CN111712492B

CN111712492B - 作为lpa拮抗剂的环己基酸三唑唑类

Info

Publication number: CN111712492B
Application number: CN201880089521.5A
Authority: CN
Inventors: 施琰; 郑泰华; 王莹; 李峻; 方天安; J·R·考特; 史俊; 张�浩; L·J·肯尼迪; 陶式微
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2017-12-19
Filing date: 2018-12-18
Publication date: 2024-05-31
Anticipated expiration: 2038-12-18

Abstract

本发明提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中所有变量如本文所定义。这些化合物为选择性LPA受体抑制剂。

Description

作为LPA拮抗剂的环己基酸三唑唑类

相关申请的交叉引用

本申请要求2017年12月19日提交的美国临时申请号62/607,488的优先权；将其全部内容通过引用并入本文。

技术领域

本发明涉及新颖的经取代三唑化合物、含有所述化合物的组合物和使用所述化合物(例如)治疗与一或多种溶血磷脂酸(LPA)受体有关的病症的方法。

背景技术

溶血磷脂为膜源生物活性脂质介体，医学上最重要者的一种为溶血磷脂酸(LPA)。LPA并非单一分子实体，而为含有具有不同长度及饱和度的脂肪酸的内源性结构变体的集合体(Fujiwara等人，J Biol.Chem.,2005,280,35038-35050)。LPA的结构主链为衍生自基于甘油的磷脂，例如磷脂酰胆碱(PC)或磷脂酸(PA)。

LPA为生物活性脂质(信号传导脂质)，其通过结合至相同种类的7-跨膜结构域G蛋白偶联(GPCR)受体调控各种细胞信号传导途径(Chun,J.,Hla,T.,Spiegel,S.,Moolenaar,W.,Editors,Lysophospholipid Receptors:Signaling and Biochemistry,2013,Wiley；ISBN:978-0-470-56905-4&Zhao,Y.等人，Biochim.Biophys.Acta(BBA)-Mol.Cell Biol.OfLipids,2013,1831,86-92)。目前已知LPA受体指定为LPA₁、LPA₂、LPA₃、LPA₄、LPA₅和LPA₆(Choi,J.W.,Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.,2010,50,157-186；Kihara,Y.等人，Br.J.Pharmacol.,2014,171,3575-3594)。

LPA长期以来被认为是真核细胞和原核细胞中的磷脂生物合成的前体，但LPA最近仅呈现为由活化细胞、尤其血小板快速产生和释放以通过作用于特定细胞表面受体影响靶细胞的信号传导分子(例如参见Moolenaar等人，BioEssays,2004,26,870-881和vanLeewen等人，Biochem.Soc.Trans.,2003,31,1209-1212)。除在内质网中合成并处理成较复杂磷脂外，可经由在细胞活化后水解预存在磷脂生成LPA；举例而言，sn-2位通常因脱酰化而缺少脂肪酸残基，从而仅留下酯化成脂肪酸的sn-1羟基。此外，LPA产生中的关键酶为自分泌运动因子(lysoPLD/NPP2)，其可为癌基因的产物，此乃因许多肿瘤类型上调自分泌运动因子(Brindley,D.,J.Cell Biochem.2004,92,900-12)。已报道人血浆和血清以及人支气管肺泡灌洗液(BALF)中的LPA浓度，包括使用敏感且特定的LC/MS和LC/MS/MS操作进行测定(Baker等人，Anal.Biochem.,2001,292,287-295；Onorato等人，J.Lipid Res.,2014,55,1784-1796)。

LPA影响宽范围的生物学反应，包括诱导细胞增殖、刺激细胞迁移和神经突回缩、间隙连接闭合和甚至粘菌趋化(Goetzl,等人，Scientific World J.,2002,2,324-338；Chun,J.,Hla,T.,Spiegel,S.,Moolenaar,W.,Editors,Lysophospholipid Receptors:Signaling and Biochemistry,2013,Wiley；ISBN:978-0-470-56905-4)。随着测试愈来愈多的细胞系统的LPA反应性，关于LPA生物学的知识体继续发展。举例而言，现已知，除刺激细胞生长和增殖外，LPA还促进细胞张力和细胞表面纤连蛋白结合(其为伤口修复和再生中的重要事件)(Moolenaar等人，BioEssays,2004,26,870-881)。最近，抗细胞凋亡活性也归因于LPA，且最近报道，PPARγ为LPA的受体/靶标(Simon等人，J.Biol.Chem,2005,280,14656-14662)。

纤维化为不受控组织愈合过程的结果，该过程引起细胞外基质(ECM)的过量累积和不充分吸收且最终造成终端器官衰竭(Rockey,D.C.等人，New Engl.J.Med.,2015,372,1138-1149)。已报道，LPA₁受体过度表达于特发性肺纤维化(IPF)患者中。LPA₁受体敲除小鼠可免于博来霉素(bleomycin)诱导的肺纤维化(Tager等人，Nature Med.,2008,14,45-54)。LPA₁拮抗剂BMS-986020在26周临床试验中于IPF患者中显示出显著降低FVC(用力肺活量)下降速率(Palmer等人，Chest,2018,154,1061-1069)。LPA途径抑制剂(例如LPA₁拮抗剂)显示为化学预防抗纤维化剂以治疗大鼠模型中的肝细胞癌(Nakagawa等人，Cancer Cell,2016,30,879-890)。

因此，拮抗LPA₁受体可用于治疗纤维化(例如肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化、动脉纤维化和全身性硬化)和由此源自纤维化的疾病(肺纤维化-特发性肺纤维化[IPF]、肝纤维化-非酒精性脂肪性肝炎[NASH]、肾纤维化-糖尿病性肾病变、全身性硬化-硬皮病等)。

发明内容

本发明提供新颖的经取代三唑化合物(包括其立体异构体、互变异构体和药学上可接受的盐或溶剂合物)，其可用作针对一或多种溶血磷脂酸(LPA)受体、尤其LPA1受体的拮抗剂。

本发明还提供用于制备本发明化合物的方法和中间体。

本发明还提供药物组合物，其包括药学上可接受的载体和至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物。

本发明化合物可用于治疗其中LPA发挥作用的病状。

本发明化合物可用于疗法中。

本发明化合物可用以制造用于治疗其中抑制LPA的生理学活性有用的病状的药物，所述病状为(例如)其中LPA受体参与、涉及疾病的病因或病理学或另外与至少一种疾病症状有关的疾病。

在另一方面，本发明涉及治疗以下疾病的方法：器官(肝、肾、肺、心脏等以及皮肤)纤维化、肝病(急性肝炎、慢性肝炎、肝纤维化、肝硬化、门静脉高血压、再生衰竭、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝功能减退、肝血流病症等)、细胞增殖性疾病[癌症(实体肿瘤、实体肿瘤转移、血管纤维瘤、骨髓瘤、多发性骨髓瘤、卡波西肉瘤(Kaposi's sarcoma)、白血病、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)等)和癌细胞侵袭性转移等]、炎性疾病(牛皮癣、肾病变、肺炎等)、胃肠道疾病(肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、异常胰腺分泌等)、肾病、泌尿道相关疾病(良性前列腺增生或与神经病性膀胱病有关的症状)、骨髓肿瘤、椎间盘突出、脊椎管狭窄症、源自糖尿病的症状、下泌尿道疾病(下泌尿道阻塞等)、下泌尿道的炎性疾病、排尿障碍、尿频等)、胰腺病、异常血管生成相关疾病(动脉阻塞等)、硬皮症、脑相关疾病(脑梗塞、脑出血等)、神经病性疼痛、外周神经病变等、眼部疾病(年龄相关性黄斑变性(AMD)、糖尿病性视网膜病变、增殖性玻璃体视网膜病变(PVR)、瘢痕性类天疱疮、青光眼滤过手术结疤等)。

在另一方面，本发明涉及治疗至少一种LPA受体由LPA活化后促成疾病、病症或病状的症状或进展的疾病、病症或病状的方法。这些疾病、病症或病状可源自基因、医源性、免疫学、感染性、代谢、致癌性、毒性、手术和/或创伤性病因中的一或多种。

在另一方面，本发明涉及治疗肾纤维化、肺纤维化、肝纤维化、动脉纤维化和全身性硬化的方法，其包括向需要此类治疗的患者给予如上文所述的本发明化合物。

在一个方面，本发明提供本文所述的包括LPA受体拮抗剂、尤其LPA1拮抗剂的方法、化合物、药物组合物和药物。

本发明化合物可单独、与本发明的其他化合物组合或与一或多种、优选一至两种其他药物组合使用。

下文的公开内容将以展开形式阐述本发明的这些及其他特征。

具体实施方式

I.本发明化合物

在一个方面，本发明尤其提供式(I)化合物：

或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中

X¹、X²、X³和X⁴各自独立地为CR⁵或N；条件是X¹、X²、X³或X⁴中的不超过两个为N；

Q¹、Q²和Q³中的一个为NR⁶，且其余两个为N；且虚线圆表示形成芳香族环的任选键；

L为共价键或经0至4个R⁷取代的C_1-4亚烷基；

Z为CHR^8a、NR^8b或O；

Y环为含有一个氮原子(作为环的一部分)和至少一个选自氮、氧和硫的其他杂原子(作为环的一部分)的唑部分或5元杂环基；且术语“唑”是指含有一个氮原子(作为环的一部分)和至少一个选自氮、氧和硫的其他杂原子(作为环的一部分)的5元杂芳基；

R¹为(-CH₂)_aR⁹；

a为0或1的整数；

R²各自独立地为卤素、氰基、羟基、氨基、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、4至6元杂环基、烷基氨基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基或卤代烷氧基；

n为0、1或2的整数；

R³为卤素、氰基、羟基、氨基、氧代、-OR^a、-SR^a、＝S、-NR^cR^c、＝NH、＝N-OH、＝NR^a、＝N-OR^a、-NO₂、-S(O)₂R^a、-S(O)₂NHR^b、-S(O)₂NR^cR^c、-S(O)₂OR^b、-OS(O)₂R^b、-OS(O)₂OR^b、-P(O)(OR^b)(OR^b)、-C(O)R^b、-C(NR^b)R^b、-C(O)OR^b、-C(O)NR^cR^c、-C(NR^b)NR^cR^c、-OC(O)R^b、-NR^bC(O)R^b、-OC(O)OR^b、-NR^bC(O)OR^b、-OC(O)NR^cR^c、-NR^bC(O)NR^cR^c、-NR^bC(NR^b)R^b、-NR^bC(NR^b)NR^cR^c、C_1-6烷基、C_1-6氘化烷基(完全或部分地氘化)、C_2-6烯基、C_1-6卤代烷基、C_1-6杂烷基、6至10元芳基、芳基烷基、5至10元杂芳基、杂芳基烷基、经0至1个＝CH₂取代的3至8元碳环基、碳环基烷基、4至8元杂环基或杂环基烷基；其中烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基和R^a(自身或作为另一基团的一部分)各自独立地经0至5个R^d取代；

R^a选自C_1-6烷基、C_1-6氘化烷基(完全或部分地氘化)、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、碳环基、碳环基烷基、杂环基和杂环基烷基；

R^b各自独立地为氢或R^a；

R^c各自独立地为R^b；或替代地，两个R^c与和它们所连接的氮原子一起形成4至7元杂环基；

R^d各自独立地选自R^a、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、环烷基氨基、杂环基氨基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、环烷氧基、杂环基氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、卤代烷基氨基、烷氧基烷基氨基、卤代烷氧基烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、芳基氧基、芳烷基氧基、杂芳基氧基、杂芳基烷基氧基、烷基硫基、卤素、氰基、羟基、氨基、氧代、-OR^a、-SR^a、＝S、-NR^cR^c、＝NH、＝N-OH、＝NR^a、＝N-OR^a、-NO₂、-S(O)₂R^a、-S(O)₂NHR^b、-S(O)₂NR^cR^c、-S(O)₂OR^b、-OS(O)₂R^b、-OS(O)₂OR^b、-P(O)(OR^b)(OR^b)、-C(O)R^b、-C(NR^b)R^b、-C(O)OR^b、-C(O)NR^cR^c、-C(NR^b)NR^cR^c、-OC(O)R^b、-NR^bC(O)R^b、-OC(O)OR^b、-NR^bC(O)OR^b、-NR^bC(O)NR^cR^c、-NR^bC(NR^b)R^b和-NR^bC(NR^b)NR^cR^c；或替代地，烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、碳环基或杂环基上的一或两个R^d与和R^d所连接的原子一起形成环状或桥部分；

R⁴各自独立地为卤素、羟基、氨基、氰基、-C(O)NH₂、-C(O)NR^12aR^12b、C(O)OR^12a、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_2-6烷氧基烷基、C_1-4烷氧基、氧代(＝O)或亚氨基(＝NH)；或替代地，R³和R⁴与和它们所连接的原子一起形成环状部分(碳环基或杂环基)；

m为0、1或2的整数；

R⁵为氢、卤素、氰基、羟基、氨基、C_1-6烷基、烷基氨基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基或卤代烷氧基；

R⁶为氢、C_1-6烷基、烷基氨基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基或卤代烷氧基；

R⁷为卤素、氧代、氰基、羟基、氨基、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、4至6元杂环基、烷基氨基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基或卤代烷氧基；

R^8a为氢、卤素、氰基或C_1-4烷基；

R^8b为氢或C_1-4烷基；

R⁹选自-CN、-C(O)OR¹⁰、-C(O)NR^11aR^11b、

R^e为C_1-6烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基或卤代烷氧基烷基；

R¹⁰为氢或C_1-10烷基；

R^11a和R^11b各自独立地为氢、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、4至6元杂环基、烷基氨基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基或卤代烷氧基；

R^12a为C_1-4烷基；且

R^12b为氢或C_1-4烷基。

在一个式(I)的实施方案中，R³为卤素、氰基、羟基、氨基、氧代、-OR^a、-SR^a、＝S、-NR^cR^c、＝NH、＝N-OH、＝NR^a、＝N-OR^a、-NO₂、-S(O)₂R^a、-S(O)₂NHR^b、-S(O)₂NR^cR^c、-S(O)₂OR^b、-OS(O)₂R^b、-OS(O)₂OR^b、-P(O)(OR^b)(OR^b)、-C(O)R^b、-C(NR^b)R^b、-C(O)OR^b、-C(O)NR^cR^c、-C(NR^b)NR^cR^c、-OC(O)R^b、-NR^bC(O)R^b、-OC(O)OR^b、-NR^bC(O)OR^b、-OC(O)NR^cR^c、-NR^bC(O)NR^cR^c、-NR^bC(NR^b)R^b、-NR^bC(NR^b)NR^cR^c、C_1-6烷基、C_1-6氘化烷基(完全或部分地氘化)、C_1-6卤代烷基、C_1-6杂烷基、6至10元芳基、芳基烷基、5至10元杂芳基、杂芳基烷基、3至8元碳环基、碳环基烷基、4至8元杂环基或杂环基烷基；其中烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基和R^a(自身或作为另一基团的一部分)各自独立地经0至5个R^d取代。

在一个式(I)的实施方案中，X²为CR⁵，其中R⁵为氢或C_1-4烷基(例如甲基)。

在任一个前述式(I)的实施方案中，R⁶为氢或C_1-6烷基。

在任一个前述式(I)的实施方案中，

部分为

在任一个前述式(I)的实施方案中，

部分为

Y¹、Y^2a和Y^3a各自独立地选自C或N；且虚线圆表示任选键；其中通过(Y¹、Y²、Y^3a、Y⁴和Y⁵)或(Y¹、Y^2a、Y³、Y⁴和Y⁵)形成的5元环可为芳香族或非芳香族；

Y²、Y³、Y⁴和Y⁵各自独立地选自C、CR^4a、N、NR^4b、S或O；条件是(1)(Y¹、Y²、Y^3a、Y⁴和Y⁵)中的至少一个或(Y¹、Y^2a、Y³、Y⁴和Y⁵)中的至少一个为N或NR^4b，且(2)(Y¹、Y²、Y^3a、Y⁴和Y⁵)中的至少一个或(Y¹、Y^2a、Y³、Y⁴和Y⁵)中的至少一个为C或CR^4a；

R^4a各自独立地为氢、卤素、氧代、亚氨基、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_2-6烷氧基烷基、C_1-4烷氧基；且

R^4b各自独立地为氢或C_1-4烷基。

在任一个前述式(I)的实施方案中，

R³为卤素、氰基、羟基、氨基、-OR^a、-SR^a、-NR^cR^c、C_1-6烷基、C_1-6杂烷基、6至10元芳基、芳基烷基、5至10元杂芳基、杂芳基烷基、3至8元碳环基、碳环基烷基、4至8元杂环基或杂环基烷基；其中烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基和R^a(自身或作为另一基团的一部分)各自独立地经0至5个R^d取代，

R^a选自C_1-6烷基、C_1-6氘化烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、碳环基、碳环基烷基、杂环基和杂环基烷基；

R^b各自独立地为氢或R^a；

R^d各自独立地选自R^a、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、环烷基氨基、杂环基氨基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、环烷氧基、杂环基氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、卤代烷基氨基、烷氧基烷基氨基、卤代烷氧基烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、芳基氧基、芳烷基氧基、杂芳基氧基、杂芳基烷基氧基、烷基硫基、卤素、氰基、羟基、氨基、氧代、-OR^a、-SR^a和-NR^cR^c；或替代地，烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、碳环基或杂环基上的一或两个R^d与和R^d所连接的原子一起形成环状或桥部分。

在任一个前述式(I)的实施方案中，化合物由式(IIa)或(IIb)表示：

Y¹、Y^2a和Y^3a各自独立地选自C或N；

Y²、Y³、Y⁴和Y⁵各自独立地选自C、CR^4a、N、NR^4b、S或O；条件是(Y¹、Y²、Y^3a、Y⁴和Y⁵)中的至少一个或(Y¹、Y^2a、Y³、Y⁴和Y⁵)中的至少一个为N或NR^4b；且虚线圆表示任选键；其中由(Y¹、Y²、Y^3a、Y⁴和Y⁵)或(Y¹、Y^2a、Y³、Y⁴和Y⁵)形成的5元环可为芳香族或非芳香族；

R^4a各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、-C(O)NH₂、-C(O)NR^12aR^12b、C(O)OR^12a、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_2-6烷氧基烷基、C_1-4烷氧基、氧代或亚氨基；或替代地，R³和R^4a与和它们所连接的原子一起形成环状部分(碳环基或杂环基)；

R^12a为C_1-4烷基；

R^12b为氢或C_1-4烷基；

R^4b各自独立地为氢或C_1-4烷基；

R^7a各自独立地为氢、卤素、氰基、羟基、氨基、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、烷基氨基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基或卤代烷氧基；

f为0、1或2的整数；

Z为CH₂或NR^8b；条件是在Z为NR^8b时，Y¹为C；

n为0或1；

R⁶为C_1-4烷基；且

R¹、R²、n、R³、R⁶、R^8b、X¹、X²、X³和X⁴与上文所定义相同。

在一个式(IIa)或(IIb)的实施方案中，X¹为CR⁵，其中R⁵为氢或C_1-4烷基。

在任一个前述式(IIa)或(IIb)的实施方案中，X³为N。

在任一个前述式(IIa)或(IIb)的实施方案中，

部分选自

R^5a各自独立地为卤素、氰基、羟基、氨基、C_1-6烷基、烷基氨基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基或卤代烷氧基；且

d为0、1或2的整数。

在任一个前述式(IIa)或(IIb)的实施方案中，

部分为

且

Y²、Y⁴和Y⁵各自独立地为C、CR^4a、N、O或S。

在任一个前述式(IIa)或(IIb)的实施方案中，

部分为

R⁴为甲基、Cl或F。

在任一个前述式(IIa)或(IIb)的实施方案中，部分为且Y³、Y⁴和Y⁵各自独立地为C、N、O或S。

在任一个前述式(IIa)或(IIb)的实施方案中，

部分为/>

在任一个前述式(IIa)或(IIb)的实施方案中，

部分为/>

在任一个前述式(IIa)或(IIb)的实施方案中，R^7a为氢。

在任一个前述式(IIa)或(IIb)的实施方案中，R¹为CO₂H。

在任一个前述式(IIa)或(IIb)的实施方案中，R²为氢。

在任一个前述式(IIa)或(IIb)的实施方案中，化合物由式(IIIa)或(IIIb)表示：

Y¹和Y^3a各自独立地选自C或N；

Y²、Y⁴和Y⁵各自独立地选自C、CR^4a、N、S或O；条件是Y¹、Y²、Y^3a、Y⁴和Y⁵中的至少一个为N或NR^4b；且虚线圆表示形成芳香族环的任选键；

R^2a为氢、氯、氟或C_1-4烷基；

R^4a各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、-C(O)NH₂、-C(O)NHR、C(O)OR、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_2-6烷氧基烷基或C_1-4烷氧基；

R^4b各自独立地为氢或C_1-4烷基；

R⁵为氢或C_1-4烷基；且

R⁶为C_1-4烷基(例如甲基)；且

R¹、R³、X²、X³和X⁴与上文所定义相同。

在一个式(IIIa)或(IIIb)的实施方案中，两个R^d在连接至环烷基或杂环基时与和它们所连接的原子一起形成桥部分。

在另一个式(IIIa)或(IIIb)的实施方案中，R³和R^4a与和它们所连接的原子一起形成单环或双环部分。在一个实施方案中，双环部分为杂环基。

在任一个前述式(IIIa)或(IIIb)的实施方案中，部分选自

其中楔形表示朝向观察者的键且虚线表示远离观察者的键。

在任一个前述式(IIIa)或(IIIb)的实施方案中，R¹为CO₂H。

在任一个前述式(IIIa)或(IIIb)的实施方案中，

部分为/>且

R⁵为氢、甲基或乙基。

在任一个前述式(IIIa)或(IIIb)的实施方案中，

部分为

且Y²、Y⁴和Y⁵各自独立地为C、N、O或S。

在任一个前述式(IIIa)或(IIIb)的实施方案中，

部分为/>

在任一个前述式(IIIa)或(IIIb)的实施方案中，

R³为卤素、氰基、羟基、氨基、-OR^a、-SR^a、-NR^cR^c、C_1-6烷基、C_1-6氘化烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6杂烷基、6至10元芳基、芳基烷基、5至10元杂芳基、杂芳基烷基、3至8元碳环基、碳环基烷基、4至8元杂环基或杂环基烷基；其中烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基和R^a(自身或作为另一基团的一部分)各自独立地经0至5个R^d取代；

R^b各自独立地为氢或R^a；

在任一个前述式(IIIa)或(IIIb)的实施方案中，R³为C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、氘化C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、-S-(C_1-6烷基)、C_3-6环烷基、4至6元杂环基、苯基、(含有1至3个各自独立地选自N、O和S的杂原子的5或6元杂芳基)、-(C_1-3亚烷基)-(C_3-6环烷基)、-(C_1-3亚烷基)-(苯基)、-(C_1-3亚烷基)-(4至6元杂环基)、-O-(C_3-6环烷基)、-O-(4至6元杂环基)、-O-苯基、-O-(含有1至3个各自独立地选自N、O和S的杂原子的5或6元杂芳基)、-O-(C_1-3亚烷基)-(苯基)、-O-(C_1-3亚烷基)-(C_3-6环烷基)、-NH-(C_1-3亚烷基)-(苯基)、-NH-(C_1-6烷基)、-NH-(C_1-6卤代烷基)、-NH-苯基、-NH-(C_3-6环烷基)、-NH-(C_1-3亚烷基)-(C_3-6环烷基)和-N(C_1-6烷基)₂；且烷基、亚烷基、环烷基、苯基、杂环基和杂芳基(自身或作为另一基团的一部分)各自独立地经0至3个R^d取代；R^d为卤素、氰基、羟基、氨基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_3-6环烷基或4至6元杂环基；R^4a为氢、氟、氯、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_2-6烷氧基烷基或C_1-4烷氧基；且R^4b为氢。

在任一个前述式(IIIa)或(IIIb)的实施方案中，R³为C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、氘化C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、-S-(C_1-6烷基)、C_3-6环烷基、苯基、吡啶基、-(C_1-3亚烷基)-(C_3-6环烷基)、-(C_1-3亚烷基)-(苯基)、-O-(C_3-6环烷基)、-O-苯基、-NH-(C_1-3亚烷基)-(苯基)、-NH-(C_1-6烷基)、-N(C_1-6烷基)₂；且烷基、亚烷基、环烷基、苯基和吡啶基(自身或作为另一基团的一部分)各自独立地经0至3个R^d取代。

在本发明的一个实施方案中，该化合物选自如说明书中所述的任一实施例或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物。

在本发明的另一个实施方案中，该化合物选自如说明书中所述的实施例1至412或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物。

在本发明的另一个实施方案中，该化合物选自如说明书中所述的实施例1至114或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物。

在本发明的一个实施方案中，该化合物选自：

/>

或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在本发明的另一个实施方案中，该化合物选自：

或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在本发明的另一个实施方案中，该化合物选自：

或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在本发明的另一个实施方案中，该化合物选自：

或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在本发明的另一个实施方案中，该化合物选自：

/>

或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在本发明的另一个实施方案中，该化合物选自：

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或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在本发明的另一个实施方案中，该化合物选自：

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或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在本发明的另一个实施方案中，该化合物选自：

/>

或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在一个实施方案中，本发明化合物的hLPA₁ IC₅₀值≤5000nM(使用LPA₁功能拮抗剂测定)；在另一个实施方案中，本发明化合物的hLPA₁ IC₅₀值≤1000nM；在另一个实施方案中，本发明化合物的hLPA₁ IC₅₀值≤500nM；在另一个实施方案中，本发明化合物的hLPA₁IC₅₀值≤200nM；在另一个实施方案中，本发明化合物的hLPA₁ IC₅₀值≤100nM；在另一个实施方案中，本发明化合物的hLPA₁ IC₅₀值≤50nM。

II.本发明的其他实施方案

在一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐为至少一种LPA受体的拮抗剂。在一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐为LPA₁的拮抗剂。在一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐为LPA₂的拮抗剂。在一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐为LPA₃的拮抗剂。

在一些实施方案中，本文呈现选自式(I)化合物的活性代谢物、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物的化合物。

在另一个实施方案中，本发明提供包含至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物的组合物。

在另一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和治疗有效量的至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物。

在另一个实施方案中，本发明提供制备本发明化合物的方法。

在另一个实施方案中，本发明提供用于制备本发明化合物的中间体。

在另一个实施方案中，本发明提供进一步包括其他治疗剂的药物组合物。

在另一个实施方案中，本发明提供治疗与LPA受体介导的纤维化有关的病状的方法，其包括向需要此类治疗的患者给予治疗有效量的至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物。如中本文所使用，术语“患者”涵盖所有哺乳动物物种。

在另一个实施方案中，本发明提供治疗有此需要的患者中与溶血磷脂酸受体1(LPA₁)失调有关的疾病、病症或病状的方法，其包括向患者给予治疗有效量的本发明化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物。在该方法的一个实施方案中，该疾病、病症或病状涉及病理性纤维化、移植排斥、癌症、骨质疏松症或炎性病症。在该方法的一个实施方案中，该病理性纤维化为肺、肝、肾、心脏、真皮、眼部或胰腺的纤维化。在该方法的一个实施方案中，该疾病、病症或病状为特发性肺纤维化(IPF)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、慢性肾病、糖尿病性肾病和全身性硬化。在该方法的一个实施方案中，该癌症为膀胱、血液、骨、脑、乳房、中枢神经系统、子宫颈、结肠、子宫内膜、食管、胆囊、生殖器、泌尿生殖道、头部、肾、喉、肝、肺、肌肉组织、颈、口腔或鼻粘膜、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤、脾、小肠、大肠、胃、睾丸或甲状腺的癌症。

在另一个实施方案中，本发明提供治疗哺乳动物的纤维化的方法，其包括向有此需要的哺乳动物给予治疗有效量的本发明化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物。在该方法的一个实施方案中，该纤维化为特发性肺纤维化(IPF)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、慢性肾病、糖尿病性肾病和全身性硬化。

在另一个实施方案中，本发明提供治疗哺乳动物的肺纤维化(特发性肺纤维化)、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肾纤维化、急性肾损伤、慢性肾病、肝纤维化(非酒精性脂肪性肝炎)、皮肤纤维化、肠纤维化、乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、神经胶母细胞瘤、骨癌、结肠癌、肠癌、头颈癌、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞性白血病、癌症疼痛、肿瘤转移、移植器官排斥、硬皮症、眼部纤维化、年龄相关性黄斑变性(AMD)、糖尿病性视网膜病变、胶原血管疾病、动脉粥样硬化、雷诺现象(Raynaud’sphenomenon)或神经病性疼痛的方法，其包括向有此需要的哺乳动物给予治疗有效量的本发明化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物。

如本文中使用，“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”涵盖治疗哺乳动物、尤其人的疾病状态，且包括：(a)抑制该疾病状态，即阻止其发展；和/或(b)减轻该疾病状态，即引起该疾病状态消退。如本文中使用，“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”还包括通过向患者给予治疗有效量的至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物保护性治疗疾病状态以降低和/或最小化疾病状态复发的风险和/或降低风险。基于已知与一般群体相比增加患有临床疾病状态的风险的因素选择该保护性疗法的患者。对于保护性治疗，可呈现或可尚未呈现该临床疾病状态的病状。保护性治疗可分为(a)初级预防和(b)二级预防。初级预防定义为治疗以降低或最小化尚未呈现临床疾病状态的患者的疾病状态的风险，而二级预防定义为最小化或降低相同或类似临床疾病状态的复发或第二次发生的风险。

在不背离本发明的精神或基本属性的条件下，本发明可以其他特定形式实施。本发明涵盖本文所述的本发明优选方面的所有组合。应理解，本发明的任一和所有实施方案可结合任何其他实施方案描述其他实施方案。还应理解，实施方案的每一个别要素为自身的独立实施方案。另外，实施方案的任一要素意欲与任一实施方案的任一和所有其他要素组合以描述其他实施方案。

III.化学

在说明书和随附权利要求书通篇中，给定化学式或名称应涵盖所有立体异构体和光学异构体及其外消旋物(若存在此类异构体)。除非另外指示，否则所有手性(对映异构体和非对映异构体)和外消旋形式皆在本发明范围内。化合物中还可存在C＝C双键、C＝N双键、环系统等的多种几何异构体，且所有此类稳定异构体皆涵盖于本发明内。描述本发明化合物的顺式和反式(或E-和Z-)几何异构体且可分离成异构体混合物或经分离异构体形式。本发明化合物可以光学活性或外消旋形式分离。光学活性形式可通过拆分外消旋形式或通过自光学活性起始物质合成进行制备。用于制备本发明化合物的所有方法及其中制得的中间体皆视为本发明的一部分。在制备对映异构体或非对映异构体产物时，其可通过常规方法(例如通过色谱或分段结晶)分离。取决于方法条件，本发明的最终产物为以游离(中性)或盐形式获得。这些最终产物的游离形式和盐两者皆在本发明范围内。若期望，则可将化合物的一种形式转化为另一种形式。可将游离碱或酸转化为盐；可将盐转化为游离化合物或另一种盐；可将本发明的异构体化合物混合物分离为个别异构体。本发明化合物、其游离形式和盐可以多种互变异构体形式存在，其中氢原子转置至分子的其他部分上且由此重排分子中原子之间的化学键。应理解，在所有互变异构体形式可存在的范围内，其皆包括于本发明内。

术语“立体异构体”是指其原子在空间中的排列不同的相同成分的异构体。对映异构体和非对映异构体为立体异构体的实例。术语“对映异构体”是指一对互为镜像且不可重叠的分子物质之一。术语“非对映异构体”是指并非镜像的立体异构体。术语“外消旋物”或“外消旋混合物”是指由等摩尔量的两种对映异构体物质组成的组合物，其中该组合物无光学活性。

符号“R”和“S”表示手性碳原子周围的取代基的构型。异构体描述语“R”和“S”如本文所述用于指示原子相对于核心分子的构型，且意欲如文献中所定义使用(IUPACRecommendations 1996,Pure and Applied Chemistry,68:2193-2222(1996))。

术语“手性”是指分子的使得其不可能与其镜像叠合的结构特性。术语“纯手性”是指对映异构体纯度的状态。术语“光学活性”是指纯手性分子或手性分子的非外消旋混合物旋转偏振光平面的程度。

如本文中所使用，术语“烷基”或“亚烷基”意欲包括具有指定碳原子数的支链和直链饱和脂肪族烃基团。尽管“烷基”表示单价饱和脂肪族基团(例如乙基)，但“亚烷基”表示二价饱和脂肪族基团(例如亚乙基)。举例而言，“C₁至C₁₀烷基”或“C_1-10烷基”意欲包括C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、C₆、C₇、C₈、C₉和C₁₀烷基。“C₁至C₁₀亚烷基”或“C_1-10亚烷基”意欲包括C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、C₆、C₇、C₈、C₉和C₁₀亚烷基。另外，举例而言，“C₁至C₆烷基”或“C_1-6烷基”表示具有1至6个碳原子的烷基；且“C₁至C₆亚烷基”或“C_1-6亚烷基”表示具有1至6个碳原子的亚烷基；且“C₁至C₄烷基”或“C_1-4烷基”表示具有1至4个碳原子的烷基；且“C₁至C₄亚烷基”或“C_1-4亚烷基”表示具有1至4个碳原子的亚烷基。烷基可未经取代或经取代，其中至少一个氢由另一化学基团代替。实例性烷基包括(但不限于)甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基和异丙基)、丁基(例如，正丁基、异丁基、叔丁基)和戊基(例如，正戊基、异戊基、新戊基)。在使用“C₀烷基”或“C₀亚烷基”时，其意欲表示直接键。另外，术语“烷基”(自身或作为另一基团的一部分，例如烷基氨基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基和卤代烷氧基)可为具有1至4个碳原子或1至6个碳原子或1至10个碳原子的烷基。

“杂烷基”是指其中一或多个碳原子已经杂原子(例如O、N或S)代替的烷基。举例而言，若烷基中连接至母体分子的碳原子经杂原子(例如O、N或S)代替，则所得杂烷基分别为烷氧基(例如-OCH₃等)、烷基氨基(例如-NHCH₃、N(CH₃)₂等)或硫基烷基(例如-SCH₃)。若烷基中连接至母体分子的非末端碳原子经杂原子(例如O、N或S)代替，则所得杂烷基分别为烷基醚(例如-CH₂CH₂-O-CH₃等)、烷基氨基烷基(例如-CH₂NHCH₃、-CH₂N(CH₃)₂等)或硫基烷基醚(例如-CH₂-S-CH₃)。若烷基的末端碳原子经杂原子(例如O、N或S)代替，则所得杂烷基分别为羟基烷基(例如-CH₂CH₂-OH)、氨基烷基(例如-CH₂NH₂)或烷基硫醇基团(例如-CH₂CH₂-SH)。杂烷基可具有(例如)1至20个碳原子、1至10个碳原子或1至6个碳原子。C₁-C₆杂烷基意指具有1至6个碳原子的杂烷基。

“烯基”或“亚烯基”意欲包括具有直链或支链构型且具有指定碳原子数和一或多个、优选一至两个可存在于沿链的任一稳定点的碳-碳双键的烃链。举例而言，“C₂至C₆烯基”或“C_2-6烯基”(或亚烯基)意欲包括C₂、C₃、C₄、C₅和C₆烯基。烯基的实例包括(但不限于)乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基和4-甲基-3-戊烯基。

“炔基”或“亚炔基”意欲包括具有直链或支链构型且具有一或多个、优选一至三个可在沿链任一稳定点存在的碳-碳三键的烃链。举例而言，“C₂至C₆炔基”或“C_2-6炔基”(或亚炔基)意欲包括C₂、C₃、C₄、C₅和C₆炔基；例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。

如本文中所使用，“芳基烷基”(也称为芳烷基)、“杂芳基烷基”、“碳环基烷基”或“杂环基烷基”是指分别键合至碳原子、通常末端或sp³碳原子的一个氢原子经芳基、杂芳基、碳环基或杂环基代替的非环状烷基。典型芳基烷基包括(但不限于)苄基、2-苯基乙烷-1-基、萘基甲基、2-萘基乙烷-1-基、萘并苄基、2-萘并苯基乙烷-1-基等。芳基烷基、杂芳基烷基、碳环基烷基或杂环基烷基可包括4至20个碳原子和0至5个杂原子，举例而言，烷基部分可含有1至6个碳原子。

本文所使用的术语“苄基”是指一个氢原子由苯基代替的甲基，其中所述苯基可任选地经1至5个以下基团、优选1至3个以下基团取代：OH、OCH₃、Cl、F、Br、I、CN、NO₂、NH₂、N(CH₃)H、N(CH₃)₂、CF₃、OCF₃、C(＝O)CH₃、SCH₃、S(＝O)CH₃、S(＝O)₂CH₃、CH₃、CH₂CH₃、CO₂H和CO₂CH₃。“苄基”亦可由式“Bn”表示。

术语“烷氧基”或“烷基氧基”是指-O-烷基。“C₁至C₆烷氧基”或“C_1-6烷氧基”(或烷基氧基)意欲包括C₁、C₂、C₃、C₄、C₅和C₆烷氧基。实例性烷氧基包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基和异丙氧基)和叔丁氧基。类似地，“烷基硫基”或“硫代烷氧基”表示指定数量的碳原子经由硫桥连接的如上文所定义的烷基，例如甲基-S-和乙基-S-。

本文所用的术语“烷酰基”或“烷基羰基”(单独或作为另一基团的一部分)是指连接至羰基的烷基。举例而言，烷基羰基可由烷基-C(O)-表示。“C₁至C₆烷基羰基”(或烷基羰基)意欲包括C₁、C₂、C₃、C₄、C₅和C₆烷基-C(O)-基团。

本文所用的术语“烷基磺酰基”或“磺酰胺”(单独或作为另一基团的一部分)是指连接至磺酰基的烷基或氨基。举例而言，烷基磺酰基可由-S(O)₂R’表示，而磺酰胺可由-S(O)₂NR^cR^d表示。R’为C₁至C₆烷基；且R^c和R^d与下文针对“氨基”所定义相同。

本文所用的术语“氨基甲酸酯”(单独或作为另一基团的一部分)是指连接至酰氨基的氧。举例而言，氨基甲酸酯可由N(R^cR^d)-C(O)-O-表示，且R^c和R^d与下文针对“氨基”所定义相同。

本文所用的术语“酰氨基”(单独或作为另一基团的一部分)是指连接至羰基的氨基。举例而言，酰氨基可由N(R^cR^d)-C(O)-表示，且R^c和R^d与下文针对“氨基”所定义相同。

术语“氨基”定义为-NR^c1R^c2，其中R^c1和R^c2独立地为H或C_1-6烷基；或替代地，R^c1和R^c2与和它们所连接的原子一起形成3至8元杂环，该杂环任选地经一或多个选自卤素、氰基、羟基、氨基、氧代、C_1-6烷基、烷氧基和氨基烷基的基团取代。在R^c1或R^c2(或其两者)为C_1-6烷基时，氨基还可称为烷基氨基。烷基氨基的实例包括(但不限于)甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基等。在一个实施方案中，氨基为-NH₂。

术语“氨基烷基”是指一个氢原子由氨基代替的烷基。举例而言，氨基烷基可由N(R^c1R^c2)-亚烷基-表示。“C₁至C₆氨基烷基”或“C_1-6氨基烷基”(或氨基烷基)意欲包括C₁、C₂、C₃、C₄、C₅和C₆氨基烷基。

本文所用的术语“卤素”或“卤代”(单独或作为另一基团的一部分)是指氯、溴、氟和碘，其中优选氯和氟。

“卤代烷基”意欲包括具有指定碳原子数且经一或多个卤素取代的支链和直链饱和脂肪族烃基团。“C₁至C₆卤代烷基”或“C_1-6卤代烷基”(或卤代烷基)意欲包括C₁、C₂、C₃、C₄、C₅和C₆卤代烷基。卤代烷基的实例包括(但不限于)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基和七氯丙基。卤代烷基的实例还包括“氟烷基”，其意欲包括具有指定碳原子数且经一或多个氟原子取代的支链和直链饱和脂肪族烃基团两者。本文所用的术语“多卤代烷基”是指包括2至9个、优选2至5个卤素取代基(例如F或Cl，优选F)的如上文所定义的“烷基”，例如多氟烷基，例如CF₃CH₂、CF₃或CF₃CF₂CH₂。

“卤代烷氧基”或“卤代烷基氧基”表示指定数量的碳原子经由氧桥附接的如上文所定义的卤代烷基。举例而言，“C₁至C₆卤代烷氧基”或“C_1-6卤代烷氧基”意欲包括C₁、C₂、C₃、C₄、C₅和C₆卤代烷氧基。卤代烷氧基的实例包括(但不限于)三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基和五氟乙氧基。类似地，“卤代烷基硫基”或“硫基卤代烷基”表示指定数量的碳原子经由硫桥进行附接的如上文所定义的卤代烷基；例如三氟甲基-S-和五氟乙基-S-。本文所用的术语“多卤代烷基氧基”是指包括2至9个、优选2至5个卤素取代基(例如F或Cl，优选F)的如上文所定义的“烷氧基”或“烷基氧基”，例如多氟烷氧基，例如CF₃CH₂O、CF₃O或CF₃CF₂CH₂O。

“羟基烷基”意欲包括具有指定碳原子数且经一或多个羟基(OH)取代的支链和直链饱和脂肪族烃基两者。“C₁至C₆羟基烷基”(或羟基烷基)意欲包括C₁、C₂、C₃、C₄、C₅和C₆羟基烷基。

术语“环烷基”是指环状烷基，包括单环、双环或多环系统。“C₃至C₈环烷基”或“C_3-8环烷基”意欲包括C₃、C₄、C₅、C₆、C₇和C₈环烷基，包括单环、双环和多环。环烷基的实例包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基和降莰基。支链环烷基(例如1-甲基环丙基和2-甲基环丙基)以及螺和桥接环烷基包括于“环烷基”的定义中。

术语“环杂烷基”是指环状杂烷基，包括单环、双环或多环系统。“C₃至C₇环杂烷基”或“C_3-7环杂烷基”意欲包括C₃、C₄、C₅、C₆和C₇环烷基。实例性环杂烷基包括(但不限于)环氧丙烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基和哌嗪基。支链环杂烷基(例如哌啶基甲基、哌嗪基甲基、吗啉基甲基、吡啶基甲基(pyridinylmethyl)、吡啶基甲基(pyridizylmethyl)、嘧啶基甲基和吡嗪基甲基)包括于“环杂烷基”的定义中。

如本文中所使用，“碳环”、“碳环基”或“碳环残基”欲指任何稳定的3元、4元、5元、6元、7元或8元单环或双环烃环，或7元、8元、9元、10元、11元、12元或13元双环或三环烃环，其中的任一者可为饱和、部分不饱和、不饱和或芳香族的。此类碳环的实例包括(但不限于)环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环庚烯基、环庚基、环庚烯基、金刚烷基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯基、[3.3.0]双环辛烷、[4.3.0]双环壬烷、[4.4.0]双环癸烷(十氢萘)、[2.2.2]双环辛烷、芴基、苯基、萘基、茚满基、金刚烷基、蒽基和四氢萘基(四氢萘)。如上文所示，桥接环也包括于碳环的定义中(例如[2.2.2]双环辛烷)。除非另外指定，否则优选的碳环为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基和茚满基。在使用术语“碳环基”时，其意欲包括“芳基”。在一或多个碳原子连接两个非毗邻碳原子时，产生桥接环。优选的桥为一或两个碳原子。应注意，桥总是将单环转化为三环。在桥接环时，针对该环列举的取代基也可存于桥上。

另外，本文所用的术语“碳环基”(包括“环烷基”和“环烯基”)(单独或作为另一基团的一部分)包括含有1至3个环的饱和或部分地不饱和(含有1或2个双键)的环状烃基团(包括单环烷基、双环烷基和三环烷基)，其含有总共3至20个形成环的碳，优选含有3至10个形成环的碳或3至6个形成环的碳，且其可稠合至1或2个芳香族环(如针对芳基所述)，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基和环十二烷基、环己烯基、

