CN104411692A - 作为lpar拮抗剂的n-烷基三唑化合物 - Google Patents

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Abstract

本文提供的是式(I)的化合物，及其药用盐，其中的取代基是如说明书中所公开的那些。这些化合物，以及含有它们的药物组合物，可用于炎性疾病和病症，例如肺纤维化的治疗。

Description

作为LPAR拮抗剂的N-烷基三唑化合物
本发明涉及可用于治疗和/或预防哺乳动物中的炎性疾病或病症的有机化合物，并且特别是N-烷基三唑化合物，它们的制造，含有它们的药物组合物和它们作为溶血磷脂酸(LPA)拮抗剂的用途。
LPA是生物活性磷酸脂质家族，其通过与LPA受体，一种G-蛋白质-结合受体(GPCR)家族相互作用发挥如生长因子调节剂的功能。该脂质家族具有通过酯键连接至甘油的长链饱和的(如C18∶0或C16∶0)或不饱和的(C18∶1或C20∶4)碳链。在生物学系统中，LPA通过膜磷脂的脱酯化由多步酶路径产生。贡献于LPA合成的酶包括溶血磷脂酶D(lysoPLD)、自分泌运动因子(ATX)、磷脂酶A1(PLA1)、磷脂酶A2(PLA2)和酰基甘油激酶(AGK)(British J.of Pharmacology 2012，165，829-844)。
至少有六种LPA受体被识别(LPAR1-6)。LPA信号传导对很多不同的细胞类型施加宽范围的生物学响应，其可以导致细胞生长、细胞增殖、细胞迁移和细胞收缩。LPA路径的增量调节与多种疾病相关，包括癌症，过敏性气管炎，以及肾、肺和肝的纤维化。因此，靶向LPA受体或LPA代谢酶可以对医学上重要的疾病的治疗提供新的方式，所述医学上重要的疾病包括神经精神病学疾病、神经性疼痛、不育、心血管疾病、炎症、纤维化和癌症(Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.2010，50，157-186；J.Biochem.2011，150，223-232)。
纤维化是导致细胞外基质(ECM)的过度积累的不受控组织愈合过程的结果。最近报道，LPA1受体在特发性肺纤维化(IPF)患者中过度表达。敲除LPA1受体的小鼠被保护不受博来霉素诱导的肺纤维化影响(NatureMedicine 2008，14，45-54)。因此，拮抗LPA1受体可用于治疗纤维化，如肾纤维化，肺纤维化，动脉纤维化和系统性硬化症。
在本发明的一个实施方案中，所提供的是通式(I)的化合物：
其中：
R1是氢或卤素；
R2是未取代的低级烷基；
R3是未取代的低级烷基、被未取代的苯基取代的低级烷基或被三氟甲基取代的苯基取代的低级烷基；并且
R4是氢、卤素、环烷基乙酸、未取代的苯基或被选自乙酸、环丙烷甲酸、环丙烷甲酸甲酯、甲磺酰氨基羰基-环丙烷和环丙基四唑的部分取代的苯基，
或其药用盐。
在本发明的另外的实施方案中，所提供的是一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的根据式(I)的化合物和治疗惰性载体。
在本发明的再另外的实施方案中，所提供的是一种治疗或预防肺纤维化的方法，所述方法包括将治疗有效量的根据式(I)的化合物向需要其的患者给药的步骤。
下面引用或依赖的所有文献通过引用明确地结合至本文中。
除非另外提及，在说明书和权利要求书中使用的以下具体术语和短语定义如下：
如本文所使用的，术语“烷基”，单独或与其他基团组合，是指一个至二十个碳原子，优选一个至十六个碳原子，更优选一个至十个碳原子的支链的或直链的单价饱和脂族烃基团。
术语“低级烷基”，单独或与其他基团组合，是指一个至九个碳原子，优选一个至六个碳原子，更优选一个至四个碳原子的支链的或直链的烷基基团。该术语的进一步的实例是如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基-丁基、正己基、2-乙基丁基等的基团。
术语“环烷基”是指三个至十个，优选三个至六个碳原子的、单价的单或多碳环基团。该术语的进一步的实例是如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片基、金刚烷基等的基团。在一个优选的实施方案中，“环烷基”部分可以任选地被一个、两个、三个或四个取代基取代，应明白所述取代基不进而被进一步取代。除非另外地具体指出，每个取代基可以独立地为，例如，烷基、烷氧基、卤素、氨基、羟基或氧(O＝)。环烷基部分的实例包括，但是不限于，任选地取代的环丙基、任选地取代的环丁基、任选地取代的环戊基、任选地取代的环戊烯基、任选地取代的环己基、任选地取代的亚环己基、任选地取代的环庚基等或本文具体地示例的那些。
术语“杂环烷基”是指单或多环烷基环，其中一个、两个或三个碳环原子被杂原子如N、O或S替代。杂环烷基的实例包括，但是不限于，吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、1，3-二氧己环基等。杂环烷基可以是未被取代的或被取代的，并且可以在合适的地方通过它们的碳框架或通过它们的一个或多个杂原子连接，应明白所述取代基不进而被进一步取代。
术语“芳基”是指具有至少一个芳族环的6至12个碳原子的芳族单或多碳环基团。这种基团的实例包括，但是不限于，苯基、萘基、1，2，3，4-四氢萘、1，2-二氢萘、茚满基、1H-茚基等。
术语″杂芳基″是指具有至少一个含有选自N、O和S的一个、两个或三个环杂原子、余下的环原子是C的芳族环的5至12个原子的芳族单或多环基团。这种基团的实例包括，但是不限于，吡啶、噻唑和吡喃基。
上述烷基、低级烷基、芳基和杂芳基可以独立地被一个、两个或三个取代基取代，应明白所述取代基不进而被进一步取代。取代基可以包括，例如，卤素、低级烷基、-CF3、-SO2CH3、烷氧基、-C(O)CH3、-OH、-SCH3和-CH2CH2OH。
如本文所使用的，术语“烷氧基”意指烷基-O-；并且“烷酰基”意指烷基-CO-。烷氧基取代基或含有烷氧基的取代基可以被，例如，一个或多个烷基取代，应明白所述取代基不进而被进一步取代。
如本文所使用的，术语“卤素”意指氟、氯、溴或碘基团，优选氟、氯或溴基团，并且更优选氟或溴基团。
式I的化合物可以具有一个或多个不对称碳原子并且可以以光学纯对映体、对映体的混合物如外消旋物、光学纯非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构体外消旋物或非对映异构体外消旋物的混合物的形式存在。光学活性形式可以例如通过外消旋物的拆分，通过不对称合成或不对称色谱(具有用手性吸附剂或洗脱剂的色谱)获得。本发明包括所有的这些形式。
如本文所使用的，术语“药用盐”意指式(I)的化合物的任何药用盐。盐可以由药用无毒酸和碱包括无机和有机酸和碱制备。这种酸包括，例如，乙酸、苯磺酸、安息香酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烯磺酸、二氯乙酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、草酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、草酸、对甲苯磺酸等。特别优选的是富马酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、琥珀酸、硫酸和甲磺酸。药用碱盐包括碱金属(例如钠、钾)、碱土金属(例如钙、镁)和铝盐。
在本发明的方法的实施中，将有效量的本发明的任一种化合物或本发明的任何化合物的组合或其药用盐经由本领域中已知的任何通常的和可接受的方法或单独地或组合地给药。因此可以将化合物或组合物经口(例如，口腔)、舌下、肠胃外(例如，肌肉内、静脉内或皮下)、经直肠(例如，通过栓剂或洗液)、经皮(例如，皮肤电穿孔)或通过吸入(例如，通过气雾剂)，并且以固体、液体或气体剂量，包括片剂和悬浮液给药。给药可以任意用连续治疗以单一单位的药物剂型或以单一剂量治疗进行。治疗组合物还可以以与亲脂性盐如扑酸结合的油乳浊液或分散液的形式，或以生物可降解持续释放组合物的形式用于皮下或肌肉内给药。
用于本文的组合物的制备的可用的药物载体可以是固体、液体或气体。因此，组合物可以采取以下形式：片剂、丸剂、胶囊、栓剂、粉末、肠衣或其他被保护的制剂(例如结合在离子交换树脂上或包裹在脂质-蛋白质泡囊中)、缓释剂、溶液、悬浮液、酏剂、气雾剂等。载体可以选自多种油包括源自石油、动物、植物或合成有机物的那些，例如，花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。水、盐水、葡萄糖水溶液和二醇是优选的液体载体，特别是(当与血液等渗压时)用于注射液。例如，用于静脉内给药的制剂包括通过将一种或多种固体活性组分溶解在水中以制备水溶液，并且将溶液灭菌而制备的一种或多种活性组分的无菌水溶液。合适的药物赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、滑石、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、二氧化硅、硬脂酸镁、硬脂酸钠、甘油单硬脂酸酯、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。该组合物可以附加传统的药物添加剂如防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、用于调节渗透压的盐、缓冲剂等。合适的药物载体和它们的制剂由E.W.Martin描述在Remington′sPharmaceutical Sciences中。这种组合物将，在任何情况下，含有有效量的活性化合物以及合适的载体，以便制备合适的药物剂型用于向受体的适当给药。
本发明的化合物的剂量依赖于多种因素，例如，给药的方式、对象的年龄和体重，以及所要治疗的对象的情况，并且最终将由主治医师或兽医确定。通过主治医师或兽医所确定的活性化合物的这种量在本文中，以及在权利要求书，称为“治疗有效量″。例如，本发明的化合物的剂量典型地在每天约1至约1000mg的范围内。优选地，治疗有效量为每天约1mg至约500mg的量。
在本发明的一个实施方案中，所提供的是式(I)的化合物，其中R1是氢。
在本发明的另一个实施方案中，所提供的是式(I)的化合物，其中R1是溴或氟。
在本发明的另一个实施方案中，所提供的是式(I)的化合物，其中R2是甲基。
在本发明的另一个实施方案中，所提供的是式(I)的化合物，其中R3是乙基或二甲基丙基。
在本发明的另一个实施方案中，所提供的是式(I)的化合物，其中R3是被未取代的苯基取代的乙基。
在本发明的另一个实施方案中，所提供的是式(I)的化合物，其中R3是被三氟甲基取代的苯基取代的乙基。
在本发明的另一个实施方案中，所提供的是式(I)的化合物，其中R4是氢、溴或未取代的苯基。
在本发明的另一个实施方案中，所提供的是式(I)的化合物，其中R4是被选自乙酸、环丙烷甲酸和环丙烷甲酸甲基的部分取代的苯基。
在另一个实施方案中本发明提供具有通式(I)的化合物，其中R1是卤素，特别是氟；R2是未取代的低级烷基；R3是未取代的低级烷基，被未取代的苯基取代的低级烷基或被三氟甲基取代的苯基取代的低级烷基；并且R4是氢、卤素、环烷基乙酸、未取代的苯基或被选自乙酸、环丙烷甲酸和环丙烷甲酸甲酯、甲磺酰氨基羰基-环丙烷和环丙基四唑的部分取代的苯基，或其药用盐。
在另一个实施方案中本发明提供具有通式(I)的化合物其中R1是氢或卤素；R2是未取代的低级烷基；R3是未取代的低级烷基或被三氟甲基取代的苯基取代的低级烷基；并且R4是氢、卤素、环烷基乙酸、未取代的苯基或被选自乙酸、环丙烷甲酸和环丙烷甲酸甲酯、甲磺酰氨基羰基-环丙烷和环丙基四唑的部分取代的苯基，或其药用盐。
在另一个实施方案中本发明提供具有通式(I)的化合物，其中R1是氢或卤素；R2是未取代的低级烷基；R3是未取代的低级烷基，被未取代的苯基取代的低级烷基或被三氟甲基取代的苯基取代的低级烷基；并且R4是卤素，特别是溴，或其药用盐。
在另一个实施方案中本发明提供具有通式(I)的化合物，其中R1是氢或卤素；R2是未取代的低级烷基；R3是未取代的低级烷基，被未取代的苯基取代的低级烷基或被三氟甲基取代的苯基取代的低级烷基；并且R4是环烷基乙酸，或其药用盐。
