CN102245584A - 溶血磷脂酶受体的拮抗剂 - Google Patents

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CN102245584A CN2009801506164A CN200980150616A CN102245584A CN 102245584 A CN102245584 A CN 102245584A CN 2009801506164 A CN2009801506164 A CN 2009801506164A CN 200980150616 A CN200980150616 A CN 200980150616A CN 102245584 A CN102245584 A CN 102245584A
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Abstract

本文阐述为溶血磷脂酸受体的拮抗剂的化合物。本文还阐述包括本文所阐述化合物的医药组合物和药剂，以及所述拮抗剂单独和与其它化合物组合使用用于治疗LPA依赖性或LPA调介的病况或疾病的方法。

Description

溶血磷脂酶受体的拮抗剂
相关申请案交叉参考
本申请案主张于2008年12月15日申请的标题为“溶血磷脂酸受体的拮抗剂(ANTAGONISTS OF LYSOPHOSPHATIDIC ACID RECEPTORS)”的美国临时申请案第61/122,568号的权利，所述申请案以引用方式并入本文中。
技术领域
本文阐述化合物、制备所述化合物的方法、包含所述化合物的医药组合物和药剂，和使用所述化合物治疗、预防或诊断与一种或一种以上溶血磷脂酸(LPA)受体相关的疾病、病症或病况的方法。
背景技术
溶血磷脂是膜衍生的生物活性脂质介体。溶血磷脂影响包括增生、分化、存活、迁移、粘附、入侵和形态发生在内的基本细胞功能。这些功能影响许多生物过程，其包括(但不限于)神经发生、血管发生、伤口愈合、纤维化、免疫和癌发生。
溶血磷脂酸(LPA)是已显示借助特异性G蛋白偶联受体(GPCR)组以自分泌和旁分泌方式起作用的溶血磷脂。结合至其同源GPCR的LPA(LPA1、LPA2、LPA3、LPA4、LPA5、LPA6)活化细胞内信号传导途径以产生各种生物反应。发现LPA受体的拮抗剂可用于治疗LPA起作用的疾病、病症或病况。
发明内容
在一方面中，本文提供式(I)化合物，其抑制溶血磷脂酸(LPA)的生理活性，且因此可用作治疗或预防抑制LPA的生理活性有用的疾病的药剂，例如，涉及LPA受体的疾病、疾病的病源或病理涉及LPA受体的疾病或LPA受体以其它方式与疾病的至少一个症状相关的疾病。在相关方面中，所述化合物可用作药剂来治疗或预防与用于治疗疾病或病症的不同治疗剂或治疗活动(例如，辐射、手术等)的应用相关的副作用、并发症或不良事件。
在一方面中，式(I)化合物可用于治疗以下疾病：器官(肝、肾、肺、心脏等)的纤维化、肝病(急性肝炎、慢性肝炎、肝纤维化、肝硬化、门静脉高血压、再生衰竭、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝功能不良、肝血流紊乱等)、细胞增生性疾病(癌症(实体肿瘤、实体肿瘤转移、血管纤维瘤、骨髓瘤、多发性骨髓瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma)、白血病、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)等)和癌细胞的侵入性转移等)、炎性疾病(牛皮癣、肾病、肺炎等)、胃肠道疾病(刺激性肠综合症(IBS)、炎性肠疾病(IBD)、胰腺分泌异常等)、肾脏疾病、泌尿道相关疾病(良性前列腺增生症或与神经性膀胱疾病相关的症状、脊髓肿瘤、椎间盘突出症、脊椎管狭窄症、源自糖尿病的症状、下泌尿道疾病(下泌尿道阻塞等)、下泌尿道的炎性疾病、排尿障碍、尿频等)、胰脏病、与异常血管发生相关的疾病(动脉阻塞等)、硬皮病、与脑相关的疾病(脑梗塞、脑出血等)、神经性疼痛、周围神经病变等、眼部疾病(年龄相关性黄斑变性(AMD)、糖尿病性视网膜病、增生性玻璃体视网膜病变(PVR)、瘢痕性类天疱疮、青光眼过滤性手术瘢痕形成等)。在一方面中，式(I)化合物用于治疗纤维性疾病或病况。
在一方面中，本文阐述式(I)化合物、其医药上可接受的盐、溶剂合物和前药。式(I)化合物是选自LPA1、LPA2、LPA3、LPA4、LPA5和LPA6的LPA受体中至少一者的拮抗剂。在一个实施例中，式(I)化合物是LPA1的拮抗剂。在一个实施例中，式(I)化合物是LPA1及/或LPA3的拮抗剂。在一些实施例中，式(I)化合物是LPA1及/或LPA2的拮抗剂。在一些实施例中，式(I)化合物是针对LPA受体中的一者相对于其它LPA受体的选择性拮抗剂。在一些实施例中，此一选择性拮抗剂对LPA1受体具有选择性。在一些实施例中，此一选择性拮抗剂对LPA2受体具有选择性。在一些实施例中，此一选择性拮抗剂对LPA3受体具有选择性。
式(I)化合物用于治疗至少一种LPA受体被LPA活化后促成疾病、病症或病况的症状或进展的疾病、病症或病况。在一方面中，本文所述的方法、化合物、医药组合物和药剂包含LPA受体的拮抗剂。在一方面中，本文所述的方法、化合物、医药组合物和药剂包含LPA1、LPA2、或LPA3的拮抗剂或其组合。
在一方面中，本文提供式(I)化合物或其医药上可接受的盐：
Figure BPA00001389138300031
R1为-CO2H、-CO2RD、-CN、四唑基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHR10、-C(＝O)NHSO2R10或-C(＝O)NHCH2CH2SO3H；RD为H或C1-C4烷基；
L1不存在或为C1-C6亚烷基；
R3为H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基或C1-C4氟烷基；
R7为H或C1-C4烷基；
R8为H、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基；
R10为C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基或经取代或未经取代的苯基；
RA、RB和RC中的每一者独立地选自H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4烷氧基和C1-C4杂烷基；
m为0、1或2；n为0、1或2；p为0、1或2。
在一方面中，提供表1、表2、表3、图1、图2、图3、图4、图5、图6和图7中所给出化合物。
式(I)化合物是至少一种LPA受体的拮抗剂。在一些实施例中，式(I)化合物是LPA1的拮抗剂。在一些实施例中，式(I)化合物是LPA2的拮抗剂。在一些实施例中，式(I)化合物是LPA3的拮抗剂。
在一些实施例中，本文提供选自式(I)化合物的活性代谢产物、互变异构体、溶剂合物、医药上可接受的盐或前药的化合物。
在一些实施例中，提供医药组合物，其包含治疗有效量的式(I)化合物。在一些实施例中，医药组合物也含有至少一种医药上可接受的非活性成份。
在一些实施例中，提供医药组合物，其包含治疗有效量的式(I)化合物、或其医药上可接受的盐和至少一种医药上可接受的非活性成份。在一方面中，所述医药组合物经调配用于静脉内注射、皮下注射、经口投予、吸入、经鼻投予、局部投予、经眼部投予或经耳投予。在一些实施例中，所述医药组合物是片剂、丸剂、胶囊、液体、吸入剂、鼻喷雾溶液、栓剂、悬浮液、凝胶、胶体、分散液、悬浮液、溶液、乳液、软膏、洗剂、滴眼剂或滴耳剂。
在一些实施例中，所述医药组合物进一步包含一种或一种以上选自以下的额外治疗活性剂：皮质类固醇、免疫抑制剂、镇痛药、抗癌剂、消炎药、趋化因子受体拮抗剂、支气管扩张剂、白细胞三烯受体拮抗剂、白细胞三烯形成抑制剂、单酰基甘油激酶抑制剂、磷脂酶A1抑制剂、磷脂酶A2抑制剂和溶血磷脂酶D(lysoPLD)抑制剂、自分泌运动因子抑制剂、减充血剂、抗组胺剂、粘液溶解剂、抗胆碱能剂、止咳剂、祛痰药和β-2激动剂。
在一些实施例中，提供包含投予给患有LPA依赖性或LPA调介的疾病或病况的人类式(I)化合物的方法。在一些实施例中，人类已投予除式(I)化合物以外的一种或一种以上额外治疗活性剂。在一些实施例中，所述方法进一步包含投予除式(I)化合物以外的一种或一种以上额外治疗活性剂。
在一些实施例中，除式(I)化合物以外的所述一种或一种以上额外治疗活性剂选自以下：皮质类固醇、免疫抑制剂、镇痛药、抗癌剂、消炎药、趋化因子受体拮抗剂、支气管扩张剂、白细胞三烯受体拮抗剂、白细胞三烯形成抑制剂、单酰基甘油激酶抑制剂、磷脂酶A1抑制剂、磷脂酶A2抑制剂和溶血磷脂酶D(lysoPLD)抑制剂、自分泌运动因子抑制剂、减充血剂、抗组胺剂、粘液溶解剂、抗胆碱能剂、止咳剂、祛痰药和β-2激动剂。
在另一方面中，是式(I)化合物在制造药剂中的用途，所述药剂用于治疗其中至少一种LPA受体的活性促成疾病或病况的病理及/或症状的疾病、病症或病况。在此方面的一个实施例中，LPA受体选自LPA1、LPA2、LPA3、LPA4、LPA5和LPA6。在一些实施例中，LPA受体是LPA1。在一些实施例中，LPA受体是LPA2。在一些实施例中，LPA受体是LPA3。在一些实施例中，所述疾病或病况是本文指定的疾病或病况中的任一者。
还提供抑制哺乳动物中的LPA的生理活性的方法，其包含投予给有需要的哺乳动物治疗有效量的式(I)化合物或其医药上可接受的盐。在一方面中，提供用于治疗哺乳动物的LPA依赖性或LPA调介的疾病或病况的药剂，其包含治疗有效量的式(I)化合物。
在一些情形中，本文揭示式(I)化合物在制造用于治疗LPA依赖性或LPA调介的疾病或病况的药剂中的用途。
在一些情形中，本文揭示式(I)化合物在治疗或预防LPA依赖性或LPA调介的疾病或病况中的用途。
在一方面中，是用于治疗或预防哺乳动物的LPA依赖性或LPA调介的疾病或病况的方法，其包含投予治疗有效量的式(I)化合物。
在一方面中，LPA依赖性或LPA调介的疾病或病况包括(但不限于)器官或组织的纤维化、瘢痕形成、肝病、皮肤病、癌症、心血管疾病、呼吸疾病或病况、炎性疾病、胃肠道疾病、肾脏疾病、泌尿道相关疾病、下泌尿道的炎性疾病、排尿障碍、尿频、胰脏病、动脉阻塞、脑梗塞、脑出血、疼痛、周围神经病变和纤维肌痛。
在一些实施例中，LPA依赖性或LPA调介的疾病或病况选自特发性肺纤维化；不同病源的其它弥漫性实质性肺病，其包括医源性药物诱发的纤维化、职业及/或环境诱发的纤维化、肉芽肿病(结节病、过敏性肺炎)、胶原血管病、肺泡蛋白沉积症、朗格汉斯细胞肉芽肿病(langerhans cell granulomatosis)、淋巴管平滑肌增多症、遗传疾病(赫门斯基-布德拉克氏综合症(Hermansky-Pudlak Syndrome)、结节性硬化症、多发性神经纤维瘤、代谢储存病症、家族间质性肺病)；辐射诱发的纤维化；慢性阻塞性肺病(COPD)；硬皮病；博莱霉素(bleomycin)诱发的肺纤维化；慢性哮喘；硅肺病；石棉诱发的肺纤维化；急性呼吸窘迫综合症(ARDS)；肾纤维化；肾小管间质纤维化；肾小球肾炎；局灶节段性肾小球硬化；IgA肾病变；高血压；奥尔波特综合症(Alport)；肠纤维化；肝纤维化；肝硬化；酒精诱发的肝纤维化；毒品/药物诱发的肝纤维化；血色素沉着症；非酒精性脂肪性肝炎(NASH)；胆管损伤；原发性胆汁性肝硬化；感染诱发的肝纤维化；病毒诱发的肝纤维化；和自身免疫性肝炎；角膜瘢痕形成；肥大性瘢痕形成；迪普雷病(Dupuytren disease)、瘢痕瘤、皮肤纤维化；皮肤硬皮病；脊髓损伤/纤维化；骨髓纤维化；血管再狭窄；动脉粥样硬化；动脉硬化；韦格纳氏肉芽肿病(Wegener′s granulomatosis)；佩罗尼氏病(Peyronie′s disease)、慢性淋巴细胞性白血病、肿瘤转移、移植器官排斥、子宫内膜异位症、新生儿呼吸窘迫综合症和神经性疼痛。
在一方面中，提供治疗或预防哺乳动物的器官纤维化的方法，其包含投予给有需要的哺乳动物治疗有效量的式(I)化合物或其医药上可接受的盐。
在一些实施例中，器官纤维化包含肺纤维化、肾脏纤维化或肝纤维化。
在一方面中，提供改进哺乳动物肺功能的方法，其包含投予给有需要的哺乳动物治疗有效量的式(I)化合物或其医药上可接受的盐。在一方面中，哺乳动物已经诊断患有肺纤维化。
在一方面中，本文所揭示化合物可用于治疗哺乳动物的特发性肺纤维化(寻常性间质性肺炎)。
在一些实施例中，本文所揭示化合物用于治疗哺乳动物的弥漫性实质性间质性肺病：医源性药物诱发的肺病、职业/环境性肺病(农民肺(Farmer lung))、肉芽肿病(结节病、过敏性肺炎)、胶原血管病(硬皮病和其它疾病)、肺泡蛋白沉积症、朗格汉斯细胞肉芽肿病、淋巴管平滑肌增多症、赫门斯基-布德拉克氏综合症、结节性硬化症、多发性神经纤维瘤、代谢储存病症、家族间质性肺病。
在一些实施例中，本文所揭示化合物用于治疗哺乳动物与慢性排斥相关的移植后纤维化：肺移植的闭塞性支气管炎。
在一些实施例中，本文所揭示化合物用于治疗哺乳动物的皮肤纤维化：皮肤硬皮病、迪普雷病、瘢痕瘤。
在一方面中，本文所揭示化合物用于治疗哺乳动物的有或没有肝硬化的肝纤维化：毒品/药物诱发的疫病(血色素沉着症)、酒精性肝病、病毒性肝炎(B型肝炎病毒、C型肝炎病毒、HCV)、非酒精性肝病(NASH)、代谢性疫病和自身免疫病。
在一方面中，本文所揭示化合物用于治疗哺乳动物的肾脏纤维化：肾小管间质纤维化、肾小球硬化。
在涉及治疗LPA依赖性疾病或病况的上述方面中的任一者是除投予具有式(I)结构的化合物以外还包含投予至少一种额外试剂的其它实施例。在各种实施例中，以任一顺序(包括同时)投予每一试剂。
在本文所揭示实施例中的任一者中，哺乳动物是人类。
在一些实施例中，本发明所提供的化合物投予给人类。在一些实施例中，本发明所提供的化合物经口投予给人类。
在一些实施例中，本发明所提供的化合物用作至少一种LPA受体的拮抗剂。在一些实施例中，本发明所提供的化合物用于抑制至少一种LPA受体的活性或用于治疗将受益于至少一种LPA受体的活性的抑制的疾病或病况。在一方面中，LPA受体是LPA1。
在其它实施例中，本发明所提供的化合物用于调配用以抑制LPA1活性的药剂。
从以下详细说明可明了本文所述化合物、方法和组合物的其它目的、特征和优点。然而，应了解，尽管详细说明和具体实例指示具体实施例，但仅以图解说明的方式给出，这是因为所属领域的技术人员从此详细说明将明了在本发明的精神和范围内的各种变化和修改。
附图说明
图1.本文所述化合物的图解说明性实例。
图2.本文所述化合物的图解说明性实例。
图3.本文所述化合物的图解说明性实例。
图4.本文所述化合物的图解说明性实例。
图5.本文所述化合物的图解说明性实例。
图6.本文所述化合物的图解说明性实例。
图7.本文所述化合物的图解说明性实例。
具体实施方式
溶血磷脂(例如，溶血磷脂酸(LPA))影响包括细胞增生、分化、存活、迁移、粘附、入侵和形态发生在内的基本细胞功能。这些功能影响许多生物过程，其包括神经发生、血管发生、伤口愈合、免疫和癌发生。
LPA经由特异性G蛋白-偶联受体(GPCR)组以自分泌的旁分泌的方式起作用。结合至其同源GPCR的LPA(LPA1、LPA2、LPA3、LPA4、LPA5、LPA6)活化细胞内信号传导途径以产生各种生物反应。
LPA起到生物效应分子的作用，且具有多种生物作用，例如(但不限于)对血压、血小板活化和平滑肌收缩的效应，和各种细胞效应(其包括细胞生长、细胞变圆、神经突收缩和肌动蛋白应激纤维形成和细胞迁移)。LPA的效应主要是调介受体。
LPA活化LPA受体(LPA1、LPA2、LPA3、LPA4、LPA5、LPA6)可调介一系列下游信号传导级联。实际途径和所实现终点取决于一系列变量，其包括受体使用、细胞类型、受体或信号传导蛋白的表达水平和LPA浓度。几乎所有哺乳动物细胞、组织和器官都共表达若干LPA受体亚型，此指示LPA受体以协同方式传导信号。LPA1、LPA2和LPA3共享高氨基酸序列相似性。
阐释性生物活性
LPA调控纤维母细胞在伤口愈合中的许多重要功能，其包括增生、迁移、分化和收缩。在伤口愈合中需要纤维母细胞增生以填充开放性伤口。与此相反，纤维化的特征在于肌纤维母细胞的强烈增生和累积，肌纤维母细胞积极地合成ECM和促炎性细胞因子。LPA可增加或抑制伤口愈合中重要的细胞类型的增生。
组织损伤引发一系列复杂的宿主伤口愈合反应；如果成功，则这些反应恢复正常组织结构和功能。若不成功，则这些反应可导致组织纤维化和功能丧失。
许多肌营养不良的特征在于渐进性衰弱和肌肉组织萎缩和广泛纤维化。已显示，经培养成肌细胞的LPA处理诱发结缔组织生长因子(CTGF)的显著表达。CTGF随后诱发胶原、纤连蛋白和整合素表达且诱发这些成肌细胞去分化。利用LPA处理各种细胞类型诱发CTGF的可重现且高水平诱发。CTGF是促纤维化细胞因子，其在TGFβ下游且与TGFβ同时进行信号传导。
LPA和LPA1在肺纤维化中起关键致病作用。纤维母细胞化学吸引剂活性在患有肺纤维化的患者的肺中起重要作用。LPA1-受体刺激的促纤维化效应由LPA1-受体调介的血管渗漏和增加的纤维母细胞募集来解释，二者均是促纤维化事件。LPA-LPA1途径在IPF中起调介纤维母细胞迁移和血管渗漏的作用。最终结果是表征此纤维化病况的异常愈合过程。
LPA-LPA2途径促使肺纤维化中的TGF-β途径的活化。在一些实施例中，抑制LPA2的化合物在治疗肺纤维化中显示功效。在一些实施例中，抑制LPA1和LPA2二者的化合物与仅抑制LPA1或LPA2的化合物相比显示改进的治疗肺纤维化的功效。
LPA和LPA1参与肾纤维化的病源。在使LPA1受体无效(LPA1(-/-))的小鼠中，肾脏纤维化的发展显著衰减。用LPA受体拮抗剂Ki16425治疗的单侧输尿管阻塞(UUO；肾脏纤维化之动物模型)的小鼠接近类似于LPA1(-/-)小鼠。
LPA与肝病和纤维化相关。在肝炎患者和与纤维化增加相关的肝损伤动物模型中，血浆LPA水平和血清自体毒素升高。LPA还调控肝细胞功能。LPA1和LPA2受体由小鼠肝星形细胞表达且LPA刺激肝肌纤维母细胞的迁移。
LPA参与眼睛中的伤口愈合。在正常兔角膜上皮细胞、角膜细胞和内皮细胞中可检测到LPA1和LPA3受体且在损伤后的角膜上皮细胞中LPA1和LPA3表达增加。
LPA存在于兔子眼睛的房水和泪腺液中且在兔角膜损伤模型中这些水平增加。
LPA诱发兔角膜内皮细胞和上皮细胞中的肌动蛋白应激纤维形成且促进收缩角膜纤维母细胞。LPA还刺激人类视网膜色素上皮细胞的增生。
LPA与心肌梗塞和心脏纤维化相关。在心肌梗塞(MI)后，患者中血清LPA水平增加，且LPA刺激大鼠心脏纤维母细胞的增生和胶原产生(纤维化)。LPA1和LPA3两种受体在人类心脏组织中均高度表达。
在一方面中，式(I)化合物用于治疗或预防哺乳动物的纤维化。在一方面中，式(I)化合物用于治疗或预防哺乳动物的器官或组织的纤维化。
本文所用的术语“纤维化”或“纤维化病症”是指与细胞及/或纤连蛋白及/或胶原的异常累积及/或增加的纤维母细胞募集相关的病况，且包括(但不限于)个别器官或组织(例如，心脏、肾、肝、关节、肺、胸膜组织、腹膜组织、皮肤、角膜、视网膜、肌肉骨骼和消化道)的纤维化。
涉及纤维化的例示性疾病、病症或病况包括(但不限于)：与纤维化相关的肺病，例如，特发性肺纤维化、继发于全身性炎性疾病(例如类风湿性关节炎、硬皮病、狼疮)的肺纤维化、隐原性纤维化肺泡炎、辐射诱发的纤维化、慢性阻塞性肺病(COPD)、硬皮病、慢性哮喘、硅肺病、石棉诱发的肺或胸膜纤维化、急性肺损伤和急性呼吸窘迫(包括细菌肺炎诱发的、创伤诱发的、病毒肺炎诱发的、呼吸机诱发的、非肺败血症诱发的及抽吸诱发的急性呼吸窘迫)；与损伤/纤维化相关的慢性肾病(肾纤维化)，例如，继发于全身性炎性疾病(例如狼疮和硬皮病)的肾小球肾炎、糖尿病、肾小球肾炎、局灶节段性肾小球硬化、IgA肾病、高血压、同种异体移植排斥和奥尔波特综合症；肠纤维化，例如，硬皮病和辐射诱发的肠纤维化；肝纤维化，例如，肝硬化、酒精诱发的肝纤维化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、胆管损伤、原发性胆汁性肝硬化、感染或病毒诱发的肝纤维化(例如，慢性HCV感染)、和自身免疫性肝炎；头颈纤维化，例如，辐射诱发的头颈纤维化；角膜瘢痕形成，例如，LASIK(激光辅助原位角膜磨削术)、角膜移植和小梁切除术中的角膜瘢痕形成；肥大性瘢痕形成和瘢痕瘤，例如，烧伤诱发或手术中的肥大性瘢痕形成及瘢痕瘤；和其它纤维性疾病，例如，结节病、硬皮病、脊髓损伤/纤维化、骨髓纤维化、血管再狭窄、动脉粥样硬化、动脉硬化、韦格纳氏肉芽肿病、混合结缔组织疾病和佩罗尼氏病。
在一方面中，患有以下非限制性例示性疾病、病症或病况中的一者的哺乳动物将受益于利用式(I)化合物的疗法：动脉粥样硬化、血栓形成、心脏病、脉管炎、瘢痕组织的形成、再狭窄症、静脉炎、COPD(慢性阻塞性肺病)、肺动脉高血压、肺纤维化、肺炎症、肠粘连、膀胱纤维化和膀胱炎、鼻道纤维化、鼻窦炎、由中性白细胞介导的炎症和由纤维母细胞介导的纤维化。
在一方面中，式(I)化合物用于治疗哺乳动物的皮肤病。皮肤病包括(但不限于)皮肤的增生性或炎性病症，例如，特应性皮炎、大疱病症、成胶质病、牛皮癣、牛皮癣病损、皮炎、接触性皮炎、湿疹、荨麻疹、酒糟鼻、伤口愈合、瘢痕形成、肥大性瘢痕形成、瘢痕瘤、川崎病(Kawasaki Disease)、酒糟鼻、薛格连-拉松综合症(Sjogren-LarssoSyndrome)、荨麻疹。
在一些实施例中，提供减少哺乳动物的肺损伤、血管渗漏、炎症及/或纤维化的方法，其包含向所述哺乳动物投予选择性LPA1受体拮抗剂。在一些实施例中，提供减少哺乳动物的肺损伤、血管渗漏、炎症和纤维化的方法，其包含向所述哺乳动物投予选择性LPA1受体拮抗剂。在一些实施例中，提供使哺乳动物的纤维化衰减的方法，其包含投予选择性LPA1受体拮抗剂。在一些实施例中，提供使哺乳动物的组织重塑和纤维化衰减的方法，其包含投予选择性LPA1受体拮抗剂。
在一些实施例中，提供降低哺乳动物中的细胞因子产生的方法，其包含投予选择性LPA1受体拮抗剂。在一些实施例中，包含投予选择性LPA1受体拮抗剂的降低哺乳动物中的细胞因子产生的方法使得哺乳动物中的组织损害和纤维化减少。
在一些实施例中，提供治疗哺乳动物的纤维化的方法，其包含向所述哺乳动物投予选择性LPA1受体拮抗剂。在一些实施例中，提供治疗哺乳动物的纤维化同时维持所述哺乳动物的体重的方法，其包含向所述哺乳动物投予选择性LPA1受体拮抗剂。在一些实施例中，提供治疗哺乳动物的呼吸疾病的方法，其包含向所述哺乳动物投予选择性LPA1受体拮抗剂。
在一些实施例中，提供利用选择性LPA1受体拮抗剂治疗哺乳动物的纤维化的方法，其中哺乳动物的纤维化不响应利用吡非尼酮(pirfenidone)进行的治疗。在一些实施例中，LPA1受体拮抗剂是式(I)化合物。
如实例中所显示，在各种纤维化动物模型中，选择性LPA1受体拮抗剂减少肺纤维化、肾纤维化和肝纤维化。
LPA在组织损伤后释放。LPA1在引发神经性疼痛中起作用。在一方面中，式(I)化合物用于治疗哺乳动物的疼痛。在一方面中，疼痛是急性疼痛或慢性疼痛。在另一方面中，疼痛是神经性疼痛。在另一方面中，疼痛是癌症疼痛。在一方面中，式(I)化合物用于治疗纤维肌痛。
溶血磷脂受体信号传导在癌症的病源中起作用。溶血磷脂酸(LPA)和其G蛋白-偶联受体(GPCR)LPA1、LPA2及/或LPA3在若干类型的癌症发展中起作用。
LPA通过增加细胞的运动性和侵入性促使肿瘤发生。LPA涉及卵巢癌的引发或进展。卵巢癌患者的腹水液中存在显著浓度(2μM至80μM)的LPA。与正常卵巢表面上皮细胞相比，LPA受体(LPA2和LPA3)在卵巢癌细胞中也过表达。LPA还涉及前列腺癌、乳癌、黑素瘤、头颈癌、肠癌(结肠直肠癌)、甲状腺癌、胶质母细胞瘤和其它癌症的引发或进展。
LPA受体调介胰腺癌细胞系的迁移和入侵：Ki16425和LPA1特异性siRNA响应胰腺癌患者的LPA和腹膜液(腹水)有效地阻断活体外迁移；另外，Ki16425阻断高腹膜转移胰腺癌细胞系的LPA诱发和腹水诱发的入侵活性(山田(Yamada)等人，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)，279，6595-6605，2004)。
结肠直肠癌细胞系显示LPA1 mRNA的显著表达且通过细胞迁移和血管生成因子的产生来响应LPA。LPA受体的过表达在甲状腺癌的致病机理中起作用。LPA3最初是从前列腺癌细胞克隆，此与LPA诱发前列腺癌细胞的自分泌增生的能力一致。
在许多类型的癌症中，LPA在癌症进展中起刺激作用。LPA是从前列腺癌细胞系产生且诱发其增生。LPA借助LPA1信号传导诱发人类结肠癌DLD1细胞增生、迁移、粘附和分泌血管生成因子。在其它人类结肠癌细胞系(HT29和WiDR)中，LPA增强细胞增生和血管生成因子的分泌。在其它结肠癌细胞系中，LPA2和LPA3受体活化造成细胞增生。LPA1与骨转移相关且Ki16425已显示在活体内抑制至骨的转移(布赤若巴(Boucharaba)等人，美国科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci USA)，103，9643-9648，2006)。
在一方面中，式(I)化合物用于治疗癌症。在一方面中，式(I)化合物用于治疗恶性和良性增生性疾病。在一方面中，式(I)化合物用于预防或减少肿瘤细胞的增生；癌症、胸膜间皮瘤或腹膜间皮瘤的入侵和转移；癌症疼痛、骨转移。在一方面中是治疗哺乳动物的癌症的方法，所述方法包含投予给哺乳动物式(I)化合物和第二治疗剂，其中所述第二治疗剂是抗癌剂。在一些实施例中，也使用辐射疗法。
癌症的类型包括(但不限于)处于有转移或没有转移的疾病的任一阶段的实体肿瘤(例如，以下的实体肿瘤：膀胱、肠、脑、乳房、子宫内膜、心脏、肾、肺、淋巴组织(淋巴瘤)、卵巢、胰腺或其它内分泌器官(甲状腺)、前列腺、皮肤(黑素瘤或基底细胞癌))或血液肿瘤(例如，白血病)。
在一方面中，LPA是呼吸疾病的致病机理的促成因素。LPA的促炎效应包括肥大细胞的去粒、平滑肌细胞收缩和从树突细胞释放细胞因子。LPA诱发从人类支气管上皮细胞分泌IL-8。在患有哮喘、慢性阻塞性肺病、肺结节病和急性呼吸窘迫综合症的患者的BAL流体中发现IL-8的浓度增加，且已显示IL-8加重哮喘患者的气道炎症和气道重塑。已显示LPA1、LPA2和LPA3受体均促成LPA诱发产生IL-8。