这些基团中的任一个可任选地经1至4个诸如以下的取代基取代：卤素、烷基、烷氧基、羟基、芳基、芳基氧基、芳基烷基、环烷基、烷基酰氨基、烷酰基氨基、氧代、酰基、芳基羰基氨基、硝基、氰基、硫醇和/或烷基硫基和/或任一烷基取代基。

如本文中所使用，术语“双环碳环基”或“双环碳环基团”欲指含有两个稠合环且由碳原子组成的稳定的9元或10元碳环系统。在两个稠合环中，一个环为稠合至第二环的苯并环；且第二环为饱和、部分不饱和或不饱和的5或6元碳环。双环碳环基团可在任一碳原子处连接至其侧基从而得到稳定结构。若所得化合物稳定，则本文所述的双环碳环基团可在任一碳上经取代。双环碳环基团的实例为(但不限于)萘基、1,2-二氢萘基、1,2,3,4-四氢萘基和茚满基。

如本文中所使用，本文所用的术语“芳基”(单独或作为另一基团的一部分)是指单环或多环(包括双环和三环)芳香族烃，包括(例如)苯基、萘基、蒽基和菲基。芳基部分为人所熟知且述于(例如)Lewis,R.J.编辑，Hawley's Condensed Chemical Dictionary，第13版，John Wiley&Sons,Inc.,New York(1997)中。在一个实施方案中，术语“芳基”表示在环部分中含有6至10个碳的单环和双环芳香族基团(例如苯基或萘基，包括1-萘基和2-萘基)。举例而言，“C₆或C₁₀芳基”或“C_6-10芳基”是指苯基和萘基。除非另外指定，否则“芳基”、“C₆或C₁₀芳基”、“C_6-10芳基”或“芳香族残基”可未经取代或经1至5个、优选1至3个选自以下的基团取代：-OH、-OCH₃、-Cl、-F、-Br、-I、-CN、-NO₂、-NH₂、-N(CH₃)H、-N(CH₃)₂、-CF₃、-OCF₃、-C(O)CH₃、-SCH₃、-S(O)CH₃、-S(O)₂CH₃、-CH₃、-CH₂CH₃、-CO₂H和-CO₂CH₃。

本文所使用的术语“苄基”是指一个氢原子由苯基代替的甲基，其中所述苯基可任选地经1至5个、优选1至3个以下基团取代：OH、OCH₃、Cl、F、Br、I、CN、NO₂、NH₂、N(CH₃)H、N(CH₃)₂、CF₃、OCF₃、C(＝O)CH₃、SCH₃、S(＝O)CH₃、S(＝O)₂CH₃、CH₃、CH₂CH₃、CO₂H和CO₂CH₃。

如本文中所使用，术语“杂环”、“杂环基”或“杂环基团”欲指稳定的饱和或部分不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元、12元、13元或14元多环(包括双环和三环)杂环，且其含有碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子；且包括任何其中任一上文所定义的杂环稠合至碳环或芳基(例如苯)环的多环基团。即，术语“杂环”、“杂环基”或“杂环基团”包括非芳香族环系统,例如杂环烷基和杂环烯基。氮和硫杂原子可任选地经氧化(即，N→O和S(O)_p，其中p为0、1或2)。氮原子可经取代或未经取代(即，若定义，则为N或NR，其中R为H或另一取代基)。杂环可在任一杂原子或碳原子处连接至其侧基，从而得到稳定结构。若所得化合物稳定，则本文所述杂环可在碳原子上或氮原子上经取代。杂环中的氮可任选地经季铵化。优选地，在杂环中S和O原子的总数超过1时，则这些杂原子并不彼此毗邻。优选地，杂环中的S和O原子的总数量不超过1。杂环基的实例包括(但不限于)氮杂环丁基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、胡椒基、吡喃基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、吗啉基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃。

如本文中所使用，术语“双环杂环”或“双环杂环基团”欲指稳定的9或10元杂环系统，其含有两个稠合环且由碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子组成。在该两个稠合环中，一个环为各自稠合至第二环的5或6元单环芳香族环，其包括5元杂芳基环、6元杂芳基环或苯并环。第二环为饱和、部分不饱和或不饱和的5或6元单环，且包括5元杂环、6元杂环或碳环(条件是在第二环为碳环时第一环不是苯并环)。

双环杂环基团可在任一杂原子或碳原子处附接至其侧基，从而得到稳定结构。若所得化合物稳定，则本文所述的双环杂环基团可在碳原子或氮原子上经取代。优选地，在杂环中S和O原子的总数超过1时，则这些杂原子并不彼此毗邻。优选地，杂环中的S和O原子的总数不大于1。双环杂环基团的实例包括(但不限于)1,2,3,4-四氢喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、5,6,7,8-四氢-喹啉基、2,3-二氢-苯并呋喃基、色满基、1,2,3,4-四氢-喹喔啉基和1,2,3,4-四氢-喹唑啉基。

桥接环也包括于杂环的定义中。在一或多个原子(即，C、O、N或S)连接两个非毗邻碳原子或氮原子时，出现桥接环。桥接环的实例包括(但不限于)一个碳原子、两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子和碳-氮基团。应注意，桥总是将单环转化为三环。在桥接环时，针对该环列举的取代基也可存于桥上。

如本文中所使用，术语“杂芳基”欲指包括至少一个诸如硫、氧或氮等杂原子环成员的稳定单环和多环(包括双环和三环)芳香族烃。杂芳基包括(但不限于)吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、异噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、二氢吲哚基、苯并二氧戊环基和苯并二噁烷。杂芳基经取代或未经取代。氮原子经取代或未经取代(即，若定义，则为N或NR，其中R为H或另一取代基)。氮和硫杂原子可任选地经氧化(即，N→O和S(O)_p，其中p为0、1或2)。

杂环的实例还包括(但不限于)吖啶基、氮杂环辛四烯基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基(benzothiofuranyl)、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、咪唑并吡啶基、吲哚烯基(indolenyl)、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛红酰基(isatinoyl)、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噻唑并吡啶基、异噁唑基、异噁唑并吡啶基、亚甲基二氧基苯基、二氮杂萘基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑并吡啶基、噁唑烷基啶基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑并吡啶基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2-吡咯烷酮基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四唑基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻唑并吡啶基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基和呫吨基。

5元至10元杂芳基的实例包括(但不限于)吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基、三唑基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并四唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、靛红酰基、异喹啉基、八氢异喹啉基、异噁唑并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、异噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基和吡唑并吡啶基。5元至6元杂芳基的实例包括(但不限于)吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基和三唑基。在一些实施方案中，杂芳基选自苯并噻唑基、咪唑吡啶基、吡咯并吡啶基、喹啉基和吲哚基。

除非另外指示，否则“碳环基”或“杂环基”包括一至三个稠合至碳环或杂环(例如芳基、环烷基、杂芳基或环杂烷基环)的其他环，例如

且可任选地经由可用碳或氮原子(在适用时)经1、2或3个选自以下的基团取代：氢、卤素、卤代烷基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、三氟甲基、三氟甲氧基、炔基、环烷基-烷基、环杂烷基、环杂烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基氧基烷基、芳基烷氧基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳基烯基、氨基羰基芳基、芳基硫基、芳基亚磺酰基、芳基偶氮基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基杂芳基、杂芳基氧基、羟基、硝基、氰基、硫醇、烷基硫基、芳基硫基、杂芳基硫基、芳基硫基烷基、烷氧基芳基硫基、烷基羰基、芳基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳基亚磺酰基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基氨基和芳基磺酰氨基羰基和/或本文所述的任一烷基取代基。

在术语烷基、烯基、炔基、环烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基中的任一个作为另一基团的一部分使用时，碳原子数和环成员与在术语自身的定义中者相同。举例而言，烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、卤代烷基氨基、烷氧基烷基氨基、卤代烷氧基烷基氨基、烷基硫基等各自独立地含有与针对术语“烷基”所定义相同的碳原子数，例如1至4个碳原子、1至6个碳原子、1至10个碳原子等。类似地，环烷氧基、杂环基氧基、环烷基氨基、杂环基氨基、芳烷基氨基、芳基氨基、芳基氧基、芳烷基氧基、杂芳基氧基、杂芳基烷基氧基等各自独立地含有与针对术语“环烷基”、“杂环基”、“芳基”和“杂芳基”所定义相同的环成员，例如3至6元、4至7元、6至10元、5至10元、5或6元等。

根据本领域所用惯例，如本文的结构式中所用的指向粗线的键(例如)绘示作为部分或取代基与核心或主链结构的附接点的键。

根据本领域所用惯例，结构式中的波浪或弯曲键(例如)用于绘示X’、Y’和Z’所附接的碳原子的立体中心且意欲表示单个图中的两种对映异构体。即，具有(例如)波浪键的结构式表示(个别地)对映异构体中的每一个(例如/>)以及其外消旋混合物。在波浪或弯曲键连接至双键(例如C＝C或C＝N)部分时，其包括顺式或反式(或E-和Z-)几何异构体或其混合物。

在本文中应理解，若碳环或杂环部分可经由不同环原子键合或另外附接至指定底物且不指示具体附接点，则意欲涵盖所有可能点，不论经由碳原子或(例如)三价氮原子。举例而言，术语“吡啶基”意指2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，且术语“噻吩基”意指2-噻吩基或3-噻吩基，等等。

在键合至取代基的键显示为与连结环中两个原子的键交叉时，则此类取代基可键合至该环的任一原子上。在列示取代基但未指示该取代基中键合至具有给定式的化合物的其余部分上的原子时，则该取代基可经由该取代基中的任一原子键合。取代基和/或变量的组合仅在此类组合产生稳定化合物时才容许存在。

本领域技术人员将认识到，应选择本发明化合物的取代基及其他部分以提供足够稳定以提供可配制成可接受稳定药物组合物的药学上有用化合物的化合物。具有此类稳定性的本发明化合物涵盖于本发明范围内。

术语“抗衡离子”为用于表示带负电物质，例如氯离子、溴离子、氢氧根、乙酸根和硫酸根。术语“金属离子”是指碱金属离子(例如钠离子、钾离子或锂离子)和碱土金属离子(例如镁离子和钙离子)以及锌离子和铝离子。

如本文中所提及，术语“经取代”意指至少一个氢原子(连接至碳原子或杂原子)经非氢基团代替，条件是维持正常化合价且该取代得到稳定化合物。在取代基为氧代(即＝O)时，则原子上的2个氢被代替。氧代取代基不存在于芳香族部分上。在提及环系统(例如碳环或杂环)经羰基或双键取代时，羰基或双键意欲为环的一部分(即在环内)。本文所用的环双键为在两个毗邻环原子之间形成的双键(例如C＝C、C＝N或N＝N)。涉及烷基、环烷基、杂烷基、环杂烷基、亚烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、碳环基和杂环基的术语“经取代”分别意指其中一或多个连接至碳或杂原子的氢原子各自独立地经一或多个非氢取代基代替的烷基、环烷基、杂烷基、环杂烷基、亚烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、碳环基和杂环基。

在本发明化合物上存在氮原子(例如胺)的情形下，这些氮原子可通过使用氧化剂(例如mCPBA和/或过氧化氢)处理而转化成N-氧化物以得到本发明的其他化合物。因此，所示和要求保护的氮原子皆视为涵盖所示氮及其N-氧化物(N→O)衍生物两者。

在任何变量在化合物的任何组成或式中出现一次以上时，其每次出现时的定义皆独立于其在其他每种情况下出现时的定义。因此，举例而言，若某一基团显示为经0、1、2或3个R基团取代，则所述基团在经0个R基团取代时未经取代，或经最多三个R基团取代，且在每次出现时R独立于R的定义进行选择。

同样，取代基和/或变量的组合仅在此类组合可产生稳定化合物时才容许存在。

如本文中所使用，术语“互变异构体”是指化合物的一起平衡存在的两种或更多种异构体中的每一种，且易于通过分子内的原子或基团的迁移发生互变。举例而言，本领域技术人员易于理解，1,2,3-三唑以如上文所定义的两种互变异构体形式存在：

因此，即使在结构仅绘示所有可能的互变异构体之一时，本发明也意欲涵盖所有可能的互变异构体。

短语“药学上可接受”在本文中用于是指那些如下化合物、材料/物质、组合物和/或剂型：在合理医学判断的范围内，其适于接触人和动物的组织而无过度毒性、刺激性、过敏反应和/或其他问题或并发症，且与合理的益处/风险比相称。

本发明化合物可以盐形式存在，其也在本发明范围内。优选药学上可接受的盐。如本文中所使用，“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中通过制备其酸式或碱式盐改造母体化合物。本发明的药学上可接受的盐可通过常规化学方法自含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，可通过在水或有机溶剂或两者的混合物中使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量量的适宜碱或酸进行反应制备此类盐；通常，优选如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水性介质。适宜盐的列表可参见Remington'sPharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing Company，Easton,PA(1990)，该文献的公开内容以引用方式并入本文中。

若本发明化合物具有(例如)至少一个碱性中心，则其可形成酸加成盐。这些盐为(例如)使用以下酸所形成：强无机酸，例如矿物酸(例如硫酸、磷酸或氢卤酸)；有机羧酸，例如具有1至4个碳原子的烷烃羧酸(例如乙酸，其未经取代或经(例如)卤素取代，如氯乙酸)、例如饱和或不饱和二羧酸(例如草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、邻苯二甲酸或对苯二甲酸)、例如羟基羧酸(例如抗坏血酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸)、例如氨基酸(例如天冬氨酸或谷氨酸或赖氨酸或精氨酸)或苯甲酸或有机磺酸(例如(C₁-C₄)烷基或芳基磺酸，其未经取代或经(例如)卤素取代，例如甲基-磺酸或对甲苯磺酸)。若期望，则也可形成存在另一碱性中心的相应酸加成盐。具有至少一种酸基团(例如COOH)的本发明化合物还可与碱形成盐。使用碱形成的适宜盐为(例如)金属盐(例如碱金属或碱土金属盐，例如钠、钾或镁的盐)或使用氨或有机胺(例如吗啉、硫吗啉、哌啶、吡咯烷、单-、二-或三低碳烷基胺(例如乙胺、叔丁基胺、二乙胺、二异丙基胺、三乙胺、三丁胺或二甲基-丙基胺)或单-、二-或三羟基低碳烷基胺(例如单-、二-或三乙醇胺))形成的盐。可另外形成相应内盐。还包括不适用于药学应用但可用于(例如)分离或纯化式(I)的游离化合物或其药学上可接受的盐的盐。

含有碱性基团的式(I)化合物的优选盐包括单盐酸盐、硫酸氢盐、甲烷磺酸盐、磷酸盐、硝酸盐或乙酸盐。

含有酸基团的式(I)化合物的优选盐包括钠、钾和镁的盐和药学上可接受的有机胺。

另外，式(I)化合物可具有前药形式。将在体内转化以提供生物活性剂(即，式I化合物)的任一化合物为在本发明的范围和精神内的前药。前药的各种形式在本领域已众所周知。此类前药衍生物的实例可参见如下：

a)Bundgaard,H.编辑，Design of Prodrugs,Elsevier(1985)，和Widder,K.等人编辑，Methods in Enzymology,112:309-396,Academic Press(1985)；

b)Bundgaard,H.第5章，“Design and Application of Prodrugs”,A Textbookof Drug Design and Development，第113-191页，Krosgaard-Larsen,P.等人编辑，Harwood Academic Publishers(1991)；

c)Bundgaard,H.,Adv.Drug Deliv.Rev.,8:1-38(1992)；

d)Bundgaard,H.等人，J.Pharm.Sci.,77:285(1988)；和

e)Kakeya,N.等人，Chem.Pharm.Bull.,32:692(1984)。

本发明化合物含有可形成用作前药的生理上可水解酯(即“前药酯”)的羧基，该前药可在体内水解以产生本发明化合物本身。本发明化合物的生理上可水解酯的实例包括C₁至C₆烷基、C₁至C₆烷基苄基、4-甲氧基苄基、茚满基、邻苯二甲酰基、甲氧基甲基、C_1-6烷酰基氧基-C_1-6烷基(例如乙酰氧基甲基、新戊酰基氧基甲基或丙酰基氧基甲基)、C₁至C₆烷氧基羰基氧基-C₁至C₆烷基(例如甲氧基羰基氧基甲基或乙氧基羰基氧基甲基、甘氨酰基氧基甲基、苯基甘氨酰基氧基甲基、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基)的酯和用于(例如)青霉素(penicillin)和头孢菌素(cephalosporin)领域中的其他熟知的生理上可水解酯。此类酯可通过本领域已知的常规技术制得。可通过采用本领域技术人员已知的操作使本发明化合物的羧酸部分与烷基或芳基醇、卤化物或磺酸酯进行反应形成“前药酯”。此类酯可通过本领域已知的常规技术制得。

前药的制备在本领域已众所周知且阐述于(例如)以下文献中：King,F.D.编辑，Medicinal Chemistry:Principles and Practice,The Royal Society of Chemistry,Cambridge,UK(1994)；Testa,B.等人，Hydrolysis in Drug and ProdrugMetabolism.Chemistry,Biochemistry and Enzymology,VCHA and Wiley-VCH,Zurich,Switzerland(2003)；Wermuth,C.G.编辑，The Practice of Medicinal Chemistry,Academic Press,San Diego,CA(1999)。

本发明意欲包括在本发明化合物中出现的原子的所有同位素。同位素包括那些具有相同原子序数但具有不同质量数的原子。概括举例而言但不加以限制，氢的同位素包括氘和氚。氘核中具有一个质子和一个中子且其质量为普通氢的两倍。氘可由诸如“²H”或“D”等符号表示。本文中的术语“氘代”本身或用于修饰化合物或基团时是指使用氘原子代替一或多个连接至碳的氢原子。碳同位素包括¹³C和¹⁴C。

经同位素标记的本发明化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术制备，或可通过与本文中所述方法类似的方法使用适当同位素标记试剂代替原本采用的未标记试剂制备。此类化合物具有多种潜在用途，例如，用作测定潜在药物化合物结合至靶蛋白或受体的能力的标准品和试剂，或用于在体内或体外使结合至生物学受体的本发明化合物成像。

“稳定化合物”和“稳定结构”意欲表示化合物足够强健从而可自反应混合物中分离出达到可用纯度，且可将其配制成有效治疗剂。优选地，本发明化合物不含N-卤素、S(O)₂H或S(O)H基团。

术语“溶剂合物”意指本发明化合物与一或多种溶剂分子(无论有机或无机)的物理缔合。该物理缔合包括氢键。在某些情况下，举例而言，在结晶固体的晶格中纳入一或多种溶剂分子时，溶剂合物能够分离。溶剂合物中的溶剂分子可以规则排列和/或无序排列存在。溶剂合物可包括化学计量或非化学计量量的溶剂分子。“溶剂合物”涵盖溶液相和可分离溶剂合物两者。实例性溶剂合物包括(但不限于)水合物、乙醇合物、甲醇合物和异丙醇合物。溶剂化方法在本领域已众所周知。

缩写

如本文所用的缩写为如下文所定义：“1×”表示1次，“2×”表示2次，“3×”表示3次，“℃”表示摄氏度，“eq”表示当量，“g”表示克，“mg”表示毫克，“L”表示升，“mL”表示毫升，“μL”表示微升，“N”表示当量浓度，“M”表示摩尔浓度，“mmol”表示毫摩尔，“min”表示分钟，“h”表示小时，“rt”表示室温，“RT”表示保留时间，“RBF”表示圆底烧瓶，“atm”表示大气压，“psi”表示磅/平方英寸，“conc.”表示浓缩物，“RCM”表示关环易位，“sat”或“sat’d”表示饱和，“SFC”表示超临界流体色谱，“MW”表示分子量，“mp”表示熔点，“ee”表示对映异构体过量，“MS”或“Mass Spec”表示质谱，“ESI”表示电喷雾离子化质谱，“HR”表示高分辨率，“HRMS”表示高分辨率质谱，“LCMS”表示液相色谱质谱，“HPLC”表示高压液相色谱，“RPHPLC”表示反相HPLC，“TLC”或“tlc”表示薄层色谱，“NMR”表示核磁共振光谱，“nOe”表示核奥佛豪瑟效应光谱(nuclear Overhauser effect spectroscopy)，“¹H”表示质子，“δ”表示德尔塔，“s”表示单峰，“d”表示双重峰，“t”表示三重峰，“q”表示四重峰，“m”表示多重峰，“br”表示宽峰，“Hz”表示赫兹，且“α”、“β”、“R”、“S”、“E”和“Z”为本领域技术人员所熟悉的立体化学标识。

Me 甲基

Et 乙基

Pr 丙基

i-Pr 异丙基

Bu 丁基

i-Bu 异丁基

t-Bu 叔丁基

Ph 苯基

Bn 苄基

Boc或BOC 叔丁氧基羰基

Boc₂O 一缩二碳酸二叔丁基酯

AcOH或HOAc 乙酸

AlCl₃ 三氯化铝

AIBN 偶氮双异丁腈

BBr₃ 三溴化硼

BCl₃ 三氯化硼

BEMP 2-叔丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1,3-二甲基全氢-1,3,2-二氮杂磷杂环己烷

BOP试剂六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻鎓

伯吉斯试剂(Burgess 1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰基-甲亚胺酯

reagent)

CBz 苄氧羰酰基

DCM或CH₂Cl₂ 二氯甲烷

CH₃CN或ACN 乙腈

CDCl₃ 氘代氯仿

CHCl₃ 氯仿

mCPBA或m-CPBA 间氯过苯甲酸

Cs₂CO₃ 碳酸铯

Cu(OAc)₂ 乙酸铜(II)

Cy₂NMe N-环己基-N-甲基环己胺

DBU 1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯

DCE 1,2二氯乙烷

DEA 二乙胺

DEAD 偶氮二甲酸二乙酯

戴斯-马丁(Dess-Martin) 1,1,1-三(乙酰基氧基)-1,1-二氢-1,2-苯并碘杂氧杂环

试剂戊烯-3-(1H)-酮

DIAD 偶氮二甲酸二异丙基酯

DIC或DIPCDI 二异丙基碳二亚胺

DIEA、DIPEA或休尼格二异丙基乙胺

碱(Hunig's base)

DMAP 4-二甲基氨基吡啶

DME 1,2-二甲氧基乙烷

DMF 二甲基甲酰胺

DMSO 二甲基亚砜

cDNA 互补DNA

Dppp (R)-(+)-1,2-双(二苯基膦基)丙烷

DuPhos (+)-1,2-双((2S,5S)-2,5-二乙基磷杂环戊基)苯

EDC N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺

EDCI N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐

EDTA 乙二胺四乙酸

(S,S)-EtDuPhosRh(I) (+)-1,2-双((2S,5S)-2,5-二乙基磷杂环戊基)苯(1,5-环辛二烯)铑(I)三氟甲烷磺酸盐

Et₃N或TEA 三乙胺

EtOAc 乙酸乙酯

Et₂O 二乙醚

EtOH 乙醇

GMF 玻璃微纤维过滤器

Grubbs II (1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基)二氯(苯基亚甲基)(三环己基膦)钌

HCl 盐酸

HATU 六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓

HEPES 4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-乙烷磺酸

Hex 己烷

HOBt或HOBT 1-羟基苯并三唑

H₂O₂ 过氧化氢

IBX 2-二碘氧基苯甲酸

H₂SO₄ 硫酸

琼斯试剂(Jones reagent)2M CrO₃/H₂SO₄水溶液

K₂CO₃ 碳酸钾

K₂HPO₄ 磷酸氢二钾(磷酸氢钾)

KOAc 乙酸钾

K₃PO₄ 磷酸钾

LAH 氢化铝锂

LG 离去基团

LiOH 氢氧化锂

MeOH 甲醇

MgSO₄ 硫酸镁

MsOH或MSA 甲基磺酸/甲烷磺酸

NaCl 氯化钠

NaH 氢化钠

NaHCO₃ 碳酸氢钠

Na₂CO₃ 碳酸钠

NaOH 氢氧化钠

Na₂SO₃ 亚硫酸钠

Na₂SO₄ 硫酸钠

NBS N-溴琥珀酰亚胺

NCS N-氯琥珀酰亚胺

NH₃ 氨

NH₄Cl 氯化铵

NH₄OH 氢氧化铵

NH₄ ⁺HCO₂ ^- 甲酸铵

NMM N-甲基吗啉

OTf 三氟甲磺酸酯或三氟甲烷磺酸酯

Pd₂(dba)₃ 三(二亚苄基丙酮)二钯(0)

Pd(OAc)₂ 乙酸钯(II)

Pd/C 碳载钯

Pd(dppf)Cl₂ [1,1′-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯钯(II)

Ph₃PCl₂ 三苯基二氯化膦

PG 保护基团

POCl₃ 氧氯化磷

PPTS 对甲苯磺酸吡啶鎓

i-PrOH或IPA 异丙醇

PS 聚苯乙烯

RT或rt 室温

SEM-Cl 2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯

SiO₂ 二氧化硅

SnCl₂ 氯化锡(II)

TBAF 四-正丁基氟化铵

TBAI 四-正丁基碘化铵

TFA 三氟乙酸

THF 四氢呋喃

THP 四氢吡喃

TMSCHN₂ 三甲基硅基重氮甲烷

TMSCH₂N₃ 三甲基硅基甲基叠氮化物

T3P 丙烷膦酸酐

TRIS 三(羟基甲基)氨基甲烷

pTsOH 对甲苯磺酸

Ⅳ.生物学

溶血磷脂为膜源生物活性脂质介体。溶血磷脂包括(但不限于)溶血磷脂酸(1-酰基-2-羟基-sn-甘油-3-磷酸酯；LPA)、1-磷酸神经鞘氨醇(S1P)、溶血磷脂酰胆碱(LPC)和鞘氨醇基磷酸胆碱(SPC)。溶血磷脂影响基本细胞功能，包括细胞增殖、分化、存活、迁移、粘附、侵袭和形态发生。这些功能影响许多生物过程，其包括神经发生、血管发生、伤口愈合、免疫和癌发生。

LPA经由特异性G蛋白偶联受体(GPCR)组以自分泌和旁分泌形式发挥作用。结合至同源GPCR的LPA(LPA₁、LPA₂、LPA₃、LPA₄、LPA₅、LPA₆)活化细胞内信号传导途径以产生各种生物学反应。

与主要磷脂对应体(例如磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺和鞘磷脂)相比，溶血磷脂(例如LPA)为定量性次要脂质物质。LPA起到生物效应分子的作用，且具有多种生理学作用，例如(但不限于)对血压、血小板活化和平滑肌收缩的效应，和各种细胞效应(其包括细胞生长、细胞变圆、神经突收缩和肌动蛋白应激纤维形成以及细胞迁移)。LPA的效应主要为受体介导的。

LPA活化LPA受体(LPA₁、LPA₂、LPA₃、LPA₄、LPA₅、LPA₆)可介导一系列下游信号传导级联。这些信号传导级联包括(但不限于)促细胞分裂原活化的蛋白质激酶(MAPK)活化、腺苷酸环化酶(AC)抑制/活化、磷脂酶C(PLC)活化/Ca²⁺动员、花生四烯酸释放、Akt/PKB活化和小GTP酶、Rho、ROCK、Rac和Ras的活化。由LPA受体活化影响的其他途径包括(但不限于)环磷酸腺苷(cAMP)、细胞分裂周期42/GTP-结合蛋白(Cdc42)、原癌基因丝氨酸/苏氨酸-蛋白质激酶Raf(c-RAF)、原癌基因酪氨酸-蛋白激酶Src(c-src)、细胞外信号调控激酶(ERK)、成簇粘附激酶(FAK)、鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)、糖原合酶激酶3b(GSK3b)、c-jun氨基-末端激酶(JNK)、MEK、肌凝蛋白轻链II(MLC II)、核因子kB(NF-kB)、N-甲基-D-天冬氨酸盐(NMDA)受体活化、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)、蛋白激酶A(PKA)、蛋白质酶C(PKC)、ras-相关C3肉毒杆菌毒素底物1(RAC1)。实际途径和所实现终点取决于一系列变量，其包括受体使用、细胞类型、受体或信号传导蛋白的表达水平和LPA浓度。几乎所有哺乳动物细胞、组织和器官皆共表达若干LPA受体亚型，这指示LPA受体以协同方式传导信号。LPA₁、LPA₂和LPA₃共享高的氨基酸序列相似性。

LPA自活化血小板、活化脂肪细胞、神经元细胞及其他细胞类型所产生。血清LPA通过多个涉及单酰基甘油激酶、磷脂酶A₁、分泌性磷脂酶A₂和溶血磷脂酶D(lysoPLD)的酶促途径(包括自分泌运动因子)所产生。若干酶涉及LPA降解：溶血磷脂酶、脂质磷酸盐磷酸酶和LPA酰基转移酶(例如胞吞蛋白)。人血清中的LPA浓度估计为1-5μM。血清LPA结合至白蛋白、低密度脂蛋白或其他蛋白，这可保护LPA免于快速降解。具有不同酰基链长度及饱和度的LPA分子物质为天然的，包括1-棕榈酰基(16:0)、1-棕榈油酰基(16:1)、1-硬脂酰基(18:0)、1-油酰基(18:1)、1-亚油酰基(18:2)和1-花生四烯基(20:4)LPA。定量性次要烷基LPA具有的类似于酰基LPA生物学活性，且不同LPA物质以不同效率活化LPA受体亚型。

LPA受体

LPA₁(先前称为VZG-1/EDG-2/mrec1.3)与三类G蛋白：G_i/o、G_q和G_12/13偶联。经由活化这些G蛋白，LPA经由LPA₁诱导多种细胞反应，包括(但不限于)：细胞增殖、血清反应元件(SRE)活化、促细胞分裂原活化蛋白激酶(MAPK)活化、腺苷酸环化酶(AC)抑制、磷脂酶C(PLC)活化、Ca²⁺动员、Akt活化和Rho活化。

在成年小鼠中观察到LPA₁的广泛表达，其中显著存在于睾丸、脑、心脏、肺、小肠、胃、脾、胸腺和骨骼肌中。类似地，人组织也表达LPA₁；其存在于脑、心脏、肺、胎盘、结肠、小肠、前列腺、睾丸、卵巢、胰腺、脾、肾、骨骼肌和胸腺中。

LPA₂(EDG-4)还与三类G蛋白：G_i/o、G_q和G_12/13偶联以介导LPA诱导的细胞信号传导。在成年小鼠的睾丸、肾、肺、胸腺、脾和胃以及人睾丸、胰腺、前列腺、胸腺、脾和外周血白细胞中观察到LPA₂表达。LPA₂表达在各种癌细胞系中上调，且已观察到若干在3'-未翻译区中具有突变的人LPA₂转录变体。LPA₂在小鼠中的靶向缺失尚未展示任何明显表型异常，但已显示在小鼠胚胎纤维母细胞(MEF)的原代培养物中显著丧失正常LPA信号传导(例如PLC活化、Ca²⁺动员和应力纤维形成)。lpa1(-/-)lpa2(-/-)双缺失小鼠的产生已表明，许多LPA诱导的反应(其包括细胞增殖、AC抑制、PLC活化、Ca²⁺动员、JNK和Akt活化和应力纤维形成)在双缺失MEF中不存在或严重降低。除AC抑制(AC抑制在LPA₁(-/-)MEF中几乎废除)外，所有这些反应在LPA₁(-/-)或LPA₂(-/-)MEF中仅部分地受影响。LPA₂有助于至少一些细胞类型中的正常LPA介导的信号传导反应(Choi等人，Biochemica et Biophysica Acta 2008,1781,p531-539)。

LPA₃(EDG-7)与LPA₁和LPA₂的不同的处在于，其能够与G_i/o和G_q偶联但不与G_12/13偶联，且对具有饱和酰基链的LPA物质的反应极小。LPA₃可介导LPA诱导的多效性信号传导，包括PLC活化、Ca²⁺动员、AC抑制/活化和MAPK活化。LPA₃在神经母细胞瘤细胞中的过度表达会引起神经突延伸，而LPA₁或LPA₂的过度表达在经LPA刺激时则产生神经突收缩和细胞变圆。在成年小鼠的睾丸、肾、肺、小肠、心脏、胸腺和脑中观察到LPA₃表达。在人中，LPA₃表达发现于心脏、胰腺、前列腺、睾丸、肺、卵巢和脑(前额皮质、海马体和杏仁体)中。

LPA₄(p2y₉/GPR23)与LPA₁、LPA₂和LPA₃相比具有不同序列且更类似于血小板活化因子(PAF)受体。LPA₄介导LPA诱导的Ca²⁺动员和cAMP累积，并且功能性偶联至G蛋白Gs用于AC活化以及偶联至其他G蛋白。LPA₄基因表达于卵巢、胰腺、胸腺、肾和骨骼肌中。

LPA₅(GPR92)为GPCR的嘌呤团簇的成员且在结构上与LPA₄最为密切相关。LPA₅表达于人的心脏、胎盘、脾、脑、肺和肠中。LPA₅还在胃肠道的CD8+淋巴细胞腔室中显示出极高的表达。

LPA₆(p2y5)为GPCR的嘌呤团簇的成员且在结构上与LPA₄最为密切相关。LPA₆为偶联至G12/13-Rho信号传导途径的LPA受体且表达于人毛囊的根鞘内。

阐释性生物学活性

伤口愈合

正常伤口愈合以高度协调的事件序列而发生，其中细胞、可溶性因子和基质组分协同作用以修复损伤。愈合反应可描述为发生于4个宽重叠期中-止血、炎症、增殖和重塑。许多生长因子和细胞因子释放于伤口部位中以引发伤口愈合过程并持续下去。

在受伤时，受损血管会活化血小板。经活化血小板在后续修复过程中通过释放生物活性介体以诱导细胞增殖、细胞迁移、凝血和血管生成而发挥关键作用。LPA为自经活化血小板释放的一种此类介体；这会诱导血小板聚集以及对周围细胞(例如内皮细胞、平滑肌细胞、纤维母细胞和角质细胞)的促有丝分裂/迁移效应。

向小鼠中的皮肤伤口局部施加LPA可通过增加细胞增殖/迁移促进修复过程(伤口缝合和增加的新上皮厚度)，且并不影响继发性炎症。

生长因子和细胞因子活化真皮纤维母细胞使得这些细胞随后自伤口边缘迁移至通过纤维蛋白凝块形成的临时基质中，纤维母细胞在此处发生增殖且开始通过分泌和组织特征性真皮细胞外基质(ECM)恢复真皮。伤口内增加数量的纤维母细胞和ECM的连续沉淀可通过向新形成粒化组织施加小推移力增强基质刚性。增加的机械应力以及转化生长因子β(TGFβ)会诱导α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)表达和纤维母细胞至肌纤维母细胞的后续转化。肌纤维母细胞经由肌纤维母细胞收缩且经由产生ECM组分促进粒化组织重塑。

LPA调控纤维母细胞在伤口愈合中的许多重要功能，包括增殖、迁移、分化和收缩。在伤口愈合中需要纤维母细胞增殖以填充开放性伤口。与之相比，纤维化的特征在于肌纤维母细胞的强烈增殖和累积，肌纤维母细胞积极地合成ECM和促炎性细胞因子。LPA可增加或阻抑伤口愈合中的重要细胞类型(例如上皮和内皮细胞(EC)、巨噬细胞、角质细胞和纤维母细胞)的增殖。LPA₁在LPA诱导的增殖中的作用提供于以下观察中：自LPA₁受体缺失小鼠分离的纤维母细胞的LPA刺激性增殖有所减弱(Mills等人，Nat Rev.Cancer2003；3:582-591)。LPA诱导纤维母细胞粘附、迁移分化和收缩所需的细胞骨架变化。

纤维化

组织损伤会引发一系列复杂宿主伤口愈合反应；若成功，则这些反应会恢复正常的组织结构和功能。若不成功，则这些反应可引起组织纤维化和功能丧失。

对于大部分器官和组织而言，纤维化发生涉及多个事件和因子。涉及纤维化发生的分子包括蛋白质或肽(促纤维化细胞因子、趋化因子、金属蛋白酶等)和磷脂。涉及纤维化发生的磷脂包括血小板活化因子(PAF)、磷脂酰胆碱、1-磷酸神经鞘氨醇(S1P)和溶血磷脂酸(LPA)。

诸多肌营养不良的特征在于进展性衰弱和肌肉组织萎缩以及广泛纤维化。已显示，经培养肌母细胞的LPA处理会诱导显著表达结缔组织生长因子(CTGF)。CTGF随后诱导胶原、纤连蛋白和整联蛋白的表达且诱导这些肌母细胞的脱分化。使用LPA处理各种细胞类型会诱导CTGF的可重现和高水平诱导(J.P.Pradere等人，LPA₁ receptor activationpromotes renal interstitial fibrosis,J.Am.Soc.Nephrol.18(2007)3110-3118；N.Wiedmaier等人，Int JMed Microbiol；298(3-4):231-43,2008)。CTGF为促纤维化细胞因子，其在TGFβ下游且与其同时进行信号传导。

已发现，通过LPA处理可增加涉及发生牙龈纤维瘤病的牙龈上皮细胞的CTGF表达(A.Kantarci,等人，J.Pathol.210(2006)59-66)。

LPA与肝纤维化进展有关。在体外，LPA诱导星形细胞和肝细胞增殖。这些活化细胞是负责肝中ECM累积的主要细胞类型。另外，LPA血浆水平在啮齿类动物中的CCl₄诱导的肝纤维化期间或在人中的丙型肝炎病毒诱导的肝纤维化中有所升高(N.Watanabe等人，Plasma lysophosphatidic acid level and serum autotaxin activity are increasedin liver injury in rats in relation to its severity,Life Sci.81(2007)1009-1015；N.Watanabe等人，J.Clin.Gastroenterol.41(2007)616-623)。

已报道，在注射博来霉素的兔和啮齿类动物中，支气管肺泡灌洗液中的磷脂浓度有所增加(K.Kuroda等人，Phospholipid concentration in lung lavage fluid asbiomarker for pulmonary fibrosis,Inhal.Toxicol.18(2006)389-393；K.Yasuda等人，Lung 172(1994)91-102)。

LPA与心脏病和心肌重塑有关。患者中的血清LPA水平在心肌梗塞之后有所增加且LPA刺激大鼠心脏纤维母细胞增殖和胶原产生(Chen等人，FEBS Lett.2006Aug 21；580(19):4737-45)。

肺纤维化

在肺中，损伤的异常伤口愈合反应是纤维化肺病的发病机制的原因之一。纤维化肺病(例如特发性肺纤维化(IPF))具有较高的发病率和死亡率。

LPA是肺纤维化中的纤维母细胞募集的重要介体。LPA和LPA₁在肺纤维化中发挥关键致病作用。纤维母细胞化学吸引剂活性在患有肺纤维化的患者的肺中发挥重要作用。LPA₁-受体刺激的促纤维化效应由LPA₁-受体介导的血管渗漏和增加的纤维母细胞募集进行阐释，二者皆为促纤维化事件。LPA-LPA₁途径在IPF中发挥介导纤维母细胞迁移和血管渗漏的作用。最终结果为表征该纤维化病状的异常愈合过程。

LPA₁受体为最高度表达于自IPF患者获得的纤维母细胞上的LPA受体。另外，自IPF患者获得的BAL诱导通过双重LPA₁-LPA₃受体拮抗剂Ki16425阻断的人胎儿肺纤母细胞趋化。在博来霉素诱导的肺损伤小鼠实验模型中展示，支气管肺泡灌洗样品中的LPA含量高于未暴露对照。LPA₁敲除小鼠在博来霉素攻毒之后可免于纤维化且具有降低的纤维母细胞累积和血管渗漏。与健康对照相比，在患有IPF的人受试者中的支气管肺泡灌洗样品中观察到高LPA水平。这些样品中的增加的纤维母细胞趋化活性由Ki16425抑制，从而指示纤维母细胞迁移由LPA-LPA受体途径介导(Tager等人，Nature Medicine,2008,14,45-54)。

LPA-LPA₁途径在肺纤维化中的纤维母细胞募集和血管渗漏中至关重要。

通过αvβ6整联蛋白活化潜伏性TGF-β在肺损伤和纤维化的发生中发挥关键作用(Munger等人，Cell,第96卷，319-328,1999)。LPA诱导人肺上皮细胞上的αvβ6介导的TGF-β活化(Xu等人，Am.J.Pathology,2009,174,1264-1279)。LPA诱导的αvβ6介导TGF-β活化为由LPA₂受体所介导。与正常人肺组织相比，来自IPF患者的肺纤维化区域中的上皮细胞和间质细胞中的LPA₂受体表达增加。LPA-LPA₂途径促进肺纤维化中的TGF-β途径的活化。在一些实施方案中，抑制LPA₂的化合物显示出治疗肺纤维化的效能。在一些实施方案中，与仅抑制LPA₁或LPA₂的化合物相比，抑制LPA₁和LPA₂二者的化合物显示出改进的治疗肺纤维化的效能。

已显示，LPA₁拮抗剂BMS-986020在26周临床试验中于IPF患者中显著降低FVC(用力肺活量)下降速率(Palmer等人，Chest,2018,154,1061-1069)。

肾纤维化

LPA和LPA₁涉及肾纤维化的病因。LPA对肾小球系膜细胞的增殖和收缩具有效应且由此与增殖性肾小球性肾炎有关(C.N.Inoue等人，Clin.Sci.(Colch.)1999,96,431-436)。在肾纤维化[单侧输尿管堵塞(UUO)]的动物模型中发现，肾LPA受体在基础条件下表达且表达顺序为LPA₂>LPA₃＝LPA₁>>LPA₄。该模型以加速方式模拟肾纤维化(包括肾脏炎症、纤维母细胞活化和肾小管间质中的细胞外基质的累积)的发生。UUO显著诱导LPA₁受体表达。该过程伴有来自肾外植体的条件化培养基中的肾LPA产生(增加3.3倍)。对侧肾展现LPA释放和LPA受体表达并无显著变化。这表明，LPA在纤维化中作用的先决条件得以满足：产生配体(LPA)且诱导一种其受体(LPA₁受体)(J.P.Pradere等人，Biochimica et BiophysicaActa,2008,1781,582-587)。

在敲除LPA₁受体(LPA₁(-/-))的小鼠中，肾纤维化的发生显著减弱。经LPA受体拮抗剂Ki16425治疗的UUO小鼠极其类似于LPA₁(-/-)小鼠的特征。

LPA可参与单核细胞/巨噬细胞的腹膜腔内累积且LPA可诱导促纤维化细胞因子CTGF在人纤维母细胞的原代培养物中的表达(J.S.Koh等人，J.Clin.Invest.,1998,102,716-727)。

小鼠上皮肾细胞系的LPA处理(MCT)诱导促纤维化细胞因子CTGF的表达快速增加。CTGF在UUO诱导的肾小管间质纤维化(TIF)中发挥关键作用，且涉及TGFβ的促纤维化活性。通过使用LPA受体拮抗剂Ki16425共治疗可几乎完全阻抑该诱导。在一个方面，肾中的LPA的促纤维化活性源自LPA对涉及CTGF诱导的肾细胞的直接作用。

肝纤维化

LPA涉及肝病和纤维化。在肝炎患者和与增加的纤维化相关的肝损伤的动物模型中，血浆LPA水平和血清自分泌运动因子(负责LPA产生的酶)有所升高。LPA还调控肝细胞功能。LPA₁和LPA₂受体由小鼠肝星形细胞表达且LPA刺激肝肌纤维母细胞的迁移。

眼部纤维化

LPA涉及眼睛中的伤口愈合。LPA₁和LPA₃受体在正常兔角膜上皮细胞、角膜细胞和内皮细胞中可检出且在损伤后角膜上皮细胞中的LPA₁和LPA₃表达有所增加。

LPA及其同系物存在于兔眼睛的房水和泪腺液中且兔角膜损伤模型中的这些水平有所增加。

LPA诱导兔角膜内皮和上皮细胞中的肌动蛋白应力纤维形成且促进收缩角膜纤维母细胞。LPA还刺激人视网膜色素上皮细胞的增殖。

心脏纤维化

LPA涉及心肌梗塞和心脏纤维化。患者中的血清LPA水平在心肌梗塞(MI)后有所增加且LPA刺激大鼠心脏纤维母细胞的增殖和胶原产生(纤维化)。LPA₁和LPA₃受体皆高度表达于人心脏组织中。