在另一个实施方案中本发明提供具有通式(I)的化合物，其中R1是氢或卤素；R2是未取代的低级烷基；R3是未取代的低级烷基，被未取代的苯基取代的低级烷基或被三氟甲基取代的苯基取代的低级烷基；并且R4是被选自乙酸、环丙烷甲酸和环丙烷甲酸甲酯、甲磺酰氨基羰基-环丙烷和环丙基四唑的部分取代的苯基，或其药用盐。
在另一个实施方案中本发明提供具有通式(I)的化合物，其中R1是氢或卤素；R2是未取代的低级烷基；R3是未取代的低级烷基、被未取代的苯基取代的低级烷基或被三氟甲基取代的苯基取代的低级烷基；并且R4是被乙酸取代的苯基，或其药用盐。
在另一个实施方案中本发明提供具有通式(I)的化合物，其中R1是氢或卤素；R2是未取代的低级烷基；R3是未取代的低级烷基，被未取代的苯基取代的低级烷基或被三氟甲基取代的苯基取代的低级烷基；并且R4是被环丙烷甲酸取代的苯基，或其药用盐。
在另一个实施方案中本发明提供具有通式(I)的化合物，其中R1是氢或卤素；R2是未取代的低级烷基；R3是未取代的低级烷基；并且R4是被环丙烷甲酸取代的苯基，或其药用盐。
在另一个实施方案中本发明提供具有通式(I)的化合物，其中R1是氢或卤素；R2是未取代的低级烷基；R3是被三氟甲基取代的苯基取代的低级烷基；并且R4是被环丙烷甲酸甲酯取代的苯基，或其药用盐。
在另一个实施方案中本发明提供具有通式(I)的化合物，其中R1是卤素；R2是未取代的低级烷基；R3是被未取代的苯基取代的低级烷基；并且R4是被环丙烷甲酸取代的苯基，或其药用盐。
在另一个实施方案中本发明提供具有通式(I)的化合物，其中R1是卤素；R2是在3位的未取代的低级烷基；R3是被未取代的苯基取代的低级烷基；并且R4是被环丙烷甲酸取代的苯基，或其药用盐。
在另一个实施方案中本发明提供具有通式(I)的化合物，其中R1是卤素；R2是未取代的低级烷基；R3是被未取代的苯基取代的低级烷基；并且R4是在3位被环丙烷甲酸取代的苯基，或其药用盐。
在另一个实施方案中本发明提供具有通式(I)的化合物，其中R1是氢或卤素；R2是未取代的低级烷基；R3是未取代的低级烷基、被未取代的苯基取代的低级烷基或被三氟甲基取代的苯基取代的低级烷基；并且R4是被甲磺酰氨基羰基-环丙烷取代的苯基，或其药用盐。
在另一个实施方案中本发明提供具有通式(I)的化合物，其中R1是氢或卤素；R2是未取代的低级烷基；R3是被三氟甲基取代的苯基取代的低级烷基；并且R4是被甲磺酰氨基羰基-环丙烷取代的苯基，或其药用盐。
特别的式(I)的化合物包括以下化合物：
[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-苯基-乙酯；
1-{4′-[1-甲基-5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸；
{4′-[1-甲基-5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-联苯-4-基}-乙酸；
1-(4′-{1-甲基-5-[1-(3-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-1H-[1，2，3]三唑-4-基}-联苯-4-基)-环丙烷甲酸；
1-(4′-{1-甲基-5-[(S)-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-1H-[1，2，3]三唑-4-基}-联苯-4-基)-环丙烷甲酸；
1-(4′-{1-甲基-5-[(R)-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-1H-[1，2，3]三唑-4-基}-联苯-4-基)-环丙烷甲酸；
1-{4′-[5-((R)-1，2-二甲基-丙氧基羰基氨基)-1-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸；
1-{4′-[3-甲基-5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸；
(R)-1-(4’-(1-甲基-5-((1-苯基乙氧基)羰基氨基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)联苯-3-基)环丙烷甲酸；
1-{3’-氟-4’-[1-甲基-5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸甲酯；
1-{3’-氟-4’-[1-甲基-5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸；
{5-[4′-(1-甲磺酰氨基羰基-环丙基)-联苯-4-基]-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基}-氨基甲酸(R)-1-苯基-乙酯；
{5-[4′-(1-甲磺酰氨基羰基-环丙基)-联苯-4-基]-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基}-氨基甲酸(R)-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙酯；和
(4-{4-[1-甲基-5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-苯基}-环己基)-乙酸。
在本发明的另一个实施方案中，所提供的是用于作为治疗活性物质使用的式(I)的化合物。
在本发明的另一个实施方案中，所提供的是一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的式(I)的化合物和治疗惰性载体。
在本发明的另一个实施方案中，所提供的是根据式(I)的化合物用于治疗或预防肺纤维化的用途。
在本发明的另一个实施方案中，所提供的是根据式(I)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于肺纤维化的治疗或预防。
在本发明的另一个实施方案中，所提供的是根据式(I)的化合物，所述式(I)的化合物用于肺纤维化的治疗或预防。
在本发明的另一个实施方案中，所提供的是根据下面的方法制备的根据式(I)的化合物。
在本发明的另一个实施方案中，所提供的是一种治疗或预防肺纤维化的方法，所述方法包括将治疗有效量的式(I)的化合物向需要其的患者给药的步骤。
在本发明的另一个实施方案中，所提供的是如上所述的发明。
将明白的是，本发明中通式I的化合物可以在官能团处衍生以提供能够在体内转化回母体化合物的衍生物。能够在体内产生通式I的母体化合物的生理学可接受且易代谢的衍生物也在本发明的范围内。
本发明的化合物可以用可商购的原材料开始制备，或采用本领域技术人员已知的一般合成技术和程序制备。化学品可以购自如下公司，例如Aldrich、Argonaut Technologies、VWR、Lancaster、Princeton、Alfa、Oakwood、TCI、Fluorochem、Apollo、Matrix、Maybridge或Meinoah。色谱耗材和设备可以购自如下公司，例如AnaLogix，Inc，Burlington，WI；Biotage AB，Charlottesville，VA；Analytical Sales and Services，Inc.，Pompton Plains，NJ；Teledyne Isco，Lincoln，NE；VWR International，Bridgeport，NJ；Varian Inc.，Palo Alto，CA，以及Multigram II Mettler Toledo InstrumentNewark，DE。Biotage、ISCO和Analogix柱是标准色谱中使用的预填充硅胶柱。最终的化合物和中间体使用MDL ISIS Draw应用软件中的AutoNom2000部件命名。
本发明还针对治疗有效量的式I的化合物与用于治疗炎症性或过敏性病症和疾病的其他药物或活性剂的组合或联合给药。在一个实施方案中，本发明涉及一种用于治疗和/或预防这种病症或疾病的方法，所述方法包括将治疗有效量的式I的化合物和另一种药物或活性剂(如另一种抗炎或抗过敏药物或试剂)同时地、相继地或分别地给药至人类或动物。这些其他的药物或活性剂可以具有相同的、相似的或完全不同的作用模式。合适的其他药物或活性剂可以包括，但是不限于：β2-肾上腺素能激动剂如沙丁胺醇(albuterol)或沙美特罗(salmeterol)；皮质类固醇如地塞米松(dexamethasone)或氟替卡松(fluticasone)；抗组胺药如氯雷他定(loratidine)；白三烯拮抗剂如孟鲁司特(montelukast)或扎鲁司特(zafirlukast)；抗IgE抗体治疗药如奥马佐单抗(omalizumab)；抗感染药如夫西地酸(fusidic acid)(特别是用于治疗特应性皮炎)；抗真菌药如克霉唑(clotrimazole)(特别是用于治疗特应性皮炎)；免疫抑制剂如他罗利姆(tacrolimus)和吡美莫司(pimecrolimus)；作用于其他受体如DP拮抗剂的PGD2的其他拮抗剂；4型磷酸二酯酶的抑制剂如西洛司特(cilomilast)；调节细胞因子产生的药物如TNF-α转化酶(TACE)的抑制剂；调节Th2细胞因子IL-4和IL-5的活性的药物如阻断单克隆抗体和可溶受体；PPAR-γ激动剂如罗格列酮(rosiglitazone)；和5-脂肪氧合酶抑制剂如齐留通(zileuton)。
本发明的化合物可以通过任何传统的方式制备。用于合成这些化合物的合适的方法提供在实施例中。通常，式I的化合物可以根据下面所示方案制备。例如，本发明的特定化合物可以使用方案1至7中列出的方案制备。
方案1
芳基-取代的N-烷基三唑核的构建描述在方案1中。在强碱性条件下，如LDA，将芳基乙炔1的脱质子之后与氯甲酸酯，如氯甲酸乙酯反应，可以提供芳基乙炔甲酸乙酯2，其中R1可以是氢、卤素或低级烷氧基。化合物2与烷基叠氮化物3的反应可以提供两种三唑同分异构体4和5，其中R2可以是低级烷基，如甲基。可以将化合物3和4从反应混合物分离，并且它们的结构指认可以由质子NOE实验确认。
方案2
备选地，当在化合物4和5中R2是氢时，三唑核的合成描述在方案2中。芳基乙炔甲酸酯2可以与三甲基甲硅烷基甲基叠氮化物6反应以形成三唑同分异构体7和8。可以将化合物7和8分离，并且它们的化学结构可以由质子NOE实验确认。化合物7或8与四丁基氟化铵(TBAF)的处理可以脱保护去除甲硅烷基以提供化合物9或10。
方案3
如方案3中所示，芳基-取代的三唑羧酸酯11可以在碱性条件下水解以给出对应的羧酸12，其中R1可以是H、卤素和低级烷氧基，并且R2可以是低级烷基，如甲基或乙基。化合物12可以通过Curtis反应在二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)，取代的醇，以及碱，如三乙胺(TEA)的存在下转化至对应的氨基甲酸酯13，其中R3可以是烷基或芳基-取代的烷基。化合物13与芳基-取代的硼酸频哪醇酯14在Suzuki芳基-芳基偶联条件下通过钯催化剂催化的偶联可以提供联芳基中间体15，其中R4和R5可以是氢、低级烷基，如甲基。硼酸酯14中的R4和R5还可以连接以形成环，如3元，4元或5元碳环，R7可以是氢或卤素，如氟。化合物15在碱性条件下的水解可以提供所需的羧酸16。
方案4
为制备环烷基乙酸，如方案4中的化合物20，可以将环烷基醇，如4-羟基环己基乙酸乙酯17，通过使用碘和三苯基膦转化为对应的碘化物18。环烷基碘化物18可以转化至对应的环烷基锌卤化物，其可以在Neigishi偶联条件下偶联至芳基卤21以提供化合物19，其中R1和R2定义在方案3中。19的氢化之后的Curtis重排和水解可以提供所需的环烷基甲酸20。
方案5