活体内投予LPA诱发气管高反应性、发痒-抓搔反应、嗜酸性粒细胞和中性白细胞的渗透及活化、血管重塑和伤害感受性屈肌反应。LPA还诱发从小鼠和大鼠肥大细胞释放组胺。在一方面中，LPA的效应经由LPA1及/或LPA3调介。在一方面中，式(I)化合物用于治疗哺乳动物的各种过敏性病症。在一方面中，式(I)化合物用于治疗哺乳动物的呼吸疾病、病症或病况。在一方面中，式(I)化合物用于治疗哺乳动物的哮喘。在一方面中，式(I)化合物用于治疗哺乳动物的慢性哮喘。
本文所用的术语“呼吸疾病”是指影响参与呼吸的器官(例如，鼻子、咽喉、喉、咽鼓管、气管、支气管、肺、相关肌肉(例如，膈和肋间物)和神经)的疾病。呼吸疾病包括(但不限于)哮喘、成人呼吸窘迫综合症和过敏性(外源性)哮喘、非过敏性(内源性)哮喘、急性严重哮喘、慢性哮喘、临床哮喘、夜间哮喘、过敏原诱发的哮喘、阿司匹林(aspirin)敏感性哮喘、运动诱发的哮喘等二氧化碳换气过度(isocapnichyperventilation)、儿童期发作性哮喘、成人期发作性哮喘、咳嗽变异性哮喘、职业性哮喘、类固醇抵抗性哮喘、季节性哮喘、季节性过敏性鼻炎、常年性过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(包括慢性支气管炎或肺气肿、肺动脉高血压、间质性肺纤维化及/或气道炎症和囊性纤维化)和缺氧。
在一方面中，本文提供式(I)化合物在治疗或预防哺乳动物的慢性阻塞性肺病中的用途，其包含向哺乳动物投予至少一次有效量的至少一种式(I)化合物。另外，慢性阻塞性肺病包括(但不限于)慢性支气管炎或肺气肿、肺动脉高血压、间质性肺纤维化及/或气道炎症和囊性纤维化。
神经系统是LPA1表达的主要部位。在一方面中，提供式(I)化合物，其用于治疗或预防哺乳动物的神经系统病症。本文所用的术语“神经系统病症”包括(但不限于)阿兹海默氏病(Alzheimer’s Disease)、脑水肿、脑缺血、中风、多发性硬化、神经病、帕金森氏病(Parkinson’s Disease)、多发性硬化、视网膜缺血、手术后认知功能障碍、偏头痛、周围神经病变/神经性疼痛、脊髓损伤、脑水肿和头部损伤。
缺血性损伤后的伤口愈合、组织生长和心肌血管发生通常引起血管发生(从先前存在的脉管系统形成新的毛细管网络)。肽生长因子和溶血磷脂控制血管内皮细胞(VEC)和周围血管平滑肌细胞(VSMC)的协调增生、迁移、粘附、分化和组装。在一方面中，调介血管发生的过程失调会导致动脉粥样硬化、高血压、肿瘤生长、类风湿性关节炎和糖尿病性视网膜病。
LPA的特异性效应是调介受体。
在一方面中，式(I)化合物用于治疗或预防哺乳动物的心血管疾病，其包括(但不限于)：心律失常(心房或心室或二者)；动脉粥样硬化和其后遗症；心绞痛；心律紊乱；心肌缺血；心肌梗塞；心脏或血管动脉瘤；血管炎；中风；四肢、器官或组织的周围阻塞性动脉病；脑、心脏、肾或其它器官或组织的缺血后再灌注损伤；内毒素性、手术性或创伤性休克；高血压、瓣膜性心脏病、心力衰竭、血压异常；休克；血管收缩(包括与偏头痛相关的血管收缩)；血管异常；炎症；限于单一器官或组织的机能不全。
在一方面中，本文提供预防或治疗血管收缩、动脉粥样硬化和其后遗症、心肌缺血、心肌梗塞、主动脉瘤、脉管炎和中风的方法，其包含向哺乳动物投予至少一次有效量的至少一种式(I)化合物或包括式(I)化合物的医药组合物或药剂。
在一方面中，本文提供减少心肌缺血及/或内毒素性休克后心脏再灌注损伤的方法，其包含向哺乳动物投予至少一次有效量的至少一种式(I)化合物。
在一方面中，本文提供减少哺乳动物的血管收缩的方法，其包含向哺乳动物投予至少一次有效量的至少一种式(I)化合物。
在一方面中，本文提供降低哺乳动物的血压或防止其升高的方法，其包含向哺乳动物投予至少一次有效量的至少一种式(I)化合物。
LPA与炎性/免疫性疾病相关。在一方面中，式(I)化合物用于治疗或预防哺乳动物的炎症。在一方面中，发现LPA1及/或LPA3的拮抗剂在治疗或预防哺乳动物的炎性/免疫性疾病中的用途。
炎性/免疫性病症的实例包括牛皮癣、类风湿性关节炎、脉管炎、炎性肠疾病、皮炎、骨关节炎、哮喘、炎性肌肉疾病、过敏性鼻炎、阴道炎、间质性膀胱炎、硬皮病、湿疹、同种异体移植或异种移植(器官、骨髓、干细胞和其它细胞和组织)移植排斥、移植物抗宿主疾病、红斑狼疮、炎性疾病、I型糖尿病、肺纤维化、皮肌炎、薛格连氏综合症(Sjogren′s syndrome)、甲状腺炎(例如，桥本氏(Hashimoto′s)和自身免疫甲状腺炎)、重症肌无力、自体免疫溶血性贫血、多发性硬化、囊性纤维化、慢性复发肝炎、原发性胆汁性肝硬化、过敏性结膜炎和特应性皮炎。
其它疾病、病症或病况
根据一方面，是治疗、预防LPA依赖性或LPA调介的疾病或病况、当其变得临床上明显时逆转、终止或减缓其进展、或治疗与LPA依赖性或LPA调介的疾病或病况相关或有关的症状的方法，其通过向哺乳动物投予式(I)化合物来实施。在某些实施例中，个体在投药时已患有LPA依赖性或LPA调介的疾病或病况，或处于发展LPA依赖性或LPA调介的疾病或病况的风险中。
在某些方面中，是预防或治疗嗜酸性粒细胞及/或嗜碱性粒细胞及/或树突细胞及/或嗜中性粒细胞及/或单核细胞及/或T细胞募集的方法，其包含向哺乳动物投予至少一次有效量的至少一种式(I)化合物。
在某些方面中，是治疗膀胱炎(包括，例如，间质性膀胱炎)的方法，其包含向哺乳动物投予至少一次治疗有效量的至少一种式(I)化合物。
根据一方面，本文所阐述的方法包括诊断或确定患者是否患有LPA依赖性或LPA调介的疾病或病况，其通过投予给个体治疗有效量的式(I)化合物并确定所述患者对治疗是否有反应来实施。
在一方面中，本文提供式(I)化合物、其医药上可接受的盐、医药上可接受的前药和医药上可接受的溶剂合物，这些是至少一种LPA受体(例如，LPA1、LPA2、LPA3)的拮抗剂且用于治疗患有一种或一种以上LPA依赖性或LPA调介的病况或疾病的患者，所述病况或疾病包括(但不限于)肺纤维化、肾纤维化、肝纤维化、瘢痕形成、哮喘、鼻炎、慢性阻塞性肺病、肺动脉高血压、间质性肺纤维化、关节炎、过敏、牛皮癣、炎性肠疾病、成人呼吸窘迫综合症、心肌梗塞、动脉瘤、中风、癌症、疼痛、增生性病症和炎性病况。在一些实施例中，LPA依赖性病况或疾病包括其中存在及/或观察到绝对或相对过量的LPA者。
在上述方面的任一者中，LPA依赖性或LPA调介的疾病或病况包括(但不限于)器官纤维化、哮喘、过敏性病症、慢性阻塞性肺病、肺动脉高血压、肺或胸膜纤维化、腹膜纤维化、关节炎、过敏、癌症、心血管疾病、成人呼吸窘迫综合症、心肌梗塞、动脉瘤、中风和癌症。
在一方面中，式(I)化合物用于改进由角膜手术(例如，激光辅助原位角膜磨削术(LASIK)或白内障手术)造成的角膜敏感性下降、由角膜变性造成的角膜敏感性下降和由此造成的干眼症状。
在一方面中，本文提供式(I)化合物在治疗或预防哺乳动物的眼部炎症和过敏性结膜炎、春季角结膜炎和乳头性结膜炎中的用途，其包含向哺乳动物投予至少一次有效量的至少一种式(I)化合物。
在一方面中，本文提供式(I)化合物在治疗或预防哺乳动物的伴有干眼症的薛格连氏病或炎性疾病中的用途，其包含向哺乳动物投予至少一次有效量的至少一种式(I)化合物。
在一方面中，LPA和LPA受体(例如，LPA1)参与骨关节炎的致病机理。在一方面中，本文提供式(I)化合物在治疗或预防哺乳动物的骨关节炎中的用途，其包含向哺乳动物投予至少一次有效量的至少一种式(I)化合物。
在一方面中，LPA受体(例如，LPA1、LPA3)促成类风湿性关节炎的致病机理。在一方面中，本文提供式(I)化合物在治疗或预防哺乳动物的类风湿性关节炎中的用途，其包含向哺乳动物投予至少一次有效量的至少一种式(I)化合物。
在一方面中，LPA受体(例如，LPA1)促成脂肪生成。在一方面中，本文提供式(I)化合物在哺乳动物中促进脂肪组织形成的用途，其包含向哺乳动物投予至少一次有效量的至少一种式(I)化合物。
化合物
在一些实施例中，本文提供具有式(I)结构的化合物或其医药上可接受的盐：
Figure BPA00001389138300151
其中
R1为-CO2H、-CO2RD、-CN、四唑基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHR10、-C(＝O)NHSO2R10或-C(＝O)NHCH2CH2SO3H；RD为H或C1-C4烷基；
L1不存在或为C1-C6亚烷基；
R3为H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基或C1-C4氟烷基；
R7为H或C1-C4烷基；
R8为H、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基；
R10为C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基或经取代或未经取代的苯基；
RA、RB和RC中的每一者独立地选自H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4烷氧基和C1-C4杂烷基；
m为0、1或2；n为0、1或2；p为0、1或2。
对于任一和所有实施例来说，取代基选自所列示替代物的子集。举例来说，在一些实施例中，R1为-CO2H、-CO2RD、-CN、四唑基或-C(＝O)NHSO2R10。举例来说，在一些实施例中，R1为-CO2H或-CO2(RD)。在一些实施例中，RD为H、-CH3或-CH2CH3。在一些实施例中，R1为-CO2H。在一些实施例中，R1为-C(＝O)NHSO2R10。在一些实施例中，R1是羧酸生物等排体。
在一些实施例中，R3为C1-C4烷基。在一些实施例中，R3为-CH3。
在一些实施例中，R7为H。
在一些实施例中，R8为H、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基。在一些实施例中，R8为H。在一些实施例中，R8为H或C1-C4烷基。在一些实施例中，R8为H。在一些实施例中，R8为H、-CH3或-CF3。在一些实施例中，R8为-CH3。在一些实施例中，R8为-CH2CH3。
在一些实施例中，R10为C1-C6烷基或经取代或未经取代的苯基。在一些实施例中，R10为C1-C6烷基。在一些实施例中，R10是经取代或未经取代的苯基。
在一些实施例中，各RA独立地选自H、F、Cl、Br、I、-CH3、-CF3、-OH、-OCF3和-OCH3。在一些实施例中，各RA独立地选自H、F、Cl、-CH3、-CF3、-OH、-OCF3和-OCH3。在一些实施例中，各RA独立地选自H、F、Cl、-CH3、-CF3和-OH。在一些实施例中，各RA独立地选自H、F、Cl、-CH3和-OH。在一些实施例中，各RA为H。
在一些实施例中，各RB独立地选自H、F、Cl、Br、I、-CH3、-CF3、-OH、-OCF3和-OCH3。在一些实施例中，各RB独立地选自H、F、Cl、-CH3、-CF3和-OH。在一些实施例中，各RB独立地选自H、F、Cl、-CH3和-OH。在一些实施例中，各RB为H。
在一些实施例中，各RC独立地选自H、F、Cl、Br、I、-CH3、-CF3、-OH、-OCF3和-OCH3。在一些实施例中，各RC独立地选自H、F、Cl、-CH3、-CF3、-OH、-OCF3和-OCH3。在一些实施例中，各RC独立地选自H、F、Cl、-CH3、-CF3和-OH。在一些实施例中，各RC独立地选自H、F、Cl和-OH。在一些实施例中，各RC独立地选自H、F和Cl。在一些实施例中，各RC为H。
在一些实施例中，m为0或1。在一些实施例中，m为0。在一些实施例中，m为1。在一些实施例中，p为0或1。在一些实施例中，p为0。在一些实施例中，p为1。在一些实施例中，n为0、1或2。在一些实施例中，n为0或1。在一些实施例中，n为0。在一些实施例中，n为1。在一些实施例中，n为2。
在一些实施例中，R1为-CO2H、-CO2RD或-C(＝O)NHSO2R10；R3为C1-C4烷基；R7为H；R10为C1-C6烷基或经取代或未经取代的苯基；各RA独立地选自H、F、Cl、Br、I、-CH3、-CF3、-OH、-OCF3和-OCH3；各RB独立地选自H、F、Cl、Br、I、-CH3、-CF3、-OH、-OCF3和-OCH3；各RC独立地选自H、F、Cl、Br、I、-CH3、-CF3、-OH、-OCF3和-OCH3；m为0或1；p为0或1。
在一些实施例中，R1为-CO2H或-CO2RD；R3为-CH3或-CH2CH3；R8为H、-CH3或-CF3；RD为H、-CH3或-CH2CH3。
在一些实施例中，R1为-CO2H；R3为-CH3；R8为-CH3；L1不存在，为-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(CH2CH3)-、-C(CH2CH3)2-、-CH2CH(CH3)-或-CH2C(CH3)2-。在一些实施例中，R1为-CO2H；R8为-CH3；L1为-CH2-。在一些实施例中，R1为-CO2H；R8为-CH3；L1为-CH2-；m为0；n为0或1；p为0。
在一些实施例中，式(I)化合物具有以下结构：
Figure BPA00001389138300171
在一些实施例中，L1不存在，为-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(CH2CH3)-或-C(CH2CH3)2-；各RC独立地选自H、F、Cl、-CH3、-CF3、-OH、-OCF3和-OCH3；m为0；n为0、1或2；p为0。
在一些实施例中，L1不存在或为-CH2-；各RC独立地选自H、F、Cl、-CH3、-CF3和-OH；n为0或1。
在一些实施例中，式(I)化合物具有以下结构：
Figure BPA00001389138300172
在一些实施例中，L1不存在，为-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(CH2CH3)-或-C(CH2CH3)2-；各RC独立地选自H、F、Cl、-CH3、-CF3、-OH、-OCF3和-OCH3；m为0；n为0、1或2；p为0。
在一些实施例中，L1不存在或为-CH2-；各RC独立地选自H、F、Cl、-CH3、-CF3和-OH；n为0或1。在一些实施例中，L1为-CH2-。
在一些实施例中，R1为-C(＝O)NHSO2R10；R3为-CH3或-CH2CH3；R8为H、-CH3或-CF3；R10为-CH3或-CH2CH3。
在一些实施例中，L1如表1及/或表2中所阐述。
在一些实施例中，
Figure BPA00001389138300173
是表1中所定义的
Figure BPA00001389138300174
在一些实施例中，是表1中所定义的
Figure BPA00001389138300182
在一些实施例中，
Figure BPA00001389138300183
是
在一些实施例中，是
在一些实施例中，式(I)化合物具有选自以下的结构：
本文涵盖上文针对多个变量所述基团的任一组合。在整个说明书中，由所属领域的技术人员选择基团和取代基来提供稳定部分和化合物。
在一些实施例中，式(I)化合物包括(但不限于)阐述于表1、表2、表3和图1至7中者。
表1：
Figure BPA00001389138300191
Figure BPA00001389138300201
Figure BPA00001389138300211
*质谱数据
表2：
Figure BPA00001389138300221
*质谱数据
表3：
Figure BPA00001389138300222
Figure BPA00001389138300231
化合物的合成
使用标准合成技术或使用所属领域内已知的方法与本文所阐述方法组合合成本文所阐述的式(I)化合物。另外，本文所提供的溶剂、温度和其它反应条件可变。
用于合成式(I)化合物的起始材料是合成的或从市售源(例如但不限于，西格玛-奥德里奇公司(Sigma-Aldrich)、弗氏公司(Fluka)、安可乐斯有机公司(Acros Organics)、阿法埃莎公司(Alfa Aesar)等)获得。可通过使用引入在本文所提供式中发现的不同部分的适当试剂和条件修改制备化合物的一般方法。
在一些实施例中，式(I)化合物是如本文概述制备。
化合物的其它形式
在一方面中，式(I)化合物具有一个或一个以上立构中心且各立构中心独立地以R或S构型存在。本文所提供的化合物包括所有非对映异构体和对映异构体形式。若想要，通过诸如立体选择性合成及/或通过手性色谱柱的立体异构体分离等方法来获得立体异构体。
本文所述方法和调配物包括使用具有式(I)结构的化合物的N-氧化物(若适当)、结晶形式(也称为多晶型)、无定形相及/或医药上可接受的盐以及这些化合物具有相同类型活性的代谢产物和活性代谢产物。在一些情况下，化合物可以互变异构体形式存在。所有互变异构体均包括在本文所提供化合物的范围内。在具体实施例中，本文所述化合物以与医药上可接受的溶剂(例如，水、乙醇等)的溶剂化形式存在。在其它实施例中，本文所述化合物以非溶剂化形式存在。
在一些实施例中，本文所述化合物制备成前药。“前药”是指在活体内转化成母体药物的药剂。在某些实施例中，在活体内投予后，前药以化学方式转化成化合物的生物、医药或治疗活性形式。在某些实施例中，前药是通过一个或一个以上步骤或过程以酶促方式代谢成化合物的生物、医药或治疗活性形式。
在一些实施例中，式(I)化合物的芳香族环部分上的位点易于进行各种代谢反应。在芳香族环结构上纳入适当取代基将减少、最小化或消除此代谢途径。在具体实施例中，仅举例来说，降低或消除芳香族环对代谢反应的易感性的适当取代基是氘、卤素或烷基。
在另一实施例中，本文所述化合物经同位素或另一其它方式标记，包括(但不限于)使用发色团或荧光部分、生物发光标记或化学发光标记。
在一方面中，用同位素(例如氘)进行取代具有由更强代谢稳定性产生的某些治疗优势，例如增加活体内半衰期或降低剂量需求。
本文所用的“医药上可接受”是指不会消除化合物的生物活性或特性且相对无毒的材料(例如，载剂或稀释剂)，即，可将此材料投予给个体而不会造成不想要的生物效应或不与含有其的组合物中的任一组份以有害方式相互影响。
在一些实施例中，医药上可接受的盐是通过使式(I)化合物与酸进行反应获得。医药上可接受的盐也是通过使式(I)化合物与碱反应形成盐而获得。
本文所阐述的化合物可以医药上可接受的盐形式形成及/或使用。医药上可接受的盐的类型包括(但不限于)：(1)酸加成盐，其通过使化合物的游离碱形式与以下反应来形成：医药上可接受的无机酸(例如，氢氯酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等)、或有机酸(例如，乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、三氟乙酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、苯乙醇酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、2-萘磺酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸(muconic acid)、丁酸、苯基乙酸、苯基丁酸、丙戊酸等)；(2)当母体化合物中存在的酸性质子由金属离子(例如，碱金属离子(例如，锂、钠、钾)、碱土金属离子(例如，镁或钙)或铝离子)替代时形成的盐。在一些情形下，本文所述化合物可与有机碱配位，例如(但不限于)乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡萄糖胺、二环己胺、三(羟基甲基)甲胺。在其它情形下，本文所述化合物可与氨基酸(例如但不限于精氨酸、赖氨酸等)形成盐。用于与包括酸性质子的化合物形成盐的可接受的无机碱包括(但不限于)氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等。在一些实施例中，制备式(I)化合物的钠盐。
应了解，所提及医药上可接受的盐包括其溶剂加成形式或晶体形式，特别地溶剂合物或多晶型物。溶剂合物含有化学计量或非化学计量量的溶剂，且可在用医药上可接受的溶剂(例如水、乙醇等)结晶过程期间形成。当溶剂为水时形成水合物，或当溶剂系醇时形成醇合物。另外，本文所提供化合物可以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在。一般来说，出于本文所提供化合物和方法的目的，将溶剂化形式视为等同于非溶剂化形式。
本文所述化合物(例如，式(I)化合物)可呈多种形式，包括但不限于无定形形式、碾碎形式和纳米微粒形式。另外，本文所述化合物包括结晶形式，也称为多晶型物。多晶型物包括相同元素组成的化合物的不同晶体堆积排列。
某些术语
除非另有说明，否则本申请案(包括说明书和权利要求书)中所用的以下术语均具有下文给出的定义。必须指出，除非上下文另有明确说明，否则说明书和权利要求书中所用的单数形式“一(a及an)”和“所述”均包括复数个指示物。除非另有说明，否则采用质谱、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学的常规方法。在本申请案中，除非另有说明，否则使用“或”或“及”指“及/或”。此外，术语“包括(including)”以及其它形式(例如“include”、“includes”及“included”)的使用不具有限制性。本文所用各部分标题仅出于组织目的，而不能理解为限制所述标的物。
“烷基”是指脂肪族烃。烷基可为饱和或不饱和烷基。烷基无论饱和还是不饱和均为具支链烷基或直链烷基。典型烷基包括(但决不限于)甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、烯丙基、丁-2-烯基、丁-3-烯基等。
术语“亚烷基”是指二价烷基。典型亚烷基包括(但不限于)-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2C(CH3)2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-等。
“烷氧基”是指(烷基)O-基团，其中烷基如本文所定义。
“环烷基”是指环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基。
术语“卤基”或另一选择“卤素”或“卤化物”意指氟、氯、溴或碘。
术语“氟烷基”是指一个或一个以上氢原子经氟原子替代的烷基。
术语“杂烷基”是指烷基的一个或一个以上骨架原子是选自除碳以外的原子(例如，氧、氮(例如NH或N烷基)、硫或其组合)的烷基。在一些实施例的一方面中，杂烷基是指烷基的一个骨架原子是氧的烷基。
术语“任选经取代”或“经取代”是指所提及基团可经一个或一个以上个别且独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CO2H、-CO2烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH烷基、-C(＝O)N(烷基)2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(烷基)、-S(＝O)2N(烷基)2、烷基、环烷基、氟烷基、杂烷基、烷氧基、氟烷氧基、-S-烷基或-S(＝O)2烷基的额外基团取代。在一些实施例中，任选取代基选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3和-OCF3。在一些实施例中，经取代基团经一个或两个前述基团取代。在一些实施例中，经取代基团经前述基团中的一者取代。
本文所用术语“可接受的”就调配物、组合物或成份而言是指对正治疗个体的总体健康无持久有害作用。
本文所用术语“调节”是指直接或间接与靶标相互作用以改变靶标的活性，其包括(仅举例说明)增强靶标的活性、抑制靶标的活性、限制靶标的活性或扩展靶标的活性。
本文所用术语“调节剂”是指直接或间接与靶标相互作用的分子。相互作用包括(但不限于)激动剂、部分激动剂、反激动剂及拮抗剂的相互作用。在一个实施例中，调节剂是拮抗剂。
本文所用术语“激动剂”是指结合至特异性受体并触发细胞中的反应的分子，例如，化合物、药物、酶活化剂或激素调节剂。激动剂模拟结合至相同受体的内源性配体(例如，LPA、前列腺素、激素或神经递质)的作用。
本文所用术语“拮抗剂”是指减小、抑制或阻止另一分子的作用或受体位点的活性的分子(例如，化合物)。拮抗剂包括(但不限于)竞争性拮抗剂、非竞争性拮抗剂、反竞争性拮抗剂、部分激动剂和反激动剂。
本文所用术语“LPA依赖性”是指在不存在LPA时不会发生或不会以相同程度发生的病况或病症。
本文所用术语“LPA调介的”是指在不存在LPA时可能发生但在LPA存在时能够发生的病况或病症。
一种LPA受体相对于其它LPA受体的“选择性”是指化合物针对指定LPA受体的IC50(Ca通量分析)比针对其它LPA受体的IC50小至少10倍。在一些实施例中，一种LPA受体相对于其它LPA受体的选择性是指化合物针对指定LPA受体的IC50比针对其它LPA受体的IC50小至少10倍、至少20倍、至少40倍、至少50倍、至少100倍、至少200倍、至少500倍或至少1000倍。举例来说，选择性LPA1受体拮抗剂的IC50比针对其它LPA受体(例如，LPA2、LPA3)的IC50小至少10倍、至少20倍、至少40倍、至少50倍、至少100倍、至少200倍、至少500倍或至少1000倍。
本文所用术语“共投予”或类似用语想要涵盖向单一患者投予所选治疗剂，且想要包括其中药剂以相同或不同投予途经或在相同或不同时间投予的治疗方案。
本文所用术语“有效量”或“治疗有效量”是指所投予药剂或化合物将在一定程度上减轻正治疗疾病或病况的一种或一种以上症状的足够量。结果可为降低疾病的体征、症状或病因及/或减轻生物系统的任何其它想要变化。举例来说，用于治疗用途的“有效量”是提供疾病症状的临床上明显降低所需的包含本文所揭示化合物的组合物的量。在任何个别情形中的适当“有效”量可使用诸如剂量递增研究等技术来测定。