纤维化的治疗

在一个方面，使用式(I)化合物或其药学上可接受的盐治疗或预防哺乳动物的纤维化。在一个方面，使用式(I)化合物或其药学上可接受的盐治疗哺乳动物中的器官或组织的纤维化。在一个方面为预防哺乳动物的纤维化病状的方法，该方法包括向处于发生一或多种纤维化病状的风险中的哺乳动物给予治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在一个方面，哺乳动物已暴露于一或多种已知会增加器官或组织的纤维化风险的环境条件。在一个方面，哺乳动物已暴露于一或多种已知会增加肺、肝或肾纤维化的风险的环境条件。在一个方面，哺乳动物具有发生器官或组织纤维化的遗传倾向。在一个方面，将式(I)化合物或其药学上可接受的盐给予哺乳动物以预防或最小化损伤后结疤。在一个方面，损伤包括手术。

本文所用的术语“纤维化”或“纤维化病症”是指与细胞和/或纤连蛋白和/或胶原的异常累积和/或增加的纤维母细胞募集有关的病状，且包括(但不限于)个体器官或组织(例如心脏、肾、肝、关节、肺、胸膜组织、腹膜腔组织、皮肤、角膜、视网膜、肌肉骨骼和消化道)的纤维化。

涉及纤维化的实例性疾病、病症或病状包括(但不限于)：与纤维化有关的肺病，例如特发性肺纤维化、继发于全身性炎性疾病(例如类风湿性关节炎、硬皮病、狼疮)的肺纤维化、隐原性纤维化肺泡炎、辐射诱导性纤维化、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、硬皮病、慢性哮喘、硅肺病、石棉诱导性肺或胸膜纤维化、急性肺损伤和急性呼吸窘迫(包括细菌肺炎诱导性、创伤诱导性、病毒肺炎诱导性、呼吸机诱导性、非肺败血症诱导性和抽吸诱导性急性呼吸窘迫)；与损伤/纤维化有关的慢性肾病(肾纤维化)，例如继发于全身性炎性疾病(例如狼疮和硬皮病)的肾小球性肾炎、糖尿病、肾小球肾炎、局灶节段性肾小球硬化、IgA肾病变、高血压、同种移植排斥和奥尔波特综合征(Alport)；肠纤维化，例如硬皮症和辐射诱导性肠纤维化；肝纤维化，例如肝硬化、酒精诱导性肝纤维化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、胆管损伤、原发性胆汁性肝硬化、感染或病毒诱导性肝纤维化(例如慢性HCV感染)和自身免疫性肝炎；头颈纤维化，例如辐射诱导性头颈纤维化；角膜结疤，例如LASIK(激光辅助的原位角膜磨削术)、角膜移植和小梁切除术中的角膜结疤；肥大性结疤和瘢痕瘤，例如烧伤诱导性或手术中的肥大性结疤和瘢痕瘤；及其他纤维性疾病，例如类肉瘤病、硬皮病、脊髓损伤/纤维化、骨髓纤维化、血管再狭窄、动脉粥样硬化、动脉硬化、韦格纳肉芽肿病(Wegener'sgranulomatosis)、混合结缔组织疾病和佩罗尼病(Peyronie's disease)。

在一个方面，患有下列非限制性实例性疾病、病症或病状之一的哺乳动物将受益于使用式(I)化合物或其药学上可接受的盐的疗法：动脉粥样硬化、血栓形成、心脏病、血管炎、瘢痕组织形成、再狭窄、静脉炎、COPD(慢性阻塞性肺疾病)、肺高血压、肺纤维化、肺部炎症、肠粘连、膀胱纤维化和膀胱炎、鼻道纤维化、窦炎、由嗜中性粒细胞介导的炎症和由纤维母细胞介导的纤维化。

在一个方面，向患有器官或组织纤维化或易于发生器官或组织纤维化的哺乳动物给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及一或多种用于治疗纤维化的其他药物。在一个方面，一或多种药物包括皮质类固醇。在一个方面，一或多种药物包括免疫阻抑剂。在一个方面，一或多种药物包括B细胞拮抗剂。在一个方面，一或多种药物包括子宫珠蛋白。

在一个方面，使用式(I)化合物或其药学上可接受的盐治疗哺乳动物的皮肤学病症。本文所用的术语“皮肤学病症”是指皮肤病症。此类皮肤学病症包括(但不限于)皮肤的增殖性或炎性病症，例如特应性皮炎、大疱病症、成胶质病、牛皮癣、硬皮症、牛皮癣性病灶、皮炎、接触性皮炎、湿疹、荨麻疹、酒糟鼻、伤口愈合、结疤、肥大性瘢痕形成、瘢痕瘤、川崎病(Kawasaki Disease)、酒糟鼻、薛格连-拉松综合征(Sjogren-Larsso Syndrome)、荨麻疹。在一个方面，使用式(I)化合物或其药学上可接受的盐治疗全身性硬化。

疼痛

因在组织损伤后释放LPA，故LPA₁在神经病变性疼痛的引发中发挥重要作用。不同于LPA₂或LPA₃，LPA₁表达于背根神经节(DRG)和背根神经元中。使用LPA₁和LPA₁缺失小鼠的反义寡脱氧核苷酸(AS-ODN)发现，以LPA₁依赖性方式介导LPA诱导的机械异常性疼痛和痛觉过敏。LPA₁和下游Rho-ROCK活化在神经病性疼痛信号传导的引发中发挥一定作用。使用肉毒梭菌(Clostridium botulinum)C3胞外酶(BoTXC3，Rho抑制剂)或Y-27632(ROCK抑制剂)预治疗可完全废除神经损伤小鼠中的异常性疼痛和痛觉过敏。LPA还诱导通过BoTXC3预防的背根脱髓鞘。在LPA₁缺失小鼠或注射AS-ODN的野生型小鼠中未观察到由损伤引起的背根脱髓鞘。LPA信号传导似乎以LPA₁和Rho依赖性方式诱导重要神经病变性疼痛标志物，例如蛋白激酶Cγ(PKCγ)和电压门控钙通道α2δ1亚单元(Caα2δ1)(M.Inoue等人，Initiation ofneuropathic pain requires lysophosphatidic acid receptor signaling,Nat.Med.10(2004)712-718)。

在一个方面，使用式(I)化合物或其药学上可接受的盐治疗哺乳动物的疼痛。在一个方面，疼痛为急性疼痛或慢性疼痛。在另一方面，疼痛为神经病变性疼痛。

在一个方面，使用式(I)化合物或其药学上可接受的盐治疗纤维肌痛。在一个方面，纤维肌痛源自收缩(自主)肌肉中纤维性瘢痕组织的形成。纤维化会结合组织且抑制血流，从而产生疼痛。

癌症

溶血磷脂受体信号传导在癌症病因中发挥一定作用。溶血磷脂酸(LPA)及其G蛋白质偶联受体(GPCR)LPA₁、LPA₂和/或LPA₃在若干类型癌症的发生中发挥一定作用。癌症的引发、进展和转移涉及若干同时和顺序过程，包括细胞增殖和生长、存活和抗细胞凋亡、细胞迁移、外来细胞渗透至界定细胞层和/或器官中和促进血管生成。由生理学和病理生理学病状中的LPA信号传导控制这些过程中的每一者可着重说明调节LPA信号传导途径对于治疗癌症的潜在治疗有效性，尤其为在LPA受体或ATX/溶血PLD的层面。自分泌运动因子(ATX)是最初分离自人黑素瘤细胞的条件化培养基的转移性前酶，其刺激无数生物活性，包括经由产生LPA所达成的血管生成和促进细胞生长、迁移、存活和分化(Mol Cancer Ther 2008；7(10):3352-62)。

LPA经由其自身GPCR传导信号，从而活化多个下游效应子途径。此类下游效应子途径在癌症中发挥作用。LPA及其GPCR经由主要致癌信号传导途径与癌症产生关联。

LPA通过增加细胞的运动性和侵袭性促使肿瘤发生。LPA涉及卵巢癌的引发或进展。卵巢癌患者的腹水液中存在显著浓度(2-80μM)的LPA。与正常卵巢表面上皮细胞、卵巢上皮癌的前体相比，卵巢癌细胞组成性产生增加量的LPA。还在患有早期卵巢癌的患者的血浆中检测到与对照相比升高的LPA水平。与正常卵巢表面上皮细胞相比，LPA受体(LPA₂和LPA₃)还过度表达于卵巢癌细胞中。LPA经由卵巢癌细胞中的Cox-2mRNA的转录活化和转录后增强来刺激Cox-2表达。由Cox-2产生的前列腺素与诸多人癌症有关且Cox-2活性的药理学抑制可降低结肠癌发生并降低家族性腺瘤息肉病患者中的腺瘤的大小和数量。LPA还涉及前列腺癌、乳腺癌、黑色素瘤、头颈癌、肠癌(结肠直肠癌)、甲状腺癌及其他癌症的引发或进展(Gardell等人，Trends in Molecular Medicine，第12卷，第2期，p 65-75,2006；Ishii等人，Annu.Rev.Biochem,73,321-354,2004；Mills等人，Nat.Rev.Cancer,3,582-591,2003；Murph等人，Biochimica et Biophysica Acta,1781,547-557,2008)。

LPA的细胞反应为经由溶血磷脂酸受体所介导。举例而言，LPA受体介导胰腺癌细胞系的迁移和侵袭：LPA₁和LPA₃的拮抗剂(Ki16425)和LPA₁特异性siRNA因应于来自胰腺癌患者的LPA和腹膜腔液(腹水)有效地阻断体外迁移；另外，Ki16425阻断高度腹膜腔转移性胰腺癌细胞系的LPA诱导和腹水诱导性侵袭活性(Yamada等人，J.Biol.Chem.,279,6595-6605,2004)。

结肠直肠癌细胞系显示LPA₁ mRNA的显著表达且通过细胞迁移和产生血管生成因子而对LPA具有反应。LPA受体过度表达对甲状腺癌的发病机制具有一定作用。LPA₃最初克隆自前列腺癌细胞，这与LPA能够诱导前列腺癌细胞的自分泌增殖一致。

LPA在许多类型癌症中的癌症进展中具有刺激作用。LPA自前列腺癌细胞系的增殖产生且诱导前列腺癌细胞系的增殖。LPA经由LPA₁信号传导诱导血管生成因子的人结肠癌DLD1细胞增殖、迁移、粘附和分泌。在其他人结肠癌细胞系(HT29和WiDR)中，LPA增强血管生成因子的细胞增殖和分泌。在其他结肠癌细胞系中，LPA₂和LPA₃受体活化引起细胞增殖。基因或药理学操纵LPA代谢、特异性阻断受体信号传导和/或抑制下游信号转导途径表示癌症疗法的方式。

已报道，LPA及其他磷脂刺激白介素-8(IL-8)在卵巢癌细胞系中的表达。在一些实施方案中，卵巢癌中的高浓度IL-8分别与对化学疗法的较差初始反应和较差预后相关。在动物模型中，IL-8及其他生长因子(例如血管内皮生长因子(VEGF))的表达与卵巢癌细胞增加的致瘤性、腹水形成、血管生成和侵袭性有关。在一些方面，IL-8为卵巢癌中的癌症进展、药物抗性和预后的重要调节因子。在一些实施方案中，式(I)化合物抑制或降低卵巢癌细胞系中的IL-8表达。

在一个方面，使用式(I)化合物或其药学上可接受的盐治疗癌症。在一个方面，使用式(I)化合物或其药学上可接受的盐治疗恶性和良性增殖性疾病。在一个方面，使用式(I)化合物或其药学上可接受的盐预防或降低肿瘤细胞增殖、癌侵袭和转移、胸膜间皮瘤(Yamada,Cancer Sci.,2008,99(8),1603-1610)或腹膜腔间皮瘤、癌症疼痛、骨转移(Boucharaba等人，J.Clin.Invest.,2004,114(12),1714-1725；Boucharaba等人，Proc.Natl.acad.Sci.,2006,103(25)9643-9648)。在一个方面为治疗哺乳动物的癌症的方法，该方法包括向哺乳动物给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐和第二治疗剂，其中第二治疗剂为抗癌剂。

本文所用的术语“癌症”是指往往以不受控方式增殖且在一些情形下转移(扩散)的异常细胞生长。癌症类型包括(但不限于)实体肿瘤(例如以下的那些肿瘤：膀胱、肠、脑、乳房、子宫内膜、心脏、肾、肺、淋巴组织(淋巴瘤)、卵巢、胰腺或其他内分泌器官(甲状腺)、前列腺、皮肤(黑色素瘤或基底细胞癌))或血液学肿瘤(例如白血病)，这些肿瘤处于具有或不具有转移的疾病的任一阶段。

癌症的其他非限制性实例包括急性成淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、肾上腺皮质癌、肛门癌、阑尾癌、星细胞瘤、非典型畸胎样/横纹肌样肿瘤、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌(骨肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤)、脑干胶质瘤、脑肿瘤、脑和脊髓肿瘤、乳腺癌、支气管肿瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓性白血病、结肠癌、结直肠癌、颅咽管瘤、皮肤T细胞瘤、胚胎瘤、子宫内膜癌、室管膜母细胞瘤、室管膜瘤、食道癌、尤因肉瘤(ewing sarcoma)家族的肿瘤、眼癌、视网膜母细胞瘤、胆囊癌、胃癌(gastric(stomach)cancer)、胃肠道类癌肿瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、胃肠道基质细胞肿瘤、胚细胞瘤、胶质瘤、毛细胞白血病、头颈癌、肝细胞(肝)癌、何杰金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)、下咽癌、眼内黑素瘤、胰岛细胞瘤(内分泌胰腺)、卡波西肉瘤(Kaposisarcoma)、肾癌、郎格罕组织细胞增生症(Langerhans cell histiocytosis)、喉癌、白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓性白血病、毛细胞白血病、肝癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、伯基特淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、何杰金淋巴瘤、非何杰金淋巴瘤、淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(macroglobulinemia)、髓母细胞瘤、髓上皮瘤、黑素瘤、间皮瘤、口腔癌、慢性髓性白血病、髓样白血病、多发性骨髓瘤、鼻咽癌、神经细胞瘤、非何杰金淋巴瘤、非小细胞肺癌、口癌、口咽癌、骨肉瘤、骨恶性纤维组织细胞瘤、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖细胞肿瘤、卵巢低度恶性潜在肿瘤、胰腺癌、乳头状瘤病、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、中间分化的松果体实质瘤、松果体母细胞瘤和幕上原始神经外胚层肿瘤、垂体瘤、浆细胞赘生物/多发性骨髓瘤、胸膜肺母细胞瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞(肾)癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、尤因肉瘤家族的肿瘤、肉瘤、卡波西肉瘤、塞扎里综合征(Sézary syndrome)、皮肤癌、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、胃癌(stomach(gastric)cancer)、幕上原始神经外胚层肿瘤、T细胞淋巴瘤、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌、尿道癌、子宫癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、维尔姆斯肿瘤(Wilms tumor)。

来自卵巢癌患者的腹水和乳腺癌渗出液中的增加浓度的LPA和囊泡指示，其可为早期诊断标志物、预后指标或疗法反应的指标(Mills等人，Nat.Rev.Cancer.,3,582-591,2003；Sutphen等人，Cancer Epidemiol.Biomarkers Prev.13,1185-1191,2004)。腹水样品中的LPA浓度始终高于匹配血浆样品。

LPA途径抑制剂(例如LPA₁拮抗剂)最新展示，其为治疗大鼠模型中的肝细胞癌的化学预防性抗纤维化剂(Nakagawa等人，Cancer Cell,2016,30,879-890)。

呼吸病症和过敏性病症

在一个方面，LPA使呼吸疾病的发病机制的引发因素。在一个方面，呼吸疾病为哮喘。LPA的促炎症效应包括肥大细胞的脱颗粒、平滑肌细胞收缩和细胞因子自树突细胞释放。气道平滑肌细胞、上皮细胞和肺纤维母细胞皆对LPA展示反应。LPA诱导IL-8自人支气管上皮细胞分泌。在患有哮喘、慢性阻塞性肺病、肺结节病和急性呼吸窘迫综合征的患者的BAL流体中发现增加浓度的IL-8且已显示Il-8加重哮喘患者的呼吸道炎症和哮喘患者的重塑。LPA₁、LPA₂和LPA₃受体皆已显示有助于LPA诱导的IL-8产生。克隆多个由LPA活化的GPCR的研究可证实，在肺中存在用于LPA₁、LPA₂和LPA₃的mRNA(J.J.A.Contos等人，Mol.Pharmacol.58,1188-1196,2000)。

在损伤位点处活化LPA自血小板释放及其促进纤维母细胞增殖并收缩的能力是作为伤口修复的介体的LPA的特征。在气道疾病的背景下，哮喘是不当气道“修复”过程导致气道结构“重塑”的炎性疾病。在哮喘中，气道的细胞由于多种损伤(包括过敏原、污染物、其他吸入环境因子、细菌和病毒)经历持续损伤，从而导致特征在于哮喘的慢性炎症。

在一个方面，在哮喘个体中，加剧正常修复介体(包括LPA)的释放或不当地延长修复介体的作用，从而导致不当气道重塑。哮喘中观察到的重塑气道的主要结构特征包括增厚网状板(恰好在气道上皮细胞下的基膜样结构)、增加肌纤维母细胞的数量和活化、平滑肌层变厚、粘液腺和粘液分泌增加和通过气道壁的结缔组织和毛细血管床变化。在一个方面，LPA有助于气道中的这些结构变化。在一个方面，LPA与哮喘中的急性气道高反应性有关。重塑哮喘气道的管腔由于气道壁变厚而变窄，由此减少气流。在一个方面，LPA有助于长期结构重塑和哮喘气道的急性高反应性。在一个方面，LPA有助于高反应性，其为哮喘的急性恶化的主要特征。

除由LPA介导的细胞反应外，若干引起这些反应的LPA信号传导途径组分与哮喘相关。EGF受体上调由LPA诱导且还可见于哮喘气道中(M.Amishima等人，Am.J.Respir.Crit.Care Med.157,1907-1912,1998)。慢性炎症是哮喘的引发因素，且若干由LPA活化的转录因子已知涉及炎症(Ediger等人，Eur Respir J 21:759-769,2003)。

在一个方面，由LPA刺激的纤维母细胞增殖和收缩及细胞外基质分泌促成其他气道疾病的纤维增殖特征，例如慢性支气管炎、肺气肿和间质性肺病中存在的细支气管周纤维化。肺气肿还与肺泡壁的轻度纤维化相关，一种据信代表尝试修复肺泡损害的特征。在另一方面，LPA在纤维变性间质性肺病和闭塞性细支气管炎中发挥作用，其中胶原和肌纤维母细胞二者皆有所增加。在另一方面，LPA涉及构成慢性阻塞性肺疾病的各种综合征中的若干者。

体内给予LPA会诱导气道高反应性、发痒-抓挠反应、嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞的浸润和活化、血管重塑和伤害性屈肌反应。LPA还诱导自小鼠和大鼠的肥大细胞释放组胺。在急性过敏性反应中，组胺诱导各种反应，例如平滑肌收缩、血浆渗出和粘液产生。血浆渗出在气道中为重要的，这是因渗漏和随后气道壁水肿促成气道高反应性发生。血浆渗出进展至眼部过敏性病症中的结膜肿胀和过敏性鼻炎中的鼻阻塞(Hashimoto等人，JPharmacol Sci 100,82-87,2006)。在一个方面，由LPA诱导的血浆渗出通过经由一或多种LPA受体自肥大细胞释放组胺所介导。在一个方面，LPA受体包括LPA₁和/或LPA₃。在一个方面，使用式(I)化合物或其药学上可接受的盐治疗哺乳动物的各种过敏性病症。在一个方面，使用式(I)化合物或其药学上可接受的盐治疗哺乳动物的呼吸疾病、病症或病状。在一个方面，使用式(I)化合物或其药学上可接受的盐治疗哺乳动物的哮喘。在一个方面，使用式(I)化合物或其药学上可接受的盐治疗哺乳动物的慢性哮喘。

本文所用的术语“呼吸疾病”是指影响涉及呼吸的器官(例如鼻、咽喉、喉、咽鼓管、气管、支气管、肺、有关肌肉(例如膈肌和肋间肌)和神经)的疾病。呼吸疾病包括(但不限于)哮喘、成人呼吸窘迫综合征和过敏性(外源性)哮喘、非过敏性(内源性)哮喘、急性重度哮喘、慢性哮喘、临床哮喘、夜间哮喘、过敏原引起的哮喘、阿司匹林(aspirin)敏感性哮喘、运动引起的哮喘、二氧化碳换气过度(isocapnic hyperventilation)、儿童期发作性哮喘、成人期发作性哮喘、咳嗽变异性哮喘、职业性哮喘、类固醇抵抗性哮喘、季节性哮喘、季节性过敏性鼻炎、常年性过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病(包括慢性支气管炎或肺气肿、肺高血压、间质性肺纤维化和/或气道发炎和囊性纤维化)以及低氧。

本文所用的术语“哮喘”是指特征在于与任何病因(内源性、外源性或二者；过敏性或非过敏性)的气道狭窄相关的肺气流变化的任何肺病症。术语哮喘可与一或多个形容词一起使用以指示病因。

在一个方面，本文呈现式(I)化合物或其药学上可接受的盐在治疗或预防哺乳动物的慢性阻塞性肺疾病中的用途，其包括向哺乳动物给予至少一次有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐。另外，慢性阻塞性肺病包括(但不限于)慢性支气管炎或肺气肿、肺高血压、间质性肺纤维化和/或呼吸道发炎和囊性纤维化。

神经系统

神经系统是LPA₁表达的主要基因座；LPA₁在该处于整个脑发育中在空间上和时间上进行调控。在哺乳动物中，少突胶质细胞(中枢神经系统(CNS)中的成髓鞘细胞)表达LPA₁。另外，许旺细胞(Schwann cell)(外周神经系统的成髓鞘细胞)也表达LPA₁，LPA₁涉及调控许旺细胞的存活和形态。这些观察鉴别出受体介导的LPA信号传导在神经发生、细胞存活和髓鞘生成中的重要功能。

外周神经系统细胞系暴露于LPA产生其过程的快速回缩，这导致细胞变圆，该细胞变圆部分地通过肌动蛋白细胞骨架的聚合进行介导。在一个方面，在血脑屏障受到损害且血清组分泄漏至脑中时，LPA在病理学条件下引起神经元变性(Moolenaar,Curr.Opin.CellBiol.7:203-10,1995)。来自大脑皮质的永生化CNS神经母细胞细胞系也展示经由Rho活化和肌动球蛋白相互作用所达成的对LPA暴露的回缩反应。在一个方面，LPA与缺血后神经损害有关(J.Neurochem.61,340,1993；J.Neurochem.,70:66,1998)。

在一个方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防哺乳动物的神经系统病症。本文所用的术语“神经系统病症”是指改变脑、骨髓或外周神经系统的结构或功能的病状，包括(但不限于)阿兹海默病(Alzheimer’s Disease)、脑水肿、脑缺血、中风、多发性硬化、神经病变、帕金森病(Parkinson’s Disease)、发现于钝伤或手术创伤之后的那些(包括手术后认知功能障碍和骨髓或脑干损伤)以及诸如退化性椎间盘疾病和坐骨神经痛等病症的神经学方面。

在一个方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防哺乳动物的CNS病症。CNS病症包括(但不限于)多发性硬化、帕金森病、阿兹海默病、中风、脑缺血、视网膜缺血、手术后认知功能障碍、偏头痛、外周神经病变/神经病变性疼痛、骨髓损伤、脑水肿和头部损伤。

心血管病症

在靶向缺失溶血磷脂受体之后观察到的心血管表型揭示了溶血磷脂信号传导在血管发育和成熟、动脉粥样硬化斑块形成和心率维持中的重要作用(Ishii,I.等人，Annu.Rev.Biochem.73,321-354,2004)。血管生成(自预存在血管系统形成新毛细管网络)通常在缺血性损伤之后引起伤口愈合、组织生长和心肌血管生成。肽生长因子(例如血管内皮生长因子(VEGF))和溶血磷脂控制血管内皮细胞(VEC)和周围血管平滑肌细胞(VSMC)的协调增殖、迁移、粘附、分化和组装。在一个方面，介导血管生成的过程的失调会引起动脉粥样硬化、高血压、肿瘤生长、类风湿性关节炎和糖尿病性视网膜病变(Osborne,N.andStainier,D.Y.Annu.Rev.Physiol.65,23-43,2003)。

由溶血磷脂受体引发的下游信号传导途径包括Rac依赖性片足形成(例如LPA₁)和Rho依赖性应力纤维形成(例如LPA₁)，所述途径在细胞迁移和粘附中是重要的。血管内皮功能障碍可引动血管舒张与血管收缩的平衡且引起高血压和血管重塑，其为动脉粥样硬化的风险因素(Maguire,J.J.等人，Trends Pharmacol.Sci.26,448-454,2005)。

除有助于整体进展外，LPA有助于动脉粥样硬化的早期(内皮的屏障功能障碍和单核细胞粘附)和晚期(血小板活化和动脉内血栓形成)。在早期，来自诸多来源的LPA累积于病灶中且活化表达于血小板上的其同族GPCR(LPA₁和LPA₃)(Siess,W.Biochim.Biophys.Acta 1582,204-215,2002；Rother,E.等人，Circulation 108,741-747,2003)。这触发血小板形状变化和聚集，从而引起动脉内血栓形成且潜在地引起心肌梗塞和中风。为支持其动脉粥样化活性，LPA还可为VSMC的促细胞分裂原(mitogen)和促运动原(motogen)以及内皮细胞和巨噬细胞的活化剂。在一个方面，患有心血管疾病的哺乳动物受益于预防血栓和新生内膜斑块形成的LPA受体拮抗剂。

在一个方面，使用式(I)化合物或其药学上可接受的盐治疗或预防哺乳动物的心血管疾病。

本文所用的术语“心血管疾病”是指影响心脏或血管或二者的疾病，其包括(但不限于)：心律不齐(房性心律不齐或室性心律不齐或二者)；动脉粥样硬化及其后遗症；心绞痛；心率失常；心肌缺血；心肌梗塞；心脏或血管动脉瘤；脉管炎、中风；肢体、器官或组织的外周阻塞性动脉病；脑、心脏或其他器官或组织缺血后的再灌注损伤；内毒素性、手术性或创伤性休克；高血压、瓣膜性心脏病、心力衰竭、血压异常；休克；血管狭窄(包括与偏头痛有关的血管狭窄)；血管异常；炎症；限于单一器官或组织的机能不全。

在一个方面，本文提供预防或治疗血管收缩、动脉粥样硬化及其后遗症心肌缺血、心肌梗塞、主动脉瘤、脉管炎和中风的方法，其包括向哺乳动物给予至少一次有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物或药物。

在一个方面，本文提供降低心肌缺血和/或内毒素性休克后心脏再灌注损伤的方法，其包括向哺乳动物给予至少一次有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

在一个方面，本文提供降低哺乳动物中的血管收缩的方法，其包括向哺乳动物给予至少一次有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

在一个方面，本文提供降低或预防哺乳动物的血压增加的方法，其包括向哺乳动物给予至少一次有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

炎症

LPA已显示可通过调节免疫细胞(例如T-/B-淋巴细胞和巨噬细胞)的活性/功能调控免疫学反应。在经活化T细胞中，LPA经由LPA₁活化IL-2产生/细胞增殖(Gardell等人，TRENDS in Molecular Medicine，第12卷第2期，2006年2月)。LPA诱导的炎性反应基因的表达由LPA₁和LPA₃所介导(Biochem Biophys Res Commun.363(4):1001-8,2007)。另外，LPA调节炎性细胞的趋化(Biochem Biophys Res Commun.,1993,15；193(2),497)。已知因应于免疫细胞的LPA的增殖和细胞因子分泌活性(J.Imuunol.1999,162,2049)、因应于LPA的血小板聚集活性、单核细胞中的迁移活性加速、纤维母细胞中的NF-κB活化、纤连蛋白与细胞表面的增强结合等。因此，LPA与各种炎性/免疫疾病有关。

在一个方面，使用式(I)化合物或其药学上可接受的盐治疗或预防哺乳动物的炎症。在一个方面，LPA₁和/或LPA₃的拮抗剂可用于治疗或预防哺乳动物的炎性/免疫病症。在一个方面，LPA₁的拮抗剂为式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

炎性/免疫病症的实例包括牛皮癣、类风湿性关节炎、脉管炎、炎性肠病、皮炎、骨关节炎、哮喘、炎性肌肉疾病、过敏性鼻炎、阴道炎、间质性膀胱炎、硬皮病、湿疹、同种异体移植或异种移植(器官、骨髓、干细胞及其他细胞和组织)移植排斥、移植物抗宿主疾病、红斑狼疮、炎性疾病、I型糖尿病、肺纤维化、皮肌炎、薛格连综合征(Sjogren's syndrome)、甲状腺炎(例如桥本甲状腺炎和自身免疫性甲状腺炎)、重症肌无力、自身免疫性溶血性贫血、多发性硬化、囊性纤维化、慢性复发性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、过敏性结膜炎和特应性皮炎。

其他疾病、病症或病状

一个方面为通过向哺乳动物给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐治疗、预防、逆转、终止或减缓LPA依赖性或LPA介导的疾病或病状的进展(在其变得临床显著后)或治疗与LPA依赖性或LPA介导的疾病或病状有关或相关的症状的方法。在某些实施方案中，受试者在给药时已患有LPA依赖性或LPA介导的疾病或病状，或处于发生LPA依赖性或LPA介导的疾病或病状的风险中。

在某些方面，通过给予(至少一次)治疗有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐直接或间接调节哺乳动物中的LPA₁活性。此类调节包括(但不限于)降低和/或抑制LPA₁活性。在其他方面，通过给予(至少一次)治疗有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐直接或间接调节(包括降低和/或抑制)哺乳动物中的LPA活性,。此类调节包括(但不限于)降低和/或抑制LPA受体的量和/或活性。在一个方面，LPA受体为LPA₁。

在一个方面，LPA对自膀胱分离的膀胱平滑肌细胞具有收缩作用，且促进前列腺源性上皮细胞的生长(J.Urology,1999,162,1779-1784；J.Urology,2000,163,1027-1032)。在另一方面，LPA在体外收缩泌尿道和前列腺且增加体内尿道内压力(WO 02/062389)。

在某些方面为预防或治疗嗜酸性粒细胞和/或嗜碱性粒细胞和/或树突状细胞和/或嗜中性粒细胞和/或单核细胞和/或T细胞募集的方法，其包括向哺乳动物给予至少一次有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

在某些方面为治疗膀胱炎(包括例如间质膀胱炎)的方法，其包括向哺乳动物给予至少一次治疗有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

根据一个方面，本文所述的方法包括通过向受试者给予治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐并确定该患者对治疗是否有反应诊断或确定患者是否患有LPA依赖性或LPA介导的疾病或病状的方法。

在一个方面，本文提供式(I)化合物、其药学上可接受的盐、药学上可接受的前药和药学上可接受的溶剂合物，其为LPA₁拮抗剂，且用于治疗患有一或多种LPA依赖性或LPA介导的病状或疾病的患者，这些病状或疾病包括(但不限于)肺纤维化、肾纤维化、肝纤维化、结疤、哮喘、鼻炎、慢性阻塞性肺疾病、肺高血压、间质性肺纤维化、关节炎、过敏、牛皮癣、炎性肠病、成人呼吸窘迫综合征、心肌梗塞、动脉瘤、中风、癌症、疼痛、增殖性病症和炎性病状。在一些实施方案中，LPA依赖性病状或疾病包括存在和/或实测到绝对或相对过量的LPA的那些病状或疾病。

在上文所提及方面的任一项中，LPA依赖性或LPA介导的疾病或病状包括(但不限于)器官纤维化、哮喘、过敏性病症、慢性阻塞性肺疾病、肺高血压、肺或胸膜纤维化、腹膜腔纤维化、关节炎、过敏、癌症、心血管疾病、成人呼吸窘迫综合征、心肌梗塞、动脉瘤、中风和癌症。

在一个方面，使用式(I)化合物或其药学上可接受的盐改善由角膜手术(例如激光辅助的原位角膜磨削术(LASIK))或白内障手术引起的角膜敏感性降低、由角膜变性引起的角膜敏感性降低和由此引起的干眼症状。

在一个方面，本文呈现式(I)化合物或其药学上可接受的盐在治疗或预防哺乳动物的眼部炎症和过敏性结膜炎、春季角结膜炎和乳头状结膜炎中的用途，其包括向哺乳动物给予至少一次有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

在一个方面，本文呈现式(I)化合物或其药学上可接受的盐在治疗或预防哺乳动物的伴有干眼的薛格连病(Sjogren disease)或炎性疾病中的用途，其包括向哺乳动物给予至少一次有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

在一个方面，LPA和LPA受体(例如LPA₁)涉及骨关节炎的发病机制(Kotani等人，Hum.Mol.Genet.,2008,17,1790-1797)。在一个方面，本文呈现式(I)化合物或其药学上可接受的盐在治疗或预防骨哺乳动物的关节炎中的用途，其包括向哺乳动物给予至少一次有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

在一个方面，LPA受体(例如LPA₁、LPA₃)有助于类风湿性关节炎的发病机制(Zhao等人，Mol.Pharmacol.,2008,73(2),587-600)。在一个方面，本文呈现式(I)化合物或其药学上可接受的盐在治疗或预防哺乳动物的类风湿性关节炎中的用途，其包括向哺乳动物给予至少一次有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

在一个方面，LPA受体(例如LPA₁)有助于脂肪生成。(Simon等人，J.Biol.Chem.,2005，第280卷，第15期，p.14656)。在一个方面，本文呈现式(I)化合物或其药学上可接受的盐在促进哺乳动物中的脂肪组织形成中的用途，其包括向哺乳动物给予至少一次有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

a.体外测定

可在LPA₁功能拮抗剂测定中如下所述确定本发明化合物作为LPA₁抑制剂的有效性：

将过度表达人LPA₁的中华仓鼠卵巢细胞过夜平铺(15,000个细胞/孔)于经聚-D-赖氨酸涂覆的384孔微量板(Greiner bio-one，目录号781946)中的DMEM/F12培养基(Gibco，目录号11039)中。在过夜培养后，在37℃向细胞中加载钙指示剂染料(AATBioquest Inc，目录号34601)30分钟。然后使细胞平衡至室温保持30分钟，随后进行测定。使用Labcyte Echo声学分配器将溶于DMSO中的测试化合物转移至384孔非结合表面板(Corning，目录号3575)中并使用测定缓冲液[含有钙/镁的1X HBSS(Gibco目录号14025-092)、20mM HEPES(Gibco目录号15630-080)和0.1％无脂肪酸BSA(Sigma目录号A9205)]稀释至最终浓度为0.5％DMSO。通过FDSS6000(Hamamatsu)以介于0.08nM至5μM之间的最终浓度将经稀释化合物添加至细胞中，然后在室温培育20分钟，此时以10nM的最终浓度添加LPA(Avanti Polar Lipids目录号857130C)以刺激细胞。化合物IC₅₀值定义为测试化合物抑制50％的仅由LPA诱导的钙通量的浓度。通过将数据拟合成4-参数逻辑方程式(GraphPadPrism,San Diego CA)确定IC₅₀值。

b.体内测定

LPA攻毒与血浆组胺评价。

在LPA攻毒之前，向CD-1雌性小鼠口服给予化合物2小时。然后经由尾静脉(IV)向小鼠给予0.15mL于0.1％BSA/PBS中的LPA(2μg/μL)。在LPA攻毒后恰好2分钟，通过断头术对小鼠实施安乐死且收集躯干血。共同离心这些样品且将个别75μL样品冷冻于-20℃直至组胺测定时。

通过标准EIA(酶免疫测定)方法运行血浆组胺分析。将血浆样品解冻并以1:30稀释于于的0.1％BSA/PBS中。如由制造商概述的用于组胺分析的EIA方案如下(HistamineEIA,Oxford Biomedical Research,EA31号)。

测定中所用的LPA配制如下：在0.1％BSA/PBS中制备LPA(1-油酰基-2-羟基-sn-甘油-3-磷酸盐(钠盐)，857130P,Avanti Polar Lipids)，总浓度为2μg/μL。称量13mg LPA且添加6.5mL 0.1％BSA，涡旋并超声波处理约1小时直至得到澄清溶液为止。

V.药物组合物、制剂和组合

在一些实施方案中，提供包括治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。在一些实施方案中，药物组合物还含有至少一种药学上可接受的惰性成分。

在一些实施方案中，提供一种药物组合物，其包括治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的惰性成分。在一个方面，将药物组合物配制以供静脉内注射、皮下注射、口服给药、吸入、经鼻给药、局部给药、经眼部给药或经耳给药。在一些实施方案中，药物组合物为片剂、丸剂、胶囊、液体、吸入剂、鼻喷雾溶液、栓剂、悬浮液、凝胶、胶体、分散液、悬浮液、溶液、乳液、软膏、洗剂、滴眼剂或滴耳剂。

在一些实施方案中，药物组合物进一步包括一或多种选自以下的其他治疗活性剂：皮质类固醇(例如地塞米松(dexamethasone)或氟替卡松(fluticasone))、免疫阻抑剂(例如他克莫司(tacrolimus)和吡美莫司(pimecrolimus))、镇痛药、抗癌剂、抗炎剂、趋化因子受体拮抗剂、支气管扩张剂、白三烯受体拮抗剂(例如孟鲁司特(montelukast)或扎鲁司特(zafirlukast))、白三烯形成抑制剂、单酰基甘油激酶抑制剂、磷脂酶A₁抑制剂、磷脂酶A₂抑制剂和溶血磷脂酶D(lysoPLD)抑制剂、自分泌运动因子抑制剂、减充血剂、抗组胺剂(例如氯雷他定(loratidine))、粘液溶解剂、抗胆碱能剂、止咳剂、祛痰药、抗感染剂(例如夫西地酸(fusidic acid)，尤其用于治疗特应性皮炎)、抗真菌剂(例如克霉唑(clotriazole)，尤其用于特应性皮炎)、抗IgE抗体疗法(例如奥马珠单抗(omalizumab))、β-2肾上腺素能激动剂(例如沙丁胺醇(albuterol)或沙美特罗(salmeterol))、作用于其他受体的其他PGD2拮抗剂(例如DP拮抗剂)、PDE4抑制剂(例如西洛司特(cilomilast))、调节细胞因子产生的药物(例如TACE抑制剂)、调节Th2细胞因子IL-4和IL-5的活性的药物(例如阻断性单克隆抗体和可溶性受体)、PPARγ激动剂(例如罗格列酮(rosiglitazone)和吡格列酮(pioglitazone))、5-脂氧合酶抑制剂(例如齐留通(zileuton))。

在一些实施方案中，药物组合物进一步包括一或多种选自以下的其他抗纤维化剂：吡非尼酮(pirfenidone)、尼达尼布(nintedanib)、沙立度胺(thalidomide)、卡鲁单抗(carlumab)、FG-3019、夫苏木单抗(fresolimumab)、干扰素α、卵磷脂化超氧化物歧化酶、司妥佐单抗(simtuzumab)、坦兹替布(tanzisertib)、塔罗基奴单抗(tralokinumab)、hu3G9、AM-152、IFN-γ-1b、IW-001、PRM-151、PXS-25、己酮可可碱(pentoxifylline)/N-乙酰基-半胱氨酸、己酮可可碱/维生素E、硫酸沙丁胺醇(salbutamol sulfate)、[Sar9,Met(O2)11]-物质P、己酮可可碱、巯乙胺酒石酸氢盐、奥贝胆酸(obeticholic acid)、阿拉克尔(aramchol)、GFT-505、二十碳五烯酸乙酯、二甲双胍(metformin)、美曲普汀(metreleptin)、莫罗单抗(muromonab)-CD3、奥替普拉(oltipraz)、IMM-124-E、MK-4074、PX-102、RO-5093151。在一些实施方案中，提供包括向患有LPA依赖性或LPA介导的疾病或病状的人给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法。在一些实施方案中，已向人给予一或多种除式(I)化合物或其药学上可接受的盐外的其他治疗活性剂。在一些实施方案中，该方法进一步包括给予一或多种除式(I)化合物或其药学上可接受的盐外的其他治疗活性剂。

在一些实施方案中，除式(I)化合物或其药学上可接受的盐外的一或多种其他治疗活性剂选自：皮质类固醇(例如地塞米松或氟替卡松)、免疫阻抑剂(例如他克莫司和吡美莫司)、镇痛药、抗癌剂、抗炎剂、趋化因子受体拮抗剂、支气管扩张剂、白三烯受体拮抗剂(例如孟鲁司特或扎鲁司特)、白三烯形成抑制剂、单酰基甘油激酶抑制剂、磷脂酶A₁抑制剂、磷脂酶A₂抑制剂和溶血磷脂酶D(lysoPLD)抑制剂、自分泌运动因子抑制剂、减充血剂、抗组胺剂(例如氯雷他定)、粘液溶解剂、抗胆碱能剂、止咳剂、祛痰药、抗感染剂(例如夫西地酸，尤其用于治疗特应性皮炎)、抗真菌剂(例如克霉唑，尤其用于特应性皮炎)、抗IgE抗体疗法(例如奥马珠单抗)、β-2肾上腺素能激动剂(例如沙丁胺醇或沙美特罗)、作用于其他受体的其他PGD2拮抗剂(例如DP拮抗剂)、PDE4抑制剂(例如西洛司特)、调节细胞因子产生的药物(例如TACE抑制剂)、调节Th2细胞因子IL-4和IL-5的活性的药物(例如阻断单克隆抗体和可溶性受体)、PPARγ激动剂(例如罗格列酮和吡格列酮)、5-脂氧合酶抑制剂(例如齐留通)。

在一些实施方案中，一或多种除式(I)化合物或其药学上可接受的盐外的其他治疗活性剂选自以下的其他抗纤维化剂：吡非尼酮、尼达尼布、沙立度胺、卡鲁单抗、FG-3019、夫苏木单抗、干扰素α、卵磷脂化超氧化物歧化酶、司妥佐单抗、坦兹替布、塔罗基奴单抗、hu3G9、AM-152、IFN-γ-1b、IW-001、PRM-151、PXS-25、己酮可可碱/N-乙酰基-半胱氨酸、己酮可可碱/维生素E、硫酸沙丁胺醇、[Sar9,Met(O2)11]-物质P、己酮可可碱、巯乙胺酒石酸氢盐、奥贝胆酸、阿拉克尔、GFT-505、二十碳五烯酸乙酯、二甲双胍、美曲普汀、莫罗单抗-CD3、奥替普拉、IMM-124-E、MK-4074、PX-102、RO-5093151。

在一些实施方案中，一或多种除式(I)化合物或其药学上可接受的盐外的其他治疗活性剂选自ACE抑制剂、雷米普利(ramipril)、AII拮抗剂、厄贝沙坦(irbesartan)、抗心律不齐剂、决奈达隆(dronedarone)、PPARα活化剂、PPARγ活化剂、吡格列酮、罗格列酮、类前列腺素、内皮受体拮抗剂、弹性蛋白酶抑制剂、钙拮抗剂、β阻断剂、利尿剂、醛固酮受体拮抗剂、依普利酮(eplerenone)、肾素抑制剂、rho激酶抑制剂、可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)活化剂、sGC敏化剂、PDE抑制剂、PDE5抑制剂、NO供体、毛地黄(digitalis)药物、ACE/NEP抑制剂、他汀类(statin)、胆汁酸再摄取抑制剂、PDGF拮抗剂、加压素拮抗剂、排水利尿剂(aquaretics)、NHE1抑制剂、Xa因子拮抗剂、XIIIa因子拮抗剂、抗凝血剂、抗血栓剂、血小板抑制剂、促纤维化剂、凝血酶可活化纤维蛋白溶解抑制剂(TAFI)、PAI-1抑制剂、香豆素、肝素、凝血脂素拮抗剂、血清素拮抗剂、COX抑制剂、阿司匹林、治疗性抗体、GPIIb/IIIa拮抗剂、ER拮抗剂、SERM、酪氨酸激酶抑制剂、RAF激酶抑制剂、p38 MAPK抑制剂、吡非尼酮、多激酶抑制剂、尼达尼布、索拉菲尼(sorafenib)。

