RU2689315C2 - Соль гетероциклического соединения, замещенного галогеном - Google Patents
Соль гетероциклического соединения, замещенного галогеном Download PDFInfo
- Publication number
- RU2689315C2 RU2689315C2 RU2017102513A RU2017102513A RU2689315C2 RU 2689315 C2 RU2689315 C2 RU 2689315C2 RU 2017102513 A RU2017102513 A RU 2017102513A RU 2017102513 A RU2017102513 A RU 2017102513A RU 2689315 C2 RU2689315 C2 RU 2689315C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- mmol
- mixture
- added
- biphenyl
- compound
- Prior art date
Links
- -1 Halogen substituted heterocyclic compound salt Chemical class 0.000 title abstract description 122
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 title abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 53
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 35
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 23
- 102000004137 Lysophosphatidic Acid Receptors Human genes 0.000 claims abstract description 21
- 108090000642 Lysophosphatidic Acid Receptors Proteins 0.000 claims abstract description 20
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 3
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 27
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 27
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 26
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 21
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 19
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 18
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims description 18
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 17
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 16
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 16
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 15
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 claims description 10
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims description 10
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 10
- 208000012931 Urologic disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000014001 urinary system disease Diseases 0.000 claims description 9
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 claims description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- MFVVSGGMXMUPTQ-QGZVFWFLSA-N 1-[4-[4-[3-[[(1r)-1-(2-chlorophenyl)ethoxy]carbonylamino]-5-fluorothiophen-2-yl]-2-methoxyphenyl]phenyl]cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC(C2=C(C=C(F)S2)NC(=O)O[C@H](C)C=2C(=CC=CC=2)Cl)=CC=C1C(C=C1)=CC=C1C1(C(O)=O)CC1 MFVVSGGMXMUPTQ-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims 1
- MZUQRPNKUOLTDS-MRXNPFEDSA-N 1-[4-[4-[5-chloro-3-[[(1r)-1-(2,5-difluorophenyl)ethoxy]carbonylamino]thiophen-2-yl]-2-methoxyphenyl]phenyl]cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC(C2=C(C=C(Cl)S2)NC(=O)O[C@H](C)C=2C(=CC=C(F)C=2)F)=CC=C1C(C=C1)=CC=C1C1(C(O)=O)CC1 MZUQRPNKUOLTDS-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims 1
- LYIMNTCVYUXJEZ-GOSISDBHSA-N 1-[4-[4-[5-chloro-3-[[(1r)-1-phenylethoxy]carbonylamino]thiophen-2-yl]-2-methoxyphenyl]phenyl]cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC(C2=C(C=C(Cl)S2)NC(=O)O[C@H](C)C=2C=CC=CC=2)=CC=C1C(C=C1)=CC=C1C1(C(O)=O)CC1 LYIMNTCVYUXJEZ-GOSISDBHSA-N 0.000 claims 1
- WODIFOKZDINTIN-MRXNPFEDSA-N 1-[4-[4-[5-chloro-3-[[(1r)-1-thiophen-3-ylethoxy]carbonylamino]thiophen-2-yl]phenyl]phenyl]cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound O([C@H](C)C1=CSC=C1)C(=O)NC=1C=C(Cl)SC=1C(C=C1)=CC=C1C(C=C1)=CC=C1C1(C(O)=O)CC1 WODIFOKZDINTIN-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims 1
- ZNSZTRXXSKRGJC-QGZVFWFLSA-N 1-[4-[4-[5-fluoro-3-[[(1r)-1-(4-methylthiophen-3-yl)ethoxy]carbonylamino]thiophen-2-yl]phenyl]phenyl]cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=CSC=1)C)C(=O)NC=1C=C(F)SC=1C(C=C1)=CC=C1C(C=C1)=CC=C1C1(C(O)=O)CC1 ZNSZTRXXSKRGJC-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000027232 peripheral nervous system disease Diseases 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 196
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 23
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Divinylene sulfide Natural products C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 239000003513 alkali Substances 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 abstract description 7
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 abstract description 6
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 abstract description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 216
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 159
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 116
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 82
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 80
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 74
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 66
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 64
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 54
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 51
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 49
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 46
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 43
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 42
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 41
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 39
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 36
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 35
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 34
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 description 34
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 34
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 32
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 31
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 30
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 29
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 27
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 26
- 229910021642 ultra pure water Inorganic materials 0.000 description 26
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 description 26
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 24
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 24
- WRGQSWVCFNIUNZ-GDCKJWNLSA-N 1-oleoyl-sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O WRGQSWVCFNIUNZ-GDCKJWNLSA-N 0.000 description 23
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 22
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002585 base Substances 0.000 description 18
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 18
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 17
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 17
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 15
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 14
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 14
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 12
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 12
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 12
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 12
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 12
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 12
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 12
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 11
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 11
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 11
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 11
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 9
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 8
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 8
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 7
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 7
- 101000966782 Homo sapiens Lysophosphatidic acid receptor 1 Proteins 0.000 description 7
- 102100040607 Lysophosphatidic acid receptor 1 Human genes 0.000 description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 7
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 7
- LDDOSDVZPSGLFZ-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclopropanecarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CC1 LDDOSDVZPSGLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 7
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 6
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000006593 Urologic Neoplasms Diseases 0.000 description 6
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 6
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 6
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 6
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 6
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 6
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 6
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 6
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 description 6
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 6
- 238000011160 research Methods 0.000 description 6
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 5
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 5
- OHZYBVJLACKLBS-UHFFFAOYSA-N C1=CC=CC=C1.FC(C(=O)OIOC(C(F)(F)F)=O)(F)F Chemical compound C1=CC=CC=C1.FC(C(=O)OIOC(C(F)(F)F)=O)(F)F OHZYBVJLACKLBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 5
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 5
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 5
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 description 5
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 description 5
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 5
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 5
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 5
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N tricyclohexylphosphine Chemical compound C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 5
- FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC=C1 FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 4
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 4
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 4
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 4
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 4
- 230000036732 histological change Effects 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 4
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RLKHFSNWQCZBDC-UHFFFAOYSA-N n-(benzenesulfonyl)-n-fluorobenzenesulfonamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)N(F)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 RLKHFSNWQCZBDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N tritert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- RCPAVJXGLFKACE-RXMQYKEDSA-N (1r)-1-(2,5-difluorophenyl)ethanol Chemical compound C[C@@H](O)C1=CC(F)=CC=C1F RCPAVJXGLFKACE-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 3
- BPTAAJBOXVKGCU-ZCFIWIBFSA-N (1r)-1-(4-methylthiophen-3-yl)ethanol Chemical compound C[C@@H](O)C1=CSC=C1C BPTAAJBOXVKGCU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 3
- AJKKZEHIYREOFF-RXMQYKEDSA-N (1r)-1-thiophen-3-ylethanol Chemical compound C[C@@H](O)C=1C=CSC=1 AJKKZEHIYREOFF-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 3
- VMKAFJQFKBASMU-KRWDZBQOSA-N (3as)-1-methyl-3,3-diphenyl-3a,4,5,6-tetrahydropyrrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborole Chemical compound C([C@H]12)CCN1B(C)OC2(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VMKAFJQFKBASMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FRSAVYDYICUHCN-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-chlorothiophene-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C=1C=C(Cl)SC=1Br FRSAVYDYICUHCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RVSXMPCELBYUSF-UHFFFAOYSA-N 2-bromothiophene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=CSC=1Br RVSXMPCELBYUSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 206010023421 Kidney fibrosis Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000013231 NASH rodent model Methods 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 3
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 3
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 3
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 3
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 3
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 3
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 3
- XOFLBQFBSOEHOG-UUOKFMHZSA-N γS-GTP Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=S)[C@@H](O)[C@H]1O XOFLBQFBSOEHOG-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 3
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RCPAVJXGLFKACE-UHFFFAOYSA-N 1-(2,5-difluorophenyl)ethanol Chemical compound CC(O)C1=CC(F)=CC=C1F RCPAVJXGLFKACE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWJUEDMZAKLZPT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylthiophen-3-yl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CSC=C1C MWJUEDMZAKLZPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLIQUJLAJXRXSG-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-(trifluoromethyl)pyrrolidin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound C1C(C(=O)O)(C(F)(F)F)CCN1CC1=CC=CC=C1 BLIQUJLAJXRXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLTWIJREHQCJJL-UHFFFAOYSA-N 1-trimethylsilylethanol Chemical compound CC(O)[Si](C)(C)C ZLTWIJREHQCJJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQPKPGBEEFOTEK-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-iodo-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC(Br)=CC=C1I ZQPKPGBEEFOTEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MIQQGEVEPAFKQY-UHFFFAOYSA-N O=C(C=CC1=CC=CC=C1)C=CC1=CC=CC=C1.O=C(C=CC1=CC=CC=C1)C=CC1=CC=CC=C1.O=C(C=CC1=CC=CC=C1)C=CC1=CC=CC=C1.Cl.Cl Chemical compound O=C(C=CC1=CC=CC=C1)C=CC1=CC=CC=C1.O=C(C=CC1=CC=CC=C1)C=CC1=CC=CC=C1.O=C(C=CC1=CC=CC=C1)C=CC1=CC=CC=C1.Cl.Cl MIQQGEVEPAFKQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 150000005323 carbonate salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 description 2
- KVBKAPANDHPRDG-UHFFFAOYSA-N dibromotetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Br)C(F)(F)Br KVBKAPANDHPRDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 150000004673 fluoride salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- IWCVDCOJSPWGRW-UHFFFAOYSA-M magnesium;benzene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C1=CC=[C-]C=C1 IWCVDCOJSPWGRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YCCXQARVHOPWFJ-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[CH2-]C YCCXQARVHOPWFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 2
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- LFULEKSKNZEWOE-UHFFFAOYSA-N propanil Chemical compound CCC(=O)NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 LFULEKSKNZEWOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HQIZDGAMCWYBKS-UHFFFAOYSA-M sodium;cyclopropanecarboxylate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1CC1 HQIZDGAMCWYBKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DASUJKKKKGHFBF-UHFFFAOYSA-L thallium(i) carbonate Chemical compound [Tl+].[Tl+].[O-]C([O-])=O DASUJKKKKGHFBF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- BPLUKJNHPBNVQL-UHFFFAOYSA-N triphenylarsine Chemical compound C1=CC=CC=C1[As](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BPLUKJNHPBNVQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- DDUBOVLGCYUYFX-ZCFIWIBFSA-N (1r)-1-(2-chlorophenyl)ethanol Chemical compound C[C@@H](O)C1=CC=CC=C1Cl DDUBOVLGCYUYFX-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- XQXSISPADQWFER-UHFFFAOYSA-M (4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-dimethyl-(2-octoxy-2-oxoethyl)azanium;trifluoromethanesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.CCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)C1=NC(OC)=NC(OC)=N1 XQXSISPADQWFER-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- WAPNOHKVXSQRPX-SSDOTTSWSA-N (R)-1-phenylethanol Chemical compound C[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 WAPNOHKVXSQRPX-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- VMKAFJQFKBASMU-QGZVFWFLSA-N (r)-2-methyl-cbs-oxazaborolidine Chemical compound C([C@@H]12)CCN1B(C)OC2(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VMKAFJQFKBASMU-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCTZPACJEUDZAX-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluoro-2-methylphenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(F)C=C1C GCTZPACJEUDZAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQGYLDZGJLVLMK-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-chloro-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC(Cl)=CC=C1Br CQGYLDZGJLVLMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSXPDVKSFWQFRT-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxytriazolo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=N1 BSXPDVKSFWQFRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXDWVLAFVDRFFT-UHFFFAOYSA-N 2-bromothiophene-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C=1C=CSC=1Br OXDWVLAFVDRFFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNIDWJDZNNVFDY-UHFFFAOYSA-N 3-Acetylthiophene Chemical compound CC(=O)C=1C=CSC=1 RNIDWJDZNNVFDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBUSOPVRLCFJCS-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-methylthiophene Chemical compound CC1=CSC=C1Br MBUSOPVRLCFJCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDSJUDPCTYRQFX-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-1,2-thiazole Chemical class ClC=1C=CSN=1 NDSJUDPCTYRQFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UCFSYHMCKWNKAH-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CC1(C)OBOC1(C)C UCFSYHMCKWNKAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRWWWZLJWNIEEJ-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-2-propan-2-yloxy-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CC(C)OB1OC(C)(C)C(C)(C)O1 MRWWWZLJWNIEEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQOBAICDGYSPLH-UHFFFAOYSA-N 4,5-dimethylimidazol-2-one Chemical compound CC1=NC(=O)N=C1C PQOBAICDGYSPLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMTZEAOGFDXDAD-UHFFFAOYSA-M 4-(4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholin-4-ium;chloride Chemical compound [Cl-].COC1=NC(OC)=NC([N+]2(C)CCOCC2)=N1 BMTZEAOGFDXDAD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WRFYIYOXJWKONR-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC(Br)=CC=C1N WRFYIYOXJWKONR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole Chemical group C1=C(Cl)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOXNAGKWMJHQFJ-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.C1(=CC=CC=C1)P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.C(C1=CC=CC=C1)=CC(=O)C=CC1=CC=CC=C1.C(C1=CC=CC=C1)=CC(=O)C=CC1=CC=CC=C1.C(C1=CC=CC=C1)=CC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.C1(=CC=CC=C1)P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.C(C1=CC=CC=C1)=CC(=O)C=CC1=CC=CC=C1.C(C1=CC=CC=C1)=CC(=O)C=CC1=CC=CC=C1.C(C1=CC=CC=C1)=CC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 AOXNAGKWMJHQFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTOOMIYOUDGYCE-UHFFFAOYSA-N C1=CC=CC=C1.C(C)(=O)OIOC(C)=O Chemical compound C1=CC=CC=C1.C(C)(=O)OIOC(C)=O KTOOMIYOUDGYCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 241000725101 Clea Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 238000006969 Curtius rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011891 EIA kit Methods 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 239000006145 Eagle's minimal essential medium Substances 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 101100289388 Homo sapiens LPAR1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101001038001 Homo sapiens Lysophosphatidic acid receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001038006 Homo sapiens Lysophosphatidic acid receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- 101001038043 Homo sapiens Lysophosphatidic acid receptor 4 Proteins 0.000 description 1
- 101001038037 Homo sapiens Lysophosphatidic acid receptor 5 Proteins 0.000 description 1
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 201000003838 Idiopathic interstitial pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Chemical compound CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 102100040387 Lysophosphatidic acid receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100040388 Lysophosphatidic acid receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100040405 Lysophosphatidic acid receptor 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100040404 Lysophosphatidic acid receptor 5 Human genes 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000233805 Phoenix Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010050207 Skin fibrosis Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004163 Spermaceti wax Substances 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-AKLPVKDBSA-N Sulfur-35 Chemical compound [35S] NINIDFKCEFEMDL-AKLPVKDBSA-N 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-XXSWNUTMSA-N [125I][125I] Chemical compound [125I][125I] PNDPGZBMCMUPRI-XXSWNUTMSA-N 0.000 description 1
- MYGSPKVPRYSNFE-UHFFFAOYSA-L [Mg+2].[Cl-].CC1(NC(CCC1)(C)C)C.[Cl-] Chemical compound [Mg+2].[Cl-].CC1(NC(CCC1)(C)C)C.[Cl-] MYGSPKVPRYSNFE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N [dimethyl-(trimethylsilylamino)silyl]methane;lithium Chemical compound [Li].C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYJKEHKQUPSJDH-UHFFFAOYSA-N [dimethyl-(trimethylsilylamino)silyl]methane;potassium Chemical compound [K].C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FYJKEHKQUPSJDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDDQLRUQCUTJBB-UHFFFAOYSA-N ammonium fluoride Chemical class [NH4+].[F-] LDDQLRUQCUTJBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000019552 anatomical structure morphogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGNZRLMOMHJUSP-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy(tripyrrolidin-1-yl)phosphanium Chemical compound C1CCCN1[P+](N1CCCC1)(N1CCCC1)ON1C2=CC=CC=C2N=N1 WGNZRLMOMHJUSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001565 benzotriazoles Chemical class 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 238000010876 biochemical test Methods 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 125000005620 boronic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- ANUZKYYBDVLEEI-UHFFFAOYSA-N butane;hexane;lithium Chemical compound [Li]CCCC.CCCCCC ANUZKYYBDVLEEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043232 butyl acetate Drugs 0.000 description 1
- KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N butyronitrile Chemical compound CCCC#N KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001175 calcium sulphate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- FTSIKFDUAYDKCV-UHFFFAOYSA-N chloro(fluoro)phosphinic acid Chemical class OP(F)(Cl)=O FTSIKFDUAYDKCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-M cyclopropanecarboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLBHNVFOQLIYTH-UHFFFAOYSA-L dipotassium;2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [K+].[K+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O QLBHNVFOQLIYTH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000019305 fibroblast migration Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008011 inorganic excipient Substances 0.000 description 1
- 229910001506 inorganic fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007915 intraurethral administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002497 iodine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940044173 iodine-125 Drugs 0.000 description 1
- JYJVVHFRSFVEJM-UHFFFAOYSA-N iodosobenzene Chemical compound O=IC1=CC=CC=C1 JYJVVHFRSFVEJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N isobutyronitrile Chemical compound CC(C)C#N LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical class [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCIVHYBIFRUGKO-UHFFFAOYSA-N lithium;2,2,6,6-tetramethylpiperidine Chemical compound [Li].CC1(C)CCCC(C)(C)N1 JCIVHYBIFRUGKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- PKMBLJNMKINMSK-UHFFFAOYSA-N magnesium;azanide Chemical class [NH2-].[NH2-].[Mg+2] PKMBLJNMKINMSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMHOGFJEHWOPLT-UHFFFAOYSA-M magnesium;di(propan-2-yl)azanide;chloride Chemical compound Cl[Mg+].CC(C)[N-]C(C)C RMHOGFJEHWOPLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000006203 morpholinoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000651 myofibroblast Anatomy 0.000 description 1
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYVXVLSZQHSNDK-UHFFFAOYSA-N n-methoxy-n-methylacetamide Chemical compound CON(C)C(C)=O OYVXVLSZQHSNDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- ZBRJXVVKPBZPAN-UHFFFAOYSA-L nickel(2+);triphenylphosphane;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ni+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZBRJXVVKPBZPAN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000008012 organic excipient Substances 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical compound [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- UONCBBXTLALNEV-UHFFFAOYSA-M potassium;cyclopropanecarboxylate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1CC1 UONCBBXTLALNEV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002331 protein detection Methods 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;fluoride Chemical compound F.C1=CC=NC=C1 GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 210000005084 renal tissue Anatomy 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 1
- IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N rubidium atom Chemical compound [Rb] IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005624 silicic acid group Chemical class 0.000 description 1
- NGHMEZWZOZEZOH-UHFFFAOYSA-N silicic acid;hydrate Chemical compound O.O[Si](O)(O)O NGHMEZWZOZEZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M sodium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate;hydrate Chemical compound O.[Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PUZPDOWCWNUUKD-ULWFUOSBSA-M sodium;fluorine-18(1-) Chemical compound [18F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-ULWFUOSBSA-M 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 235000019385 spermaceti wax Nutrition 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 210000004500 stellate cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 description 1
- CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N strontium atom Chemical compound [Sr] CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 210000002437 synoviocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- DOOIERJVUXCZMK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromothiophene-3-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C=1C=CSC=1Br DOOIERJVUXCZMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSUJAUYJBJRLKV-UHFFFAOYSA-M tetraethylazanium;fluoride Chemical compound [F-].CC[N+](CC)(CC)CC QSUJAUYJBJRLKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003698 tetramethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910021515 thallium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- QGYXCSSUHCHXHB-UHFFFAOYSA-M thallium(i) hydroxide Chemical compound [OH-].[Tl+] QGYXCSSUHCHXHB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTJBWZHVSJNKAD-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;fluoride Chemical compound [F-].CC[NH+](CC)CC NTJBWZHVSJNKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAEJRRZPRZCUBE-UHFFFAOYSA-N trimethoxyalumane Chemical compound [Al+3].[O-]C.[O-]C.[O-]C UAEJRRZPRZCUBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N trimethyl borate Chemical compound COB(OC)OC WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl borate Chemical compound CC(C)OB(OC(C)C)OC(C)C NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IARSSOVWSJAVSZ-UHFFFAOYSA-N tris(dimethylamino)sulfanium Chemical compound CN(C)[S+](N(C)C)N(C)C IARSSOVWSJAVSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
- C07D333/36—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Abstract
Изобретение относится к солям тиофенового соединения, замещенного α-галогеном, общей формулы(I):(где R представляет собой атом водорода или метокси группу; X представляет собой атом галогена; A выбран из группы, состоящей из:;M представляет собой щелочной или щелочноземельный металл; и n равен 1, когда M представляет собой щелочной металл, и равен 2, когда M представляет собой щелочноземельный металл), которое обладает сильным LPA рецепторным антагонистическим действием. 8 н. и 7 з.п. ф-лы, 1 табл., 45 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ НАСТОЯЩЕЕ ИЗОБРЕТЕНИЕ
[0001] Настоящее изобретение относится к новой соли тиофенового соединения, замещенного α-галогеном, пригодной в качестве лекарственного средства. Соль тиофенового соединения, замещенного α-галогеном, настоящего изобретения обладает антагонистическим действием относительно рецептора лизофосфатидной кислоты (LPA) и, следовательно, является пригодной для предотвращения и/или лечения заболеваний, вызванных LPA.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ [0002] Лизофосфатидная кислота (LPA) представляет собой физиологически активный фосфолипид, который присутствует в живом организме. Связываясь со специфическими рецепторами, сопряженными с G-белком (LPA1, LPA2, LPA3, LPA4, LPA5 и LPA6), LPA передает сигналы в клетки и регулирует пролиферацию, дифференциацию, выживание, миграцию, адгезию, инфильтрацию и морфогенез клеток. Кроме того, известно, что LPA вовлечена в заболевания, сопровождаемые фиброзом в различных органах.
[0003] Сообщалось, что в печени, LPA стимулирует пролиферацию или сокращение звездчатых клеток, которые играют важную роль в процессе фиброза печени и стимулируют миграцию миофибробластов (смотри непатентные документы 1, 2 и 3).
Сообщалось, что в почках, продуцирование LPA или экспрессия LPA1 усиливается у мышей с односторонним лигированием мочеточника в качестве животных моделей фиброза почек, и что фиброз почек подавляется дефицитом LPA1 или введением LPA рецепторного антагониста (смотри непатентные документы 4 и 5).
[0004] Что касается легких, сообщалось, что жидкость бронхоальвеолярного лаважа пациентов с идиопатическим фиброзирующим альвеолитом содержала повышенную концентрацию LPA, и что LPA1 представлял собой самый экспрессируемый рецептор в фибробластах, играющих важную роль в процессе фиброза легких, и LPA вызывала миграцию фибробластов. Кроме того, сообщалось, что дефицит LPA1 или введение LPA рецепторного антагониста подавляло фиброз у мышей, которым вводили трахеально блеомицин, в качестве животных моделей фиброза легких (смотри непатентные документы 6 и 7).
[0005] Что касается кожи, сообщалось, что фиброз кожи подавляется дефицитом LPA1 или введением LPA рецепторного антагониста мышам, которым вводили подкожно блеомицин, в качестве моделей склеродермы (смотри непатентный документ 8).