本文所用术语“医药组合”是指从混合或组合一种以上活性成份产生且包括活性成份的固定及不固定组合的产品。术语“固定组合”是指将活性成份(例如，式(I)化合物)和辅助药剂二者以单一实体或剂量的形式同时投予给患者。术语“不固定组合”是指将活性成份(例如，式(I)化合物)和辅助药剂作为单独实体同时、并行或依序投予给患者而无具体间隔时间限制，其中所述投予在患者体内提供有效水平的两种化合物。后者也适用于鸡尾酒疗法，例如投予三种或三种以上活性成份。
术语“个体”或“患者”涵盖哺乳动物。哺乳动物的实例包括(但不限于)人类、黑猩猩、猿、猴子、牛、马、绵羊、山羊、猪、兔、狗、猫、啮齿类动物、大鼠、小鼠、豚鼠等。在一个实施例中，哺乳动物是人类。
本文所用术语“治疗”(“treat”、“treating”或“treatment”)包括缓解、减弱或改善疾病或病况的至少一种症状、预防额外症状、抑制疾病或病况，例如，预防性及/或治疗性地阻止疾病或病况发展、减轻疾病或病况、使疾病或病况消退、减轻由疾病或病况造成的病况或使疾病或病况的症状终止。
医药组合物/调配物和投予途径
在一些实施例中，将本文所述化合物调配成医药组合物。以常规方式使用一种或一种以上有利于将活性化合物加工成可在医药上使用的制剂的医药上可接受的非活性成份调配医药组合物。适宜调配物取决于所选投予途径。本文所述医药组合物的概述参见(例如)雷明顿：药学科学及实践(Remington：The Science and Practice of Pharmacy)，第19版(宾夕法尼亚州伊斯顿(Easton，Pa.)：马克出版公司(Mack Publishing Company)，1995)；胡佛(Hoover)，约翰E.(John E.)，雷明顿的药学科学及实践(Remington’sPharmaceutical Sciences)，马克出版公司(Mack Publishing Co.)，宾夕法尼亚州伊斯顿(Easton，Pennsylvania)1975；利伯曼H.A.(Liberman，H.A.)和拉赫曼L.(Lachman，L.)编辑的医药剂型(Pharmaceutical Dosage Forms)，马塞尔德克公司(Marcel Decker)，纽约州纽约市(New York，N.Y.)，1980；和医药剂型和药物递送系统(PharmaceuticalDosage Forms and Drug Delivery Systems)，第17版(利平科特威廉姆斯和威廉斯公司(Lippincott Williams & Wilkins)1999)，所述揭示内容以引用方式并入本文中。
本文所用医药组合物是指式(I)化合物与其它化学组份(即，医药上可接受的非活性成份，例如，载剂、赋形剂、粘合剂、填充剂、悬浮剂、矫味剂、甜味剂、崩解剂、分散剂、表面活性剂、润滑剂、着色剂、稀释剂、增溶剂、湿润剂、增塑剂、稳定剂、渗透增强剂、润湿剂、消泡剂、抗氧化剂、防腐剂、或其一或一者以上的组合)的混合物。医药组合物有利于将化合物投予给生物体。
本文所述医药调配物可以各种方式通过多个投予途径投予给个体，其包括但不限于经口、非经肠(例如，静脉内、皮下、肌内、髓内注射、鞘内、直接心室内、腹膜内、淋巴管内、鼻内注射)、鼻内、颊内、局部或经皮投予途径。本文所述医药调配物包括(但不限于)水性液体分散液、半乳化分散液、固体溶液、脂质体分散液、气溶胶、固体剂型、粉剂、立即释放调配物、受控释放调配物、速溶调配物、片剂、胶囊、丸剂、延迟释放调配物、延长释放调配物、脉冲式释放调配物、多微粒调配物和混合的立即释放与受控释放调配物。
在一些实施例中，经口投予式(I)化合物。
在一些实施例中，局部投予式(I)化合物。在所述实施例中，将式(I)化合物调配成各种可局部投予的组合物，例如，溶液、悬浮液、洗剂、凝胶、糊剂、香波(shampoo)、擦洗剂、抹剂、涂片、加药棒、加药绷带、香膏、乳霜或软膏。在一方面中，将式(I)化合物局部投予至皮肤。
在另一方面中，通过吸入投予式(I)化合物。
在另一方面中，调配式(I)化合物用以鼻内投予。所述调配物包括鼻喷雾剂、鼻喷剂等。
在另一方面中，将式(I)化合物调配为滴眼剂。
在上述方面的任一者的进一步实施例中，其中将有效量的式(I)化合物：(a)全身投予给哺乳动物；及/或(b)经口投予给哺乳动物；及/或(c)经静脉内投予给哺乳动物；及/或(d)通过吸入投予给哺乳动物；及/或(e)通过经鼻投予而投予给哺乳动物；或及/或(f)通过注射投予给哺乳动物；及/或(g)局部投予给哺乳动物；及/或(h)通过经眼部投予来投予；及/或(i)经直肠投予给哺乳动物；及/或(j)非全身或局部投予给哺乳动物。
在上述方面的任一者中是包含有效量化合物的单一投予的其它实施例，包括其它实施例，其中(i)化合物投予一次；(ii)在一日内向哺乳动物多次投予化合物；(iii)不断地投予；或(iv)连续投予。
在上述方面的任一者中是包含多次投予有效量的化合物的其它实施例，包括其它实施例，其中：(i)连续或间歇地投予化合物：以单一剂量；(ii)多次投予之间的时间为每6小时；(iii)每8小时向哺乳动物投予化合物；(iv)每12小时向哺乳动物投予化合物；(v)每24小时向哺乳动物投予化合物。在其它或替代实施例中，所述方法包含药物假期(drug holiday)，其中暂时中断投予化合物或暂时降低所投予化合物的剂量；在药物假期结束时重新开始投用化合物。在一个实施例中，药物假期的长度从2天至1年不等。
在某些实施例中，以局部而非全身方式投予本文所述化合物。
在一些实施例中，局部投予本文所述化合物。在一些实施例中，全身投予本文所述化合物。
在一些实施例中，医药调配物呈片剂形式。在其它实施例中，式(I)化合物的医药调配物呈胶囊形式。
在一方面中，经口投予的液体调配物剂型呈选自包括(但不限于)水性口服分散液、乳液、溶液、酏剂、凝胶和糖浆的群组的水性悬浮液或溶液形式。
对于通过吸入的投予来说，将式(I)化合物调配作为气溶胶、薄雾或粉剂形式以使用。
对于经口腔或舌下投予来说，组合物可采取以常规方式调配的片剂、菱形片剂或凝胶形式。
在一些实施例中，将式(I)化合物制备成经皮剂型。
在一方面中，将式(I)化合物调配成适于肌内、皮下或静脉内注射的医药组合物。
在一些实施例中，本文所述化合物可局部投予且可调配成各种可局部投予的组合物，例如，溶液、悬浮液、洗剂、凝胶、糊剂、加药棒、香膏、乳霜或软膏。
在一些实施例中，将式(I)化合物调配于直肠组合物(例如，灌肠剂、直肠凝胶、直肠发泡体、直肠气溶胶、栓剂、冻胶栓剂或保留灌肠剂)中。
给药方法和治疗方案
在一个实施例中，式(I)化合物用于制备供治疗LPA依赖性或LPA调介的疾病或病况用的药剂。另外，用于治疗需要此治疗的个体的本文所述疾病或病况中任一者的方法涉及向所述个体投予治疗有效量的医药组合物，其包括至少一种式(I)化合物或其医药上可接受的盐、活性代谢产物、前药或溶剂合物。
在某些实施例中，投予含有本文所述化合物的组合物以供预防性及/或治疗性治疗。在某些治疗性应用中，以足以治愈或至少部分阻止疾病或病况的至少一种症状的量向已患有所述疾病或病况的患者投予所述组合物。对于所述用途有效的量取决于疾病或病况的严重程度和病程、先前疗法、患者的健康状况、重量和对药物的反应和治疗医师的判断。任选通过包括(但不限于)剂量递增临床试验在内的方法测定治疗有效量。
在预防性应用中，将含有本文所述化合物的组合物投予给易感染特定疾病、病症或病况或具有特定疾病、病症或病况风险的患者。
在某些实施例中，可将所投予药物的剂量暂时降低或暂时中断特定时间长度(即，“药物假期”)。
成年人治疗所采用的剂量通常在每天0.01mg到5000mg范围内或从每天约1mg到约1000mg。在一个实施例中，以单一剂量或分开剂量方便地提供需要剂量。
患者选择
在涉及预防或治疗LPA调介的疾病或病况的上述方面的任一者中是包含通过筛选LPA受体基因SNP鉴定患者的其它实施例。可基于目标组织中LPA受体表达增加进一步选择患者。通过包括(但不限于)北方印迹(northern blotting)、西方印迹(westernblotting)、定量PCR(qPCR)、流式细胞术、放射自显影术(使用小分子放射性配体或PET配体)在内的方法测定LPA受体表达。在一些实施例中，基于通过质谱测量的血清或组织LPA浓度选择患者。在一些实施例中，基于以上标记的组合(增加的LPA浓度和增加的LPA受体表达)选择患者。
组合治疗
在某些情形中，适当的投予至少一种式(I)化合物与另一治疗剂的组合。
在一个具体实施例中，式(I)化合物与第二治疗剂共投予，其中式(I)化合物和第二治疗剂调节所治疗疾病、病症或病况的不同方面，由此提供比单独投予任一治疗剂大的全面益处。
对于本文所述组合疗法来说，共投予化合物的剂量视所用共药物的类型、所用具体药物、所治疗疾病或病况等而有所变化。在额外实施例中，当与一种或一种以上其它治疗剂共投予时，本文提供的化合物与所述一种或一种以上其它治疗剂同时或依序投予。
若同时投予，则以(仅举例来说)单一、统一形式或多种形式提供多种治疗剂。
在本文所述另一实施例中，治疗包括癌症在内的增生性病症的方法包含投予给哺乳动物式(I)化合物与一种或一种以上抗癌剂及/或辐射疗法的组合。
在一方面中，式(I)化合物欲治疗或减轻哺乳动物的纤维化。在一方面中，将式(I)化合物与一种或一种以上免疫抑制剂组合投予。在一些实施例中，投予式(I)化合物与皮质类固醇。
在本文所述的又一实施例中，治疗LPA依赖性或LPA调介的病况或疾病的方法(例如，呼吸病症(例如，肺纤维化、哮喘、COPD、鼻炎)的疗法)包含投予给患者本文所述化合物、医药组合物或药剂与至少一种用于治疗呼吸病况的药剂的组合。
在一些实施例中，向患者投予式(I)化合物与消炎药的组合。
在一个实施例中，向患者投予式(I)化合物与吸入皮质类固醇的组合。
实例
仅出于阐释目的提供这些实例且并非限制本文所提供权利要求书的范围。
化合物的合成
实例1：(R)-2’-氯-α-甲基苯甲醇的合成
使用迈耶尔(Meier)等人(四面体(Tetrahedron)，1996，52，589；方法3)的程序还原2’-氯苯乙酮(奥德里奇公司(Aldrich))，获得至少80e.e.％的(R)-2’-氯-α-甲基苯甲醇(使用利用99∶1己烷∶乙醇洗脱的Chiralcel OD来HPLC分析乙酸酯衍生物(通过使苯甲醇与乙酰氯和三乙胺在二氯甲烷中反应制得)。R同分异构体保留时间为4.3分钟)。
实例2：(S)-2’-氯-α-甲基苯甲醇的合成
使用迈耶尔等人(四面体，1996，52，589；方法3)的程序还原2’-氯苯乙酮(奥德里奇公司)，获得至少80e.e.％的(R)-2’-氯-α-甲基苯甲醇(使用利用99∶1己烷∶乙醇洗脱的Chiralcel OD来HPLC分析乙酸酯衍生物(通过使苯甲醇与乙酰氯和三乙胺在二氯甲烷中反应制得)。S同分异构体保留时间为5.3分钟)。
实例3：(R)-2’-氟-α-甲基苯甲醇的合成
使用迈耶尔等人(四面体，1996，52，589；方法3)的程序还原2’-氟苯乙酮(奥德里奇公司)，获得至少80e.e.％的(R)-2’-氟-α-甲基苯甲醇(使用利用99.8∶0.2己烷∶乙醇洗脱的Chiralcel OD来HPLC分析乙酸酯衍生物(通过使苯甲醇与乙酰氯和三乙胺在二氯甲烷中反应制得)。R同分异构体保留时间为5.9分钟)。
实例4：(S)-2’-氟-α-甲基苯甲醇的合成
使用迈耶尔等人(四面体，1996，52，589；方法3)的程序还原2’-氟苯乙酮(奥德里奇公司)，获得至少80e.e.％的(R)-2’-氟-α-甲基苯甲醇(使用利用99.8∶0.2己烷∶乙醇洗脱的Chiralcel OD来HPLC分析乙酸酯衍生物(通过使苯甲醇与乙酰氯及三乙胺在二氯甲烷中反应制得)。S同分异构体保留时间为6.7分钟)。
实例5
步骤1：(3-溴-4-甲氧基-苯基)-乙酸乙酯的合成
向存于乙醇(240mL)中的3-溴-4-甲氧基苯基乙酸(24g，97.9mmol)中添加亚硫酰氯(7.8mL，107.7mmol)，且将反应在室温下搅拌1小时。当通过分析性LCMS观察不到起始材料时，将混合物用饱和NaHCO3水溶液碱化并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到需要产物。
步骤2：[4-甲氧基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)-苯基]-乙酸乙酯的合成
在N2下将(3-溴-4-甲氧基-苯基)-乙酸乙酯(27.4g，100.3mmol)、双(戊酰)二硼(25.47g，100.3mmol)和乙酸钾(24.6g，250.8mmol)于1，4-二噁烷(250mL)中组合。用N2吹扫溶液，并接着添加(1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁)-二氯钯(II)(4.10g，5.02mmol)并将反应加热至110℃过夜。将混合物经由硅藻土过滤并在EtOAc与盐水之间分配。分离水层并用EtOAc萃取两次，并将合并的有机层干燥并浓缩。通过硅胶色谱(存于己烷中的20-60％EtOAc)纯化残留物，得到标题化合物。
实例6：5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酸的合成
步骤1：3-甲基氨基-丁-2-烯酸甲酯
于室温下向乙酰乙酸甲酯(29.4g，253mmol)存于甲醇(30mL)中的溶液中逐滴添加甲胺(33wt％，存于EtOH中；48mL，385mmol)。将反应搅拌1小时，并接着浓缩并干燥，得到白色结晶固体状标题化合物。
步骤2：2-(4-溴-苯甲酰基)-3-氧代-丁酸甲酯
向存于THF(70mL)中的3-甲基氨基-丁-2-烯酸甲酯(5.0g，39.1mmol)中逐滴添加吡啶(3.7mL，47mmol)。将混合物冷却至0℃，且逐滴添加存于THF(30mL)中的4-溴苯甲酰氯(8.55g，39.1mmol)。将反应于室温下搅拌过夜，并接着添加水。将混合物用EtOAc萃取，并将合并的有机层用水洗涤，干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物。
步骤3：5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酸甲酯
向2-(4-溴-苯甲酰基)-3-氧代-丁酸甲酯(11g，39mmol)存于乙酸(50mL)中的混合物中添加盐酸羟胺(2.66g，39mmol)，并将反应于115℃下搅拌1小时。冷却后，向混合物中添加饱和NaHCO3水溶液以调节至pH 8。用EtOAc萃取溶液，并将合并的有机层用盐水洗涤，干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物。
步骤4：5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酸
向5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酸甲酯(39mmol)存于甲醇(50mL)和水(10mL)中的溶液中添加氢氧化锂(2g，48mmol)，并将反应于60℃下搅拌1小时。实施酸性处理，得到标题化合物。
实例7：[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)-苯基]-乙酸乙酯和4-((乙氧基羰基)甲基)苯基硼酸的合成
步骤1：[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)-苯基]-乙酸乙酯
将4-溴苯基乙酸乙酯(12g，49mmol)、双(戊酰)二硼(12.4g，59mmol)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁)-二氯钯(II)(2g，2.4mmol)和乙酸钾(9.6g，98mmol)于1，4-二噁烷(100mL)中组合，并将反应加热至80℃并保持6小时。处理混合物，得到标题化合物。
步骤2：4-((乙氧基羰基)甲基)苯基硼酸
将[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)-苯基]-乙酸乙酯(0.460g，1.58mmol)、高碘酸钠(0.746g，3.49mmol)和乙酸铵(0.309g，4.01mmol)于1∶1丙酮∶水中组合并于室温下搅拌过夜。水性处理提供标题化合物。
实例8：[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)-苯基]-乙酸甲酯和3-((甲氧基羰基)甲基)苯基硼酸的合成
步骤1：[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)-苯基]-乙酸甲酯
根据实例7的步骤1中所阐述的程序使用2-(3-溴苯基)乙酸甲酯和双(戊酰)二硼进行制备。
步骤2：3-((甲氧基羰基)甲基)苯基硼酸
根据实例7的步骤2中所阐述的程序使用[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)-苯基]-乙酸甲酯进行制备。
实例9：(4′-{3-甲基-4-[1-(2-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸(化合物1)的合成
步骤1：5-(4′-乙氧基羰基甲基-联苯-4-基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酸
将5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酸(2.0g，7.07mmol)、[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)-苯基]-乙酸乙酯(2.46g，8.5mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.80g，0.70mmol)和碳酸氢钠(4.3g，52mmol)于1，4-二噁烷(50mL)和水(10mL)中组合，并将反应于80℃下搅拌过夜，得到标题化合物。
步骤2：(4′-{3-甲基-4-[1-(2-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸乙酯
将5-(4′-乙氧基羰基甲基-联苯-4-基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酸(0.150g，0.41mmol)、α-甲基-2-三氟甲基苯甲醇(0.094g，0.49mmol)、二苯基磷酰基叠氮化物(0.11mL，0.49mmol)和三乙胺(0.11mL，0.49mmol)于甲苯(3mL)中组合并于80℃下搅拌2小时。冷却后，处理混合物，得到标题化合物。
步骤3：(4′-{3-甲基-4-[1-(2-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸
于60℃下将(4′-{3-甲基-4-[1-(2-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸乙酯(0.41mmol)用氢氧化锂水溶液于甲醇中处理30分钟。通过制备型HPLC纯化混合物，得到标题化合物。
实例10：(4′-{3-甲基-4-[1-(3-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸(化合物2)的合成
遵循实例9的步骤2中所阐述的程序，使5-(4′-乙氧基羰基甲基-联苯-4-基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酸与α-甲基-3-三氟甲基苯甲醇反应以提供(4′-{3-甲基-4-[1-(3-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸乙酯，如实例9的步骤3中所阐述将其水解成酸。
实例11：(4′-{4-[1-(2，4-二氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸(化合物3)的合成
遵循实例9的步骤2中所阐述的程序，使5-(4′-乙氧基羰基甲基-联苯-4-基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酸与2，4-二氯-α-甲基苯甲醇反应以提供(4′-{4-[1-(2，4-二氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸乙酯，如实例9的步骤3中所阐述将其水解成酸。
实例12：(4′-{4-[1-(2-氟-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸(化合物4)的合成
遵循实例9的步骤2中所阐述的程序，使5-(4′-乙氧基羰基甲基-联苯-4-基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酸与2-氟-α-甲基苯甲醇反应以提供(4′-{4-[1-(2-氟-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸乙酯，如实例9的步骤3中所阐述将其水解成酸。
实例13：(4′-{4-[1-(3-溴-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸(化合物5)的合成
遵循实例9的步骤2中所阐述的程序，使5-(4′-乙氧基羰基甲基-联苯-4-基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酸与3-溴-α-甲基苯甲醇反应以提供(4′-{4-[1-(3-溴-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸乙酯，如实例9的步骤3中所阐述将其水解成酸。
实例14：(4′-{4-[1-(2-甲氧基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸(化合物6)的合成
遵循实例9的步骤2中所阐述的程序，使5-(4′-乙氧基羰基甲基-联苯-4-基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酸与1-(2-甲氧基苯基)乙醇反应以提供(4′-{4-[1-(2-甲氧基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸乙酯，如实例9的步骤3中所阐述将其水解成酸。
实例15：(3-溴-4-氟-苯基)-乙酸乙酯的合成
步骤1：于回流下将3-溴-4-氟苯基乙酸(2.35g，9.0mmol)用存于乙醇(100mL)中的浓硫酸(2mL)处理2小时。通过硅胶色谱进行纯化，提供标题化合物。
实例16：(5-溴-2-氟-苯基)-乙酸乙酯的合成
步骤1：根据实例15的步骤1中所阐述的程序使用以下起始材料：5-溴-2-氟苯基乙酸进行制备。
实例17：(4′-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-6-甲氧基-联苯-3-基)-乙酸(化合物7)的合成
步骤1：向存于甲苯(200mL)中的5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酸(5.764g，20.4mmol)中添加三乙胺(3.13mL，22.4mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(4.42mL，20.4mmol)，并将混合物于室温下搅拌5分钟。添加2-氯-α-甲基苯甲醇(3.2g，22.4mol)，并将反应于80℃下搅拌2小时。将混合物用EtOAc(200mL)稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机层用水洗涤两次且用盐水洗涤一次，并将合并的水层用EtOAc反萃取。浓缩合并的有机层，并通过硅胶色谱纯化残留物，得到[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸1-(2-氯-苯基)-乙酯。
步骤2：向存于DME(5mL)中的[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸1-(2-氯-苯基)-乙酯(0.100g，0.23mmol)中添加[4-甲氧基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)-苯基]-乙酸乙酯(0.074g，0.23mmol)，之后添加碳酸钾(0.079g，0.58mmol)和水(3mL)。将溶液用N2吹扫10分钟，并接着添加四(三苯基膦)钯(0)(0.027g，0.02mmol)。将反应于100℃下搅拌，直到通过分析性LCMS和薄层色谱(tlc)观察不到起始材料为止，并接着冷却至室温并用EtOAc稀释。用EtOAc萃取混合物，并用水和盐水洗涤合并的有机层。将合并的水层用EtOAc反萃取，并将合并的有机层干燥并浓缩。通过硅胶色谱纯化残留物，得到(4′-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-6-甲氧基-联苯-3-基)-乙酸乙酯。
步骤3：向存于甲醇(20mL)中的(4′-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-6-甲氧基-联苯-3-基)-乙酸乙酯(0.105g，0.20mmol)中添加1N LiOH水溶液(5mL，5mmol)，并将反应搅拌2小时。将混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥并浓缩，得到标题化合物。
实例18：{3-甲基-5-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)-苯基]-异噁唑-4-基}-氨基甲酸1-(2-氯-苯基)-乙酯的合成