在一些实施方案中，一或多种除式(I)化合物或其药学上可接受的盐外的其他治疗活性剂选自格莱姆林(Gremlin)-1mAb、PA1-1 mAb、普罗迪尔(Promedior)(PRM-151；重组人血清穿透素(Pentraxin)-2)；FGF21、TGFβ拮抗剂、αvβ6和αvβ泛拮抗剂；FAK抑制剂、TG2抑制剂、LOXL2抑制剂、NOX4抑制剂、MGAT2抑制剂、GPR120激动剂。

可以各种方式通过多种给药途径(包括(但不限于)口服、肠胃外(例如静脉内、皮下、肌内)、鼻内、含服、局部或经皮给药途径)将本文所述的药物制剂给予受试者。本文所述的药物制剂包括(但不限于)水性液体分散液、自乳化分散液、固体溶液、脂质体分散液、气溶胶、固体剂型、粉剂、立即释放制剂、受控释放制剂、速融制剂、片剂、胶囊、丸剂、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉冲式释放制剂、多微粒制剂和立即释放与受控释放混合制剂。

在一些实施方案中，口服给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，局部给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在此类实施方案中，将式(I)化合物或其药学上可接受的盐配制成各种可局部给药的组合物，例如溶液、悬浮液、洗剂、凝胶、膏糊、洗发剂、擦洗液、涂膜液、涂片、药物棒、药物绷带、香膏、乳膏或软膏。此类药物化合物可含有增溶剂、稳定剂、渗透增强剂、缓冲剂和防腐剂。在一个方面，将式(I)化合物或其药学上可接受的盐局部给予皮肤。

在另一方面，通过吸入给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，通过直接靶向肺系统的吸入给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

在另一方面，式(I)化合物或其药学上可接受的盐经配制用于鼻内给药。此类制剂包括鼻喷雾、鼻雾剂等。

在另一方面，将式(I)化合物或其药学上可接受的盐配制为滴眼剂。

在另一方面为式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗至少一种LPA受体的活性有助于疾病或病状的病理学和/或症状的疾病、病症或病状的药物中的用途。在该方面的一个实施方案中，LPA选自LPA₁、LPA₂、LPA₃、LPA₄、LPA₅和LPA₆。在一个方面，LPA受体为LPA₁。在一个方面，疾病或病状为本文所指定疾病或病状中的任一种。

在任一上述方面为其他实施方案，其中：(a)向哺乳动物全身给予有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐；和/或(b)向哺乳动物口服给予有效量化合物；和/或(c)向哺乳动物静脉内给予有效量化合物；和/或(d)通过吸入给予有效量化合物；和/或(e)通过经鼻给药给予有效量化合物；或和/或(f)通过注射给予哺乳动物有效量化合物；和/或(g)向哺乳动物局部给予有效量化合物；和/或(h)通过眼部给药给予有效量化合物；和/或(i)向哺乳动物经直肠给予有效量化合物；和/或(j)向哺乳动物全身或局部给予有效量。

在任一上述方面为包括有效量化合物的单一给药的其他实施方案，包括其他实施方案，其中(i)将化合物给予一次；(ii)在一日内向哺乳动物给予化合物多次；(iii)不间断给予；或(iv)连续给予。

在任一上述方面为包括多次给予有效量化合物的其他实施方案，包括其他实施方案，其中：(i)连续或间歇地给予化合物：以单一剂量形式；(ii)多次给药之间的时间为每6小时；(iii)每8小时向哺乳动物给予化合物；(iv)每12小时向哺乳动物给予化合物；(v)每24小时向哺乳动物给予化合物。在其他或替代实施方案中，该方法包括休药期，其中暂时中断给予化合物或暂时降低所给予化合物的剂量；在休药期结束时重新开始给予化合物。在一个实施方案中，休药期的长度自2天至1年不等。

还提供抑制哺乳动物的LPA的生理学活性的方法，其包括向有需要的哺乳动物给予治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

在一个方面，提供用于治疗哺乳动物的LPA依赖性或LPA介导的疾病或病状的药物，该药物包含治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

在一些情形下，本文公开了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗LPA依赖性或LPA介导的疾病或病状的药物中的用途。

在一些情形下，本文公开了式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于治疗或预防LPA依赖性或LPA介导的疾病或病状的用途。

在一个方面为治疗或预防哺乳动物的LPA依赖性或LPA介导的疾病或病状的方法，其包括给予治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

在一个方面，LPA依赖性或LPA介导的疾病或病状包括(但不限于)器官或组织纤维化、结疤、肝病、皮肤学病状、癌症、心血管疾病、呼吸疾病或病状、炎性疾病、胃肠道疾病、肾病、泌尿道相关疾病、下泌尿道炎性疾病、排尿困难、尿频、胰腺病、动脉阻塞、脑梗塞、脑出血、疼痛、外周神经病变和纤维肌痛。

在一个方面，LPA依赖性或LPA介导的疾病或病状为呼吸疾病或病状。在一些实施方案中，呼吸疾病或病状为哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺纤维化、肺动脉高血压或急性呼吸窘迫综合征。

在一些实施方案中，LPA依赖性或LPA介导的疾病或病状选自特发性肺纤维化；不同病源的其他弥漫性实质性肺病，包括医源性药物诱导的纤维化、职业和/或环境诱导的纤维化、肉芽肿病(结节病、过敏性肺炎)、胶原血管疾病、肺泡蛋白沉积症、朗格汉斯(langerhans)细胞肉芽肿病、淋巴管平滑肌增多症、遗传疾病(赫门斯基-布德拉克(Hermansky-Pudlak)综合征、结节性硬化症、多发性神经纤维瘤、代谢储存病症、家族间质性肺病)；辐射诱导的纤维化；慢性阻塞性肺病(COPD)；硬皮病；博来霉素诱导的肺纤维化；慢性哮喘；硅肺病；石棉诱导的肺纤维化；急性呼吸窘迫综合征(ARDS)；肾纤维化；肾小管间质纤维化；肾小球肾炎；局灶性节段性肾小球硬化；IgA肾病；高血压；奥尔波特综合征；肠纤维化；肝纤维化；肝硬化；酒精诱导的肝纤维化；毒品/药物诱导的肝纤维化；血色素沉着症；非酒精性脂肪性肝炎(NASH)；胆管损伤；原发性胆汁性肝硬化；感染诱导的肝纤维化；病毒诱导的肝纤维化；和自身免疫性肝炎；角膜瘢痕形成；肥大性瘢痕形成；迪普雷病(Duputrendisease)、瘢痕瘤、皮肤纤维化；皮肤硬皮病；脊髓损伤/纤维化；骨髓纤维化；血管再狭窄；动脉粥样硬化；动脉硬化；韦格纳肉芽肿病；佩罗尼病、慢性淋巴细胞性白血病、肿瘤转移、移植器官排斥、子宫内膜异位症、新生儿呼吸窘迫综合征和神经性疼痛。

在一个方面，LPA依赖性或LPA介导的疾病或病状述于本文中。

在一个方面，提供治疗或预防哺乳动物的器官纤维化的方法，其包括向有需要的哺乳动物给予治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

在一个方面，器官纤维化包括肺纤维化、肾纤维化或肝纤维化。

在一个方面，提供改善哺乳动物中的肺功能的方法，其包括向有需要的哺乳动物给予治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在一个方面，哺乳动物已诊断为患有肺纤维化。

在一个方面，使用本文所公开的化合物治疗哺乳动物的特发性肺纤维化(普通型间质性肺炎)。

在一些实施方案中，本文所公开的化合物用于治疗哺乳动物的弥散性实质性间质性肺病：医源性药物诱导的肺病、职业/环境性肺病(农民肺)、肉芽肿病(结节病、过敏性肺炎)、胶原血管疾病(硬皮病及其他)、肺泡蛋白沉积症、朗格汉斯细胞肉芽肿病、淋巴管平滑肌增多症、赫门斯基-布德拉克综合征、结节性硬化症、多发性神经纤维瘤、代谢储存病症、家族间质性肺病。

在一些实施方案中，本文所公开的化合物用于治疗哺乳动物的与慢性排斥有关的移植后纤维化：肺移植的闭塞性细支气管炎。

在一些实施方案中，本文所公开的化合物用于治疗哺乳动物的皮肤纤维化：皮肤硬皮病、迪普雷病、瘢痕瘤。

在一个方面，本文所公开的化合物用于治疗哺乳动物的具有或无肝硬化的肝纤维化：毒品/药物诱导的(血色素沉着症)、酒精性肝病、病毒性肝炎(乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、HCV)、非酒精性肝病(NAFLD、NASH)、代谢性和自身免疫性疾病。

在一个方面，本文所公开的化合物用于治疗哺乳动物的肾纤维化：肾小管间质纤维化、肾小球硬化。

在任一涉及治疗LPA依赖性疾病或病状的上述方面为除给予具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐外还包括给予至少一种其他药物的其他实施方案。在各个实施方案中，以任一顺序(包括同时)给予每一种药物。

在本文所公开实施方案中的任一项中，哺乳动物为人。

在一些实施方案中，将本文所提供的化合物给予人。

在一些实施方案中，将本文所提供的化合物口服给药。

在一些实施方案中，使用本文所提供的化合物作为至少一种LPA受体的拮抗剂。在一些实施方案中，使用本文所提供的化合物抑制至少一种LPA受体的活性或治疗受益于抑制至少一种LPA受体的活性的疾病或病状。在一个方面，LPA受体为LPA₁。

在其他实施方案中，使用本文所提供的化合物配制用于抑制LPA₁活性的药物。

本文提供制品，其包含包装材料、在该包装材料内的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和标记，该标记指示化合物或组合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、药学上可接受的N-氧化物、药学活性代谢物、药学上可接受的前药或药学上可接受的溶剂合物用于抑制至少一种LPA受体的活性或治疗、预防或改善可受益于抑制至少一种LPA受体的活性的疾病或病状的一或多种症状。

VI.包含方案的一般合成

本发明化合物可以有机合成领域技术人员已知的多种方式制备。本发明化合物可使用下述方法以及合成有机化学领域中已知的合成方法，或通过其如本领域技术人员所了解的变化形式合成。优选方法包括(但不限于)下文中所述的那些。这些反应为在适用于所用试剂和物质且适用于所实现转变的溶剂或溶剂混合物中进行。有机合成领域技术人员应理解，分子上存在的官能团应与所建议转变保持一致。有时此需要判断以修改合成步骤的顺序或选择一种而非另一种特定方法方案以获得期望的本发明化合物。

还应认识到，在该领域中计划任一合成路线时，另一主要考虑因素为慎重选择用于保护存在于本发明所述化合物中的反应官能团的保护基团。描述经训练从业者的多种选择的权威著述为Greene等人(Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，Wiley-Interscience(2006))。

可通过在下列方案和工作实施例中所述的实例性方法以及本领域技术人员所使用的相关公开文献操作制备式(I)化合物。用于这些反应的例示性试剂和操作呈现于下文和工作实施例中。下述方法中的保护和脱保护可通过本领域通常已知的操作实施(例如参见Wuts,P.G.M.,Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis，第5版，Wiley(2014))。有机合成和官能团转变的一般方法可参见：Trost,B.M.等人编辑，ComprehensiveOrganic Synthesis:Selectivity,Strategy&Efficiency in Modern OrganicChemistry,Pergamon Press,New York,NY(1991)；Smith,M.B.等人，March's AdvancedOrganic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure.第7版，Wiley,New York,NY(2013)；Katritzky,A.R.等人编辑，Comprehensive Organic Functional GroupTransformations II，第2版，Elsevier Science Inc.,Tarrytown,NY(2004)；Larock,R.C.,Comprehensive Organic Transformations，第2版，Wiley-VCH,New York,NY(1999)，及其中的参考文献。

方案1描述氨基-唑甲基三唑-芳基氧基环己基酸16的合成。使二卤代(优选二溴)苯基或含氮环(azine)(例如吡啶)衍生物1与经适当保护(例如以四氢吡喃基醚形式)的炔丙基醇2在薗头条件(Sonogashira condition)(例如Alper,P.等人，WO 2008097428)下进行偶联以得到相应经溴-芳基或溴-杂芳基保护的炔丙基醇3。炔烃3与烷基叠氮化物4的热反应(使用或不使用适当催化剂；Qian,Y.等人，J.Med.Chem.,2012,55,7920-7939或Boren,B.C.等人，J.Am.Chem.Soc.,2008,130,8923-8930)提供相应经保护的羟基甲基-三唑区域异构体，自该区域异构体可分离期望的三唑区域异构体5。使溴芳基-或溴杂芳基-三唑5与频哪醇二硼酸酯在适当过渡金属催化剂(例如钯，例如Ishiyama,T.等人，J.Org.Chem.1995,60,7508-7510)存在下进行反应以提供相应频哪醇硼酸酯6，然后使用过氧化氢氧化以得到相应酚或羟基杂芳烃7(例如Fukumoto,S.等人，WO 2012137982)。使酚/羟基杂芳烃7与3-羟基环烷基酯8在光延反应条件(Mitsunobu reaction condition)(Kumara Swamy,K.C.,Chem.Rev.,2009,109,2551-2651)下进行反应以提供相应三唑环烷基醚酯9。对羟基三唑9实施脱保护以提供三唑醇10，然后与PBr₃(或另一温和溴化剂，例如CBr₄/Ph₃P)进行反应以得到相应溴化物11。使用NaN₃(或其他叠氮化物等效试剂)替代溴化物11以得到叠氮化物12，实施还原(例如使用Ph₃P/水的Staudinger还原)以得到胺13。然后使胺13与适当卤代-唑14在适当碱存在下(亲核性芳香族取代反应)或经由Pd催化胺化进行反应以得到三唑氨基-唑15，然后实施酯脱保护以得到期望三唑-唑芳基氧基环烷基酸16。

方案1

对于类似物19(其中R⁵＝CH₃)的具体实施例而言(方案1A)，不使用与经保护的羟基烷基炔烃3进行环加成的烷基叠氮化物，而使用三甲基硅基叠氮化物作为可行的替代试剂(Qian,Y.等人，J.Med.Chem.,2012,55,7920-7939)，其可在热或过渡金属催化条件下使用(Boren,B.C.等人，J.Am.Chem.Soc.,2008,130,8923-8930)。在这些条件下，获得期望的三唑区域异构体17作为1,3-偶极环加成反应的主要产物，且随后在标准脱硅化条件(例如Bu₄NF，如在Qian,Y.等人，J.Med.Chem.,2012,55,7920-7939中)去除三甲基硅基以得到甲基三唑18。然后使该中间体18用于与方案1中针对自三唑中间体5合成氨基-唑三唑酸16所述相同的合成序列以得到甲基-三唑氨基-唑酸19。

方案1A

方案2描述氨基-吡啶基/嘧啶基甲基三唑-芳基氧基环己基酸16的替代合成路线。使二卤代(优选二溴)苯基或含氮环(例如吡啶)衍生物1与炔丙基醇在薗头条件(例如Alper,P.等人，WO 2008097428)下进行偶联以得到相应溴-芳基或溴-杂芳基炔丙基醇20。炔烃20与烷基叠氮化物4的热反应(使用或不使用适当催化剂；Qian,Y.等人，J.Med.Chem.,2012,55,7920-7939；Boren,B.C.等人，J.Am.Chem.Soc.,2008,130,8923-8930)提供相应区域异构体羟基甲基-三唑，自该区域异构体可分离期望的三唑区域异构体21。然后使三唑醇21与PBr₃进行反应以得到相应溴化物22。使用NaN₃(或其他叠氮化物试剂)替代溴化物22以得到叠氮化物23，实施还原以得到胺24。对伯胺24实施保护以提供中间体25。然后经由相应硼酸酯使用方案1中所述的2步骤序列[B(pin)₂/Pd催化，随后使用H₂O₂处理]将溴-芳基/杂芳基三唑25转化成羟基芳基或羟基-杂芳基三唑26。使羟基-芳基/杂芳基三唑26与3-羟基环烷基酯8在光延反应条件下进行反应以提供相应三唑环烷基醚酯27。对氨基甲基三唑27实施脱保护以提供三唑胺28，然后与适当卤代-唑14进行反应(如方案1中所述)以得到期望的三唑-唑芳基氧基环烷基酸16。

方案2

方案3描述氨基-唑三唑酸16的替代合成。可使三唑-溴化物11与适当氨基-唑29在碱性条件下(氨基-唑与溴化物的亲核取代反应)或在过渡金属催化下(例如在适当配体存在下的钯催化剂)进行反应以得到三唑氨基-唑环己基酯15。随后对酯15实施脱保护以提供三唑-氨基-唑环己基酸16。

方案3

方案4描述氨基-唑三唑酸16的替代合成。将三唑-醇10氧化成三唑-醛30(例如使用戴斯-马丁过碘烷(Dess-Martin periodinane)或斯文氧化(Swern oxidation))。然后可使用适当氨基-唑29(例如使用三乙酰氧基硼氢化钠，参照Abdel-Magid,A.F.等人，J.Org.Chem.1996,61,3849-3862)对醛30实施还原胺化以得到三唑氨基-唑环己基酯15。随后对酯15实施脱保护以提供三唑-氨基-唑环己基酸16。

方案4

方案5描述以下情形：使用碱(例如氢化钠)使经适当取代的2-氨基-1,3,4-噁二唑脱质子化且随后使其与三唑溴化物11进行反应。除通过2-氨基-1,3,4-噁二唑直接替代溴化物以得到三唑-氨基-噁二唑33外，还生成源自噁二唑的3位的氮处的反应的产物(三唑1,3,4-噁二唑-2(3H)-亚胺32)。然后对三唑2-氨基-1,3,4-噁二唑酯33以及三唑1,3,4-噁二唑-2(3H)-亚胺酯32实施脱保护以得到相应三唑2-氨基-1,3,4-噁二唑环己基酸35以及三唑1,3,4-噁二唑-2(3H)-亚胺环己基酸34。

方案5

/>

方案6描述N-连接的双-三唑环己基酸37的合成。使三唑叠氮化物12与经适当取代的炔烃36进行Cu介导的[3+2]环加成(例如Haldon,E.,Org.Biomol.Chem.,2015,13,9528-9550)以得到1,2,3-三唑酯37，实施脱保护以提供双-三唑环己基酸37。

方案6

方案7描述C-连接的双-三唑酸41和42的合成。使三唑醛30与适当金属化炔烃(衍生自使用适当碱(例如n-BuLi或t-BuLi)处理炔烃39)进行反应以得到三唑炔烃-醇39。然后使三唑炔烃-醇与适当烷基/芳基叠氮化物进行反应以得到相应1,2,3-三唑醇40。对双-三唑环己基酯实施脱保护以提供羟基-双-三唑环己基酸41。或者，可对1,2,3-三唑醇40实施脱氧化(例如Herrmann,J.M.等人，Eur.J.Org.Chem.,2013,7017-7027)，然后对双-三唑环己基酯中间体实施脱保护以提供双-三唑环己基酸42。

方案7

方案8描述三唑1,2,4-噁二唑环己基酸49的合成。使三唑醛30与威悌试剂(Wittigreagent)(例如43)进行反应以得到三唑烯醇醚44，实施酸介导的水解以得到30的同系化醛，随后氧化成相应酸45(例如使用NaClO₂，参照Lindgren,B.O.,Acta Chem.Scand.1973,27,888)。使三唑酸45与适当酰肼46(例如使用HATU)进行偶联以提供三唑酰基酰肼47，与适当脱水剂(例如伯吉斯试剂)进行反应以得到三唑1,2,4-噁二唑48。对三唑酯48实施脱保护以提供三唑1,2,4-噁二唑环己基酸49。

方案8

方案9描述四唑环己基酸53和54的合成。使腈(R³＝烷基、芳基、杂芳基)与NaN₃在微波条件下且在路易斯酸(Lewis acid)(例如ZnBr₂)存在下进行反应以提供相应经取代的四唑50。使四唑50与环己基酯三唑醇10在光延条件下进行反应以提供区域异构体四唑51和52。对环己基酯51和52实施脱保护以提供区域异构体四唑-三唑环己基酸53和54。

方案9

方案10描述含有杂芳基氧基-三唑-吡啶基氧基-环己烷的酸56的合成。对环己烷甲酸烷基酯10实施脱保护以得到相应羟基甲基三唑-环己基甲酸55。使55的阴离子与杂芳基卤化物14进行S_NAr反应且然后酸化以提供期望的杂芳基氧基-甲基三唑-吡啶基氧基-环己烷甲酸56。

或者，可使酯-醇10与杂芳基卤化物14在过渡金属催化条件(例如Pd配体介导)下进行反应以得到杂芳基氧基甲基三唑57，实施酯脱保护且然后酸化以提供期望的杂芳基氧基-甲基三唑-吡啶基氧基-环己烷甲酸56。

方案10

方案11描述含有杂芳基氧基-三唑-吡啶基氧基-环己烷的酸56的替代合成。可使酯-醇10与杂芳基羟基化合物14在光延反应条件下进行反应以得到杂芳基氧基甲基三唑57，实施酯脱保护且然后酸化以提供期望杂芳基氧基-甲基三唑-吡啶基氧基-环己烷甲酸56。

方案11

方案12描述三唑氨基-唑酸63的合成。将环己基醚三唑-醇10氧化成羧酸58(例如使用重铬酸吡啶鎓直接变成酸或经由使用醛的2步操作[斯文氧化或戴斯-马丁过碘烷，随后NaClO₂氧化成酸，例如Lindgren,B.O.,Acta Chem.Scand.1973,27,888])。使58在叔丁醇存在下进行库尔提斯重排(Curtius rearrangement)以提供三唑NH-Boc-氨基甲酸酯59。使三唑NH-Boc氨基甲酸酯59在酸性条件下进行脱保护以提供三唑胺60。在两个步骤中将三唑-胺60转化成羟基胍61。使羟基胍60与适当羧酸(例如HATU)进行偶联，随后在加热下进行酸介导的脱水以提供氨基噁二唑62。对酯62实施脱保护以提供期望的三唑-氨基-噁二唑环己基酸63。

方案12

方案13描述三唑氨基-噁二唑酸65和68的合成。使三唑-胺60与光气进行反应，随后添加经适当取代的酰肼。随后在加热下脱水(例如使用T3P)以提供三唑氨基-噁二唑64。对酯63实施脱保护以提供期望的三唑-氨基-噁二唑环己基酸65。或者，使三唑-胺60与经适当取代的卤代-噁二唑66进行过渡金属催化的交叉偶联反应以得到氨基-噁二唑67，然后实施酯脱保护以得到期望的三唑-氨基-噁二唑环己基酸68。

方案13

方案14描述三唑-四唑环己基酸71和72的合成。使三唑溴化物11与氰化物进行反应以提供腈69，然后使用TMSN₃实施二烷基氧化锡介导的环加成反应(Wittenberger,S.等人，J.Org.Chem.,1993,58,4139-4141)以提供三唑-四唑70。使四唑70与适当醇在光延反应条件下进行反应，随后实施酯脱保护以提供期望的三唑-烷基-四唑环己基酸71。使四唑70与芳基或杂芳基硼酸在Chan-Lam交叉偶联反应条件(Qiao,J.X.等人，Synthesis,2011,829-856)下进行反应，随后实施酯脱保护以提供期望的三唑-芳基/杂芳基-四唑环己基酸72。

方案14

方案15描述三唑-氨基-四唑环己基酸75和76的合成。使用经保护的氨基四唑73对三唑醛30实施还原胺化(例如使用NaBH(OAc)₃)，随后将四唑脱保护以提供三唑氨基-四唑74。使四唑74与适当醇在光延反应条件下进行反应，随后实施酯脱保护以提供期望的三唑-烷基-四唑环己基酸75。使四唑74与芳基或杂芳基硼酸在Chan-Lam交叉偶联反应条件(Qiao,J.X.等人，Synthesis,2011,829-856)下进行反应，随后实施酯脱保护以提供期望的三唑-芳基/杂芳基-四唑环己基酸76。

方案15

方案16描述三唑-烷氧基-四唑环己基酸79的合成。使三唑溴化物11与5-(甲基硫基)-2H-四唑77进行反应以得到三唑-四唑硫化物，将其氧化(例如)成四唑砜78。对酯78实施脱保护，随后使用适当烷氧化物(来自使用适当碱(例如KN(TMS)₂)处理醇R³-OH)替代砜以提供期望三唑-烷氧基-四唑环己基酸79。

方案16

VII.实施例

下列实施例提供为阐释性、部分范围和本发明的特定实施方案且并不意欲限制本发明范围。除非另外指示，否则缩写和化学符号具有其通常的常规含义。除非另外指示，否则使用本文所公开的方案及其他方法制备、分离和表征本文所述的化合物或可使用所述方案及其他方法进行制备。

在适当时，在干燥氮(或氩)气氛下实施反应。对于无水反应而言，采用来自EM的溶剂。对于其他反应而言，利用试剂等级或HPLC等级溶剂。除非另外陈述，否则所有市售试剂皆以接收状态使用。

使用400W Biotage Initiator仪器在微波反应器中于微波(2.5GHz)辐照下实施微波反应。

用于表征或纯化实施例的HPLC/MS和制备型/分析型HPLC方法

通常在400MHz和500MHz Bruker或JEOL仪器上于指示溶剂中获得NMR(核磁共振)谱。所有化学位移皆为以相对于四甲基硅烷的ppm报告且使用溶剂共振作为内标。¹HNMR谱数据通常报告如下：化学位移，多样性(s＝单峰，br s＝宽单峰，d＝二重峰，dd＝双二重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，sep＝七重峰，m＝多重峰，app＝表观)，偶合常数(Hz)，和积分。

在¹H NMR谱于d₆-DMSO中收集的实施例中，通常利用水阻抑序列。该序列有效地阻抑水信号和相同区域中通常介于3.30-3.65ppm之间影响整体质子积分的任何质子峰。

术语HPLC是指使用下列方法之一的Shimadzu高效液相色谱仪器：

HPLC-1：Sunfire C18柱(4.6×150mm)，3.5μm，梯度：10％至100％B:A12分钟，然后保持于100％B 3分钟。

流动相A：于水:CH₃CN(95:5)中的0.05％TFA

流动相B：于CH₃CN:水(95:5)中的0.05％TFA

TFA缓冲液，pH＝2.5；流速：1mL/分钟；波长：254nm、220nm。

HPLC-2：XBridge Phenyl(4.6×150mm)，3.5μm，梯度：10％至100％B:A 12分钟，然后保持于100％B 3分钟。

流动相A：于水:CH₃CN(95:5)中的0.05％TFA

流动相B：于CH₃CN:水(95:5)中的0.05％TFA

TFA缓冲液，pH＝2.5；流速：1mL/分钟；波长：254nm、220nm。

HPLC-3：Chiralpak AD-H,4.6×250mm,5μm。

流动相：30％EtOH-庚烷(1:1)/70％CO₂

流速＝40mL/min，100巴，35℃；波长：220nm

HPLC-4：Waters Acquity UPLC BEH C18,2.1×50mm,1.7-μm颗粒；

流动相A：含有10mM NH₄OAc的5:95CH₃CN:水；

流动相B：含有10mM NH₄OAc的95:5CH₃CN:水；

温度：50℃；梯度：在3分钟内0-100％B，然后在0.75-min内保持于100％B；

流速：1.11mL/min；检测：220nm UV。

HPLC-5：Waters Acquity UPLC BEH C18,2.1×50mm,1.7-μm颗粒；

流动相A：含有0.1％TFA的5:95CH₃CN:水；

流动相B：含有0.1％TFA的95:5CH₃CN:水；

温度：50℃；梯度：在3分钟内0-100％B，然后在0.75-min内保持于100％B；流速：1.11mL/min；检测：220nm UV。

中间体1.(1S,3S)-3-((6-(5-(羟基甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸异丙基酯

中间体1A.3-溴-2-甲基-6-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙-1-炔-1-基)吡啶

向2,5-二溴-6-甲基-吡啶(5g,21.11mmol)和2-(丙-2-炔-1-基氧基)四氢-2H-吡喃(4.44g,31.7mmol)于MeCN(42.2mL)中的溶液中添加Et₃N(8.83mL,63.3mmol)。使溶液在N₂下脱气，然后添加(Ph₃P)₂PdCl₂(0.74g,1.06mmol)和CuI(0.20g,1.06mmol)。将反应液在室温搅拌14小时，然后经由硅藻土塞过滤反应混合物且使用EtOAc(2×10mL)洗涤该塞。在真空中浓缩合并的滤液；对残余物实施色谱(SiO₂；0％至100％EtOAc/己烷的连续梯度，20分钟)以得到白色固体形式的标题化合物(6.0g,20.3mmol，96％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.65(d,J＝2.0Hz,1H),7.80(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),7.35(dd,J＝8.4,0.4Hz,1H),4.91(t,J＝3.3Hz,1H),4.61-4.45(m,2H),3.98-3.81(m,1H),3.66-3.44(m,1H),1.92-1.73(m,2H),1.72-1.52(m,2H)。LCMS,[M+H]+＝298.0。

中间体1B.3-溴-2-甲基-6-(1-甲基-5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶

将中间体1A(6.0g,20.3mmol)于甲苯(20mL)和TMSCH₂N₃(7.85g,60.8mmol)中的溶液在90℃和Ar下加热15小时，然后冷却至室温。在真空中去除挥发物且将残余物溶于THF(20mL)中。在0℃，向混合物中添加TBAF(20.3mL于THF中的1M溶液，20.3mmol)。在搅拌10分钟之后，反应完成，如通过分析型HPLC所测定。在真空中去除挥发物且对残余物实施色谱(SiO₂；0％至100％EtOAc/己烷的连续梯度，20分钟)以得到白色固体形式的标题化合物(2.1g，29％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.85(d,J＝8.4Hz,1H),7.13(d,J＝8.4Hz,1H),6.03(br.s.,1H),5.39-5.23(m,4H),4.81-4.76(m,1H),4.17(s,3H),3.91(ddd,J＝11.3,7.9,3.3Hz,1H),3.65-3.48(m,1H),2.54(s,3H),1.88-1.68(m,2H),1.56(br.s.,2H)。

中间体1C.2-甲基-6-(1-甲基-5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-醇

向中间体1B(213mg,0.60mmol)、双(频哪醇)二硼(230mg,0.91mmol)和KOAc(178mg,1.81mmol)于THF中的脱气溶液(使用Ar吹扫3次)中添加Pd(dppf)Cl₂(22mg,0.03mmol)。将反应混合物在80℃于密封管中加热16小时，然后冷却至室温并分配于水与EtOAc之间。使用EtOAc(3×20mL)萃取水层。使用盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(MgSO₄)，过滤并在真空中浓缩。粗制频哪醇硼酸酯产物未经进一步纯化即用于下一步骤中。向粗制频哪醇硼酸酯产物(241mg,0.603mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液中添加H₂O₂(0.19mL 30％水溶液，6.0mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后冷却至0℃并通过缓慢添加Na₂S₂O₃饱和水溶液淬灭。使用EtOAc(3×20mL)萃取水层。使用盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(MgSO₄)并在真空中浓缩。对残余物实施色谱(SiO₂；0％至100％EtOAc/己烷的连续梯度，20分钟)以得到白色固体形式的标题化合物(150mg,86％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.27(d,J＝2.6Hz,1H),8.06(d,J＝8.6Hz,1H),7.29-7.21(m,1H),5.33(s,1H),5.28(d,J＝2.4Hz,2H),4.76(s,1H),4.18(s,3H),3.90(s,1H),3.63-3.48(m,1H),1.72(s,2H),1.65-1.51(m,2H)。LCMS,[M+H]⁺＝291.2。

中间体1D.(1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸异丙基酯

向中间体1C(1.18g,4.06mmol)和(1S,3R)-3-羟基环-己烷甲酸异丙基酯(根据US2007/0197788A1中所述的操作合成，1.51g,8.13mmol)于甲苯(81mL)中的溶液中添加Bu₃P(3.17mL,12.2mmol)。向该经搅拌混合物中逐份添加(E)-二氮烯-1,2-二基双(哌啶-1-基-甲酮)(3.08g,12.2mmol)，且将反应混合物在50℃加热120分钟，然后冷却至室温。此时，反应混合物的LCMS显示期望产物。过滤混合物且在真空中浓缩滤液。对残余物实施色谱(SiO₂；0％至100％EtOAc/己烷的连续梯度，20分钟)以得到白色泡沫形式的标题化合物(1.2g,2.62mmol，64.4％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.95(d,J＝8.6Hz,1H),7.22(d,J＝8.6Hz,1H),5.45-5.24(m,2H),5.04(dt,J＝12.5,6.3Hz,1H),4.83-4.64(m,2H),4.16(s,3H),3.91(ddd,J＝11.2,7.9,3.1Hz,1H),3.64-3.48(m,1H),2.93-2.71(m,1H),2.52(s,3H),2.23-1.45(m,14H),1.26(dd,J＝6.4,2.0Hz,6H)。

中间体1

向中间体1D(1.7g,3.71mmol)于MeOH(37mL)中的溶液添加PPTS(0.932g,3.71mmol)。将反应混合物加热至60℃保持2小时，然后冷却至室温，使用水和NaHCO₃饱和水溶液稀释，然后使用EtOAc(3×10mL)萃取。在真空中浓缩合并的有机萃取物并实施色谱(SiO₂；0％至100％EtOAc/己烷的连续梯度，20分钟)以得到白色泡沫形式的标题化合物(1.36g,3.63mmol，98％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.01(d,J＝8.6Hz,1H),7.46(d,J＝5.1Hz,1H),7.27-7.15(m,1H),4.96(dt,J＝12.5,6.3Hz,1H),4.74(s,2H),4.66-4.59(m,1H),4.00(s,3H),2.80-2.64(m,1H),2.46(s,3H),2.07-1.50(m,8H),1.18(dd,J＝6.4,2.2Hz,6H)。

中间体2.(1S,3S)-3-((6-(5-(溴甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷甲酸异丙基酯

向中间体1(0.28g,0.721mmol)于DME(7mL)中的0℃溶液中添加PBr₃(0.17mL,1.802mmol)。将反应液在室温搅拌过夜，然后冷却至0℃并使用NaHCO₃饱和水溶液中和至pH约为7。将混合物分配于EtOAc(50mL)与水(5mL)之间，且使用EtOAc(3×10mL)萃取水层。干燥(MgSO₄)合并的有机萃取物并在真空中浓缩。对残余物实施色谱(12g SiO₂；0％至50％EtOAc/己烷的连续梯度，25分钟)以得到白色固体形式的标题化合物(300mg,0.665mmol，92％产率)。LCMS,[M+H]⁺＝451.2。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.99(d,J＝8.5Hz,1H),7.22(d,J＝8.5Hz,1H),5.26(d,J＝1.4Hz,2H),5.03(spt,J＝6.3Hz,1H),4.75-4.63(m,1H),4.12(s,3H),2.82-2.74(m,1H),2.54(s,3H),2.14-2.07(m,1H),1.99-1.88(m,3H),1.81-1.59(m,4H),1.27-1.24(m,6H)。

中间体3.(1S,3S)-3-((6-(5-(氨基甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷甲酸异丙基酯

中间体3A.(1S,3S)-3-((6-(5-(叠氮基甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷甲酸异丙基酯

向中间体2(100mg,0.22mmol)于DMF(1.5mL)中的溶液中添加NaN₃(36mg,0.55mmol)且将反应混合物在80℃搅拌1小时；此时，LCMS分析指示反应完成。将反应混合物冷却至室温，分配于EtOAc与水(各10mL)之间，且在室温搅拌所得混合物。在15分钟之后，干燥(Na₂SO₄)有机层并在真空中浓缩。粗制标题化合物未经进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS,[M+H]⁺＝414.3。

中间体3

向中间体3A(92mg,0.22mmol)于THF(1mL)和H₂O(0.3mL)中的溶液中添加Ph₃P(58mg,0.22mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后吸收于EtOAc和水(各10mL)中。将混合物在室温搅拌15分钟。干燥(Na₂SO₄)所分离有机层并在真空中浓缩。对残余物实施色谱(12g SiO₂；100％EtOAc 10分钟，然后0％至10％MeOH/CH₂Cl₂的连续梯度，20分钟；流速＝30mL/min)以得到灰棕色油状物形式的标题化合物(81mg,0.21mmol，94％产率)。LCMS,[M+H]⁺＝388.3。

中间体4.(1S,3S)-3-((6-(5-(羟基甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸甲酯

自(1S,3R)-3-羟基环己烷甲酸甲酯和中间体1C(使用与用于自(1S,3R)-3-羟基环己烷甲酸异丙基酯和中间体1C合成中间体1相同的合成序列)合成中间体4。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.09(d,J＝8.7Hz,1H),7.29(d,J＝8.6Hz,1H),4.81(s,2H),4.72(dp,J＝5.1,2.7Hz,1H),4.07(s,3H),3.69(s,3H),2.82(tt,J＝10.2,3.9Hz,1H),2.53(s,3H),2.19-1.54(m,8H)。LCMS,[M+H]⁺＝361.2。

中间体5.(1S,3S)-3-((6-(5-(溴甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸甲酯

自中间体4(使用与用于自中间体1合成中间体2相同的操作)合成中间体5。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.01(d,J＝8.6Hz,1H),7.22(d,J＝8.6Hz,1H),5.32-5.22(m,2H),4.73(dp,J＝4.7,2.6Hz,1H),4.14(s,3H),3.72(s,3H),2.86(tt,J＝10.6,4.0Hz,1H),2.55(s,3H),2.21-1.60(m,8H)。LCMS,[M+H]⁺＝423.1。

中间体6.(1S,3S)-3-((6-(5-(叠氮基甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸甲酯

/>

自中间体5(使用与用于自中间体2合成中间体3A相同的操作)合成中间体6。LCMS,[M+H]⁺＝386.1。

中间体7.(1S,3S)-3-((6-(5-(氨基甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸甲酯

自中间体5(使用与用于自中间体3A合成中间体3相同的合成序列)合成中间体7。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.98(d,J＝8.6Hz,1H),7.21(d,J＝8.6Hz,1H),4.70(dp,J＝5.1,2.7Hz,1H),4.17(s,2H),4.09(s,3H),3.69(s,3H),2.83(tt,J＝10.5,3.9Hz,1H),2.51(s,3H),2.19-1.56(m,8H)。LCMS,[M+H]⁺＝360.1。

中间体8.(1S,3S)-3-((6-(5-甲酰基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸甲酯

向中间体4(0.37g,1.03mmol)于CH₂Cl₂(6mL)中的溶液中连续添加NaHCO₃(0.43g,5.13mmol)和戴斯-马丁过碘烷(0.52g,1.23mmol)。将反应液在室温搅拌1小时，然后TLC(己烷/EtOAc＝1/3)显示起始物质消失且出现产物。经由硅藻土过滤掉白色固体，使用EtOAc冲洗。使用NaHCO₃饱和水溶液、水和盐水洗涤滤液，干燥(Na₂SO₄)并在真空中浓缩。对粗产物实施色谱(40g SiO₂；0％-80％EtOAc/己烷的连续梯度，20分钟)以得到白色固体形式的标题化合物(365mg,1.02mmol，99％产率)。LCMS,[M+H]⁺＝359.1。

中间体9.(1S,3S)-3-((6-(5-甲酰基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸异丙基酯

自中间体1以与自中间体4合成中间体8相同的方式合成中间体9。[M+H]⁺＝387.1；¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.96(s,1H),8.08(d,J＝8.6Hz,1H),7.27-7.23(m,1H),5.03(dt,J＝12.5,6.3Hz,1H),4.75-4.70(m,1H),4.35(s,3H),2.83-2.72(m,1H),2.51(s,3H),2.13-2.03(m,1H),2.02-1.87(m,3H),1.85-1.57(m,4H),1.25(dd,J＝6.2,2.0Hz,6H)。

中间体10.5-异戊基-1,2,4-噁二唑-3-胺。

向氰胺化氢钠(NaHNCN；1.43g,22.3mmol)于THF(14.9mL)中的0℃悬浮液中逐滴添加4-甲基戊酰氯(1.0mL,7.43mmol)。将反应液升温至室温并在室温搅拌18小时，然后在真空中浓缩。将所得黄色固体溶于H₂O(20mL)中且使用10％HCl水溶液将pH调节至6.5。使用EtOAc(2×20mL)萃取混合物。使用10％HCl水溶液将水层酸化至pH 1.5并使用DCM(3×20mL)萃取。干燥(Na₂SO₄)合并的有机萃取物并在真空中浓缩以得到无色液体形式的N-氰基-4-甲基戊酰胺(0.95g,91％)。

向N-氰基-4-甲基戊酰胺(0.95g,6.78mmol)于EtOH(10mL)中的溶液中添加NH₂OH.HCl(0.706g,10.2mmol)，随后添加吡啶(2.19mL,27.1mmol)。将反应液在室温搅拌18小时，然后在真空中浓缩。将残余物分配于DCM与水之间。使用DCM(2×)萃取水层。干燥(Na₂SO₄)合并的有机萃取物并在真空中浓缩以得到白色固体形式的标题化合物(0.89g,85％)。LCMS,[M+H]⁺＝156.1。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ4.51(br s,2H),2.86-2.68(m,2H),1.76-1.55(m,3H),0.96(d,J＝6.3Hz,6H)。

中间体11.5-(环丁基甲基)-1,2,4-噁二唑-3-胺。

向2-环丁基乙酸(0.194g,1.70mmol)于DMF(3.4mL)中的0℃溶液中连续添加NaHNCN(0.109g,1.70mmol)、DIEA(1.48mL,8.50mmol)和HATU(0.776g,2.04mmol)。将反应液升温至室温并在室温搅拌18小时，然后在真空中浓缩。将残余物悬浮于EtOH(2mL)中，然后添加NH₂OH.HCl(0.177g,2.55mmol)，随后添加吡啶(0.550mL,6.80mmol)。将反应液在室温搅拌18小时，然后在真空中浓缩。将残余物分配于DCM与水之间；使用DCM(2×)萃取水层。干燥(Na₂SO₄)合并的有机层并在真空中浓缩。对粗产物实施色谱(12g SiO₂，0-100％EtOAc:Hex的连续梯度)以得到白色固体形式的标题化合物(0.14g,54％)。LCMS,[M+H]⁺＝154.1。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ4.61-4.26(m,2H),2.87-2.66(m,3H),2.21-2.10(m,2H),1.95-1.66(m,4H)。

中间体12：(1S,3S)-3-((6-(5-(羟基甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸

在室温，向中间体1(0.62g,1.596mmol)于MeOH(2mL)中的溶液中逐滴添加于水(2mL)中的KOH(0.448g,7.98mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后在真空中浓缩并使用浓HCl酸化至pH约为3。过滤掉固体，使用水洗涤并在室温干燥以得到白色固体形式的标题化合物(0.45g,1.30mmol，81％产率)。LCMS,[M+H]⁺＝347.1。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ7.83(d,J＝8.5Hz,1H),7.49(d,J＝8.7Hz,1H),4.96(s,2H),4.77(s,1H),4.03(s,3H),2.64-2.57(m,1H),2.42(s,3H),2.05-1.40(m,8H)。

中间体13.5-(3-亚甲基环丁基)-1,2,4-噁二唑-3-胺。

向3-亚甲基环丁烷-1-甲酸(1.22g,10.88mmol)于DCM(9.1mL)中的溶液中添加DMF(0.042mL,0.544mmol)，随后添加草酰氯(0.95mL,10.88mmol)。将反应液在室温搅拌4小时。将反应混合物逐滴添加至氰胺化氢钠(2.09g,32.6mmol)于THF(21.8mL)中的冷却(0℃)悬浮液中。在添加后，将反应液升温至室温。在18小时之后，浓缩反应液。将所得黄色固体溶于蒸馏水(25mL)中且使用10％HCl将碱性溶液调节至pH 6.5。然后使用EtOAc(2×25mL)萃取混合物。使用10％HCl将水层酸化至pH 1.5并使用DCM(3×25mL)萃取。合并DCM层，干燥(Na₂SO₄)，过滤并在真空中浓缩以得到黄色液体形式的N-氰基-3-亚甲基环丁烷-1-甲酰胺(1.48g,100％)。