[0006] Также известно, что LPA вовлечена в иммунологические или воспалительные заболевания. Сообщалось, что LPA стимулирует миграцию моноцитов человека и вовлечена в пролиферацию или инфильтрацию T-клеток. Кроме того, сообщалось, что синовиальные клетки пациентов с ревматоидным артритом экспрессируют LPA рецепторы и мигрируют или продуцируют IL-6 и IL-8 стимулированием LPA, и что данное действие ингибировалось LPA рецепторным антагонистом (смотри непатентные документы 9, 10 и 11).
[0007] Кроме того, сообщалось, что LPA и LPA1 участвуют в развитии нейропатической боли (смотри патентный документ 12), что LPA вызывала сокращение выделенных образцов уретры и простаты и повышение внутриуретрального давления, и она, таким образом, участвует в урологических заболеваниях (смотри патентный документ 1), и что LPA участвовала в раковых заболеваниях стимулированием инфильтрации раковых клеток, стимулированием пролиферации раковых клеток яичника или стимулированием пролиферации раковых клеток простаты (смотри непатентные документы 13, 14 и 15).
[0008] На основании данных сообщений, лекарственное средство, которое проявляет антагонизм относительно LPA рецепторов (в частности, LPA1 рецептора) считают пригодным для предотвращения и/или лечения заболеваний, сопровождающих фиброз, иммунологических или воспалительных заболеваний, заболеваний центральной или периферической нервной системы, урологических заболеваний и раковых заболеваний и т.д.
[0009] С другой стороны, патентный документы 2-23 и непатентные документы 5, 7, 8 и 16 описывают производные ([1,1ʹ-бифенил]-4-ил)уксусной кислоты, патентный документ 17 описывает производные (2ʹ-метокси-[1,1ʹ-бифенил]-4-ил)уксусной кислоты, и патентный документ 19 описывает 3-хлоризотиазоловые производные в качестве соединения, обладающего антагонистической функцией относительно LPA рецептором, отсутствует описание соединений согласно настоящему изобретению.
ДОКУМЕНТЫ ПРЕДШЕСТВУЮЩЕГО УРОВНЯ ТЕХНИКИ
Патентные документы
[0010] Патентный документ 1: WO 2002/062389
Патентный документ 2: WO 2010/077882
Патентный документ 3: WO 2010/077883
Патентный документ 4: WO 2010/141761
Патентный документ 5: WO 2010/141768
Патентный документ 6: WO 2011/017350
Патентный документ 7: WO 2011/041461
Патентный документ 8: WO 2011/041462
Патентный документ 9: WO 2011/041694
Патентный документ 10: WO 2011/041729
Патентный документ 11: WO 2011/091167
Патентный документ 12: WO 2011/159632
Патентный документ 13: WO 2011/159633
Патентный документ 14: WO 2011/159635
Патентный документ 15: WO 2012/078593
Патентный документ 16: WO 2012/078805
Патентный документ 17: WO 2012/138648
Патентный документ 18: WO 2012/138797
Патентный документ 19: WO 2013/025733
Патентный документ 20: WO 2013/085824
Патентный документ 21: WO 2013/189862
Патентный документ 22: WO 2013/189864
Патентный документ 23: WO 2013/189865
Непатентные документы
[0011] Непатентный документ 1: Biochemical and Biophysical Research Communications, 248(1998) 436-440
Непатентный документ 2: Biochemical and Biophysical Research Communications, 277 (2000) 72-78
Непатентный документ 3: Journal of Biomedical Science, 10 (2003) 352-358
Непатентный документ 4: Journal of the American Society of Nephrology, 18 (2007) 3110-3118
Непатентный документ 5: The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 336 (2011) 693-700
Непатентный документ 6: Nature Medicine, 14 (2008) 45-54
Непатентный документ 7: British Journal of Pharmacology, 160 (2010) 1699-1713
Непатентный документ 8: Arthritis & Rheumatism, 63(2011) 1405-1415
Непатентный документ 9: Journal of Biological Chemistry, 270 (1995) 25549-25556
Непатентный документ 10: Biochimica et Biophysica Acta, 1582 (2002) 168-174
Непатентный документ 11: Molecular Pharmacology, 73 (2008) 587-600
Непатентный документ 12: Nature Medicine, 10 (2004) 712-718
Непатентный документ 13: Biochemical and Biophysical Research Communications, 193 (1993) 497-503
Непатентный документ 14: Biochemical Journal, 309 (1995) 933-940
Непатентный документ 15: The Journal of Urology, 163 (2000) 1027-1032
Непатентный документ 16: Journal of Medicinal Chemistry, 55 (2012) 7920-7939
ОПИСАНИЕ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
Проблемы, которые будет решать настоящее изобретение
[0012] Изобретатели настоящего изобретения провели исследования на различных солях замещенных галогеном гетероциклических соединениях для того, чтобы разработать превосходное лекарственное средство для лечения или предотвращения заболеваний, сопровождающих фиброз, иммунологических или воспалительных заболеваний, заболеваний центральной или периферической нервной системы, урологических заболеваний и раковых заболеваний и т.д. Как результат, изобретатели настоящего изобретения обнаружили, что новая соль тиофенового соединения, замещенного α-галогеном, имеющая специфическую структуру, показывает превосходное LPA рецепторное антагонистическое действие и является пригодным в качестве лекарственного средства (в частности для предотвращения и/или лечения заболеваний, сопровождающих фиброз, иммунологических или воспалительных заболеваний, заболеваний центральной или периферической нервной системы, урологических заболеваний и раковых заболеваний). Настоящее изобретение завершено на основе данной находки.
[0013] Настоящее изобретение относится к новой соли тиофенового соединения, замещенного α-галогеном, которая обладает мощным антагонистическим действием относительно LPA рецептора и является пригодной в качестве лекарственного средства для лечения и/или предотвращения (предпочтительно, лекарственного средства для лечения) в частности заболеваний, с последующим фиброзом, иммунологических или воспалительных заболеваний, заболеваний центральной или периферической нервной системы, урологических заболеваний и раковых заболеваний.
Способы решения данных проблем
[0014] Настоящее изобретение относится к:
[0015] (1) соли, представленной общей формулой (I):
[0016] [Chem. 1]
[0017] (где
R представляет собой атом водорода или метокси группу,
X представляет собой атом галогена,
A выбран из группы, состоящей из:
[0018] [Chem. 2]
M представляет собой щелочной или щелочноземельный металл, и
n равен 1, когда M представляет собой щелочной металл, и равен 2, когда M представляет собой щелочноземельный металл).
[0019] (2) соли по (1), где щелочной металл или щелочноземельный металл представляет собой натрий, калий или кальций.
[0020] (3) соли (R)-1-[4ʹ-(5-хлор-3-{[(1-фенилэтокси)карбонил]амино}тиофен-2-ил)-2ʹ-метокси-[1,1ʹ-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты с щелочным или щелочноземельным металлом.
[0021] (4) соли по (3), где щелочной металл или щелочноземельный металл представляет собой натрий, калий или кальций.
[0022](5) соли (R)-1-{4ʹ-[5-хлор-3-({[1-(2,5-дифторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2ʹ-метокси-[1,1ʹ-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты с щелочным или щелочноземельным металлом.
[0023] (6) соли по (5), где щелочной металл или щелочноземельный металл представляет собой натрий, калий или кальций.
[0024] (7) соли (R)-1-{4ʹ-[3-({[1-(2-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-2ʹ-метокси-[1,1ʹ-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты с щелочным или щелочноземельным металлом.
[0025] (8) соли по (7), где щелочной металл или щелочноземельный металл представляет собой натрий, калий или кальций.
[0026](9) соли (R)-1-{4ʹ-[5-хлор-3-({[1-(тиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1ʹ-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты с щелочным или щелочноземельным металлом.
[0027](10) соли по (9), где щелочной металл или щелочноземельный металл представляет собой натрий, калий или кальций.
[0028](11) соли (R)-1-{4ʹ-[5-фтор-3-({[1-(4-метилтиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1ʹ-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты с щелочным или щелочноземельным металлом.
[0029](12) соли по (11), где щелочной металл или щелочноземельный металл представляет собой натрий, калий или кальций.
[0030] (13) LPA рецепторному антагонисту, содержащему соль по любому из (1)-(12) в качестве активного ингредиента.
[0031] (14) фармацевтической композиции, содержащей соль по любому из (1)-(12) в качестве активного ингредиента.
[0032] (15) фармацевтической композиции по (14) для лечения или предотвращения заболевания, сопровождающего фиброз, иммунологического или воспалительного заболевания, заболевания центральной или периферической нервной системы, урологического заболевания или ракового заболевания.
[0033] Конкретные примеры соединений, представленных общей формулой (I), настоящего изобретения включают соединения, описанные в таблице 1 ниже. В таблице 1, OMe представляет собой метокси группу, и ʺрацемическоеʺ и ʺ(R)-ʺ представляют собой конфигурацию атома углерода, помеченного ʺ*ʺ в общей формуле (I) ниже.
[0034] [Chem. 3]
[0035] [Таблица 1]
Соединение No. | R | X | A | M | n | конфигурация |
I-1 | OMe | Cl | Фенил | Na | 1 | рацемическое |
I-2 | OMe | Cl | Фенил | Na | 1 | (R)- |
I-3 | OMe | Cl | Фенил | K | 1 | рацемическое |
I-4 | OMe | Cl | Фенил | K | 1 | (R)- |
I-5 | OMe | Cl | Фенил | Ca | 2 | рацемическое |
I-6 | OMe | Cl | Фенил | Ca | 2 | (R)- |
I-7 | OMe | Cl | 2,5-Дифторфенил | Na | 1 | рацемическое |
I-8 | OMe | Cl | 2,5-Дифторфенил | Na | 1 | (R)- |
I-9 | OMe | Cl | 2,5-Дифторфенил | K | 1 | рацемическое |
I-10 | OMe | Cl | 2,5-Дифторфенил | K | 1 | (R)- |
I-11 | OMe | Cl | 2,5-Дифторфенил | Ca | 2 | рацемическое |
I-12 | OMe | Cl | 2,5-Дифторфенил | Ca | 2 | (R)- |
I-13 | OMe | F | 2-Хлорфенил | Na | 1 | рацемическое |
I-14 | OMe | F | 2-Хлорфенил | Na | 1 | (R)- |
I-15 | OMe | F | 2-Хлорфенил | K | 1 | рацемическое |
I-16 | OMe | F | 2-Хлорфенил | K | 1 | (R)- |
I-17 | OMe | F | 2-Хлорфенил | Ca | 2 | рацемическое |
I-18 | OMe | F | 2-Хлорфенил | Ca | 2 | (R)- |
I-19 | H | Cl | Тиофен-3-ил | Na | 1 | рацемическое |
I-20 | H | Cl | Тиофен-3-ил | Na | 1 | (R)- |
I-21 | H | Cl | Тиофен-3-ил | K | 1 | рацемическое |
I-22 | H | Cl | Тиофен-3-ил | K | 1 | (R)- |
I-23 | H | Cl | Тиофен-3-ил | Ca | 2 | рацемическое |
I-24 | H | Cl | Тиофен-3-ил | Ca | 2 | (R)- |
I-25 | H | F | 4-Метилтиофен-3-ил | Na | 1 | рацемическое |
I-26 | H | F | 4-Метилтиофен-3-ил | Na | 1 | (R)- |
I-27 | H | F | 4-Метилтиофен-3-ил | K | 1 | рацемическое |
I-28 | H | F | 4-Метилтиофен-3-ил | K | 1 | (R)- |
I-29 | H | F | 4-Метилтиофен-3-ил | Ca | 2 | рацемическое |
I-30 | H | F | 4-Метилтиофен-3-ил | Ca | 2 | (R)- |
Эффекты настоящего изобретения
[0036] Соли тиофенового соединения, замещенного α-галогеном, настоящего изобретения, которые представлены общей формулой (I), обладают мощным LPA рецепторным антагонистическим действием и, следовательно, являются пригодными в качестве лекарственных средств для предотвращения и/или лечения заболеваний, сопровождающих фиброз, иммунологических или воспалительных заболеваний, заболеваний центральной или периферической нервной системы, урологических заболеваний и раковых заболеваний.
СПОСОБЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0037] Предпочтительные варианты осуществления каждой замещающей группы в солях, представленных общей формулой (I), будут описаны ниже.
[0038] Примеры ʺатомов галогенаʺ, представленных X, включают атом фтора, атом хлора, атом брома и атом йода.
[0039] Предпочтительно, ʺатом галогенаʺ, представленный X, представляет собой атом фтора, атом хлора или атом брома, и более предпочтительно представляет собой атом фтора или атом хлора.
[0040] Примеры ʺщелочных металловʺ, представленных M, включают литий, натрий, калий, рубидий и цезий, причем натрий и калий являются предпочтительными.
[0041] Примеры ʺщелочноземельных металловʺ, представленных M, включают магний, кальций, стронций и барий, причем кальций является предпочтительным.
[0042] В случае, когда соли настоящего изобретения, представленные общей формулой (I), имеют оптические изомеры, геометрические изомеры и изомеры вращения, данные изомеры включены в объем настоящего изобретения. Кроме того, в случае, когда имеется протонная таутомерия, данные таутомеры также включены в объем настоящего изобретения.
[0043] В общей формуле (I), группа, представленная:
[0044] [Chem. 4]
[0045] предпочтительно представляет собой следующую группу:
[0046] [Chem. 5]
[0047] Соли настоящего изобретения, представленные общей формулой (I), могут образовывать гидраты или сольваты, каждый и смесь которых также включены в объем настоящего изобретения.
[0048] Один или более типов атомов, образующих соли настоящего изобретения, представленные формулой (I), могут содержать атомные изотопы в неприродном соотношении. Примеры атомных изотопов включают дейтерий (2H), тритий (3H), углерод-14 (14C), фтор-18 (18F), серу-35 (35S) и йод-125 (125I). Данные соединения являются пригодными в качестве терапевтических или превентативных лекарственных средств, реагентов для исследований, таких как реагенты для анализа, и диагностических агентов, таких как in vivo диагностические визуализирующие агенты. Все изотопные варианты солей настоящего изобретения, представленных формулой (I), включены в объем настоящего изобретения, независимо от того, являются ли они радиоактивными или нет.
[0049] Общий способ получения соединения настоящего изобретения показан ниже. Каждый конкретный способ получения соединения настоящего изобретения будет описан отдельно и подробно в примерах ниже.
[0050] [Chem. 6]
[0051] [Chem. 7]
[0052] [Chem. 8]
(В формулах, R, X, A, M и n являются такими же, как определено в настоящем изобретении выше, Mʹ и nʹ имеют такие же значения, как M и n, соответственно, Z- представляет собой анион, такой как гидроксид, галоген или ацетат, и R1 представляет собой защитную группу карбокси группы, такую как алкильная группа, которая удаляется гидролизом.)
[0053] Соли настоящего изобретения, представленные общей формулой (I), можно получить любой из стадий 1-3, описанных выше.
[0054] В реакции на каждой из стадий 10-18, описанных ниже, любой растворитель можно применять без ограничений при условии, что растворитель не ингибирует реакцию и может растворять часть исходного материала. Примеры растворителей включают алифатические углеводороды, такие как гексан, пентан, гептан, петролейный эфир и циклогексан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и этилбензол; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол и дихлорбензол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, 1,4-диоксан, диметоксиэтан и диметиловый эфир диэтиленгликоля; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон и циклогексанон; сложные эфиры, такие как метилацетат, этилацетат, пропилацетат, изопропилацетат и бутилацетат; нитрилы, такие как ацетонитрил, пропионитрил, бутиронитрил и изобутиронитрил; карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота и пропионовая кислота; спирты, такие как метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, 1-бутанол, 2-бутанол, 2-метил-1-пропанол, 2-метил-2-пропанола и 1,2-пропандиола; амиды, такие как формамид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, 1-метил-2-пирролидон, диметилимидазолон и гексаметилфосфортриамид; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; сульфоны, такие как сульфолан; воду; и их смешанные растворители.
[0055] В реакции на каждой из стадий 10-18, описанных ниже, температура реакции изменяется в зависимости от условий, таких как растворители, исходные соединения и реагенты, и продолжительность реакции изменяется в зависимости от условий, таких как растворители, исходные соединения, реагенты и температура реакции.
[0056] Стадия 1: соединение (1) может реагировать в растворителе для реакции, применяя гидроксид щелочного металла или щелочноземельного металла, давая соль общей формулы (I).
Растворитель для реакции предпочтительно представляет собой воду или смесь вода/органический растворитель, и более предпочтительно представляет собой воду, смесь ацетонитрил/вода или смесь ацетонитрил/тетрагидрофуран/вода.
[0057] Стадия 2: соединение (Iʹ) и соединение (2) можно подвергать катионному обмену в растворителе для реакции, получая соль общей формулы (I).
Растворитель для реакции предпочтительно представляет собой воду или смесь вода/органический растворитель, и более предпочтительно представляет собой воду или смесь ацетонитрил/вода.
[0058] Стадия 3: соединение (3) можно гидролизовать в растворителе для реакции, применяя гидроксид щелочного металла или щелочноземельного металла, получая соль общей формулы (I).
Растворитель для реакции предпочтительно представляет собой воду или смесь вода/органический растворитель, и более предпочтительно представляет собой смесь 2-пропанол/вода или смесь 2-пропанол/тетрагидрофуран/вода.
[0059] Общий способ получения синтетического промежуточного соединения настоящего изобретения будет описан ниже. Каждый конкретный способ получения синтетического промежуточного соединения настоящего изобретения будет описан отдельно и подробно в примерах далее.
В способах получения, показанных ниже, R, X, A, M, Mʹ, n, nʹ, Z- и R1 имеют те же значения, как описано выше. L, La и M представляют собой заместители, необходимые для реакции конденсации и, например, в случае, когда L или La представляет собой атом хлора, атом брома, атом йода или трифторметансульфонилокси группу и т.д., M представляет собой бороновую кислоту, боронатный эфир или триалкилолово и т.д., и в случае, когда L или La представляет собой бороновую кислоту, боронатный эфир или триалкилолово и т.д., M представляет собой атом хлора, атом брома, атом йода или трифторметансульфонилокси группу и т.д.
[0060] [Chem. 9]
[0061] Стадия 4: Согласно способу, описанному, например, в Tetrahedron, 64 (2008), стр. 9733-9737 или Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 21 (2011), стр. 528-530, соединение (4) можно галогенировать галогенирующим агентом в растворителе для реакции, получая соединение (5).
Предпочтительные примеры растворителей для реакции включают алифатические углеводороды, галогенированные углеводороды, эфиры, нитрилы, карбоновые кислоты, амиды, сульфоксиды, воду и их смешанный растворитель. N,N-Диметилформамид является более предпочтительным.
Примеры галогенирующих агентов включают йод, N-йодсукцинимид, бром, N-бромсукцинимид, 1,2-дибромэтан, 1,2-дибром-1,1,2,2-тетрафторэтан, хлор, N-хлорсукцинимид, дифторид ксенона, N-фторбензолсульфонимид и N-фтор-Nʹ-(хлорметил)триэтилендиамин бис(тетрафторборат).
Альтернативно, соединение (4) можно превратить в анион в растворителе для реакции, применяя основание, и затем обрабатывая галогенирующим агентом, получая соединение (5) согласно способу, описанному, например, в Tetrahedron Letters, 51 (2010), стр. 4526-4529 или Journal of Medicinal Chemistry, 54 (2011), стр. 2687-2700.
Предпочтительные примеры растворителей для реакции включают алифатические углеводороды, ароматические углеводороды, галогенированные углеводороды, эфиры и их смешанный растворитель. Эфиры, алифатические углеводороды и их смешанный растворитель являются более предпочтительными.
Примеры оснований включают алкиллитии, такие как н-бутиллитий, втор-бутиллитий и трет-бутиллитий; амиды лития, такие как диизопропиламид лития и 2,2,6,6-тетраметилпиперидин лития; реагенты Гриньяра, такие как этилмагнийбромид, этилмагнийхлорид, изопропилмагнийхлорид и фенилмагнийхлорид; амиды магния, такие как диизопропиламидмагнийхлорид и 2,2,6,6-тетраметилпиперидинмагнийхлорид; и дисилазановые основания, такие как 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазан лития и 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазан калия.
Примеры галогенирующих агентов включают йод, N-йодсукцинимид, бром, N-бромсукцинимид, тетрабромид углерода, 1,2-дибромэтан, 1,2-дибром-1,1,2,2-тетрафторэтан, хлор, N-хлорсукцинимид, тетрахлорид углерода, дифторид ксенона, N-фторбензолсульфонимид и N-фтор-Nʹ-(хлорметил)триэтилендиамин бис(тетрафторборат).
[0062] [Chem. 10]
[0063] Стадия 5: согласно способу, описанному, например, в Tetrahedron, 58 (2002), стр. 9633-9695, соединение (6) и соединение (7) может реагировать в растворителе для реакции в присутствии катализатора конденсации, лиганда и/или основания, давая соединение (8).
Предпочтительные примеры растворителей для реакции включают алифатические углеводороды, ароматические углеводороды, эфиры, кетоны, сложные эфиры, нитрилы, спирты, амиды, сульфоксиды, сульфоны, воду и их смешанный растворитель. Смесь 1,4-диоксан/вода является более предпочтительной.
Примеры катализаторов для конденсации включают палладиевые катализаторы, такие как тетракис(трифенилфосфин)палладий (0), продукт присоединения хлористого метилена и дихлорида [1,1ʹ-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II), дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия (II), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) и ацетат палладия (II); и никелевые катализаторы, такие как дихлорид бис(трифенилфосфин)никеля (II).
Примеры лигандов, иногда присутствующих в самих катализаторах для конденсации, включают трифенилфосфин, [1,1ʹ-бис(дифенилосфино)ферроцен], дибензилиденацетон, трифениларсин, три(o-толил)фосфин, три-трет-бутилфосфин и трициклогексилфосфин.
Примеры оснований включают фторидные соли, такие как фторид калия и фторид цезия; карбонатные соли, такие как гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и карбонат таллия; гидроксиды металлов, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид бария и гидроксид таллия; фосфатные соли, такие как фосфат калия; и органические основания, такие как триэтиламин и диизопропилэтиламин. Карбонат натрия является предпочтительным.
[0064] [Chem. 11]
[0065] Стадия 6: согласно способу, описанному, например, в Journal of the American Chemical Society, 129 (2007), стр. 4595-4605, соединение (8) может реагировать в растворителе для реакции в присутствии палладиевого катализатора, лиганда, реагента на основе бороновой кислоты и/или основания, давая соединение (9). Например, L представляет собой атом хлора, атом брома, атом йода или трифторметансульфонилокси группу, и M представляет собой бороновую кислоту или боронатный эфир.
Предпочтительные примеры растворителей для реакции включают алифатические углеводороды, ароматические углеводороды, эфиры, кетоны, сложные эфиры, нитрилы, спирты, амиды, сульфоксиды, сульфоны, воду и их смешанный растворитель. 1,4-Диоксан является более предпочтительным.
Примеры палладиевых катализаторов включают тетракис(трифенилфосфин)палладий (0), продукт присоединения хлористого метилена к дихлориду [1,1ʹ-бис(дифенилосфино)ферроцен]палладия (II), дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия (II), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) и ацетат палладия (II). продукт присоединения хлористого метилена к дихлориду [1,1ʹ-бис(дифенилосфино)ферроцен]палладия (II) и ацетат палладия (II) являются предпочтительными.