于N2下将[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸1-(2-氯-苯基)-乙酯(3.48g，8.0mmol)、双(戊酰)二硼(2.24g，8.8mmol)和及乙酸钾(2.88g，32.0mmol)于1，4-二噁烷(200mL)中组合。将溶液用N2吹扫10分钟，并接着添加(1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁)-二氯钯(II)(0.652g，0.8mmol)，并将反应加热至80℃并保持6小时，并接着冷却至室温并搅拌过夜。将混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机层用水洗涤两次且用盐水洗涤一次，并将合并的水层用EtOAc反萃取。浓缩合并的有机层并通过硅胶色谱(存于己烷中的0-100％EtOAc)纯化残留物，得到标题化合物。
实例19：4′-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-甲酸(化合物8)的合成
步骤1：将{3-甲基-5-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)-苯基]-异噁唑-4-基}-氨基甲酸1-(2-氯-苯基)-乙酯(0.100g，0.21mmol)、4-溴苯甲酸(0.042g，0.21mmol)和碳酸钾(0.073g，0.53mmol)于DME(10mL)和水(5mL)中组合。将溶液用N2吹扫10分钟，并接着添加(1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁)-二氯钯(II)(0.014g，0.02mmol)。将反应于70℃下搅拌过夜，直到通过分析性LCMS观察不到起始材料为止。将混合物冷却至室温并用水骤冷。用EtOAc萃取混合物，并将合并的有机层干燥并浓缩。通过制备型HPLC纯化残留物，得到标题化合物。
实例20：4′-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-2-甲酸(化合物9)的合成
步骤1：如实例17的步骤2中所阐述，使{3-甲基-5-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)-苯基]-异噁唑-4-基}-氨基甲酸1-(2-氯-苯基)-乙酯、2-溴苯甲酸甲酯和双(三苯基膦)二氯化钯(II)反应，提供4′-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-2-甲酸甲酯。
步骤2：向存于甲醇中的4′-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-2-甲酸甲酯(0.21mmol)中添加1N LiOH水溶液(2mL)并于室温下搅拌过夜。将溶液于40℃下搅拌3天。通过制备型HPLC纯化混合物，得到标题化合物。
实例21：(4′-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-2-基)-乙酸(化合物10)的合成
步骤1：根据实例19的步骤1中所阐述的程序使用{3-甲基-5-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)-苯基]-异噁唑-4-基}-氨基甲酸1-(2-氯-苯基)-乙酯和2-溴苯基乙酸进行制备。
实例22：(4′-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸(化合物11)的合成
遵循实例17的步骤2中所阐述的程序，使{3-甲基-5-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)-苯基]-异噁唑-4-基}-氨基甲酸1-(2-氯-苯基)-乙酯、4-溴苯基乙酸乙酯和(1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁)-二氯钯(II)反应以提供(4′-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸乙酯，如实例17的步骤3中所阐述将其水解成酸。
实例23：(4′-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-3-基)-乙酸(化合物12)的合成
于回流下将3-溴苯基乙酸(0.31mmol)用存于乙醇中的浓硫酸处理2小时，得到(3-溴-苯基)-乙酸乙酯。
遵循实例17的步骤2中所阐述的程序，使{3-甲基-5-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)-苯基]-异噁唑-4-基}-氨基甲酸1-(2-氯-苯基)-乙酯、(3-溴-苯基)-乙酸乙酯和(1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁)-二氯钯(II)反应以提供(4′-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-3-基)-乙酸乙酯，如实例17的步骤3中所阐述将其水解成酸。
实例24：3-(4′-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-丙酸(化合物13)的合成
根据实例15的步骤1中所阐述的程序使用3-(4-溴苯基)丙酸制备3-(4-溴-苯基)-丙酸乙酯。
遵循实例17的步骤2中所阐述的程序，使{3-甲基-5-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)-苯基]-异噁唑-4-基}-氨基甲酸1-(2-氯-苯基)-乙酯、3-(4-溴-苯基)-丙酸乙酯和双(三苯基膦)二氯化钯(II)反应以提供3-(4′-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-丙酸乙酯，如实例17的步骤3中所阐述将其水解成酸。
实例25：(4′-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-6-氟-联苯-3-基)-乙酸(化合物14)的合成
遵循实例17的步骤2中所阐述的程序，使{3-甲基-5-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)-苯基]-异噁唑-4-基}-氨基甲酸1-(2-氯-苯基)-乙酯、(3-溴-4-氟-苯基)-乙酸乙酯和(1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁)-二氯钯(II)反应以提供(4′-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-6-氟-联苯-3-基)-乙酸乙酯，如实例17的步骤3中所阐述将其水解成酸。
实例26：(4′-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-4-氟-联苯-3-基)-乙酸(化合物15)的合成
遵循实例17的步骤2中所阐述的程序，使{3-甲基-5-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)-苯基]-异噁唑-4-基}-氨基甲酸1-(2-氯-苯基)-乙酯、(5-溴-2-氟-苯基)-乙酸乙酯和(1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁)-二氯钯(II)反应以提供(4′-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-4-氟-联苯-3-基)-乙酸乙酯，如实例17的步骤3中所阐述将其水解成酸。
实例27：(4′-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸甲酯(化合物16)的合成
向存于苯(17mL)和甲醇(2mL)中的(4′-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸(0.050g，0.1mmol)中添加(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(2M，存于己烷中；0.1mL，0.2mmol)，并于室温下将反应搅拌5分钟。添加额外的(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(2M，存于己烷中；0.25mL，0.5mmol)，并搅拌反应直到通过分析性LCMS观察不到起始材料为止。将混合物用水骤冷并用EtOAc萃取。将合并的有机层用水洗涤两次且用盐水洗涤一次，并接着干燥并浓缩。通过硅胶色谱(存于己烷中的0-80％EtOAc)纯化残留物，得到标题化合物。
实例28：2-(4′-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-丙酸乙酯(化合物17)的合成
步骤1：于-78℃下向存于THF(20mL)中的4-溴苯基乙酸乙酯(2.137g，8.8mmol)添加双(三甲基甲硅烷基)酰胺(1M，存于己烷中；11.4mL，11.4mmol)，并将溶液于-78℃下搅拌1小时。添加存于THF(5mL)中的碘甲烷(0.71mL，11.4mmol)，并使反应升温至室温。将混合物用水骤冷并浓缩。将残留物溶解于EtOAc中并用水洗涤三次并用盐水洗涤一次。干燥并浓缩有机层，并通过硅胶色谱(存于己烷中的0-60％EtOAc)纯化粗物质，得到2-(4-溴-苯基)-丙酸乙酯。
步骤2：遵循实例17的步骤2中所阐述的程序，使用{3-甲基-5-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)-苯基]-异噁唑-4-基}-氨基甲酸1-(2-氯-苯基)-乙酯、2-(4-溴-苯基)-丙酸乙酯和双(三苯基膦)二氯化钯(II)制备标题化合物；需要通过制备型HPLC进一步纯化。
实例29：2-(4′-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-丙酸(化合物18)的合成
根据实例17的步骤3中所阐述的程序使用2-(4′-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-丙酸乙酯进行制备。
实例30：2-(4′-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-2-甲基-丙酸(化合物19)的合成
于0℃下向存于二甲基甲酰胺(80mL)中的氢化钠(0.859g，35.8mmol)和碘甲烷(2.23mL，35.8mmol)逐滴添加4-溴苯基乙酸乙酯(2.17g，9.0mmol)，并将反应升温至室温并搅拌4小时。将混合物用水及1N HCl水溶液(20mL)骤冷，并接着用1∶1 EtOAc∶己烷萃取。将合并的有机层用水洗涤五次且用盐水洗涤一次，并将合并的水层用EtOAc反萃取。干燥并浓缩合并的有机层，并通过硅胶色谱(存于己烷中的0-20％EtOAc)纯化残留物。通过制备型HPLC进一步纯化，提供2-(4-溴-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯。
遵循实例17的步骤2中所阐述的程序，使{3-甲基-5-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)-苯基]-异噁唑-4-基}-氨基甲酸1-(2-氯-苯基)-乙酯、2-(4-溴-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯和双(三苯基膦)二氯化钯(II)反应以提供2-(4′-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-2-甲基-丙酸乙酯；需要通过制备型HPLC进一步纯化。如实例17的步骤3中所阐述将酯水解成酸；利用通过制备型HPLC进行的纯化。
实例31：2-(4′-{4-[1-(2-氟-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-丙酸(化合物20)的合成
步骤1：将5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酸(4g，14.2mmol)溶解于甲苯(150mL)中。添加三乙胺(2.187mL，15.6mmol)，之后添加二苯基磷酰基叠氮化物(3.372mL，15.6mmol)，并将混合物搅拌10分钟。添加2-氟-α-甲基苯甲醇(2g，15.6mmol)，并于80℃下将反应搅拌过夜。将混合物冷却至室温并浓缩，且将残留物在EtOAc与水之间分配。将有机层用水洗涤4次且用盐水洗涤一次，并接着干燥，过滤并浓缩，且通过硅胶色谱(干加载；存于己烷中的0-100％EtOAc)纯化残留物，得到[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸1-(2-氟-苯基)-乙酯。
步骤2：{3-甲基-5-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)-苯基]-异噁唑-4-基}-氨基甲酸1-(2-氟-苯基)-乙酯
根据实例18中所阐述的程序使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸1-(2-氟-苯基)-乙酯和双(戊酰)二硼进行制备。
步骤3：2-(4′-{4-[1-(2-氟-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-丙酸乙酯
根据实例17的步骤2中所阐述的程序使用{3-甲基-5-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)-苯基]-异噁唑-4-基}-氨基甲酸1-(2-氟-苯基)-乙酯、2-(4-溴-苯基)-丙酸乙酯和双(三苯基膦)二氯化钯(II)进行制备；通过制备型HPLC、之后硅胶色谱进行纯化。
步骤4：2-(4′-{4-[1-(2-氟-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-丙酸
如实例17的步骤3中所阐述，使用2-(4′-{4-[1-(2-氟-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-丙酸乙酯进行制备。
实例32：4-(4′-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-丁酸(化合物21)的合成
如实例23中所阐述的程序使用4-(4-溴苯基)丁酸制备4-(4-溴-苯基)-丁酸乙酯。
遵循实例17的步骤2中所阐述的程序，使{3-甲基-5-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)-苯基]-异噁唑-4-基}-氨基甲酸1-(2-氯-苯基)-乙酯、4-(4-溴-苯基)-丁酸乙酯和双(三苯基膦)二氯化钯(II)反应以提供4-(4′-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-丁酸乙酯，如实例17的步骤3中所阐述将其水解成酸。
实例33：4′-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-3-甲酸(化合物22)的合成
步骤1：将[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸1-(2-氯-苯基)-乙酯(0.200g，0.46mmol)、3-羧基苯基硼酸(0.092g，0.55mmol)和碳酸钾(0.190g，1.37mmol)于2∶1DME∶水(5mL)中组合，并将溶液用N2吹扫10分钟。添加四(三苯基膦)钯(0)(0.053g，0.05mmol)，并将反应用N2再吹扫10分钟，并接着密封并于80℃下搅拌过夜。将混合物在EtOAc与水之间分配，并用EtOAc萃取水层。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩，且通过制备型HPLC纯化残留物，得到标题化合物。
实例34：(4′-{4-[1-(4-氯-2-氟-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸(化合物23)的合成
步骤1：如实例31的步骤1中所阐述，使5-(4′-乙氧基羰基甲基-联苯-4-基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酸和1-(4-氯-2-氟苯基)乙醇反应以提供(4′-{4-[1-(4-氯-2-氟-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸乙酯。
步骤2：向(4′-{4-[1-(4-氯-2-氟-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸乙酯(0.100g，0.19mmol)存于甲醇及水中的溶液中添加过量氢氧化锂，并于室温下将反应搅拌过夜。将混合物用1N HCl水溶液酸化并用EtOAc萃取，并将合并的有机层干燥，过滤并浓缩。通过制备型HPLC纯化残留物，得到标题化合物。
实例35：(4′-{4-[(R)-1-(2-氟-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸(化合物24)的合成
步骤1：将2′-氟苯乙酮(25g，180mmol)和(S)-(-)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷(6.02g，22mmol)于THF(200mL)中组合。经20分钟添加硼烷甲基硫醚络合物(2M，存于THF中；59.4mL，119mmol)，并于室温下将反应搅拌30分钟。添加甲醇，并用二氯甲烷及水处理混合物。浓缩有机层，得到90.6％e.e的(R)-1-(2-氟-苯基)-乙醇。
步骤2：如实例31的步骤1中所阐述，使5-(4′-乙氧基羰基甲基-联苯-4-基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酸与(R)-1-(2-氟-苯基)-乙醇反应以提供(4′-{4-[(R)-1-(2-氟-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸乙酯。
步骤3：如实例34的步骤2中所阐述，使用(4′-{4-[(R)-1-(2-氟-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸乙酯制备标题化合物。
实例36：(4′-{4-[(R)-1-(2-氟-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-2′-甲基-联苯-4-基)-乙酸(化合物25)的合成
步骤1：4-溴-3-甲基-苯甲酰氯
通过注射器经10分钟向存于CH2Cl2中的4-溴-3-甲基苯甲酸(8.6g，40.0mmol)中缓慢添加DMF(0.4mL)、随后草酰氯(3.7mL，42mmol)。将反应于室温下搅拌1小时，并接着浓缩，得到标题化合物。
步骤2：2-(4-溴-3-甲基-苯甲酰基)-3-[(E)-甲基亚氨基]-丁酸甲酯
向存于四氢呋喃(300mL)中的4-溴-3-甲基-苯甲酰氯(40.0mmomL)中添加3-甲基氨基-丁-2-烯酸甲酯(5.12g，40.0mmol)，之后添加吡啶(3.2mL，40.0mmol)，并将反应于室温下搅拌过夜。固体吡啶盐酸盐涂布烧瓶，因此倾析混合物，并将固体用EtOAc洗涤3次。将合并的溶液浓缩并用EtOAc(500mL)稀释，且将混合物用水洗涤3次。分离水层并用EtOAc反萃取，并将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物。
步骤3：5-(4-溴-3-甲基-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酸甲酯
将2-(4-溴-3-甲基-苯甲酰基)-3-[(E)-甲基亚氨基]-丁酸甲酯(40.0mmol)及盐酸羟胺(2.9g，41mmol)于乙酸(100mL)中组合并于60℃下搅拌过夜。浓缩混合物，且将残留物在EtOAc与水之间分配。添加饱和NaHCO3水溶液以中和残留乙酸，且分离有机层并用水洗涤两次。将合并的水层用EtOAc反萃取，并将合并的有机层干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化粗物质，得到标题化合物。
步骤4：5-(4-溴-3-甲基-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酸
用1N LiOH水溶液水解5-(4-溴-3-甲基-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酸甲酯(7.26g，23.4mmol)。实施酸性处理，提供标题化合物。
步骤5：[5-(4-溴-3-甲基-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-(2-氟-苯基)-乙酯
将5-(4-溴-3-甲基-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酸(1.78g，6.0mmol)溶解于甲苯(50mL)中。添加三乙胺(0.92mL，6.6mmol)，之后添加二苯基磷酰基叠氮化物(1.43mL，6.6mmol)，且将混合物搅拌10分钟。添加(R)-1-(2-氟-苯基)-乙醇(0.924g，6.6mmol)，并将反应于85℃搅拌3小时，并接着于室温下搅拌过夜。浓缩混合物，且将残留物用二氯甲烷稀释并通过硅胶色谱纯化，得到标题化合物。
步骤6：(4′-{4-[(R)-1-(2-氟-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-2′-甲基-联苯-4-基)-乙酸乙酯
将[5-(4-溴-3-甲基-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-(2-氟-苯基)-乙酯(0.350g，0.80mmol)、[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)-苯基]-乙酸乙酯(0.292g，0.96mmol)和碳酸氢钠(0.235g，2.8mmol)于2∶1 DME∶水(11mL)中组合，且溶液用N2吹扫5分钟。添加双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.030g，0.04mmol)，并将反应于80℃下搅拌2小时。处理后，通过硅胶色谱纯化粗物质，得到标题化合物。
步骤7：(4′-{4-[(R)-1-(2-氟-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-2′-甲基-联苯-4-基)-乙酸
将(4′-{4-[(R)-1-(2-氟-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-2′-甲基-联苯-4-基)-乙酸乙酯(0.282g，0.53mmol)用存于甲醇及水中的氢氧化锂水解，并通过制备型HPLC纯化粗物质，得到标题化合物。
实例37：2-(4′-{4-[1-(2-氟-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-2-甲基-丙酸(化合物26)的合成
步骤1：2-(4′-{4-[1-(2-氟-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-2-甲基-丙酸乙酯
如实例36的步骤6中所阐述，使用{3-甲基-5-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)-苯基]-异噁唑-4-基}-氨基甲酸1-(2-氟-苯基)-乙酯和2-(4-溴-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯进行制备；通过制备型HPLC进行纯化。
步骤2：2-(4′-{4-[1-(2-氟-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-2-甲基-丙酸
用氢氧化锂(过量)以及1N LiOH水溶液(过量)处理存于甲醇(50mL)中的2-(4′-{4-[1-(2-氟-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-2-甲基-丙酸乙酯(0.51mmol)，并于室温下搅拌反应。分析性LCMS指示仍存在起始材料，因此将反应于80℃下搅拌过夜。将混合物用1N HCl(20mL)中和并用EtOAc萃取。将合并的有机层用水洗涤，干燥并浓缩，并通过制备型HPLC纯化残留物，得到标题化合物。
实例38：(4′-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸(化合物27)的合成
步骤1：(R)-1-(2-氯-苯基)-乙醇
将2′-氯苯乙酮(8.4mL，65mmol)和(S)-(-)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷(0.90g，0.32mmol)于THF(75mL)中组合。经20分钟添加硼烷甲基硫醚络合物(2M，存于THF中；21.5mL，43mmol)，并于室温下将反应搅拌30分钟。添加甲醇，并用CH2Cl2和H2O处理混合物。将有机层浓缩，获得标题化合物。