为制备方案5中的杂环取代的羧酸25，羧酸12可以在苄基溴和碱的存在下转化至对应的苄基酯21。在Buchwald胺化条件下，化合物21可以与环状胺22在钯催化剂的存在下偶联以给出所需的偶联产物23。化合物22中的R4和R5可以是氢，并且R4和R5可以连接以形成环如3元环。当R4和R5连接以形成环丙烷环时，环状胺22可以根据文献步骤制备(WO2008/053194)。23的氢化之后的Curtis重排反应可以得到所需的氨基甲酸酯24，其可以进一步水解以形成所需的羧酸25。
方案6
为制备方案6中的化合物30，苯乙酸衍生物26可以通过与亚硫酰氯反应转化至其酰氯27，其可以在甲磺酰胺和碱的存在下进一步转化至其对应的酰基磺酰胺28。芳基溴28可以转化至对应的频哪醇硼酸酯29，其可以与化合物13偶联以提供所需的N-酰基磺酰胺30。
方案7
四唑类似物的制备描述在方案7中。芳基溴31至硼酸酯32的转化可以用双(频哪醇合)二硼在钯催化剂的存在下完成。化合物32与化合物13在Suzuki偶联条件下的偶联可以提供化合物33，其可以通过与叠氮基三甲基硅烷反应转化至四唑34。
实施例
虽然本文描写并叙述了某些示例性实施方案，本发明的化合物可以使用合适的原材料根据本文一般性描述的方法和/或通过本领域技术人员可得的方法制备。
缩写的定义：DPPA：二苯基磷酰基叠氮；DPPF：1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁；S-Phos：二环己基(2’，6’-二甲氧基[1，1’-联苯]-2-基)-膦；X-Phos：二环己基[2′，4′，6′-三(1-甲基乙基)[1，1′-联苯]-2-基]-膦；DBA：二亚苄基丙酮；DMF：二甲基甲酰胺；LiHMDS：双(三甲基甲硅烷基)氨基锂；TEA：三乙胺；DCM：二氯甲烷；THF：四氢呋喃；TLC：薄层色谱。
实施例1
[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-苯基-乙酯
步骤1：(4-溴-苯基)-丙酸乙酯的制备
将THF(20.71mL，41.436mmol)中的LDA溶液(2M)在-70℃加入至1-溴-4-乙炔基-苯(3g，16.57mmol)在无水THF(40mL)中的搅拌下的溶液并且搅拌30分钟。加入氯甲酸乙酯(11.81mL，74.58mmol)并允许混合物升温至环境温度。继续搅拌2h。将混合物冷却，并且用饱和NH4Cl溶液猝灭。将THF在减压下蒸发并将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层在Na2SO4上干燥，浓缩并在标准硅胶柱色谱上使用EtOAc-己烷作为洗脱剂提纯以给出(4-溴-苯基)-丙酸乙酯(2.9g，69.13％产率)，为浅黄色液体。GC-MS：253(M+H)；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.32(t，J＝7.0Hz，3H)。4.28(q，J＝7.0Hz，2H)，7.43(d，J＝8.4Hz，2H)，7.51(d，J＝8.4Hz，2H)。
步骤2a：5-(4-溴-苯基)-3-三甲基硅烷基甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-甲酸乙酯的制备
向(4-溴-苯基)-丙酸乙酯(2.5g，9.881mmol)在苯(4mL)中的搅拌下的溶液加入三甲基甲硅烷基甲基叠氮化物(5.108g，39.52mmol)。将反应混合物回流4h，之后冷却至RT并在减压下蒸馏出溶剂。将粗产物通过标准硅胶柱色谱使用EtOAc-己烷作为洗脱剂提纯以给出两个主要级分。一个级分是5-(4-溴-苯基)-3-三甲基硅烷基甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-甲酸乙酯(1.7g，45％)，为浅黄色液体。LC-MS：382(M+H)；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.10(s，9H)，1.21(t，J＝7.2Hz，3H)，4.31(m，4H)，7.66(s，4H)。区域化学通过NOE研究确认。
步骤2b：5-(4-溴-苯基)-1-三甲基硅烷基甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-甲酸乙酯的制备
在步骤2a中分离的另一个主要级分给出5-(4-溴-苯基)-1-三甲基硅烷基甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-甲酸乙酯(1.8g，47.68％产率)，为浅黄色液体。LC-MS：382(M+H)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.02(s，9H)，1.13(t，J＝7.2Hz，3H)，3.76(s，2H)，4.16(q，J＝7.2Hz，2H)，7.46(d，J＝8.4Hz，2H)，7.74(d，J＝8.4Hz，2H)。区域化学通过NOE研究确认。
步骤3a：5-(4-溴-苯基)-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-甲酸乙酯的制备
向5-(4-溴-苯基)-3-三甲基硅烷基甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-甲酸乙酯(1.9g，4.974mmol)在THF(40mL)中的搅拌下的溶液加入水(0.18mL，9.948mmol)并冷却至0℃。之后加入THF(5.9mL，5.9mmol)中的TBAF(1M)溶液并将混合物在0℃搅拌10分钟。将挥发物蒸馏出并将粗产物通过标准硅胶柱色谱使用EtOAc-己烷作为洗脱剂提纯以给出5-(4-溴-苯基)-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-甲酸乙酯(0.7g，45.42％产率)，为灰白色固体。LC-MS：310(M+H)；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.23(t，J＝7.0Hz，3H)，4.27(s，3H)，4.31(q，J＝7.0Hz，2H)，7.68(s，4H)。区域化学通过NOE研究确认。
步骤3b：5-(4-溴-苯基)-1-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-甲酸乙酯的制备
向5-(4-溴-苯基)-1-三甲基硅烷基甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-甲酸乙酯(6.5g，17.01mmol)在THF(100mL)中的搅拌下的溶液加入水(0.61ml，34.03mmol)并冷却至0℃。之后向其加入THF中的TBAF(1M)溶液(20.41mL，20.41mmol)并将混合物在0℃搅拌10分钟。将挥发物蒸馏出并将粗产物通过标准硅胶柱色谱使用EtOAc-己烷作为洗脱剂提纯以给出5-(4-溴-苯基)-1-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-甲酸乙酯(4.7g，89.02％)，为白色固体。LC-MS：310(M+H)；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.14(t，J＝7.0Hz，3H)，3.91(s，3H)，4.18(q，J＝7.0Hz，2H)，7.51(d，J＝8.4Hz，2H)，7.75(d，J＝8.4Hz，2H)。区域化学通过NOE研究确认。
步骤4a：5-(4-溴-苯基)-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-甲酸的制备
将5-(4-溴-苯基)-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-甲酸乙酯(1.2g，3.87mmol)溶解在THF(15mL)中并加入氢氧化锂溶液(0.5N，10mL)。将混合物在室温搅拌3小时。TLC指示原材料的完全消耗。将混合物浓缩并将残留物溶解在水(20mL)中并过滤。将滤液用2N盐酸(3mL)酸化。将白色固体过滤并干燥以给出5-(4-溴-苯基)-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-甲酸，为白色固体(1.03g，94.4％产率)。m.p.209-210℃；LC-MS对于C10H8BrN3O2(m/e)计算值283.0，测试值284.0(M+H)；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm4.26(s，3H)，7.66-7.72(m，4H)，14.20(br s，1H)。
步骤4b：5-(4-溴-苯基)-1-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-甲酸的制备
将5-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-甲酸乙酯(来自步骤3b，2.0g，6.45mmol)溶解在30mL的THF中并加入0.5N氢氧化锂溶液(15mL)。将混合物在室温搅拌10小时并将溶剂蒸发。将残留物溶解在水(30mL)中并过滤。将滤液用盐酸(2N，4mL)处理。将白色固体过滤并干燥以给出5-(4-溴-苯基)-1-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-甲酸(1.82g，100％产率)。LC-MS对于C10H8BrN3O2(m/e)计算值283.0，实测值282.0(M-H)；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.89(s，3H)，7.50(d，J＝8.4Hz，2H)，7.75(d，J＝8.4Hz，2H)，12.95(br s，1H)。
步骤5：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-苯基-乙酯的制备
将5-(4-溴苯基)-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-甲酸(500mg，1.77mmol)、(R)-1-苯基乙醇(260mg，2.13mmol)、DPPA(537mg，1.95mmol)和TEA(179mg，1.7mmol)合并在甲苯(10mL)中。将混合物在90℃搅拌2小时并将溶剂蒸发。将残留物用乙酸乙酯和水萃取。将有机层用碳酸氢钠溶液洗涤并干燥。将溶剂蒸发并将残留物通过ISCO快速柱色谱(80硅胶，己烷0％至50％中的乙酸乙酯)提纯以给出[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-苯基-乙酯，为无定形粉末(440mg，61.9％产率)。LC/MS对于C18H17BrN4O2(m/e)计算值402，实测值402.9(M+H)；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.55(br，3H))，3.83(s，3H)，5.76(br s，1H)，7.20-7.50(m，5H)，7.57-7.70(m，4H)，9.95(br s，1H)。
实施例2
1-{4′-[1-甲基-5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸
将[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-苯基-乙酯(来自实施例1，566mg，1.41mmol)、1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)环丙烷甲酸甲酯(511mg，1.69mmol)、X-Phos(134mg，0.28mmol)、乙酸钯(31.7mg，0.14mmol)和磷酸钾(898mg，4.23mmol)合并在甲苯(12mL)中并加入脱气水(3mL)。将混合物脱气并密封。将混合物在95℃搅拌3小时并冷却至室温。将混合物用乙酸乙酯和水萃取。将有机层用盐水洗涤并干燥。将溶剂蒸发并将残留物通过快速柱色谱(40g硅胶，己烷中10％至70％乙酸乙酯，在15分钟内)提纯以给出1-{4′-[1-甲基-5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸甲酯，为浅黄色固体(370mg，52.8％产率)。LC/MS对于C29H28N4O4(m/e)计算值496.0，实测值497.0(M+H)；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.25(m，3H)，1.66(m，4H)，3.67(s，3H)，3.93(s，3H)，5.91(m，1H)，6.44(br，1H)，7.29-7.40(m，5H)，7.44(d，J＝8.1Hz，2H)，7.57(d，J＝8.3Hz，2H)，7.61(d，J＝8.3Hz，2H)，7.78(br d，J＝6.6Hz，2H)。