Примеры лигандов, иногда присутствующих в самих катализаторах для конденсации, включают трифенилфосфин, [1,1ʹ-бис(дифенилосфино)ферроцен], дибензилиденацетон, трифениларсин, три(o-толил)фосфин, три-трет-бутилфосфин и трициклогексилфосфин. Трициклогексилфосфин является предпочтительным.
Примеры реагентов на основе бороновой кислоты включают 4,4,4ʹ,4ʹ,5,5,5ʹ,5ʹ-октаметил-2,2ʹ-бис(1,3,2-диоксаборолан) и 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан.
Примеры оснований включают ацетат калия и ацетат натрия.
[0066] Альтернативно, согласно способу, описанному, например, в Angewandte Chemie-International Edition, 45 (2006), стр. 1404-1408, соединение (8), в котором L представляет собой атом хлора, атом брома или атом йода, можно обрабатывать в растворителе для реакции так, чтобы подвергать галогеновую группу L обмену галогена на металл, применяя основание, и затем продукт можно обрабатывать реагентом на основе бороновой кислоты, получая соединение (9).
Предпочтительные примеры растворителей для реакции включают алифатические углеводороды, ароматические углеводороды, галогенированные углеводороды, эфиры, амиды, сульфоксиды, сульфоны и их смешанный растворитель. Эфиры, алифатические углеводороды и их смешанный растворитель являются более предпочтительными.
Примеры оснований включают алкиллитии, такие как н-бутиллитий, втор-бутиллитий и трет-бутиллитий; и реагенты Гриньяра, такие как этилмагнийбромид, этилмагнийхлорид, изопропилмагнийхлорид и фенилмагнийхлорид.
Примеры реагентов на основе бороновой кислоты включают триметилборат, триизопропилборат, тригесадецилборат и 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан.
[0067] [Chem. 12]
[0068] [Chem. 13]
[0069] Стадия 7 и стадия 8: соединение (5) или соединение (11) и соединение (9) может реагировать способом, аналогичным стадии 5, давая соединение (10) или соединение (12), соответственно.
[0070] [Chem. 14]
[0071] Стадия 9: соединение (12) можно обрабатывать способом, аналогичным способу 4, получая соединение (13).
[0072] [Chem. 15]
[0073] Стадия 10: в растворителе для реакции или без растворителя, кислота действует на соединение (13), деблокируя соединение, посредством этого давая соединение (14).
Предпочтительные примеры растворителей для реакции включают алифатические углеводороды, ароматические углеводороды, галогенированные углеводороды, эфиры, кетоны, сложные эфиры, нитрилы, карбоновые кислоты, спирты, амиды, сульфоксиды, сульфоны, воду и их смешанный растворитель. Хлористый метилен является более предпочтительным.
Примеры кислот включают неорганические кислоты, такие как хлористоводородная кислота и серная кислота; органические кислоты, такие как уксусная кислота, трифторуксусная кислота и трихлоруксусная кислота; и сульфокислоты, такие как метансульфокислота, бензолсульфокислота и п-толуолсульфокислота, причем трифторуксусная кислота является предпочтительной.
[0074] [Chem. 16]
[0075] Стадия 11: в растворителе для реакции, соединение (10) гидролизуют в присутствии кислоты или основания, давая соединение (15).
Предпочтительные примеры растворителей для реакции включают алифатические углеводороды, ароматические углеводороды, галогенированные углеводороды, эфиры, кетоны, нитрилы, карбоновые кислоты, спирты, амиды, сульфоксиды, сульфоны, воду и их смешанный растворитель. Смесь этанол/тетрагидрофуран/вода и смесь 2-пропанол/тетрагидрофуран/вода являются более предпочтительными.
Примеры кислот и оснований включают неорганические кислоты, такие как хлористоводородная кислота и серная кислота; органические кислоты, такие как уксусная кислота и трифторуксусная кислота; сульфокислоты, такие как метансульфокислота, бензолсульфокислота и п-толуолсульфокислота; гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид литий, гидроксид натрия и гидроксид калия; и карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат калия и карбонат натрия. Применение основания является предпочтительным, и применение гидроксида лития или гидроксида натрия является более предпочтительным.
[0076] [Chem. 17]
[0077] Стадия 12: в растворителе для реакции соединение (15) можно конденсировать с триметилсилилэтанолом, получая конденсирующий агент в присутствии или отсутствии основания и в присутствии или отсутствии добавки, посредством этого получая соединение (16).
Предпочтительные примеры растворителей для реакции включают алифатические углеводороды, ароматические углеводороды, галогенированные углеводороды, эфиры, кетоны, сложные эфиры, нитрилы, амиды, сульфоксиды, сульфоны и их смешанный растворитель. N,N-диметилформамид является более предпочтительным.
Примеры оснований включают карбонатные соли, такие как гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и карбонат таллия; пиридины, такие как пиридин, 2,6-лутидин и 4-пиколин; и органические основания, такие как триэтиламин и диизопропилэтиламин. Диизопропилэтиламин является предпочтительным.
Примеры конденсирующих реагентов включают карбодиимидные конденсирующие реагенты, такие как N,Nʹ-дициклогексилкарбодиимид, N,Nʹ-диизопропилкарбодиимид, гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида и мето-п-толуолсульфонатная соль N-циклогексил-Nʹ-(2-морфолиноэтил)карбодиимида; имидазольные конденсирующие реагенты, такие как N,Nʹ-карбонилдиимидазол; триазиновые конденсирующие реагенты, такие как хлорид 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния и трифторметансульфонат (4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-(2-октокси-2-оксоэтил)диметиламмония; фосфониевые конденсирующие реагенты, такие как гексафторфосфатная соль 1H-бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония, гексафторфосфатная соль 1H-бензотриазол-1-илокситрипирролидинофосфония и гексафторфосфатная соль хлортрипирролидинофосфония; и урониевые конденсирующие реагенты, такие как гексафторфосфатная соль ({[(1-циано-2-этокси-2-оксоэтилиден)амино]окси}-4 морфолинометилен)диметиламмония, гексафторфосфатная соль O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,Nʹ,Nʹ-тетраметилурония, гексафторфосфатная соль O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,Nʹ,Nʹ-тетраметилурония, тетрафторборатная соль O-(N-сукцинимидил)-N,N,Nʹ,Nʹ-тетраметилурония и тетрафторборатная соль O-(3,4-дигидро-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3-ил)-N,N-Nʹ,Nʹ-тетраметилурония, причем гексафторфосфатная соль O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,Nʹ,Nʹ-тетраметилурония является предпочтительной.
Примеры добавок включают бензотриазолы, такие как 1-гидроксибензотриазол и 1-гидроксиазабензотриазол; пиридины, такие как N,N-диметиламинопиридин; и их комбинации. N,N-диметиламинопиридин является предпочтительным.
[0078] [Chem. 18]
[0079] Стадия 13: Согласно способу, описанному, например, в Tetrahedron Letters, 47 (2006), стр. 5261-5264, соединение (17) можно восстановить восстанавливающим агентом в растворителе для реакции, получая соединение (18).
Предпочтительные примеры растворителей для реакции включают алифатические углеводороды, ароматические углеводороды, галогенированные углеводороды, эфиры, сложные эфиры, нитрилы, спирты, амиды, сульфоксиды, сульфоны, воду и их смешанный растворитель.
Примеры восстанавливающих агентов включают боргидриды, такие как боргидрид лития, боргидрид натрия, боргидрид калия и триметоксиборгидрид натрия; и гидриды алюминия, такие как алюмогидрид лития, алюмогидрид натрия, диизобутилалюмогидрид и триметоксиалюмогидрид литий.
[0080] Оптически активное соединение (18) можно получить, применяя (R)- или (S)-5,5-дифенил-2-метил-3,4-пропано-1,3,2-оксазаборолидин и т.д., согласно способу, описанному, например, в Journal of Organic Chemistry, 56 (1991), стр. 763-769.
[0081] Оптическую чистоту соединения (18), полученного способом выше, можно увеличить известным способом, таким как применяя фермент или разделяющий агент или комбинацию данных способов.
[0082] [Chem. 19]
[0083] [Chem. 20]
[0084] Стадия 14 и стадия 15: в растворителе для реакции или без растворителя соединение (10) или соединение (16) подвергают перегруппировке Гофмана в присутствии или отсутствии основания, применяя соединение (18) и окисляющий агент согласно способу, описанному, например, в Organic Synthesis, 66 (1988), стр. 132-137, посредством этого получая соединение (3) или соединение (19), соответственно.
Предпочтительные примеры растворителей для реакции включают алифатические углеводороды, ароматические углеводороды, галогенированные углеводороды, эфиры, кетоны, сложные эфиры, нитрилы, амиды, сульфоксиды, сульфоны и их смешанный растворитель. Толуол является более предпочтительным.
Примеры оснований включают органические амины, такие как триэтиламин и диизопропилэтиламин; и пиридины, такие как пиридин, 2,6-лутидин и 4-пиколин. Пиридин является предпочтительным.
Примеры окисляющих агентов включают высоковалентные йодные соединения, такие как [бис(ацетокси)йод]бензол, [бис(трифторацетокси)йод]бензол и йодозилбензол, причем [бис(трифторацетокси)йод]бензол является предпочтительным.
[0085] [Chem. 21]
[0086] Стадия 16: в растворителе для реакции или без растворителя соединение (14) можно подвергать перегруппировке Курциуса, применяя соединение (18), дифенилфосфорилазид и основание согласно способу, описанному, например, в Journal of the American Chemical Society, 94 (1972), стр. 6203-6205, посредством этого получая соединение (3).
Предпочтительные примеры растворителей для реакции включают алифатические углеводороды, ароматические углеводороды, галогенированные углеводороды, эфиры, кетоны, сложные эфиры, нитрилы, амиды, сульфоксиды, сульфоны, воду и их смешанный растворитель. Толуол является более предпочтительным.
Примеры оснований включают органические амины, такие как триэтиламин и диизопропилэтиламин, причем триэтиламин является предпочтительным.
[0087] [Chem. 22]
[0088] Стадия 17: соединение (3) можно обработать способом, аналогичным способу 11, получая соединение (1).
[0089] [Chem. 23]
[0090] Стадия 18: в растворителе для реакции, соединение (19) можно деблокировать деблокирующим агентом, получая соединение (1).
Предпочтительные примеры растворителей для реакции включают алифатические углеводороды, ароматические углеводороды, галогенированные углеводороды, эфиры, кетоны, сложные эфиры, нитрилы, карбоновые кислоты, спирты, амиды, сульфоксиды, сульфоны, воду и их смешанный растворитель. N,N-Диметилформамид является более предпочтительным.
Примеры деблокирующих агентов включают фтороводородную кислоту; неорганические фторидные соли, такие как фторид калия; органические гидрофторидные соли, такие как гидрофторидная соль пиридина, гидрофторидная соль триэтиламина и гидрофторидная соль 1-гексадекана; фториды аммония, такие как фторид тетраэтиламмония и фторид тетрабутиламмония; и дифтортриметилсиликатные соли, такие как дифтортриметилсиликат трис(диметиламино)сульфония. Фторид тетрабутиламмония является предпочтительным.
[0091] Соединение формулы (Iʹ) можно получить обработкой соединения формулы (1) согласно стадии 1, применяя Mʹnʹ+(OH-)nʹ.
[0092] Целевое соединение, полученное в каждой стадии, можно выделить из жидкости реакционной смеси стандартным способом. В случае, когда, например, целевое соединение осаждается полностью или частично, выпадает или кристаллизуется в жидкости реакционной смеси, твердый остаток, содержащий целевое соединение, можно получить фильтрованием жидкости реакционной смеси. Когда целевое соединение растворяется полностью или частично в жидкости реакционной смеси, целевое соединение можно получить удалением растворителя (например, лиофилизацией) непосредственно или после удаления нерастворимого материала фильтрованием. Альтернативно, целевое соединение можно получить подходящей нейтрализацией жидкости реакционной смеси, удаляя любой нерастворимый материал фильтрованием, добавляя смешиваемый с водой органический растворитель, такой как этилацетат, промывая смешанную жидкость водой, суспендируя органическую фазу, содержащую целевое соединение, сушкой органической фазы осушителем, таким как безводный сульфат магния или безводный сульфат натрия, и упариванием растворителя отгонкой.
[0093] При необходимости, полученное целевое соединение можно выделить и очистить подходящей комбинацией стандартных способов, таких как промывка водой, органическим растворителем или смесью данных растворителей; перекристаллизация; переосаждение; и способами, обычно применяемыми для выделения и очистки органических соединений (например, способами адсорбционной колоночной хроматографии, применяя носитель, такой как силикагель или оксид алюминия; способами ионообменной хроматографии; способами хроматографии с нормальной или обратной фазой (предпочтительно, высокоэффективная жидкостная хроматография), применяя силикагель или алкилированный силикагель; и способы хроматографии с нормальной или обратной фазой (предпочтительно, высокоэффективная жидкостная хроматография), применяя наполнитель, в котором зафиксированы оптически активные молекулы или в котором силикагель покрыт оптически активными молекулами).
[0094] Когда соли настоящего изобретения, представленные общей формулой (I), применяют в качестве лекарственных средств, сами соли (в качестве ингредиента) можно вводить как есть или можно вводить перорально или парентерально (таким как внутривенное введение, внутримышечное введение, внутрибрюшинное введение, подкожное введение, введение через трахею или внутрикожное введение и подкожное введение) в формах, таких как таблетки, капсулы, порошки, сиропы, гранулы, высокодисперсные гранулы, пилюли, суспензии, эмульсии, препараты для впитывания через кожу, суппозитории, мази, лосьоны, ингалянты и продукты для инъекции, которые получают смешением солей с подходящими фармакологически приемлемыми вспомогательными веществами, разбавителями и т.д.
[0095] Данные препараты получают известными способами, применяя добавки, такие как вспомогательные вещества, смазывающие вещества, связующие вещества, разрыхлители, эмульгаторы, стабилизаторы, ароматизаторы и разбавители.
[0096] Примеры вспомогательных веществ включают органические вспомогательные вещества и неорганические вспомогательные вещества. Примеры органических вспомогательных веществ включают сахарные производные, такие как лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и сорбит; производные крахмала, такие как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, α-крахмал и декстрин; производные целлюлозы, такие как кристаллическая целлюлоза; гуммиарабик; декстран; и пуллулан. Примеры неорганических вспомогательных веществ включают легкую безводную кремниевую кислоту; и сульфатные соли, такие как сульфат кальция.
[0097] Примеры смазывающих веществ включают стеариновую кислоту; соль металла стеариновой кислоты, такую как стеарат кальция и стеарат магния; тальк; коллоидный диоксид кремния; воски, такие как пчелиный воск и спермацетовый воск; борную кислоту; адипиновую кислоту; сульфатные соли, такие как сульфат натрия; гликоль; фумаровую кислоту; бензоат натрия; D,L-лейцин; лаурилсульфат натрия; кремневые кислоты, такие как кремниевый ангидрид и гидрат кремниевой кислоты; и производные крахмала, перечисленные в качестве вспомогательных веществ выше.
[0098] Примеры связующих веществ включают гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, макрогель и соединения, перечисленные в качестве вспомогательных веществ выше.
[0099] Примеры разрыхлителей включают производные целлюлозы, такие как гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения, карбоксиметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу кальция и карбоксиметилцеллюлозу кальция с внутренними сшивками; сшитый поливинилпирролидон; и химически модифицированный крахмал или производные целлюлозы, такие как карбоксиметилкрахмал и карбоксиметилкрахмал натрия.
[0100] Примеры эмульгаторов включают глины, такие как бентонит и пчелиная смола; анионные поверхностно-активные вещества, такие как лаурилсульфат натрия; катионные поверхностно-активные вещества, такие как хлорид бензалкония; и неионные поверхностно-активные вещества, такие как полиоксиэтиленалкиловый эфир, сложный эфир жирной кислоты и полиоксиэтиленсорбитана, сложный эфир сахарозы и жирных кислот.
[0101] Примеры стабилизаторов включают п-гидроксибензоатные сложные эфиры, такие как метилпарабен и пропилпарабен; спирты, такие как хлорбутанол, бензиловый спирт и фенилэтиловый спирт; хлорид бензалкония; фенолы, такие как фенол и крезол; тимеросал; уксусный ангидрид; и сорбиновую кислоту.
[0102] Примеры ароматизаторов включают подсластители, такие как сахарин натрия и аспартам; подкислители, такие как лимонная кислота, яблочная кислота и винная кислота; и ароматизаторы, такие как ментол, экстракт лимона и экстракт апельсина.
[0103] Разбавители представляют собой соединения, обычно применяемые для разбавления. Их примеры включают лактозу, маннитол, глюкозу, сахарозу, сульфат кальция, гидроксипропилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, воду, этанол, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, глицерин, крахмал, поливинилпирролидон и их смеси.
[0104] Доза солей настоящего изобретения, представленных общей формулой (I), может изменяться в зависимости от условий, таких как симптомы, возраст и вес тела пациентов. В случае перорального введения, наименьшая и наибольшая дозы на введение могут составлять 0,001 мг/кг (предпочтительно 0,01 мг/кг) и 20 мг/кг (предпочтительно 10 мг/кг), соответственно. В случае парентерального введения, наименьшая и наибольшая дозы на введение могут составлять 0,0001 мг/кг (предпочтительно 0,0005 мг/кг) и 10 мг/кг (предпочтительно 5 мг/кг), соответственно. В обоих случаях, количество введений для взрослых может составлять 1-6 в день, в зависимости от симптомов.
ПРИМЕРЫ
[0105] Настоящее изобретение будет описано более подробно в настоящем изобретении ниже, представлением примеров (примеры 1-15), сравнительных примеров (сравнительные примеры 1-32), примеров испытаний (примеры испытаний 1-8) и примеров получения (1-3). Данные примеры служат только для того, чтобы способствовать лучшему пониманию настоящего изобретения и не предполагаются ограничивающими объем настоящего изобретения.
[0106] Из свойств в примерах и сравнительных примерах, величины Rf предсталвяют собой величины, измеренные тонкослойной хроматографией (Merck Co., пластинки с силикагелем для ТСХ 60F254 (торговая марка)). Проявляющие растворители (и их объемное соотношение) описаны в скобках.
[0107] Термин COOH колонка в колоночной хроматографии на силикагеле обозначает Chromatorex (зарегистрированная торговая марка) Q-PACK COOH колонку с силикагелем Fuji Silysia Chemical Ltd.
[0108] Применяли ультрачистую воду Wako Pure Chemical Industries, Ltd. (214-01301).
[0109] В случае, когда получали ряд масс-спектральных величин благодаря наличию изотопов, описывали только наименьшую величину m/z. DUIS в масс-спектроскопии представляет собой смешанный режим ионизации ESI и APCI.
[0110] В химических структурах, Me обозначает метильную группу, если не указано иначе.
[0111] (Пример 1)
(R)-1-[4ʹ-(5-Хлор-3-{[(1-фенилэтокси)карбонил]амино}тиофен 2-ил)-2ʹ-метокси-[1,1ʹ-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоксилат натрия (соединение No. I-2)
[Chem. 24]
[0112] В бане со льдом и при перемешивании 2,00 мл (2,00 ммоль) 1N водного раствора гидроксида натрия добавляли к суспензии в ацетонитриле (80 мл) 1,10 г (2,00 ммоль) (R)-1-[4ʹ-(5-хлор-3-{[(1-фенилэтокси)карбонил]амино}тиофен-2-ил)-2ʹ-метокси[1,1ʹ-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты, полученной аналогично сравнительному примеру 29. После этого, добавляли ультрачистую воду (6 мл), и смесь обрабатывали ультразвуком, получая однородный раствор, который, затем, перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. К жидкости реакционной смеси дополнительно добавляли небольшое количество ультрачистой воды. Растворитель удаляли лиофилизацией, и остаток сушили нагревом в вакууме, получая заявленное в заголовке соединение, весящее 1,08 г (1,89 ммоль, выход 95%), в виде белого твердого остатка.
Масс-спектр (ESI+, m/z): 570 [M+1]+.
1H-ЯМР-спектр (400 МГц, DMSO-d6) δ: 9,44 (1H, уш с), 7,43-7,22 (10H, м), 7,21-7,14 (2H, м), 7,08 (1H, дд, J=7,8, 1,4 Гц), 5,75 (1H, кв, J=6,1 Гц), 3,73 (3H, с), 1,56-1,38 (3H, м), 1,16 (2H, дд, J=5,6, 2,6 Гц), 0,66 (2H, дд, J=5,7, 2,7 Гц).
[0113] (Пример 2)
(R)-1-[4ʹ-(5-Хлор-3-{[(1-фенилэтокси)карбонил]амино}тиофен-2-ил)-2ʹ-метокси-[1,1ʹ-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоксилат калия (соединение No. I-4)
[Chem. 25]
[0114] При перемешивании 0,500 мл (0,500 ммоль) 1N водного раствора гидроксида калия добавляли к суспензии в ацетонитриле (20 мл) и ультрачистой воде (1,5 мл) 275 мг (0,501 ммоль) (R)-1-[4ʹ-(5-хлор-3-{[(1-фенилэтокси)карбонил]амино}тиофен-2-ил)-2ʹ-метокси-[1,1ʹ-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты, полученной аналогично сравнительному примеру 29, посредством этого получая однородный раствор. После этого, добавляли ультрачистую воду (6 мл), и смесь обрабатывали ультразвуком. Полученную в результате жидкость реакционной смеси выдерживали при комнатной температуре в течение 30 минут. Дополнительно добавляли небольшое количество ультрачистой воды. Растворитель удаляли лиофилизацией, и остаток сушили нагревом в вакууме, получая заявленное в заголовке соединение, весящее 235 мг (0,401 ммоль, выход 80%) в виде белого твердого остатка.
Масс-спектр (ESI+, m/z): 586 [M+1]+.
1H-ЯМР-спектр (400МГц, DMSO-d6) δ: 9,44 (1H, уш с), 7,43-7,14 (12H, м), 7,08 (1H, дд, J=7,8, 1,4 Гц), 5,75 (1H, кв, J=6,2 Гц), 3,73 (3H, с), 1,54-1,39 (3H, м), 1,11 (2H, дд, J=5,8, 2,7 Гц), 0,60 (2H, дд, J=5,8, 2,6 Гц).
[0115] (Пример 3)
(R)-1-[4ʹ-(5-Хлор-3-{[(1-фенилэтокси)карбонил]амино}тиофен-2-ил)-2ʹ-метокси[1,1ʹ-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоксилат 1/2 кальция (соединение No. I-6)
[Chem. 26]
[0116] 0,180 мл (0,090 ммоль) 0,5 M водного раствора ацетата кальция добавляли к раствору в ультрачистой воде (25 мл) 101 мг (0,177 ммоль) (R)-1-[4ʹ-(5-хлор-3-{[(1-фенилэтокси)карбонил]амино}тиофен-2-ил)-2ʹ-метокси[1,1ʹ-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоксилата натрия, полученного в примере 1. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Полученную в результате суспензию фильтровали через мембранный фильтр (Millipore). Остаток промывали ультрачистой водой и сушили нагревом в вакууме, получая заявленное в заголовке соединение, весящее 40,4 мг (0,071 ммоль, выход 40%), в виде белого твердого остатка.