步骤2：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-(2-氯-苯基)-乙酯
将5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酸(10g，35mmol)、(R)-1-(2-氯-苯基)-乙醇(6.6g，42mmol)、三乙胺(10mL，70mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(11.5g，42mmol)于甲苯(100mL)中组合并于90℃下搅拌1小时。将混合物浓缩，并通过硅胶色谱(0-30％EtOAc，存于己烷中)纯化残留物。使分离产物在5∶1己烷∶丙酮中重结晶，获得＞99％e.e的标题化合物(通过手性HPLC.Chiracel OD，98.4％己烷/1.6％乙醇。主要异构体27.9min，次要异构体32.7min)。
步骤3：[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)-苯基]-乙酸乙酯
将4-溴苯基乙酸乙酯(9.72g，40mmol)、双(戊酰)二硼(12.2g，48mmol)和乙酸钾(18.8g，1690mmol)于1，4-二噁烷中组合，并将混合物用N2吹扫10分钟。添加1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁)-二氯钯(II)(3.26g，4.0mmol)，并将反应加热至80℃并保持24小时，并于室温下保持2天。将混合物用H2O稀释并用EtOAc萃取。合并的有机层用H2O洗涤4次，用盐水洗涤一次，且接着干燥，过滤并浓缩。将残留物溶解于CH2Cl2中，并通过硅藻土过滤以去除固体。将滤液浓缩，并通过硅胶色谱(存于己烷中的0-30％EtOAc)纯化粗物质，得到标题化合物。
步骤4：(4′-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸乙酯
将[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-(2-氯-苯基)-乙酯(3.0g，6.9mmol)、[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)-苯基]-乙酸乙酯(2.2g，7.6mmol)、二氯-双(三苯基膦)钯(II)(0.25g，0.35mmol)和碳酸氢钠(1.7g，20.7mmol)于DME(30mL)和H2O(10mL)中组合，并将反应于80℃下搅拌2小时。水性处理之后，通过硅胶色谱(存于己烷中的0-40％EtOAc)纯化粗物质，得到标题化合物。
步骤5：(4′-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸
将存于MeOH和H2O中的4′-(4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸乙酯(3g，5.9mmol)用氢氧化锂(1g，23.8mmol)处理，并将反应于60℃下搅拌。酸性处理提供标题化合物。
实例39：2-(4′-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-2-甲基-丙酸(化合物28)的合成
步骤1：2-甲基-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)-苯基]-丙酸乙酯
如实例18中所阐述，使用2-(4-溴-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯和双(戊酰)二硼进行制备。
步骤2：2-(4′-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-2-甲基-丙酸乙酯
如实例36的步骤6中所阐述，使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-(2-氯-苯基)-乙酯和2-甲基-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)-苯基]-丙酸乙酯进行制备。
步骤3：2-(4′-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-2-甲基-丙酸
如实例17的步骤3中所阐述，使用2-(4′-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-2-甲基-丙酸乙酯进行制备。
实例40：2-(4′-{4-[(R)-1-(2-氟-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-2-甲基-丙酸(化合物29)的合成
遵循实例36的步骤6中所阐述的程序，使[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-(2-氟-苯基)-乙酯和2-甲基-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)-苯基]-丙酸乙酯反应以提供2-(4′-{4-[(R)-1-(2-氟-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-2-甲基-丙酸乙酯，如实例17的步骤3中所阐述将其水解成酸。
实例41：2-(4′-{4-[(R)-1-(2-氟-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-丙酸(化合物30)的合成
根据实例18中所阐述的程序使用2-(4-溴-苯基)-丙酸乙酯和双(戊酰)二硼制备2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)-苯基]-丙酸乙酯。
遵循实例36的步骤6中所阐述的程序，使[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-(2-氟-苯基)-乙酯与2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)-苯基]-丙酸乙酯反应以提供2-(4′-{4-[(R)-1-(2-氟-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-丙酸乙酯，如实例17的步骤3中所阐述将其水解成酸。
实例42：2-(4′-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-丙酸(化合物31)的合成
遵循实例36的步骤6中所阐述的程序，使[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-(2-氯-苯基)-乙酯与2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)-苯基]-丙酸乙酯反应以提供2-(4′-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-丙酸乙酯，如实例17的步骤3中所阐述将其水解成酸。
实例43：[5-(4′-氰基甲基-联苯-4-基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-(2-氯-苯基)-乙酯(化合物61)的合成
如实例36的步骤6中所阐述，使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-(2-氯-苯基)-乙酯及4-氰基甲基苯基硼酸进行制备。
实例44：[5-(4′-氰基甲基-联苯-4-基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-(2-氟-苯基)-乙酯(化合物62)的合成
如实例36的步骤6中所阐述，使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-(2-氟-苯基)-乙酯及4-氰基甲基苯基硼酸进行制备。
实例45：{3-甲基-5-[4′-(2H-四唑-5-基甲基)-联苯-4-基]-异噁唑-4-基}-氨基甲酸(R)-1-(2-氟-苯基)-乙酯(化合物63)的合成
向[5-(4′-氰基甲基-联苯-4-基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-(2-氟-苯基)-乙酯(0.200g，0.44mmol)存于甲苯(5mL)中的溶液中添加二丁基氧化锡(0.011g，0.04mmol)，之后添加叠氮三甲基硅烷(0.07mL，0.53mmol)，并将反应于100℃下搅拌5小时，并接着于室温下搅拌过夜。浓缩混合物，且将残留物溶解于EtOAc中并用水及盐水洗涤。干燥并浓缩有机层，并通过制备型HPLC纯化粗物质，得到标题化合物。
实例46：{3-甲基-5-[4′-(2H-四唑-5-基甲基)-联苯-4-基]-异噁唑-4-基}-氨基甲酸(R)-1-(2-氯-苯基)-乙酯(化合物64)的合成
如实例45中所阐述，使用[5-(4′-氰基甲基-联苯-4-基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-(2-氯-苯基)-乙酯和叠氮三甲基硅烷进行制备。
实例47：{4′-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-乙酸(化合物37)的合成
步骤1：(R)-1-苯基-乙醇
向存于THF(100mL)中的苯乙酮(19.47mL，166.6mmol)中添加(S)-(-)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷(4.62g，16.6mmol)，并使反应冷却至0℃。经15分钟添加硼烷甲基硫醚络合物(2M，存于THF中；50mL，100mmol)，并将反应于室温下搅拌。水性处理获得标题化合物。
步骤2：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-苯基-乙酯
向存于甲苯(500mL)中的5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酸(25g，88.7mmol)中添加三乙胺(18.5mL，133mmol)，随后添加二苯基磷酰基叠氮化物(22.1mL，101.9mmol)。添加(R)-(+)-1-苯基乙醇(11.9mL，97.5mmol)，并将反应于75℃下搅拌2小时。将混合物在EtOAc与H2O之间分配并经由硅藻土过滤。水层用EtOAc萃取，并将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物。
步骤3：{4′-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-乙酸乙酯
将[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-苯基-乙酯(39g，97.2mmol)、[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)-苯基]-乙酸乙酯(31g，107mmol)和碳酸氢钠(32.6g，389mmol)于3∶1 DME∶H2O(500mL)中组合，且溶液用N2吹扫15分钟。添加(1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁)-二氯钯(II)(2.13g，2.91mmol)，且反应再用N2吹扫10分钟，并接着于90℃下搅拌过夜。将混合物在EtOAc与H2O之间分配，并用EtOAc萃取水层。合并的有机层用H2O洗涤，经MgSO4干燥并浓缩，并通过硅胶色谱(EtOAc/己烷梯度)纯化残留物，获得标题化合物。
步骤4：{4′-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-乙酸
向{4′-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-乙酸乙酯(24g，49mmol)存于3∶1 MeOH∶H2O(300mL)中的悬浮液中添加氢氧化锂(8.3g，198mmol)，并将反应于室温下搅拌过夜。将混合物酸化并在EtOAc与H2O之间分配。水层用EtOAc萃取，且合并的有机层用H2O洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物。质谱数据(M+H)＝457。
实例48：{4′-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-3-基}-乙酸(化合物43)的合成
如实例18中所阐述，使(3-溴-苯基)-乙酸乙酯与双(戊酰)二硼反应以提供[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)-苯基]-乙酸乙酯。
遵循实例17的步骤2中所阐述的程序，使[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-苯基-乙酯、[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)-苯基]-乙酸乙酯和双(三苯基膦)二氯化钯(II)反应以提供(4′-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-3-基}-乙酸乙酯，如实例17的步骤3中所阐述将其水解成酸。
实例49：4′-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-甲酸(化合物44)的合成
遵循实例17的步骤2中所阐述的程序，使[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-苯基-乙酯与4-乙氧基羰基苯基硼酸反应以提供4′-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-甲酸乙酯，如实例17的步骤3中所阐述将其水解成酸。
实例50：(4′-{4-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸(化合物32)的合成
遵循实例36的步骤5中所阐述的程序，使5-(4′-乙氧基羰基甲基-联苯-4-基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酸与1-(2，6-二氯苯基)乙醇反应以提供(4′-{4-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸乙酯，如实例34的步骤2中所阐述将其水解成酸。
实例51：2-(4′-{4-[(R)-1-(2-氟-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-2′-甲基-联苯-4-基)-丙酸(化合物33)的合成
遵循实例36的步骤6中所阐述的程序，使[5-(4-溴-3-甲基-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-(2-氟-苯基)-乙酯与2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)-苯基]-丙酸乙酯反应以提供2-(4′-{4-[(R)-1-(2-氟-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-2′-甲基-联苯-4-基)-丙酸乙酯，如实例36的步骤7中所阐述将其水解成酸。
实例52：(4′-{4-[(S)-1-(2-氟-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸(化合物34)的合成
根据实例35的步骤1中所阐述的程序使用2′-氟苯乙酮和(R)-(+)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷制备(S)-1-(2-氟-苯基)-乙醇。
遵循实例36的步骤5中所阐述的程序，使5-(4′-乙氧基羰基甲基-联苯-4-基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酸与(S)-1-(2-氟-苯基)-乙醇反应以提供(4′-{4-[(S)-1-(2-氟-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸乙酯，如实例34的步骤2中所阐述将其水解成酸。
实例53：(4′-{4-[(S)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸(化合物35)的合成
如实例35的步骤1中所阐述，使用2′-氯苯乙酮和(R)-(+)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷制备(S)-1-(2-氯-苯基)-乙醇。
如实例36的步骤5中所阐述，使用5-(4′-乙氧基羰基甲基-联苯-4-基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酸和(S)-1-(2-氯-苯基)-乙醇制备[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸(S)-1-(2-氯-苯基)-乙酯。
遵循实例36的步骤6中所阐述的程序，使[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸(S)-1-(2-氯-苯基)-乙酯与[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)-苯基]-乙酸乙酯反应以提供(4′-{4-[(S)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸乙酯，如实例34的步骤2中所阐述将其水解成酸。
实例54：{4′-[4-(2-氯-苄氧基羰基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-乙酸(化合物36)的合成
如实例36的步骤5中所阐述，使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酸及氯苯甲醇制备[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸2-氯-苯甲酯。
遵循实例36的步骤6中所阐述的程序，使[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸2-氯-苯甲基酯与[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)-苯基]-乙酸乙酯反应以提供{4′-[4-(2-氯-苄氧基羰基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-乙酸乙酯，如实例36的步骤7中所阐述将其水解成酸。
实例55：(4′-{4-[1-(2，3-二氟-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸(化合物38)的合成
用硼氢化钠(0.090g，2.37mmol)处理存于甲醇(15mL)中的2′，3′-二氟苯乙酮(0.337g，2.16mmol)，并将反应于室温下搅拌30分钟。将混合物在二氯甲烷与水之间分配，并分离有机层，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到1-(2，3-二氟-苯基)-乙醇。
如实例36的步骤5中所阐述，使5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酸与1-(2，3-二氟-苯基)-乙醇反应以提供[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸1-(2，3-二氟-苯基)-乙酯。
遵循实例36的步骤6中所阐述的程序，使[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸1-(2，3-二氟-苯基)-乙酯与[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)-苯基]-乙酸乙酯反应以提供(4′-{4-[1-(2.3-二氟-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸乙酯，如实例34的步骤2中所阐述将其水解成酸。
实例56：(4′-{4-[1-(2，4-二氟-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸(化合物39)的合成
如实例55中所述将2′，4′-二氟苯乙酮还原成1-(2，4-二氟苯基)乙醇。
如实例36的步骤5中所阐述，使5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酸与1-(2，4-二氟苯基)乙醇反应以提供[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸1-(2，4-二氟-苯基)-乙酯。
遵循实例36的步骤6中所阐述的程序，使[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸1-(2，4-二氟-苯基)-乙酯与[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)-苯基]-乙酸乙酯反应以提供(4′-{4-[1-(2，4-二氟-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸乙酯，如实例34的步骤2中所阐述将其水解成酸。
实例57：(4′-{4-[1-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸(化合物40)的合成
如实例55中所述将2′-氟-4′-甲氧基苯乙酮还原成1-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙-1-醇。
如实例36的步骤5中所阐述，使5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酸与1-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙-1-醇反应以提供[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸1-(2-氟4-甲氧基-苯基)-乙酯。
遵循实例36的步骤6中所阐述的程序，使[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸1-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酯与[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)-苯基]-乙酸乙酯反应以提供(4′-{4-[1-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸乙酯，如实例34的步骤2中所阐述将其水解成酸。
实例58：(4′-{4-[1-(2，5-二氟-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸(化合物41)的合成
如实例55中所述将2′，5′-二氟苯乙酮还原成1-(2，5-二氟苯基)乙醇。
如实例36的步骤5中所阐述，使5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酸与1-(2，5-二氟苯基)乙醇反应以提供[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸1-(2，5-二氟-苯基)-乙酯。
遵循实例36的步骤6中所阐述的程序，使[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸1-(2，5-二氟-苯基)-乙酯与[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)-苯基]-乙酸乙酯反应以提供(4′-{4-[1-(2，5-二氟-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸乙酯，如实例34的步骤2中所阐述将其水解成酸。
实例59：(4′-{4-[1-(2，6-二氟-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸(化合物42)的合成
如实例55中所述将2′，6′-二氟苯乙酮还原成1-(2，6-二氟苯基)乙-1-醇。
如实例36的步骤5中所阐述，使5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酸与1-(2，6-二氟苯基)乙-1-醇反应以提供[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸1-(2，6-二氟-苯基)-乙酯。
遵循实例36的步骤6中所阐述的程序，使[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸1-(2，6-二氟-苯基)-乙酯与[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)-苯基]-乙酸乙酯反应以提供(4′-{4-[1-(2，6-二氟-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸乙酯，如实例34的步骤2中所阐述将其水解成酸。
