、又はその単重水素化若しくは多重水素化誘導体、
ハロゲン又は低級アルコキシにより置換されている低級アルキル、
置換されていない又はハロゲンにより置換されている低級アルケニル、
置換されていない又はハロゲンにより置換されているシクロアルキル若しくはCH2-シクロアルキル、又は
置換されていない又は低級アルキルにより置換されているヘテロシクロアルキル若しくはCH2-ヘテロシクロアルキル
であり;
R3が、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、又はS(O)2-低級アルキルであり;
nが、1、2又は3であり;nが>1である場合には、R3が、同じでも異なっていてもよい]
で示される請求項1記載の化合物、或いはその薬学的に活性な酸付加塩、又はそのラセミ混合物。 - (1R,5S,8s)-N-{5-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(1-(プロパン-2-イル)-5-(2-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-N-[1-(プロパン-2-イル)-5-[3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-N-[1-(プロパン-2-イル)-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-フルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-N-[1-(プロパン-2-イル)-5-[3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-フルオロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-N-[1-(プロパン-2-イル)-5-[2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-{5-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-{5-[3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-N-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-N-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-N-{5-[3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-{5-[4-フルオロ-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-{5-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-{5-[4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-{5-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[1-(プロパン-2-イル)-5-[4-(トリフルオロメトキシ)-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)(1R,5S,8s)-N-[5-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-4-メチルフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-2-メチルフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-5-メチルフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン、又は
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタジュウテリオプロパン-2-イル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
である、請求項6記載の式I-cで示される化合物。 - 式I-d
[式中、
R1が、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり;
R2が、
低級アルキル、又はその単重水素化若しくは多重水素化誘導体、
ハロゲン又は低級アルコキシにより置換されている低級アルキル、
置換されていない又はハロゲンにより置換されている低級アルケニル、
置換されていない又はハロゲンにより置換されているシクロアルキル若しくはCH2-シクロアルキル、又は
置換されていない又は低級アルキルにより置換されているヘテロシクロアルキル若しくはCH2-ヘテロシクロアルキル
であり;
R3が、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、又はS(O)2-低級アルキルであり;
nが、1、2又は3であり;nが>1である場合には、R3が、同じでも異なっていてもよい]
で示される請求項1記載の化合物、或いはその薬学的に活性な酸付加塩、又はそのラセミ混合物。 - (1R,5S,8s)-N-(5-(3-フルオロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-[1-(プロパン-2-イル)-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-[1-(プロパン-2-イル)-5-[3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-[1-(プロパン-2-イル)-5-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロフェノキシ)-1-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-N-[1-(プロパン-2-イル)-5-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-{5-[2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-{5-[4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-{5-[3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-[1-(プロパン-2-イル)-5-[4-(トリフルオロメトキシ)-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-{5-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-5-メチルフェノキシ)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロフェノキシ)-1-エチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロフェノキシ)-1-プロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-プロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン、又は
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタジュウテリオプロパン-2-イル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
である、請求項8記載の式I-dで示される化合物。 - 式I-e
[式中、
R1が、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり、同じでも異なっていてもよく;
R2が、
低級アルキル、又はその単重水素化若しくは多重水素化誘導体、
ハロゲン又は低級アルコキシにより置換されている低級アルキル、
置換されていない又はハロゲンにより置換されている低級アルケニル、
置換されていない又はハロゲンにより置換されているシクロアルキル若しくはCH2-シクロアルキル、又は
置換されていない又は低級アルキルにより置換されているヘテロシクロアルキル若しくはCH2-ヘテロシクロアルキル
であり;
R3が、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、又はS(O)2-低級アルキルであり;
nが、1、2又は3であり;nが>1である場合には、R3が、同じでも異なっていてもよい]、
で示される請求項1記載の化合物、或いはその薬学的に活性な酸付加塩、又はそのラセミ混合物。 - (1R,5S,8s)-N-{5-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-3-[2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-[2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(2-フルオロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(2-[トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[1-(プロパン-2-イル)-5-[3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-[2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-フルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-[2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-フルオロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-フルオロフェノキシ)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-3-(2-クロロピリジン-4-イル)-N-(5-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-3-(2-クロロピリジン-4-イル)-N-(5-(3-フルオロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロフェノキシ)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(5-フルオロ-2-メチルピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロフェノキシ)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロフェノキシ)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(2-クロロピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロフェノキシ)-1-エチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロフェノキシ)-1-エチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(2-クロロピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロフェノキシ)-1-プロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロフェノキシ)-1-プロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(2-クロロピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-5-メチルフェノキシ)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(2-クロロピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-フルオロ-5-メチルフェノキシ)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