向N-氰基-3-亚甲基环丁烷-1-甲酰胺(1.48g,10.88mmol)于EtOH(43.5mL)中的溶液中添加羟基胺盐酸盐(1.13g,16.32mmol)，随后添加吡啶(3.5mL,43.5mmol)。将反应液在室温搅拌18小时且然后浓缩反应液。将残余物分配于DCM与水之间且然后分离各层。使用DCM(2×)萃取水层。合并有机层，干燥(Na₂SO₄)，过滤，并浓缩。通过正相色谱(40g SiO₂柱，使用0-100％EtOAc/Hex洗脱)纯化粗产物以得到白色固体形式的标题化合物(1.2g,73％)。LCMS,[M+H]⁺＝152.0。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ4.96-4.85(m,2H),4.40(br s,2H),3.64(quin,J＝8.3Hz,1H),3.21-3.05(m,4H)。

中间体14.5-(3-甲基环丁基)-1,2,4-噁二唑-3-胺

向5-(3-亚甲基环丁基)-1,2,4-噁二唑-3-胺(50mg,0.331mmol)于EtOH(2mL)中的溶液中添加10％碳载钯(35.2mg,0.033mmol)。使氢气(气囊)鼓泡通过反应混合物数分钟，然后将反应液在氢气囊下搅拌2小时。经由硅藻土垫过滤反应混合物，使用MeOH冲洗。浓缩滤液以得到白色固体形式的标题化合物(50mg,99％)。LCMS,[M+H]⁺＝153.9。物质未经进一步纯化即用于下一步骤中。

中间体15.5-((1R,3R)-3-氟-3-甲基环丁基)-1,2,4-噁二唑-3-胺

5-(顺式-3-氟-3-甲基环丁基)-1,2,4-噁二唑-3-胺

通过使N₂鼓泡通过反应混合物10分钟将六水合草酸Fe(III)(726mg,1.50mmol)于水(30mL)中的0℃黄色悬浮液脱气。添加Selectfluor(531mg,1.50mmol)和MeCN(15mL)，随后添加5-(3-亚甲基环-丁基)-1,2,4-噁二唑-3-胺(113mg,0.75mmol)于MeCN(15mL)中的溶液。最后，添加NaBH₄(91mg,2.40mmol)，且将反应混合物搅拌2分钟，然后添加额外NaBH₄(91mg,2.40mmol)。将反应混合物搅拌30分钟，然后通过添加30％NH₄OH水溶液(12mL)将其淬灭并使用10％MeOH/DCM(2×)萃取。干燥(Na₂SO₄)合并的有机萃取物并在真空中浓缩。对粗产物实施色谱(12g SiO₂，0-100％EtOAc/己烷的连续梯度)以得到白色固体形式的标题化合物(38mg,30％)。LCMS,[M+H]⁺＝172.0。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ4.58(br s,2H),3.72(tt,J＝9.8,6.8Hz,1H),2.92-2.76(m,2H),2.63-2.45(m,2H),1.54(d,J＝22.3Hz,3H)。另外，还获得白色固体形式的5-((反式-3-氟-3-甲基环丁基)-1,2,4-噁二唑-3-胺(38mg,30％)。LCMS,[M+H]⁺＝172.0。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ4.59(br s,2H),3.16-3.08(m,1H),2.84-2.72(m,2H),2.63-2.52(m,2H),1.57(d,J＝21.7Hz,3H)。[根据WO2013/134298中的¹HNMR指配顺式/反式异构体(毗邻噁二唑的反式次甲基进一步向低场位移)]。

中间体16.3-氯-5-异戊基-1,2,4-噁二唑

向5-异戊基-1,2,4-噁二唑-3-胺(400mg,2.58mmol)于37％HCl(25.8mL)中的冷却(0℃)溶液中逐滴添加亚硝酸钠(445mg,6.44mmol)于水(2mL)中的溶液。将反应液在0℃搅拌2小时。使用水稀释反应混合物且然后使用DCM(3×)萃取。合并有机层，使用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并浓缩。对粗产物实施色谱(12g SiO₂柱，使用0-100％EtOAc/正己烷洗脱)以得到黄色油状物形式的标题化合物(320mg,71％)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ2.92(t,J＝7.8Hz,2H),1.79-1.61(m,3H),0.98(d,J＝6.3Hz,6H)。物质未经进一步纯化即用于下一步骤中。

中间体17.5-(3-氟丁基)-1,2,4-噁二唑-3-胺

根据针对合成5-((1R,3R)-3-氟-3-甲基环丁基)-1,2,4-噁二唑-3-胺所述的操作自5-(丁基-3-烯-1-基)-1,2,4-噁二唑-3-胺(104mg,0.75mmol)制备5-(3-氟丁基)-1,2,4-噁二唑-3-胺(38mg,32％，白色固体)。LCMS,[M+H]⁺＝160.0。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ4.88-4.64(m,1H),4.48(br s,2H),3.06-2.81(m,2H),2.17-1.97(m,2H),1.44-1.35(m,3H)。

中间体18.(1S,3S)-3-((6-(5-氨基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸甲酯

中间体18A.4-(5-(((1S,3S)-3-(甲氧基羰基)环己基)氧基)-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸

在室温，向中间体8(2.36g,6.58mmol)、NaH₂PO₄(3.95g,32.9mmol)、2-甲基-2-丁烯(26.35ml于THF中的2M溶液；52.7mmol)、水(1.7mL)和t-BuOH(8.4mL)的混合物中添加NaClO₂(1.489g,13.17mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时，然后倾倒至盐水中并使用EtOAc(3×)萃取。干燥(Na₂SO₄)合并的有机萃取物并在真空中浓缩以得到白色固体形式的粗制标题化合物(2.40g,97％)。该粗制酸未经进一步纯化即用于下一步骤中。LC-MS,[M+H]⁺＝375.0。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.52-8.19(m,1H),7.67-7.40(m,1H),4.85-4.75(m,1H),4.52-4.40(m,3H),3.78-3.63(m,3H),2.90-2.77(m,1H),2.67-2.53(m,3H),1.99-1.83(m,3H),1.80-1.62(m,5H)。

中间体18B.(1S,3S)-3-((6-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸甲酯

将中间体18A(0.60g,1.6mmol)、(PhO)₂PON₃(0.63mL,2.9mmol)、正丁醇(0.46mL,2.4mmol)、TEA(0.89mL,6.4mmol)于甲苯(5.3mL)中的混合物在80℃搅拌1小时，然后冷却至室温并在真空中浓缩。对粗产物实施色谱(40g SiO₂；0％至60％EtOAc/正己烷的连续梯度)以提供白色泡沫形式的标题化合物(0.44g,62％)。LC-MS,[M+H]⁺＝446.4。

中间体18

将中间体18B(0.44g,0.99mmol)于CH₂Cl₂(9mL)和TFA(1mL)中的溶液在室温搅拌16小时，然后在真空中浓缩。将粗产物溶于DCM中，使用NaHCO₃饱和水溶液和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，并在真空中浓缩。对粗产物实施色谱(24g SiO₂；在30分钟内0％至100％EtOAc/己烷的连续梯度且在20分钟内100％EtOAc)以得到白色固体形式的标题化合物(0.20g,59％)。LCMS,[M+H]⁺＝346.2。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.87(d,J＝8.6Hz,1H),7.20(d,J＝8.7Hz,1H),5.29(br s,2H),4.69-4.64(m,1H),3.85(s,3H),3.69(s,3H),2.83(tt,J＝10.5,3.9Hz,1H),2.49(s,3H),2.18-2.10(m,1H),2.00-1.84(m,3H),1.81-1.69(m,1H),1.66-1.54(m,3H)。

中间体19.2,5-二溴-3-氟-6-甲基吡啶

中间体19A.3-氟-6-甲基吡啶-2-胺

向2-溴-3-氟-6-甲基吡啶(5.0g,26.3mmol)于乙二醇(50mL)和28％NH₄OH水溶液(63mL；450mmol)中的溶液中添加Cu₂O(0.19g,1.32mmol)、K₂CO₃(0.73g,5.26mmol)和N1,N1-二甲基乙烷-1,2-二胺(0.29mL,2.63mmol)。使用N₂吹扫反应混合物，然后在80℃于密封管中加热过夜，然后冷却至室温并使用CH₂Cl₂(3×)萃取。干燥(Na₂SO₄)合并的有机萃取物，并在真空中浓缩。对残余物实施色谱(SiO₂；0-100％EtOAc/己烷的连续梯度)以得到标题化合物(2.81g，85％产率)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.11(dd,J＝10.6,8.1Hz,1H),6.47(dd,J＝8.0,3.0Hz,1H),4.55(br s,2H),2.38(s,3H)。

中间体19B.5-溴-3-氟-6-甲基吡啶-2-胺

向中间体19A(3.91g,31.0mmol)于CH₃CN(100mL)中的0℃溶液中逐份添加NBS(5.52g,31.0mmol)，同时维持反应温度≤5℃。将反应混合物在室温搅拌30分钟，然后在真空中浓缩。对残余物实施色谱(SiO₂；等梯度30％EtOAc/己烷)以得到标题化合物(6.14g，97％产率)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.37(d,J＝9.6Hz,1H),4.59(br s,2H),2.48(d,J＝1.1Hz,3H)。

中间体19

向48％HBr水溶液(23.7mL,210mmol,48％)的0℃溶液中缓慢逐份添加中间体19B(6.14g,29.9mmol)。逐滴添加Br₂(3.09mL,59.9mmol)，同时维持反应温度≤5℃。将反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后逐滴添加NaNO₂(5.17g,74.9mmol)于水(10mL)中的溶液，同时维持反应温度≤5℃。将反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后倾倒至冰水中，使用50％NaOH水溶液碱化并使用EtOAc(2×)萃取。使用10％Na₂S₂O₃、盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(Na₂SO₄)并在真空中浓缩。对残余物实施色谱(SiO₂；0-25％EtOAc/己烷的连续梯度)以得到标题化合物(3.90g，48％产率)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.60(d,J＝6.6Hz,1H),2.64(d,J＝1.4Hz,3H)。

中间体20.(1S,3S)-3-((5-氟-6-(5-甲酰基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸异丙基酯

使用与用于合成中间体9相同的操作合成标题化合物，只是使用中间体19代替2,5-二溴-6-甲基-吡啶(如针对制备中间体1A所述)。LCMS,[M+H]⁺＝405,¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ10.59(s,1H),7.12(d,J＝11.7Hz,1H),5.05(quin,J＝6.2Hz,1H),4.68(m,1H),4.38(s,3H),2.78(m,1H),2.49(d,J＝0.9Hz,3H),2.05(m,2H),1.96-1.88(m,2H),1.81-1.61(m,4H),1.27(m,6H)

中间体21.(1S,3S)-3-((6-(5-甲酰基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸甲酯

向(1S,3S)-3-((6-(5-(羟基甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸甲酯(以与中间体4相同的方式制得，只是使用2,5-二溴吡啶代替2,5-二溴-6-甲基吡啶作为起始物质；660mg,1.90mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加NaHCO₃(800mg,9.53mmol)，随后添加戴斯-马丁过碘烷(970mg,2.29mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后经由硅藻土塞过滤，使用EtOAc(2×3mL)洗涤。将合并的滤液分配于NaHCO₃水溶液与EtOAc之间。使用EtOAc(3×5mL)萃取水层。使用水、盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(MgSO₄)并在真空中浓缩。对残余物实施色谱(SiO₂；0％至100％EtOAc/己烷的连续梯度，20分钟)以得到标题化合物(650mg，99％产率)。LCMS[M+H]⁺＝345.1；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ10.89(s,1H),8.36(d,J＝3.1Hz,1H),8.25(d,J＝8.8Hz,1H),7.38(dd,J＝8.8,3.1Hz,1H),4.87-4.69(m,1H),4.38(s,3H),3.73(s,3H),3.01-2.79(m,1H),2.17-2.08(m,1H),2.03-1.91(m,3H),1.82-1.61(m,4H)。

实施例1.(1S,3S)-3-((6-(5-(((5-环丙基-1,2,4-噻二唑-3-基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸

向中间体8(15mg,0.04mmol)、5-环丙基-1,2,4-噻二唑-3-胺(8.9mg,0.06mmol)于MeOH(0.8mL)中的溶液中添加HOAc(0.01mL,0.21mmol)，且将反应液升温至65℃保持2小时，然后冷却至室温，且添加NaBH₃CN(5.3mg,0.08mmol)。将混合物在室温搅拌2小时，然后添加NaHCO₃饱和水溶液。使用EtOAc萃取水层。使用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO₄)并在真空中浓缩。通过反相HPLC(Phenomenex Luna Axis 5u 30×100mm；流速：40mL/min.；检测：220nm；梯度洗脱：0％B至100％B，12分钟.)(A＝10％MeCN、90％H₂O、0.1％TFA，且B＝90％MeCN、10％H₂O、0.1％TFA)纯化残余物以得到无色固体形式的(1S,3S)-3-((6-(5-(((5-环丙基-1,2,4-噻二唑-3-基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸甲酯。将该物质溶于THF(0.8mL)/MeOH(0.4mL)/H₂O(0.4mL)中。在室温向反应液中添加LiOH.H₂O(5mg,0.12mmol)且将反应液在室温搅拌过夜。在真空中去除挥发物且将残余物吸收于H₂O(5mL)中。使用1N HCl水溶液将pH调节至约5且使用EtOAc(3×5mL)萃取混合物。使用盐水(2mL)洗涤合并的有机萃取物，干燥(MgSO₄)并在真空中浓缩。通过反相HPLC(Sunfire 5u 30×100mm；流速：40mL/min.；检测：220nm；梯度洗脱：0％B至100％B，12分钟)(A＝10％MeCN、90％H₂O、0.1％TFA，且B＝90％MeCN、10％H₂O、0.1％TFA)纯化粗产物以得到油状物形式的标题化合物(7.1mg,0.02mmol，60％产率)。LCMS,[M+H]+＝470.1。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.09(d,J＝8.8Hz,1H),7.72(d,J＝8.8Hz,1H),4.92(s,2H),4.88-4.82(m,1H),4.25(s,3H),2.97-2.90(m,1H),2.78(s,3H),2.19-1.67(m,9H),1.23-1.16(m,2H),1.05-0.99(m,2H)。hLPA₁ IC₅₀＝1184nM。

实施例2.(1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((5-丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷甲酸

向5-丙基-1,3,4-噻二唑-2-胺(6.4mg,0.04mmol)于THF(0.5mL)中的溶液中添加NaH(1.3mg于油中的60％分散液，0.03mmol)；将混合物在室温搅拌30分钟。添加中间体5(10mg,0.02mmol)于THF(0.2mL)中的溶液且将混合物在室温搅拌4小时。LCMS此时指示形成产物。在室温，向反应液中连续添加THF(0.8mL)/H₂O(0.4mL)/MeOH(0.4mL)和LiOH.H₂O(5mg,0.11mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，然后在真空中去除溶剂且将残余物吸收于H₂O(5mL)中。使用1N HCl水溶液将混合物的pH调节至约为5并使用EtOAc(3×5mL)萃取。使用盐水(2mL)洗涤合并的有机萃取物，干燥(MgSO₄)并在真空中浓缩。经由制备型LC/MS:(柱：Waters XBridge C18,19×200mm，5-μm颗粒；保护柱：Waters XBridge C18,19×10mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95MeCN:H₂O，含有0.1％TFA；流动相B：95:5MeCN:H₂O，含有0.1％TFA；梯度：在20分钟内18-58％B，然后在5-min内保持于100％B；流速：20mL/min)纯化粗产物以提供油状物形式的标题化合物(2.9mg,5.8μmol，26％产率):LCMS,[M+H]⁺＝472.0。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ7.85(br d,J＝8.5Hz,1H),7.48(br d,J＝8.7Hz,1H),5.00(br d,J＝4.0Hz,2H),4.81-4.72(m,1H),4.13(s,3H),2.75(br t,J＝7.3Hz,2H),2.62(br t,J＝10.4Hz,1H),2.41(s,3H),2.05-1.42(m,10H),0.89(br t,J＝7.3Hz,3H)。hLPA₁ IC₅₀＝185nM。

实施例3.(1S,3S)-3-((6-(5-(((3-(叔丁基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷甲酸

在室温，向中间体7(5mg,0.01mmol)于n-BuOH(0.7mL)中的溶液中添加3-(叔丁基)-5-氯-1,2,4-噻二唑(3.7mg,0.02mmol)和iPr₂NEt(5μl,0.03mmol)。将混合物在180℃搅拌80分钟，然后冷却至室温。添加THF(0.8mL)/H₂O(0.4mL)/MeOH(0.4mL)和LiOH.H₂O(3mg,0.07mmol)且将混合物在室温搅拌过夜。在真空中去除溶剂；将残余物吸收于H₂O(5mL)中，使用1N HCl水溶液将pH调节至约5并使用EtOAc(3×5mL)萃取。使用盐水(2mL)洗涤合并的有机萃取物，干燥(MgSO₄)并在真空中浓缩。经由以下制备型LC/MS纯化粗产物：柱：WatersXBridge C18,19×200mm，5-μm颗粒；保护柱：Waters XBridge C18,19×10mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95MeCN:H₂O，含有0.1％TFA；流动相B：95:5MeCN:H₂O，含有0.1％TFA；梯度：在20分钟内15-55％B，然后在5-min内保持于100％B；流速：20mL/min。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发浓缩以提供油状物形式的标题化合物(6.5mg,0.013mmol，96％产率)。LCMS,[M+H]⁺＝486.1。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.84(br d,J＝8.5Hz,1H),7.50(br d,J＝8.8Hz,1H),5.10(br d,J＝4.5Hz,2H),4.79-4.73(m,1H),4.17(s,3H),2.58-2.55(m,1H),2.43(s,3H),2.00-1.45(m,8H),1.19(s,9H)。hLPA₁ IC₅₀＝236nM。

根据上述操作合成下表1中的实施例。

表1

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实施例21.(1S,3S)-3-((6-(5-(((5-氟-4-苯基噻唑-2-基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸

21A.5-氟-4-苯基噻唑-2-胺

在0℃，将1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸酯)(1.17g,3.29mmol)添加至4-苯基噻唑-2-胺(580mg,3.29mmol)于无水MeCN(20mL)中的经搅拌溶液中。将反应混合物升温至室温并在室温搅拌过夜，然后在真空中浓缩并吸收于CH₂Cl₂(15mL)中。过滤掉沉淀的奎宁环盐且在真空中浓缩合并的滤液和CH₂Cl₂冲洗液。对残余粗产物实施色谱(40g SiO₂；0％至20％EtOAc/己烷的连续梯度，20分钟)以得到浅粉红色固体形式的标题化合物(300mg,1.55mmol，46.9％产率)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.81(d,J＝7.7Hz,2H),7.44(t,J＝7.7Hz,2H),7.36-7.30(m,1H),5.07(br s,2H)；¹⁹F NMR(471MHz,CDCl₃)δ-153.50(s,F)

21B.(1S,3S)-3-((6-(5-甲酰基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环-己烷-1-甲酸

将中间体9(149mg,0.386mmol)和1.0N NaOH水溶液(1.16mL,1.16mmol)于THF(2mL)/MeOH(1mL)中的混合物在室温搅拌18小时，然后使用TFA(0.089mL,1.16mmol)酸化。通过制备型HPLC(Sunfire C18 30×100mm-再生柱；在220nm检测；流速＝40mL/min；在10分钟内0％B至100％B的连续梯度+在2分钟时间内保持于100％B，其中A＝90:10:0.1H₂O:MeCN:TFA且B＝90:10:0.1MeCN:H₂O:TFA)纯化溶液以得到白色固体形式的标题化合物(TFA盐；125mg,0.273mmol，70.7％产率)。LCMS,[M+H]⁺＝345.2；¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ10.89(s,1H),8.11(d,J＝8.5Hz,1H),7.35-7.30(m,1H),4.79(br s,1H),4.40(s,3H),2.97-2.88(m,1H),2.57(s,3H),2.20(br d,J＝13.2Hz,1H),2.09-1.62(m,7H)。

实施例21

向21B(TFA盐；60mg；0.13mmol)、TFA(40mg,0.087mmol)、5-氟-4-苯基噻唑-2-胺(25mg,0.13mmol)于DCM(1mL)中的室温溶液中添加Ti(OiPr)₃Cl(0.071mL,0.262mmol)。将混合物在室温搅拌2小时，然后逐份添加NaBH(OAc)₃(37.0mg,0.175mmol)和TFA(0.03mL)。将反应混合物在室温搅拌5天，然后在N₂下浓缩。将残余物溶于MeCN(1mL)中，使用TFA和水淬灭，然后在真空中浓缩。通过制备型HPLC(Sunfire C18 30×100mm-再生柱；在220nm检测；流速＝40mL/min；在10分钟内0％B至100％B的连续梯度+在2分钟时间内保持于100％B，其中A＝90:10:0.1H₂O:MeCN:TFA且B＝90:10:0.1MeCN:H₂O:TFA)纯化残余物以得到微黄色油状物形式的标题化合物(TFA盐；5mg,7.7μmol，8.8％产率)。LCMS,[M+H]⁺＝523.2；¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.11(d,J＝8.8Hz,1H),7.65(br d,J＝8.8Hz,1H),7.39-7.21(m,5H),5.01(s,2H),4.79(br s,1H),4.27(s,3H),2.87-2.76(m,1H),2.11-1.62(m,11H)；¹⁹F NMR(471MHz,CDCl₃)δ-75.90(s,TFA),-154.94(s,F)。hLPA₁ IC₅₀＝18nM。

实施例22.(1S,3S)-3-((6-(5-(((2-异丁基-2H-1,2,3-三唑-4-基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸

22A和22B.(2-异丁基-4-硝基-2H-1,2,3-三唑和1-异丁基-4-硝基-1H-1,2,3-三唑

将4-硝基-1,2,3-三唑(0.50g,4.38mmol)、2-甲基-1-丙醇(0.61mL,6.58mmol)、Ph₃P(1.73g,6.58mmol)和DIAD(1.28mL,6.58mmol)于THF(10mL)中的混合物在室温搅拌18小时，然后在真空中浓缩。对粗制油状物实施色谱(反相ISCO C18 100g Gold柱；在220nm检测；流速＝60mL/min；在20分钟内0％B至100％B的连续梯度+在5分钟时间内保持于100％B，其中A＝95:5:0.05H₂O:MeCN:TFA且B＝95:5:0.05MeCN:H₂O:TFA)以得到两种分离的N-异丁基-三唑区域异构体：1-异丁基-4-硝基-1H-1,2,3-三唑22A(0.10g,0.588mmol，13.4％产率)(¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.28(s,1H),4.28(d,J＝7.0Hz,2H),2.30(dt,J＝13.6,6.8Hz,1H),1.01(d,J＝6.6Hz,6H))和2-异丁基-4-硝基-2H-1,2,3-三唑22B(0.40g,2.35mmol，53.6％产率)(¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.18(s,1H),4.33(d,J＝7.3Hz,2H),2.42(dt,J＝13.7,6.9Hz,1H),0.98(d,J＝6.6Hz,6H))。

22C.2-异丁基-2H-1,2,3-三唑-4-胺

将2-异丁基-4-硝基-2H-1,2,3-三唑(0.40g,2.35mmol)和10％Pd/C(0.025g,0.24mmol)于MeOH(10mL)中的混合物在H₂气氛和室温搅拌3小时，然后过滤掉催化剂。在真空中浓缩滤液以得到澄清油状物形式的标题化合物(0.32g,2.283mmol，97％产率)。LCMS,[M+H]⁺＝141.2；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.96(s,1H),4.02(d,J＝7.3Hz,2H),3.62(br s,2H),2.26(dt,J＝13.7,6.9Hz,1H),0.91(d,J＝6.8Hz,6H)。

22D.(1S,3S)-3-((6-(5-(((2-异丁基-2H-1,2,3-三唑-4-基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸异丙基酯

向中间体9(60mg,0.155mmol)、22C(33mg,0.23mmol)于DCM(0.5mL)中的室温溶液中添加Ti(OiPr)₃Cl(0.126mL,0.47mmol)。在室温搅拌2小时之后，向混合物中逐份连续添加NaBH(OAc)₃(66mg,0.31mmol)和TFA(0.05mL)。将反应混合物在室温搅拌18小时，然后添加NaHCO₃饱和水溶液。使用EtOAc(3×)萃取水层。使用盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(MgSO₄)并在真空中浓缩。对粗产物实施色谱(4g SiO₂；0％至50％EtOAc/己烷的连续梯度，10分钟)以得到淡黄色油状物形式的标题化合物(60mg,0.117mmol，76％产率)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.03(d,J＝8.5Hz,1H),7.34-7.22(m,1H),5.04(dt,J＝12.4,6.3Hz,1H),4.71(br s,1H),4.62(s,2H),4.26(s,3H),4.01(d,J＝7.2Hz,2H),2.84-2.74(m,1H),2.56(s,3H),2.24(dquin,J＝13.8,6.9Hz,1H),2.15-2.06(m,1H),2.02-1.88(m,3H),1.82-1.59(m,4H),1.32-1.21(m,7H),0.88(d,J＝6.9Hz,6H)。

实施例22

将22D(60mg,0.117mmol)和1.0M NaOH水溶液(0.47mL,0.47mmol)于THF(0.5mL)/MeOH(0.5mL)中的混合物在室温搅拌18小时，然后在真空中浓缩。通过制备型HPLC(SunfireC18 30×100mm柱；在220nm检测；流速＝40mL/min；在10分钟内30％B至100％B的连续梯度+在2分钟时间内保持于100％B，其中A＝90:10:0.1H₂O:MeCN:TFA且B＝90:10:0.1MeCN:H₂O:TFA)纯化粗产物以得到油状物形式的标题化合物(双TFA盐；61mg,0.086mmol，73.0％产率)。LCMS,[M+H]⁺＝469.1；¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.28(d,J＝8.8Hz,1H),7.80(d,J＝8.8Hz,1H),7.23(s,1H),4.82(br s,1H),4.75(s,2H),4.26(s,3H),4.01(d,J＝7.2Hz,2H),2.92-2.81(m,1H),2.68(s,3H),2.22-2.08(m,2H),2.04-1.73(m,6H),1.68(br s,1H),0.85(d,J＝6.9Hz,6H)。hLPA₁ IC₅₀＝42nM。

实施例23.(1S,3S)-3-((6-(5-(((1-异丁基-1H-1,2,3-三唑-4-基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸

/>

23A.1-异丁基-4-硝基-1H-1,2,3-三唑

23B.2-异丁基-4-硝基-2H-1,2,3-三唑

将4-硝基-1,2,3-三唑(0.5g,4.38mmol)、2-甲基-1-丙醇(0.61mL,6.58mmol)、Ph₃P(1.73g,6.58mmol)和DIAD(1.28mL,6.58mmol)于THF(10mL)中的混合物在室温搅拌18小时，然后在真空中浓缩。通过制备型HPLC(C18100g RediSep gold柱；在214/254nm检测；流速＝60mL/min；在20分钟内0％B至100％B的连续梯度+在5分钟时间内保持于100％B，其中A＝95:5:0.05H₂O:MeCN:TFA且B＝95:5:0.05MeCN:H₂O:TFA)纯化粗制油状物以得到实施例23A(0.10g,0.59mmol，13.4％产率)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.28(s,1H),4.28(d,J＝7.0Hz,2H),2.30(dt,J＝13.6,6.8Hz,1H),1.01(d,J＝6.6Hz,6H))和实施例23B(0.40g,2.35mmol，53.6％产率)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.18(s,1H),4.33(d,J＝7.3Hz,2H),2.42(dt,J＝13.7,6.9Hz,1H),0.98(d,J＝6.6Hz,6H)。两种化合物皆以白色固体形式获得。

23C.1-异丁基-1H-1,2,3-三唑-4-胺

将实施例23A(0.1g,0.588mmol)于MeOH(5mL)中的混合物在H₂气氛和室温搅拌3小时，然后过滤。在真空中浓缩滤液以得到白色固体形式的标题化合物(80mg,0.571mmol，97％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.92(s,1H),4.03(d,J＝7.3Hz,2H),3.72(br s,2H),2.16(dt,J＝13.5,6.9Hz,1H),0.93(d,J＝6.6Hz,6H)；[M+H]⁺＝141.3。

23D.(1S,3S)-3-((6-(5-(((1-异丁基-1H-1,2,3-三唑-4-基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸异丙基酯

向中间体9(30mg,0.078mmol)和实施例23C(16.3mg,0.116mmol)于DCM(0.5mL)中的溶液中添加Ti(OiPr)₃Cl(0.07mL,0.233mmol)。将反应液在室温搅拌2小时，然后逐份添加NaBH(OAc)₃(33mg,0.155mmol)，随后逐份添加TFA(0.1mL)。将反应混合物在室温搅拌18小时，然后使用NaHCO₃饱和水溶液(5mL)淬灭。使用EtOAc萃取水层。使用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO₄)并在真空中浓缩。对粗产物实施色谱(4g SiO₂；0％至50％EtOAc/己烷的连续梯度，10分钟)以得到浅黄色油状物形式的标题化合物(24mg,0.047mmol，60.5％产率)。[M+H]⁺＝511.1。

实施例23

将实施例23D(24mg,0.047mmol)和1.0M NaOH水溶液(0.19mL,0.188mmol)于THF/MeOH(各0.5mL)的混合物在室温搅拌18小时，然后在真空中浓缩。通过制备型HPLC(SunfireC18 30×100mm柱；在220nm检测；流速＝40mL/min；在10分钟内30％B至100％B的连续梯度+在2分钟时间内保持于100％B，其中A＝90:10:0.1H₂O:MeCN:TFA且B＝90:10:0.1MeCN:H₂O:TFA)纯化残余物以得到油状物形式的标题化合物(24mg,0.034mmol，72.6％产率)。LCMS,[M+H]⁺＝469.1；¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.14(d,J＝8.8Hz,1H),7.92(d,J＝8.8Hz,1H),7.37(s,1H),4.91(br s,1H),4.70(s,2H),4.24(s,3H),4.09(d,J＝7.2Hz,2H),2.98-2.88(m,1H),2.85(s,3H),2.30-1.64(m,9H),0.96(d,J＝6.6Hz,6H)；hLPA₁ IC₅₀＝435nM。

实施例24.(1S,3S)-3-((6-(5-(((2-(环丁基甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸

24A.2-(环丁基甲基)-4-硝基-2H-1,2,3-三唑

将4-硝基-1,2,3-三唑(0.43g,3.77mmol)、(溴甲基)环-丁烷(0.847mL,7.54mmol)和K₂CO₃(2.084g,15.08mmol)于MeCN(20mL)中的混合物在60℃搅拌18小时，然后冷却至室温并吸收于DCM(20mL)中，且过滤。在真空中浓缩滤液。对残余物实施色谱(40g SiO₂；0％至30％EtOAc/己烷的连续梯度，20分钟)以得到澄清油状物形式的标题化合物(222mg,1.22mmol，32.3％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.15(s,1H),4.52(d,J＝7.5Hz,2H),3.18-2.85(m,1H),2.23-1.76(m,6H)。

24B.2-(环丁基甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-胺

将24A(0.22g,1.208mmol)和10％Pd/C(0.013g,0.121mmol)于MeOH(10mL)中的混合物在H₂气氛和室温搅拌3小时，然后过滤掉催化剂。在真空中浓缩滤液以得到淡黄色油状物形式的标题化合物(0.18g,1.18mmol，98％产率)。LCMS,[M+H]⁺＝153.2；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.95(s,1H),4.22(d,J＝7.5Hz,2H),2.96-2.78(m,1H),2.14-2.01(m,2H),1.97-1.76(m,4H)。

实施例24

向中间体9(25mg,0.065mmol)、24B(15mg,0.097mmol)于DCM(0.5mL)中的溶液中添加Ti(OiPr)₃Cl(0.053mL,0.194mmol)。在2小时之后，向混合物中逐份添加NaBH(OAc)₃(27mg,0.13mmol)，随后逐份添加TFA(0.05mL)。将混合物在室温搅拌18小时，然后添加NaHCO₃饱和水溶液。使用EtOAc萃取水层。使用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO₄)并在真空中浓缩。对粗制残余物实施色谱(4g SiO₂；0％至100％EtOAc/己烷的连续梯度，10分钟)以得到澄清油状物形式的氨基-三唑环己基酯。将该粗产物与1.0M NaOH水溶液(0.54mL,0.54mmol)一起在室温于THF(1mL)/MeOH(0.2mL)中搅拌18小时，然后在真空中浓缩。通过制备型HPLC(Sunfire C18 30×100mm柱；在220nm检测；流速＝40mL/min；在10分钟内10％B至100％B的连续梯度+在2分钟时间内保持于100％B，其中A＝90:10:0.1H₂O:MeCN:TFA且B＝90:10:0.1MeCN:H₂O:TFA)纯化粗产物以得到淡黄色油状物形式的标题化合物(双TFA盐；18mg,0.025mmol，38.5％产率)。LCMS,[M+H]⁺＝481.1；¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.25(d,J＝8.8Hz,1H),7.77(d,J＝9.1Hz,1H),7.19(s,1H),4.82(br s,1H),4.73(s,2H),4.27(s,3H),4.20(d,J＝7.2Hz,2H),2.95-2.84(m,1H),2.76(dt,J＝15.2,7.7Hz,1H),2.67(s,3H),2.18-1.61(m,15H)。hLPA₁ IC₅₀＝33nM。

实施例25.(1S,3S)-3-((6-(5-(((1-异丁基-1H-1,2,4-三唑-3-基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸

25A.1-异丁基-1H-1,2,4-三唑-3-胺

通过将钠(1.37g,59.5mmol)溶于MeOH(100mL)中生成NaOMe于MeOH中的溶液。添加N,1-二异丁基-1H-1,2,4-三唑-3-胺(5g,59.5mmol)且将所得溶液在25℃搅拌10分钟，然后添加1-溴-2-甲基丙烷(6.49mL,59.5mmol)。将所得溶液在回流下加热24小时，然后冷却至室温并在真空中浓缩。将残余物吸收于EtOAc(50mL)中，使用盐水(2×50mL)洗涤，干燥(MgSO₄)并在真空中浓缩。对所得固体实施色谱(80g SiO₂；0％至10％MeOH/DCM的连续梯度，20分钟)以得到白色固体形式的标题化合物(1.80g,12.8mmol，22％产率)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.66(s,1H),4.80(br s,2H),3.75-3.70(m,2H),2.21-2.12(m,1H),0.93-0.86(m,6H)；¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ163.8,142.2,56.5,28.4,19.6。

实施例25

向中间体9(25mg,0.065mmol)、1-异丁基-1H-1,2,4-三唑-3-胺(13.60mg,0.097mmol)于DCM(0.5mL)中的溶液中添加Ti(OiPr)₃Cl(0.053mL,0.194mmol)。在2小时之后，向混合物中连续逐份添加NaBH(OAc)₃(27.4mg,0.129mmol)和TFA(0,02mL)。将混合物在室温搅拌18小时，然后添加NaHCO₃饱和水溶液。使用EtOAc萃取水层。使用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO₄)并在真空中浓缩。将该粗制酯产物与1.0M NaOH水溶液(0.54mL,0.54mmol)一起在室温于THF(1mL)/MeOH(0.2mL)中搅拌18小时，然后在真空中浓缩。通过制备型HPLC(Sunfire C18 30×100mm柱；在220nm检测；流速＝40mL/min；在10分钟内10％B至100％B的连续梯度+在2分钟时间内保持于100％B，其中A＝90:10:0.1H₂O:MeCN:TFA且B＝90:10:0.1MeCN:H₂O:TFA)纯化粗产物以得到油状物形式的标题化合物(双TFA盐；24mg,0.034mmol，86％产率)。LCMS,[M+H]⁺＝469.0；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.37(s,1H),7.94(d,J＝8.8Hz,1H),7.71(d,J＝9.0Hz,1H),4.85-4.73(m,3H),4.23(s,3H),3.81(d,J＝7.3Hz,2H),2.93-2.85(m,1H),2.71(s,3H),2.23-1.60(m,9H),0.92(d,J＝6.6Hz,6H)。hLPA₁ IC₅₀＝125nM

通过由实施例21-25例示的相同操作合成下表2中的实施例。

表2

/>

实施例33.(1S,3S)-3-((6-(5-(((2-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸

实施例33A.2-(4-氟苯基)-4-硝基-2H-1,2,3-三唑

将5-硝基-1H-1,2,3-三唑(140mg,1.23mmol)、(4-氟苯基)硼酸(172mg,1.23mmol)、Cu(OAc)₂(268mg,1.47mmol)、TEA(0.34mL,2.46mmol)、吡啶(1ml,12.3mmol)和分子筛(1g)于DCM(5mL)中的混合物在空气和室温搅拌4天，然后过滤。在真空中浓缩滤液。将粗产物溶于EtOAc(5mL)中，使用1N HCl水溶液和水洗涤，然后在真空中浓缩。对残余物实施色谱(24gSiO₂；0％至30％EtOAc/己烷的连续梯度，10分钟)以得到白色固体形式的实施例33A(50mg,0.240mmol，19.6％产率)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.71(s,1H),7.83-7.75(m,2H),7.36-7.28(m,2H)；¹⁹F NMR(377MHz,CDCl₃)δ-108.80(s,F))和实施例XXB(140mg,0.673mmol，54.8％产率)(¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.37(s,1H),8.16-8.08(m,2H),7.28-7.19(m,2H)；¹⁹F NMR(377MHz,CDCl₃)δ-110.50(s,F))。

33B.2-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-胺

将实施例33A(140mg,0.673mmol)和10％Pd/C(72mg,0.067mmol)于AcOH(5mL)中的混合物在H₂气氛和室温搅拌18小时，然后过滤。在真空中浓缩滤液以得到白色固体形式的标题化合物(60mg,0.337mmol，50.1％产率)。¹H NMR(500MHz,MeOH-d₄)δ7.93-7.79(m,2H),7.24(s,1H),7.21-7.09(m,2H)；¹⁹F NMR(471MHz,MeOH-d₄)δ-119.17(s,1F)；MS(ESI)m/z:179.2(M+H)⁺

实施例33

将中间体2(30mg,0.066mmol)、实施例33B(18mg,0.10mmol)和DIPEA(35μL,0.199mmol)于DMF(1mL)中的混合物在150℃于微波反应器中加热15分钟，然后冷却至室温并在真空中浓缩。将残余物与1.0M NaOH水溶液(0.2mL,0.2mmol)一起在室温于THF/MeOH(各0.5mL)搅拌18小时，然后在真空中浓缩。通过制备型HPLC(Sunfire C18 30×100mm柱；在220nm检测；流速＝40mL/min；在10分钟内0％B至100％B的连续梯度+在2分钟时间内保持于100％B，其中A＝90:10:0.1H₂O:MeCN:TFA且B＝90:10:0.1MeCN:H₂O:TFA)纯化粗制油状物以得到澄清油状物形式的标题化合物(13.9mg,0.018mmol，27.7％产率)。LCMS,[M+H]⁺＝507.4；¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ7.86(br d,J＝8.5Hz,1H),7.69(br dd,J＝8.9,4.9Hz,2H),7.53(d,J＝8.5Hz,1H),7.40(s,1H),7.26(br t,J＝8.7Hz,2H),4.90(s,2H),4.80(brs,1H),4.16(s,3H),2.64(br t,J＝10.4Hz,1H),2.45(s,3H),2.09-1.99(m,1H),1.91-1.44(m,7H)；hLPA₁ IC₅₀＝84nM

实施例41.(1S,3S)-3-((6-(5-((5-苄基-2-亚氨基-1,3,4-噁二唑-3(2H)-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸，双TFA盐

41A.(1S,3S)-3-((6-(5-((5-苄基-2-亚氨基-1,3,4-噁二唑-3(2H)-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸甲酯，双TFA盐

将中间体5(28mg,0.066mmol)、5-苄基-1,3,4-噁二唑-2-胺(34.8mg,0.198mmol)和DIEA(0.035mL,0.198mmol)于DMF(1mL)中的溶液在150℃微波处理15分钟，然后冷却至室温并在真空中浓缩。通过以下制备型HPLC纯化粗产物：柱：Sunfire Prep C18 OBD 30×100mm，5-μm颗粒；流动相A：10:90MeCN:H₂O，含有0.1％TFA；流动相B：90:10MeCN:H₂O，含有0.1％TFA；梯度：20-100％B，12分钟；流速：40mL/min。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发干燥以得到标题化合物(9mg,18％)。LCMS,[M+H]⁺＝518.1。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.94(d,J＝8.4Hz,1H),7.61(d,J＝8.8Hz,1H),7.42-7.30(m,5H),5.70(s,2H),4.91-4.87(m,1H),4.22-4.17(m,5H),3.70(s,3H),2.90-2.79(m,1H),2.53(s,3H),2.19-2.08(m,1H),2.03-1.90(m,3H),1.83-1.61(m,4H)。

实施例41

向中间体41A(9mg,0.012mmol)于THF(1mL)/水(0.5mL)中的溶液中添加2M LiOH水溶液(0.030mL,0.060mmol)。将混合物在室温搅拌18小时，然后使用1N HCl水溶液将pH调节至约为4并使用EtOAc(3×5mL)萃取。使用盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(Na₂SO₄)并在真空中浓缩。经由以下制备型HPLC纯化粗制物质：柱：XBridge C18,19×200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95MeCN:H₂O，含有0.1％TFA；流动相B：95:5MeCN:H₂O，含有0.1％TFA；梯度：在20分钟内12-52％B，然后在5-min内保持于100％B；流速：20mL/min。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发干燥以得到标题化合物(4mg,45％)。LCMS,[M+H]⁺＝504.3。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ7.90(d,J＝8.5Hz,1H),7.60(d,J＝8.9Hz,1H),7.40-7.27(m,5H),5.68(s,2H),4.83(br s,1H),4.19(s,2H),4.14(s,3H),2.68-2.59(m,1H),2.43(s,3H),2.09-2.00(m,1H),1.93-1.77(m,3H),1.71-1.47(m,4H)。hLPA₁ IC₅₀＝221nM。

实施例42.(1S,3S)-3-((6-(5-(((5-异丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸，2TFA盐

42A.(1S,3S)-3-((6-(5-(((5-异丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸甲酯，双TFA盐

向中间体8(35mg,0.098mmol)、5-异丙基-1,3,4-噁二唑-2-胺(19mg,0.146mmol)于MeOH(1.1mL)中的溶液中添加HOAc(0.028mL,0.488mmol)。将反应液在65℃于密封小瓶中搅拌2小时，然后冷却至室温。添加NaBH₃CN(12mg,0.195mmol)，且将反应液在室温搅拌2小时，然后使用NaHCO₃饱和水溶液淬灭。使用EtOAc萃取水层。使用盐水洗涤有机层，干燥(Na₂SO₄)并在真空中浓缩。经由以下制备型HPLC纯化粗制物质：柱：Sunfire Prep C18OBD,30×100mm，5-μm颗粒；流动相A：10:90MeCN:H₂O，含有0.1％TFA；流动相B：90:10MeCN:H₂O，含有0.1％TFA；梯度：在12分钟内20-100％B，然后在3-min内保持于100％B；流速：40mL/min。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发干燥以得到标题化合物(10mg,15％)。LCMS,[M+H]⁺＝470.2。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.17-8.07(m,2H),5.09-5.00(m,1H),4.85-4.81(m,2H),4.24(s,3H),3.71(s,3H),3.09(quin,J＝6.9Hz,1H),2.91-2.79(m,4H),2.18(dt,J＝14.0,4.4Hz,1H),2.09-1.95(m,3H),1.89-1.65(m,4H),1.34(d,J＝7.0Hz,6H)。