将1-{4′-[1-甲基-5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸甲酯(50mg)溶解在1mL的THF和1mL的乙醇中。向该混合物加入1N氢氧化钠溶液(1mL)。将澄清的溶液在室温搅拌12小时。将溶剂蒸发并将残留物用2N盐酸(1.4mL)处理。将固体过滤并用水冲洗，在空气中干燥，以给出1-{4′-[1-甲基-5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸(47.5mg，97.8％产率)。LC/MS对于C28H26N4O4(m/e)计算值482.0，实测值483.0(M+H)；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.14-1.24(m，3H)，1.49(m，2H)，1.59(m，2H)，3.86(s，3H)，5.80(m，1H)，7.28-7.50(m，7H)，7.63(d，J＝8.1Hz，2H)，7.71(m，2H)，7.80(d，J＝7.6Hz，2H)，9.95和9.62(br s，1H)，12.35(s，1H)。
实施例3
{4′-[1-甲基-5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-联苯-4-基}-乙酸
将[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-苯基-乙酯(来自实施例1，120mg，0.30mmol)、2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酸乙酯(130mg，0.45mmol)、X-PHOS(43mg，0.09mmol)、乙酸钯(10mg，0.045mmol)和磷酸钾(190mg，0.90mmol)在5mL的甲苯中合并。加入去离子水(1mL)并将混合物用氩脱气2分钟。将混合物密封并在100℃搅拌2小时。将混合物用乙酸乙酯和水萃取，用盐水洗涤并干燥。将溶剂蒸发并将残留物通过ISCO快速柱色谱(12g硅胶，己烷中0％至70％乙酸乙酯)提纯以给出{4′-[1-甲基-5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-联苯-4-基}-乙酸乙酯，为无定形粉末(70mg，48.3％产率)。LC/MS对于C28H28N4O4(m/e)计算值484.0，实测值485.1(M+H)；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.31(t，J＝7.2Hz，3H)，1.53-1.76(m，3H)，3.69(s，2H)，3.95(s，3H)，4.21(q，J＝7.2Hz，2H)，5.93(m，1H)，6.40(br s，1H)，7.31-7.49(m，7H)，7.56-7.66(m，4H)，7.80(d，J-6.8Hz，2H)。
将{4′-[1-甲基-5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-联苯-4-基}-乙酸乙酯(60mg，0.124mmol)溶解在3mL的THF中并加入氢氧化锂溶液(0.5N，1.0mL)。将混合物在室温搅拌3小时。TLC指示原材料的完全消耗。将混合物浓缩并溶解在水(8mL)中。将澄清的溶液用盐酸(1N，0.6mL)处理。将混合物过滤并将白色固体干燥以给出{4′-[1-甲基-5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-联苯-4-基}-乙酸(51mg，90.2％产率)。LC/MS对于C26H24N4O4(m/e)计算值456.0，实测值457.0(M+H)；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.12-1.32(m，0.6H)，1.59(br，2.4H)，3.64(s，2H)，3.89(s，3H)，5.80(br m，1H)，6.96-7.54(m，7H)，7.61-7.74(m，4H)，7.80(d，J＝7.6Hz，2H)，9.54和9.95(br s，1H)，12.38(br s，1H)。
实施例4
1-(4′-{1-甲基-5-[1-(3-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-1H-[1，2，3]三唑-4-基}-联苯-4-基)-环丙烷甲酸
将5-(4-溴苯基)-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-甲酸(来自实施例1中的步骤4a，517mg，1.83mmol)悬浮在10mL的甲苯中。加入三乙胺(0.27mL)之后加入甲苯(2mL)中的DPPA(530mg，1.92mmol)。将混合物搅拌10分钟。加入甲苯(2mL)中的3-三氟甲基苯基乙醇(383mg，2.02mmol)。将混合物在85℃搅拌3小时。将混合物用乙酸乙酯和水萃取。将有机层用盐水洗涤并干燥。将溶剂蒸发并将残留物通过ISCO快速柱色谱(己烷中0％至50％乙酸乙酯，40g硅胶)提纯以给出[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-氨基甲酸1-(3-三氟甲基-苯基)-乙酯，为无定形绒毛状白色粉末(700mg，81.4％产率)。LC/MS对于C19H16BrF3N4O2(m/e)计算值468.0，实测值468.9(M+H)；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.35-1.70(br，3H)，3.85(s，3H)，5.85(br，1H)，7.30-7.90(m，8H)，10.01(br s，1H)。
将[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-氨基甲酸1-(3-三氟甲基-苯基)-乙酯(680mg，1.45mmol)、1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)环丙烷甲酸甲酯(525mg，1.74mmol)、X-Phos(138mg，0.29mmol)、乙酸钯(33mg，0.14mmol)和磷酸三钾(923mg，4.35mmol)在甲苯(10mL)中混合。加入脱气水(2mL)并将混合物用氩脱气并且之后密封。将混合物在95℃搅拌5小时直至消耗全部原材料。将混合物用乙酸乙酯和水萃取。将有机层用盐水洗涤并干燥。将溶剂蒸发并将残留物通过快速柱色谱提纯(己烷中5％至70％乙酸乙酯，在15分钟内，40g硅胶)以给出无定形白色绒毛状材料，为1-(4′-{1-甲基-5-[1-(3-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-1H-[1，2，3]三唑-4-基}-联苯-4-基)-环丙烷甲酸甲酯(436mg，53.3％产率)。LC/MS对于C30H27F3N4O4(m/e)计算值564.0，实测值565.0(M+H)；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.18-1.35(m，2.6H)，1.48-1.55(m，2H)，1.60(br d，J＝3.8Hz，2.4H)，3.57(s，3H)，3.86(s，3H)，5.80-5.90(br m，1H)，7.44(d，J＝8.3Hz，2.5H)，7.63(d，J＝8.1Hz，2.5H)，7.69(br d，J＝7.3Hz，3.5H)，7.80(d，J＝7.3Hz，3.5H)，9.65和10.06(br s，1H)。
将1-(4′-{1-甲基-5-[1-(3-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-1H-[1，2，3]三唑-4-基}-联苯-4-基)-环丙烷甲酸甲酯(410mg，0.726mmol)溶解在4mL的THF和4mL的乙醇中。向该搅拌下的溶液加入1N氢氧化钠溶液(8mL)。将混合物在室温搅拌过夜。TLC指示原材料的完全消耗。将混合物浓缩并将残留物溶解在15mL的水中。加入稀盐酸(1N，9mL)。将白色固体过滤并在空气中干燥以给出1-(4′-{1-甲基-5-[1-(3-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-1H-[1，2，3]三唑-4-基}-联苯-4-基)-环丙烷甲酸(400mg，100％产率)。LC/MS对于C29H25F3N4O4(m/e)计算550.0，实测值551.0(M+H)；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.13-1.29(m，2.6H)，1.44-1.52(m，2H)，1.60(br d，2.4H)，3.86(s，3H)，5.75-5.95(br m，1H)，7.43(d，J＝8.1Hz，2.5H)，7.61(d，J＝8.1Hz，2.5H)，7.69(br m，3.5H)，7.79(d，J＝7.6Hz，3.5H)，9.65和10.05(br s，1H)，12.35(s，1H)。
实施例5
1-(4′-{1-甲基-5-[(S)-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-1H-[1，2，3]三唑-4-基}-联苯-4-基)-环丙烷甲酸
将1-(4′-(1-甲基-5-((1-(3-(三氟甲基)-苯基)-乙氧基)羰基氨基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-联苯-4-基)环丙烷甲酸(370mg，外消旋，来自实施例4)通过超临界流体色谱在Waters/Berger Multigram II上使用Whelk-O1(R，R)-柱(3x25cm)用50％异丙醇洗脱在70mL/分钟的CO2中(在220nM实测值，100巴背压，以及35℃烘箱)分离。第一级分给出1-(4′-{1-甲基-5-[(S)-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-1H-[1，2，3]三唑-4-基}-联苯-4-基)-环丙烷甲酸(158mg)，为白色固体。LC/MS对于C29H25F3N4O4(m/e)计算550.0，实测值551.0(M+H)；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.13-1.29(m，2.6H)，1.44-1.52(m，2H)，1.60(br d，2.4H)，3.86(s，3H)，5.75-5.95(br m，1H)，7.43(d，J＝8.1Hz，2.5H)，7.61(d，J＝8.1Hz，2.5H)，7.69(br m，3.5H)，7.79(d，J＝7.6Hz，3.5H)，9.65和10.05(br s，1H)，12.35(s，1H)。
实施例6
1-(4′-{1-甲基-5-[(R)-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-1H-[1，2，3]三唑-4-基}-联苯-4-基)-环丙烷甲酸