Масс-спектр (ESI+, m/z): 1133 [2M+1]+.
1H-ЯМР-спектр (400МГц, DMSO-d6) δ: 9,42 (1H, уш с), 7,41-7,25 (10H, м), 7,19-7,15 (2H, м), 7,07 (1H, дд, J=7,9, 1,3 Гц), 5,75 (1H, кв, J=6,2 Гц), 3,72 (3H, с), 1,54-1,38 (3H, м), 1,38-1,22 (2H, м), 0,90-0,80 (2H, м).
[0117] (Пример 4)
(R)-1-{4ʹ-[5-хлор-3-({[1-(2,5-дифторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2ʹ-метокси-[1,1ʹ-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоксилат натрия (соединение No. I-8)
[Chem. 27]
[0118] В бане со льдом и при перемешивании, 1,00 мл (1,00 ммоль) 1N водного раствора гидроксида натрия добавляли к суспензии в ацетонитриле (40 мл) и ультрачистой воде (3 мл) 584 мг (1,00 ммоль) (R)-1-{4ʹ-[5-хлор-3-({[1-(2,5-дифторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2ʹ-метокси-[1,1ʹ-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, полученной аналогично сравнительному примеру 32, посредством этого получая однородный раствор. Раствор перемешивали при данной температуре в течение 30 минут. К жидкости реакционной смеси дополнительно добавляли небольшое количество ультрачистой воды. Растворитель удаляли лиофилизацией, и остаток сушили нагревом в вакууме, получая заявленное в заголовке соединение, весящее 534 мг (0,882 ммоль, выход 88%), в виде белого твердого остатка.
Масс-спектр (ESI+, m/z): 606 [M+1]+.
1H-ЯМР-спектр (400МГц, DMSO-d6) δ: 9,56 (1H, уш с), 7,36-7,14 (10H, м), 7,08 (1H, дд, J=7,8, 1,4 Гц), 5,91 (1H, кв, J=6,6 Гц), 3,75 (3H, с), 1,61-1,36 (3H, м), 1,16 (2H, дд, J=5,6, 2,8 Гц), 0,66 (2H, дд, J=5,6, 2,6 Гц).
[0119] (Пример 5)
(R)-1-{4ʹ-[5-Хлор-3-({[1-(2,5-дифторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2ʹ-метокси-[1,1ʹ-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоксилат калия (соединение No. I-10)
[Chem. 28]
[0120] В бане со льдом и при перемешивании 0,500 мл (0,500 ммоль) 1N водного раствора гидроксида калия добавляли к однородному раствору в ацетонитриле (20 мл) и ультрачистой воде (1,5 мл) 292 мг (0,500 ммоль) (R)-1-{4ʹ-[5-хлор-3-({[1-(2,5-дифторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2ʹ-метокси-[1,1ʹ-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, полученной аналогично сравнительному примеру 32. Смесь перемешивали при данной температуре в течение 1 часа. К жидкости реакционной смеси дополнительно добавляли небольшое количество ультрачистой воды. Растворитель удаляли лиофилизацией, и остаток сушили нагревом в вакууме, получая заявленное в заголовке соединение, весящее 276 мг (0,444 ммоль, выход 89%), в виде белого твердого остатка.
Масс-спектр (ESI+, m/z): 622 [M+1]+.
1H-ЯМР-спектр (400МГц,DMSO-d6) δ: 9,56 (1H, уш с), 7,33-7,14 (10H, м), 7,08 (1H, дд, J=7,8, 1,1 Гц), 5,91 (1H, кв, J=6,1 Гц), 3,75 (3H, с), 1,58-1,40 (3H, м), 1,12 (2H, дд, J=5,7, 2,7 Гц), 0,61 (2H, дд, J=5,6, 2,5 Гц).
[0121] (Пример 6)
(R)-1-{4ʹ-[5-Хлор-3-({[1-(2,5-дифторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2ʹ-метокси-[1,1ʹ-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоксилат 1/2 кальция (соединение No. I-12)
[Chem. 29]
[0122] 0,170 мл (0,085 ммоль) 0,5 M водного раствора ацетата кальция добавляли к однородному раствору в ультрачистой воде (25 мл) 100 мг (0,165 ммоль) (R)-1-{4ʹ-[5-хлор-3-({[1-(2,5-дифторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2ʹ-метокси-[1,1ʹ-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоксилата натрия, полученного в примере 4. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Полученную в результате суспензию фильтровали через мембранный фильтр (Millipore). Остаток промывали ультрачистой водой и сушили нагревом в вакууме, получая заявленное в заголовке соединение, весящее 47,8 мг (0,079 ммоль, выход 48%) в виде светло-желтого твердого остатка.
Масс-спектр (ESI+, m/z): 1205 [2M+1]+.
1H-ЯМР-спектр (400МГц, DMSO-d6) δ: 9,55 (1H, уш с), 7,38-7,14 (10H, м), 7,07 (1H, дд, J=7,8, 1,6 Гц), 5,90 (1H, кв, J=6,4 Гц), 3,75 (3H, с), 1,60-1,40 (3H, м), 1,40-1,20 (2H, м), 0,91-0,78 (2H, м).
[0123] (Пример 7)
(R)-1-{4ʹ-[3-({[1-(2-Хлорфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-2ʹ-метокси-[1,1ʹ-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоксилат натрия (соединение No. I-14)
[Chem. 30]
[0124] В бане со льдом и при перемешивании 2,00 мл (2,00 ммоль) 1N водного раствора гидроксида натрия добавляли к суспензии в ацетонитриле (80 мл) и ультрачистой воде (6 мл) 1,13 г (2,00 ммоль) (R)-1-{4ʹ-[3-({[1-(2-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-2ʹ-метокси-[1,1ʹ-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, полученной аналогично сравнительному примеру 31. Смесь обрабатывали ультразвуком, получая однородный раствор, который, затем, выдерживали при данной температуре в течение 3 часов. К жидкости реакционной смеси дополнительно добавляли небольшое количество ультрачистой воды. Растворитель удаляли лиофилизацией, и остаток сушили нагревом в вакууме, получая заявленное в заголовке соединение, весящее 1,15 г (1,96 ммоль, выход 98%), в виде белого твердого остатка.
Масс-спектр (ESI+, m/z): 588 [M+1]+.
1H-ЯМР-спектр (400МГц, DMSO-d6) δ: 9,55 (1H, уш с), 7,62-7,22 (9H, м), 7,14-7,20 (1H, м), 7,07 (1H, дд, J=7,8, 1,2 Гц), 6,84 (1H, д, J=2,5 Гц), 6,00 (1H, кв, J=5,6 Гц), 3,76 (3H, с), 1,59-1,35 (3H, м), 1,16 (2H, дд, J=5,7, 2,7 Гц), 0,66 (2H, дд, J=5,6, 2,6 Гц)
[0125] (Пример 8)
(R)-1-{4ʹ-[3-({[1-(2-Хлорфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-2ʹ-метокси-[1,1ʹ-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоксилат калия (соединение No. I-16)
[Chem. 31]
[0126] При комнатной температуре 0,500 мл (0,500 ммоль) 1N водного раствора гидроксида калия добавляли к суспензии в ацетонитриле (20 мл) и ультрачистой воде (1,5 мл) 284 мг (0,501 ммоль) (R)-1-{4ʹ-[3-({[1-(2-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-2ʹ-метокси-[1,1ʹ-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, полученной аналогично сравнительному примеру 31. Смесь обрабатывали ультразвуком, получая однородный раствор, который, затем, выдерживали при комнатной температуре в течение 1 часа. К жидкости реакционной смеси дополнительно добавляли небольшое количество ультрачистой воды. Растворитель удаляли лиофилизацией, и остаток сушили нагревом в вакууме, получая заявленное в заголовке соединение, весящее 270 мг (0,447 ммоль, выход 89%) в виде белого твердого остатка.
Масс-спектр (ESI+, m/z): 604 [M+1]+.
1H-ЯМР-спектр (400МГц, DMSO-d6) δ: 9,56 (1H, уш с), 7,60-7,21 (9H, м), 7,19-7,14 (1H, м), 7,07 (1H, дд, J=7,9, 1,4 Гц), 6,84 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,00 (1H, кв, J=6,4 Гц), 3,76 (3H, с), 1,55-1,37 (3H, м), 1,12 (2H, дд, J=5,8, 2,7 Гц), 0,61 (2H, дд, J=5,8, 2,6 Гц).
[0127] (Пример 9)
(R)-1-{4ʹ-[3-({[1-(2-Хлорфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-2ʹ-метокси-[1,1ʹ-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоксилат 1/2 кальция (соединение No. I-18)
[Chem. 32]
[0128] При комнатной температуре и при перемешивании, 0,500 мл (0,500 ммоль) 1N водного раствора гидроксида натрия добавляли к суспензии в ацетонитриле (20 мл) и ультрачистой воде (1,5 мл) 282 мг (0,498 ммоль) (R)-1-{4ʹ-[3-({[1-(2-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-2ʹ-метокси-[1,1ʹ-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, полученной аналогично сравнительному примеру 31. Смесь обрабатывали ультразвуком, получая однородный раствор. Затем, 0,500 мл (0,085 ммоль) 0,5 M водного раствора ацетата кальция добавляли к жидкости реакционной смеси, и перемешивание осуществляли при комнатной температуре в течение 1 часа. Ацетонитрил отгоняли из жидкости реакционной смеси, и добавляли ультрачистую воду. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Полученную в результате суспензию фильтровали, и остаток промывали ультрачистой водой и сушили нагревом в вакууме, получая заявленное в заголовке соединение, весящее 213 мг (0,365 ммоль, выход 73%), в виде белого твердого остатка.
Масс-спектр (ESI+, m/z): 1169 [2M+1]+.
1H-ЯМР-спектр (400МГц, DMSO-d6) δ: 9,54 (1H, уш с), 7,58-7,25 (9H, м), 7,17 (1H, д, J=1,3 Гц), 7,07 (1H, дд, J=7,8, 1,1 Гц), 6,84 (1H, д, J=2,5 Гц), 6,00 (1H, кв, J=6,5 Гц), 3,75 (3H, с), 1,57-1,38 (3H, м), 1,38-1,18 (2H, м), 0,90-0,79 (2H, м).
[0129] (Пример 10)
(R)-1-{4ʹ-[5-Хлор-3-({[1-(тиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1ʹ-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоксилат натрия (соединение No. I-20)
[Chem. 33]
[0130] При комнатной температуре и при перемешивании 2,00 мл (2,00 ммоль) 1N водного раствора гидроксида натрия добавляли к однородному раствору в ацетонитриле (80 мл) 1,05 г (2,00 ммоль) (R)-1-{4ʹ-[5-хлор-3-({[1-(тиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1ʹ-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, полученной аналогично сравнительному примеру 28. Смесь обрабатывали ультразвуком и перемешивали при данной температуре в течение 4 часов. Полученную в результате суспензию фильтровали, и остаток промывали маточным раствором и сушили нагревом в вакууме, получая заявленное в заголовке соединение, весящее 1,06 г (1,94 ммоль, выход 97%), в виде белого твердого остатка.
Масс-спектр (ESI+, m/z): 546 [M+1]+.
1H-ЯМР-спектр (400МГц, DMSO-d6) δ: 9,34 (1H, уш с), 7,70-7,65 (2H, м), 7,57-7,40 (6H, м), 7,35-7,30 (2H, м), 7,23-7,16 (1H, м), 7,16-7,08 (1H, м), 5,82 (1H, кв, J=6,4 Гц), 1,61-1,40 (3H, м), 1,18 (2H, дд, J=5,8, 2,8 Гц), 0,68 (2H, дд, J=5,7, 2,7 Гц).
[0131] (Пример 11)
(R)-1-{4ʹ-[5-Хлор-3-({[1-(тиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1ʹ-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоксилат калия (соединение No. I-22)
[Chem. 34]
[0132] При комнатной температуре и при перемешивании 0,500 мл (0,500 ммоль) 1N водного раствора гидроксида калия добавляли к однородному раствору в ацетонитриле (20 мл) 262 мг (0,500 ммоль) (R)-1-{4ʹ-[5-хлор-3-({[1-(тиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1ʹ-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, полученной аналогично сравнительному примеру 28. Смесь обрабатывали ультразвуком и перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 часов. Полученную в результате суспензию фильтровали через мембранный фильтр (Millipore). Остаток промывали маточным раствором и сушили нагревом в вакууме, получая заявленное в заголовке соединение, весящее 220 мг (0,392 ммоль, выход 78%), в виде белого твердого остатка.
Масс-спектр (ESI+, m/z): 562 [M+1]+.
1H-ЯМР-спектр (400МГц, DMSO-d6) δ: 9,34 (1H, уш с), 7,71-7,64 (2H, м), 7,58-7,39 (6H, м), 7,33-7,27 (2H, м), 7,24-7,16 (1H, м), 7,16-7,07 (1H, м), 5,82 (1H, кв, J=6,5 Гц), 1,61-1,41 (3H, м), 1,13 (2H, дд, J=5,8, 2,7 Гц), 0,62 (2H, дд, J=5,8, 2,7 Гц).
[0133] (Пример 12)
(R)-1-{4ʹ-[5-Хлор-3-({[1-(тиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1ʹ-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоксилат 1/2 кальция (соединение No. I-24)
[Chem. 35]
[0134] 0,190 мл (0,095 ммоль) 0,5 M водного раствора ацетата кальция добавляли к однородному раствору в ультрачистой воде (20 мл) и ацетонитриле (5 мл) 104 мг (0,190 ммоль) (R)-1-{4ʹ-[5-хлор-3-({[1-(тиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1ʹ-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоксилата натрия, полученного в примере 10. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Полученную в результате суспензию фильтровали через мембранный фильтр (Millipore). Остаток промывали небольшим количеством ацетонитрила и ультрачистой воды и сушили нагревом в вакууме, получая заявленное в заголовке соединение, весящее 47,8 мг (0,079 ммоль, выход 48%) в виде белого твердого остатка.
Масс-спектр (ESI+, m/z): 1085 [2M+1]+.
1H-ЯМР-спектр (400МГц, DMSO-d6) δ: 9,32 (1H, уш с), 7,74-7,64 (2H, м), 7,59-7,49 (5H, м), 7,47-7,40 (1H, м), 7,40-7,34 (2H, м), 7,22-7,16 (1H, м), 7,16-7,08 (1H, м), 5,82 (1H, кв, J=6,4 Гц), 1,62-1,40 (3H, м), 1,40-1,20 (2H, м), 0,90-0,78 (2H, м).
[0135] (Пример 13)
(R)-1-{4ʹ-[5-фтор-3-({[1-(4-Метилтиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1ʹ-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоксилат натрия (соединение No. I-26)
[Chem. 36]
[0136] В бане со льдом и при перемешивании 2,00 мл (2,00 ммоль) 1N водного раствора гидроксида натрия добавляли к суспензии в ацетонитриле (80 мл) и ультрачистой воде (6 мл) 1,04 г (2,00 ммоль) (R)-1-{4ʹ-[5-фтор-3-({[1-(4-метилтиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1ʹ-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, полученной аналогично сравнительному примеру 30. Ацетонитрил (80 мл) и тетрагидрофуран (50 мл) дополнительно добавляли к жидкости реакционной смеси, и полученную в результате смесь обрабатывали ультразвуком при комнатной температуре в течение 30 минут и перемешивали при данной температуре в течение 25 часов. Полученную в результате суспензию фильтровали, и остаток сушили нагревом в вакууме, получая заявленное в заголовке соединение, весящее 760 мг (1,40 ммоль, выход 70%) в виде белого твердого остатка.
Масс-спектр (ESI+, m/z): 544 [M+1]+.
1H-ЯМР-спектр (400МГц, DMSO-d6) δ: 9,33 (1H, уш с), 7,69-7,63 (2H, м), 7,54-7,39 (5H, м), 7,35-7,29 (2H, м), 7,16 (1H, д, J=1,9 Гц), 6,83 (1H, уш с), 5,74 (1H, кв, J=6,5 Гц), 2,17 (3H, с), 1,59-1,43 (3H, м), 1,18 (2H, дд, J=5,8, 2,8 Гц), 0,68 (2H, дд, J=5,8, 2,8 Гц).
[0137] (Пример 14)
(R)-1-{4ʹ-[5-Фтор-3-({[1-(4-метилтиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1ʹ-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоксилат калия (соединение No. I-28)
[Chem. 37]
[0138] При комнатной температуре и при перемешивании 0,500 мл (0,500 ммоль) 1N водного раствора гидроксида калия добавляли к однородному раствору в ацетонитриле (20 мл) и тетрагидрофуране (5 мл) 260 мг (0,499 ммоль) (R)-1-{4ʹ-[5-фтор-3-({[1-(4-метилтиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1ʹ-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, полученной аналогично сравнительному примеру 30. Смесь обрабатывали ультразвуком и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Полученную в результате суспензию фильтровали через мембранный фильтр (Millipore). Остаток промывали небольшим количеством ацетонитрила и сушили нагревом в вакууме, получая заявленное в заголовке соединение, весящее 126 мг (0,226 ммоль, выход 45%), в виде белого твердого остатка.
Масс-спектр (ESI+, m/z): 560 [M+1]+.
1H-ЯМР-спектр (400МГц, DMSO-d6) δ: 9,34 (1H, уш с), 7,69-7,63 (2H, м), 7,56-7,41 (5H, м), 7,34-7,27 (2H, м), 7,16 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,83 (1H, уш с), 5,74 (1H, кв, J=6,5 Гц), 2,17 (3H, уш с), 1,57-1,45 (3H, м), 1,14 (2H, дд, J=5,9, 2,8 Гц), 0,63 (2H, дд, J=5,8, 2,6 Гц).
[0139] (Пример 15)
(R)-1-{4ʹ-[5-Фтор-3-({[1-(4-метилтиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1ʹ-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоксилат 1/2 кальция (соединение No. I-30)
[Chem. 38]
[0140] 0,190 мл (0,095 ммоль) 0,5 M водного раствора ацетата кальция добавляли к однородному раствору в ультрачистой воде (25 мл) 103 мг (0,190 ммоль) R)-1-{4ʹ-[5-фтор-3-({[1-(4-метилтиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1ʹ-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоксилата натрия (полученного аналогично примеру 13. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Полученную в результате суспензию фильтровали через мембранный фильтр (Millipore). Остаток промывали ультрачистой водой и сушили нагревом в вакууме, получая заявленное в заголовке соединение, весящее 27,7 мг (0,051 ммоль, выход 27%), в виде белого твердого остатка.
Масс-спектр (ESI+, m/z): 1081 [2M+1]+.
1H-ЯМР-спектр (400МГц, DMSO-d6) δ: 9,32 (1H, уш с), 7,70-7,63 (2H, м), 7,57-7,31 (8H, м), 7,14 (1H, д, J=1,9 Гц), 6,82 (1H, уш с), 5,74 (1H, кв, J=6,5 Гц), 2,17 (3H, с), 1,61-1,41 (3H, м), 1,41-1,20 (2H, м), 0,91-0,78 (2H, м).
[0141] [Сравнительные примеры]
(Сравнительный пример 1)
трет-Бутиловый эфир 2-бромтиофен-3-карбоновой кислоты
[Chem. 39]
[0142] В атмосфере азота 7,6 мл (87 ммоль) оксалилхлорида добавляли по каплям к раствору в хлористом метилене (70 мл) 15 г (72 ммоль) 2-бромтиофен-3-карбоновой кислоты (Aldrich) и 0,60 мл (7,8 ммоль) N,N-диметилформамида при комнатной температуре при перемешивании. Смесь перемешивали при данной температуре в течение 15 часов. После завершения реакции, жидкость реакционной смеси концентрировали при пониженном давлении. 2-Метил-2-пропанол (70 мл), 65 мл (372 ммоль) N,N-диизопропилэтиламина и 0,90 г (7,4 ммоль) N,N-диметиламинопиридина последовательно добавляли к остатку. В атмосфере азота, полученную в результате смесь перемешивали в течение 2 часов при нагревании при 80°C. После завершения реакции, жидкость реакционной смеси концентрировали при пониженном давлении. Добавляли к остатку воду, и смесь экстрагировали толуолом. Органическую фазу промывали насыщенным соляным раствором, сушили безводным сульфатом магния, и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования: гексан:этилацетат=100:0-90:10 (об./об.)), и фракцию, содержащую целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении, получая заявленное в заголовке соединение, весящее 12 г (32 ммоль (чистота 71% масс.), выход 45%), в виде светло-желтого масла.
Масс-спектр (EI, m/z): 262 [M]+.
1H-ЯМР-спектр (400МГц, CDCl3) δ: 7,32 (1H, д, J=5,8 Гц), 7,18 (1H, д, J=5,8 Гц), 1,59 (9H, с).
[0143] Заявленное в заголовке соединение также получали следующим способом.
[0144] В атмосфере аргона, 1,80 г (9,70 ммоль) п-толуолсульфонилхлорида добавляли маленькими порциями к раствору в пиридине (9,6 мл) 1,005 г (4,85 ммоль) 2-бромтиофен-3-карбоновой кислоты (Aldrich) в бане со льдом при перемешивании. Затем, добавляли 0,46 мл (4,8 ммоль) 2-метил-2-пропанола. В бане со льдом, смесь перемешивали в течение 2 часов. Перемешивание дополнительно проводили при комнатной температуре в течение 1 часа. После этого, добавляли 0,47 мл (5,0 ммоль) 2-метил-2-пропанола, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 27 часов. После завершения реакции, жидкость реакционной смеси концентрировали при пониженном давлении. Добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, осуществляя разделение жидкостей. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, и затем насыщенным соляным раствором. Затем, органическую фазу промывали 5% масс. водным раствором гидросульфата калия и снова промывали насыщенным соляным раствором. Органическую фазу сушили безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования: гексан:этилацетат=99:1-94:6 (об./об.)), и фракцию, содержащую целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении, получая заявленное в заголовке соединение, весящее 1,22 г (4,64 ммоль, выход 96%), в виде светло-желтого масла.
1H-ЯМР-спектр (400МГц, DMSO-d6) δ: 7,63 (1H, д, J=5,8 Гц), 7,28 (1H, д, J=5,8 Гц), 1,53 (9H, с).
[0145] (Сравнительный пример 2)
2-Бром-5-хлортиофен-3-карбоксамид
[Chem. 40]
[0146] В атмосфере аргона и при перемешивании 8,70 г (65,2 ммоль) N-хлорсукцинимида добавляли к раствору в N,N-диметилформамиде (50 мл) 4,48 г (21,7 ммоль) 2-бромтиофен-3-карбоксамида (полученного согласно WO 10/036497). Смесь перемешивали в течение 3 часов при нагревании при 60°C. После завершения реакции, 50 мл воды и 100 мл этилацетата добавляли к ней в бане со льдом. При перемешивании, добавляли 6,80 г (65,3 ммоль) гидросульфита натрия. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. После этого, добавляли воду, осуществляя разделение жидкостей. Органическую фазу промывали два раза 50 мл насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия. Затем, органическую фазу промывали насыщенным соляным раствором и сушили безводным сульфатом магния. Растворитель концентрировали при пониженном давлении до приблизительно половины объема. Добавляли к полученной в результате суспензии гексан, и смесь обрабатывали ультразвуком. Затем, твердый остаток собирали фильтрованием, промывали гексаном и сушили нагревом в вакууме, получая заявленное в заголовке соединение, весящее 3,64 г (15,1 ммоль, выход 70%), в виде белого твердого остатка.