实施例42

根据针对合成实施例41所述的操作自中间体42A制备标题化合物。LCMS,[M+H]⁺＝456.1。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ7.95-7.80(m,1H),7.48(br d,J＝8.5Hz,1H),4.91(br d,J＝4.3Hz,2H),4.76(br s,1H),4.12(s,3H),2.97-2.87(m,1H),2.67-2.59(m,1H),2.41(brs,3H),2.08-1.95(m,1H),1.90-1.76(m,3H),1.70-1.38(m,4H),1.14(d,J＝7.0Hz,6H)。hLPA₁ IC₅₀＝1410nM。

实施例43.(1S,3S)-3-((6-(5-(((3-丁基-1,2,4-噁二唑-5-基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸，双TFA盐。

43A.3-丁基-5-(三氯甲基)-1,2,4-噁二唑。

向(Z)-N'-羟基戊脒(166mg,1.43mmol)和吡啶(0.14mL,1.72mmol)于二噁烷(6mL)中的冷却(0℃)溶液中逐滴添加2,2,2-三氯乙酰氯(0.19mL,1.72mmol)。将反应液升温至室温并在室温搅拌18小时，然后过滤以去除吡啶-HCl。在真空中浓缩滤液。将残余物溶于EtOAc中并使用NaHCO₃饱和水溶液(2×)、水(2×)洗涤，干燥(MgSO₄)并在真空中浓缩以得到无色油状物形式的标题化合物(300mg,86％)。LCMS,[M+H]⁺＝242.9。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ2.87-2.77(m,2H),1.86-1.72(m,2H),1.44(dq,J＝15.0,7.4Hz,2H),0.97(t,J＝7.4Hz,3H)。

43B.(1S,3S)-3-((6-(5-(((3-丁基-1,2,4-噁二唑-5-基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸甲酯，2TFA盐。

向(1S,3S)-3-((6-(5-(氨基甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸甲酯(31mg,0.086mmol)和43A(25mg,0.10mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加Cs₂CO₃(56mg,0.17mmol)。将反应液在室温搅拌18小时，然后在真空中浓缩。经由以下制备型HPLC纯化粗产物：柱：Sunfire Prep C18 OBD,30×100mm，5-μm颗粒；流动相A：10:90MeCN:H₂O，含有0.1％TFA；流动相B：90:10MeCN:H₂O，含有0.1％TFA；梯度：在12分钟内20-100％B，然后在3-min内保持于100％B；流速：40mL/min。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发干燥以得到褐色固体形式的标题化合物(26mg,42％)。LCMS,[M+H]⁺＝484.3。¹HNMR(500MHz,CD₃OD)δ8.06(br d,J＝8.5Hz,1H),7.92(br d,J＝8.5Hz,1H),4.99-4.92(m,3H),4.24(s,3H),3.70(s,3H),2.90-2.83(m,1H),2.68(s,3H),2.51(t,J＝7.4Hz,2H),2.19-2.09(m,1H),2.06-1.91(m,3H),1.85-1.53(m,6H),1.40-1.28(m,2H),0.92(t,J＝7.4Hz,3H)。

实施例43

根据针对合成实施例41所述的操作自中间体43B制备标题化合物。LCMS,[M+H]⁺＝470.3。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.48-8.42(m,1H),7.85(d,J＝8.5Hz,1H),7.47(d,J＝8.6Hz,1H),5.02(br d,J＝5.1Hz,2H),4.76(br s,1H),4.10(s,3H),2.70-2.61(m,1H),2.47-2.39(m,5H),2.07-1.97(m,1H),1.90-1.77(m,3H),1.70-1.48(m,6H),1.37-1.27(m,2H),0.88(t,J＝7.4Hz,3H)。hLPA₁ IC₅₀＝76nM。

实施例44.(1S,3S)-3-((6-(5-(((3-环丁基-1,2,4-噁二唑-5-基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸，2TFA盐。

44A.(1S,3S)-3-((6-(5-(((3-环丁基-1,2,4-噁二唑-5-基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸甲酯。

将中间体7(20mg,0.056mmol)、5-氯-3-环丁基-1,2,4-噁二唑(13mg,0.083mmol)和iPr₂NEt(0.029mL,0.167mmol)于EtOH(1mL)中的溶液在80℃微波处理15分钟，然后冷却至室温并在真空中浓缩。粗产物未经进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS,[M+H]⁺＝482.2。

实施例44

根据针对合成实施例41所述的操作自中间体44A制备标题化合物。LCMS,[M+H]⁺＝468.3。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.57(br t,J＝5.0Hz,1H),7.85(d,J＝8.5Hz,1H),7.49(d,J＝8.5Hz,1H),5.06(br d,J＝4.9Hz,2H),4.78(br s,1H),4.12(s,3H),2.69-2.60(m,1H),2.41(s,3H),2.25-2.12(m,4H),2.06-1.95(m,2H),1.91-1.74(m,4H),1.68-1.44(m,4H)。注意：29个质子中的2个因水阻抑或溶剂干扰而未观察到。hLPA₁ IC₅₀＝105nM。

根据针对实施例41至44所述的相同操作合成下表3中的实施例。

表3

/>

实施例73.(1S,3S)-3-((6-(5-((5-苄基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸

73A.(1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-((E)-2-((三甲基硅基)氧基)乙烯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸甲酯

在0℃，向于THF(25mL)中的三苯基((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)氯化鏻(1.62g,3.77mmol)中添加KOtBu(338mg,3.01mmol)并搅拌30分钟，随后添加于THF(10mL)中的中间体9(900mg,2.51mmol)。将反应液在0℃搅拌30分钟，然后升温至室温并在室温搅拌1小时，然后通过在0℃添加NH₄Cl饱和水溶液将其淬灭，然后升温至室温。添加EtOAc且使用EtOAc萃取水层。使用盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na₂SO₄)，并在真空中浓缩。对粗产物实施色谱(80g SiO₂；在30分钟内0％至80％EtOAc/己烷的连续梯度且在20分钟内80％EtOAc/己烷)以得到油状物形式的标题化合物(650mg,1.38mmol，55％产率)。LCMS,[M+H]⁺＝463.2。

73B.(1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(2-氧代乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸甲酯

将中间体73A(600mg,1.269mmol)于CH₂Cl₂(12mL)/TFA(1.15mL)中的溶液在23℃的室温搅拌16小时，然后在真空中浓缩以得到粗制标题化合物，其未经进一步纯化即即用于下一步骤中。LCMS,[M+H]⁺＝373.1

73C.2-(4-(5-(((1S,3S)-3-(甲氧基羰基)环己基)氧基)-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)乙酸

在室温，向粗制中间体73B(43mg,0.115mmol)、NaH₂PO₄(69mg,0.577mmol)、2-甲基-2-丁烯(2.0M于THF中，0.10mL,0.20mmol)、水(0.2mL)和t-BuOH(2mL)的混合物中添加NaClO₂(21mg,0.23mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时，然后倾倒至盐水中并使用EtOAc(3×)萃取。干燥(Na₂SO₄)合并的有机萃取物并在真空中浓缩。粗制标题化合物未经进一步纯化即用于下一反应中。LCMS,[M+H]⁺＝389.1。

73D.(1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(2-氧代-2-(2-(2-苯基乙酰基)亚肼基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸甲酯

向中间体73C(16mg,0.041mmol)和2-苯基乙酰肼(6mg,0.041mmol)于MeCN(0.82mL)中的溶液中添加HATU(19mg,0.049mmol)和N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(7.3μL,0.041mmol)。将混合物在室温搅拌3小时，然后在真空中浓缩。对粗产物实施色谱(12gSiO₂；在30分钟内0％至80％EtOAc/己烷的连续梯度且在20分钟内80％EtOAc/己烷)以得到标题化合物(16mg,0.031mmol，74.6％产率)。LCMS,[M+H]⁺＝521.1。

73E.(1S,3S)-3-((6-(5-((5-苄基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸甲酯

将中间体73D(16mg,0.03mmol)、DCM(1mL)和伯吉斯试剂(15mg,0.06mmol)的混合物在40℃加热4小时，然后冷却至室温。在真空中浓缩反应混合物。对粗产物实施色谱(12gSiO₂；在30分钟内0％至80％EtOAc/己烷的连续梯度且在20分钟内80％EtOAc/己烷)以得到油状物形式的粗制标题化合物(10mg,0.020mmol，64.7％产率)。

实施例73

在室温，向中间体73E(10mg,0.020mmol)于THF(1.5mL)、MeOH(0.100mL)和水(0.15mL)中的经搅拌溶液中添加2.0M LiOH水溶液(0.030mL,0.060mmol)。将反应混合物在50℃搅拌1小时，然后LCMS显示无起始物质剩余。将反应混合物冷却至室温并通过逐滴添加1M HCl水溶液酸化至pH 2.3。在真空中浓缩混合物，且通过制备型HPLC((Sunfire C18(150×19)mm；5μm；流动相A：10mM NH₄Oac/水(pH:4.5)；流动相B：MeCN，流速：15mL/min；时间(min)/％B:0/20,25/60；保留时间：15.19分钟))纯化粗产物以得到标题化合物(TFA盐；2mg,3.32μmol，16.7％产率)。LCMS,[M+H]⁺＝489.0。¹H NMR(500MHz,CD₃CN)δ7.97-7.87(m,1H),7.58-7.50(m,1H),7.40-7.23(m,5H),4.86-4.80(m,1H),4.78-4.69(m,2H),4.21-4.16(m,2H),4.11-4.02(m,3H),2.85-2.74(m,1H),2.47-2.41(m,3H),2.15-2.06(m,1H),1.92-1.85(m,3H),1.79-1.56(m,5H)。hLPA₁ IC₅₀＝55nM。

通过由制备实施例73例示的相同方法合成下表4中的实施例。

表4

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实施例78.(1S,3S)-3-((6-(5-((1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)(羟基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸

78A.(1S,3S)-3-((6-(5-(1-羟基丙-2-炔-1-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸甲酯

在-78℃，向间体8(100mg,0.279mmol)于THF(2.79mL)中的溶液中添加乙炔基溴化镁(558μL于THF中的0.5M溶液；0.279mmol)。将反应液升温至0℃并在0℃搅拌30分钟，然后升温至室温并在室温搅拌1小时。然后在0℃通过添加NH₄Cl饱和水溶液淬灭反应，然后升温至室温。添加EtOAc且使用EtOAc(2×)萃取水层。合并有机层并使用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并在真空中浓缩。对粗产物实施色谱(12g SiO₂；在30分钟内0％至80％EtOAc/己烷的连续梯度且在20分钟内80％EtOAc/己烷)以得到标题化合物(86mg,0.22mmol，80％产率)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ9.90-9.37(m,1H),8.24-8.05(m,1H),7.36-7.30(m,1H),5.82-5.49(m,1H),4.83-4.66(m,1H),4.13-4.11(m,3H),3.78-3.64(m,3H),2.93-2.75(m,1H),2.64-2.51(m,3H),2.48-2.43(m,1H),2.21-2.10(m,1H),2.02-1.84(m,3H),1.81-1.48(m,4H)。

78B.(1S,3S)-3-((6-(5-((1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)(羟基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸甲酯

在室温，向78A(63mg,0.164mmol)和(叠氮基甲基)苯(144mg,1.081mmol)、抗坏血酸钠(1.966mg,0.016mmol)于tBuOH(0.5mL)(于H₂O(0.5mL)中)中的混合物中添加CuSO₄(3mg,0.016mmol)。将反应混合物在40℃搅拌18小时，然后冷却至室温并在真空中浓缩。对粗产物实施色谱(12g SiO₂；在30分钟内0％至80％EtOAc/己烷的连续梯度且在20分钟内80％EtOAc/己烷)以得到标题化合物(28mg,0.054mmol，33％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.76-9.49(m,1H),8.14(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),7.46-7.38(m,1H),7.38-7.31(m,2H),7.30-7.25(m,2H),7.23-7.12(m,2H),6.29-6.14(m,1H),5.60-5.34(m,2H),4.77-4.64(m,1H),4.26(s,3H),3.76-3.67(m,3H),2.93-2.73(m,1H),2.44-2.35(m,3H),2.21-2.07(m,1H),2.04-1.87(m,3H),1.81-1.63(m,4H)。

实施例78

在室温，向中间体78B(20mg,0.039mmol)于THF(1.5mL)、MeOH(0.10mL)和水(0.15mL)中的经搅拌溶液中添加2.0M LiOH水溶液(0.058mL,0.116mmol)。将反应混合物在50℃搅拌1小时，然后冷却至室温并通过逐滴添加1M HCl水溶液酸化至pH 2.3。在真空中浓缩混合物且通过制备型HPLC((Sunfire C18(150×19)mm；5μm；流动相A：10mM NH₄OAc/H₂O(pH:4.5)；流动相B：MeCN，流速：15mL/min；时间(min)/％B:0/20,25/60；保留时间：15.19分钟))纯化残余粗产物以得到标题化合物(TFA盐；20mg,0.032mmol，84％产率)。LCMS,[M+H]⁺＝504.1；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.54-8.33(m,1H),7.95-7.80(m,2H),7.44-7.34(m,3H),7.32-7.29(m,2H),6.71-6.59(m,1H),6.37-5.82(m,2H),5.58-5.45(m,2H),4.95-4.74(m,1H),4.11(d,J＝1.5Hz,3H),3.00-2.81(m,1H),2.70-2.59(m,3H),2.30-2.10(m,1H),2.04-1.62(m,7H)。)；hLPA₁ IC₅₀＝88nM。

实施例79.(1S,3S)-3-((6-(5-((4-丁基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸

使用抗坏血酸钠(3mg,0.013mmol)和CuSO_4.5H₂O(2mg,6.5μmol)处理叠氮化物中间体6(25mg,0.065mmol)和己-1-炔(27mg,0.32mmol)于1:1tBuOH/H₂O(0.65mL)中的溶液。将反应混合物加热至37℃保持3小时(然后LCMS指示反应完成)，然后冷却至室温并使用EtOAc(2×)萃取。在真空中浓缩合并的有机萃取物且将残余粗产物添加至LiOH水溶液(162μL,0.649mmol)于THF/MeOH(0.5mL/0.1mL)中的溶液中。将反应液在室温搅拌过夜，然后LC/MS指示反应完成。过滤反应液并在真空中浓缩。通过制备型HPLC(Axia5μC18 30×100mm柱；在220nm检测；流速＝40mL/min；在10分钟内0％B至100％B的连续梯度+在2分钟时间内保持于100％B，其中A＝90:10:0.1H₂O:MeOH:TFA且B＝90:10:0.1MeOH:H₂O:TFA)纯化残余粗产物以得到油状物形式的标题化合物(18mg,0.038mmol，58.2％产率)。[M+H]⁺＝454.1；¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ7.95(s,1H),7.89(d,J＝8.5Hz,1H),7.51(d,J＝8.9Hz,1H),6.17(s,2H),4.80(br s,1H),4.14(s,3H),2.58(br t,J＝7.5Hz,3H),2.49(s,3H),2.03(br d,J＝13.7Hz,1H),1.91-1.76(m,3H),1.70-1.45(m,6H),1.27(sxt,J＝7.4Hz,2H),0.86(t,J＝7.3Hz,3H)；hLPA₁IC₅₀＝44nM。

实施例80.(1S,3S)-3-((6-(5-((4-苄基-1H-吡唑-1-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸

在室温，将4-苄基-1H-吡唑(17mg,0.11mmol)添加至中间体5(30mg,0.071mmol)于DMF(1mL)中的溶液中，随后添加NaH(6mg于油中的60％分散液，0.11mmol)。将反应液在室温搅拌过夜，然后LCMS指示反应完成。使用水(3mL)淬灭反应，然后分配于EtOAc与水之间并使用EtOAc(3×8mL)萃取。干燥(MgSO₄)合并的有机萃取物并在真空中浓缩。将残余物与于THF/MeOH(0.5mL/0.1mL)中的LiOH水溶液(177μL,0.709mmol)混合并在室温搅拌2小时，然后LCMS指示反应完成。过滤反应液，在真空中浓缩并通过制备型HPLC(Axia 5μC18 30×100mm柱；在220nm检测；流速＝40mL/min；在10分钟内0％B至100％B的连续梯度+在2分钟时间内保持于100％B，其中A＝90:10:0.1H₂O:MeOH:TFA且B＝90:10:0.1MeOH:H₂O:TFA)纯化以得到标题化合物(11mg，30.4％产率)。LCMS,[M+H]⁺＝487.0；¹H NMR(DMSO-d₆)δ:7.87(br d,J＝8.9Hz,1H),7.65(br d,J＝6.1Hz,1H),7.44-7.58(m,2H),7.10-7.34(m,6H),5.87(s,2H),4.79(br s,1H),4.34-4.52(m,1H),4.14(s,3H),3.72(s,2H),2.59-2.72(m,1H),2.33-2.43(m,3H),1.21-2.18(m,8H)；hLPA₁ IC₅₀＝15nM。

通过由制备所指示实施例例示的相同方法合成下表5中的实施例。

表5

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实施例105.(1S,3S)-3-((6-(5-((5-(环丙基甲基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸

实施例106.(1S,3S)-3-((6-(5-((5-(环丙基甲基)-1H-四唑-1-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸

105A.5-(环丙基甲基)-2H-四唑

将2-环丙基乙腈(0.225mL,2.47mmol)、NaN₃(0.176g,2.71mmol)和ZnBr₂(0.555g,2.47mmol)于水(4mL)中的混合物在150℃于微波反应器中加热3小时，然后冷却至室温。添加6N HCl水溶液和EtOAc(10mL)，且剧烈搅拌混合物直至所有固体皆溶解为止且水层具有pH 1。分离有机层；使用EtOAc(2×10mL)萃取水层。使用盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(Na₂SO₄)并在真空中浓缩以得到粗制标题化合物(0.16g,1.29mmol，52.3％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。

实施例105和106

向中间体4(26mg,0.072mmol)于DCM(721μL)的溶液中添加105A(18mg,0.14mmol)和Ph₃P(38mg,0.14mmol)，随后添加DIAD(29mg,0.14mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后LCMS指示反应完成。在真空中浓缩反应混合物，且对残余物实施色谱(4g SiO₂；0％-100％EtOAc/己烷的连续梯度)以得到两种区域异构体四唑异构体。洗脱的第一异构体为(1S,3S)-3-((6-(5-((5-(环丙基甲基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环-己烷-1-甲酸甲酯(20mg,0.034mmol，47.5％产率)。洗脱的第二异构体为(1S,3S)-3-((6-(5-((5-(环丙基甲基)-1H-四唑-1-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸甲酯(30mg粗制物)，其与Ph₃PO混合；该物质未经进一步纯化即用于下一步骤中。

向(1S,3S)-3-((6-(5-((5-(环丙基甲基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸甲酯(20mg,0.034mmol)于THF(0.5mL)中的溶液中添加MeOH(0.1mL)，随后添加LiOH水溶液(0.047mL,0.189mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜；此时LCMS指示反应完成。过滤反应液并在真空中浓缩。通过制备型HPLC(Axia 5μC18 30×100mm柱；在220nm检测；流速＝40mL/min；在10分钟内0％B至100％B的连续梯度+在2分钟时间内保持于100％B，其中A＝90:10:0.1H₂O:MeOH:TFA且B＝90:10:0.1MeOH:H₂O:TFA)纯化残余物以得到实施例105(4.6mg,9.9μmol，21％产率)。LCMS,[M+H]⁺＝453.1。¹H NMR(DMSO-d₆)δ:7.70(d,J＝8.5Hz,1H),7.31(d,J＝8.5Hz,1H),6.36(s,2H),4.61(br s,1H),4.00(s,3H),2.56(d,J＝7.0Hz,2H),2.44-2.50(m,1H),2.22(s,3H),0.72-1.95(m,9H),0.20-0.42(m,2H),-0.06-0.12(m,2H)。LCMS,[M+H]⁺＝453.1；hLP₁ IC₅₀＝29nM

向(1S,3S)-3-((6-(5-((5-(环丙基-甲基)-1H-四唑-1-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸甲酯(30mg，具有杂质Ph₃PO)于THF(0.5mL)中的溶液中添加MeOH(0.1mL)，随后添加LiOH水溶液(0.043mL,0.171mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜；此时LCMS指示反应完成。在真空中浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(Axia 5μC18 30×100mm柱；在220nm检测；流速＝40mL/min；在10分钟内0％B至100％B的连续梯度+在2分钟时间内保持于100％B，其中A＝90:10:0.1H₂O:MeOH:TFA且B＝90:10:0.1MeOH:H₂O:TFA)纯化残余物以得到实施例106(17.5mg,0.033mmol，77％产率)。LCMS,[M+H]+＝453.3。1H NMR(DMSO-d₆)δ:7.77(d,J＝8.5Hz,1H),7.40(d,J＝8.5Hz,1H),6.17(s,2H),4.67(br s,1H),4.03(s,3H),2.76(d,J＝7.0Hz,2H),2.50(br t,J＝10.4Hz,1H),2.29(s,3H),0.80-1.98(m,9H),0.34(br d,J＝7.3Hz,2H),0.01(br d,J＝4.6Hz,2H)。[M+H]⁺＝453.3；hLP₁ IC₅₀＝147nM。

通过由制备实施例105和106例示的相同方法合成下表7中的实施例。

表7

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实施例115.(1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((1-苯基-1H-1,2,4-三唑-3-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸

向中间体4(20mg,0.055mmol)、1-苯基-1H-1,2,4-三唑-3-醇(9mg,0.055mmol)和Ph₃P(29mg,0.111mmol)于DCM(0.3mL)中的室温溶液中添加DEAD(0.018mL,0.111mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时，然后在真空中浓缩。对残余物实施色谱(4g SiO₂；在13分钟内0至100％EtOAc/己烷的连续梯度，然后在5分钟内保持于100％EtOAc)以得到油状物形式的不纯产物。将不纯产物溶于THF和水(各0.5mL)中。添加LiOH.H₂O(12mg,0.28mmol)且将反应液在室温搅拌3小时，然后在真空中浓缩。将残余物溶于EtOAc(2mL)/水(1mL)中，并使用1N HCl水溶液调节至pH约为5并使用EtOAc(3×5mL)萃取。干燥(MgSO₄)合并的有机萃取物并在真空中浓缩。通过以下制备型LC/MS纯化粗产物：柱：XBridge C18,200mm×19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95MeCN:H₂O，含有10-mM NH₄OAc水溶液；流动相B：95:5MeCN:H₂O，含有10-mM NH₄OAc水溶液；梯度：在0-min时保持于11％B，在20分钟内11-51％B，然后在6-min内保持于100％B；流速：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS信号触发级分收集。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发干燥以得到标题化合物(14.4mg，LCMS纯度＝99％)。LCMS,[M+H]⁺＝490.4。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ9.00(s,1H),7.85(d,J＝8.5Hz,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,2H),7.48(t,J＝7.9Hz,3H),7.35(t,J＝7.5Hz,1H),6.04(s,2H),4.76(s,1H),4.15(s,3H),2.61-2.56(m,1H),2.33(s,3H),2.01-1.42(m,8H)。hLPA₁ IC₅₀＝47nM。

实施例116.(1S,3S)-3-((6-(5-(((3-环丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸

向中间体12(25mg,0.072mmol)于1,4-二噁烷(1.5mL)中的溶液中添加NaH(17mg于油中的60％分散液，0.43mmol)。将混合物在室温搅拌10分钟，然后添加5-氯-3-环丙基-1,2,4-噻二唑(23mg,0.14mmol)。将反应液在160℃于微波反应器中搅拌1小时，然后冷却至室温并在真空中浓缩。将粗产物溶于EtOAc(2mL)/水(1mL)中，并使用1N HCl水溶液调节至pH约为5。使用EtOAc(3×2mL)萃取混合物。干燥(MgSO₄)合并的有机萃取物并在真空中浓缩。通过以下制备型LC/MS纯化粗产物：柱：XBridge C18,200mm×19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95MeCN:H₂O，含有0.1％TFA；流动相B：95:5MeCN:H₂O，含有0.1％TFA；梯度：在0-min时保持于19％B，在20分钟内19-59％B，然后在4-min内保持于100％B；流速：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS信号触发级分收集。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发干燥以得到标题化合物(双TFA盐；4.2mg，8％产率；LCMS纯度＝97％)。LCMS,[M+H]⁺＝471.2。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ7.79(d,J＝8.7Hz,1H),7.45(d,J＝8.6Hz,1H),5.70(s,2H),4.75(s,1H),3.98(s,3H),2.64-2.56(m,1H),2.39(s,3H),2.05-1.40(m,9H),0.77-0.71(m,2H),0.53(dd,J＝8.3,2.8Hz,2H)。hLPA₁ IC₅₀＝405nM。

实施例117.(1S,3S)-3-((6-(5-(((5-(环丙基甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸

将BrettPhos(0.8mg,1.665μmol)和NaOtBu(11mg,0.12mmol)的混合物抽真空并使用N₂回填(重复3次)，然后添加中间体4(30mg,0.083mmol)和3-溴-5-(环丙基甲基)-1,2,4-噁二唑(17mg,0.083mmol)。向第二烧瓶中装填Pd预催化剂t-Bu-BrettPhos Pd G3(1.4mg,1.67μmol)，抽真空并使用Ar回填(重复3次)，然后添加1,4-二噁烷(0.3mL)；在室温搅拌混合物直至其变成均质溶液为止。将该预催化剂溶液逐滴添加至反应混合物中，迅速抽真空并使用Ar回填，然后在室温搅拌18小时。然后向反应混合物中添加THF/水(各0.5mL)和LiOH.H₂O(18mg,0.43mmol)，在室温搅拌18小时，然后在真空中浓缩。将残余物吸收于EtOAc(2mL)/水(1mL)中，并使用1N HCl水溶液调节至pH约为5。使用EtOAc(3×2mL)萃取混合物。干燥(MgSO₄)合并的有机萃取物并在真空中浓缩。通过以下制备型LC/MS纯化粗产物：柱：XBridge C18,200mm×19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95MeCN:H₂O，含有0.1％TFA；流动相B：95:5MeCN:H₂O，含有0.1％TFA；梯度：在0-min时保持于10％B，在20分钟内10-70％B，然后在4-min内保持于100％B；流速：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS信号触发级分收集。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发干燥。经由制备型LC/MS进一步纯化该物质：柱：XBridgeC18,200mm×19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95MeCN:H₂O，含有10-mM NH₄OAc水溶液；流动相B：95:5MeCN:H₂O，含有10-mM NH₄OAc水溶液；梯度：在0-min时保持于15％B，在35分钟内15-40％B，然后在4-min内保持于100％B；流速：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS信号触发级分收集。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发干燥以得到标题化合物(3.4mg，9％产率，LCMS分析纯度＝100％)。进样1条件：柱：Waters XBridge C18,2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95MeCN:H₂O，含有10mM NH₄OAc水溶液；流动相B：95:5MeCN:H₂O，含有10mM NH₄OAc水溶液；温度50℃；梯度：在3分钟内0％B至100％B，然后在0.50分钟内保持于100％B；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。进样1结果：纯度：100.0％；实测质量：469.23；保留时间：1.45分钟。进样2条件：柱：Waters XBridge C18,2.1mm×50mm,1.7μm颗粒；流动相A：5:95MeCN:H₂O，含有0.1％TFA；流动相B：95:5MeCN:H₂O，含有0.1％TFA；温度：50℃；梯度：在3分钟内0％B至100％B，然后在0.50分钟内保持于100％B；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。进样2结果：纯度：100.0％；实测质量：469.23；保留时间：1.67分钟。LCMS,[M+H]⁺＝469.2；¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ7.87(d,J＝8.5Hz,1H),7.53(d,J＝8.6Hz,1H),5.99(s,2H),4.74(s,1H),4.15(s,3H),2.78(d,J＝7.1Hz,2H),2.49-2.44(m,1H),2.31(s,3H),1.90-1.48(m,8H),1.11-1.03(m,1H),0.53(dd,J＝7.9,1.8Hz,2H),0.26(d,J＝5.0Hz,2H)。hLPA₁ IC₅₀＝11nM。

通过针对制备实施例1-5所述的操作合成下表中的实施例。

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实施例135.(1S,3S)-3-((6-(5-(((1-异丁基-1H-1,2,4-三唑-3-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸

135A.1-异丁基-3-硝基-1H-1,2,4-三唑

在40mL闪烁小瓶中，向3-硝基-1H-1,2,4-三唑(1g,8.77mmol)于EtOH(20mL)中的悬浮液中添加NaH(0.88g于油中的60％分散液，21.9mmol)。将悬浮液搅拌30分钟，然后添加1-溴-2-甲基丙烷(2.86mL,26.3mmol)。将反应液在70℃加热过夜，然后冷却至室温并在真空中浓缩。将残余物溶于EtOAc(100mL)中并使用1.0M KH₂PO₄水溶液、水和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并在真空中浓缩。对粗制黄色油性产物实施色谱(80g SiO₂，0-50％EtOAc/己烷的连续梯度)以得到澄清油状物形式的标题化合物(240mg,1.41mmol，16％产率)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.13(s,1H),4.10(d,J＝7.2Hz,2H),2.41-2.28(m,1H),1.01(d,J＝6.6Hz,6H)。LCMS,[M+H]⁺＝171.2。

实施例135

在室温，将中间体12(20mg,0.06mmol)于THF(0.4mL)中的溶液逐滴添加至1-异丁基-3-硝基-1H-1,2,4-三唑(15mg,0.09mmol)和NaH(5mg 60％油分散液，0.12mmol)于THF(0.4mL)中的混合物中。将反应混合物在室温搅拌15小时，然后在真空中浓缩。将残余物吸收于EtOAc(2mL)/水(1mL)中，并使用1N HCl水溶液调节至pH约为5。使用EtOAc(3×2mL)萃取混合物；干燥(MgSO₄)合并的有机萃取物并在真空中浓缩。经由以下制备型LC/MS纯化粗产物：柱：XBridge C18,200mm×19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95MeCN:H₂O，含有0.1％TFA；流动相B：95:5MeCN:H₂O，含有0.1％TFA；梯度：在0-min时保持于9％B，在20分钟内9-49％B，然后在4-min内保持于100％B；流速：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS信号触发级分收集。合并含有期望产物的级分以得到白色固体形式的标题化合物(14mg,0.02mmol，35％产率)。LCMS,[M+H]⁺＝469.9。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.20(s,1H),7.85(br d,J＝8.5Hz,1H),7.47(br d,J＝8.5Hz,1H),5.90(s,2H),4.79-4.74(m,1H),4.12(s,3H),3.80(br d,J＝6.7Hz,2H),2.67-2.57(m,1H),2.33(s,3H),2.06-1.41(m,9H),0.81(br d,J＝6.7Hz,6H)。hLPA₁IC₅₀＝32nM。

实施例136.(1S,3S)-3-((6-(5-(((2-异丁基-2H-四唑-5-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸

136A.2-异丁基-5-(甲基硫基)-2H-四唑；136B.1-异丁基-5-(甲基硫基)-1H-四唑

向5-(甲基硫基)-1H-四唑(500mg,4.31mmol)于DCM(30mL)中的溶液中添加2-甲基丙烷-1-醇(0.80mL,8.61mmol)、Ph₃P(2.0g,7.75mmol)、Et₃N(0.90mL,6.46mmol)，随后添加DIAD(1.52mL,7.75mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后在真空中浓缩。对残余物实施色谱(120g SiO₂；在25分钟内0％至20％EtOAc/己烷的连续梯度，然后在10分钟内20％EtOAc/己烷)以得到无色油状物形式的实施例126A(502mg,2.91mmol，68％产率)：LCMS,[M+H]⁺＝173.2。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ4.40(d,J＝7.2Hz,2H),2.70(s,3H),2.45-2.32(m,1H),0.99(d,J＝6.6Hz,6H)和无色油状物形式的实施例126B(400mg,2.32mmol，54％产率)：LCMS,[M+H]⁺＝173.2。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ4.04(d,J＝7.2Hz,2H),2.84(s,3H),2.38-2.22(m,1H),0.99(d,J＝6.6Hz,6H)。

136C.2-异丁基-5-(甲基磺酰基)-2H-四唑

搅拌136A(150mg,0.87mmol)、Bu₄NBr(14mg,0.04mmol)、10％HOAc水溶液(5mL)和CHCl₃(5mL)的混合物，溶液变得均质，然后添加KMnO₄(275mg,1.74mmol)。将反应混合物在室温搅拌10小时；分离各相且使用水(5mL)和盐水(5mL)洗涤有机层，干燥(Na₂SO₄)并在真空中浓缩以得到深褐色油状物形式的粗制标题化合物(170mg，96％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ4.58(d,J＝7.2Hz,2H),3.41(s,3H),2.54-2.35(m,1H),1.03(d,J＝6.9Hz,7H)。

实施例136

将中间体12(15mg,0.04mmol)、136C(11mg,0.05mmol)和NaOH(9mg,0.22mmol)于MeCN(1mL)中的溶液在室温搅拌过夜，然后在真空中浓缩。使用H₂O(5mL)稀释残余物，且使用1N HCl水溶液将混合物调节至pH约为5并使用EtOAc(3×5mL)萃取。使用盐水(2mL)洗涤合并的有机萃取物，干燥(MgSO₄)并在真空中浓缩。通过以下制备型LC/MS纯化粗产物：柱：XBridge C18,200mm×19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95MeCN:H₂O，含有0.1％TFA；流动相B：95:5MeCN:H₂O，含有0.1％TFA；梯度：在0-min时保持于21％B，在20分钟内21-61％B，然后在4-min内保持于100％B；流速：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS信号触发级分收集。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发干燥以得到标题化合物(14mg，47％产率)且获得无色油状物。LCMS,[M+H]⁺＝470.9。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ7.88(d,J＝8.6Hz,1H),7.49(d,J＝8.7Hz,1H),6.08(s,2H),4.82-4.74(m,1H),4.35(d,J＝7.1Hz,2H),4.16(s,3H),2.67-2.57(m,1H),2.28(s,3H),2.05-1.40(m,9H),0.86(d,J＝6.6Hz,6H)。hLPA₁ IC₅₀＝20nM。

通过针对制备所示实施例所述的操作合成下表中的实施例。

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实施例159.(1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((5-((E)-丙-1-烯-1-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)氨基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸，双TFA盐

向实施例162(43mg,0.089mmol；根据针对合成实施例42所述的操作自5-(2-氟丙基)-1,2,4-噁二唑-3-胺制得)于THF(2mL)/水(1mL)中的溶液中添加2M LiOH水溶液(0.23mL,0.46mmol)。将反应混合物在室温搅拌18小时；使用1N HCl水溶液将pH调节至约为4。使用EtOAc(3×5mL)萃取混合物。使用盐水(2mL)洗涤合并的有机层，干燥(MgSO₄)并在真空中浓缩。通过制备型HPLC(柱：Sunfire Prep C18 OBD 5u 30×100mm；流动相A：10％MeCN-90％H₂O-0.1％TFA；流动相B：90％MeCN-10％H₂O-0.1％TFA；梯度：20-100％B，12分钟；流速：40mL/min)纯化粗产物以得到标题化合物(5.5mg,8.8％)。LCMS,[M+H]⁺＝454.3。¹HNMR(500MHz,CD₃OD)δ8.05(d,J＝8.8Hz,1H),7.95(d,J＝8.8Hz,1H),7.07-6.99(m,1H),6.32(dd,J＝15.8,1.8Hz,1H),4.97(br s,1H),4.74(s,2H),4.25(s,3H),2.87-2.79(m,1H),2.72(s,3H),2.18-2.10(m,1H),2.07-1.93(m,6H),1.86-1.65(m,4H)。

实施例160.(3S)-3-((6-(5-(((5-异戊基-1,2,4-噁二唑-3-基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸，双TFA盐(非对映异构体混合物)

向实施例69(32mg,0.044mmol)于THF(2mL)中的0℃溶液中添加碘甲烷(5.5μL,0.088mmol)和NaHMDS(1M于THF中，0.13mL,0.132mmol)。将反应液在0℃搅拌2小时，然后使用NH₄Cl饱和水溶液淬灭并使用EtOAc萃取。使用盐水洗涤有机层，干燥(Na₂SO₄)并在真空中浓缩。将残余物溶于THF(2mL)/水(1mL)中，且添加2M LiOH水溶液(0.098mL,0.195mmol)。将反应液在室温搅拌18小时，然后添加MeOH(1mL)和2M LiOH水溶液(98μL,0.195mmol)。将反应液在50℃搅拌5小时，然后冷却至室温。使用1N HCl水溶液将pH调节至pH 4；使用EtOAc(3×5mL)萃取混合物。使用盐水(2mL)洗涤合并的有机层，干燥(MgSO₄)并在真空中浓缩。通过制备型HPLC(柱：Sunfire Prep C18 OBD 5u 30×100mm；流动相A：10％MeCN-90％H₂O-0.1％TFA；流动相B：90％MeCN10％-H₂O-0.1％TFA；梯度：20-100％B，12分钟；流速：40mL/min)纯化粗产物以得到标题化合物(9mg,32％)。LCMS,[M+H]⁺＝498.3。¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ8.13-8.05(m,2H),4.74-4.63(m,3H),4.25(s,3H),2.81-2.72(m,2H),2.69(s,3H),2.67-2.55(m,1H),2.27-2.16(m,2H),1.92-1.83(m,1H),1.66-1.47(m,5H),1.35-1.24(m,5H),0.94(d,J＝6.3Hz,6H)。

实施例161.(1S,3S)-3-((6-(5-(((5-异戊基-1,2,4-噁二唑-3-基)(甲基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸，2TFA盐

161A.(1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-((甲基氨基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸甲酯

向中间体8(325mg,0.91mmol)于MeOH(3.6mL)中的溶液中添加MeNH₂.HCl(92mg,1.36mmol)。将反应液在室温搅拌20分钟，然后添加NaBH₃CN(85mg,1.36mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后分配于EtOAc与1.0M K₂HPO₄水溶液之间。使用EtOAc(2×)萃取水层。使用盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na₂SO₄)并在真空中浓缩。对粘性黄色油性产物实施色谱(SiO₂；0-10％MeOH/DCM的连续梯度)以得到澄清、无色油状物形式的标题化合物(180mg,53％)。LCMS,[M+H]⁺＝374.2。¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ7.89(d,J＝8.8Hz,1H),7.47(d,J＝8.5Hz,1H),4.84-4.79(m,1H),4.16(s,3H),4.09(s,2H),3.70(s,3H),2.89-2.82(m,1H),2.53(s,3H),2.46(s,3H),2.19-2.09(m,1H),2.01-1.90(m,3H),1.82-1.61(m,4H)。

实施例161

将实施例161A(20mg,0.054mmol)、3-氯-5-异戊基-1,2,4-噁二唑(18.70mg,0.107mmol)和iPr₂NEt(0.028mL,0.161mmol)于EtOH(1mL)中的溶液在100℃于微波反应器中加热30分钟，然后冷却至室温。添加额外3-氯-5-异戊基-1,2,4-噁二唑(18.7mg,0.107mmol)且将反应液在100℃于微波反应器中再加热2小时，然后冷却至室温并在真空中浓缩。将残余物溶于THF(2mL)/水(1mL)中且添加2M LiOH水溶液(0.135mL,0.270mmol)。将反应液在室温搅拌18小时，然后在50℃搅拌1小时，然后冷却至室温。使用1N HCl水溶液将pH调节至pH约为4；使用EtOAc(3×5mL)萃取混合物。使用盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO₄)并在真空中浓缩。通过以下制备型HPLC纯化粗产物：柱：Sunfire Prep C18 OBD 5u30×100mm；流动相A：10％MeCN-90％H₂O-0.1％TFA；流动相B：90％MeCN-10％H₂O-0.1％TFA；梯度：20-100％B，12分钟；流速：40mL/min。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发干燥以得到标题化合物(7.5mg,18％)。LCMS,[M+H]⁺＝498.4。¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ8.04-7.97(m,2H),5.05-4.96(m,3H),4.19(s,3H),2.98(s,3H),2.87-2.77(m,3H),2.70(s,3H),2.19-2.10(m,1H),2.08-1.92(m,3H),1.88-1.57(m,7H),0.96(d,J＝6.3Hz,6H)。

实施例162.(1S,3S)-3-((6-(5-(((5-(2-氟丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸，2TFA盐(非对映异构体混合物)

162A.(1S,3S)-3-((6-(5-(羟基甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸叔丁基酯

将中间体12(250mg,0.72mmol)和(Z)-N,N'-二异丙基氨基甲亚胺酸叔丁基酯(434mg,2.17mmol)于t-BuOH/THF(各5mL)中的混合物在室温搅拌18小时。过滤反应混合物且在真空中浓缩滤液。对粗产物实施色谱(24g SiO₂；0-100％EtOAc/己烷的连续梯度)以得到白色固体形式的标题化合物(210mg,72％)。LCMS,[M+H]⁺＝403.1。

162B.(1S,3S)-3-((6-(5-甲酰基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸叔丁基酯

向162A(0.21g,0.522mmol)于DCM(2.6mL)中的溶液中添加NaHCO₃(219mg,2.61mmol)和戴斯-马丁过碘烷(0.266g,0.63mmol)。将反应液在室温搅拌1小时，然后经由硅藻土过滤；使用EtOAc洗涤滤饼。使用NaHCO₃饱和水溶液、水和盐水洗涤合并的滤液，干燥(Na₂SO₄)并在真空中浓缩。对粗产物实施色谱(12g SiO₂；0-100％EtOAc/己烷的连续梯度)以得到白色固体形式的标题化合物(180mg,86％)。LCMS,[M+H]⁺＝401.1。

162C.(1S,3S)-3-((6-(5-(((5-(2-氟丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸叔丁基酯(非对映异构体混合物)

将含有162B(30mg,0.075mmol)、5-(2-氟-丙基)-1,2,4-噁二唑-3-胺(11mg,0.075mmol，根据针对合成5-(3-氟-丁基)-1,2,4-噁二唑-3-胺所述的操作自5-烯丙基-1,2,4-噁二唑-3-胺制得)和HOAc(21μL,0.38mmol)于MeOH(1.5mL)中的溶液的密封管在65℃搅拌2小时。将反应液冷却至室温；添加NaBH₃CN(9.4mg,0.15mmol)。将反应液在室温搅拌2小时，然后添加NaHCO₃饱和水溶液。使用EtOAc萃取混合物。干燥(Na₂SO₄)有机层并在真空中浓缩。粗产物未经进一步纯化即用于下一步骤中。

实施例162

将162C于DCM(1mL)和TFA(0.40mL,5.2mmol)中的溶液在室温搅拌18小时，然后在真空中浓缩。通过制备型LC/MS(柱：XBridge C18,200mm×19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95MeCN:H₂O，含有0.1％TFA；流动相B：95:5MeCN:H₂O，含有0.1％TFA；梯度：在0-min时保持于15％B，在20分钟内15-55％B，然后在4-min内保持于100％B；流速：20mL/min；柱温度：25℃)纯化粗制物质以得到标题化合物(2mg,4％)。LCMS,[M+H]⁺＝474.2。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ7.85(br d,J＝8.2Hz,1H),7.49(br d,J＝8.5Hz,1H),5.14-4.95(m,1H),4.81-4.75(m,3H),4.10(s,3H),3.19-3.04(m,2H),2.66-2.59(m,1H),2.42(s,3H),2.05-1.96(m,1H),1.91-1.74(m,3H),1.68-1.44(m,4H),1.41-1.31(m,3H)。

实施例163.(1S,3S)-3-((6-(5-(((5-(3-(氟甲基)环丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸，2TFA盐(非对映异构体A)

实施例164.(1S,3S)-3-((6-(5-(((5-(3-(氟甲基)环丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸，2TFA盐(非对映异构体B)

163A.5-(3-((4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)甲基)环丁基)-1,2,4-噁二唑-3-胺

使用Ar吹扫含有氯(1,5-环辛二烯)铱(I)二聚体(15mg,0.022mmol)和1,3-双(二苯基膦基)丙烷(18mg,0.044mmol)的烧瓶。添加DCM(5mL)、频哪醇硼烷(1.0mL,7.34mmol)和5-(3-亚甲基环丁基)-1,2,4-噁二唑-3-胺(222mg,1.47mmol)。将反应混合物在室温搅拌3天，然后使用水淬灭；将混合物在室温搅拌30分钟直至气体逸出停止为止。使用DCM(2×)萃取水层。使用盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na₂SO₄)并在真空中浓缩。对粗产物实施色谱(12g SiO₂，0-100％EtOAc/己烷的连续梯度)以得到褐色固体形式的标题化合物(80mg,20％)。LCMS,[M+H]⁺＝280.0。