(2-クロロピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(2-メトキシ-4-ピリジル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-フルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(2,3-ジフルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(2,3-ジフルオロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-フルオロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S)-N-[5-(3-クロロ-2-フルオロ-フェノキシ)-1-イソプロピル-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(2-メトキシ-4-ピリジル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(2-クロロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(2-クロロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-2-フルオロ-フェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(2-メトキシ-4-ピリジル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-エチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-プロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-イソブチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-((3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタジュウテリオプロパン-2-イル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-(トリジュウテリオメチル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-(1,1,2,2,2-ペンタジュウテリオエチル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン、又は
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
である、請求項10記載の式I-eで示される化合物。 - 式I-f
[式中、
R1が、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり;
R2が、
低級アルキル、又はその単重水素化若しくは多重水素化誘導体、
ハロゲン又は低級アルコキシにより置換されている低級アルキル、
置換されていない又はハロゲンにより置換されている低級アルケニル、
置換されていない又はハロゲンにより置換されているシクロアルキル若しくはCH2-シクロアルキル、又は
置換されていない又は低級アルキルにより置換されているヘテロシクロアルキル若しくはCH2-ヘテロシクロアルキル
であり;
R3が、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、又はS(O)2-低級アルキルであり;
nが、1、2又は3であり;nが>1である場合には、R3が、同じでも異なっていてもよい]
で示される請求項1記載の化合物、或いはその薬学的に活性な酸付加塩、又はそのラセミ混合物。 - (1R,5S,8s)-N-(5-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
((1R,5S,8s)-N-(5-(3-フルオロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロフェノキシ)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(1-メチル-5-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-3-(6-クロロピリミジン-4-イル)-N-[1-(プロパン-2-イル)-5-[3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロフェノキシ)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メトキシピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-クロロピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-3-(6-クロロピリミジン-4-イル)-N-[5-(3-フルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロフェノキシ)-1-エチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロフェノキシ)-1-エチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-クロロピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロフェノキシ)-1-プロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロフェノキシ)-1-プロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-クロロピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-クロロピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-フルオロ-5-メチルフェノキシ)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-クロロピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-5-メチルフェノキシ)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-フルオロ-5-メチルフェノキシ)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(1-シクロプロピル-5-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(2,3-ジフルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-イソプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(4-フルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-フルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S)-N-[5-(5-クロロ-2-フルオロ-フェノキシ)-1-イソプロピル-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-2-フルオロ-フェノキシ)-1-イソプロピル-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(2,3-ジフルオロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(2-クロロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-(2-フルオロビニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-(2-フルオロビニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-1-(2-フルオロビニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-(2-フルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-ビニル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-(2-フルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-ビニル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-(2-メトキシエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-(2-メトキシエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロフェノキシ)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロフェノキシ)-1-(2-フルオロビニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-1-(2-フルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-1-ビニル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(2-クロロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S)-N-[5-(3-クロロ-2-フルオロ-フェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(2-クロロフェノキシ)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(2-クロロフェノキシ)-1-(2-フルオロビニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-(メトキシメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(4-クロロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-1-(2-フルオロビニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(2-クロロフェノキシ)-1-(2-フルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-1-(2-フルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-1-ビニル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(2-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-1-イソプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-1-イソプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1S,5R.8s)-N-[5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(4-クロロフェノキシ)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1S,5R.8s)-N-[5-(3-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-1-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1S,5R.8s)-N-[5-(2-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-1-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-エチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-1-エチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(2-クロロフェノキシ)-1-エチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S)-N-[5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-エチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-プロピル-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-1-プロピル-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(2-クロロフェノキシ)-1-プロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-プロピル-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-(2-メチルプロピル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(2-クロロフェノキシ)-1-イソブチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-イソブチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-[(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-[(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-[2-メトキシプロピル]-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-((3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-((3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-(オキセタン-3-イル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-(オキセタン-3-イル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-(オキソラン-3-イル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-(オキソラン-3-イル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-シクロブチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-シクロブチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-(1,1,1,3,3,3-ヘキサジュウテリオプロパン-2-イル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタジュウテリオプロパン-2-イル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタジュウテリオプロパン-2-イル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-(トリジュウテリオメチル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-(トリジュウテリオメチル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-(1,1,2,2,2-ペンタジュウテリオエチル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-(1,1,2,2,2-ペンタジュウテリオエチル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン、又は
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロフェノキシ)-1-(2-フルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
である、請求項12記載の式I-fで示される化合物。 - 式I-g
[式中、
R1が、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり;
R2が、
低級アルキル、又はその単重水素化若しくは多重水素化誘導体、
ハロゲン又は低級アルコキシにより置換されている低級アルキル、
置換されていない又はハロゲンにより置換されている低級アルケニル、
置換されていない又はハロゲンにより置換されているシクロアルキル若しくはCH2-シクロアルキル、又は
置換されていない又は低級アルキルにより置換されているヘテロシクロアルキル若しくはCH2-ヘテロシクロアルキル
であり;
R3が、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、又はS(O)2-低級アルキルであり;
nが、1、2又は3であり;nが>1である場合には、R3が、同じでも異なっていてもよい]
で示される請求項1記載の化合物、或いはその薬学的に活性な酸付加塩、又はそのラセミ混合物。 - (1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロフェノキシ)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-クロロピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-5-メチルフェノキシ)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-クロロピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロフェノキシ)-1-エチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロフェノキシ)-1-プロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロフェノキシ)-1-プロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-クロロピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-5-メチルフェノキシ)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロフェノキシ)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロフェノキシ)-1-エチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-クロロピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロフェノキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-クロロピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-フルオロ-5-メチルフェノキシ)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-クロロピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロフェノキシ)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-クロロピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロフェノキシ)-1-(2-フルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-クロロピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロフェノキシ)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロフェノキシ)-1-(2-フルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-フルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(2,3-ジフルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S)-N-[5-(3-クロロ-2-フルオロ-フェノキシ)-1-イソプロピル-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-エチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-プロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-イソブチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-((3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタジュウテリオプロパン-2-イル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-(トリジュウテリオメチル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン、又は
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-(1,1,2,2,2-ペンタジュウテリオエチル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン
である、請求項14記載の式I-gで示される化合物。 - a)式II
で示される化合物を、式III
で示される化合物と反応させて、式I
で示される化合物にすること
[これらの式中、各置換基は、請求項1に記載される意味を有し、Xは、ハロゲンである]、及び
所望により、得られた化合物を、薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること;
又は
b)式VI
で示される化合物を、式
HetAr-X
で示される化合物と反応させて、式
で示される化合物にすること
[これらの式中、各基は、請求項1に記載される意味を有し、Xは、ハロゲンである]、又は
所望により、得られた化合物を、薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること
を含む、式Iで示される請求項1~15のいずれか一項に定義される化合物を調製するための方法。 - 請求項1~15に特許請求される1つ以上の化合物と薬学的に許容し得る賦形剤とを含有する、医薬。
- アルツハイマー病、脳アミロイドアンギオパチー、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血(HCHWA-D)、多発梗塞性認知症、パンチドランカー、又はダウン症候群を処置するための、請求項17記載の医薬。
- アルツハイマー病、脳アミロイドアンギオパチー、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血(HCHWA-D)、多発梗塞性認知症、パンチドランカー、又はダウン症候群の処置用の医薬を製造するための、請求項1~15のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 治療活性物質として使用するための、請求項1~15のいずれか一項記載の化合物。
- アルツハイマー病、脳アミロイドアンギオパチー、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血(HCHWA-D)、多発梗塞性認知症、パンチドランカー、又はダウン症候群を処置するための、請求項1~15のいずれか一項記載の化合物。
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