将1-(4′-(1-甲基-5-((1-(3-(三氟甲基)-苯基)-乙氧基)羰基氨基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-联苯-4-基)环丙烷甲酸(370mg，外消旋，来自实施例4)通过超临界流体色谱在Waters/Berger Multigram II上使用Whelk-O1(R，R)-柱(3x25cm)用50％异丙醇洗脱在70mL/分钟的CO2中(在220nM检测，100巴背压，以及35℃烘箱)分离。第二级分给出1-(4′-{1-甲基-5-[(R)-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-1H-[1，2，3]三唑-4-基}-联苯-4-基)-环丙烷甲酸(159mg)，为白色固体。LC/MS对于C29H25F3N4O4(m/e)计算550.0，实测值551.0(M+H)；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.13-].29(m，2.6H)，1.44-1.52(m，2H)，1.60(br d，2.4H)，3.86(s，3H)，5.75-5.95(br m，1H)，7.43(d，J＝8.1Hz，2.5H)，7.61(d，J＝8.1Hz，2.5H)，7.69(br m，3.5H)，7.79(d，J＝7.6Hz，3.5H)，9.65和10.05(br s，1H)，12.35(s，1H)。绝对立体机构也通过使用(R)-1-(3-三氟甲基苯基)-乙醇确认。
实施例7
1-{4′-[5-((R)-1，2-二甲基-丙氧基羰基氨基)-1-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸
将5-(4-溴苯基)-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-甲酸(330mg，1.17mmol)、(R)-3-甲基丁-2-醇(113mg，1.29mmol)，DPPA(338mg，1.23mmol)和TEA(0.18mL)合并在甲苯(15mL)中。将溶液在90℃搅拌3小时。将溶剂蒸发并将残留物用水萃取。将有机层干燥并浓缩。将残留物通过ISCO快速柱色谱(24g硅胶，己烷中0％至60％乙酸乙酯)提纯以给出浅黄色无定形材料，为(R)-4-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基氨基甲酸3-甲基丁-2-基酯(297mg，69.1％产率)。LC/MS对于C15H19BrN4O2(m/e)计算366.0，实测值366.9(M+H)。
将(R)-3-甲基丁-2-基4-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基氨基甲酸酯(101.4mg。0.28mmol)、1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)环丙烷甲酸甲酯(108mg，0.36mmol)、X-Phos(39.5mg，0.083mmol)、乙酸钯(9.3mg，0.041mmol)和磷酸三钾(176mg，0.83mmol)合并在甲苯(6mL)中。向该混合物加入脱气水(1.5mL)并将混合物在95℃搅拌2小时直至其变黑。LC/MS指示不再有原材料。将混合物用乙酸乙酯和水萃取。将有机层用盐水洗涤并干燥。将溶剂蒸发并将残留物通过ISCO快速柱色谱(12g硅胶，己烷中5％至65％乙酸乙酯)提纯以给出浅黄色固体，为1-{4′-[5-((R)-1，2-二甲基-丙氧基羰基氨基)-1-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸甲酯(97.8mg，76.6％产率)。LC/MS对于C26H30N4O4(m/e)计算462，实测值463.2(M+H)。
将1-{4′-[5-((R)-1，2-二甲基-丙氧基羰基氨基)-1-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸甲酯(97mg)溶解在2mL的THF和2mL的乙醇中。向该澄清溶液加入1N NaOH溶液2mL。将澄清溶液在室温搅拌过夜。将溶剂蒸发并将残留物溶解在水(12mL)中。将溶液过滤。将滤液用盐酸(1N，2.5mL)处理。将白色沉淀过滤并在空气中干燥以提供1-{4′-[5-((R)-1，2-二甲基-丙氧基羰基氨基)-1-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸，为浅黄色固体(84mg，89.3％产率)。LC/MS对于C25H28N4O4(m/e)计算448.0，实测值449.2(M+H)；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.52(br，1H)，0.88(br，5H)，1.04-1.25(m，5H)，1.35-1.43(m，2H)，1.62-1.85(br，1H)，3.80(s，3H)，4.55(br，1H)，7.35(d，J＝8.3Hz，2H)，7.57(d，J＝8.3Hz，2H)，7.68(d，J＝8.3Hz，2H)，7.78(d，J＝8.3Hz，2H)，9.34和9.67(br s，1H)，12.30(br s，1H)。
实施例8
1-{4′-[3-甲基-5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸
除了使用5-(4-溴-苯基)-1-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-甲酸(来自实施例1中的步骤4b)之外，使用与对于实施例2中的1-{4′-[1-甲基-5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸的制备的描述相同的方法制备该化合物。LC/MS对于C28H26N4O4(m/e)计算482.0，实测值483.0(M+H)；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.15-1.30(m，2.4H)，1.32-1.62(m，4.6H)，4.05(s，3H)，5.69(br m，1H)，7.20-7.40(brm，5H)，7.46(d，J＝8.1Hz，2H)，7.59(d，J＝-8.1Hz，2H)，7.66(d，J＝8.1Hz，2H)，7.77(d，J＝7.6Hz，2H)，9.34(br s，1H)，12.39(s，1H)。
实施例9
(R)-1-(4’-(1-甲基-5-((1-苯基乙氧基)羰基氨基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)联苯-3-基)环丙烷甲酸
350mL密封盖容器装有1-(3-溴苯基)环丙烷甲酸乙酯(3.56g，13.2mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-酸(1，3，2-二氧杂硼烷)(4.03g，15.9mmol)，以及乙酸钾(2.6g，26.5mmol)并且之后加入1，4-二烷(40mL)，以给出白色悬浮物。之后，将氮气鼓泡通过反应混合物10分钟，之后在室温加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(484mg，0.66mmol)。将烧瓶用盖密封并将棕色反应混合物在油浴中在80℃加热5h。之后，将其冷却至室温并倒入至水(100mL)和盐水(100mL)的溶液再，并将有机化合物萃取至乙酸乙酯(2x 150mL)中。将合并的萃取物用盐水溶液洗涤并在无水MgSO4上干燥。过滤和浓缩给出粗黑色油，将其使用ISCO(120g)柱色谱用己烷中的0-60％乙酸乙酯洗脱提纯。将所需的级分合并并将溶剂在真空下移除以获得1-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)环丙烷羧酸乙酯，为粘性油(2.55g，61％产率)。LC/MS对于C18H25BO4(m/e)计算316.0，实测值317.2(M+H，ES+)。
向(R)-4-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基氨基甲酸1-苯基乙酯(120mg，0.3mmol)、乙基1-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)环丙烷甲酸乙酯(142mg，0.449mmol)、乙酸钯(II)(10.1mg，0.05mmol)、2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基联苯基(36.8mg，0.1mmol)和磷酸三钾(190mg，0.9mmol)在小瓶中的混合物在室温在氮氛下加入甲苯(2.25mL)和水(0.5mL)。将所得到的浅棕色悬浮液从氮线分离并将反应混合物加热至105℃并且之后TLC分析反应的进程并且其在1h之后在该温度完成。之后，将其冷却至室温并用水和乙酸乙酯稀释。将两层分离并将水层用乙酸乙酯萃取(50mL)。将合并的有机层用盐水溶液洗涤并在无水MgSO4上干燥。过滤和浓缩给出粗化合物，将其使用ISCO(40g)柱色谱用己烷中的0-70％乙酸乙酯洗脱提纯。将所需的级分合并，并将溶剂在真空下移除以获得(R)-1-(4’-(1-甲基-5-((1-苯基乙氧基)羰基氨基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)联苯-3-基)环丙烷甲酸乙酯，为白色固体(94mg，61％产率)。LC/MS对于C30H30N4O4(m/e)计算510.0，实测值511.1(M+H，ES+)。
向(R)-1-(4′-(1-甲基-5-((1-苯基乙氧基)羰基氨基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)联苯-3-基)环丙烷甲酸乙酯(90mg，0.176mmol)在THF(5mL)和乙醇(5mL)中的溶液在室温加入过量的水中的氢氧化钠(1.76mL，1.76mmol，1.0M)。将所得到的无色溶液搅拌20h，此时LCMS分析指示不存在原材料。之后，将溶剂在真空下移除并将碱性水层用1.0N HCl中和。将所得到的白色固体通过过滤收集并用水和己烷洗涤。在空气干燥之后，分离75mg(88％产率)的(R)-1-(4’-(1-甲基-5-((1-苯基乙氧基)羰基氨基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)联苯-3-基)环丙烷甲酸，为白色固体。LC/MS对于C28H26N4O4(m/e)计算482.0，实测值483.1(M+H，ES+)。
实施例10
1-{3’-氟-4’-[1-甲基-5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸甲酯
步骤1：(4-溴-2-氟-苯基)-丙酸乙酯的制备
在100mL圆底烧瓶中，将4-溴-1-乙炔基-2-氟苯(2.0g，10.0mmol)用THF(28ml)合并以给出棕色溶液。将溶液冷却至-78℃并且经由注射器加入环己烷(16.4mL，24.6mmol，当量：2.45)中的1.5M LDA。将反应在-78℃搅拌20分钟，在-78℃加入氯甲酸乙酯(5.42g，4.8mL，50.0mmol，当量：4.97)并将反应在室温在氩下搅拌2h。将反应用饱和NH4Cl猝灭并用EtOAc稀释。将水层用EtOAc反萃取。将有机层合并，用1M HCl(2x50mL)、H2O(1x 50mL)、饱和NaHCO3(1x 50mL)和盐水(1x 25mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩为暗红色油。将粗材料通过快速色谱(硅胶，220g，庚烷中0％至20％EtOAc)提纯，以给出纯级分(4.49g，46％)的所需的产物，为灰白色固体。将更少的纯级分气提并将残留物从EtOAc/己烷再结晶以给出另外的1.64g(17％)的所需的产物，为粉红色粉末。1H NMR(CDCl3)δppm 7.40-7.53(m，1H)，7.28-7.39(m，2H)，4.28(q，J＝7.0Hz，2H)，1.32(t，J＝7.0Hz，3H)。