163B.(1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((5-(3-((4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)甲基)环丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)氨基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸甲酯(非对映异构体混合物)

根据针对合成实施例42所述的操作自163A制备163B(40mg,51％)。LCMS,[M+H]⁺＝622.3。

163C.(1S,3S)-3-((6-(5-(((5-(3-(羟基甲基)环丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸甲酯(非对映异构体混合物)

向163B(40mg,0.064mmol)于THF(1mL)中的0℃溶液中添加四水合过硼酸钠(39.6mg,0.257mmol)于水(1mL)中的溶液。将反应液升温至室温并在室温搅拌18小时，然后使用水淬灭。使用EtOAc(2×)萃取水层。使用盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO₄)并在真空中浓缩以得到无色固体形式的标题化合物(29mg,88％)。LCMS,[M+H]⁺＝512.5。该物质未经进一步纯化即用于下一步骤中。

163D.(1S,3S)-3-((6-(5-(((5-(3-(氟甲基)环丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸甲酯，2TFA盐(非对映异构体混合物)

向163C(29mg,0.057mmol)、DMAP(0.69mg,5.67μmol)和TEA(17μL,0.125mmol)于DCM(0.57mL)中的0℃溶液中添加对甲苯磺酰氯(13mg,0.068mmol)。将反应溶液升温至室温并在室温搅拌18小时，然后在真空中浓缩。将残余物溶于Bu₄NF(1.0M于THF中，0.57mL,0.57mmol)中。将反应液在室温搅拌3天，然后分配于水与EtOAc之间。使用盐水洗涤有机层，干燥(Na₂SO₄)并在真空中浓缩。通过制备型HPLC(柱：Sunfire Prep C18 OBD 5u30×100mm；流动相A：10％MeCN-90％H₂O-0.1％TFA；流动相B：90％MeCN-10％H₂O-0.1％TFA；梯度：20-100％B，12分钟；流速：40mL/min.)纯化粗产物以得到无色固体形式的标题化合物(18mg,43％)。LCMS,[M+H]⁺＝514.2。

实施例163和164

根据针对合成实施例41所述的操作自中间体163D制备实施例163和164。通过制备型色谱分离非对映异构体混合物(12mg)：柱：chiral AD 25×3cm ID,5μm；流速：85.0mL/min；流动相：65/35CO₂/MeOH，含有0.1％DEA；检测器波长：256nm；进样：12mg样品于12mL中的1000uL进样液以得到两种非对映异构体。

实施例163.第一洗脱异构体(非对映异构体A):(3.1mg,18％)。LCMS,[M+H]⁺＝500.3。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ7.86(d,J＝8.6Hz,1H),7.48(d,J＝8.6Hz,1H),7.15(brt,J＝5.8Hz,1H),4.84-4.72(m,3H),4.42-4.28(m,2H),4.11(s,3H),3.66-3.46(m,1H),2.77-2.63(m,2H),2.48-2.32(m,5H),2.15-1.98(m,3H),1.93-1.77(m,3H),1.70-1.48(m,4H)。

实施例164.第二洗脱异构体(非对映异构体B):(2.3mg,13％)。LCMS,[M+H]⁺＝500.2。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ7.87(d,J＝8.6Hz,1H),7.49(d,J＝8.6Hz,1H),7.18(brt,J＝5.7Hz,1H),4.84-4.75(m,3H),4.56-4.43(m,2H),4.12(s,3H),3.69-3.59(m,1H),2.78-2.63(m,2H),2.46(s,3H),2.42-2.22(m,4H),2.07-1.99(m,1H),1.94-1.76(m,3H),1.73-1.49(m,4H)。

实施例207.(1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-((5-苯基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸，2TFA盐

实施例208.(1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-((3-苯基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸，2TFA盐

/>

207A和208A

向3-苯基-1H-1,2,4-三唑(27mg,0.18mmol)于THF(1.40mL)中的溶液中添加于THF中的1.0M NaHMDS(142μL；0.14mmol)。将反应液在室温搅拌1小时，然后添加中间体5(60mg,0.14mmol)。将反应液在室温搅拌1小时(变成悬浮液)，然后使用NH₄Cl饱和水溶液淬灭。将混合物分配于EtOAc与水之间；使用EtOAc萃取水层。干燥(Na₂SO₄)合并的有机层并在真空中浓缩。通过反相色谱(Sunfire,5μC18 OBD 30×100mm柱；在220nm检测；流速＝40mL/min；在10分钟内30％B至100％B的连续梯度+在5分钟时间内保持于100％B，其中A＝90:10:0.1H₂O:MeOH:TFA且B＝90:10:0.1MeOH:H₂O:TFA)纯化澄清无色残余物。第一洗脱区域异构体为207A,2TFA(11.4mg,11％，澄清、无色残余物)。第二洗脱区域异构体为208A,2TFA(43mg,43％，澄清、无色残余物)。

实施例207

将207A(11.4mg,0.016mmol)于THF(0.10mL)和1.0M LiOH水溶液(80μL,0.080mmol)中的溶液在室温搅拌16小时，然后在真空中浓缩。将残余物溶于1:1MeCN/水中并使用TFA酸化。通过反相色谱(Sunfire,5μC18 OBD30×100mm柱；在220nm检测；流速＝40mL/min；在10分钟内10％B至100％B的连续梯度+在2分钟时间内保持于100％B，其中A＝90:10:0.1H₂O:MeCN:TFA且B＝90:10:0.1MeCN:H₂O:TFA)纯化以得到白色固体形式的标题化合物(1.5mg,13％)。LCMS,[M+H]⁺＝474.2。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.06(s,1H),7.87(d,J＝8.6Hz,1H),7.61-7.56(m,2H),7.54-7.49(m,1H),7.48-7.39(m,3H),6.21-6.09(m,2H),4.78-4.71(m,1H),4.07(s,3H),2.94-2.77(m,1H),2.28(s,3H),2.14-1.61(m,8H)。发现27个质子中的26个，丢失羧酸质子。hLPA₁ IC₅₀＝213nM。

实施例208

将208A(43.4mg,0.061mmol)于THF(0.40mL)和1.0M LiOH(0.20mL,0.20mmol)中的溶液在室温搅拌16小时，然后在真空中浓缩。将残余物溶于1:1MeCN/水中并使用TFA酸化。通过反相色谱(Sunfire,5μC18 OBD 30×100mm柱；在220nm检测；流速＝40mL/min；在10分钟内10％B至100％B的连续梯度+在2分钟时间内保持于100％B，其中A＝90:10:0.1H₂O:MeCN:TFA且B＝90:10:0.1MeCN:H₂O:TFA)纯化以得到白色固体形式的标题化合物(24.2mg,57％)。LCMS,[M+H]⁺＝474.2。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.72(s,1H),7.98-7.94(m,2H),7.89(d,J＝8.5Hz,1H),7.51(d,J＝8.8Hz,1H),7.48-7.38(m,3H),6.13-6.01(m,2H),4.82-4.77(m,1H),4.30(s,3H),2.71-2.60(m,1H),2.54(s,3H),2.08-1.98(m,1H),1.92-1.74(m,3H),1.71-1.46(m,4H)。发现27个质子中的26个，丢失羧酸质子。hLPA₁ IC₅₀＝370nM。

根据针对制备所示实施例所述的操作合成下表中的实施例。

/>

实施例211.(1S,3S)-3-((6-(5-(((1-(3,5-二氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸

211A.1-(3,5-二氟苯基)-3-硝基-1H-1,2,4-三唑

将3-硝基-1H-1,2,4-三唑(570mg,5.00mmol)、(3,5-二氟苯基)硼酸(789mg,5.00mmol)、Cu(OAc)₂(1089mg,6.00mmol)、吡啶(4.0ml,50.0mmol)和4A分子筛(1g)于DCM(5mL)中的混合物在空气和室温搅拌4天，然后过滤。在真空中浓缩滤液。将残余物溶于EtOAc(5mL)中并使用1N HCl水溶液和水洗涤；在真空中浓缩有机层。对残余物实施色谱(12g SiO₂；0％至50％EtOAc/己烷的连续梯度，10分钟)以得到白色固体形式的标题化合物(300mg,1.33mmol，26.5％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.70(s,1H),7.45-7.35(m,2H),7.01(tt,J＝8.5,2.2Hz,1H)；¹⁹F NMR(377MHz,CDCl₃)δ-104.41(s,F)。

211B.1-(3,5-二氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺

将实施例211A(300mg,1.33mmol)和10％Pd-C(14mg,0.013mmol)于MeOH(10mL)中的混合物在H₂气氛和50psi下搅拌18小时，然后过滤并在真空中浓缩以得到白色固体形式的标题化合物(250mg,1.27mmol，96％产率)。¹H NMR(400MHz,CD₃CN)δ8.42(s,1H),7.44-7.22(m,2H),6.90(tt,J＝9.2,2.4Hz,1H),5.38-3.45(m,2H)；¹⁹F NMR(377MHz,CD₃CN)δ-109.53(s,F)；ESI-MS m/z 197.2[M+1]⁺。

实施例211

将中间体2(31mg,0.069mmol)、实施例211B(27mg,0.137mmol)和DIPEA(0.04mL,0.206mmol)于DMF(1mL)中的混合物在150℃于微波反应器中加热15分钟，然后冷却至室温并在真空中浓缩。将粗产物与1N NaOH水溶液(0.3mL)于THF(1mL)和MeOH(0.5mL)中的混合物在室温搅拌3天，然后在真空中浓缩。通过制备型HPLC(Sunfire C18 30×100mm柱；在220nm检测；流速＝40mL/min；在10分钟内0％B至100％B的连续梯度+在2分钟时间内保持于100％B，其中A＝90:10:0.1H₂O:MeCN:TFA且B＝90:10:0.1MeCN:H₂O:TFA)纯化残余物以得到油状物形式的标题化合物(27mg,0.036mmol，51.7％产率)。LCMS,[M+H]⁺＝525.2；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.29(s,1H),7.99(d,J＝8.8Hz,1H),7.39(d,J＝8.6Hz,1H),7.11(dd,J＝7.7,2.2Hz,2H),6.78(tt,J＝8.6,2.3Hz,1H),4.78(s,2H),4.73(br s,1H),4.30(s,3H),2.94-2.85(m,1H),2.65(s,3H),2.17-1.60(m,8H)；¹⁹F NMR(377MHz,CDCl₃)δ-106.31(s,F)；hLPA₁ IC₅₀＝45nM。

实施例212.(1S,3S)-3-((6-(5-(((5-(环丙氧基甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸

212A.2-环丙氧基乙酸

向环丙醇(1.10mL,17.3mmol)于THF(5mL)中的0℃溶液中添加NaH(1.44g于油中的60％分散液，36.0mmol)。将反应液在室温搅拌2小时，然后添加BrCH₂CO₂H(2.0g,14.4mmol)且将反应液在室温搅拌20小时，然后形成白色固体。小心添加水(30mL)且搅拌混合物直至获得澄清溶液为止。使用Et₂O(2×)萃取溶液。使用浓HCl(1.80mL,21.6mmol)将水层酸化至pH＝1并使用Et₂O(3×5mL)萃取。干燥(MgSO₄)合并的有机萃取物并在真空中浓缩以得到浅黄色液体形式的标题化合物(1.30g,11.2mmol，78％产率)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ4.17(s,2H),3.56-3.50(m,1H),0.72-0.67(m,2H),0.58-0.51(m,2H)。

212B.2-环丙氧基乙酰氯

在室温，向实施例212A(1.30g,11.2mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加DMF(43μL,0.56mmol)，随后添加2.0M草酰氯/DCM(5.6mL,11.2mmol)。将反应液在室温搅拌2小时以得到于DCM中的标题化合物，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。

212C.N-氰基-2-环丙氧基乙酰胺

向氰胺化氢钠(2.85g,44.6mmol)于THF(22.3mL)中的0℃悬浮液中逐滴添加实施例212B(1.50g,11.2mmol)于DCM(5mL)中的溶液。将反应液在室温搅拌过夜，然后在真空中浓缩。将黄色固体残余物溶于水(20mL)中且使用10％HCl水溶液将溶液的pH调节至约6.5。使用EtOAc(2×20mL)萃取水溶液。使用10％HCl水溶液将水层酸化至pH 1.5并使用CH₂Cl₂(3×10mL)萃取。干燥(Na₂SO₄)合并的CH₂Cl₂萃取物并在真空中浓缩以得到浅黄色油状物形式的标题化合物(0.32g,2.28mmol，20.5％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。

212D.5-(环丙氧基甲基)-1,2,4-噁二唑-3-胺

向实施例212C(320mg,2.283mmol)于EtOH(10mL)中的溶液中添加NH₂OH.HCl(238mg,3.43mmol)和吡啶(0.74mL,9.13mmol)。将反应液在室温搅拌3天，然后在真空中浓缩。将黄色固体残余物溶于水(10mL)中且使用DCM(5×5mL)萃取。干燥(Na₂SO₄)合并的有机萃取物并在真空中浓缩。通过制备型HPLC(C18 30×100mm柱；在220nm检测；流速＝40mL/min；在10分钟内30％B至100％B的连续梯度+在2分钟时间内保持于100％B，其中A＝90:10:0.1H₂O:MeCN:TFA且B＝90:10:0.1MeCN:H₂O:TFA)纯化粗制油状物以得到白色固体形式(TFA盐)的标题化合物(28mg,0.104mmol，4.56％产率)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ4.64(s,4H),3.55(tt,J＝5.9,2.9Hz,1H),0.76-0.67(m,2H),0.60-0.48(m,2H)；LCMS,[M+H]⁺＝156.1。

实施例212

将中间体8(30mg,0.084mmol)、实施例212D(28mg,0.10mmol)和AcOH(17μL,0.29mmol)于MeOH(1mL)中的溶液在65℃搅拌2小时，然后冷却至室温，然后添加NaBH₃CN(10.52mg,0.167mmol)。将反应液在室温搅拌1小时，然后在真空中浓缩。将残余物与1NNaOH水溶液(0.2mL)一起在室温于THF(1mL)中搅拌2小时，然后在真空中浓缩。通过制备型HPLC(Sunfire C18 30×100mm柱；在220nm检测；流速＝40mL/min；在10分钟内0％B至100％B的连续梯度+在2分钟时间内保持于100％B，其中A＝90:10:0.1H₂O:MeCN:TFA且B＝90:10:0.1MeCN:H₂O:TFA)纯化残余物以得到澄清油状物形式的标题化合物(31mg,0.043mmol，51.5％产率)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.07(d,J＝8.5Hz,1H),7.82(br d,J＝8.8Hz,1H),4.86(br s,1H),4.73(s,2H),4.63(s,2H),4.26(s,3H),3.52(tt,J＝6.0,2.8Hz,1H),2.90(br s,1H),2.76(s,3H),2.20-1.64(m,8H),0.72-0.65(m,2H),0.58-0.52(m,2H)；LCMS,[M+H]⁺＝483.3；hLPA₁ IC₅₀＝34nM。

根据先前针对合成实施例212所述的操作制备下列实施例。

/>

实施例215.(1S,3S)-3-((6-(5-(((5-((R)-1-甲氧基丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸

/>

215A.(R)-5-(1-甲氧基丙基)-1,2,4-噁二唑-3-胺

215B.(S)-5-(1-甲氧基丙基)-1,2,4-噁二唑-3-胺

通过手性SFC分离(仪器：PIC Solution SFC Prep-200；柱：Chiralpak AD-H,21×250mm,5μm；流动相：10％MeOH/90％CO₂；流动条件：45mL/min，150巴，40℃；检测器波长：226nm；进样细节：0.4mL，约25mg/mL于MeOH中)自(±)-5-(1-甲氧基丙基)-1,2,4-噁二唑-3-胺(500mg,3.18mmol)获得对映异构体实施例215A(213mg,1.36mmol，42.6％产率，第一洗脱峰)和215B(234mg,1.489mmol，46.8％产率，第2洗脱峰)。任意指配该2种化合物的绝对立体化学。

215A:[α]²⁴ _(589nm):+92°(1％,MeOH)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.44(br s,2H),4.30(t,J＝6.6Hz,1H),3.44(s,3H),2.02-1.87(m,2H),1.00(t,J＝7.5Hz,3H)。

215B:[α]²⁴ _(589nm):-91°(1％,MeOH)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.44(br s,2H),4.30(t,J＝6.6Hz,1H),3.44(s,3H),2.02-1.87(m,2H),1.00(t,J＝7.5Hz,3H)。

实施例215

将中间体8(30mg,0.084mmol)、实施例215A(20mg,0.13mmol)和AcOH(14μL,0.25mmol)于MeOH(1mL)中的溶液在65℃搅拌2小时，然后冷却至室温。添加NaBH₃CN(10.5mg,0.167mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后在真空中浓缩。将残余物添加至于THF(1mL)中的1N NaOH水溶液(0.2mL)中；将反应液在室温搅拌2小时，然后在真空中浓缩。通过制备型HPLC(Sunfire C18 30×100mm柱；在220nm检测；流速＝40mL/min；在10分钟内0％B至100％B的连续梯度+在2分钟时间内保持于100％B，其中A＝90:10:0.1H₂O:MeCN:TFA且B＝90:10:0.1MeCN:H₂O:TFA)纯化粗产物以得到澄清油状物形式的标题化合物(30mg,0.042mmol，49.7％产率)。未测定噁二唑手性中心的绝对立体化学，且任意指配。LCMS,[M+H]⁺＝486.3；¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.10(d,J＝8.8Hz,1H),7.88(d,J＝8.8Hz,1H),4.87(br s,1H),4.73(s,2H),4.32-4.22(m,4H),3.39(s,3H),2.92-2.84(m,1H),2.77(s,3H),2.19-2.09(m,1H),2.04(br dd,J＝9.1,4.1Hz,1H),1.99-1.74(m,7H),1.74-1.62(m,1H),0.97(t,J＝7.4Hz,3H)；hLPA₁ IC₅₀＝154nM。

实施例216.(1S,3S)-3-((6-(5-(((5-((S)-1-甲氧基丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸

根据自实施例215A制备实施例215所述的操作自实施例215B合成实施例216。LCMS,[M+H]⁺＝486.3；¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.10(d,J＝8.8Hz,1H),7.88(d,J＝8.8Hz,1H),4.87(br s,1H),4.73(s,2H),4.32-4.22(m,4H),3.39(s,3H),2.92-2.84(m,1H),2.77(s,3H),2.19-2.09(m,1H),2.04(br dd,J＝9.1,4.1Hz,1H),1.99-1.74(m,7H),1.74-1.62(m,1H),0.97(t,J＝7.4Hz,3H)；hLPA₁ IC₅₀＝121nM。

根据先前针对合成实施例215所述的操作制备下列实施例。

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实施例227.(1S,3S)-3-((6-(5-((5-(3,3-二氟丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸

227A.(1S,3S)-3-((6-(5-((Z)-2-氨基-2-(羟基亚氨基)乙基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸甲酯

将(1S,3S)-3-((6-(5-(氰基甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸甲酯(通过类似于自中间体2合成中间体3A使用NaCN进行替代自中间体5合成；102mg,0.28mmol)、NH₂OH.HCl(24mg,0.35mmol)和NaHCO₃(29.0mg,0.35mmol)于EtOH(2mL)中的溶液加热至75℃保持18小时，然后冷却至室温并在真空中浓缩以得到白色固体形式的标题化合物(120mg，90％纯度，97％产率)LCMS(+)MS＝403.1,¹H NMR(CDCl₃)δ:8.62-9.11(m,2H),7.92(d,J＝8.6Hz,1H),7.57(d,J＝8.8Hz,1H),4.83(br s,1H),4.23(s,2H),4.16(s,3H),3.74(s,3H),2.86(dt,J＝8.8,4.6Hz,1H),2.61(s,3H),1.87-2.20(m,4H),1.60-1.85(m,4H)。

227B.(1S,3S)-3-((6-(5-((Z)-2-(4,4-二氟戊烷酰氨基)-2-(羟基亚氨基)乙基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸甲酯

向227A(18mg,0.045mmol)、4,4-二氟戊酸(6.2mg,0.045mmol)和DIEA(8μL,0.045mmol)于MeCN(1.5mL)中的混合物中添加HATU(17.0mg,0.045mmol)。将反应混合物在室温搅拌18小时，然后在真空中浓缩。对粗产物实施色谱(SiO₂；0％至15％MeOH/DCM的连续梯度，20分钟)以得到标题化合物(20mg,0.038mmol，86％产率)LCMS(+)MS＝523.0,¹H NMR(CDCl₃)δ:8.12-8.45(m,1H),7.86(d,J＝8.6Hz,1H),7.22(d,J＝8.6Hz,1H),4.92-5.39(m,1H),4.57-4.73(m,1H),4.09(s,3H),3.84(s,2H),3.63(s,3H),2.75-2.81(m,1H),2.53-2.60(m,2H),2.43(s,3H),2.06-2.29(m,5H),1.81-1.97(m,3H),1.60-1.63(m,2H),1.33-1.43(m,3H)。

227C.(1S,3S)-3-((6-(5-((5-(3,3-二氟丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸甲酯

将227B(20mg,0.038mmol)于甲苯(1.5mL)和HOAc(50μL)中的混合物在105℃加热6小时，然后冷却至室温并在真空中浓缩。对粗产物实施色谱(SiO₂；0％至100％EtOAc/己烷的连续梯度，20分钟)以得到无色油状物形式的标题化合物(14mg,0.028mmol，72.5％产率)。MS(+)MS＝505.0；¹H NMR(CDCl₃)δ:7.98(d,1H),7.19(d,1H),4.87(s,2H),4.67-4.72(m,1H),4.10(s,3H),3.70(s,3H),3.02-3.13(m,2H),2.83(s,3H),2.48(s,3H),1.87-2.04(m,4H),1.65(d,5H),1.29(br s,2H)。

实施例227

向227C(14mg,0.028mmol)于THF中的溶液中添加2M LiOH水溶液(0.069mL,0.14mmol)。将反应混合物在室温搅拌18小时，然后在真空中浓缩。将残余物溶于H₂O(1mL)中，且使用1N HCl水溶液将pH调节至约为3并使用EtOAc(2×1mL)萃取。使用盐水(1mL)洗涤合并的有机萃取物，干燥(MgSO₄)，并在真空中浓缩。通过以下制备型LC/MS纯化粗产物：柱：Waters XBridge C18,19×200mm，5-μm颗粒；保护柱：Waters XBridge C18,19×10mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95MeCN:H₂O，含有0.1％TFA；流动相B：95:5MeCN:H₂O，含有0.1％TFA；梯度：在20分钟内50-90％B，然后在5-min内保持于100％B；流速：20mL/min。合并含有期望产物的级分并通过离心蒸发在真空中浓缩以得到呈TFA盐形式的标题化合物。(5.2mg,0.086mmol，31％产率)LCMS(+)MS＝491.0；¹H NMR(CDCl₃)δ:8.01(d,1H),7.72(br d,1H),7.58-7.64(m,1H),4.84(br s,1H),4.55(s,2H),4.18(s,3H),3.05-3.13(m,2H),2.93(br d,1H),2.73(s,3H),2.29-2.47(m,2H),2.10(br s,2H),1.89-2.01(m,2H),1.77-1.89(m,3H),1.67(m,3H)；hLPA₁ IC₅₀＝2nM

通过使用如针对合成实施例227所述的相同合成序列和相同中间体制备下表中所列的实施例。

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实施例241.(1S,3S)-3-((6-(5-((3-异戊基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸

241A.2-(4-(5-(((1S,3S)-3-(甲氧基羰基)环己基)氧基)-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)乙酸

向实施例73B(80mg,0.22mmol)、2M 2-甲基-2-丁烯/THF(859μL,1.72mmol)和NaH₂PO₄(129mg,1.07mmol)于t-BuOH(2mL)/水(0.5mL)中的室温混合物中添加NaClO₂(48.6mg,0.43mmol)。将反应混合物在室温搅拌18小时，然后倾倒至盐水中并使用EtOAc(3×5mL)萃取。使用盐水(5mL)洗涤合并的有机萃取物，干燥(Na₂SO₄)并在真空中浓缩以得到标题化合物(72mg,0.19mmol，86％产率)。LCMS(+)MS＝389.1。

241B.(1S,3S)-3-((6-(5-(2-((E)-N'-羟基-4-甲基戊脒基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸甲酯

向241A(15mg,0.039mmol)、(Z)-N'-羟基-4-甲基戊脒(5mg,0.039mmol)和iPr₂NEt(14μL,0.077mmol)于MeCN(2mL)中的混合物中添加HATU(14.7mg,0.039mmol)。将反应混合物在室温搅拌18小时，然后在真空中浓缩。对粗产物实施色谱(SiO₂；0％至100％EtOAc/己烷的连续梯度，20分钟)以得到标题化合物(12mg,0.024mmol，62.1％产率)。LCMS[M+H]⁺＝501.1。

241C.(1S,3S)-3-((6-(5-((3-异戊基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸甲酯

将实施例241B(12mg,0.024mmol)于甲苯(1mL)/HOAc(0.05mL)中的混合物在100℃加热18小时，然后在真空中浓缩。对粗产物实施色谱(SiO₂；0％至100％EtOAc/己烷的连续梯度，20分钟)以得到标题化合物(6mg,0.012mmol，52％产率),¹H NMR(CDCl₃)δ:8.00(d,J＝8.1Hz,1H),7.20(d,J＝8.6Hz,1H),4.99(d,J＝2.2Hz,2H),4.67-4.73(m,1H),4.12(s,3H),3.71(s,3H),2.78-2.90(m,1H),2.66-2.73(m,2H),2.46(s,3H),2.10-2.21(m,1H),1.85-2.07(m,3H),1.70-1.82(m,1H),1.60(br d,J＝4.6Hz,4H),1.53-1.58(m,1H),0.93(d,J＝6.6Hz,6H)。

实施例241

向241C(6mg,0.012mmol)于THF(1mL)中的溶液中添加2M LiOH水溶液(31μL,0.062mmol)。将反应混合物在室温搅拌18小时，然后在真空中浓缩。将残余物溶于H₂O(1mL)中，且使用1N HCl水溶液将pH调节至约为3并使用EtOAc(2×1mL)萃取。使用盐水(1mL)洗涤合并的有机萃取物，干燥(MgSO₄)并在真空中浓缩。通过以下制备型LC/MS纯化粗产物：柱：Waters XBridge C18,19×200mm，5-μm颗粒；保护柱：Waters XBridge C18,19×10mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95MeCN:H₂O，含有0.1％TFA；流动相B：95:5MeCN:H₂O，含有0.1％TFA；梯度：在20分钟内50-90％B，然后在5-min内保持于100％B；流速：20mL/min。合并含有期望产物的级分并通过离心蒸发在真空中浓缩以得到呈TFA盐形式的标题化合物(3.5mg,0.006mmol，47.4％产率)。LCMS,[M+H]⁺＝469.1；¹H NMR(CDCl₃)δ:7.96(d,J＝8.6Hz,1H),7.68(d,J＝8.8Hz,1H),4.82(br s,1H),4.74(s,2H),4.18(s,3H),2.92(br d,J＝3.7Hz,1H),2.71(brd,J＝7.7Hz,2H),2.68(s,3H),2.05-2.17(m,2H),1.90-2.04(m,2H),1.77-1.89(m,3H),1.69(br d,J＝5.7Hz,1H),1.59(dd,J＝7.4,4.5Hz,3H),0.94(d,J＝6.2Hz,6H)；hLPA₁ IC₅₀＝33nM。

通过使用如针对合成实施例241所述的相同合成序列和相同中间体制备下表中所列的实施例。

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实施例250.(1S,3S)-3-((6-(5-((5-(环丙基甲基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸

250A.(1S,3S)-3-((6-(5-((5-(环丙基甲基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸异丙基酯

250B.(1S,3S)-3-((6-(5-((5-(环丙基甲基)-1H-四唑-1-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸异丙基酯

向中间体1(20mg,0.053mmol)和Et₃N(37μL,0.267mmol)于DCM(534μL)中的溶液中添加5-(环丙基甲基)-2H-四唑和5-(环-丙基-甲基)-1H-四唑的1:1混合物(33mg,0.27mmol)和Ph₃P(70mg,0.27mmol)，随后添加(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二异丙基酯(54mg,0.27mmol)。将反应混合物在室温搅拌5小时，然后过滤并在真空中浓缩。对产物实施色谱(SiO₂；0％至100％EtOAc/己烷的连续梯度，20分钟)以得到两种异构体四唑产物。第一拟洗脱异构体为实施例250A(9mg,0.019mmol,35.1％)；[M+H]⁺＝481.2 ¹H NMR(CDCl₃)δ:8.10(d,J＝2.4Hz,1H),7.93(d,J＝8.8Hz,1H),7.11(dd,J＝8.7,3.0Hz,1H),6.34(s,2H),4.74-4.88(m,1H),4.48(tt,J＝5.3,2.9Hz,1H),3.92(s,3H),2.58(dt,J＝9.0,4.7Hz,1H),2.53(d,J＝7.0Hz,2H),1.72-1.87(m,2H),1.62-1.71(m,2H),1.33-1.57(m,5H),1.03(dd,J＝6.4,2.0Hz,6H),0.26-0.40(m,2H),-0.02-0.04(m,2H)。第二拟洗脱异构体为实施例250B(11mg,0.023mmol,42.9％)；[M+H]⁺＝481.2 ¹H NMR(CDCl₃)δ:8.06(d,J＝2.9Hz,1H),8.01(d,J＝8.8Hz,1H),7.19(dd,J＝8.8,2.9Hz,1H),6.08(s,2H),4.76-4.91(m,1H),4.52(brd,J＝3.1Hz,1H),4.06(s,3H),2.73(d,J＝7.0Hz,2H),2.57-2.67(m,1H),1.84(br dd,J＝7.6,2.5Hz,2H),1.69(td,J＝6.2,3.6Hz,2H),1.49-1.60(m,3H),1.40(ddd,J＝9.2,6.2,3.3Hz,1H),1.06(dd,J＝6.2,1.1Hz,6H),0.79-0.93(m,1H),0.31-0.42(m,2H),-0.04-0.04(m,2H)。

实施例250

向实施例250A(9mg,0.019mmol)于THF/MeOH(各0.5mL)的溶液中添加2M LiOH水溶液(0.047mL,0.094mmol)。将反应混合物在50℃加热1小时，然后冷却至室温并在真空中浓缩。将残余物溶于H₂O(1mL)中，且使用1N HCl水溶液将pH调节至约为3并使用EtOAc(2×1mL)萃取。使用盐水(1mL)洗涤合并的有机萃取物，干燥(MgSO₄)，并在真空中浓缩。通过以下制备型LC/MS纯化粗产物：柱：Waters XBridge C18,19×200mm，5-μm颗粒；保护柱：Waters XBridge C18,19×10mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95MeCN:H₂O，含有0.1％TFA；流动相B：95:5MeCN:H₂O，含有0.1％TFA；梯度：在20分钟内50-90％B，然后在5-min内保持于100％B；流速：20mL/min。合并含有期望产物的级分并通过离心蒸发在真空中浓缩以得到呈TFA盐形式的标题化合物。(7mg,0.013mmol，64.3％产率)LCMS,[M+H]⁺＝439.0；¹H ¹H NMR(CDCl₃)δ:8.65(d,J＝2.8Hz,1H),8.27(d,J＝8.8Hz,1H),7.84(dd,J＝8.9,2.9Hz,1H),6.27(s,2H),4.80-4.97(m,1H),4.29(s,3H),2.92-3.06(m,1H),2.79(d,J＝7.2Hz,2H),2.15-2.25(m,1H),2.01-2.12(m,1H),1.75-1.97(m,4H),1.61-1.74(m,1H),1.01-1.21(m,1H),0.54-0.66(m,2H),0.20-0.31(m,2H)，在δ6.27和δ4.3处的质子之间观察到NOE。hLPA₁ IC₅₀＝44nM。

实施例251.(1S,3S)-3-((6-(5-((5-(环丙基甲基)-1H-四唑-1-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸

向实施例250B(12mg,0.023mmol)于THF/MeOH(各0.5mL)的溶液中添加2M LiOH水溶液(0.062mL,0.13mmol)。将反应混合物在50℃加热1小时，然后冷却至室温并在真空中浓缩。将残余物溶于H₂O(1mL)中，且使用1N HCl水溶液将pH调节至约为3并使用EtOAc(2×1mL)萃取。使用盐水(1mL)洗涤合并的有机萃取物，干燥(MgSO₄)，并在真空中浓缩。通过以下制备型LC/MS纯化粗产物：柱：Waters XBridge C18,19×200mm，5-μm颗粒；保护柱：Waters XBridge C18,19×10mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95MeCN:H₂O，含有0.1％TFA；流动相B：95:5MeCN:H₂O，含有0.1％TFA；梯度：在20分钟内50-90％B，然后在5-min内保持于100％B；流速：20mL/min。合并含有期望产物的级分并通过离心蒸发在真空中浓缩以得到呈TFA盐形式的标题化合物(11.4mg,0.021mmol，90％产率)。LCMS,[M+H]⁺＝439.0；¹H NMR(CDCl₃)δ:8.32(d,J＝2.8Hz,1H),8.19(d,J＝8.8Hz,1H),7.47(dd,J＝8.9,2.9Hz,1H),6.25(s,2H),4.72-4.80(m,1H),4.32(s,3H),2.98(d,J＝6.9Hz,2H),2.90-2.95(m,1H),1.89-2.16(m,4H),1.72-1.86(m,2H),1.63-1.72(m,1H),1.01-1.13(m,1H),0.56-0.70(m,2H),0.20-0.26(m,2H)，在δ6.25、δ4.32、δ2.98处的质子之间观察到NOE。hLPA₁ IC₅₀＝125nM。

使用如针对合成实施例250或251所述的相同合成序列和相同中间体制备下表中所列的实施例。

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实施例260.(1S,3S)-3-((6-(5-((4-异丁基-2H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸

260A.(4-异丁基-2H-1,2,3-三唑-2-基)甲醇.

260B.(4-异丁基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲醇.

将低聚甲醛(9.88g,122mmol)、冰HOAc(1.05mL,18.26mmol)和1,4-二噁烷(10mL)的混合物在室温搅拌15分钟，然后连续添加NaN₃(1.19g,18.26mmol)和4-甲基戊-1-炔(1.43mL,12.17mmol)。在室温10分钟之后，添加抗坏血酸钠(4.82g,24.35mmol)，随后添加CuSO_4.5H₂O(1.52g,6.09mmol)于H₂O(8mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌18小时，然后使用H₂O(10mL)稀释并使用CHCl₃(3×25mL)萃取。经由硅藻土过滤合并的有机萃取物以去除固体，干燥(MgSO₄)并在真空中浓缩以得到两种标题化合物的混合物(1.26g，67％产率)。粗产物未经进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS,[M+H]⁺＝156.2。

260C.4-异丁基-2H-1,2,3-三唑

将260A和260B(100mg,0.64mmol)和活化MnO₂(0.56g,6.44mmol)于CHCl₃(2.5mL)中的混合物在回流下搅拌20小时，然后冷却至室温。经由硅藻土过滤混合物，使用CHCl₃:MeOH(1:1)洗涤。在真空中浓缩合并的滤液以得到微黄色油状物形式的标题化合物(75mg，93％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.49(s,1H),2.62(d,J＝7.0Hz,2H),2.11-1.86(m,1H),0.95(d,J＝6.6Hz,6H)

260D.(1S,3S)-3-((6-(5-((4-异丁基-2H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸甲酯

260E.(1S,3S)-3-((6-(5-((4-异丁基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸甲酯

260F.(1S,3S)-3-((6-(5-((5-异丁基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸甲酯

将中间体5(30mg,0.07mmol)、260C(9.76mg,0.08mmol)和iPr₂NEt(0.02mL,0.11mmol)于ClCH₂CH₂Cl(0.4mL)中的溶液在100℃于微波反应器中加热1小时，然后冷却至室温并在真空中浓缩。对残余物实施色谱(12gSiO₂；在15分钟内0％至70％EtOAc/己烷的连续梯度，然后在10分钟内70％EtOAc/己烷)以得到无色油状物形式的260D(4.6mg，14％产率)和无色油状物形式的260E和260F的混合物(8.2mg，25％产率)。

实施例260

将实施例260D(4.6mg,9.84μmol)和LiOH.H₂O(2mg,0.05mmol)于THF(0.8mL)/H₂O(0.4mL)中的混合物在室温搅拌过夜，然后在真空中浓缩；使用1N HCl水溶液将pH调节至约为5并使用EtOAc(3×5mL)萃取。使用盐水(2mL)洗涤合并的有机萃取物，干燥(MgSO₄)，并在真空中浓缩。通过以下制备型LC/MS纯化粗产物：柱：XBridge C18,200mm×19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95MeCN:H₂O，含有10mM NH₄OAc水溶液；流动相B：95:5MeCN:H₂O，含有10mMNH₄OAc水溶液；梯度：在0-min时保持于25％B，在20分钟内25-65％B，然后在4-min内保持于100％B；流速：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS信号触发级分收集。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发干燥。获得无色油状物形式的标题化合物(3.2mg，69％产率)。LCMS,[M+H]+＝454.3。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ7.84(br d,J＝8.5Hz,1H),7.52(s,1H),7.45(br d,J＝8.5Hz,1H),6.28(s,2H),4.79-4.73(m,1H),4.01(s,3H),2.65-2.56(m,1H),2.43(br d,J＝7.0Hz,2H),2.40(s,3H),2.03-1.43(m,9H),0.81(br d,J＝6.7Hz,6H)。hLPA₁ IC₅₀＝35nM。

根据针对制备实施例260所述的一般操作合成下列实施例。

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实施例269.(1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-((4-丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸

269A.(1S,3S)-3-((6-(5-((4-溴-2H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸甲酯

269B.(1S,3S)-3-((6-(5-((4-溴-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸甲酯

将中间体5(100mg,0.24mmol)、4-溴-2H-1,2,3-三唑(53mg,0.35mmol)和iPr₂NEt(62μL,0.35mmol)于1,2-二氯乙烷(1.5mL)中的溶液在100℃于微波反应器中加热1小时，然后冷却至室温并在真空中浓缩。对残余物实施色谱(12g SiO₂，0-100％EtOAc/己烷的连续梯度，13分钟)以得到无色油状物形式的269A(早期洗脱异构体，30mg,0.061mmol，25.9％产率)和269B(后期洗脱异构体，70mg,0.143mmol，60.4％产率)。通过NOE ¹H NMR分析确定269B的区域化学。

269A,LCMS,[M+H]⁺＝490.0。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.00(d,J＝8.5Hz,1H),7.56(s,1H),7.21(d,J＝8.6Hz,1H),6.39(s,2H),4.71(dq,J＝5.0,2.5Hz,1H),4.12(s,3H),3.71(s,3H),2.85(tt,J＝10.5,3.9Hz,1H),2.52(s,3H),2.21-1.57(m,8H)。

269B,LCMS,[M+H]⁺＝490.0。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.11(s,1H),8.07(d,J＝8.5Hz,1H),7.29(d,J＝2.0Hz,1H),6.24(s,2H),4.76(dq,J＝5.9,3.5,2.9Hz,1H),4.21(s,3H),3.72(s,3H),2.86(tt,J＝10.4,3.9Hz,1H),2.56(s,3H),2.21-1.60(m,8H)。

269C.(1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-((4-((E)-丙-1-烯-1-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸甲酯

将269B(24mg,0.049mmol)、(E)-4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-1-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(33mg,0.20mmol)、PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂-加合物(2mg,2.5μmol)和K₃PO₄(31mg,0.15mmol)于1,4-二噁烷(1mL)中的混合物脱气并使用N₂(3×)再填充。将反应混合物在50℃加热15小时，然后冷却至室温。使用Et₂O(5mL)稀释混合物并经由硅藻土过滤。在真空中浓缩滤液。对残余物实施色谱(12g SiO₂，0-100％EtOAc/己烷的连续梯度，12分钟)以得到标题化合物(10mg,0.022mmol，45％产率)。LCMS,[M+H]⁺＝452.1。

实施例269

将化合物269C(10mg,0.022mmol)和10％Pd/碳(2mg)于MeOH(1mL)中的混合物在1atm H₂下搅拌14小时。过滤混合物，且在真空中浓缩滤液以得到浅色油状物形式的粗制(1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-((4-丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸甲酯(10mg,0.022mmol，100％产率)。LCMS,[M+H]⁺＝454.0。将粗制甲酯溶于THF(0.5mL)和水(0.5mL)中。添加LiOH.H₂O(9mg,0.22mmol)且将反应混合物在室温搅拌5小时。使用1N HCl水溶液将混合物的pH调节至约为5，然后使用EtOAc(3×2mL)萃取。干燥(MgSO₄)合并的有机萃取物并在真空中浓缩。将残余物溶于DMF中并经由以下制备型LC/MS进行纯化：柱：XBridge C18,200mm×19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95MeCN:H₂O，含有0.1％TFA；流动相B：95:5MeCN:H₂O，含有0.1％TFA；梯度：在0-min时保持于18％B，在20分钟内18-58％B，然后在4-min内保持于100％B；流速：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS信号触发级分收集。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发干燥以得到标题化合物(TFA盐，8.5mg，57.2％产率；LCMS纯度＝99％)。LC/MS[M+H]⁺＝440.5；¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ7.94(s,1H),7.88(d,J＝8.6Hz,1H),7.50(d,J＝8.7Hz,1H),6.16(s,2H),4.78(s,1H),4.13(s,3H),2.62(t,J＝10.8Hz,1H),2.57-2.52(m,2H),2.47(s,3H),2.06-1.45(m,10H),0.85(t,J＝7.4Hz,3H)；hLPA₁ IC₅₀＝76nM。

实施例270.(1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-((4-丙基-2H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸

遵循与制备实施例269相同的序列自中间体269A合成标题化合物。LCMS,[M+H]⁺＝440.1。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ7.84(d,J＝8.5Hz,1H),7.54(s,1H),7.48(d,J＝8.7Hz,1H),6.28(s,2H),4.74(s,1H),4.03(s,3H),2.40(s,3H),1.99-1.42(m,10H),0.85(t,J＝7.3Hz,3H)。(三唑的丙基-CH₂ -和羧酸的α-质子因水阻抑而未观察到)。hLPA₁ IC₅₀＝61nM。

实施例271.(1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-((4-(丙-1-烯-2-基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸

271A.(1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-((4-(丙-1-烯-2-基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸甲酯

将269A(24mg,0.049mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(21mg,0.12mmol)、PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂-加合物(2mg,2.5μmol)和K₃PO₄(31mg,0.15mmol)于1,4-二噁烷(1mL)中的混合物脱气并使用N₂(3×)再填充。将反应混合物在70℃加热24小时，然后冷却至室温。使用Et₂O(5mL)稀释混合物并经由硅藻土过滤。在真空中浓缩滤液。对残余物实施色谱(12g SiO₂，0-100％EtOAc/己烷的连续梯度，12分钟)以得到标题化合物(16mg,0.035mmol，72.4％产率)。LCMS,[M+H]⁺＝452.4。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.01(d,J＝8.5Hz,1H),7.63(s,1H),7.20(d,J＝8.6Hz,1H),6.37(s,2H),5.55(t,J＝1.1Hz,1H),5.15(t,J＝1.5Hz,1H),4.71(dt,J＝5.2,2.4Hz,1H),4.10(s,3H),3.71(s,3H),2.85(tt,J＝10.4,3.8Hz,1H),2.54(s,3H),2.17(dd,J＝13.9,4.5Hz,1H),2.12(t,J＝1.3Hz,3H),2.05-1.55(m,7H)。