实例60：{4′-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-2-基}-乙酸(化合物45)的合成
遵循实例36的步骤6中所阐述的程序，使[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-苯基-乙酯与[2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)-苯基]-乙酸乙酯反应以提供{4′-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-2-基}-乙酸乙酯，如实例34的步骤2中所阐述将其水解成酸。
实例61：{4′-[3-甲基-4-((R)-1-邻甲苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-乙酸(化合物46)的合成
如实例35的步骤1中所阐述，使2′-甲基苯乙酮与(S)-(-)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷反应以提供(R)-1-邻甲苯基-乙醇。
如实例36的步骤5中所阐述，使5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酸与(R)-1-邻甲苯基-乙醇反应以提供[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-邻甲苯基-乙酯。
遵循实例36的步骤6中所阐述的程序，使[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-邻甲苯基-乙酯与[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)-苯基]-乙酸乙酯反应以提供{4′-[3-甲基-4-((R)-1-邻甲苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-乙酸乙酯，如实例34的步骤2中所阐述将其水解成酸。
实例62：2-(4′-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-丙酸(非对映异构体-化合物47及化合物48)的合成
步骤1：2-(4-溴-苯基)-丙酸乙酯
将2-(4-溴-苯基)-丙酸乙酯(10.0g，41mmol)溶解于四氢呋喃(400mL)中并冷却至-78℃。添加双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠(2M，存于四氢呋喃中；53.5mL，107mmol)，并将混合物于-78℃下搅拌1小时。添加碘甲烷(2.814mL，45.1mmol)，并将反应缓慢升温至室温并搅拌过夜。浓缩混合物，并用EtOAc萃取残留物。将合并的有机层用水和盐水洗涤，并接着干燥并浓缩。通过硅胶色谱(存于己烷中的0-15％EtOAc)纯化粗物质，得到标题化合物。
步骤2：2-(4-溴-苯基)-丙酸
根据实例6的步骤4中所阐述的程序使用2-(4-溴-苯基)-丙酸乙酯进行制备。
步骤3：2-(4-溴-苯基)-丙酰氯
经5分钟用二甲基甲酰胺(0.03mL，0.44mmol)、随后草酰氯(0.248mL，2.8mmol)逐滴处理存于二氯甲烷(20mL)中的2-(4-溴-苯基)-丙酸(0.500g，2.18mmol)，且将反应物于室温下搅拌1小时。随后浓缩混合物并于真空下干燥，得到标题化合物。
步骤4：(4R，5S)-3-[2-(4-溴-苯基)-丙酰基]-4-甲基-5-苯基-噁唑烷-2-酮
将(4R，5S)-(+)-4-甲基-5-苯基-2-噁唑烷酮(0.348g，1.96mmol)溶解于四氢呋喃(20mL)中并冷却至-78℃。添加正丁基锂(1.6M，存于己烷中；1.64mL，2.62mmol)，并将反应于-78℃下搅拌1小时。添加存于四氢呋喃(10mL)中的2-(4-溴-苯基)-丙酰氯(0.540g，2.18mmol)，并将反应搅拌30分钟。浓缩混合物，且将残留物在EtOAc与水之间分配。分离有机层，干燥并浓缩，且通过硅胶色谱(存于己烷中的0-25％EtOAc)纯化粗物质，作为分离产物得到两种非对映异构体。非对映异构体A是从管柱离开的第一产物，而非对映异构体B是从管柱离开的第二产物。
步骤5：(4R，5S)-4-甲基-5-苯基-3-{2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)-苯基]-丙酰基}-噁唑烷-2-酮
非对映异构体A-如实例5的步骤2中所阐述，使用(4R，5S)-3-[2-(4-溴-苯基)-丙酰基]-4-甲基-5-苯基-噁唑烷-2-酮(非对映异构体A)及双(戊酰)二硼进行制备。
非对映异构体B-如实例5的步骤2中所阐述，使用(4R，5S)-3-[2-(4-溴-苯基)-丙酰基]-4-甲基-5-苯基-噁唑烷-2-酮(非对映异构体B)及双(戊酰)二硼进行制备。
步骤6：(3-甲基-5-{4′-[1-甲基-2-((4R，5S)-4-甲基-2-氧代-5-苯基-噁唑烷-3-基)-2-氧代-乙基]-联苯-4-基}-异噁唑-4-基)-氨基甲酸(R)-1-(2-氯-苯基)-乙酯
非对映异构体A-如实例36的步骤6中所阐述，使用(4R，5S)-4-甲基-5-苯基-3-{2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)-苯基]-丙酰基}-噁唑烷-2-酮(非对映异构体A)和[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-(2-氯-苯基)-乙酯进行制备。
非对映异构体B-如实例36的步骤6中所阐述，使用(4R，5S)-4-甲基-5-苯基-3-{2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)-苯基]-丙酰基}-噁唑烷-2-酮(非对映异构体B)和[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-(2-氯-苯基)-乙酯进行制备。
步骤7：2-(4′-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-丙酸
非对映异构体A-如实例34的步骤2中所阐述，使用(3-甲基-5-{4′-[1-甲基-2-((4R，5S)-4-甲基-2-氧代-5-苯基-噁唑烷-3-基)-2-氧代-乙基]-联苯-4-基}-异噁唑-4-基)-氨基甲酸(R)-1-(2-氯-苯基)-乙酯(非对映异构体A)进行制备。
非对映异构体B-如实例34的步骤2中所阐述，使用(3-甲基-5-{4′-[1-甲基-2-((4R，5S)-4-甲基-2-氧代-5-苯基-噁唑烷-3-基)-2-氧代-乙基]-联苯-4-基}-异噁唑-4-基)-氨基甲酸(R)-1-(2-氯-苯基)-乙酯(非对映异构体B)进行制备。
实例64：(3′-氯-4′-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸(化合物49)的合成
遵循实例36中所述程序：使4-溴-2-氯苯甲酸与草酰氯反应以提供4-溴-2-氯-苯甲酰氯，使其与3-甲基氨基-丁-2-烯酸甲酯反应以提供2-(4-溴-2-氯-苯甲酰基)-3-[(E)-甲基亚氨基]-丁酸甲酯。随后使2-(4-溴-2-氯-苯甲酰基)-3-[(E)-甲基亚氨基]-丁酸甲酯与盐酸羟胺反应以提供5-(4-溴-2-氯-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酸甲酯。遵循实例36的步骤4，将5-(4-溴-2-氯-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酸甲酯水解成5-(4-溴-2-氯-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酸。随后如实例36的步骤5中所阐述，使5-(4-溴-2-氯-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酸与(R)-1-(2-氯-苯基)-乙醇反应以提供[5-(4-溴-2-氯-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-(2-氯-苯基)-乙酯。
遵循实例36的步骤6中所阐述的程序，使[5-(4-溴-2-氯-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-(2-氯-苯基)-乙酯与[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)-苯基]-乙酸乙酯反应以提供(3′-氯-4′-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸乙酯，如实例36的步骤7中所阐述将其水解成酸。
实例65：2-(4′-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-丁酸(化合物50)的合成
如实例36的步骤6中所阐述，使用{3-甲基-5-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)-苯基]-异噁唑-4-基}-氨基甲酸(R)-1-(2-氯-苯基)-乙酯及2-(4-溴苯基)丁酸进行制备。
实例66：(2′-氯-4′-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸(化合物51)的合成
遵循实例36中所述程序：使4-溴-3-氯苯甲酸与草酰氯反应以提供4-溴-3-氯-苯甲酰氯，随后使其与3-甲基氨基-丁-2-烯酸甲酯反应以提供2-(4-溴-3-氯-苯甲酰基)-3-[(E)-甲基亚氨基]-丁酸甲酯。随后如实例36的步骤3中所阐述，使2-(4-溴-3-氯-苯甲酰基)-3-[(E)-甲基亚氨基]-丁酸甲酯与盐酸羟胺反应以提供5-(4-溴-3-氯-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酸甲酯，随后如实例36的步骤4中所述将其水解成5-(4-溴-3-氯-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酸。如实例36的步骤5中所阐述，使5-(4-溴-3-氯-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酸与(R)-1-(2-氯-苯基)-乙醇反应以提供[5-(4-溴-3-氯-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-(2-氯-苯基)-乙酯。
遵循实例36的步骤6中所阐述的程序，使[5-(4-溴-3-氯-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-(2-氯-苯基)-乙酯与[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)-苯基]-乙酸乙酯反应以提供(2′-氯-4′-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸乙酯，如实例36的步骤7中所阐述将其水解成酸。
实例67：(4′-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-2′-氟-联苯-4-基)-乙酸(化合物52)的合成
遵循实例36中所述程序：使4-溴-3-氟苯甲酰氯与草酰氯反应以提供4-溴-3-氟-苯甲酰氯，随后使其与3-甲基氨基-丁-2-烯酸甲酯反应以提供2-(4-溴-3-氟-苯甲酰基)-3-[(E)-甲基亚氨基]-丁酸甲酯。随后如实例36的步骤3中所阐述，使2-(4-溴-3-氟-苯甲酰基)-3-[(E)-甲基亚氨基]-丁酸甲酯与盐酸羟胺反应以提供5-(4-溴-3-氟-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酸甲酯，随后如实例36的步骤4中所述将其水解成5-(4-溴-3-氟-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酸。如实例36的步骤5中所阐述，使5-(4-溴-3-氟-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酸与(R)-1-(2-氯-苯基)-乙醇反应以提供[5-(4-溴-3-氟-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-(2-氯-苯基)-乙酯。
遵循实例36的步骤6中所阐述的程序，使[5-(4-溴-3-氟-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-(2-氯-苯基)-乙酯与[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)-苯基]-乙酸乙酯反应以提供(4′-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-2′-氟-联苯-4-基)-乙酸乙酯，如实例36的步骤7中所阐述将其水解成酸。
实例68：4′-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-甲酸(化合物53)的合成
遵循实例36的步骤6中所阐述的程序，使[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-(2-氯-苯基)-乙酯与4-乙氧基羰基苯基硼酸反应以提供4′-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-甲酸乙酯，如实例36的步骤7中所阐述将其水解成酸。
实例71：(4′-{4-[(R)-1-(3，5-二溴-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸(化合物56)的合成
于0℃下向3，5-二溴苯甲酸(2.5g，8.9mmol)存于Et2O(30mL)中的溶液中逐滴添加甲基锂(1.6M，存于二乙醚中；12.3mL，19.6mmol)。将反应升温至室温并搅拌2小时。实施酸性处理，之后硅胶色谱，得到1-(3，5-二溴-苯基)-乙酮。
如实例35的步骤1中所述使1-(3，5-二溴-苯基)-乙酮与(S)-(-)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷反应以提供(R)-1-(3，5-二溴-苯基)-乙醇。
遵循实例36的步骤5中所述程序，使5-(4′-乙氧基羰基甲基-联苯-4-基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酸与(R)-1-(3，5-二溴-苯基)-乙醇反应以提供(4′-{4-[(R)-1-(3，5-二溴-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸乙酯，如实例34的步骤2中所述将其水解成酸。
实例72：{4′-[3-甲基-4-((S)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-乙酸(化合物57)的合成
如实例35的步骤1中所述使2′-氯苯乙酮与(R)-(+)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷反应以提供(S)-1-苯基-乙醇。
如实例36的步骤5中所述使5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酸与(S)-1-苯基-乙醇反应以提供[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸(S)-1-苯基-乙酯。
遵循实例36的步骤6中所述程序，使[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸(S)-1-苯基-乙酯与[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)-苯基]-乙酸乙酯反应以提供{4′-[3-甲基-4-((S)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-乙酸乙酯，如实例34的步骤2中所述将其水解成酸。
实例73：(4′-{4-[(R)-1-(3-羟基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸(化合物58)的合成
如实例35的步骤1中所述使3′-羟基苯乙酮与(S)-(-)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷反应以提供3-((R)-1-羟基-乙基)-苯酚。
如实例36的步骤5中所述使5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酸与3-((R)-1-羟基-乙基)-苯酚反应以提供[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-(3-羟基-苯基)-乙酯。
遵循实例36的步骤6中所述程序，使[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-(3-羟基-苯基)-乙酯与[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)-苯基]-乙酸乙酯反应以提供(4′-{4-[(R)-1-(3-羟基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸乙酯，如实例34的步骤2中所述将其水解成酸。
实例74：{4′-[3-甲基-4-(1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-乙酸(化合物59)的合成
如实例36的步骤5中所述使5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酸与1-苯基乙醇反应以提供[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸1-苯基-乙酯。
遵循实例36的步骤6中所述程序，使[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸1-苯基-乙酯与[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)-苯基]-乙酸乙酯反应以提供{4′-[3-甲基-4-(1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-乙酸乙酯，如实例34的步骤2中所述将其水解成酸。
实例75：{4′-[3-甲基-4-(1-苯基-乙氧基-d9-羰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-乙酸(化合物60)的合成
如实例36的步骤5中所述使5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酸与1-苯基乙醇-d9(从卡彭考恩公司(Carbocore)获得的完全氘化1-苯基乙醇)反应以提供[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸1-苯基-乙基-d9酯。
遵循实例36的步骤6中所述程序，使[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸1-苯基-乙基-d9酯与[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)-苯基]-乙酸乙酯反应以提供{4′-[3-甲基-4-(1-苯基-乙氧基-d9-羰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-乙酸乙酯，如实例34的步骤2中所述将其水解成酸。
实例76：[5-(4′-甲脒基甲基-联苯-4-基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-(2-氟-苯基)-乙酯(化合物65)的合成
步骤1：如实例36的步骤6中所述使[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-(2-氟-苯基)-乙酯与4-氰基甲基苯基硼酸反应以提供[5-(4′-氰基甲基-联苯-4-基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-(2-氟-苯基)-乙酯。
步骤2：用存于1，4-二噁烷中的4N HCl(5mL)处理存于乙醇(5mL)中的[5-(4′-氰基甲基-联苯-4-基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-(2-氟-苯基)-乙酯(0.400g，0.88mmol)，且将反应于室温下搅拌过夜。将混合物浓缩至干燥，且随后溶解于存于甲醇中的2M NH3中。将反应于室温下搅拌过夜，且随后添加存于甲醇中的额外2M NH3并将反应于40℃下搅拌1.5小时。浓缩混合物，且通过制备型HPLC纯化残留物，得到标题化合物。
实例77：{5-[4′-(2-乙酰基氨基-2-亚氨基-乙基)-联苯-4-基]-3-甲基-异噁唑-4-基}-氨基甲酸(R)-1-(2-氟-苯基)-乙酯(化合物66)的合成
向存于二氯甲烷(5mL)中的[5-(4′-甲脒基甲基-联苯-4-基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-(2-氟-苯基)-乙酯(0.055g，0.12mmol)中添加二异丙基乙基胺(0.052mL，0.3mmol)，的后添加乙酰氯(0.009mL，0.126mmol)，且于室温下搅拌反应。添加额外的乙酰氯(0.009mL，0.126mmol)，并于室温下搅拌反应。用水淬灭混合物并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层干燥，过滤并浓缩，且通过制备型HPLC纯化残留物，得到标题化合物。
实例78：[4′-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-乙酸的合成
将[4′-(4-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-乙酸(1.0mmol)用三氟乙酸(5mL)处理1小时。实施处理，以提供标题化合物。质谱数据(M+H)＝309。
实例79：2-(2-{4′-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-乙酰基氨基)-乙磺酸(化合物67)的合成
给大鼠服用{4′-[3-乙基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-乙酸(30mg/kg)并在6小时内收集胆汁。通过反相HPLC纯化目标化合物。Mass spec.data(M+H)＝564。
在一些实施例中，质谱数据(mass spec.data)是在岛津(Shimadzu)LCMS 2010A上获得。
活体外分析
实例80.稳定表达人类LPA1的CHO细胞系的建立
从人类肺克隆编码人类LPA1受体的1.1kb cDNA。使用RETROscript试剂盒(安伯格公司(Ambion，Inc.)逆转录人类肺RNA(克隆技术试验公司Clontech Laboratories，Inc.)，美国(USA))，并通过逆转录PCR反应获得人类LPA1的全长cDNA。通过测序测定克隆人类LPA1的核苷酸序列且证实与已公开人类LPA1序列相同(安(An)等人，生物化学与生物物理研究通讯(Biochem.Biophys.Res.Commun.)231：619(1997))。将cDNA克隆于pCDNA5/FRT表达质粒中并使用脂质体脂染胺(lipofectamine)2000(英杰公司(Invitrogen Corp.，美国(USA))在CHO细胞中转染。使用潮霉素(hygromycin)选择稳定表达人类LPA1的克隆并识别为响应LPA显示Ca流入的细胞。
实例81.瞬时表达人类LPA2的细胞的产生
从密苏里科技大学cDNA资源中心(Missouri S&T cDNA Resource Center)(www.cdna.org)获得含有人类LPA2受体cDNA的载体。通过PCR从载体获得人类LPA2的全长cDNA片段。通过测序测定经克隆的人类LPA2的核苷酸序列且证实与已公开人类LPA2序列相同(NCBI登录号NM_004720)。将cDNA克隆于pCDNA3.1表达质粒中，并通过在96孔聚-D-赖氨酸涂覆的板中将细胞以30,000到35,000个细胞/孔连同0.2μl脂质体脂染胺2000和0.2μg LPA2表达载体进行接种，将所述质粒转染至B103细胞(英杰公司，美国)中。在分析LPA诱发的Ca-流入之前，将细胞在完全培养基中培养过夜。
实例82.稳定人类表达LPA3的CHO细胞系的建立
从密苏里科技大学cDNA资源中心(www.cdna.org)获得含有人类LPA3受体cDNA的载体。通过PCR从载体获得人类LPA3的全长cDNA片段。通过测序测定克隆人类LPA3的核苷酸序列且证实与已公开人类LPA3序列相同(NCBI登录号NM_012152)。将cDNA克隆于pCDNA5/FRT表达质粒中并使用脂质体脂染胺2000(英杰公司，美国)在CHO细胞中转染。使用潮霉素选择稳定表达人类LPA3的克隆并识别为响应LPA显示Ca流入的细胞。
实例83.LPA1和LPA3钙流入分析.