Масс-спектр (DUIS+, m/z): 240 [M+1]+.
1H-ЯМР-спектр (400МГц, DMSO-d6) δ: 7,75 (1H, уш с), 7,58 (1H, уш с), 7,33 (1H, с).
[0147] Заявленное в заголовке соединение также получали следующим способом.
[0148] В атмосфере азота, 0,90 г (6,7 ммоль) N-хлорсукцинимида добавляли к раствору в N,N-диметилформамиде (16 мл) 1,0 г (4,8 ммоль) 2-бромтиофен-3-карбоновой кислоты (Aldrich) при комнатной температуре при перемешивании. Смесь перемешивали в течение 1 часа при нагревании при 80°C. После завершения реакции, жидкость реакционной смеси охлаждали. Добавляли воду, и жидкость подкисляли добавлением 2N хлористоводородной кислоты. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали последовательно водным раствором гидросульфита натрия и насыщенным соляным раствором, сушили безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в хлористом метилене (15 мл), и 0,80 мл (9,1 ммоль) оксалилхлорида добавляли по каплям к раствору в атмосфере азота при 0°C при перемешивании. Температуру повышали до комнатной температуры, и смесь перемешивали в течение 30 минут. Затем, 3,7 мл (48 ммоль) 28% масс. водного аммиака добавляли по каплям при комнатной температуре при перемешивании, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После завершения реакции, добавляли к жидкости реакционной смеси воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным соляным раствором, сушили безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования: гексан:этилацетат=69:31-48:52 (об./об.)), и фракцию, содержащую целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении и сушили нагревом в вакууме, получая заявленное в заголовке соединение, весящее 0,62 г (2,6 ммоль, выход 53%), в виде белого твердого остатка.
[0149] (Сравнительный пример 3)
4-Бром-1-йод-2-метоксибензол
[Chem. 41]
[0150] В бане со льдом и при перемешивании 0,75 г (11 ммоль) нитрита натрия добавляли к раствору в уксусной кислоте (15 мл) и концентрированной хлористоводородной кислоте (1 мл) 2,0 г (9,0 ммоль) 4-бром-2-метоксианилина (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) таким способом, чтобы температура внутри колбы не превышала 10°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем, жидкость реакционной смеси добавляли по каплям к водному раствору 1,0 г (30 ммоль) йодида калия в 48% масс. водного раствора бромистоводородной кислоты (30 мл) при комнатной температуре при перемешивании. Полученную в результате смесь перемешивали при данной температуре в течение 1 часа. После завершения реакции, жидкость реакционной смеси добавляли маленькими порциями к смеси водного раствора карбоната натрия и хлористого метилена. После подтверждения основности водной среды, жидкость отделяли. Органическую фазу промывали последовательно 10% масс. водным раствором гидросульфита натрия, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным соляным раствором, сушили безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования: гексан:этилацетат=100:0-91:9 (об./об.)), и фракцию, содержащую целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении, получая заявленное в заголовке соединение, весящее 2,2 г (7,2 ммоль, выход 73%), в виде оранжевого твердого остатка.
Масс-спектр (EI, m/z): 312 [M]+.
1H-ЯМР-спектр (400МГц, CDCl3) δ: 7,61 (1H, д, J=8,3 Гц), 6,94 (1H, д, J=2,1 Гц), 6,87 (1H, дд, J=8,2, 2,1 Гц), 3,88 (3H, с).
[0151] (Сравнительный пример 4)
Этиловый эфир 1-(4ʹ-бром-2ʹ-метокси-[1,1ʹ-бифенил]-4-ил)циклопропанкарбоновой кислоты
[Chem. 42]
[0152] Раствор в 1,4-диоксане (15 мл) и воде (10 мл) 1,2 г (3,8 ммоль) 4-бром-1-йод-2-метоксибензола, полученного аналогично сравнительному примеру 3, 1,1 г (3,5 ммоль) этилового эфира 1-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]циклопропанкарбоновой кислоты (полученного согласно способу, описанному в WO 12/078593) и 1,1 г (10 ммоль) карбоната натрия дегазировали и продували азотом. Затем, добавляли 0,10 г (0,12 ммоль) продукта присоединения хлористого метилена к дихлориду [1,1ʹ-бис(дифенилосфино)ферроцен]палладия (II). Смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 1,5 часов при нагревании при 80°C. После завершения реакции, добавляли к жидкости реакционной смеси воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным соляным раствором, сушили безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования: гексан:этилацетат=94:6-75:25 (об./об.)), и фракцию, содержащую целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении и сушили нагревом в вакууме, получая заявленное в заголовке соединение, весящее 0,72 г (1,9 ммоль, выход 55%), в виде белого твердого остатка.
Масс-спектр (EI, m/z): 374 [M]+.
1H-ЯМР-спектр (400МГц, CDCl3) δ: 7,45-7,41 (2H, м), 7,39-7,35 (2H, м), 7,19 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,15 (1H, дд, J=8,0, 1,8 Гц), 7,10 (1H, д, J=1,8 Гц), 4,12 (2H, кв, J=7,1 Гц), 3,81 (3H, с), 1,61 (2H, дд, J=7,0, 4,0 Гц), 1,22 (2H, дд, J=7,0, 4,0 Гц), 1,19 (3H, т, J=7,1 Гц).
[0153] (Сравнительный пример 5)
Этиловый эфир 1-(4ʹ-хлор-2ʹ-метокси-[1,1ʹ-бифенил]-4-ил)циклопропанкарбоновой кислоты
[Chem. 43]
[0154] Раствор в 1,4-диоксане (20 мл) и воде (20 мл) 2,0 г (9,0 ммоль) 1-бром-4-хлор-2-метоксибензола (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.), 2,6 г этилового эфира (8,2 ммоль) 1-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]циклопропанкарбоновой кислоты (полученного согласно способу, описанному в WO 12/078593) и 2,7 г (25 ммоль) карбоната натрия дегазировали и продували азотом. Затем, добавляли 0,21 г (0,25 ммоль) продукта присоединения хлористого метилена к дихлориду [1,1ʹ-бис(дифенилосфино)ферроцен]палладия (II). Смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 2 часов при нагревании при 80°C. После завершения реакции, добавляли к жидкости реакционной смеси воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным соляным раствором, сушили безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, и фракцию, имеющую Rf=0,5 (проявляющий растворитель: гексан:этилацетат=90:10 (об./об.)), концентрировали при пониженном давлении и сушили нагревом в вакууме, получая заявленное в заголовке соединение, весящее 2,46 г (7,4 ммоль, выход 90%), в виде белого твердого остатка.
Масс-спектр (EI, m/z): 330 [M]+.
1H-ЯМР-спектр (400МГц, CDCl3) δ: 7,45-7,41 (2H, м), 7,39-7,35 (2H, м), 7,25 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,00 (1H, дд, J=8,2, 2,0 Гц), 6,96 (1H, д, J=2,0 Гц), 4,12 (2H, кв, J=7,1 Гц), 3,81 (3H, с), 1,61 (2H, дд, J=6,9, 3,9 Гц), 1,22 (2H, дд, J=7,0, 4,0 Гц), 1,19 (3H, т, J=7,1 Гц).
[0155] (Сравнительный пример 6)
Этиловый эфир 1-[2ʹ-метокси-4ʹ-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-[1,1ʹ-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты
[Chem. 44]
[0156] Раствор в 1,4-диоксане (10 мл) 0,72 г (1,9 ммоль) этилового эфира 1-(4ʹ-бром-2ʹ-метокси-[1,1ʹ-бифенил]-4-ил)циклопропанкарбоновой кислоты, полученного аналогично сравнительному примеру 4, 0,60 г (2,4 ммоль) 4,4,4ʹ,4ʹ,5,5,5ʹ,5ʹ-октаметил-2,2ʹ-би(1,3,2-диоксаборолана) и 0,30 г (3,1 ммоль) ацетата калия дегазировали и продували азотом. Затем, добавляли 0,10 г (0,12 ммоль) продукта присоединения хлористого метилена к дихлориду [1,1ʹ-бис(дифенилосфино)ферроцен]палладия (II). В атмосфере азота, смесь перемешивали в течение 3 часов при кипячении с обратным холодильником. После завершения реакции, добавляли к жидкости реакционной смеси воду, и смесь экстрагировали толуолом. Органическую фазу промывали насыщенным соляным раствором, сушили безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования: гексан:этилацетат=92:8-79:21 (об./об.)), и фракцию, содержащую целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении и сушили нагревом в вакууме, получая заявленное в заголовке соединение, весящее 0,81 г (1,9 ммоль, количественный выход), в виде светло-желтого твердого остатка.
Масс-спектр (EI, m/z): 422 [M]+.
1H-ЯМР-спектр (400МГц,CDCl3) δ: 7,52-7,46 (3H, м), 7,40-7,33 (4H, м), 4,12 (2H, кв, J=7,1 Гц), 3,86 (3H, с), 1,60 (2H, дд, J=6,9, 3,9 Гц), 1,36 (12H, с), 1,22 (2H, дд, J=7,0, 4,0 Гц), 1,19 (3H, т, J=7,1 Гц).
[0157] Заявленное в заголовке соединение также получали следующим способом.
[0158] Раствор в 1,4-диоксане (30 мл) 2,46 г (7,43 ммоль) этилового эфира 1-(4ʹ-хлор-2ʹ-метокси-[1,1ʹ-бифенил]-4-ил)циклопропанкарбоновой кислоты, полученного аналогично сравнительному примеру 5, 2,43 г (9,57 ммоль) 4,4,4ʹ,4ʹ,5,5,5ʹ,5ʹ-октаметил-2,2ʹ-би(1,3,2-диоксаборолана) и 1,1 г (11 ммоль) ацетата калия дегазировали и продували азотом. Затем, добавляли 0,30 г (0,37 ммоль) продукта присоединения хлористого метилена к дихлориду [1,1ʹ-бис(дифенилосфино)ферроцен]палладия (II) и 0,30 г (1,1 ммоль) трициклогексилфосфина. Смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 24 часов при кипячении с обратным холодильником. Затем, добавляли к жидкости реакционной смеси 0,15 г (0,18 ммоль) продукта присоединения хлористого метилена к дихлориду [1,1ʹ-бис(дифенилосфино)ферроцен]палладия (II) и 0,15 г (0,54 ммоль) трициклогексилфосфина, и смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 5 часов при кипячении с обратным холодильником. После завершения реакции, жидкость реакционной смеси охлаждали до комнатной температуры. Добавляли толуол, и нерастворимый материал отфильтровывали. Фильтрат промывали последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным соляным раствором, сушили безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования: гексан:этилацетат=92:8-79:21 (об./об.)), и фракцию, содержащую целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли гексан. Твердый остаток собирали фильтрованием, промывали гексаном и сушили нагревом в вакууме, получая заявленное в заголовке соединение, весящее 1,89 г (4,5 ммоль, выход 60%), в виде белого твердого остатка.
[0159] (Сравнительный пример 7)
Этиловый эфир 1-[4ʹ-(3-карбамоил-5-хлортиофен-2-ил)-[1,1ʹ-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты
[Chem. 45]
[0160] Раствор в 1,4-диоксане (15 мл) и воде (5 мл) 486 мг (2,02 ммоль) 2-бром-5-хлортиофен-3-карбоксамида, полученного аналогично сравнительному примеру 2, 877 мг (2,23 ммоль) этилового эфира 1-[4ʹ-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-[1,1ʹ-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты (полученного согласно способу, описанному в WO 12/078593) и 658 мг (6,21 ммоль) карбоната натрия дегазировали замораживанием в бане с сухим льдом и ацетоном и продували аргоном. Затем, добавляли 230 мг (0,199 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия (0), и смесь перемешивали в течение 3 часов при нагревании при 90°C. После завершения реакции, жидкость реакционной смеси охлаждали. Добавляли этилацетат и воду, осуществляя разделение жидкостей. Органическую фазу сушили безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования: гексан:этилацетат=64:36-43:57 (об./об.)), и фракцию, содержащую целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении. Добавляли к остатку раствор гексан-этилацетат (2:1 (об./об.)), и выпавший твердый остаток собирали фильтрованием и сушили нагревом в вакууме, получая заявленное в заголовке соединение, весящее 705 мг (1,66 ммоль, выход 82%), в виде белого твердого остатка.
Масс-спектр (EI, m/z): 425 [M]+.
1H-ЯМР-спектр (400МГц, CDCl3) δ: 7,69-7,65 (2H, м), 7,58-7,53 (4H, м), 7,46-7,42 (2H, м), 7,33 (1H, с), 5,44 (2H, уш с), 4,12 (2H, кв, J=7,1 Гц), 1,65 (2H, дд, J=7,0, 4,0 Гц), 1,23 (2H, дд, J=7,0, 4,0 Гц), 1,19 (3H, т, J=7,1 Гц).
[0161] (Сравнительный пример 8)
Этиловый эфир 1-[4ʹ-(3-карбамоил-5-хлортиофен-2-ил)-2ʹ-метокси-[1,1ʹ-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты
[Chem. 46]
[0162] Раствор в 1,4-диоксане (30 мл) и воде (10 мл) 2,0 г (4,7 ммоль) этилового эфира 1-[2ʹ-метокси-4ʹ-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-[1,1ʹ-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты, полученного аналогично сравнительному примеру 6, 1,25 г (5,2 ммоль) 2-бром-5-хлортиофен-3-карбоксамида, полученного аналогично сравнительному примеру 2, и 1,5 г (14 ммоль) карбоната натрия дегазировали. Затем, добавляли 0,30 г (0,26 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия (0). Смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 4,5 часов при нагревании при 90°C. После завершения реакции, жидкость реакционной смеси охлаждали. Добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным соляным раствором, сушили безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли этилацетат. Твердый остаток собирали фильтрованием, промывали небольшим количеством этилацетата и сушили нагревом в вакууме, получая заявленное в заголовке соединение, весящее 1,53 г (3,4 ммоль, выход 71%), в виде белого твердого остатка.
Масс-спектр (EI, m/z): 455 [M]+.
1H-ЯМР-спектр (400МГц, DMSO-d6) δ: 7,73 (1H, уш с), 7,50 (1H, уш с), 7,48-7,43 (2H, м), 7,39-7,33 (3H, м), 7,32 (1H, с), 7,25 (1H, д, J=1,6 Гц), 7,13 (1H, дд, J=7,8, 1,6 Гц), 4,05 (2H, кв, J=7,1 Гц), 3,79 (3H, с), 1,51 (2H, дд, J=6,8, 4,0 Гц), 1,23 (2H, дд, J=7,0, 4,0 Гц), 1,12 (3H, т, J=7,1 Гц).
[0163] (Сравнительный пример 9)
трет-Бутиловый эфир 2-{4ʹ-[1-(этоксикарбонил)циклопропил]-[1,1ʹ-бифенил]-4-ил}тиофен-3-карбоновой кислоты
[Chem. 47]
[0164] Раствор в 1,4-диоксане (15 мл) и воде (5 мл) 0,80 г (2,0 ммоль) этилового эфира 1-[4ʹ-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-[1,1ʹ-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты (полученного согласно способу, описанному в WO 12/078593), 0,50 г (1,9 ммоль) трет-бутилового эфира 2-бромтиофен-3-карбоновой кислоты, полученного аналогично сравнительному примеру 1, и 0,61 г (5,8 ммоль) карбоната натрия дегазировали. Затем, добавляли 0,10 г (0,089 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия (0). Смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 14,5 часов при нагревании при 90°C. После завершения реакции, жидкость реакционной смеси охлаждали. Добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным соляным раствором, сушили безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, и фракцию, имеющую Rf=0,41 (проявляющий растворитель: гексан:этилацетат=90:10 (об./об.)), концентрировали при пониженном давлении и сушили нагревом в вакууме, получая заявленное в заголовке соединение, весящее 0,58 г (1,3 ммоль, выход 68%), в виде белого твердого остатка.
Масс-спектр (EI, m/z): 448 [M]+.
1H-ЯМР-спектр (400МГц, CDCl3) δ: 7,64-7,60 (2H, м), 7,59-7,55 (2H, м), 7,55-7,51 (2H, м), 7,48 (1H, д, J=5,4 Гц), 7,45-7,41 (2H, м), 7,23 (1H, д, J=5,3 Гц), 4,13 (2H, кв, J=7,1 Гц), 1,64 (2H, дд, J=6,9, 3,9 Гц), 1,38 (9H, с), 1,23 (2H, дд, J=7,2, 4,1 Гц), 1,20 (3H, т, J=7,2 Гц).
[0165] (Сравнительный пример 10)
трет-Бутиловый эфир 2-{4ʹ-[1-(этоксикарбонил)циклопропил]-2-метокси-[1,1ʹ-бифенил]-4-ил}тиофен-3-карбоновой кислоты
[Chem. 48]
[0166] 2,96 г (27,9 ммоль) карбоната натрия добавляли к раствору в 1,4-диоксане (23 мл) и воде (23 мл) 3,81 г (9,02 ммоль) этилового эфира 1-[2ʹ-метокси-4ʹ-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-[1,1ʹ-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты, полученного аналогично сравнительному примеру 6, и 2,7 г (7,3 ммоль (чистота 71% масс.)) трет-бутилового эфира 2-бромтиофен-3-карбоновой кислоты, полученного в сравнительном примере 1. Смесь дегазировали. Затем, добавляли 540 мг (0,467 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия (0). Полученную в результате смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 7 часов при нагревании при 90°C. После завершения реакции, жидкость реакционной смеси охлаждали. Добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным соляным раствором, сушили безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли этилацетат. Полученный в результате нерастворимый материал удаляли фильтрованием и промывали смесью гексан-этилацетат (1:2 (об./об.)). Затем, маточный раствор и промывки объединяли и концентрировали при пониженном давлении. Концентрат растворяли в этилацетате, и добавляли гексан до того, как раствор становился мутным. Выпавший твердый остаток отфильтровывали, промывали гексаном и сушили нагревом в вакууме, получая заявленное в заголовке соединение, весящее 3,09 г (5,55 ммоль (чистота 86% масс.), выход 61%), в виде белого твердого остатка.
Масс-спектр (EI, m/z): 478 [M]+.
1H-ЯМР-спектр (400МГц, CDCl3) δ: 7,53-7,48 (2H, м), 7,47 (1H, д, J=5,4 Гц), 7,41-7,36 (2H, м), 7,34 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,23 (1H, д, J=5,4 Гц), 7,12 (1H, дд, J=7,7, 1,6 Гц), 7,07 (1H, д, J=1,6 Гц), 4,13 (2H, кв, J=7,1 Гц), 3,83 (3H, с), 1,62 (2H, дд, J=6,8, 4,0 Гц), 1,40 (9H, с), 1,23 (2H, дд, J=6,8, 3,8 Гц), 1,20 (3H, т, J=7,1 Гц).
[0167] (Сравнительный пример 11)
трет-Бутиловый эфир 2-{4ʹ-[1-(этоксикарбонил)циклопропил]-[1,1ʹ-бифенил]-4-ил}-5-фтортиофен-3-карбоновой кислоты
[Chem. 49]
[0168] В атмосфере аргона 11 мл (12,0 ммоль) 1,09 M раствора в тетрагидрофуране и гексане диизопропиламида лития (Kanto Chemical Co., Inc.) добавляли по каплям в течение 5 минут к раствору в сухом тетрагидрофуране (60 мл) 4,50 г (10,0 ммоль) трет-бутилового эфира 2-{4ʹ-[1-(этоксикарбонил)циклопропил]-[1,1ʹ-бифенил]-4-ил}тиофен-3-карбоновой кислоты, полученного аналогично сравнительному примеру 9, при охлаждении системы до -70°C или ниже в бане с сухим льдом и ацетоном. Смесь перемешивали при данной температуре в течение 30 минут. Затем, при охлаждении системы до -65°C или ниже, раствор в тетрагидрофуране (15 мл) 4,75 г (15,1 ммоль) N-фторбензолсульфонимида добавляли по каплям в течение 5 минут, и смесь перемешивали при данной температуре в течение 30 минут. Затем, температуру постепенно повышали, и реакцию прекращали при -45°C добавлением 40 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония. Температуру повышали до комнатной температуры, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли хлористый метилен. Нерастворимый материал отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования: гексан:этилацетат=100:0-79:21 (об./об.)), и фракцию, содержащую целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении и сушили нагревом в вакууме, получая заявленное в заголовке соединение, весящее 2,23 г (4,78 ммоль, выход 48%), в виде белого твердого остатка.
Масс-спектр (CI, m/z): 467 [M+1]+.
1H-ЯМР-спектр (400МГц, DMSO-d6) δ: 7,78-7,72 (2H, м), 7,68-7,63 (2H, м), 7,56-7,50 (2H, м), 7,46-7,41 (2H, м), 7,03 (1H, д, J=2,4 Гц), 4,05 (2H, кв, J=7,1 Гц), 1,52 (2H, дд, J=6,9, 3,9 Гц), 1,31 (9H, с), 1,24 (2H, дд, J=7,1, 4,1 Гц), 1,12 (3H, т, J=7,1 Гц).
[0169] (Сравнительный пример 12)
трет-Бутиловый эфир 2-{4ʹ-[1-(этоксикарбонил)циклопропил]-2-метокси-[1,1ʹ-бифенил]-4-ил}-5-фтортиофен-3-карбоновой кислоты
[Chem. 50]
[0170] В атмосфере аргона, 6,56 мл (7,22 ммоль) 1,1 M раствор диизопропиламида литий в тетрагидрофуране добавляли по каплям к раствору в тетрагидрофуране (37 мл) 2,88 г (5,17 ммоль (чистота 86% масс.)) трет-бутилового эфира 2-{4ʹ-[1-(этоксикарбонил)циклопропил]-2-метокси-[1,1ʹ-бифенил]-4-ил}тиофен-3-карбоновой кислоты, полученного в сравнительном примере 10, при -78°C при перемешивании. Смесь перемешивали при данной температуре в течение 30 минут. Затем, добавляли по каплям раствор в тетрагидрофуране (9,5 мл) 2,85 г (9,04 ммоль) N-фторбензолсульфонимида, и смесь перемешивали при данной температуре в течение 30 минут. После завершения реакции, добавляли к жидкости реакционной смеси насыщенный водный раствор хлорида аммония и этилацетат. Органическую фазу отделяли. Органическую фазу промывали насыщенным соляным раствором, сушили безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования: гексан:дихлорэтан=100:0-30:70 (об./об.)), и фракцию, содержащую целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли гексан, и смесь нагревали, получая раствор, который обрабатывали ультразвуком. Выпавший твердый остаток собирали фильтрованием, промывали гексаном и сушили нагревом в вакууме, получая заявленное в заголовке соединение, весящее 496 мг (1,00 ммоль, выход 20%) в виде белого твердого остатка.
Масс-спектр (DUIS+, m/z): 497 [M+1]+.
1H-ЯМР-спектр (400МГц, CDCl3) δ: 7,52-7,46 (2H, м), 7,41-7,36 (2H, м), 7,33 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,08 (1H, дд, J=7,8, 1,6 Гц), 7,03 (1H, д, J=1,5 Гц), 6,84 (1H, д, J=2,3 Гц), 4,13 (2H, кв, J=7,1 Гц), 3,82 (3H, с), 1,62 (2H, дд, J=6,9, 3,9 Гц), 1,37 (9H, с), 1,23 (2H, дд, J=6,5, 3,5 Гц), 1,20 (3H, т, J=7,2 Гц).