实施例271

向271A(3.5mg,7.8μmol)于THF/水(各0.5mL)中的溶液中添加LiOH.H₂O(3mg,0.07mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时；使用1NHCl水溶液将pH调节至约为5。使用EtOAc(3×2mL)萃取混合物。干燥(MgSO₄)合并的有机萃取物并在真空中浓缩。将粗产物溶于DMF中并经由以下制备型LC/MS进行纯化：柱：XBridge C18,200mm×19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95MeCN:H₂O，含有0.1％TFA；流动相B：95:5MeCN:H₂O，含有0.1％TFA；梯度：在0-min时保持于18％B，在20分钟内18-58％B，然后在4-min内保持于100％B；流速：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS信号触发级分收集。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发干燥以得到标题化合物(2.2mg，42.6％产率，LCMS纯度＝100％)。LCMS,[M+H]⁺＝438.2。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ7.92(s,1H),7.85(d,J＝8.5Hz,1H),7.46(d,J＝8.7Hz,1H),6.31(s,2H),5.57(s,1H),5.14(s,1H),4.76(s,1H),4.10(s,3H),2.65-2.58(m,1H),2.41(s,3H),2.08-1.40(m,11H)。hLPA₁ IC₅₀＝136nM。

实施例272.(1S,3S)-3-((6-(5-((4-异丙基-2H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸

使用用于自269A制备实施例271的相同序列合成标题化合物。通过以下制备型LC/MS纯化化合物：柱：Phenomenex Luna 5u C18 30×250mm；溶剂A：10％MeCN-90％H₂O-0.1％TFA；溶剂B：90％MeCN-10％H₂O-0.1％TFA；梯度：0-100％B，30分钟；流速：40mL/min；柱温度：25℃。UV检测波长：220nm。收集级分并浓缩以得到无色油状物形式的标题化合物(11mg,0.016mmol，56.9％产率；LC/MS纯度为99％)。LCMS,[M+H]⁺＝440.4。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.33(d,J＝8.4Hz,1H),7.94(d,J＝8.6Hz,1H),7.46(s,1H),5.89(s,2H),4.91(s,1H),4.28(s,3H),3.04(dt,J＝13.9,7.0Hz,1H),2.91(br s,1H),2.82(s,3H),2.03(s,8H),1.29(d,J＝6.9Hz,6H)。hLPA₁IC₅₀＝35nM。

实施例273.(1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-((4-苯基-2H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸

向4-苯基-2H-1,2,3-三唑(10mg,0.071mmol)于THF(0.5mL)中的溶液中添加NaH(6mg于矿物油中的60％分散液；0.14mmol)。将混合物搅拌5分钟，然后添加中间体5(15mg,0.035mmol)。将反应混合物在室温搅拌72小时，然后添加THF/水(各0.5mL)和LiOH.H₂O(2mg,0.05mmol)。将反应液在室温搅拌4小时，然后在真空中浓缩。将残余物吸收于EtOAc(2mL)/水(1mL)中，并使用1N HCl水溶液调节至pH约为5。使用EtOAc(3×2mL)萃取混合物；干燥(MgSO₄)合并的有机萃取物并在真空中浓缩。将残余物溶于DMF中并经由制备型LC/MS进行纯化：柱：XBridge C18,200mm×19mm,5-μm颗粒；流动相A：5:95MeCN:H₂O，含有10-mMNH₄OAc水溶液；流动相B：95:5MeCN:H₂O，含有10-mM NH₄OAc水溶液；梯度：在0-min时保持于15％B，在25分钟内15-55％B，然后在4-min内保持于100％B；流速：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS信号触发级分收集。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发干燥以得到无色油状物形式的标题化合物(1.3mg，8％产率；LCMS纯度为100％)(还分离出1.3mg另一区域异构体)。LCMS,[M+H]⁺＝474.2。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.20(s,1H),7.87(d,J＝8.5Hz,1H),7.79(d,J＝7.6Hz,2H),7.51(d,J＝8.6Hz,1H),7.45(t,J＝7.6Hz,2H),7.37(t,J＝7.4Hz,1H),6.41(s,2H),4.73(s,1H),4.15(s,3H),2.66-2.62(m,1H),2.44(s,3H),1.94-1.48(m,8H)。hLPA₁ IC₅₀＝57nM。

实施例274.(1S,3S)-3-((6-(5-((5-环丙基-3-亚氨基-1,2,4-噻二唑-2(3H)-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸

将中间体5(16mg,0.038mmol)、5-环丙基-1,2,4-噻二唑-3-胺盐酸盐(13mg,0.075mmol)和iPr₂NEt(7μL,0.038mmol)于DMF(0.5mL)中的混合物在130℃于微波反应器中加热30分钟，然后冷却至室温并在真空中浓缩。将残余物溶于THF/水(各0.5mL)中。添加LiOH.H₂O(8mg,0.19mmol)且将反应液在室温搅拌5小时，然后使用EtOAc(2mL)/水(1mL)稀释。使用1N HCl水溶液将pH调节至约为5。使用EtOAc(3×2mL)萃取混合物；干燥(MgSO₄)合并的有机萃取物并在真空中浓缩。将粗产物溶于DMF中并经由以下制备型LC/MS进行纯化：柱：XBridge C18,19×200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95MeCN:H₂O，含有10mM NH₄OAc水溶液；流动相B：95:5MeCN:H₂O，含有10mM NH₄OAc；梯度：在20分钟内5-45％B，然后在4-min内保持于100％B；流速：20mL/min。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发干燥以得到无色油状物形式的标题化合物(5.5mg，30％产率；LCMS纯度为96％)。LCMS,[M+H]⁺＝470.3。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ7.81(d,J＝8.5Hz,1H),7.46(d,J＝8.6Hz,1H),5.54(s,2H),4.76(s,1H),4.05(s,3H),2.66-2.59(m,1H),2.44(s,3H),2.04-1.46(m,9H),0.88(td,J＝6.9,4.3Hz,2H),0.64-0.58(m,2H)。hLPA₁ IC₅₀＝1000nM。

实施例275.(1S,3S)-3-((6-(5-((5-丁基-1,2,4-噁二唑-3-基)氨基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸，2TFA盐

275A.(1S,3S)-3-((6-(5-((亚氨基(甲基硫基)甲基)氨基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸甲酯

将中间体18(170mg,0.49mmol)和1,1'-硫羰基二-2(1H)-吡啶酮(343mg,1.48mmol)于DCM(6.5mL)中的混合物在室温搅拌18小时，然后在真空中浓缩。添加于MeOH中的2M氨(6.2mL,12.4mmol)且将反应液在室温搅拌4小时，然后在真空中浓缩。将残余物溶于EtOH(2.5mL)中且添加MeI(0.092mL,1.48mmol)。将混合物在50℃于密封管中加热2小时，然后冷却至室温并在真空中浓缩。将残余物溶于EtOAc中，使用NaHCO₃饱和水溶液(2×)和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并在真空中浓缩。对粗产物实施色谱(12g SiO₂，0-100％EtOAc/己烷的连续梯度)以得到白色固体形式的标题化合物(143mg,69％)。LCMS,[M+H]⁺＝419.1；¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ7.85(d,J＝8.5Hz,1H),7.23(d,J＝8.5Hz,1H),6.18(br s,2H),4.73-4.67(m,1H),3.89(s,3H),3.71(s,3H),2.84(tt,J＝10.4,3.9Hz,1H),2.57(s,3H),2.46(s,3H),2.21-2.11(m,1H),2.03-1.87(m,3H),1.82-1.56(m,4H)。

275B.(1S,3S)-3-((6-(5-(3-羟基胍基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸甲酯

将275A、iPr₂NEt(0.36mL,2.1mmol)和NH₂OH.HCl(71mg,1.02mmol)于MeOH(3mL)中的混合物在140℃于微波反应器中加热1小时，然后冷却至室温并在真空中浓缩。对粗产物实施色谱(12g SiO₂，0-10％MeOH/DCM的连续梯度)以得到褐色固体形式的标题化合物(163mg,118％)。LCMS,[M+H]⁺＝404.1。¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ7.88(d,J＝8.5Hz,1H),7.50(d,J＝8.8Hz,1H),4.86-4.81(m,1H),4.05(s,3H),3.70(s,3H),2.89-2.79(m,1H),2.54(s,3H),2.18-2.04(m,1H),2.04-1.90(m,4H),1.83-1.62(m,5H)。

275C.(1S,3S)-3-((6-(5-((Z)-2-羟基-3-戊酰基胍基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸甲酯

向275B(70mg,0.17mmol)、戊酸(18mg,0.17mmol)和iPr₂NEt(36μL,0.21mmol)于MeCN(1mL)中的溶液中添加HATU(79mg,0.21mmol)。将反应混合物在室温搅拌18小时，然后在真空中浓缩。对粗产物实施色谱(4gSiO₂，0-100％EtOAc/己烷的连续梯度)以得到白色固体形式的标题化合物(32mg,38％)。LCMS,[M+H]⁺＝488.3。

275D.(1S,3S)-3-((6-(5-((5-丁基-1,2,4-噁二唑-3-基)氨基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸甲酯，2TFA盐

将275C(32mg,0.066mmol)和HOAc(0.75μL,0.013mmol)于甲苯(2mL)中的混合物在110℃于密封管中加热18小时，然后冷却至室温并在真空中浓缩。通过制备型HPLC(柱：Sunfire Prep C18 OBD 5u 30×100mm；流动相A：10％MeCN-90％H₂O-0.1％TFA；流动相B：90％MeCN-10％H₂O-0.1％TFA；梯度：20-100％B，12分钟；流速：40mL/min)纯化粗制物质以得到白色固体形式的标题化合物(12mg,26％)。LCMS,[M+H]⁺＝470.2。¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ7.80(s,2H),4.97-4.88(m,1H),4.06(s,3H),3.70(s,3H),2.88-2.75(m,3H),2.62(s,3H),2.16-2.07(m,1H),2.02-1.89(m,3H),1.81-1.62(m,6H),1.38(dq,J＝15.0,7.5Hz,2H),0.95(t,J＝7.4Hz,3H)。

实施例275

向275D(12mg,0.017mmol)于THF(2mL)/水(1mL)中的溶液中添加2MLiOH水溶液(0.043mL,0.086mmol)。将反应混合物在室温搅拌18小时；使用1N HCl水溶液将pH调节至约为4。使用EtOAc(3×5mL)萃取混合物。使用盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO₄)，并在真空中浓缩。通过制备型HPLC(柱：Sunfire Prep C18 OBD 5u 30×100mm；流动相A：10％MeCN-90％H₂O-0.1％TFA；流动相B：90％MeCN-10％H₂O-0.1％TFA；梯度：20-100％B，12分钟；流速：40mL/min)纯化粗产物以得到白色固体形式的标题化合物(2.5mg,22％)。LCMS,[M+H]⁺＝456.1。¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ7.84-7.78(m,2H),4.97-4.89(m,1H),4.06(s,3H),2.83-2.77(m,3H),2.62(s,3H),2.15-2.06(m,1H),2.04-1.90(m,3H),1.82-1.63(m,6H),1.43-1.33(m,2H),0.95(t,J＝7.4Hz,3H)。hLPA₁ IC₅₀＝18nM。

实施例276.(1S,3S)-3-((6-(5-((5-(环丙基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸，2TFA盐

276A.(1S,3S)-3-((6-(5-(2-(2-环丙基乙酰基)肼-1-甲酰氨基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸甲酯

向中间体18(30mg,0.087mmol)和NaHCO₃(0.022g,0.26mmol)于DCM/MeCN(各1mL)的0℃混合物中添加20％光气/甲苯(0.14mL,0.26mmol)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后在真空中浓缩。将残余物溶于DCM/MeCN(各1mL)中，且向该溶液(冷却至0℃)中添加2-环丙基乙酰肼(0.030g,0.26mmol)和Et₃N(0.024mL,0.17mmol)。将所得浑浊混合物在0℃搅拌30分钟，在室温搅拌18小时，且在65℃搅拌36小时，然后冷却至室温并在真空中浓缩。对粗产物实施色谱(4g SiO₂，0-100％EtOAc/己烷的连续梯度)以得到白色固体形式的标题化合物(13mg,31％)。LCMS,[M+H]⁺＝486.2。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.02(br s,1H),8.29(brs,2H),7.83(d,J＝8.6Hz,1H),7.17(d,J＝8.8Hz,1H),4.70-4.62(m,1H),3.98(s,3H),3.69(s,3H),2.90-2.70(m,1H),2.43(s,3H),2.33-2.07(m,3H),2.02-1.81(m,3H),1.79-1.55(m,4H),1.13-0.89(m,1H),0.65-0.54(m,2H),0.28-0.14(m,2H)。

276B.(1S,3S)-3-((6-(5-((5-(环丙基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸甲酯，2TFA盐

/>

将276A(13mg,0.027mmol)、Et₃N(11μL,0.080mmol)和2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷-2,4,6-三氧化物(50％于EtOAc中，0.048mL,0.080mmol)于MeCN(1mL)中的混合物于微波反应器中在100℃加热30分钟，然后在135℃加热30分钟，然后冷却至室温并在真空中浓缩。通过制备型HPLC(柱：Sunfire Prep C18 OBD 5u 30×100mm；流动相A：10％MeCN-90％H₂O-0.1％TFA；流动相B：90％MeCN-10％H₂O-0.1％TFA；梯度：20-100％B，12分钟；流速：40mL/min)纯化粗产物以得到白色固体形式的标题化合物(3mg,16％)。LCMS,[M+H]⁺＝468.1。¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ7.90(d,J＝8.8Hz,1H),7.80(d,J＝8.8Hz,1H),4.95-4.91(m,1H),4.00(s,3H),3.73-3.67(m,3H),2.90-2.80(m,1H),2.67-2.50(m,5H),2.18-2.05(m,1H),2.03-1.89(m,3H),1.84-1.61(m,4H),0.95-0.86(m,1H),0.54-0.47(m,2H),0.24-0.16(m,2H)。

根据针对合成实施例275所述的操作自276B制备标题化合物(1.7mg,53％，白色固体)。LCMS,[M+H]⁺＝454.1。¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ7.88(d,J＝8.8Hz,1H),7.76(d,J＝8.8Hz,1H),5.10-4.93(m,1H),4.00(s,3H),3.56-3.46(m,1H),2.84-2.74(m,1H),2.58-2.49(m,5H),2.15-2.05(m,1H),2.05-1.87(m,3H),1.82-1.63(m,4H),0.94-0.85(m,1H),0.55-0.45(m,2H),0.23-0.15(m,2H)。hLPA₁ IC₅₀＝446nM。

根据所示操作合成下列实施例。

/>

实施例285.(1S,3S)-3-((6-(5-(((5-异戊基-1,2,4-噁二唑-3-基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸

向中间体21(32mg,0.093mmol)、5-异戊基-1,2,4-噁二唑-3-胺(14.4mg,0.093mmol)于MeOH(1mL)中的溶液中添加HOAc(0.027mL,0.46mmol)。将反应液在65℃加热2小时，然后冷却至室温，然后添加NaBH₃CN(12mg,0.19mmol)。将反应液在室温搅拌18小时；然后添加NaHCO₃饱和水溶液。使用EtOAc萃取水层。使用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO₄)并在真空中浓缩；产物LCMS[M+H]⁺＝484.2。将残余物溶于THF/MeOH(各0.5mL)中且添加2M LiOH水溶液(0.13mL,0.25mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时，然后在真空中浓缩。将残余物溶于H₂O(1mL)中，且使用1N HCl水溶液将pH调节至约为3并使用EtOAc(2×1mL)萃取。使用盐水(1mL)洗涤合并的有机萃取物，干燥(MgSO₄)，并在真空中浓缩。通过以下制备型LC/MS纯化粗产物：柱：Waters XBridge C18,19×200mm，5-μm颗粒；保护柱：Waters XBridgeC18,19×10mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95MeCN:H₂O，含有0.1％TFA；流动相B：95:5MeCN:H₂O，含有0.1％TFA；梯度：在20分钟内50-90％B，然后在5-min内保持于100％B；流速：20mL/min。合并含有期望产物的级分并通过离心蒸发在真空中浓缩以得到无水固体形式的标题化合物(双TFA盐)(18.5mg,0.026mmol，41.9％产率)。LCMS,[M+H]⁺＝470.2；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.34(br d,J＝1.8Hz,1H),8.09(br d,J＝8.8Hz,1H),7.37(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),4.67(br s,1H),4.60(s,3H),4.21(s,3H),2.84(dq,J＝8.8,4.4Hz,1H),2.68-2.58(m,2H),2.11-1.79(m,4H),1.78-1.48(m,7H),0.84(d,J＝6.4Hz,6H)；hLPA₁ IC₅₀＝93nM。

通过使用如针对合成实施例285所述(且如方案1中所示的合成序列中所述)的相同合成序列和相同中间体制备下表中所列的实施例。

/>

根据针对制备实施例105和106所述的操作合成下列实施例。

/>

实施例316.(1S,3S)-3-((6-(5-((5-(2-环丙基乙氧基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸

316A.(1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-((5-(甲基硫基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸甲酯

将中间体5(1.80g,4.25mmol)、5-(甲基硫基)-2H-四唑(1.09g,9.35mmol)和iPr₂NEt(3.0mL,17.0mmol)于1,4-二噁烷(10mL)中的混合物在100℃于微波反应器中加热1小时，然后冷却至室温并在真空中浓缩。对残余物实施色谱(80g SiO₂，0-100％EtOAc/己烷的连续梯度，15分钟,60mL/min)以得到无色粘性油状物形式的标题化合物(1.14g,59％)。LCMS,[M+H]⁺＝459.1。

316B.(1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-((5-(甲基磺酰基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸

向316A(0.360g,0.785mmol)于THF(3mL)和MeOH(1mL)中的溶液中添加4M LiOH水溶液(0.981mL,23.9mmol)。将反应液在室温搅拌2小时，然后添加oxone(0.531g,0.864mmol)和水/MeOH(各1mL)。将反应液在室温搅拌过夜，然后过滤；在真空中浓缩滤液。通过制备型HPLC(Phenomenex Axia Luna柱(30×75mm)；在15分钟内0-100％B，然后在3分钟内保持于B，40mL/min；溶剂A＝10％MeCN、90％H₂O、0.10％TFA；溶剂B＝90％MeCN、10％H₂O、0.10％TFA)纯化残余物以得到无色粘性油状物形式的标题化合物(0.211g,56％)。LCMS,[M+H]⁺＝477.2。

实施例316

向316B(15mg,0.031mmol)和2-环丙基乙烷-1-醇(0.008mg,0.094mmol)于THF(0.32mL)中的室温溶液中逐滴添加0.5M KN(TMS)₂/甲苯(0.264mL,0.132mmol)。将反应液在室温搅拌过夜，然后分配于DCM和1N HCl水溶液之间，且将所得混合物在室温搅拌15分钟。使用1N HCl水溶液将pH调节至约为3-4。干燥(Na₂SO₄)有机层并在真空中浓缩。通过以下制备型LC/MS纯化粗产物：柱：XBridge C18,200mm×19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95MeCN:H₂O:10mM NH₄OAc水溶液；流动相B：95:5MeCN:H₂O:10mM NH₄OAc水溶液；梯度：在0-min时保持于15％B，在20分钟内15-55％B，然后在4-min内保持于100％B；流速：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS信号触发级分收集。合并含有期望产物的部分并经由离心蒸发干燥。获得无色粘性油状物形式的标题化合物(10mg,62％)。LCMS,[M+H]⁺＝483.32。¹HNMR(500MHz,DMSO-d₆)δ7.86(d,J＝8.5Hz,1H),7.46(d,J＝8.5Hz,1H),6.41(s,2H),4.76(br s,1H),4.31(t,J＝6.6Hz,2H),4.14(s,3H),2.64-2.58(m,1H),2.38(s,3H),1.99(br d,J＝12.5Hz,1H),1.84(br d,J＝11.3Hz,1H),1.81-1.73(m,2H),1.58(q,J＝6.6Hz,4H),1.55-1.42(m,2H),0.72(br d,J＝7.0Hz,1H),0.39-0.34(m,2H),0.06-0.02(m,2H)。hLPA₁ IC₅₀＝22nM。

根据针对制备如表中的指定实施例所述的操作合成下列实施例。

/>

实施例362.(1S,3S)-3-((6-(5-((5-(丁基氨基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸

362A.(1S,3S)-3-((6-(5-((5-氨基-2H-四唑-2-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸甲酯

将中间体5(200mg,0.472mmol)、2H-四唑-5-胺(48mg,0.567mmol)和Cs₂CO₃(185mg,0.567mmol)于MeCN(4.7mL)中的混合物在室温搅拌过夜，然后在真空中部分地浓缩。将混合物分配于DCM与50％NH₄Cl饱和水溶液之间并在室温搅拌15分钟。分离有机层，干燥(Na₂SO₄)并在真空中浓缩。对残余物实施色谱(12g SiO₂；0-25％MeOH/DCM的连续梯度，20分钟,30mL/min)以得到白色泡沫形式的标题化合物(204mg,100％)。LCMS,[M+H]⁺＝428.3。

362B.(1S,3S)-3-((6-(5-((5-(丁基氨基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸甲酯

将362A(40mg,0.094mmol)、1-溴丁烷(15mg,0.103mmol)、Bu₄NI(3mg,0.009mmol)和Cs₂CO₃(0.037g,0.112mmol)于MeCN(0.94mL)中的混合物在室温搅拌过夜，然后在真空中部分地浓缩。将残余物分配于DCM与50％NH₄Cl饱和水溶液之间并在室温搅拌15分钟。分离有机层，干燥(Na₂SO₄)并在真空中浓缩。对残余物实施色谱(12g SiO₂；0-100％EtOAc/己烷的连续梯度，10分钟,30mL/min)以得到无色粘性油状物形式的标题化合物(17mg,39％)。LCMS,[M+H]⁺＝484.2。

实施例362

向362B(5mg,0.010mmol)于THF/MeOH(0.16mL/0.05mL)中的室温溶液中添加2MLiOH水溶液(50μL,0.10mmol)。将反应液在室温搅拌过夜，然后分配于DCM与1N HCl水溶液之间。将混合物在室温搅拌15分钟；使用1N HCl水溶液将pH调节至3-4。干燥(Na₂SO₄)有机层，然后在真空中浓缩。通过制备型LC/MS(柱：XBridge C18,200mm×19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95MeCN:H₂O，含有10-mM NH₄OAc水溶液；流动相B：95:5MeCN:H₂O，含有10-mM NH₄OAc水溶液；梯度：在0-min时保持于15％B，在20分钟内15-55％B，然后在4-min内保持于100％B；流速：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS信号触发级分收集；合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发干燥)纯化粗产物以得到无色粘性油状物形式的标题化合物(2mg,33％)。LCMS,[M+H]⁺＝470.4；¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ7.90(d,J＝8.5Hz,1H),7.57(d,J＝8.9Hz,1H),7.45(t,J＝5.5Hz,1H),5.93-5.85(m,2H),4.79(br s,1H),4.07(s,3H),3.29-3.23(m,2H),2.62-2.52(m,1H),2.48-2.45(m,3H),1.96(br d,J＝14.0Hz,1H),1.84-1.75(m,3H),1.62(br d,J＝8.9Hz,2H),1.52(br d,J＝15.6Hz,2H),1.39(quin,J＝7.2Hz,2H),1.13-1.05(m,2H),0.73(t,J＝7.3Hz,3H)；hLPA₁ IC₅₀＝316nM。

实施例384.(1S,3S)-3-((6-(5-(((2-(4-氯苯基)-2H-四唑-5-基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸

384A.2-三苯甲基-2H-四唑-5-胺

将2H-四唑-5-胺(5.00g,58.8mmol)、三苯甲基氯(19.7g,70.5mmol)、DMAP(0.36g,2.94mmol)和iPr₂NEt(15.4mL,88.0mmol)于DCM(294mL)中的混合物在室温搅拌7天。过滤掉固体产物并在真空中干燥以得到白色固体形式的标题化合物(12.1g,63％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.39-7.27(m,9H),7.24-7.11(m,6H),4.36(br s,2H)。

384B.(1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)氨基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸甲酯

向中间体8(500mg,1.40mmol)、348A(695mg,1.50mmol)和NaBH(OAc)₃(591mg,2.79mmol)于DCE(14mL)中的室温溶液中添加HOAc(16μL,0.279mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后分配于DCM与50％NaHCO₃饱和水溶液之间。将混合物在室温搅拌15分钟。干燥(Na₂SO₄)有机层并在真空中浓缩。对残余物实施色谱(40g SiO₂；0-100％EtOAc/己烷的连续梯度，20分钟,40mL/min)以得到无色粘性油状物形式的标题化合物(0.703g,75％)。LCMS,[M+H]⁺＝670.4。

384C.(1S,3S)-3-((6-(5-(((2H-四唑-5-基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸甲酯

向LJK4(0.700g,1.05mmol)和Et₃SiH(0.501mL,3.14mmol)于DCM(9.4mL)中的室温溶液中添加TFA(1mL)。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后在真空中浓缩。对残余物实施色谱(24g SiO₂；0-50％MeOH/DCM的连续梯度，20分钟,30mL/min)以得到无色粘性油状物形式的标题化合物(0.442g,99％)。LCMS,[M+H]⁺＝428.2。

384D.(1S,3S)-3-((6-(5-(((2-(4-氯苯基)-2H-四唑-5-基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸甲酯

向LJK5(20mg,0.047mmol)、(4-氯苯基)硼酸(9mg,0.056mmol)和吡啶(15μL,0.19mmol)于DCM(0.23mL)中的室温溶液中添加Cu(OAc)₂(10mg,0.056mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后经由硅藻土过滤；在真空中浓缩滤液。对残余物实施色谱(12g SiO₂；0-100％EtOAc/己烷的连续梯度，10分钟,30mL/min)以得到无色粘性油状物形式的标题化合物(12mg,47％)。LCMS,[M+H]⁺＝538.2。

实施例384

向384C(11mg,0.020mmol)于THF/MeOH(0.30mL/0.10mL)中的室温溶液中添加2MLiOH水溶液(0.10mL,0.20mmol)。将反应液在室温搅拌过夜，然后分配于DCM与1N HCl水溶液之间；将所得混合物在室温搅拌15分钟。使用1N HCl水溶液将pH调节至约3-4。干燥(Na₂SO₄)分离的有机层并在真空中浓缩。通过制备型LC/MS(柱：XBridge C18,200mm×19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95MeCN:H₂O，含有10-mM NH₄OAc水溶液；流动相B：95:5MeCN:H₂O，含有10-mM NH₄OAc水溶液；梯度：在0-min时保持于15％B，在20分钟内15-55％B，然后在4-min内保持于100％B；流速：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS信号触发级分收集；合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发干燥)纯化粗产物以得到无色粘性油状物形式的标题化合物(5mg,49％)。LCMS,[M+H]⁺＝524.3；¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ7.85(d,J＝8.5Hz,1H),7.61(d,J＝8.9Hz,2H),7.51-7.47(m,4H),4.93(br d,J＝5.8Hz,2H),4.76(br s,1H),4.17(s,3H),2.61-2.55(m,1H),2.11(s,3H),1.97(br d,J＝12.5Hz,1H),1.85-1.75(m,3H),1.64-1.48(m,4H)；hLPA₁ IC₅₀＝41nM。

实施例388.(1S,3S)-3-((6-(5-(((2-异丁基-2H-四唑-5-基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸

388A.(1S,3S)-3-((6-(5-(((2-异丁基-2H-四唑-5-基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸甲酯

向384C(14mg,0.033mmol)、异丁醇(4mg,0.049mmol)和Ph₃P(13mg,0.049mmol)的室温溶液中逐滴添加DEAD(于DCM中的10％溶液，77μL,0.049mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后在真空中浓缩。对残余物实施色谱(12g SiO₂；0-100％EtOAc/己烷的连续梯度，15分钟,30mL/min)以得到无色粘性油状物形式的标题化合物(6mg,37％)。LCMS,[M+H]⁺＝484.1。

实施例388

向388A(5mg,0.010mmol)于THF/MeOH(0.16mL/0.05mL)中的室温溶液中添加2MLiOH水溶液(52μL,0.103mmol)。将反应液在室温搅拌过夜，然后分配于DCM与1N HCl水溶液之间，且将所得混合物在室温搅拌15分钟。使用1N HCl水溶液将pH调节至约3-4。干燥(Na₂SO₄)分离的有机层并在真空中浓缩。通过制备型LC/MS(柱：XBridge C18,200mm×19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95MeCN:H₂O，含有10-mM NH₄OAc水溶液；流动相B：95:5MeCN:H₂O，含有10-mM NH₄OAc水溶液；梯度：在0-min时保持于15％B，在20分钟内15-55％B，然后在4-min内保持于100％B；流速：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS信号触发级分收集；合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发干燥)纯化残余物以得到无色粘性油状物形式的标题化合物(0.005g,93％)。LCMS,[M+H]⁺＝469.9；¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ7.84(d,J＝8.5Hz,1H),7.49(d,J＝8.9Hz,1H),7.13(br t,J＝6.1Hz,1H),4.83(br d,J＝5.8Hz,2H),4.77(br s,1H),4.19(d,J＝7.3Hz,2H),4.11(s,3H),2.67-2.57(m,1H),2.42(s,3H),2.15-1.95(m,2H),1.94-1.82(m,1H),1.82-1.71(m,2H),1.68-1.52(m,3H),1.49(br d,J＝10.4Hz,1H),0.80(d,J＝6.7Hz,6H)。

实施例400.(1S,3S)-3-((6-(5-((2-(2-环丙基乙基)-2H-四唑-5-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸

400A.(1S,3S)-3-((6-(5-(氰基甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸甲酯

向中间体5(1.10g,2.60mmol)于MeCN(10mL)中的溶液中逐份添加于DMSO(10mL)中的NaCN(0.127g,2.60mmol)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后分配于EtOAc与水之间。使用EtOAc(3×20mL)萃取水相。在真空中浓缩合并的有机萃取物。对粗产物实施色谱(SiO₂；0％至100％EtOAc/己烷的连续梯度，20分钟)以得到白色固体形式的标题化合物(0.864g,2.34mmol，90％产率)。LCMS,[M+H]⁺＝370.2；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.28-7.77(m,1H),7.23(d,J＝8.8Hz,1H),4.79-4.55(m,3H),4.20(s,3H),3.72(s,3H),3.06-2.72(m,1H),2.53(s,3H),2.25-2.08(m,1H),2.03-1.59(m,7H)。

400B.(1S,3S)-3-((6-(5-((2H-四唑-5-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸甲酯

将中间体400A(230mg,0.623mmol)、TMSN₃(717mg,6.23mmol)和Bu₂SnO(0.310g,1.24mmol)于甲苯(12.5mL)中的混合物在90℃加热过夜，然后冷却至室温并在真空中浓缩。对残余物实施色谱(12g SiO₂；0-25％MeOH/DCM的连续梯度，20分钟,30mL/min)以得到白色泡沫形式的标题化合物(201mg,79％)。LCMS,M+H]⁺＝413.2。

400C.(1S,3S)-3-((6-(5-((2-(2-环丙基乙基)-2H-四唑-5-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸甲酯

向400B(20mg,0.048mmol)、2-环丙基乙烷-1-醇(8mg,0.097mmol)和Ph₃P(25mg,0.097mmol)的室温溶液中逐滴添加DEAD(于DCM中的10％溶液，0.150mL,0.097mmol)。将反应液在室温搅拌过夜，然后在真空中浓缩。对残余物实施色谱(12g SiO₂；0-100％EtOAc/己烷的连续梯度，15分钟,30mL/min)以得到标题化合物(呈含有Ph₃PO的不可分离混合物的形式；假设产率为100％)。该物质未经进一步纯化即用于下一步骤中。

实施例400

向400C(23mg,0.048mmol)于THF/MeOH(0.72mL/0.24mL)中的室温溶液中添加2MLiOH水溶液(0.24mL,0.48mmol)。将反应液在室温搅拌过夜，然后分配于DCM与1N HCl水溶液之间，且将所得混合物在室温搅拌15分钟。使用1N HCl水溶液将pH调节至3-4；干燥(Na₂SO₄)有机层，然后在真空中浓缩。通过制备型LC/MS(柱：XBridge C18,200mm×19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95MeCN:H₂O，含有10-mM NH₄OAc水溶液；流动相B：95:5MeCN:H₂O，含有10-mM NH₄OAc水溶液；梯度：在0-min时保持于15％B，在20分钟内15-55％B，然后在4-min内保持于100％B；流速：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS信号触发级分收集；合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发干燥)纯化粗产物以得到无色粘性油状物形式的标题化合物(11mg,46％，2个步骤)。LCMS,[M+H]⁺＝457.4。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ7.81(d,J＝8.5Hz,1H),7.43(br d,J＝8.5Hz,1H),4.94(s,2H),4.73(br s,1H),4.62(t,J＝6.7Hz,2H),4.03(s,3H),2.59(br s,1H),2.32(s,3H),1.98(br d,J＝12.2Hz,1H),1.83(br s,1H),1.80-1.68(m,4H),1.63-1.45(m,4H),0.50(br s,1H),0.23-0.19(m,2H),-0.16(br d,J＝4.6Hz,2H)。hLPA₁ IC₅₀＝129nM。

根据针对制备所示实施例所述的操作合成下表中的实施例。

/>

实施例411.(1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-((3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)氨基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸，2TFA

411A.(1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-((3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)氨基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸甲酯，2TFA

向中间体18(20mg,0.058mmol)于1,4-二噁烷(1mL)中的溶液中添加5-氯-3-苯基-1,2,4-噁二唑(10mg,0.058mmol)、Zn(OAc)₂(6mg,0.035mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(3.7mg,6.37μmol)、Pd₂(dba)₃-CHCl₃加合物(3mg,2.90μmol)和K₂CO₃(16mg,0.116mmol)。将反应器抽真空并使用Ar(3×)回填。将反应混合物在100℃搅拌18小时，然后冷却至室温并在真空中浓缩。通过以下制备型HPLC纯化粗产物：柱：Sunfire Prep C18 OBD5u 30×100mm；流动相A：10％MeCN-90％H₂O-0.1％TFA；流动相B：90％MeCN-10％H₂O-0.1％TFA；梯度：20-100％B，12分钟；流速：40mL/min。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发干燥以得到白色固体形式的标题化合物(4mg,10％)。LCMS,[M+H]⁺＝490.2。¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ7.88-7.82(m,3H),7.64(d,J＝8.8Hz,1H),7.56-7.44(m,3H),4.83-4.78(m,1H),4.13(s,3H),3.68(s,3H),2.83-2.75(m,1H),2.45(s,3H),2.10-2.02(m,1H),1.97-1.81(m,3H),1.74-1.52(m,4H)。

实施例411

根据针对合成实施例275所述的操作自411A制备标题化合物(3.1mg，79％产率，白色固体)。LCMS,[M+H]⁺＝476.1。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.87-7.82(m,3H),7.64(d,J＝8.8Hz,1H),7.54-7.43(m,3H),4.83-4.77(m,1H),4.12(s,3H),2.79-2.70(m,1H),2.44(s,3H),2.09-1.99(m,1H),1.97-1.80(m,3H),1.73-1.57(m,4H)。hLPA₁ IC₅₀＝1440nM。

本发明的其他特征根据例示性实施方案的上述说明应变得显而易见，所述例示性实施方案为用于阐释本发明且不意欲限制本发明。在不背离本发明的精神或基本属性的条件下，本发明可以其他特定形式实施。本发明涵盖本文所述的本发明优选方面的所有组合。应理解，本发明的任一和所有实施方案可结合任何其他一或多个实施方案描述其他实施方案。还应理解，实施方案的每一个别要素为自身独立的实施方案。另外，实施方案的任一要素意欲与任一实施方案的任一和所有其他要素组合以描述其他实施方案。

Claims

1.一种式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，

其中

所述部分为/>

所述部分为/>L为共价键或C_1-4亚烷基；

Z为CHR^8a、NR^8b或O；

所述部分为

所述部分为/>

R¹为(-CH₂)_aR⁹；

a为0；

n为0；

R³为-OR^a、-SR^a、-NR^cR^c、-S(O)₂R^a、-C(O)R^b、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_1-6卤代烷基、苯基、苯基C_1-6烷基、5至10元杂芳基、5至10元杂芳基C_1-6烷基、经0至1个＝CH₂取代的3至8元碳环基、3至8元碳环基C_1-6烷基或4至8元杂环基；其中所述烷基、苯基、杂芳基、碳环基、杂环基和R^a自身或作为另一基团的一部分各自独立地经0至5个R^d取代；其中所述杂芳基含有1至3个独立地选自N、O和S的杂原子，所述杂环基含有碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子；

R^a选自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、苯基、苯基C_1-6烷基、3至8元碳环基或3至8元碳环基C_1-6烷基；

R^b各自独立地为氢或R^a；

R^c各自独立地为R^b；或替代地，两个R^c与和它们所连接的氮原子一起形成4至7元杂环基；其中所述杂环基含有碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子；

R^d各自独立地选自R^a、C_1-6烷氧基、苯基氧基、卤素或羟基；

R⁴各自独立地为卤素或C_1-4烷基；或替代地，R³和R⁴与和它们所连接的原子一起形成3至8元碳环基部分；

R^5a各自独立地为卤素、氰基或C_1-6烷基；

d为0、1或2；

R⁶为C_1-6烷基；

R^8a为氢；

R^8b为氢；

R⁹为-C(O)OR¹⁰；且

R¹⁰为氢。

2.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中

所述部分为/>

3.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中

所述部分为/>

4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中

R³为-OR^a、-SR^a、-NR^cR^c、C_1-6烷基、苯基、苯基C_1-6烷基、5或6元杂芳基、5或6元杂芳基C_1-6烷基、3至6元碳环基、3至6元碳环基C_1-6烷基或5或6元杂环基；其中所述烷基、苯基、杂芳基、碳环基、杂环基和R^a自身或作为另一基团的一部分各自独立地经0至5个R^d取代；其中所述杂芳基含有1至3个独立地选自N、O和S的杂原子，所述杂环基含有碳原子和1个独立地选自N、O和S的杂原子；

R^a选自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、苯基、苯基C_1-6烷基、3至6元碳环基或3至6元碳环基C_1-6烷基；

R^b各自独立地为氢或R^a；

R^c各自独立地为R^b；或替代地，两个R^c与和它们所连接的氮原子一起形成4至7元杂环基；其中所述杂环基含有碳原子和1个独立地选自N、O和S的杂原子；

R^d各自独立地选自R^a、C_1-6烷氧基、苯基氧基、卤素或羟基。

5.根据权利要求1或2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中

所述部分为

R⁴为甲基、Cl或F。

6.根据权利要求1或3所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中

所述部分为/>

7.根据权利要求1或3所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中

所述部分为/>

8.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其由式(IIIa)或(IIIb)表示：

所述部分为/>

R¹为CO₂H；

R^2a为氢；

R³为-OR^a、-SR^a、-NR^cR^c、-S(O)₂R^a、-C(O)R^b、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_1-6卤代烷基、苯基、苯基C_1-6烷基、5或6元杂芳基、5或6元杂芳基C_1-6烷基、经0至1个＝CH₂取代的3至6元碳环基、3至6元碳环基C_1-6烷基或5或6杂环基；其中所述烷基、苯基、杂芳基、碳环基、杂环基和R^a自身或作为另一基团的一部分各自独立地经0至5个R^d取代；其中所述杂芳基含有1至3个独立地选自N、O和S的杂原子，所述杂环基含有碳原子和1个独立地选自N、O和S的杂原子；

R⁴各自独立地为卤素或C_1-4烷基；或替代地，R³和R⁴与和它们所连接的原子一起形成3至6元碳环基部分；

R⁵为氢、氰基或C_1-4烷基；且

R⁶为C_1-4烷基。

9.根据权利要求8所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中所述部分选自

10.根据权利要求8所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中R⁵为氢或C_1-4烷基。

11.根据权利要求8至10中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中R⁵为氢、甲基或乙基。

12.根据权利要求8至10中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中

所述部分为

13.根据权利要求8至10中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中

R³为-OR^a、-SR^a、-NR^cR^c、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、苯基、苯基C_1-6烷基、5或6元杂芳基、5或6元杂芳基C_1-6烷基、3至6元碳环基、3至6元碳环基烷基或5或6元杂环基；其中所述烷基、苯基、杂芳基、碳环基、杂环基和R^a自身或作为另一基团的一部分各自独立地经0至5个R^d取代；其中所述杂芳基含有1至3个独立地选自N、O和S的杂原子，所述杂环基含有碳原子和1个独立地选自N、O和S的杂原子；

R^b各自独立地为氢或R^a；

14.根据权利要求8至10中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中

R³为C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、-S-(C_1-6烷基)、C_3-6环烷基、含有碳原子和1个O杂原子5或6元杂环基、苯基、含有1至3个N杂原子的5或6元杂芳基、-(C_1-3亚烷基)-(C_3-6环烷基)、-(C_1-3亚烷基)-(苯基)、-O-(C_3-6环烷基)、-O-苯基、-O-(C_1-3亚烷基)-(苯基)、-O-(C_1-3亚烷基)-(C_3-6环烷基)、-NH-(C_1-3亚烷基)-(苯基)、-NH-(C_1-6烷基)、-NH-(C_1-3亚烷基)-(C_3-6环烷基)和-N(C_1-6烷基)₂；且所述烷基、亚烷基、环烷基、苯基、杂环基和杂芳基自身或作为另一基团的一部分各自独立地经0至3个R^d取代；且

R^d为卤素、羟基或C_1-6烷氧基。

15.一种化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，所述化合物选自

/>

16.一种药物组合物，其包含一或多种根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐；和药学上可接受的载体或稀释剂。

17.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或根据权利要求16所述的药物组合物在制备用于治疗与溶血磷脂酸受体1(LPA₁)的失调有关的疾病、病症或病状的药物中的用途。

18.根据权利要求17所述的用途，其中所述疾病、病症或病状为病理性纤维化、移植排斥、癌症、骨质疏松症或炎性病症。

19.根据权利要求18所述的用途，其中所述病理性纤维化为肺、肝、肾、心脏、真皮、眼部或胰腺的纤维化。

20.根据权利要求17所述的用途，其中所述疾病、病症或病状为特发性肺纤维化(IPF)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、慢性肾病和全身性硬化。

21.根据权利要求17所述的用途，其中所述疾病、病症或病状为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。

22.根据权利要求17所述的用途，其中所述疾病、病症或病状为糖尿病性肾病。

23.根据权利要求18所述的用途，其中所述癌症为生殖器的癌症。

24.根据权利要求18所述的用途，其中所述癌症为泌尿生殖道的癌症。

25.根据权利要求18所述的用途，其中所述癌症为头部的癌症。

26.根据权利要求18所述的用途，其中所述癌症为膀胱、血液、骨、脑、乳房、中枢神经系统、子宫颈、结肠、子宫内膜、食管、胆囊、肾、喉、肝、肺、肌肉组织、颈、口腔或鼻粘膜、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤、脾、小肠、大肠、胃、睾丸或甲状腺的癌症。

27.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或根据权利要求16的药物组合物在制备用于治疗有此需要的哺乳动物的纤维化的药物中的用途。

28.根据权利要求27所述的用途，其中所述纤维化为特发性肺纤维化(IPF)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、慢性肾病和全身性硬化。

29.根据权利要求27所述的用途，其中所述纤维化为糖尿病性肾病。

30.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或根据权利要求16的药物组合物在制备用于治疗有此需要的哺乳动物的以下疾病的药物中的用途：肺纤维化、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、急性肾损伤、慢性肾病、肝纤维化、皮肤纤维化、肠纤维化、乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、神经胶母细胞瘤、骨癌、肠癌、头颈癌、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞性白血病、癌症疼痛、肿瘤转移、移植器官排斥、硬皮症、眼部纤维化、年龄相关性黄斑变性(AMD)、糖尿病性视网膜病变、胶原血管疾病、动脉粥样硬化、雷诺现象(Raynaud’s phenomenon)或神经病性疼痛。

31.根据权利要求30所述的用途，其中所述肺纤维化为特发性肺纤维化。

32.根据权利要求30所述的用途，其中所述肝纤维化为非酒精性脂肪性肝炎。

33.根据权利要求30所述的用途，其中所述慢性肾病为肾纤维化。

34.根据权利要求30所述的用途，其中所述肠癌为结肠癌。