在分析前的一天或两天将表达CHO细胞的人类LPA1或LPA3以20,000到45,000个细胞/孔接种于96孔聚-D-赖氨酸涂覆的板中。在分析之前，将细胞用PBS洗涤一次并接着在无血清培养基中培养过夜。在分析当天，向各孔中添加存于分析缓冲液(具有Ca2+和Mg2+且含有20mM Hepes和0.3％无脂肪酸的人类血清白蛋白的HBSS)中的钙指示剂染料(钙4，分子装置(Molecular Devices))并于37℃下继续培育1小时。向各孔中添加10μl存于2.5％DMSO中的测试化合物不于室温下继续培育30分钟。通过添加10nM LPA刺激细胞并使用Flexstation 3(分子装置)测量细胞内Ca2+。使用药物滴定曲线的Graphpad prism分析测定IC50。
实例84.LPA2钙流入分析。
在与脂质体脂染胺2000及LPA2表达载体一起培养过夜后，将B103细胞用PBS洗涤一次，随后血清饥饿4小时。向各孔中添加存于分析缓冲液(具有Ca2+及Mg2+且含有20mM Hepes及0.3％无脂肪酸的人类血清白蛋白的HBSS)中的钙指示剂染料(钙4，分子装置)并于37℃下继续培育1小时。向各孔中添加10μl存于2.5％DMSO中的测试化合物并于室温下继续培育30分钟。通过添加10nM LPA刺激细胞并使用Flexstation3(分子装置)测量细胞内Ca2+。使用药物滴定曲线的Graphpad prism分析测定IC50。
实例85.GTPγS结合分析
经由膜GTPγS分析评估化合物抑制GTP结合至LPA1的能力。将稳定表达重组人类LPA1受体的CHO细胞再悬浮于含有1mM DTT的10mM Hepes(pH值为7.4)中，裂解并在75,000xg下离心以使膜沉淀。将膜再悬浮于含有1mM DTT及10％甘油的10mMHepes(pH值为7.4)中。在96孔板中将膜(约25μg/孔)与存于分析缓冲液(50mM Hepes(pH 7.4)、100mM NaCl、10mM MgCl2、50μg/ml皂苷及0.2％无脂肪酸的血清白蛋白)中的0.1nM[35S]-GTPγS、900nM LPA、5μM GDP及测试化合物于30℃下一起培育30分钟。通过沃特曼(Whatman)GF/B玻璃纤维过滤板快速过滤终止反应。将过滤板用1ml冷洗涤缓冲液(50mM Hepes(7.5)、100mM NaCl及10mM MgCl2)洗涤3次并干燥。随后向板中添加闪烁体并在帕克德桃浦康特(Packard TopCount)(珀金埃尔默(Perkin Elmer))上测定过滤板上所保留的放射性。将特异性结合确定为总放射性结合减去在无配体(900nM LPA)情况下的非特异性结合。使用药物滴定曲线的Graphpadprism分析测定IC50。
下表中提供式(I)的代表性化合物的图解说明性活体外生物数据。除非另有说明，否则在HLPA1 Ca流入分析中所测试化合物具有小于50μM的IC50。
Figure BPA00001389138300581
Figure BPA00001389138300591
Figure BPA00001389138300601
A＝小于0.3μM；B＝大于0.3μM且小于1μM；C＝大于1μM且小于50μM；D＝大于50μM；ND＝未测定。
实例86.LPA1趋化作用分析。
使用Neuroprobe ChemoTx
Figure BPA00001389138300612
系统板(孔径为8μm，直径大小为5.7mm)测量A2058人类黑素瘤细胞的趋化作用。将过滤位点用存于20mM Hepes(pH 7.4)中的0.001％纤连蛋白(西格玛公司(Sigma))涂布并使其干燥。使A2058细胞血清饥饿24小时，接着用细胞剥离器收获并再悬浮于含有0.1％无脂肪酸的牛血清白蛋白(BSA)的DMEM中至1x106/ml的浓度。将细胞与等体积的测试化合物(2X)在含有0.1％无脂肪酸的BSA的DMEM中混合并于37℃下培育15分钟。将LPA(100nM，存于含有0.1％无脂肪酸的BSA的DMEM中)或媒剂添加至下部室的各孔中并将50μl细胞悬浮液/测试化合物混合物施加至ChemoTx板的上部部分中。将板在37℃下培育3小时，且接着通过用PBS冲洗和刮削从上部部分移出细胞。干燥滤膜，接着用HEMA 3染色系统(飞世尔科技公司(Fisher Scientific))进行染色。于590nM下读取滤膜的吸光度并使用SymyxAssay Explorer测定IC50。
化合物27和化合物37抑制人类A2058黑素瘤细胞的LPA-驱动的趋化作用(IC50小于300nM)。
活体内分析
实例87：小鼠中博莱霉素(Bleomycin)诱发的肺纤维化模型
每个笼子圈养4只雌性CD-1小鼠(哈伦公司(Harlan)，25-30g)，小鼠自由获得食物和水且在测试开始之前使其适应至少7天。在习惯化期之后，用异氟烷(5％，存于100％O2中)轻微麻醉小鼠并经由气管内滴注法投予硫酸博莱霉素(0.01-5U/kg，亨利香恩公司(Henry Schein))(库佐克雷亚(Cuzzocrea)等人美国生理杂志肺细胞和分子生物学(Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol.)2007年5月；292(5)：L1095-104.电子版(Epub)2007年1月12日)。使小鼠返回至其笼子中并在实验持续期间每天进行监测。每天经口(po)、经腹腔内(ip)或皮下(sc)递送测试化合物或媒剂。给药途径和频率基于先前所测定药物动力学特性。在滴注博莱霉素3天、7天、14天、21天或28天后，利用吸入异氟烷处死所有动物。处死后，用附接至1ml注射器的20号血管导管对小鼠实施插管。用盐水灌洗肺以获得支气管肺泡灌洗流体(BALF)，且接着移出并固定于10％中性缓冲福尔马林(formalin)中用以后续组织病理学分析。将BALF于800xg下离心10分析以使细胞沉淀，并移出细胞上清液并于-80℃下冷冻用以使用DC蛋白分析试剂盒(伯乐公司(Biorad)，加利福尼亚州孔特拉科斯塔(Hercules，CA.))的后续蛋白分析和使用Sircol(博卡有限公司(Biocolor Ltd)，英国(UK))的可溶性胶原分析。使用市售ELISA分析BALF的炎性、促纤维化及组织损伤生物标记(包括转化生长因子β1；透明质酸；金属蛋白酶-1、基质金属蛋白酶-7的组织抑制剂、结缔组织生长因子和乳酸脱氢酶活性)的浓度。将细胞沉淀重新悬浮于PBS中。接着使用赫蒙维特(Hemavet)血液学系统(德鲁科技公司(Drew Scientific)，宾夕法尼亚州维恩(Wayne，PA.))获得总细胞计数且使用Shandon cytospin(塞默科技公司(Thermo Scientific)，马萨诸塞州沃尔瑟姆(Waltham，MA.))测定差异细胞计数。使用苏木精(hematoxylin)和曙红(eosin)(H&E)和三色染色剂(trichrome)对肺组织染色，并通过使用光学显微镜(放大倍率10倍)进行半定量组织病理学评分(阿希克夫T(Ashcroft T)等人，临床病例期刊(J.Clin.Path.)1988；41；4，467-470)和通过使用光学显微镜对肺组织切片中的胶原实施定量计算机辅助密度测定来确定肺纤维化。使用Graphpad prism绘制数据并测定各组间的统计学差异。
在急性处理(3天)中，化合物27显著降低支气管肺泡灌洗流体(BALF)中的总蛋白、乳酸脱氢酶活性(LDH；组织损伤标记)和金属蛋白酶-1的组织抑制剂(TIMP-1；促纤维化标记)浓度。在慢性处理(14天和28天)模型中，化合物27维持小鼠体重且在单一博莱霉素(1.5单位/公斤)滴注后降低炎性细胞流入和纤维化，且在重复博莱霉素(3.0到5.0单位/公斤/周)滴注后降低肺阻力和肺纤维化。
在急性处理(3天)中，化合物37减少BALF中的总蛋白、乳酸和TIMP-1。在慢性处理(仅14天)中在单一博莱霉素滴注(3.0单位)后，化合物37降低炎症细胞流入和纤维化。
实例88：小鼠四氯化碳(CCl4)诱发的肝纤维化模型
每个笼子圈养4只雌性C57BL/6小鼠(哈伦公司(Harlan)，20到25g)，小鼠自由获得食物和水且在测试开始之前使其适应至少7天。在习惯化期后，小鼠经由腹腔内注射接收稀释于玉米油媒剂(100μL体积)中的CCl4(0.5到1.0ml/kg体重)，一周两次，持续4到6周。(海加兹A.A.(Higazi，A.A.)等人，临床试验免疫学(Clin ExpImmunol.)2008年4月；152(1)：163-73.电子版2008年2月14日)。对照小鼠仅服用等体积玉米油媒剂。每天经口、经腹腔内或皮下递送测试化合物或媒剂。在研究结束时(首次腹腔内注射CCl4后4到6周)，利用吸入异氟烷处死小鼠且经由心脏穿刺采集血液用以ALT/AST水平的后续分析。收获肝，并将肝的一半在-80℃下冷冻且将另一半固定于10％中性缓冲福尔马林中以使用光学显微镜(放大倍率10倍)组织学评估肝纤维化。使用Sircol(博卡有限公司，英国)分析肝组织匀浆的胶原水平。使用苏木精和曙红(H&E)和三色染色剂对固定肝组织实施染色且通过使用光学显微镜对肝组织切片中的胶原实施定量计算机辅助密度测定来测定肝纤维化。还使用市售ELISA分析血浆和肝组织裂解物的炎性、促纤维化和组织损伤生物标记(包括转化生长因子β1；透明质酸；金属蛋白酶-1、基质金属蛋白酶-7的组织抑制剂、结缔组织生长因子和乳酸脱氢酶活性)的浓度。使用Graphpad prism绘制所得数据并测定各组间的统计学差异。
在此实验中，与未治疗组相比，化合物27显著降低肝中的胶原沉积。化合物27(30mg/kg，经口，每天一次)对胶原沉积的作用与吡非尼酮(pirfenidone)相同。与未治疗对照组相比，化合物37显著降低肝中的胶原沉积。
实例89：小鼠静脉内LPA诱发的组胺释放
利用小鼠静脉内LPA诱发的组胺释放模型测定LPA1和LPA3受体拮抗剂的活体内功效。在静脉内LPA挑战(300μg/小鼠，于0.1％FAFBSA中)之前30分钟至24小时，向雌性CD-1小鼠(体重为25到35克)以10ml/kg投予一定体积的化合物(经腹腔内、皮下或经口)。在LPA挑战之后立即将小鼠放置于密闭普列克斯玻璃(Plexiglas)室中并暴露于异氟烷达2分钟的时期。将其移出，断颈并将躯干血液采集至含有EDTA的管中。接着于4℃下将血液以10,000Xg离心10分钟。通过EIA测定血浆中的组胺浓度。通过质谱测定血浆中的药物浓度。通过非线性回归(Graphpad Prism)计算抑制血液组胺释放50％的剂量并将其绘制为ED50。将与此剂量相关的血浆浓度绘制为EC50。
实例90：小鼠单侧输尿管堵塞肾纤维化模型
每个笼子圈养4只雌性C57BL/6小鼠(哈伦，20到25g)，小鼠自由获得食物和水且在测试开始之前使其适应至少7天。在习惯化期之后，使小鼠经受单侧输尿管堵塞(UUO)手术或对左肾实施假手术。简单地说，实施纵向左上切口以暴露左肾。定位肾动脉并使6/0丝线在动脉与输尿管之间穿梭。使线环绕输尿管且打结3次以确保完全结扎输尿管。将肾放回腹部，缝合腹肌并用U形钉闭合皮肤。使小鼠返回至其笼子中并在实验持续期间每天进行监测。每天经口、经腹腔内或皮下递送测试化合物或媒剂。给药途径和频率基于先前所测定药物动力学特性。在UUO手术4天、8天或14天后，利用吸入异氟烷处死所有动物。在经由心脏穿刺采集处死动物的血液后，收获肾并将肾的一半在-80℃下冷冻且将另一半固定于10％中性缓冲福尔马林中以使用光学显微镜(放大倍率10倍)组织学评定肾纤维化。使用Sircol(博卡有限公司，英国)分析肾组织匀浆的胶原水平。也使用苏木精和曙红(H&E)和三色染色剂对固定肾组织实施染色，并通过使用光学显微镜对肾组织切片中的胶原实施定量计算机辅助密度测定来测定肾纤维化。还使用市售ELISA分析血浆和肾组织裂解物的炎性、促纤维化及组织损伤生物标记(包括转化生长因子β1；透明质酸；金属蛋白酶-1、基质金属蛋白酶-7的组织抑制剂、结缔组织生长因子及乳酸脱氢酶活性)的浓度。使用Graphpad prism绘制所得数据并测定各组间的统计学差异。
在此实验中，与未治疗组相比，化合物27使肾纤维化降低至少20％。与未治疗组相比，化合物37使肾纤维化降低55％。
实例91：患有特发性肺纤维化(IPF)的人类中的临床试验
目的
此研究的目的是评估与安慰剂相比用式(I)化合物治疗患有特发性肺纤维化(IPF)的患者的功效和评估与安慰剂相比用式(I)化合物治疗患有IPF的患者的安全性。
主要结果变量是从基线到第72周的预计用力肺活量(FVC)的绝对变化(以百分比表示)。
次要结果量度包括：重要IPF相关事件的复合结果；无进展存活期；从基线到第72周的预计FVC绝对变化(以百分比表示)的分类评估；从基线到第72周的呼吸急促变化；从基线到第72周的预计血红蛋白(Hb)校正一氧化碳肺弥散量(DLco)的变化(以百分比表示)；从基线到第72周在6分钟步行测试(6MWT)期间的氧饱和度变化；从基线到第72周高分辨率计算机断层扫描(HRCT)评估变化；从基线到第72周6MWT中的步行距离变化。
标准
适于此研究的患者包括那些满足以下纳入标准的患者：诊断为IPF；年龄为40至80岁；FVC≥50％预计值；DLco≥35％预计值；FVC或DLco≤90％预计值；过去无改良；在6分钟内能步行150米且在不超过6L/min补充供氧下维持饱和度≥83％。
如果患者满足以下标准中的任一者则其排除在此研究以外：不能进行肺功能测试；显著阻塞性肺病或气管高反应性的迹象；按研究者的临床意见，预期患者在随机化的72周内需要并适于肺移植；主动侵染；肝病；癌症或在2年内可能导致死亡的其它医学病况；糖尿病；妊娠或哺乳；物质滥用；长QT症候群的个人或家族病史；其它IPF治疗；不能服用研究药物；其它IPF试验的戒断。
对患者经口给予安慰剂或一定量的式(I)化合物(1mg/天到1,000mg/天)。主要结果变量应为从基线到第72周的预计FVC的绝对变化(以百分比表示)。患者将从随机化时开始接受盲式研究(blinded study)治疗，直到随机化的最后一名患者治疗72周为止。数据检测委员会(Data Monitoring Committee，DMC)将周期性地检查安全和功效数据以确保患者安全。
在第72周后，满足疾病进展(Progression of Disease，POD)定义的患者除其盲式研究药物外还将适于接收允许的IPF疗法，所述定义为预计FVC有≥10％绝对减少(以百分比表示)或预计DLco有≥15％绝对减少(以百分比表示)。允许的IPF疗法包括皮质类固醇、硫唑嘌呤、环磷酰胺和N-乙酰基-半胱胺酸疗法。
实例92a：非经肠医药组合物
为制备适于通过注射(皮下、静脉内等)投予的非经肠医药组合物，将100mg式(I)化合物的水溶性盐溶解于无菌水中，且接着与10mL 0.9％无菌盐水混合。将混合物纳入适于通过注射投予的剂量单位形式中。
在另一实施例中，混合以下成份以形成可注射调配物：1.2g式(I)化合物、2.0mL乙酸钠缓冲溶液(0.4M)、HCl(1N)或NaOH(1M)(适量至适宜pH)、水(经蒸馏，无菌)(适量至20mL)。合并除水以外的所有上述成份并搅拌且视需要稍微加热。接着添加足量水。
实例92b：口服医药组合物
为制备经口递送的医药组合物，将100mg式(I)化合物与750mg淀粉混合。将混合物纳入适于经口投予的用于诸如硬质明胶胶囊的口服剂量单位中。
实例92c：经舌下(硬质菱形片剂)医药组合物
为制备颊内递送的医药组合物(例如硬质菱形片剂)，将100mg式(I)化合物与420mg糖粉混合，所述糖粉混合有1.6mL淡玉米糖浆(light corn syrup)、2.4mL蒸馏水和0.42mL薄荷提取物。将混合物轻轻掺和并倾倒至模具中以形成适于颊内投予的菱形片剂。
实例92d：快速崩解的舌下片剂
通过将48.5重量％式(I)化合物、44.5重量％微晶纤维素(KG-802)、5重量％低取代羟丙基纤维素(50μm)和2重量％硬脂酸镁混合制备快速崩解舌下片剂。通过直接压片制备片剂(美国药学科学家协会(AAPS PharmSciTech.)2006；7(2)：E41)。使压制片剂的总重量维持在150mg。通过使用三维手动混合器(勒沃斯纳(lnversina)
Figure BPA00001389138300661
比欧生物工程公司(Bioengineering AG)，瑞士(Switzerland))将所述量的式(I)化合物与所有量的微晶纤维素(MCC)和2/3量的低取代羟丙基纤维素(L-HPC)混合4.5分钟来制备调配物。在混合结束前30秒添加所有硬脂酸镁(MS)和剩余1/3量的L-HPC。
实例92e：吸入式医药组合物
为制备用于吸入递送的医药组合物，将20mg式(I)化合物与50mg无水柠檬酸和100mL 0.9％氯化钠溶液混合。将混合物纳入适于吸入投予的吸入递送单元(例如雾化器)中。
在另一实施例中，将式(I)化合物(500mg)悬浮于无菌(100mL)中，添加司盘(Span)85(1g)，随后添加葡萄糖(5.5g)和抗坏血酸(10mg)。添加苯扎氯铵(Benzalkonium chloride)(3mL 1∶750水溶液)并利用磷酸盐缓冲液将pH调节至7。将悬浮液包装于无菌雾化器中。
实例92f：直肠凝胶医药组合物
为制备直肠递送的医药组合物，将100mg式(I)化合物与2.5g甲基纤维素(1500mPa)、100mg对羟基苯甲酸甲酯、5g甘油和100mL纯净水混合。接着将所得凝胶混合物纳入适于直肠投予的直肠递送单元(例如注射器)中。
实例92g：局部凝胶医药组合物
为制备医药局部凝胶组合物，将100mg式(I)化合物与1.75g羟丙基纤维素、10mL丙二醇、10mL肉豆蔻酸异丙酯和100mL纯净醇USP混合。随后将所得凝胶混合物纳入适于局部投予的容器(例如管)中。
实例92h：眼部溶液
为制备医药眼部溶液组合物，将100mg式(I)化合物与存于100mL纯净水中的0.9g NaCl混合，并使用0.2微米过滤器过滤。接着将所得等渗溶液纳入适于眼部投予的眼部递送单元(例如滴眼剂容器)中。
实例92i：鼻喷雾溶液
为了制备医药鼻喷雾溶液，将10g式(I)化合物与30mL 0.05M磷酸盐缓冲液溶液(pH 4.4)混合。将溶液置于鼻投药器中，所述投药器经设计以每次施用递送100μl喷雾。
本文所阐述实例和实施例仅用于阐释目的且所属领域的技术人员所建议的各种修改或变化均包括于本申请案的精神和范围内以及权利要求书的范畴内。

Claims (15)

1.一种具有式(I)结构的化合物或其医药上可接受的盐，
Figure FPA00001389138200011
其中
R1为-CO2H、-CO2RD、-CN、四唑基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHR10、-C(＝O)NHSO2R10或-C(＝O)NHCH2CH2SO3H；RD为H或C1-C4烷基；
L1不存在或为C1-C6亚烷基；
R3为H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基或C1-C4氟烷基；
R7为H或C1-C4烷基；
R8为H、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基；
R10为C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基或经取代或未经取代的苯基；
RA、RB和RC中的每一者独立地选自H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4烷氧基和C1-C4杂烷基；
m为0、1或2；
n为0、1或2；
p为0、1或2。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中：
R1为-CO2H、-CO2RD或-C(＝O)NHSO2R10；
R3为C1-C4烷基；
R7为H；
R10为C1-C6烷基或经取代或未经取代的苯基；
各RA独立地选自H、F、Cl、Br、I、-CH3、-CF3、-OH、-OCF3和-OCH3；
各RB独立地选自H、F、Cl、Br、I、-CH3、-CF3、-OH、-OCF3和-OCH3；
各RC独立地选自H、F、Cl、Br、I、-CH3、-CF3、-OH、-OCF3和-OCH3；
m为0或1；
p为0或1。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中：
R1为-CO2H或-CO2RD；
R3为-CH3或-CH2CH3；
R8为H、-CH3或-CF3；
RD为H、-CH3或-CH2CH3。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中：
R1为-CO2H；
R3为-CH3；
R8为-CH3；
L1不存在，为-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(CH2CH3)-、-C(CH2CH3)2-、-CH2CH(CH3)-或-CH2C(CH3)2-。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中：
6.根据权利要求5所述的化合物，其中：
L1不存在，为-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(CH2CH3)-或-C(CH2CH3)2-；
各RC独立地选自H、F、Cl、-CH3、-CF3、-OH、-OCF3和-OCH3；
m为0；
n为0、1或2；
p为0。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中：
L1不存在或为-CH2-；
各RC独立地选自H、F、Cl、-CH3、-CF3和-OH；
n为0或1。
8.根据权利要求4所述的化合物，其中：
9.根据权利要求8所述的化合物，其中：
L1不存在，为-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(CH2CH3)-或-C(CH2CH3)2-；
各RC独立地选自H、F、Cl、-CH3、-CF3、-OH、-OCF3和-OCH3；
m为0；
n为0、1或2；
p为0。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中：
L1不存在或为-CH2-；
各RC独立地选自H、F、Cl、-CH3、-CF3和-OH；
n为0或1。
11.根据权利要求2所述的化合物，其中：
R1为-C(＝O)NHSO2R10
R3为-CH3或-CH2CH3；
R8为H、-CH3或-CF3；
R10为-CH3或-CH2CH3。
12.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
(4′-{3-甲基-4-[1-(2-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸(化合物1)；(4′-{3-甲基-4-[1-(3-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸(化合物2)；(4′-{4-[1-(2，4-二氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸(化合物3)；(4′-{4-[1-(2-氟-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸(化合物4)；(4′-{4-[1-(3-溴-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸(化合物5)；(4′-{4-[1-(2-甲氧基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸(化合物6)；(4′-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-6-甲氧基-联苯-3-基)-乙酸(化合物7)；4′-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-甲酸(化合物8)；4′-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-2-甲酸(化合物9)；(4′-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-2-基)-乙酸(化合物10)；(4′-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸(化合物11)；(4′-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-3-基)-乙酸(化合物12)；3-(4′-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-丙酸(化合物13)；(4′-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-6-氟-联苯-3-基)-乙酸(化合物14)；(4′-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-4-氟-联苯-3-基)-乙酸(化合物15)；(4′-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸甲酯(化合物16)；2-(4′-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-丙酸乙酯(化合物17)；2-(4′-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-丙酸(化合物18)；2-(4′-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-2-甲基-丙酸(化合物19)；2-(4′-{4-[1-(2-氟-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-丙酸(化合物20)；4-(4′-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-丁酸(化合物21)；4′-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-3-甲酸(化合物22)；(4′-{4-[1-(4-氯-2-氟-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸(化合物23)；(4′-{4-[(R)-1-(2-氟-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸(化合物24)；(4′-(4-[(R)-1-(2-氟-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-2′-甲基-联苯-4-基)-乙酸(化合物25)；2-(4′-{4-[1-(2-氟-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-2-甲基-丙酸(化合物26)；(4′-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸(化合物27)；2-(4′-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-2-甲基-丙酸(化合物28)；2-(4′-(4-[(R)-1-(2-氟-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-2-甲基-丙酸(化合物29)；2-(4′-{4-[(R)-1-(2-氟-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-丙酸(化合物30)；2-(4′-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-丙酸(化合物31)；(4′-{4-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸(化合物32)；2-(4′-{4-[(R)-1-(2-氟-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-2′-甲基-联苯-4-基)-丙酸(化合物33)；(4′-{4-[(S)-1-(2-氟-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸(化合物34)；(4′-(4-[(S)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸(化合物35)；{4′-[4-(2-氯-苯甲氧基羰基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-乙酸(化合物36)；{4′-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-乙酸(化合物37)；(4′-{4-[1-(2，3-二氟-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸(化合物38)；(4′-{4-[1-(2，4-二氟-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸(化合物39)；(4′-{4-[1-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸(化合物40)；(4′-{4-[1-(2，5-二氟-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸(化合物41)；(4′-{4-[1-(2，6-二氟-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸(化合物42)；{4′-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-3-基}-乙酸(化合物43)；4′-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-甲酸(化合物44)；{4′-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-2-基}-乙酸(化合物45)；{4′-[3-甲基-4-((R)-1-邻甲苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-乙酸(化合物46)；2-(4′-{4-[(R，R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-丙酸(化合物47)；2-(4′-(4-[(R，S)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-丙酸(化合物48)；(3′-氯-4′-(4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸(化合物49)；2-(4′-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-丁酸(化合物50)；(2′-氯-4′-(4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸(化合物51)；(4′-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-2′-氟-联苯-4-基)-乙酸(化合物52)；4′-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-甲酸(化合物53)；(4′-{4-[(R)-1-(3，5-二溴-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸(化合物56)；{4′-[3-甲基-4-((S)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-乙酸(化合物57)；(4′-{4-[(R)-1-(3-羟基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸(化合物58)；{4′-[3-甲基-4-(1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-乙酸(化合物59)；[5-(4′-氰基甲基-联苯-4-基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-(2-氯-苯基)-乙酯(化合物61)；[5-(4′-氰基甲基-联苯-4-基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-(2-氟-苯基)-乙酯(化合物62)；{3-甲基-5-[4′-(2H-四唑-5-基甲基)-联苯-4-基]-异噁唑-4-基}-氨基甲酸(R)-1-(2-氟-苯基)-乙酯(化合物63)；{3-甲基-5-[4′-(2H-四唑-5-基甲基)-联苯-4-基]-异噁唑-4-基}-氨基甲酸(R)-1-(2-氯-苯基)-乙酯(化合物64)；[5-(4′-甲脒基甲基-联苯-4-基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-(2-氟-苯基)-乙酯(化合物65)；{5-[4′-(2乙酰基氨基-2-亚氨基-乙基)-联苯-4-基]-3-甲基-异噁唑-4-基}-氨基甲酸(R)-1-(2-氟-苯基)-乙酯(化合物66)；2-(2-{4′-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}乙酰基氨基)-乙磺酸(化合物67)。