[0171] (Сравнительный пример 13)
2-{4ʹ-[1-(Этоксикарбонил)циклопропил]-[1,1ʹ-бифенил]-4-ил}-5 фтортиофен-3-карбоновая кислота
[Chem. 51]
[0172] В атмосфере аргона 5,0 мл (65 ммоль) трифторуксусной кислоты добавляли к раствору в хлористом метилене (20 мл) 2,18 г (4,67 ммоль) трет-бутилового эфира 2-{4ʹ-[1-(этоксикарбонил)циклопропил]-[1,1ʹ-бифенил]-4-ил}-5-фтортиофен-3 карбоновой кислоты, полученного аналогично сравнительному примеру 11, в бане со льдом при перемешивании. Смесь перемешивали при данной температуре в течение 1 часа и дополнительно при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции, смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток промывали последовательно диэтиловым эфиром и гексаном, и сушили нагревом в вакууме, получая заявленное в заголовке соединение, весящее 1,87 г (4,56 ммоль, выход 98%), в виде белого твердого остатка.
Масс-спектр (CI, m/z): 411 [M+1]+.
1H-ЯМР-спектр (400МГц, DMSO-d6) δ: 12,92 (1H, с), 7,74-7,70 (2H, м), 7,68-7,64 (2H, м), 7,60-7,55 (2H, м), 7,46-7,41 (2H, м), 7,05 (1H, д, J=2,4 Гц), 4,05 (2H, кв, J=7,1 Гц), 1,52 (2H, дд, J=6,9, 3,9 Гц), 1,24 (2H, дд, J=7,0, 4,1 Гц), 1,11 (3H, т, J=7,1 Гц).
[0173] (Сравнительный пример 14)
2-{4ʹ-[1-(Этоксикарбонил)циклопропил]-2-метокси-[1,1ʹ-бифенил]-4-ил}-5 фтортиофен-3-карбоновая кислота
[Chem. 52]
[0174] В атмосфере аргона при комнатной температуре 1,1 мл (14 ммоль) трифторуксусной кислоты добавляли к раствору в хлористом метилене (4,4 мл) 491 мг (0,989 ммоль) трет-бутилового эфира 2-{4ʹ-[1-(этоксикарбонил)циклопропил]-2-метокси-[1,1ʹ-бифенил]-4-ил}-5-фтортиофен-3-карбоновой кислоты, полученного аналогично сравнительному примеру 12. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После завершения реакции, жидкость реакционной смеси концентрировали при пониженном давлении. Добавляли хлористый метилен, и смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли гексан, и смесь концентрировали при пониженном давлении и сушили нагревом в вакууме, получая заявленное в заголовке соединение, весящее 436 мг (0,99 ммоль, количественный выход), в виде белого твердого остатка.
Масс-спектр (EI, m/z): 440 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400МГц, CDCl3) δ: 7,53-7,48 (2H, м), 7,40-7,37 (2H, м), 7,34 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,14 (1H, д, J=1,6 Гц), 7,13-7,10 (1H, м), 6,94 (1H, д, J=2,3 Гц), 4,12 (2H, кв, J=7,1 Гц), 3,82 (3H, s), 1,62 (2H, дд, J=6,9, 3,9 Гц), 1,23 (2H, дд, J=7,0, 4,0 Гц), 1,20 (3H, т, J=7,1 Гц).
[0175] (Сравнительный пример 15)
1-[4ʹ-(3-Карбамоил-5-хлортиофен-2-ил)-2ʹ-метокси-[1,1ʹ-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновая кислота
[Chem. 53]
[0176] При комнатной температуре и при перемешивании 6,6 мл (6,6 ммоль) 1N водного раствора гидроксида натрия добавляли к суспензии в этаноле (10 мл) и тетрагидрофуране (10 мл) 1,00 г (2,19 ммоль) этилового эфира 1-[4ʹ-(3-карбамоил-5-хлортиофен-2-ил)-2ʹ-метокси-[1,1ʹ-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты, полученного аналогично сравнительному примеру 8. Смесь перемешивали при данной температуре в течение 4 дней. После завершения реакции, жидкость реакционной смеси нейтрализовали добавлением 6,6 мл (6,6 ммоль) 1N хлористоводородной кислоты. Добавляли воду, и выпавший твердый остаток отфильтровывали через мембранный фильтр (Millipore), промывали водой, и сушили нагревом в вакууме, получая заявленное в заголовке соединение, весящее 884 мг (2,07 ммоль, выход 94%), в виде белого твердого остатка.
Масс-спектр (DUIS+, m/z): 428 [M+1]+.
1H-ЯМР-спектр (400МГц, DMSO-d6) δ: 12,35 (1H, уш с), 7,75 (1H, уш с), 7,52 (1H, уш с), 7,45-7,41 (2H, м), 7,38-7,35 (2H, м), 7,33 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,32 (1H, с), 7,24 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,13 (1H, дд, J=7,8, 1,6 Гц), 3,79 (3H, с), 1,47 (2H, дд, J=6,7, 3,8 Гц), 1,18 (2H, дд, J=6,9, 3,9 Гц).
[0177] (Сравнительный пример 16)
2-(Триметилсилил)этиловый эфир 1-[4ʹ-(3-карбамоил-5-хлортиофен-2-ил)-2ʹ-метокси-[1,1ʹ-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты
[Chem. 54]
[0178] Толуол добавляли к 0,80 г (1,9 ммоль) 1-[4ʹ-(3-карбамоил-5-хлортиофен-2-ил)-2ʹ-метокси-[1,1ʹ-бифенил]-4 ил]циклопропанкарбоновой кислоты, полученной в сравнительном примере 15. После проведения азеотропного осушения, атмосферу заменяли на аргон. Затем, добавляли N,N-диметилформамид (10 мл), 23,0 мг (0,188 ммоль) N,N-диметиламинопиридина, 0,42 мл (2,8 ммоль) триметилсилилэтанола и 0,98 мл (5,6 ммоль) N,N-диизопропилэтиламина. Затем, в бане со льдом добавляли 1,06 г (2,81 ммоль) гексафторфосфатной соли о-(бензотриазол-1-ил)-N,N,Nʹ,Nʹ-тетраметилурония. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Затем, добавляли к жидкости реакционной смеси 64,6 мг (0,529 ммоль) N,N-диметиламинопиридина, и смесь перемешивали при данной температуре в течение 1 дня. После завершения реакции, добавляли к жидкости реакционной смеси воду и этилацетат. Экстракцию проводили два раза этилацетатом. Органическую фазу сушили безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования: гексан:этилацетат=71:29-50:50 (об./об.)), и фракцию, содержащую целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении и сушили нагревом в вакууме, получая заявленное в заголовке соединение, весящее 889 мг (1,68 ммоль, выход 90%), в виде светло-желтого твердого остатка.
Масс-спектр (DUIS+, m/z): 528 [M+1]+.
1H-ЯМР-спектр (400МГц, DMSO-d6) δ: 7,75 (1H, уш с), 7,52 (1H, уш с), 7,46-7,42 (2H, м), 7,38-7,34 (2H, м), 7,33 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,32 (1H, с), 7,24 (1H, д, J=1,6 Гц), 7,13 (1H, дд, J=7,8, 1,7 Гц), 4,14-4,07 (2H, м), 3,78 (3H, с), 1,49 (2H, дд, J=6,8, 3,8 Гц), 1,22 (2H, дд, J=7,0, 4,1 Гц), 0,91-0,84 (2H, м), -0,05 (9H, с).
[0179] (Сравнительный пример 17)
1-(4-Метилтиофен-3-ил)этанон
[Chem. 55]
[0180] В атмосфере аргона при -78°C 4,0 мл (6,4 ммоль) 1,6 M раствора в гексане н-бутиллития добавляли по каплям к раствору в диэтиловом эфире (23 мл) 1,0 г (5,3 ммоль) 3-бром-4-метилтиофена (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.). Смесь перемешивали при данной температуре в течение 15 минут. Затем, добавляли по каплям при -78°C раствор в диэтиловом эфире (1 мл) 0,70 мл (6,9 ммоль) N-метокси-N-метилацетамида, и смесь перемешивали при данной температуре в течение 15 минут и при комнатной температуре в течение 23 часов. После завершения реакции добавляли к жидкости реакционной смеси насыщенный водный раствор хлорида аммония, и полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали водой, сушили безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования: гексан:этилацетат=80:20 (об./об.)), и фракцию, содержащую целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении, получая заявленное в заголовке соединение, весящее 552 мг (3,94 ммоль, выход 75%), в виде светло-желтого масла.
Масс-спектр (CI, m/z): 141 [M+1]+.
1H-ЯМР-спектр (400МГц, CDCl3) δ: 7,99 (1H, д, J=3,1 Гц), 6,91 (1H, dq, J=3,1, 1,0 Гц), 2,53 (3H, с), 2,46 (3H, д, J=1,0 Гц).
[0181] Сравнительный пример 18)
(RS)-1-(2,5-дифторфенил)этанол
[Chem. 56]
[0182] При перемешивании 10 г (260 ммоль) боргидрида натрия добавляли к раствору в этаноле (200 мл) 39,0 г (250 ммоль) 1-(4-фтор-2-метилфенил)этанона (комбинация продуктов Wako Pure Chemical Industries, Ltd. и Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. После завершения реакции, жидкость реакционной смеси концентрировали при пониженном давлении. Добавляли воду, и полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным соляным раствором, сушили безводным сульфатом магния, и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования: гексан:этилацетат=90:10-69:31 (об./об.)), и фракцию, содержащую целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении, получая заявленное в заголовке соединение, весящее 41,5 г (243 ммоль, выход 97%), в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР-спектр (400МГц, CDCl3) δ: 7,25-7,19 (1H, м), 7,01-6,87 (2H, м), 5,22-5,14 (1H, м), 1,88 (1H, д, J=4,3 Гц), 1,50 (3H, д, J=6,4 Гц).
[0183] (Сравнительный пример 19)
(R)-1-(тиофен-3-ил)этанол
[Chem. 57]
[0184] Согласно способу, описанному в Journal of Organic Chemistry, 72 (2007) стр. 1639-1644, 0,446 г (1,61 ммоль) (S)-5,5-дифенил-2-метил-3,4-пропано-1,3,2-оксазаборолидина (Aldrich) добавляли к раствору в тетрагидрофуране (100 мл) 2,023 г (16,03 ммоль) 1-(тиофен-3-ил)этанона (Aldrich), высушенного над молекулярными ситами 4A 1/16 (торговое название, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) в атмосфере аргона при комнатной температуре при перемешивании. Затем, при контролировании температуры в районе -30°C в бане с сухим льдом и этанолом и при перемешивании, 19,0 мл (17,1 ммоль) добавляли по каплям в течение 1 часа 0,9 M боран-тетрагидрофураный комплекс (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.). Смесь перемешивали при приблизительно -30°C в течение 1 часа. После завершения реакции, добавляли 50 мл воды, и затем добавляли 100 мл этилацетата и 5 мл 1N хлористоводородной кислоты, осуществляя разделение жидкостей. Органическую фазу промывали 50 мл насыщенного соляного раствора, сушили безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования: гексан:этилацетат=95:5-74:26 (об./об.)), и фракцию, содержащую целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении, получая заявленное в заголовке соединение, весящее 1,81 г (14,1 ммоль, выход 88%, оптическая чистота 82,9% ee), в виде бесцветного масла.
Условия анализа на оптическую чистоту
Колонка: CHIRALCEL OJ-RH (торговое название, Daicel Corporation)
Размер: 0,46 см вн.д. x 25 см дл.
Подвижная фаза: 0,03% об. водный раствор трифторуксусной кислоты/ацетонитрил=75/25 (об./об.)
Скорость потока: 1,0 мл/мин.
Температура: 40°C
Длина волны: 254 нм
1H-ЯМР-спектр (400МГц, DMSO-d6) δ: 7,44 (1H, дд, J=5,0, 3,0 Гц), 7,25 (1H, ддд, J=3,0, 1,2, 0,9 Гц), 7,07 (1H, дд, J=5,0, 1,2 Гц), 5,11 (1H, д, J=4,8 Гц), 4,80-4,71 (1H, м), 1,34 (3H, д, J=6,4 Гц).
[0185] Заявленное в заголовке соединение можно получить с повышенной оптической чистотой следующим способом.
[0186] При комнатной температуре и при перемешивании 13 г липазы PS Amano SD (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) добавляли к раствору в диизопропиловом эфире (200 мл) 13,1 г (102 ммоль, оптическая чистота 69% ee) (R)-1-(тиофен-3-ил)этанола, полученного аналогично сравнительному примеру 19, и 15,0 мл (163 ммоль) винилацетата. Жидкость реакционной смеси перемешивали при 45°C в течение 6,5 часов и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования: гексан:этилацетат=80:20 (об./об.)), и фракцию, содержащую целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении, получая (R)-1-(тиофен-3-ил)этиловый эфир уксусной кислоты, весящий 11,8 г (67 ммоль, выход 65%, оптическая чистота > 99% ee) в виде светло-желтого масла.
Условия анализа на оптическую чистоту
Колонка: CHIRALPAK IA (торговое название, Daicel Corporation)
Размер: 0,46 см I.D. x 25 см л.
Подвижная фаза: гексан:2-пропанол=99,5:0,5 (об./об.)
Скорость потока: 1,0 мл/мин.
Температура: 40°C
Длина волны: 254 нм
1H-ЯМР-спектр (400МГц, CDCl3) δ: 7,30 (1H, дд, J=5,0, 2,9 Гц), 7,25-7,22 (1H, м), 7,09 (1H, дд, J=5,0, 1,3 Гц), 6,00 (1H, кв, J=6,6 Гц), 2,07 (3H, с), 1,56 (3H, д, J=6,5 Гц).
[0187] В потоке азота 2,50 г (104 ммоль) гидроксида лития добавляли к раствору в этаноле (100 мл) и воде (10 мл) 11,8 г полученного выше (R)-1-(тиофен-3-ил)этилового эфира уксусной кислоты (67,1 ммоль, оптическая чистота >99% ee) при комнатной температуре при перемешивании. Смесь перемешивали при данной температуре в течение 1,5 часов. После завершения реакции, жидкость реакционной смеси концентрировали при пониженном давлении, удаляя этанол. К остатку добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным соляным раствором, сушили безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования: гексан:этилацетат=95:5-74:26 (об./об.)), и фракцию, содержащую целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении, получая заявленное в заголовке соединение, весящее 8,1 г (63 ммоль, выход 95%, оптическая чистота >99,0% ee), в виде светло-желтого масла.
[0188] (Сравнительный пример 20)
(R)-1-(4-метилтиофен-3-ил)этанол
[Chem. 58]
[0189] В атмосфере аргона при -30°C--27°C 3,4 мл (3,1 ммоль) 0,9 M боран-тетрагидрофуранового комплекса добавляли по каплям к раствору в тетрагидрофуране (1,0 мл) 78 мг (0,28 ммоль) (S)-5,5-дифенил-2-метил-3,4-пропано-1,3,2-оксазаборолидина (Aldrich). Смесь перемешивали при данной температуре в течение 30 минут. Затем, раствор в тетрагидрофуране (20 мл) 406 мг (2,90 ммоль) 1-(4-метилтиофен-3-ил)этанона, полученного аналогично сравнительному примеру 17, добавляли по каплям при -30°C--27°C, и смесь перемешивали при данной температуре в течение 1 часа. После завершения реакции, добавляли к жидкости реакционной смеси воду и 1N хлористоводородную кислоту, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным соляным раствором, сушили безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования: гексан:этилацетат=95:5-70:30 (об./об.)), и фракцию, содержащую целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении, получая заявленное в заголовке соединение, весящее 387 мг (2,72 ммоль, выход 94%), в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (EI, m/z): 142 [M]+.
1H-ЯМР-спектр (400МГц, CDCl3) δ: 7,23-7,21 (1H, м), 6,92 (1H, дкв, J=3,1, 0,9 Гц), 4,92 (1H, квдд, J=6,4, 4,8, 0,8 Гц), 2,27 (3H, д, J=0,9 Гц), 1,63 (1H, д, J=4,6 Гц), 1,53 (3H, д, J=6,4 Гц).
[0190] Заявленное в заголовке соединение можно получить с повышенной оптической чистотой следующим способом.
[0191] При комнатной температуре и при перемешивании 6,7 г липазы PS Amano SD (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) добавляли к раствору в диизопропиловом эфире (67 мл) 13,3 г (94 ммоль, оптическая чистота 90% ee) (R)-1-(4-метилтиофен-3-ил)этанола, полученного аналогично сравнительному примеру 20, и 16,3 мл (163 ммоль) винилацетата. Смесь перемешивали при 45°C в течение 25 часов. Полученную жидкость реакционной смеси фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования: гексан:этилацетат=90:10 (об./об.)), и фракцию, содержащую целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении, получая (R)-1-(4-метилтиофен-3-ил)этиловый эфир уксусной кислоты, весящий 10,3 г (56,0 ммоль, выход 60%, оптическая чистота > 99% ee), в виде светло-желтого масла.
Условия анализа на оптическую чистоту
Колонка: CHIRALPAK IA (торговое название, Daicel Corporation)
Размер: 0,46 см I.D. x 25 см л.
Подвижная фаза: гексан:2-пропанол=99,5:0,5 (об./об.)
Скорость потока: 1,0 мл/мин.
Температура: 40°C
Длина волны: 254 нм
1H-ЯМР-спектр (400МГц, CDCl3) δ: 7,23 (1H, д, J=3,3 Гц), 6,94-6,90 (1H, м), 5,94 (1H, дкв, J=6,5, 0,9 Гц), 2,23 (3H, д, J=1,0 Гц), 2,07 (3H, с), 1,55 (3H, д, J=6,5 Гц).
[0192] В потоке азота 2,0 г (84 ммоль) гидроксида лития добавляли к раствору в этаноле (50 мл) и воде (5 мл) 10,3 г (56,0 ммоль) (R)-1-(4-метилтиофен-3-ил)этилового эфира уксусной кислоты, полученного выше, при комнатной температуре при перемешивании. Смесь перемешивали при данной температуре в течение 1,5 часов. После завершения реакции, жидкость реакционной смеси концентрировали при пониженном давлении, удаляя этанол. К остатку добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным соляным раствором, сушили безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования: гексан:этилацетат=95:5-70:30 (об./об.)), и фракцию, содержащую целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении, получая заявленное в заголовке соединение, весящее 7,8 г (55 ммоль, выход 98%, оптическая чистота 99,5% ee), в виде бесцветного масла.
Условия анализа на оптическую чистоту
Колонка: CHIRALPAK IA (торговое название, Daicel Corporation)
Размер: 0,46 см I.D. x 25 см л.
Подвижная фаза: жидкость A:жидкость B=95:1 (об./об.)
Жидкость A: гексан:2-пропанол=99,5:0,5 (об./об.)
Жидкость B: 2-пропанол
Скорость потока: 1,0 мл/мин.
Температура: 40°C
Длина волны: 254 нм
[0193] (Сравнительный пример 21)
(R)-1-(2,5-Дифторфенил)этиловый эфир уксусной кислоты
[Chem. 59]
[0194] При комнатной температуре и при перемешивании 33 г липазы PS Amano SD (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) добавляли к раствору в диизопропиловом эфире (200 мл) 39,3 г (249 ммоль) (RS)-1-(2,5-дифторфенил)этанола, полученного аналогично сравнительному примеру 18, и 45,0 мл (450 ммоль) винилацетата. Смесь перемешивали при 45°C в течение 46,5 часов. Полученную жидкость реакционной смеси фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования: гексан:этилацетат=90:10 (об./об.)), и фракцию, содержащую целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении, получая заявленное в заголовке соединение, весящее 20,1 г (100 ммоль, выход 40%, оптическая чистота 97% ee), в виде светло-желтого масла.
Условия анализа на оптическую чистоту
Колонка: CHIRALPAK IA (торговое название, Daicel Corporation)
Размер: 0,46 см I.D. x 25 см л.
Подвижная фаза: гексан:2-пропанол=99,5:0,5 (об./об.)
Скорость потока: 1,0 мл/мин.
Температура: 40°C
Длина волны: 254 нм
1H-ЯМР-спектр (400МГц, CDCl3) δ: 7,11-7,05 (1H, м), 7,03-6,90 (2H, м), 6,09 (1H, кв, J=6,6 Гц), 2,11 (3H, с), 1,52 (3H, д, J=6,5 Гц).
[0195] (Соединение, полученное в данной реакции (оптическая чистота 97% ee), гидролизовали тем же способом, как в сравнительном примере 22 (оптическая чистота 92,2% ee), и продукт обрабатывали в тех же условиях, как в реакции выше, посредством этого повышая оптическую чистоту.)
При комнатной температуре и при перемешивании, 16 г липазы PS Amano SD (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) добавляли к раствору в диизопропиловом эфире (70 мл) 15,8 г (100 ммоль) (R)-1-(2,5-дифторфенил)этанола (оптическая чистота 92,2% ee) и 20,0 мл (200 ммоль) винилацетата. Смесь перемешивали при 45°C в течение 64,5 часов. Полученную жидкость реакционной смеси фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования: гексан:этилацетат=90:10 (об./об.)), и фракцию, содержащую целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении, получая заявленное в заголовке соединение, весящее 19,2 г (96 ммоль, выход 96%, оптическая чистота 99,7% ee), в виде светло-желтого масла.
[0196] (Сравнительный пример 22)
(R)-1-(2,5-дифторфенил)этанол
[Chem. 60]
[0197] В потоке азота 3,5 г (150 ммоль) гидроксида лития добавляли к раствору в этаноле (100 мл) и воде (10 мл) 19,2 г (96 ммоль, оптическая чистота 99,7% ee) (R)-1-(2,5-дифторфенил)этилового эфира уксусной кислоты, полученного в сравнительном примере 21, при комнатной температуре при перемешивании. Смесь перемешивали при данной температуре в течение 1,5 часов. После завершения реакции, жидкость реакционной смеси концентрировали при пониженном давлении, удаляя этанол. Добавляли к остатку воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным соляным раствором, сушили безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования: гексан:этилацетат=90:10-69:31 (об./об.)), и фракцию, содержащую целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении, получая заявленное в заголовке соединение, весящее 13,5 г (85,6 ммоль, выход 89%, оптическая чистота 99,0% ee), в виде светло-желтого масла.
Условия анализа на оптическую чистоту
Колонка: CHIRALPAK IA (торговое название, Daicel Corporation)
Размер: 0,46 см I.D. x 25 см д.
Подвижная фаза: жидкость A:жидкость B=99:1 (об./об.)
Жидкость A: гексан:2-пропанол=99,5:0,5 (об./об.)
Жидкость B: 2-пропанол
Скорость потока: 1,0 мл/мин.
Температура: 40°C
Длина волны: 254 нм
1H-ЯМР-спектр (400МГц, CDCl3) δ: 7,25-7,19 (1H, м), 7,01-6,87 (2H, м), 5,22-5,14 (1H, м), 1,88 (1H, д, J=4,3 Гц), 1,50 (3H, д, J=6,4 Гц).