步骤2：5-(4-溴-2-氟-苯基)-3-三甲基硅烷基甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-甲酸乙酯的制备
在50mL梨形烧瓶中，将3-(4-溴-2-氟苯基)丙酸乙酯(1.27g，4.68mmol)和(叠氮基甲基)三甲基硅烷(2.42g，2.78mL，18.7mmol，当量：4)与苯(3.5mL)合并以给出浅黄色溶液。将反应混合物加热至90℃并搅拌4h。将反应混合物在真空中浓缩。将粗材料通过快速色谱(硅胶，80g，庚烷中0％至20％EtOAc)提纯以给出616mg(33％)的所需的较低极性的立体异构体，为白色固体。(M+H)+＝400.0/402.0m/e。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 7.68-7.75(m，1H)，7.49-7.64(m，2H)，4.30-4.38(m，2H)，4.23(q，J＝7.2Hz，2H)，1.11(t，J＝7.1Hz，3H)，0.06-0.12(m，9H)。
步骤3：5-(4-溴-2-氟-苯基)-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-甲酸乙酯的制备
在250mL圆底烧瓶中，将5-(4-溴-2-氟-苯基)-3-三甲基硅烷基甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-甲酸乙酯(616mg，1.54mmol)和水(55.4mg，55.4μL，3.08mmol，当量：2)与四氢呋喃(13mL)合并以给出浅黄色溶液。将反应冷却至0℃并加入THF(1.85ml，1.85mmol，当量：1.2)中的1M TBAF。将反应在0℃搅拌20分钟之后在真空中浓缩。将粗材料通过快速色谱(硅胶，40g，庚烷中0％至20％EtOAc)提纯以给出291mg(58％)的所需的产物，为白色固体。(M+H)+＝327.9/329.9m/e；1H NMR(DMSO-d6)δppm7.73(dq，J＝9.9，0.7Hz，1H)，7.50-7.62(m，2H)，4.29(s，3H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，1.14(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤4：5-(4-溴-2-氟-苯基)-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-甲酸的制备
在250mL圆底烧瓶中，将5-(4-溴-2-氟-苯基)-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-甲酸乙酯(291mg，887μmol)与四氢呋喃(18mL)合并以给出无色溶液。加入1M LiOH(9mL，9.00mmol，当量：10.1)并将反应在25℃搅拌15h。将粗反应混合物在真空中浓缩并用10mL的1M HCl酸化。将反应用EtOAc稀释并将有机层用H2O(1x 20mL)和饱和NaCl(1x 20mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩。将白色粉末在真空下干燥以给出266mg(100％)的所需的产物。(M-H)-＝297.8和299.9(m/e)。
1H NMR(DMSO-d6)1H NMR(DMSO-d6)δppm 13.54-14.48(br s，1H)，7.64-7.84(m，1H)，7.42-7.63(m，2H)，4.27(s，3H)。
步骤5：[5-(4-溴-2-氟-苯基)-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-苯基乙酯的制备
在20mL密封小瓶再，将5-(4-溴-2-氟-苯基)-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-甲酸(102mg，340μmol)、(R)-1-苯基乙醇(83.0mg，82.1μL，680μmol，当量：2)和TEA(86.0mg，118μL，850μmol，当量：2.5)与甲苯(4ml)合并以给出无色溶液。加入DPPA(196mg，154μL，714μmol，当量：2.1)并将反应混合物在氩下加热至65℃持续1.5h。将反应冷却并在真空中浓缩。将油性残留物通过快速色谱(硅胶，40g，庚烷中0％至50％EtOAc)提纯以给出，在真空下干燥之后，83mg(58％)的所需的产物，为白色粉末。(M+H)+＝419.0和420.9(m/e)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 9.32-10.12(m，1H)，6.60-7.99(m，8H)，5.47-5.98(m，1H)，3.91(s，3H)，1.33-1.65(m，3H)。
步骤6：1-{3’-氟-4’-[1-甲基-5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸甲酯的制备
向[5-(4-溴-2-氟-苯基)-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-苯基乙酯(237mg，565μmol)、4-(1-(甲氧基羰基)环丙基)苯基硼酸(124mg，565μmol)、S-Phos(69.6mg，170μmol，当量：0.30)和K3PO4(360mg，1.7mmol，当量：3.00)在密封瓶中的混合物加入甲苯(6mL)和水(1mL)。加入Pd(OAc)2(19.0mg，84.8μmol，当量：0.15)并将黄色悬浮液用氩吹扫并密封。将反应混合物加热至105℃持续2h并且之后冷却。LC/MS指示不完全反应。加入4-(1-(甲氧基羰基)环丙基)苯基硼酸(49.8mg，226μmol，当量：0.4)，将反应用氩吹扫并在105℃加热30分钟。将反应冷却并用EtOAc和50％盐水稀释。将悬浮液过滤并将有机相用50％盐水洗涤。将有机层在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩。将粗材料通过快速色谱(硅胶，40g，庚烷中0％至80％EtOAc)提纯以给出107mg(37％)的所需的产物，为白色泡沫。(M+H)+＝515.2(m/e)；1H NMR(DMSO-d6)δppm 9.92(br.s，1H)，7.64-7.87(m，3H)，7.60(d，J＝6.6Hz，2H)，7.37-7.51(m，5H)，7.32(br.s.，2H)，5.75(br.s.，1H)，3.79-4.01(m，3H)，3.58(s，3H)，1.44-1.63(m，4H)，1.20-1.33(m，3H)。
实施例11
1-{3’-氟-4’-[1-甲基-5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸
在250mL圆底烧瓶中，将1-{3’-氟-4’-[1-甲基-5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸甲酯(95mg，185μmol)与四氢呋喃(5mL)和甲醇(1.5mL)合并以给出浅黄色溶液。加入1MLiOH(1.85mL，1.85mmol，当量：10)并将反应在25℃搅拌22h。将粗反应混合物在真空中浓缩，用1M HCl酸化并用二氯甲烷萃取。将水层用二氯甲烷反萃取(1x 15mL)，在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩。将粗材料通过快速色谱(硅胶，24g，二氯甲烷中0％至10％甲醇)提纯以给出85mg(92％)的所需的产物，为白色粉末。(M+H)+＝501.1(m/e)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 12.39(br.s，1H)，9.92(br.s，1H)，7.64-7.78(m，3H)，7.59(d，J＝7.8Hz，2H)，7.37-7.50(m，5H)，7.02-7.37(m，2H)，5.74(br.s，1H)，3.89(s，3H)，1.41-1.60(m，4H)，1.09-1.32(m，3H)。
实施例12
{5-[4′-(1-甲磺酰氨基羰基-环丙基)-联苯-4-基]-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基}-氨基甲酸(R)-1-苯基-乙酯
步骤1：N-[1-(4-溴-苯基)-环丙烷羰基]-甲烷亚磺基酰胺的制备
在100mL圆底烧瓶中，将1-(4-溴-苯基)-环丙烷甲酸(4g，16.6mmol)与DCM(15mL)和3滴的DMF合并以给出白色悬浮物。向其逐滴加入溶解在DCM(6mL)中的草酰氯(6.96g，4.8mL，54.8mmol)的澄清溶液。在10分钟之后，混合物变为澄清并且将反应在室温搅拌2小时。将反应浓缩，从甲苯和己烷干燥，并且存储在冷冻器中过夜。在200mL圆底烧瓶中，将NaH(60％矿物油分散液，876mg，36.5mmol)用己烷洗涤并将所得到的固体用DMF(6mL)稀释以给出白色悬浮物。将悬浮液在冰浴中冷却并且将溶解在DMF(6mL)中的甲烷亚磺基酰胺(3.16g，33.2mmol)在氮下逐滴加入。在加入之后(5分钟)，将冰浴移除并且将反应升温至室温过夜。将反应在冰浴中冷却，逐滴加入之前制备并溶解在DMF(6mL)中的的酰氯，并且将反应升温至室温过夜。将反应用0.2N HCl(200mL)稀释并用EtOAc(2x 100mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，合并，在MgSO4上干燥，并且浓缩。将粗材料溶解在矿物油DCM中并通过快速色谱(硅胶，己烷中0％至60％EtOAc，0.5％AcOH)提纯。将合适的级分合并，浓缩，并且由DCM/己烷干燥，产生N-[1-(4-溴-苯基)-环丙烷羰基]-甲烷亚磺基酰胺(2.74g，51.9％产率)，为白色固体。LC/MS对于C11H12BrNO3S(m/e)计算317/319，实测值318/320(M+H，ES+)。
步骤2：N-{1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羰基}-甲烷亚磺基酰胺的制备
在含有N-[1-(4-溴-苯基)-环丙烷羰基]-甲烷亚磺基酰胺(2.71g，8.52mmol)的350mL反应瓶中加入双-频哪醇合二硼(3.24g，12.8mmol，乙酸钾(2.51g，25.6mmol，当量：3)和1，4二烷(63.8mL)以给出白色悬浮物。将混合物用氮吹扫20分钟并且之后加入PdCl2(dppf)CH2Cl2(701mg，859μmol)。将瓶密封并在油浴中在80℃加热16小时。将反应用EtOAc(150mL)稀释，过滤，用0.2M HCl(200mL)和EtOAc(50mL)冲洗。将合并的滤液剧烈地混合，过滤，并且分离。将水层用EtOAc(150mL)萃取一次。将有机层用盐水洗涤，合并，在MgSO4上干燥，过滤，浓缩，并且由DCM/己烷干燥以给出棕色固体(4g)。将粗色材料支撑在硅藻土上并通过快速色谱(硅胶，己烷中0至60％EtOAc，0.5％AcOH)提纯。将合适的级分合并，浓缩，并且由DCM/己烷干燥以产生N-{1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羰基}-甲烷亚磺基酰胺(2.75g，88.4％产率)，为白色固体。LC/MS对于C17H24BNO5S(m/e)计算365，实测值366(M+H，ES+)。
步骤3：{5-[4′-(1-甲磺酰氨基羰基-环丙基)-联苯-4-基]-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基}-氨基甲酸(R)-1-苯基-乙酯的制备