13.一种医药组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1至12中任一权利要求所述的化合物或其医药上可接受的盐和至少一种医药上可接受的非活性成份。
14.根据权利要求13所述的医药组合物，其中所述医药组合物
(a)经调配以供静脉内注射、皮下注射、经口投予、吸入、经鼻投予、局部投予、经眼部投予或经耳投予；或
(b)为片剂、丸剂、胶囊、液体、吸入剂、鼻喷雾溶液、栓剂、悬浮液、凝胶、胶体、分散液、悬浮液、溶液、乳液、软膏、洗剂、滴眼剂或滴耳剂。
15.一种方法，其用于：
(a)抑制哺乳动物的LPA的生理活性；
(b)用于治疗或预防哺乳动物的LPA依赖性或LPA调介的疾病或病况；
(c)用于治疗或预防哺乳动物的以下疾病：器官或组织的纤维化、瘢痕形成、肝病、皮肤病、癌症、心血管疾病、呼吸疾病或病况、炎性疾病、胃肠道疾病、肾脏疾病、泌尿道相关疾病、下泌尿道的炎性疾病、排尿障碍、尿频、胰脏病、动脉阻塞、脑梗塞、脑出血、疼痛、周围神经病变或纤维肌痛；或
(d)用于治疗或预防哺乳动物的以下疾病：肺纤维化、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肾脏纤维化、急性肾损伤、慢性肾病、肝纤维化、皮肤纤维化、肠的纤维化、乳癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胶质母细胞瘤、骨癌、结肠癌、肠癌、头颈癌、黑素瘤、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞性白血病、癌症疼痛、肿瘤转移、移植器官排斥、硬皮病、眼部纤维化、年龄相关性黄斑变性(AMD)、糖尿病性视网膜病、胶原血管病、动脉粥样硬化或神经性疼痛；所述方法包含将治疗有效量的根据权利要求1至12中任一权利要求所述的化合物或其医药上可接受的盐投予给有此需要的所述哺乳动物。
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Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104411692A (zh) * 2012-06-20 2015-03-11 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为lpar拮抗剂的n-烷基三唑化合物
CN104411690A (zh) * 2012-06-20 2015-03-11 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为lpar拮抗剂的取代的吡唑化合物
CN104884447A (zh) * 2012-12-28 2015-09-02 宇部兴产株式会社 卤素取代杂环化合物
CN105061346A (zh) * 2009-06-03 2015-11-18 艾米拉医药股份有限公司 溶血磷脂酸受体的多环拮抗剂
CN115181069A (zh) * 2022-07-15 2022-10-14 天津医科大学眼科医院 一种防治近视的化合物
CN116236486A (zh) * 2023-03-30 2023-06-09 复旦大学附属中山医院 髓过氧化物酶抑制剂在制备心脏保护药物中的应用
CN117562896A (zh) * 2023-11-23 2024-02-20 中国人民解放军海军军医大学第二附属医院 Lpar拮抗剂在制备多发性骨髓瘤car t细胞联合治疗药物中的应用

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2324852B1 (en) * 2008-08-07 2015-07-08 Nagasaki University Therapeutic or prophylactic agent for generalized pain syndrome
US8455499B2 (en) 2008-12-11 2013-06-04 Amira Pharmaceuticals, Inc. Alkyne antagonists of lysophosphatidic acid receptors
GB2466121B (en) 2008-12-15 2010-12-08 Amira Pharmaceuticals Inc Antagonists of lysophosphatidic acid receptors
EP2462128B1 (en) 2009-08-04 2016-09-21 Amira Pharmaceuticals, Inc. Compounds as lysophosphatidic acid receptor antagonists
GB2474120B (en) 2009-10-01 2011-12-21 Amira Pharmaceuticals Inc Compounds as Lysophosphatidic acid receptor antagonists
GB2474748B (en) * 2009-10-01 2011-10-12 Amira Pharmaceuticals Inc Polycyclic compounds as lysophosphatidic acid receptor antagonists
US8859775B2 (en) 2010-09-02 2014-10-14 Merck Patent Gmbh Pyrazolopyridinone derivatives as LPA receptor antagonists
WO2012078593A2 (en) * 2010-12-07 2012-06-14 Amira Pharmaceuticals, Inc. Lysophosphatidic acid receptor antagonists and uses thereof
DK2648726T3 (da) * 2010-12-07 2018-07-16 Amira Pharmaceuticals Inc Polycyklisk lpa1-antagonist og anvendelser deraf
CN103443098B (zh) * 2011-01-30 2016-03-16 广州源生医药科技有限公司 作为溶血磷脂酸受体的拮抗剂的化合物、组合物及其应用
JP2014513077A (ja) 2011-04-05 2014-05-29 アミラ ファーマシューティカルス，インコーポレーテッド 線維症、疼痛、癌、ならびに呼吸器、アレルギー性、神経系または心血管疾患の治療に有用な３−または５−ビフェニル−４−イルイソキサゾールに基づく化合物
WO2013025733A1 (en) 2011-08-15 2013-02-21 Intermune, Inc. Lysophosphatidic acid receptor antagonists
WO2013070879A1 (en) * 2011-11-10 2013-05-16 Bristol-Myers Squibb Company Methods for treating spinal cord injury with lpa receptor antagonists
EP2783016A1 (en) 2011-11-22 2014-10-01 Intermune, Inc. Methods of diagnosing and treating idiopathic pulmonary fibrosis
US20140329871A1 (en) * 2011-12-04 2014-11-06 Angion Biomedica Corp. Small molecule anti-fibrotic compounds and uses thereof
US10000459B2 (en) 2013-03-15 2018-06-19 Epigen Biosciences, Inc. Heterocyclic compounds useful in the treatment of disease
DK2970383T3 (da) 2013-03-15 2021-07-05 Univ Texas Fremgangsmåde til behandling af fibrose
WO2015102856A1 (en) * 2013-12-30 2015-07-09 Rxbio Inc. Crystalline salts of (z)-o-octadec-9-en-1-yl o,o-dihydrogen phosphorothioate
RU2689315C2 (ru) * 2014-06-27 2019-05-27 Убе Индастриз, Лтд. Соль гетероциклического соединения, замещенного галогеном
US10118904B2 (en) 2015-06-05 2018-11-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Triazoles for the treatment of Demyelinating Diseases
US20180360803A1 (en) * 2015-11-20 2018-12-20 Ube Industries, Ltd. Pharmaceutical composition for treatment or prevention of nash
WO2018106641A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazoles for the treatment of demyelinating diseases
WO2018106643A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic azoles for the treatment of demyelinating diseases
WO2018106646A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminotriazoles for the treatment of demyelinating diseases
WO2019041340A1 (en) * 2017-09-04 2019-03-07 Eli Lilly And Company LYSOPHOSPHATIDE ACID RECEPTOR 1 RECEPTOR INHIBITORS (LPAR1)
KR20200100724A (ko) 2017-12-19 2020-08-26 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Lpa 길항제로서의 이속사졸 n-연결된 카르바모일 시클로헥실 산
CA3111563A1 (en) 2018-09-10 2020-03-19 Lung Therapeutics, Inc. Modified peptide fragments of cav-1 protein and the use thereof in the treatment of fibrosis
AU2020384883B2 (en) 2019-11-15 2023-11-16 Gilead Sciences, Inc. Triazole carbamate pyridyl sulfonamides as LPA receptor antagonists and uses thereof
TW202344504A (zh) 2020-06-03 2023-11-16 美商基利科學股份有限公司 Lpa受體拮抗劑及其用途
CN115867556A (zh) 2020-06-03 2023-03-28 吉利德科学公司 Lpa受体拮抗剂及其用途
US11939318B2 (en) 2021-12-08 2024-03-26 Gilead Sciences, Inc. LPA receptor antagonists and uses thereof
TW202342017A (zh) 2022-02-25 2023-11-01 美商洛子峰生物有限公司 用於治療與ｌｐａ受體活性相關的病狀的化合物及組合物

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0702012A1 (en) * 1994-08-26 1996-03-20 Bristol-Myers Squibb Company Substituted isoxazole sulfonamides and their use as endothelin antagonists
JPH11240873A (ja) * 1997-04-21 1999-09-07 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd イソキサゾール誘導体
EP1258484A1 (en) * 2000-02-18 2002-11-20 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Novel isoxazole and thiazole compounds and use thereof as drugs
US20030165561A1 (en) * 2001-11-02 2003-09-04 Rajinder Singh Substituted diphenyl heterocycles useful for treating HCV infection
US20040266840A1 (en) * 2003-05-02 2004-12-30 Rajinder Singh Substituted diphenyl isoxazoles, pyrazoles and oxadiazoles useful for treating HCV infection
CN101160293A (zh) * 2005-04-20 2008-04-09 塞诺菲-安万特股份有限公司 脂酶和磷脂酶抑制剂形式的吡咯衍生物

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5861359A (en) 1995-07-25 1999-01-19 Fmc Corporation Herbicidal phenylmethoxphenyl heterocycles
US6268308B1 (en) 1996-08-27 2001-07-31 Syngenta Crop Protection, Inc. Herbicidal S-substituted 1,2,4,6-thiatriazines
AU6645998A (en) 1996-12-23 1998-07-17 Du Pont Pharmaceuticals Company Oxygen or sulfur containing heteroaromatics as factor xa inhibitors
US20050119332A1 (en) 1998-03-12 2005-06-02 Lone Jeppesen Substituted thiophene compounds as modulators of protein tyrosine phosphatases (PTPases)
WO2000024739A1 (en) 1998-10-23 2000-05-04 Dow Agrosciences Llc 3-(substituted phenyl)-5-(substituted heterocyclyl)-1,2,4-triazole compounds
DE60003025T2 (de) 1999-04-02 2004-03-18 Bristol-Myers Squibb Pharma Co. Arylsulfonyle als faktor xa inhibitoren
WO2002000651A2 (en) 2000-06-27 2002-01-03 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Factor xa inhibitors
WO2002062389A1 (fr) 2001-02-08 2002-08-15 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Remedes pour des maladies urinaires contenant des agents de regulation du recepteur de lpa
US7521192B2 (en) 2001-04-18 2009-04-21 Rigel Pharmaceuticals, Inc. EDG: modulators of lymphocyte activation and migration
EP1415667B1 (en) 2001-07-17 2008-09-03 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Pancreatic juice secretion regulators comprising lpa receptor controller
EP1466602A4 (en) 2001-12-25 2006-03-01 Ajinomoto Kk ORGAN FIBROSIS INHIBITORS
US20050101518A1 (en) 2002-01-18 2005-05-12 David Solow-Cordero Methods of treating conditions associated with an EDG-2 receptor
US20050113283A1 (en) 2002-01-18 2005-05-26 David Solow-Cordero Methods of treating conditions associated with an EDG-4 receptor
CA2473740A1 (en) 2002-01-18 2003-07-31 David Solow-Cordero Methods of treating conditions associated with an edg receptor
US20050261298A1 (en) 2002-01-18 2005-11-24 David Solow-Cordero Methods of treating conditions associated with an Edg-7 receptor
US20040014662A1 (en) 2002-05-08 2004-01-22 Per Lindquist Modulation of neural stem cells and neural progenitor cells
CA2484233A1 (en) 2002-05-13 2003-11-27 Eli Lilly And Company Multicyclic compounds for use as melanin concentrating hormone antagonists in the treatment of obesity and diabetes
EP1533294A4 (en) 2002-05-28 2007-07-04 Ono Pharmaceutical Co BETA-ALANINE DERIVATIVE AND USE THEREOF
JPWO2004002530A1 (ja) 2002-06-26 2005-10-27 小野薬品工業株式会社 慢性疾患治療剤
WO2004031118A1 (ja) * 2002-10-03 2004-04-15 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ｌｐａ受容体拮抗剤
WO2004046332A2 (en) 2002-11-19 2004-06-03 Amgen Inc. Amplified genes involved in cancer
US20040167132A1 (en) 2003-01-16 2004-08-26 Geetha Shankar Methods of treating conditions associted with an Edg-2 receptor
US20040192739A1 (en) 2003-01-16 2004-09-30 David Solow-Cordero Methods of treating conditions associated with an Edg-2 receptor
US20050065194A1 (en) 2003-01-16 2005-03-24 Geetha Shankar Methods of treating conditions associated with an Edg-2 receptor
US7135469B2 (en) 2003-03-18 2006-11-14 Bristol Myers Squibb, Co. Linear chain substituted monocyclic and bicyclic derivatives as factor Xa inhibitors
JP4692281B2 (ja) * 2003-08-05 2011-06-01 味の素株式会社 新規アゾール化合物
JP4766384B2 (ja) * 2003-12-19 2011-09-07 小野薬品工業株式会社 リゾホスファチジン酸受容体拮抗作用を有する化合物およびその用途
DE10360369A1 (de) 2003-12-22 2005-07-14 Bayer Cropscience Ag Amide
JP5544503B2 (ja) * 2004-05-24 2014-07-09 独立行政法人物質・材料研究機構 マリモカーボン及びその製造方法並びにその製造装置
JP2006096712A (ja) 2004-09-30 2006-04-13 Senju Pharmaceut Co Ltd Ｌｐａ受容体拮抗剤を含有する角膜知覚改善剤
AU2006256968A1 (en) 2005-06-08 2006-12-14 Novartis Ag Polycyclic oxadiazoles or I soxazoles and their use as SIP receptor ligands
WO2007007588A1 (ja) 2005-07-08 2007-01-18 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 平面性を有する環状基を母核とする化合物
AU2006283175A1 (en) 2005-08-23 2007-03-01 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
EP2013176A2 (en) 2006-02-27 2009-01-14 Sterix Limited Diaryl compounds as non-steroidal inhibitors of 17-beta hydroxysteroid dehydrogenase and/or steroid sulphatase for the treatment of oestrogen-related diseases such as hormone dependent breast cancer
WO2007139946A2 (en) 2006-05-25 2007-12-06 University Of Tennessee Research Foundation Gpcr ligands identified by computational modeling
JP2009545531A (ja) * 2006-07-24 2009-12-24 ユニバーシティ オブ バージニア パテント ファンデーション ホスホン酸ビニルリゾホスファチジン酸受容体拮抗薬
US20080051372A1 (en) 2006-08-24 2008-02-28 The Scripps Research Institute Methods utilizing cell-signaling lysophospholipids
WO2008024979A2 (en) 2006-08-24 2008-02-28 The Scripps Research Institute Methods utilizing cell-signaling lysophospholipids
US20100143381A1 (en) 2007-03-12 2010-06-10 Andrew Tager Lysophosphatidic acid receptor targeting for lung disease
US20090069288A1 (en) 2007-07-16 2009-03-12 Breinlinger Eric C Novel therapeutic compounds
CN105461589A (zh) 2008-05-05 2016-04-06 赛诺菲-安万特 酰基氨基取代的稠合环戊烷羧酸衍生物及它们作为药物的用途
US8455499B2 (en) * 2008-12-11 2013-06-04 Amira Pharmaceuticals, Inc. Alkyne antagonists of lysophosphatidic acid receptors
GB2466121B (en) 2008-12-15 2010-12-08 Amira Pharmaceuticals Inc Antagonists of lysophosphatidic acid receptors
GB2470833B (en) 2009-06-03 2011-06-01 Amira Pharmaceuticals Inc Polycyclic antagonists of lysophosphatidic acid receptors
EP2462128B1 (en) 2009-08-04 2016-09-21 Amira Pharmaceuticals, Inc. Compounds as lysophosphatidic acid receptor antagonists
GB2474120B (en) 2009-10-01 2011-12-21 Amira Pharmaceuticals Inc Compounds as Lysophosphatidic acid receptor antagonists
GB2474748B (en) 2009-10-01 2011-10-12 Amira Pharmaceuticals Inc Polycyclic compounds as lysophosphatidic acid receptor antagonists

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0702012A1 (en) * 1994-08-26 1996-03-20 Bristol-Myers Squibb Company Substituted isoxazole sulfonamides and their use as endothelin antagonists
JPH11240873A (ja) * 1997-04-21 1999-09-07 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd イソキサゾール誘導体
EP1258484A1 (en) * 2000-02-18 2002-11-20 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Novel isoxazole and thiazole compounds and use thereof as drugs
US20030165561A1 (en) * 2001-11-02 2003-09-04 Rajinder Singh Substituted diphenyl heterocycles useful for treating HCV infection
US20040266840A1 (en) * 2003-05-02 2004-12-30 Rajinder Singh Substituted diphenyl isoxazoles, pyrazoles and oxadiazoles useful for treating HCV infection
CN101160293A (zh) * 2005-04-20 2008-04-09 塞诺菲-安万特股份有限公司 脂酶和磷脂酶抑制剂形式的吡咯衍生物

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105061346A (zh) * 2009-06-03 2015-11-18 艾米拉医药股份有限公司 溶血磷脂酸受体的多环拮抗剂
CN104411692A (zh) * 2012-06-20 2015-03-11 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为lpar拮抗剂的n-烷基三唑化合物
CN104411690A (zh) * 2012-06-20 2015-03-11 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为lpar拮抗剂的取代的吡唑化合物
CN104884447A (zh) * 2012-12-28 2015-09-02 宇部兴产株式会社 卤素取代杂环化合物
CN104884447B (zh) * 2012-12-28 2017-10-10 宇部兴产株式会社 卤素取代杂环化合物
CN115181069A (zh) * 2022-07-15 2022-10-14 天津医科大学眼科医院 一种防治近视的化合物
CN115181069B (zh) * 2022-07-15 2023-04-11 天津医科大学眼科医院 一种防治近视的化合物
CN116236486A (zh) * 2023-03-30 2023-06-09 复旦大学附属中山医院 髓过氧化物酶抑制剂在制备心脏保护药物中的应用
CN116236486B (zh) * 2023-03-30 2024-03-22 复旦大学附属中山医院 髓过氧化物酶抑制剂在制备心脏保护药物中的应用
CN117562896A (zh) * 2023-11-23 2024-02-20 中国人民解放军海军军医大学第二附属医院 Lpar拮抗剂在制备多发性骨髓瘤car t细胞联合治疗药物中的应用
CN117562896B (zh) * 2023-11-23 2024-04-26 中国人民解放军海军军医大学第二附属医院 Lpar拮抗剂在制备多发性骨髓瘤car t细胞联合治疗药物中的应用

Also Published As

Publication number Publication date
CA2744221A1 (en) 2010-07-08
US20110301142A1 (en) 2011-12-08
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US20110196005A1 (en) 2011-08-11
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EP2358688A2 (en) 2011-08-24
US8440707B2 (en) 2013-05-14
KR20110084315A (ko) 2011-07-21
TW201028388A (en) 2010-08-01
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WO2010077882A2 (en) 2010-07-08
GB2466121B (en) 2010-12-08
GB0921606D0 (en) 2010-01-27
US20110301211A1 (en) 2011-12-08
KR101323054B1 (ko) 2013-10-29
EP2358688B1 (en) 2014-03-12
ZA201103945B (en) 2012-02-29
US8048902B2 (en) 2011-11-01
JP2012512178A (ja) 2012-05-31
AR074676A1 (es) 2011-02-02
IL212779A (en) 2013-11-28
US20100152257A1 (en) 2010-06-17
TWI415841B (zh) 2013-11-21
EP2358688A4 (en) 2012-05-02
WO2010077883A2 (en) 2010-07-08
AU2009333275B2 (en) 2012-10-04
UY32327A (es) 2010-03-26
CA2744221C (en) 2014-02-04
WO2010077883A3 (en) 2010-08-26
GB2466121A (en) 2010-06-16
IL212779A0 (en) 2011-07-31
BRPI0923512A2 (pt) 2016-01-26
WO2010077882A3 (en) 2010-10-28

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