[0198] (Сравнительный пример 23)
Этиловый эфир (R)-1-{4ʹ-[5-хлор-3-({[1-(тиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1ʹ-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты
[Chem. 61]
[0199] В атмосфере аргона 340 мг (0,791 ммоль) [бис(трифторацетокси)йод]бензола добавляли к раствору в толуоле (6 мл) 300 мг (0,704 ммоль) этилового эфира 1-[4ʹ-(3-карбамоил-5-хлортиофен-2-ил)-[1,1ʹ-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты, полученного аналогично сравнительному примеру 7, и 0,53 мл (6,6 ммоль) пиридина. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем, 105 мг (0,819 ммоль) (R)-1-(тиофен-3-ил)этанола, полученного аналогично сравнительному примеру 19, добавляли в атмосфере аргона при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 2 часов при нагревании при 70°C. После завершения реакции, добавляли к жидкости реакционной смеси этилацетат и воду, и органическую фазу отделяли. Органическую фазу промывали насыщенным соляным раствором, сушили безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования: гексан:этилацетат=80:20-30:70 (об./об.)), и фракцию, содержащую целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении, получая заявленное в заголовке соединение, весящее 306 мг (0,55 ммоль, выход 79%), в виде коричневого масла.
Масс-спектр (DUIS-, m/z): 550 [M-1]-.
1H-ЯМР-спектр (400МГц, CDCl3) δ: 7,69-7,63 (2H, м), 7,63-7,51 (3H, м), 7,48-7,40 (4H, м), 7,31 (1H, дд, J=5,0, 2,9 Гц), 7,28-7,26 (1H, м), 7,11 (1H, дд, J=5,0, 1,3 Гц), 6,72 (1H, с), 5,99 (1H, кв, J=6,6 Гц), 4,13 (2H, кв, J=7,1 Гц), 1,64 (2H, дд, J=7,0, 4,0 Гц), 1,62 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,23 (2H, дд, J=7,0, 4,0 Гц), 1,19 (3H, т, J=7,1 Гц).
[0200] (Сравнительный пример 24)
Этиловый эфир (R)-1-[4ʹ-(5-хлор-3-{[(1-фенилэтокси)карбонил]амино}тиофен-2-ил)-2ʹ-метокси[1,1ʹ-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты
[Chem. 62]
[0201] В атмосфере азота при комнатной температуре 2,4 г (5,6 ммоль) [бис(трифторацетокси)йод]бензола добавляли к раствору в толуоле (20 мл) 2,0 г (4,4 ммоль) этилового эфира 1-[4ʹ-(3-карбамоил-5-хлортиофен-2-ил)-2ʹ-метокси-[1,1ʹ-бифенил]-4 ил]циклопропанкарбоновой кислоты, полученного аналогично сравнительному примеру 8, 0,80 г (6,6 ммоль) (R)-1-фенилэтанола (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) и 1,2 мл (15 ммоль) пиридина. Смесь перемешивали в течение 1,5 часов при нагревании при 60°C. После завершения реакции, жидкость реакционной смеси концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования: гексан:этилацетат=99:1-80:20 (об./об.)), и фракцию, содержащую целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении, получая заявленное в заголовке соединение, весящее 1,46 г (4,0 ммоль (чистота 72% масс.), выход 42%), в виде оранжевого масла.
Масс-спектр (CI, m/z): 575 [M]+.
1H-ЯМР-спектр (400МГц, DMSO-d6) δ: 9,39 (1H, уш с), 7,40-7,26 (10H, м), 7,23-7,16 (2H, м), 7,10 (1H, дд, J=7,8, 1,6 Гц), 5,75 (1H, кв, J=6,4 Гц), 4,06 (2H, кв, J=7,1 Гц), 3,73 (3H, с), 1,56-1,41 (5H, м), 1,23 (2H, дд, J=7,0, 4,0 Гц), 1,13 (3H, т, J=7,0 Гц).
[0202] (Сравнительный пример 25)
2-(Триметилсилил)этиловый эфир (R)-1-{4ʹ-[5-хлор-3-({[1-(2,5-дифторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2ʹ-метокси-[1,1ʹ-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты
[Chem. 63]
[0203] В атмосфере аргона при комнатной температуре 874 мг (2,03 ммоль) [бис(трифторацетокси)йод]бензола добавляли к раствору в толуоле (10 мл) 886 мг (1,68 ммоль) 2-(триметилсилил)этилового эфира 1-[4ʹ-(3-карбамоил-5-хлортиофен-2-ил)-2ʹ-метокси-[1,1ʹ-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты, полученного аналогично сравнительному примеру 16, и 0,65 мл (8,0 ммоль) пиридина. Смесь перемешивали в течение 5 минут. После этого, добавляли 413 мг (2,61 ммоль) (R)-1-(2,5-дифторфенил)этанола (Enamine). Смесь перемешивали в течение 1 часа при нагревании при температуре бани 70°C. После завершения реакции, добавляли к жидкости реакционной смеси воду и этилацетат, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования: гексан:этилацетат=99:1-94:6 (об./об.)), и фракцию, содержащую целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении, получая заявленное в заголовке соединение, весящее 1,16 г (1,46 ммоль (чистота 86% масс.), выход 87%), в виде коричневого масла (полутвердое).
Масс-спектр (DUIS-, m/z): 682 [M-1]-.
1H-ЯМР-спектр (400МГц, DMSO-d6) δ: 9,55 (1H, уш с), 7,45-7,40 (2H, м), 7,39-7,17 (8H, м), 7,10 (1H, дд, J=7,9, 1,5 Гц), 5,91 (1H, кв, J=6,3 Гц), 4,14-4,07 (2H, м), 3,76 (3H, с), 1,55-1,42 (3H, м), 1,49 (2H, дд, J=6,8, 3,9 Гц), 1,23 (2H, дд, J=7,0, 4,0 Гц), 0,91-0,84 (2H, м), -0,05 (9H, с).
[0204] (Сравнительный пример 26)
Этиловый эфир (R)-1-{4ʹ-[5-фтор-3-({[1-(4-метилтиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1ʹ-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты
[Chem. 64]
[0205] В атмосфере аргона 0,24 мл (1,7 ммоль) триэтиламина и 0,29 мл (1,4 ммоль) дифенилфосфорилазида добавляли к раствору в толуоле (10 мл) 456 мг (1,11 ммоль) 2-{4ʹ-[1-(этоксикарбонил)циклопропил]-[1,1ʹ-бифенил]-4-ил}-5-фтортиофен-3 карбоновой кислоты, полученной аналогично сравнительному примеру 13. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем, добавляли раствор в толуоле (1 мл) 190 мг (1,34 ммоль) (R)-1-(4-метилтиофен-3-ил)этанола, который получали аналогично сравнительному примеру 20 и сушили молекулярными ситами 4Ǻ (порошок) (торговое название, NACALAI TESQUE, INC.) (0,3 г). Полученную в результате смесь перемешивали в течение 2 часов при нагревании при 70°C. После завершения реакции, добавляли к жидкости реакционной смеси этилацетат и насыщенный водный раствор хлорида аммония, и органическую фазу отделяли. Органическую фазу промывали насыщенным соляным раствором, сушили безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования: гексан:этилацетат=80:20 (об./об.)), и фракцию, содержащую целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении, получая заявленное в заголовке соединение, весящее 570 мг (1,04 ммоль, выход 93%), в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (DUIS-, m/z): 548 [M-1]-.
1H-ЯМР-спектр (400МГц, DMSO-d6) δ: 9,31 (1H, уш с), 7,74-7,68 (2H, м), 7,66-7,61 (2H, м), 7,57-7,40 (5H, м), 7,17-7,13 (1H, м), 6,83 (1H, уш с), 5,74 (1H, кв, J=6,5 Гц), 4,05 (2H, кв, J=7,2 Гц), 2,17 (3H, уш с), 1,60-1,43 (3H, м), 1,51 (2H, дд, J=6,8, 4,0 Гц), 1,23 (2H, дд, J=7,1, 4,1 Гц), 1,11 (3H, т, J=7,1 Гц).
[0206] (Сравнительный пример 27)
Этиловый эфир (R)-1-{4ʹ-[3-({[1-(2-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-2ʹ-метокси-[1,1ʹ-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты
[Chem. 65]
[0207] В атмосфере аргона 0,040 мл (0,29 ммоль) триэтиламина и 0,045 мл (0,21 ммоль) дифенилфосфорилазида добавляли к раствору в толуоле (4,0 мл) 72 мг (0,16 ммоль) 2-{4ʹ-[1-(этоксикарбонил)циклопропил]-2-метокси-[1,1ʹ-бифенил]-4-ил}-5 фтортиофен-3-карбоновой кислоты, полученной аналогично сравнительному примеру 14. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем, добавляли 35 мг (0,22 ммоль) (R)-1-(2-хлорфенил)этанола (Shanghai AoBo Bio-pharm). Смесь перемешивали в течение 2 часов при нагревании при 70°C. После завершения реакции, добавляли к жидкости реакционной смеси этилацетат и воду, и органическую фазу отделяли. Органическую фазу промывали насыщенным соляным раствором, сушили безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования: гексан:этилацетат=93:7-72:28 (об./об.)), и фракцию, содержащую целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении, получая заявленное в заголовке соединение, весящее 84 мг (0,061 ммоль (чистота 43% масс.), выход 37%), в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (EI, m/z): 593 [M]+.
1H-ЯМР-спектр (400МГц, CDCl3) δ: 7,52-7,48 (2H, м), 7,43-7,17 (9H, м), 7,06 (1H, дд, J=7,8, 1,6 Гц), 6,97 (1H, д, J=1,6 Гц), 6,23 (1H, кв, J=6,7 Гц), 4,13 (2H, кв, J=7,1 Гц), 3,82 (3H, с), 1,63 (2H, дд, J=6,9, 3,9 Гц), 1,57 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,24 (2H, дд, J=7,0, 4,0 Гц), 1,20 (3H, т, J=7,2 Гц).
[0208] (Сравнительный пример 28)
(R)-1-{4ʹ-[5-хлор-3-({[1-(тиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1ʹ-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота
[Chem. 66]
[0209] 2,0 мл (4,0 ммоль) 2N водного раствора гидроксида натрия добавляли к раствору в 2-пропаноле (4 мл) 304 мг этилового эфира (0,551 ммоль) (R)-1-{4ʹ-[5-хлор-3-({[1-(тиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1ʹ-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, полученного аналогично сравнительному примеру 23. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 42,5 часов. После завершения реакции, жидкость реакционной смеси подкисляли добавлением 2N хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали последовательно водой и насыщенным соляным раствором, сушили безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (COOH колонка, растворитель для элюирования: гексан:этилацетат=70:30-10:90 (об./об.)), и фракцию, содержащую целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении. Добавляли к остатку гексан (10 мл) и этилацетат (3 мл). Выпавший белый осадок отфильтровывали и промывали смесью гексан-этилацетат (3:1 (об./об.)). Маточный раствор и промывки концентрировали при пониженном давлении, получая заявленное в заголовке соединение, весящее 65 мг (0,55 ммоль, выход 23%), в виде белого твердого остатка.
Масс-спектр (DUIS-, m/z): 522 [M-1]-.
1H-ЯМР-спектр (400МГц, DMSO-d6) δ: 12,37 (1H, уш с), 9,33 (1H, уш с), 7,74-7,68 (2H, м), 7,65-7,60 (2H, м), 7,58-7,50 (3H, м), 7,48-7,37 (3H, м), 7,25-7,07 (2H, м), 5,82 (1H, кв, J=6,4 Гц), 1,56-1,44 (3H, м), 1,48 (2H, дд, J=6,7, 3,8 Гц), 1,19-1,16 (2H, м).
[0210] (Сравнительный пример 29)
(R)-1-[4ʹ-(5-хлор-3-{[(1-фенилэтокси)карбонил]амино}тиофен-2-ил)-2ʹ метокси-[1,1ʹ-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновая кислота
[Chem. 67]
[0211] 8,0 мл (16,0 ммоль) 2N водного раствора гидроксида натрия добавляли к раствору в 2-пропаноле (30 мл) 1,46 г (4,0 ммоль (чистота 72% масс.)) этилового эфира (R)-1-[4ʹ-(5-хлор-3-{[(1-фенилэтокси)карбонил]амино}тиофен-2-ил)-2ʹ-метокси [1,1ʹ-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты, полученной в сравнительном примере 24. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 110 часов. После завершения реакции, жидкость реакционной смеси подкисляли добавлением 2N хлористоводородной кислоты и экстрагировали хлористым метиленом. Органическую фазу промывали насыщенным соляным раствором, сушили безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования: гексан:этилацетат=80:20-0:100 (об./об.)), и фракцию, содержащую целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в небольшом количестве этанола. Добавляли к раствору воду, осаждая твердый остаток. Твердый остаток собирали фильтрованием, промывали водой и сушили нагревом в вакууме, получая заявленное в заголовке соединение, весящее 588 мг (1,07 ммоль, выход 58%), в виде светло-красного твердого остатка.
Масс-спектр (DUIS-, m/z): 546 [M-1]-.
1H-ЯМР-спектр (400МГц, DMSO-d6) δ: 12,34 (1H, уш с), 9,40 (1H, уш с), 7,45-7,25 (10H, м), 7,21-7,16 (2H, м), 7,09 (1H, дд, J=7,9, 1,6 Гц), 5,75 (1H, кв, J=6,4 Гц), 3,73 (3H, с), 1,54-1,41 (5H, м), 1,18-1,12 (2H, м).
[0212] (Сравнительный пример 30)
(R)-1-{4ʹ-[5-Фтор-3-({[1-(4-метилтиофен-3 ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1ʹ-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота
[Chem. 68]
[0213] 4,0 мл (8,0 ммоль) 2N водного раствора гидроксида натрия добавляли к раствору в 2-пропаноле (12 мл) 565 мг (1,03 ммоль) этилового эфира (R)-1-{4ʹ-[5-фтор-3-({[1-(4-метилтиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1ʹ-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислота, полученного аналогично сравнительному примеру 26. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 91 часов. После завершения реакции, жидкость реакционной смеси подкисляли добавлением 1N хлористоводородной кислоты и экстрагировали хлористым метиленом. Органическую фазу промывали последовательно водой и насыщенным соляным раствором, сушили безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования: гексан:этилацетат=50:50 (об./об.)), и фракцию, содержащую целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении. Затем, добавляли 6 мл гексана и 12 мл этилацетата, и смесь нагревали при 50°C и охлаждали. Выпавший твердый остаток отфильтровывали и промывали смесью гексан-этилацетат (50:50 (об./об.)). Маточный раствор и промывки концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли 8 мл ацетонитрила, 4 мл воды и 3 мл тетрагидрофурана. Лиофилизация смеси приводила в результате к заявленному в заголовке соединению, весящему 193 мг (0,37 ммоль, выход 36%), в виде белого твердого остатка.
Масс-спектр (DUIS-, m/z): 520 [M-1]-.
1H-ЯМР-спектр (400МГц, DMSO-d6) δ: 12,38 (1H, уш с), 9,33 (1H, уш с), 7,73-7,67 (2H, м), 7,65-7,59 (2H, м), 7,57-7,50 (2H, м), 7,49-7,38 (3H, м), 7,19-7,12 (1H, м), 6,83 (1H, уш с), 5,74 (1H, кв, J=6,4 Гц), 2,17 (3H, уш с), 1,59-1,44 (3H, м), 1,48 (2H, дд, J=6,7, 3,8 Гц), 1,18 (2H, дд, J=6,9, 3,9 Гц).
[0214] (Сравнительный пример 31)
(R)-1-{4ʹ-[3-({[1-(2-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-2ʹ-метокси-[1,1ʹ-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота
[Chem. 69]
[0215] 1,5 мл (3,0 ммоль) 2N водного раствора гидроксида натрия добавляли к раствору в 2-пропаноле (3,0 мл) 80 мг (0,058 ммоль (чистота 43% масс.)) этилового эфира (R)-1-{4ʹ-[3-({[1-(2-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-2ʹ-метокси-[1,1ʹ-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, полученного в сравнительном примере 27. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 23 часов. После завершения реакции, жидкость реакционной смеси подкисляли добавлением 2N хлористоводородной кислоты и экстрагировали хлористым метиленом. Органическую фазу промывали последовательно водой и насыщенным соляным раствором, сушили безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (COOH колонка, растворитель для элюирования: гексан:этилацетат=80:20-20:80 (об./об.)), и фракцию, содержащую целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении, получая заявленное в заголовке соединение, весящее 13 мг (0,023 ммоль, выход 40%), в виде белого твердого остатка.
Масс-спектр (DUIS-, m/z): 564 [M-1]-.
1H-ЯМР-спектр (400МГц, DMSO-d6) δ: 12,35 (1H, уш с), 9,55 (1H, уш с), 7,60-7,28 (9H, м), 7,18 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,09 (1H, дд, J=7,8, 1,4 Гц), 6,84 (1H, д, J=2,5 Гц), 6,00 (1H, кв, J=6,1 Гц), 3,77 (3H, с), 1,55-1,39 (5H, м), 1,21-1,10 (2H, м).
[0216] (Сравнительный пример 32)
(R)-1-{4ʹ-[5-хлор-3-({[1-(2,5 дифторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2ʹ-метокси-[1,1ʹ-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота
[Chem. 70]
[0217] В атмосфере аргона при комнатной температуре 9,0 мл (9,0 ммоль) 1 M тетрагидрофуранового раствора фторида тетрабутиламмония добавляли к раствору в диметилформамиде (90 мл) 3,00 г (4,38 ммоль) 2-(триметилсилил)этилового эфира (R)-1-{4ʹ-[5-хлор-3-({[1-(2,5-дифторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2ʹ-метокси-[1,1ʹ-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, полученного аналогично сравнительному примеру 25. Смесь перемешивали при данной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции, этилацетат и воду добавляли к жидкости реакционной смеси, и pH доводили до приблизительно 3 0,5N хлористоводородной кислотой. Жидкость реакционной смеси разделялась на фазы. Органическую фазу промывали последовательно водой и насыщенным соляным раствором, сушили безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Добавляли к остатку 2-пропанол (40 мл) и воду (40 мл), и смесь обрабатывали ультразвуком. Выпавший твердый остаток отфильтровывали и промывали водой. Таким образом, получали неочищенное заявленное в заголовке соединение, весящее 2,86 г. Неочищенное соединение подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования: гексан:этилацетат=70:30-10:90 (об./об.)), и фракцию, содержащую целевое соединение, концентрировали при пониженном давлении. Добавляли к остатку гептан, и выпавший твердый остаток отфильтровывали. Таким образом, получали заявленное в заголовке соединение, весящее 1,62 г (2,77 ммоль, выход 63%), в виде белого твердого остатка.
Масс-спектр (DUIS-, m/z): 582 [M-1]-.
1H-ЯМР-спектр (400МГц, DMSO-d6) δ: 12,35 (1H, уш с), 9,54 (1H, уш с), 7,44-7,39 (2H, м), 7,39-7,19 (7H, м), 7,18 (1H, д, J=1,6 Гц), 7,10 (1H, дд, J=7,9, 1,6 Гц), 5,91 (1H, кв, J=6,5 Гц), 3,76 (3H, с), 1,56-1,43 (3H, м), 1,47 (2H, дд, J=6,7, 3,7 Гц), 1,18 (2H, дд, J=6,8, 4,0 Гц).
[0218] [Пример испытания 1]
Испытание на связывание GTPγS с LPA1 рецептором
5 мкг мембранной фракции RH 7777 клеток, экспрессирующих человеческий LPA1 рецептор (A324, ChanTest), суспендировали в рабочем буферном растворе (20 мМ HEPES, 100 мМ NaCl, 10 мМ MgCl2, 10 мкМ GDP, 5 мкг сапонин, 0,2% BSA, 0,1 нМ [35S]GTPγS (NEG030X, Perkin Elmer), pH 7,4). Каждое из испытуемых соединений, растворенных в DMSO при различных концентрациях, добавляли к суспензии. После предварительного выдерживания при 30°C в течение 15 минут, добавляли LPA (L7260, Sigma, конечная концентрация 100 нМ), и суспензии выдерживали при 30°C в течение 30 минут. Мембранные фракции собирали на фильтр из стекловолокна (GF/B, Whatman), применяя коллектор клеток (M30, Brandel), и промывали 10 мМ фосфатным буфером (pH 7,4). Радиоактивность мембранных фракций измеряли жидкостно-сцинтилляционным анализатором (2900TR, Packard), и концентрацию (IC50) испытуемого соединения, требуемую для 50% ингибирования связывания LPA1 рецептора и [35S]GTPγS, определяли нелинейным регрессионным анализом, применяя EXSAS (версия 7.6.0, Arm Systex).
[0219] [Пример испытания 2]
Испытание на миграцию клеток
Испытание на миграцию клеток осуществляли, применяя Chemo-Tx (зарегистрированная торговая марка) (116-8, Neuro Probe). A2058 клетки меланомы человека (полученные у европейской коллекции культивируемых клеток) выращивали в бессывороточной EMEM среде в течение 24 часов, и суспендировали в DMEM среде, содержащей 0,1% BSA, получая клеточную суспензию. Каждое из испытуемых соединений, растворенных в DMSO при различных концентрациях, добавляли к клеточной суспензии, и суспензии выращивали при 37°C в течение 15 минут (конечная концентрация в DMSO 0,5%). LPA, растворенную в DMEM среде, содержащей 0,1% BSA (конечная концентрация 100 нМ), добавляли в Chemo-Tx 96 луночный планшет, и Chemo-Tx фильтр, покрытый 0,001% фибронектином с обеих сторон, помещали на планшет. Суспензии культивируемых клеток (25000 клеток) добавляли на верхнюю поверхность фильтра и дополнительно культивировали при 37°C в течение 3 часов. После этого, клетки на верхней поверхности фильтра удаляли. После того, как с верхней поверхности фильтра удаляли клетки и сушили, клетки, которые мигрировали к нижней поверхности фильтра, прокрашивали красителем Дифф-Квик (16920, Sysmex). Измеряли поглощение фильтра (570 нм), и концентрацию (IC50) испытуемого соединения, требуемую для 50% ингибирования клеточной миграционной активности LPA, определяли нелинейным регрессионным анализом, применяя EXSAS (версия 7.6.0, Arm Systex).
[0220] В данном испытании, соединения настоящего изобретения показали превосходную активность. Например, величины IC50 соединений примеров 1-15 были не больше чем 200 нМ.
[0221] [Пример испытания 3]
Испытание на высвобождение гистамина, вызванное LPA, на мышах
Испытание на высвобождение гистамина, вызванное LPA, на мышах осуществляли согласно способу Swaney et al. (The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 336 (2011), стр. 693-700). Испытуемое соединение суспендировали в 0,5% растворе метилцеллюлозы (133-14255, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и перорально вводили мужским особям CD1 мышей (вес тела 30-40 г, поставляемым Charles River Laboratories Japan) при дозе 10 мл/кг. Через 4 часа после введения, LPA (857130P, Avanti), растворенную в PBS, содержащем 0,1% BSA, вводили через хвостовую вену (300 мкг/мышь). Сразу же после этого, каждую из мышей анестезировали изофлураном, и кровь собирали из вены через 2 минуты после введения LPA. Кровь помещали в пробирки, содержащие EDTA, и центрифугировали при 4°C, 2000 x g в течение 10 минут, получая плазму.