在20mL小瓶中，将[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-苯基-乙酯(实施例1，110.3mg，275μmol)、N-{1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羰基}-甲烷亚磺基酰胺(112mg，307μmol)、DPPF(38mg，68.5μmol)和PdCl2(dppf)CH2Cl2(39mg，47.8μmol)与DMF(5mL)合并并将混合物用氮鼓泡20分钟以给出浅棕色/红色溶液。向其加入2N Na2CO3(550μL，1.1mmol，用氮鼓泡贯穿脱气20分钟)，并且将红色混合物(看起来像盐沉淀)用氮鼓泡贯穿1分钟。将小瓶密封，放在干燥区中，并且在80℃加热4小时。将反应用乙酸乙酯(75mL)和0.1M HCl(100mL)稀释，并且使层分离。将水层用乙酸乙酯萃取(75mL)。将有机层用盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤，浓缩，并且由DCM/己烷干燥以给出粗材料(311mg)。将粗材料溶解在矿物油DCM中并通过快速色谱(硅胶，24g Redisep，30mL/分钟，己烷中0％至100％EtOAc，0.5％AcOH)提纯。将合适的级分合并，浓缩，由DCM/己烷和DCM干燥以产生{5-[4′-(1-甲磺酰氨基羰基-环丙基)-联苯-4-基]-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基}-氨基甲酸(R)-1-苯基-乙酯(98.5mg，64％产率)。LC/MS对于C29H29N5O5S(m/e)计算559，实测值560(M+H，ES+)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 11.16(br.s.，1H)，9.93(br.s.，1H)，7.80(d，J＝7.8Hz，2H)，7.62-7.76(m，4H)，7.06-7.57(m，7H)，5.65-5.93(m，1H)，3.85(s，3H)，3.20(s，3H)，1.38-1.76(m，5H)，1.20(br.s.，2H)。
实施例13
{5-[4′-(1-甲磺酰氨基羰基-环丙基)-联苯-4-基]-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基}-氨基甲酸(R)-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙酯
在20mL小瓶中，将5-(4-溴-苯基)-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-甲酸(114.3mg，405μmol)，(R)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙醇(84.8mg，446μmol)和三乙胺(90.2mg，124μL，891μmol)与甲苯(5mL)合并以给出无色溶液并且向其加入DPPA(167mg，131μL，608μmol)。将反应小瓶密封，在干燥区中在65℃加热3小时，并且允许冷却至室温过夜。将反应浓缩，由DCM/己烷干燥，溶解在矿物油DCM中并通过快速色谱(硅胶，己烷中0％至60％EtOAc)提纯。将合适的级分合并，浓缩，由DCM/己烷干燥以产生[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙酯(130mg，68.4％产率)，为白色固体。LC/MS对于C19H16BrF3N4O2(m/e)计算468/470，实测值469/471(M+H，ES+)。
在20mL小瓶中，将[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙酯(123.7mg，264μmol)、N-{1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羰基}-甲烷亚磺基酰胺(110mg，301μmol)、DPPF(36mg，64.9μmol)和PdCl2(dppf)CH2Cl2(40mg，49.0μmol)与DMF(5mL，用氮鼓泡贯穿20分钟)合并以给出浅棕色/红色溶液。向其加入2N Na2CO3(527μl，1.05mmol，用氮鼓泡贯穿20分钟)，将红色混合物(看起来像盐沉淀)氮鼓泡贯穿1分钟。将小瓶密封，放在干燥区中，并且在80℃加热4小时。将反应用乙酸乙酯(75mL)和0.1M HCl(100mL)稀释。使层分离。将水层用乙酸乙酯萃取(75mL)。将有机层用盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤，浓缩，并且由DCM/己烷干燥以给出粗材料(311mg)。将粗材料溶解在矿物油DCM中并通过快速色谱(硅胶，24g Redisep，30mL/分钟，己烷中0％至100％EtOAc，0.5％AcOH)提纯。将合适的级分合并，浓缩，由DCM/己烷干燥以产生{5-[4′-(1-甲磺酰氨基羰基-环丙基)-联苯-4-基]-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基}-氨基甲酸(R)-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙酯(69.2mg，41.8％产率)，为棕色固体。C30H28F3N5O5S(m/e)627，实测值628(M+H，ES+)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 11.16(br.s.，1H)，9.47-10.15(m，1H)，7.53-7.94(m，10H)，7.41(d，J＝8.3Hz，2H)，5.89(br.s.，1H)，3.86(br.s.，3H)，3.20(s，3H)，1.60(br.s.，3H)，1.47-1.53(m，2H)，1.20(d，J＝1.8Hz，2H)。
实施例14
(4-{4-[1-甲基-5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-苯基}-环己基)-乙酸
步骤1：5-(4-溴苯基)-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-甲酸苄酯的制备
向5-(4-溴苯基)-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-甲酸(209mg，0.74mmol)和碳酸氢钠(187mg，2.22mmol)在DMF(10mL)中的悬浮液在室温在氮氛下加入过量的苄基溴(380mg，264μL，2.22mmol)。将所得到的无色反应将混合物搅拌15h，此时LC/MS和TLC分析指示不存在原材料。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯(2x 70mL)萃取。将合并的萃取物用盐水溶液洗涤并在无水MgSO4上干燥。过滤和浓缩给出粗无色油，将其使用ISCO(40g)柱色谱用己烷中的乙酸乙酯(0-60％)洗脱提纯。收集所需的级分并且将溶剂在真空下移除以分离5-(4-溴苯基)-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-甲酸苄酯，为粘性油(275mg，99％产率)。LC/MS对于C17H14BrN3O2(m/e)计算373，实测值373.8[M+H，ES+]。
步骤2：2-(4-碘环己基)乙酸乙酯的制备
向2-(4-羟基环己基)乙酸乙酯(3g，16.1mmol)、碘(6.13g，24.2mmol)、咪唑(1.64g，24.2mmol)和三苯基膦(6.34g，24.2mmol)的混合物在室温在氮氛下加入二氯甲烷(100mL)。将所得到的棕色悬浮液搅拌15h，此时TLC分析指示不存在原材料。之后，将溶剂在真空下移除并且大部分残留物溶解在乙酸乙酯(～500mL)中并且一些残留物不溶解，通过1H NMR发现其为Ph3PO。将乙酸乙酯溶液用水和甲醇的溶液(3∶1)洗涤两次以移除余下的三苯基膦氧化物并且之后用盐水溶液洗涤。将有机层在无水MgSO4上干燥，过滤，并且浓缩以给出粗残留物，将其使用ISCO(120g)柱色谱用己烷中的乙酸乙酯洗脱(0-50％)提纯。将所需的级分合并，并将溶剂在真空下移除，以获得2-(4-碘环己基)乙酸乙酯(3.39g，71.1％产率)，为粘性浅黄色油。该产物的1H NMR指示，它含有～30-40％的消除产物(烯烃)，其在TLC上不可分离。
步骤3：5-[4-(4-乙氧基羰基甲基-环己基)-苯基]-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-甲酸苄酯的制备
在配备有加液漏斗和温度计的3颈50mL RB烧瓶中在室温在氮氛下装入锌尘，99.9％(490mg，7.5mmol)。之后，将漏斗在真空下用氮吹扫并加入THF(2mL)以覆盖锌尘。加入1，2-二溴乙烷(60.6mg，27.8μL，0.322mmol)并将混合物用热枪加热直至乙烯气体的释放停止。之后，将悬浮液冷却至室温并加入氯三甲基硅烷(35.0mg，40.8μL，0.322mmol)并将混合物在室温搅拌15分钟。之后，将2-(4-碘环己基)乙酸乙酯(740mg，2.5mmol)在THF(2mL和1mL用于洗涤)中的溶液在5分钟内逐滴加入。在加入之后，将反应混合物用油浴加热至～60℃并搅拌3h，此时水解反应混合物的TLC分析指示不存在原材料。之后，加热停止并且允许过量的锌尘沉淀(15h)以给出无色溶液。
在另一个2颈25mL RB烧瓶中，装有乙酸钯(II)(18.1mg，0.081mmol)和2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基联苯基(66.2mg，0.162mmol)并且将烧瓶用氮气吹扫。之后，加入THF(1mL)并且将所得到的浅棕色悬浮液搅拌5分钟，之后在室温在氮氛下加入5-(4-溴苯基)-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-甲酸苄酯(120mg，0.322mmol)在THF(3mL)中的溶液。之后，将上面制备的无色锌溶液加入至该混合物。在加入过程中，它变为棕色溶液，之后将其加热至60℃并搅拌5h，此时水解的反应混合物的TLC分析指示不存在原材料。之后，将其冷却至室温并用饱和氯化铵溶液和乙酸乙酯稀释。将两层分离并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用盐水溶液洗涤并在无水MgSO4上干燥。干燥剂的过滤和滤液的浓缩给出粗浅黄色残留物，将其使用ISCO(80g)柱用己烷中的乙酸乙酯洗脱(0-100％)提纯。将所需的级分合并，并将溶剂在真空下移除，以获得5-[4-(4-乙氧基羰基甲基-环己基)-苯基]-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-甲酸苄酯(55mg，37.0％产率)，为浅棕色油。LC/MS对于C27H31N3O4(m/e)计算461，实测值462.1[M+H，ES+]。
步骤4：5-[4-(4-乙氧基羰基甲基-环己基)-苯基]-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-甲酸的制备
向5-[4-(4-乙氧基羰基甲基-环己基)-苯基]-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-甲酸苄酯(51mg，0.11mmol)和10％Pd/C(58.8mg，0.552mmol)的混合物在室温在氮氛下加入乙酸乙酯(5mL)。之后，将氮用氢气球置换并将黑色反应混合物在氢氛下搅拌15h，此时TLC分析指示不存在原材料。之后，将反应混合物过滤并将木炭用热乙酸乙酯(50mL)，THF(25mL)，CH3CN(75mL)和乙醇(25mL)洗涤。将滤液在真空下浓缩并将残留物在高真空下干燥以获得5-[4-(4-乙氧基羰基甲基-环己基)-苯基]-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-甲酸(40mg，97.5％产率)，为白色固体。LC/MS对于C20H25N3O4(m/e)计算371，实测值372.3[M+H，ES+]。