Концентрацию гистамина в плазме измеряли EIA набором (62HTMPEB, Cisbio Bioassays).
Степень ингибирования (%) в группе с введением 0,5% раствора метилцеллюлозы рассчитывали для каждого индивида, исходя из концентрации гистамина в плазме у мыши, которой вводили испытуемое соединение, и долю индивидов, которые показали степень ингибирования 80% или более, выражали в виде коэффициента эффективности (%).
[0222] В данном испытании, соединения настоящего изобретения показали превосходную активность. Например, соединения примеров 1-15 достигали коэффициента эффективности 50% или более при дозе 10 мг/кг.
[0223] [Пример испытания 4]
Модели фиброза легкого, вызванного блеомицином
Гидрохлорид блеомицина (Nippon Kayaku Co., Ltd.) вводили мышам, получая модели фиброза легкого. Испытуемое соединение вводили перорально каждый день со дня, в который начинали введение блеомицина. В 3-42 дни после обработки блеомицином, жидкость бронхоальвеолярного лаважа (BALF) или легкие собирали при анестезии изофлураном. BALF центрифугировали при 800 x g в течение 10 минут, получая супернатанты. Супернатанты анализировали набором для определения белка DC (500-0114, Biorad), определяя количества белка, и анализировали набором для опредедления растворимого коллагена Sircol (S111, Biocolor), определяя количества коллагена. Затем, биомаркеры воспаления и фиброза в супернатантах измеряли ELISA способом. В отношении легких, после измерения их сырой массы, количества гидроксипролина в тканях измеряли модификацией способа Воесснера (Archives of Biochemistry and Biophysics, 93 (1961), стр. 440-447). Часть легких фиксировали в 10% формалиновом нейтральном буферном растворе и наблюдали за гистологическими изменениями. Результаты анализировали статистически, применяя EXSAS (версия 7.6.0, Arm Systex).
[0224] [Пример испытания 5]
Модели фиброза почки с односторонней обструкцией мочеточника (ООМ)
Брюшную полость мышей, анестезированных изофлураном, разрезали. Левый мочеточник лигировали шелковой нитью, получая модель ООМ. Испытуемое соединение вводили перорально каждый день со дня, в который получали ООМ модели. На 8 день, 14 день или 21 день после получения модели ООМ, почки собирали и измеряли их влажную массу. РНК экстрагировали из части почек, и степени экспрессии генов, являющихся маркерами фиброза, измеряли способом количественного ПЦР. Затем, измеряли количества гидроксипролина или коллагена в почечной ткани. Результаты анализировали статистически, применяя EXSAS.
[0225] [Пример испытания 6]
Модели фиброза печени, вызванного тетрахлоридом углерода (CCl4)
Разбавленный CCl4 (035-01273, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) вводили мышам два раза в неделю, получая модель фиброза печени. Испытуемое соединение вводили перорально каждый день со дня, в которой начинали введение CCl4. В 3-28 дни после начала введения CCl4, печень собирали при анестезии изофлураном, и измеряли их влажную массу. РНК экстрагировали из частей печени, и степени экспрессии генов, являющихся маркерами фиброза, измеряли способом количественного ПЦР. Затем, измеряли количества гидроксипролина или коллагена в тканях печени. Части печени фиксировали в 10% формалиновом нейтральном буферном растворе и наблюдали за гистологическими изменениями. Результаты анализировали статистически, применяя EXSAS.
[0226] [Пример испытания 7]
Модель неалкогольного стеатогепатита (NASH) на крысах
NASH модели получали кормлением крыс пищей, лишенной метионина/холина (MCD). Крысам обеспечивали свободный доступ к нормальной пище или MCD пище в течение 20 недель. Испытуемое соединение вводили перорально каждый день со дня, в который начинали кормление MCD пищей. После разведения в течение 20 недель, печени собирали при анестезии изофлураном, и измеряли их влажную массу. РНК экстрагировали из частей печени, и степени экспрессии генов, являющихся маркерами фиброза, измеряли способом количественного ПЦР. Затем, измеряли количества гидроксипролина или коллагена в тканях печени. Части печени фиксировали в 10% формалиновом нейтральном буферном растворе и наблюдали за гистологическими изменениями. Результаты анализировали статистически, применяя EXSAS.
[0227] [Пример испытания 8]
Модель неалкогольного стеатогепатита (NASH) на мышах
STAM (загестрированная торговая марка) мышей (доступных у Stelic Institute & Co., Inc.) применяли в качестве NASH моделей. STAM (загестрированная торговая марка) мышей получали подкожным введением 200 мкг стрептозотоцина (Sigma Aldrich) один раз в спину 2-дневным мужским особям мышей и кормили мышей пищей с высоким содержанием жиров (High Fat Diet 32, CLEA Japan, Inc.) через 4 недели после рождения (Medical Molecular Morphology, 46 (2013) стр. 141-152).
Испытуемое соединение вводили перорально каждый день через 5 или 6 недель после рождения. В возрасте 9 или 10 недель, кровь и печень собирали при анестезии. Кровь подвергали биохимическим испытаниям. После измерения влажной массы печени, РНК экстрагировали из частей печени, и степень экспрессии генов, являющихся маркером воспаления и фиброза, измеряли способом количественного ПЦР. Затем, измеряли количества гидроксипролина или коллагена в тканях печени. Парафиновые срезы или замороженные срезы получали из частей печени и подвергали гистологическим испытаниям, определяя баллы активности NAFLD, участки фиброза или участки воспаления. Результаты анализировали статистически, применяя EXSUS (версия 8.0, CAC EXICARE CORPORATION) или Prism 4 (GraphPad Software, Inc.).
[0228] [Пример испытания 9]
Модели неалкогольного стеатогепатита (NASH) на мышах
NASH модели получали выращиванием мышей на пище с высоким содержанием жиров и 0,1% метионином и несодержащей холин (A06071302, Research Diets, Inc.) (International Journal of Experimental Pathology, 94 (2013) стр. 93-103).
Испытуемое соединение вводили перорально каждый день со дня, в который начинали кормление CDAHFD. Через 8-12 недель печень собирали при анестезии изофлураном и измеряли их влажную массу. РНК экстрагировали из частей печени, и степень экспрессии генов, являющихся маркером воспаления и фиброза, измеряли способом количественного ПЦР. Затем, измеряли количества гидроксипролина или коллагена в тканях печени. Части печени фиксировали в 10% формалиновом нейтральном буферном растворе и наблюдали за гистологическими изменениями. Результаты анализировали статистически, применяя EXSUS (версия 8.0, CAC EXICARE CORPORATION).
[0229] [Пример испытания 10]
Фармакокинетические исследования на обезьянах
Одноразовый катетер вставляли через носовую полость в желудок макаки-крабоеда, лишенного питания с вечера дня перед испытанием. Через шприц-тюбик перорально вводили суспензию 0,5% метилцеллюлозы или раствор, содержащий испытуемое соединение при 10 мг/2 мл один раз при дозе 2 мл/кг. Через шприц-тюбик образцы крови отбирали из бедренной вены перед введением и через 15 минут, 30 минут, 1 час, 2 часа, 4 часа, 8 часов, 12 часов и 24 часа после введения. EDTA-2K добавляли к образцам крови, и образцы центрифугировали (4°C, 1710 x g, 3000 об/мин, 15 минут), получая плазму. Плазму освобождали от белков добавлением ацетонитрила (смесь 50 мкл плазмы+200 мкл ацетонитрила), и смеси фильтровали (PTFE, 0,2 мкм). Фильтраты анализировали LC-MS/MS (3200 QTrap, AB SCIEX; и LC-20A или LC-30A серии, Shimadzu Corporation), определяя концентрации испытуемого соединения в плазме. AUC (площадь под кривой зависимости концентрации в плазме) рассчитывали Phoenix WinNonlin (CERTARA), исходя из изменений концентрации в плазме.
[0230] Из результатов примеров испытаний 2 и 3, соли тиофенового соединения, замещенного α-галогеном, настоящего изобретения обладают LPA рецепторный антагонистическим действием и являются в частности пригодными в качестве лекарственных средств для лечения и/или предотвращения (предпочтительно, лекарственных средств для лечения) заболеваний, сопровождающих фиброз, иммунологических или воспалительных заболеваний, заболеваний центральной или периферической нервной системы, урологических заболеваний и раковых заболеваний.
[0231][Пример получения 1] твердые капсулы
Стандартные твердые желатиновые капсулы, состоящие из двух частей, загружали порошком (100 мг) соли соединения примера, лактозой (150 мг), целлюлозой (50 мг) и стеаратом магния (6 мг), получая твердые капсулы, которые промывали, и затем сушили.
[0232] [Пример получения 2] мягкие капсулы
Смесь усвояемого масла, такого как соевое масло или оливковое масло, и соли соединения примера вводили в желатин, получая мягкие капсулы, содержащие 100 мг активного ингредиента, и мягкие капсулы промывали, и затем сушили.
[0233][Пример получения 3] таблетки
Согласно способу, известному в фармацевтической области техники, таблетки получали, применяя соль соединения (100 мг) примера, коллоидный диоксид кремния (0,2 мг), стеарат магния (0,2 мг), микрокристаллическую целлюлозу (0,2 мг), крахмал (0,2 мг) и лактозу (98,8 мг). Таблетки можно покрывать, при необходимости.
ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ
[0234] Соли тиофенового соединения, замещенного α-галогеном, настоящего изобретения, представленные общей формулой (I), обладают большим LPA рецепторным антагонистическим действием и превосходными свойствами, такими как долгосрочные лечебные эффекты и растворимость, и являются пригодными в качестве лекарственных средств (лекарственных средств для лечения и/или предотвращения заболеваний, сопровождающих фиброз, иммунологических или воспалительных заболеваний, заболеваний центральной или периферической нервной системы, урологических заболеваний и раковых заболеваний).
Claims (25)
1. Соль, представленная общей формулой (I):
[Chem. 71]
(где
R представляет собой атом водорода или метокси группу,
X представляет собой атом галогена,
A выбран из группы, состоящей из:
[Chem. 72]
M представляет собой щелочной металл или щелочноземельный металл, и
n равен 1, когда M представляет собой щелочной металл, и равен 2, когда M представляет собой щелочноземельный металл).
2. Соль по п.1, где щелочной металл или щелочноземельный металл представляет собой натрий, калий или кальций.
3. Соль (R)-1-[4'-(5-хлор-3-{[(1-фенилэтокси)карбонил]амино}тиофен-2-ил)-2'-метокси[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты с щелочным металлом или щелочноземельным металлом.
4. Соль по п.3, где щелочной металл или щелочноземельный металл представляет собой натрий, калий или кальций.
5. Соль (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(2,5-дифторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты с щелочным металлом или щелочноземельным металлом.
6. Соль по п.5, где щелочной металл или щелочноземельный металл представляет собой натрий, калий или кальций.
7. Соль (R)-1-{4'-[3-({[1-(2-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты с щелочным металлом или щелочноземельным металлом.
8. Соль по п.7, где щелочной металл или щелочноземельный металл представляет собой натрий, калий или кальций.
9. Соль (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(тиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты с щелочным металлом или щелочноземельным металлом.
10. Соль по п.9, где щелочной металл или щелочноземельный металл представляет собой натрий, калий или кальций.
11. Соль (R)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(4-метилтиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты с щелочным металлом или щелочноземельным металлом.
12. Соль по п.11, где щелочной металл или щелочноземельный металл представляет собой натрий, калий или кальций.
13. Антагонист LPA рецептора, содержащий соль по любому из пп. 1-12 в качестве активного ингредиента.
14. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистическим действием относительно LPA рецептора, содержащая эффективное количество соли по любому из пп. 1-12 в качестве активного ингредиента.
15. Фармацевтическая композиция по п.14 для лечения или предотвращения заболевания, сопровождающего фиброз, иммунологического или воспалительного заболевания, заболевания центральной или периферической нервной системы, урологического заболевания или ракового заболевания.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2014-132413 | 2014-06-27 | ||
JP2014132413 | 2014-06-27 | ||
PCT/JP2015/068575 WO2015199234A1 (ja) | 2014-06-27 | 2015-06-26 | ハロゲン置換へテロ環化合物の塩 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2017102513A RU2017102513A (ru) | 2018-07-27 |
RU2017102513A3 RU2017102513A3 (ru) | 2018-12-11 |
RU2689315C2 true RU2689315C2 (ru) | 2019-05-27 |
Family
ID=54938311
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2017102513A RU2689315C2 (ru) | 2014-06-27 | 2015-06-26 | Соль гетероциклического соединения, замещенного галогеном |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10023554B2 (ru) |
EP (1) | EP3162801B1 (ru) |
JP (1) | JP6579103B2 (ru) |
KR (1) | KR102433588B1 (ru) |
CN (1) | CN106458964B (ru) |
AU (1) | AU2015281021B9 (ru) |
CA (1) | CA2953472C (ru) |
ES (1) | ES2824801T3 (ru) |
MX (1) | MX370408B (ru) |
RU (1) | RU2689315C2 (ru) |
WO (1) | WO2015199234A1 (ru) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2906931C (en) | 2013-03-15 | 2023-03-14 | Epigen Biosciences, Inc. | Heterocyclic compounds useful in the treatment of disease |
BR112018010107A8 (pt) * | 2015-11-20 | 2023-05-09 | Ube Industries | Composição farmacêutica para o tratamento ou prevenção de nash |
MX2022001264A (es) * | 2019-07-30 | 2022-02-22 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Compuesto de urea para antagonizar el receptor del acido lisofosfatidico tipo 1. |
AU2020384883B2 (en) | 2019-11-15 | 2023-11-16 | Gilead Sciences, Inc. | Triazole carbamate pyridyl sulfonamides as LPA receptor antagonists and uses thereof |
CA3183097A1 (en) | 2020-06-03 | 2021-12-09 | Gilead Sciences, Inc. | Lpa receptor antagonists and uses thereof |
JP2023529369A (ja) | 2020-06-03 | 2023-07-10 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | Lpa受容体アンタゴニスト及びそれらの使用 |
AU2022273631A1 (en) | 2021-05-11 | 2023-11-02 | Gilead Sciences, Inc. | Lpa receptor antagonists and uses thereof |
US11939318B2 (en) | 2021-12-08 | 2024-03-26 | Gilead Sciences, Inc. | LPA receptor antagonists and uses thereof |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA201100691A1 (ru) * | 2008-12-15 | 2012-02-28 | Амира Фармасьютикалс, Инк. | Антагонисты рецепторов лизофосфатидной кислоты |
WO2012078593A2 (en) * | 2010-12-07 | 2012-06-14 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | Lysophosphatidic acid receptor antagonists and uses thereof |
WO2012138797A1 (en) * | 2011-04-05 | 2012-10-11 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | 3- or 5 - bi phenyl - 4 - ylisoxazole - based compounds useful for the treatment of fibrosis, pain, cancer and respiratory, allergic, nervous system or cardiovascular disorders |
Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1258484B1 (en) | 2000-02-18 | 2009-01-14 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Novel isoxazole and thiazole compounds and use thereof as drugs |
WO2002062389A1 (fr) | 2001-02-08 | 2002-08-15 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Remedes pour des maladies urinaires contenant des agents de regulation du recepteur de lpa |
JP4692281B2 (ja) | 2003-08-05 | 2011-06-01 | 味の素株式会社 | 新規アゾール化合物 |
GB2470833B (en) | 2009-06-03 | 2011-06-01 | Amira Pharmaceuticals Inc | Polycyclic antagonists of lysophosphatidic acid receptors |
IN2012DN00754A (ru) | 2009-08-04 | 2015-06-19 | Amira Pharmaceuticals Inc | |
GB2474120B (en) | 2009-10-01 | 2011-12-21 | Amira Pharmaceuticals Inc | Compounds as Lysophosphatidic acid receptor antagonists |
GB2474748B (en) | 2009-10-01 | 2011-10-12 | Amira Pharmaceuticals Inc | Polycyclic compounds as lysophosphatidic acid receptor antagonists |
WO2011091167A2 (en) | 2010-01-22 | 2011-07-28 | The General Hospital Corporation | Lysophosphatidic acid receptor targeting for scleroderma and other fibrotic diseases |
WO2011159635A1 (en) | 2010-06-15 | 2011-12-22 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | Lysophosphatidic acid receptor antagonist for the treatment of dermal conditions |
US20130253019A1 (en) | 2010-06-15 | 2013-09-26 | John Howard Hutchinson | Lysophosphatidic acid receptor antagonists for the treatment of conditions or diseases of the eye |
WO2011159633A1 (en) | 2010-06-15 | 2011-12-22 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | Inhalable formulations of lysophosphatdic acid receptor antagonists |
KR101875246B1 (ko) | 2010-12-07 | 2018-07-05 | 아미라 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 폴리시클릭 lpa₁ 길항제 및 그의 용도 |
WO2012138648A1 (en) * | 2011-04-06 | 2012-10-11 | Irm Llc | Compositions and methods for modulating lpa receptors |
EP2744807A4 (en) | 2011-08-15 | 2015-03-04 | Intermune Inc | COMPOUNDS AS LYSOPHOSPHIC ACID RECEPTOR ANTAGONISTS |
US20140329871A1 (en) | 2011-12-04 | 2014-11-06 | Angion Biomedica Corp. | Small molecule anti-fibrotic compounds and uses thereof |
BR112014031108A2 (pt) | 2012-06-20 | 2017-06-27 | Hoffmann La Roche | compostos de pirazol substituído como antagonistas de lpar |
US9321738B2 (en) | 2012-06-20 | 2016-04-26 | Hoffman-La Roche Inc. | N-alkyltriazole compounds as LPAR antagonists |
MA37762B1 (fr) | 2012-06-20 | 2018-04-30 | Hoffmann La Roche | Composés n-aryltriazole utilisés comme antagonistes de lpar |
US8986704B2 (en) * | 2012-07-06 | 2015-03-24 | Valneva Austria Gmbh | Mutant fragments of OspA and methods and uses relating thereto |
EP3360869B1 (en) | 2012-12-28 | 2020-07-29 | Ube Industries, Ltd. | Halogen-substituted heterocyclic compound useful for the treatment of diseases caused by lpa. |
BR112018010107A8 (pt) * | 2015-11-20 | 2023-05-09 | Ube Industries | Composição farmacêutica para o tratamento ou prevenção de nash |
-
2015
- 2015-06-26 CN CN201580035089.8A patent/CN106458964B/zh active Active
- 2015-06-26 US US15/321,633 patent/US10023554B2/en active Active
- 2015-06-26 CA CA2953472A patent/CA2953472C/en active Active
- 2015-06-26 JP JP2016529683A patent/JP6579103B2/ja active Active
- 2015-06-26 RU RU2017102513A patent/RU2689315C2/ru active
- 2015-06-26 AU AU2015281021A patent/AU2015281021B9/en active Active
- 2015-06-26 ES ES15812460T patent/ES2824801T3/es active Active
- 2015-06-26 WO PCT/JP2015/068575 patent/WO2015199234A1/ja active Application Filing
- 2015-06-26 MX MX2016017371A patent/MX370408B/es active IP Right Grant
- 2015-06-26 EP EP15812460.2A patent/EP3162801B1/en active Active
- 2015-06-26 KR KR1020177002086A patent/KR102433588B1/ko active IP Right Grant
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA201100691A1 (ru) * | 2008-12-15 | 2012-02-28 | Амира Фармасьютикалс, Инк. | Антагонисты рецепторов лизофосфатидной кислоты |
WO2012078593A2 (en) * | 2010-12-07 | 2012-06-14 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | Lysophosphatidic acid receptor antagonists and uses thereof |
WO2012138797A1 (en) * | 2011-04-05 | 2012-10-11 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | 3- or 5 - bi phenyl - 4 - ylisoxazole - based compounds useful for the treatment of fibrosis, pain, cancer and respiratory, allergic, nervous system or cardiovascular disorders |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP6579103B2 (ja) | 2019-09-25 |
MX370408B (es) | 2019-12-11 |
CN106458964B (zh) | 2019-11-22 |
MX2016017371A (es) | 2017-05-01 |
CA2953472C (en) | 2022-08-02 |
BR112016030018A8 (pt) | 2023-05-09 |
EP3162801A1 (en) | 2017-05-03 |
ES2824801T3 (es) | 2021-05-13 |
JPWO2015199234A1 (ja) | 2017-04-27 |
CA2953472A1 (en) | 2015-12-30 |
US20170158663A1 (en) | 2017-06-08 |
RU2017102513A (ru) | 2018-07-27 |
BR112016030018A2 (pt) | 2017-08-22 |
AU2015281021B9 (en) | 2019-03-28 |
KR102433588B1 (ko) | 2022-08-19 |
CN106458964A (zh) | 2017-02-22 |
AU2015281021A1 (en) | 2017-01-19 |
AU2015281021B2 (en) | 2019-03-14 |
RU2017102513A3 (ru) | 2018-12-11 |
EP3162801B1 (en) | 2020-07-22 |
WO2015199234A1 (ja) | 2015-12-30 |
KR20170016988A (ko) | 2017-02-14 |
EP3162801A4 (en) | 2018-01-24 |
US10023554B2 (en) | 2018-07-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2689315C2 (ru) | Соль гетероциклического соединения, замещенного галогеном | |
JP6832846B2 (ja) | ヘテロ環化合物およびその用途 | |
JP6569792B2 (ja) | ハロゲン置換へテロ環化合物 | |
WO2020156285A1 (zh) | 一种苯并吡啶酮杂环化合物及其用途 | |
BR112018008877B1 (pt) | Compostos inibidores de ret, composição farmacêutica e usos dos referidos compostos | |
CN110092745B (zh) | 一种含芳环的化合物及其应用 | |
JP6581745B2 (ja) | 抗b型肝炎ウイルスのピラゾール−オキサゾリジノン系化合物 | |
DK2975023T3 (en) | Guanidine benzoic acid ester compound | |
BR112017009012B1 (pt) | Derivados de anel benzo de seis membros como inibidor de dpp-4 e uso dos mesmos | |
BR112016005606B1 (pt) | Composto, composição farmacêutica, e usos de um composto | |
TW200523249A (en) | Novel heteroaryl derivative | |
RU2510394C1 (ru) | Производное селеназола, имеющее лиганд, который активирует рецептор, активируемый пролифератором пероксисом ( ppar ), способ его получения и применение химических соединений | |
KR20200083545A (ko) | 치환된 페닐 설폰일 페닐 트리아졸 싸이온 및 이의 용도 | |
TW201825489A (zh) | 五環類化合物、包含其之藥物組合物及其應用 | |
CN110407839B (zh) | 含杂芳基酰胺结构的三唑并杂环类化合物的制备及应用 | |
CN114685532A (zh) | 大环类化合物及其医药用途 | |
CN111164087B (zh) | 有助于抑制人三叶因子3的化合物 | |
BR112016030018B1 (pt) | Sal composto de heterocíclico substituído com halogênio, antagonista do receptor de lpa, composição farmacêutica e uso do referido sal | |
WO2017097215A1 (zh) | 内嵌脲类结构的wnt通路抑制剂 | |
JP2022517316A (ja) | ロイコトリエン合成阻害剤 | |
TW202346293A (zh) | 含氮雜環衍生物及其组合物和藥學上的應用 | |
EA046234B1 (ru) | Производные n-бензил-2-феноксибензамида в качестве модуляторов рецепторов простагландина e2 (pge2) |