步骤5：(4-{4-[1-甲基-5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-苯基}-环己基)-乙酸乙酯的制备
向5-[4-(4-乙氧基羰基甲基-环己基)-苯基]-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-甲酸(37mg，0.099mmol)在甲苯(5mL)中的浅棕色溶液在室温加入三乙胺(20.2mg，27.8μL，0.199mmol)。在室温向所得到的溶液加入二苯基磷酰基叠氮化物(30.2mg，23.6μL，0.11mmol)之后加入(R)-1-苯基乙醇(13.4mg，13.2μL，0.11mmol)。将所得到的溶液用油浴加热至81℃并搅拌1h，此时TLC分析指示不存在原材料。之后，将反应混合物冷却至室温并将溶剂在真空下移除。将粗残留物用二氯甲烷(10mL)处理并过滤。将滤液装载至ISCO(40g)柱色谱上用己烷中的乙酸乙酯(0-100％)洗脱。将所需的级分合并，并将溶剂在真空下移除以获得(4-{4-[1-甲基-5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-苯基}-环己基)-乙酸乙酯(17mg，35％产率)，为白色固体。LC/MS对于C28H34N4O4(m/e)计算490，实测值491.3[M+H，ES+]。
步骤6：(4-{4-[1-甲基-5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-苯基}-环己基)-乙酸的制备
向(4-{4-[1-甲基-5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-苯基}-环己基)-乙酸乙酯(15mg，0.031mmol)在THF(2mL)和乙醇(2mL)中的溶液在室温加入氢氧化钠(310μL，0.31mmol)的1.0M溶液。将所得到的无色溶液搅拌15h，此时TLC分析指示不存在原材料。之后，将溶剂在真空下移除并将碱性水层用1N HCl中和。将所得到的固体通过过滤收集并用水和己烷洗涤。在空气干燥之后，分离(4-{4-[1-甲基-5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-苯基｝-环己基)-乙酸(10mg，71％产率)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δppm 12.04(br.s，1H)，9.85(br.s.，1H)，7.62(d，J＝7.3Hz，2H)，6.84-7.54(m，7H)，5.78(br.s.，1H)，3.83(s，3H)，2.16(d，J＝6.8Hz，2H)，1.65-1.93(m，5H)，1.39-1.64(m，5H)，1.01-1.35(m，3H)。LC/MS对于C26H30N4O4(m/e)计算462，实测值463.3[M+H，ES+]。
实施例15
使用荧光成像读板仪(FLIPR)的钙流量试验
细胞培养条件：含有人重组LPAl溶血磷脂受体的ChemiScreen钙优化的稳定细胞系购自Chemicon International，Inc./Millipore。将细胞在补充有10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺、100U/mL青霉素/100μg/mL链霉素、1X非必要氨基酸、10mM HEPES和0.25mg/mL遗传霉素(Geneticin)的DMEM-高葡萄糖中培养。将细胞用胰蛋白酶-EDTA收获并使用ViaCount试剂计数。用完全培养基将细胞悬浮液体积调节至2.0x 105细胞/mL。将50μL等份分配至384孔黑色/透明组织培养处理过的板(BD)，并且将微板放置在37℃培养箱中过夜。之后数天，将该板在试验中使用。
染料加载和测试：通过将一瓶的内含物溶解至含有20mM HEPES和2.5mM丙磺舒(probenecid)的100mL Hank’s Balanced Salt Solution中制备加载缓冲液(Loading Buffer)(FLIPR钙-4，Molecular Devices)。将板装载至Biotek洗板器上，将培养基移除并用含有20mM HEPES和2.5mM丙磺舒(probenecid)的20μL的Hank’s Balanced Salt Solution替代，接着是25μL的加载缓冲液。之后将板在37℃温育30分钟。
在温育过程中，通过加入90μL的HBSS/20mM HEPES/0.1％BSA缓冲液至2μL的连续稀释的化合物制备测试化合物。为制备连续稀释物，在100％DMSO中制备10mM的化合物原液。如下建立化合物稀释板：孔#1接收29μL的化合物原液和31μL DMSO；孔2-10接收40μL的DMSO。在混合之后，将20μL的溶液从孔＃1转移至孔#2中；之后用1∶3连续稀释10步；将2μL的稀释化合物转移至384孔“试验板”的孔中，一式两份，并且之后加入90μL的缓冲液。
在温育之后，将细胞板和“试验”板两者置于FLIPR，并且将20μL的稀释化合物通过FLIPR转移至细胞板。通过FLIPR监控化合物加入以检测化合物的任何激动活性。之后将板在室温避光温育30分钟。在温育之后，将板返回至FLIPR，并且将20μL的4.5X浓缩激动剂加入至细胞板。在试验过程中，每1.5秒由细胞板的所有384孔同时取得荧光读数。取五次读数，以建立稳定基线，之后将20μL的样品迅速地(30μL/秒)并同时地加入至细胞板的每个孔。在样品加入之前、过程中和之后在100秒的全部经过时间内连续地监控荧光。测定在激动剂加入之后每个孔中的响应(峰值荧光的增加)。在配体刺激之前，使用来自每个孔的初始荧光读数作为用于来自该孔的数据的零基线值。将响应表示为缓冲液对照的％抑制。通过将10浓度的百分比抑制数据使用Genedata Condoseo程序拟合至S形剂量响应(4参数逻辑)模型[模型205，F(x)＝(A+(B-A)/(1+((C/x)^D))))]，计算被定义为缓冲液对照的50％抑制所需的化合物浓度的IC50值。本发明的代表化合物的拮抗剂活性提供在下表1中：
表1：LPAR1和LPAR3拮抗剂活性
应当明白的是，本发明不限于上面描述的本发明的特定实施方案，因为可以进行特定实施方案的变体并且仍落在后附权利要求书的范围之内。

Claims (18)

1.式(I)的化合物：
其中：
R1是氢或卤素；
R2是未取代的低级烷基；
R3是未取代的低级烷基，被未取代的苯基取代的低级烷基或被三氟甲基取代的苯基取代的低级烷基；并且
R4是氢、卤素、环烷基乙酸、未取代的苯基或被选自乙酸、环丙烷甲酸、环丙烷甲酸甲酯、甲磺酰氨基羰基-环丙烷和环丙基四唑的部分取代的苯基，
或其药用盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是氢或卤素；R2是未取代的低级烷基；R3是未取代的低级烷基，被未取代的苯基取代的低级烷基或被三氟甲基取代的苯基取代的低级烷基；并且R4是被甲磺酰氨基羰基-环丙烷取代的苯基，或其药用盐。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1是氢。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1是溴或氟。
5.根据权利要求1至4中的任一项所述的化合物，其中R2是甲基。
6.根据权利要求1至5中的任一项所述的化合物，其中R3是乙基或二甲基丙基。
7.根据权利要求1至5中的任一项所述的化合物，其中R3是被未取代的苯基取代的乙基。
8.根据权利要求1至5中的任一项所述的化合物，其中R3是被三氟甲基取代的苯基取代的乙基。
9.根据权利要求1至8中的任一项所述的化合物，其中R4是氢、溴或未取代的苯基。
10.根据权利要求1至8中的任一项所述的化合物，其中R4是被选自乙酸、环丙烷甲酸和环丙烷甲酸甲基的部分取代的苯基。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是：
[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-苯基-乙酯；
1-{4′-[1-甲基-5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸；
{4′-[1-甲基-5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-联苯-4-基}-乙酸；
1-(4′-{1-甲基-5-[1-(3-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-1H-[1，2，3]三唑-4-基}-联苯-4-基)-环丙烷甲酸；
1-(4′-{1-甲基-5-[(S)-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-1H-[1，2，3]三唑-4-基}-联苯-4-基)-环丙烷甲酸；
1-(4′-{1-甲基-5-[(R)-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-1H-[1，2，3]三唑-4-基}-联苯-4-基)-环丙烷甲酸；
1-{4′-[5-((R)-1，2-二甲基-丙氧基羰基氨基)-1-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸；
1-{4′-[3-甲基-5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸；
(R)-1-(4’-(1-甲基-5-((1-苯基乙氧基)羰基氨基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)联苯-3-基)环丙烷甲酸；
1-{3’-氟-4’-[1-甲基-5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸甲酯；
1-{3’-氟-4’-[1-甲基-5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸；
{5-[4′-(1-甲磺酰氨基羰基-环丙基)-联苯-4-基]-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基}-氨基甲酸(R)-1-苯基-乙酯；
{5-[4′-(1-甲磺酰氨基羰基-环丙基)-联苯-4-基]-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基}-氨基甲酸(R)-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙酯；或
(4-{4-[1-甲基-5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-苯基}-环己基)-乙酸。
12.根据权利要求1至11中的任一项所述的化合物，所述化合物用作治疗活性物质。
13.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的根据权利要求1至11中的任一项所述的化合物和治疗惰性载体。
14.根据权利要求1至11中的任一项所述的化合物用于肺纤维化的治疗或预防的用途。
15.根据权利要求1至11中的任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于肺纤维化的治疗或预防。
16.根据权利要求1至11中的任一项所述的化合物，所述化合物用于肺纤维化的治疗或预防。
17.一种用于治疗或预防肺纤维化的方法，所述方法包括将有效量的如权利要求1至11中的任一项所述的化合物向需要其的患者给药的步骤。
18.如上所述的本发明。
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