BR112017009012B1 - Derivados de anel benzo de seis membros como inibidor de dpp-4 e uso dos mesmos - Google Patents

Derivados de anel benzo de seis membros como inibidor de dpp-4 e uso dos mesmos Download PDF

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Abstract

A presente invenção se refere a derivados de anel benzo de seis membros como um inibidor de DPP-4 e um uso do mesmo. Em particular, a presente invenção se refere a um composto como mostrado na fórmula (I), uma composição farmacêutica contendo o composto como mostrado na fórmula (I) e uma utilização do composto na preparação de fármacos para tratar doenças relacionadas com DPP-4 ou inibição de DPP-4.

Description

CAMPO DA TÉCNICA
[0001] A presente invenção refere-se ao campo de química farmacêutica. Em particular, a presente invenção refere-se a derivados de anel benzo de seis membros, a métodos de síntese do mesmo e usos na preparação de um medicamento para tratar diabetes tipo 2 e doenças relacionadas.
ANTECEDENTES
[0002] A diabetes melitus (DM) é uma doença metabólica distinguida pelo fato de que o nível de glicose (glicose sanguínea) no sangue é aumentado, e a mesma é uma doença de progressão lenta ocasionada por fatores genéticos em combinação com fatores ambientais. Com a melhoria dos padrões de vida das pessoas, a quantidade de pessoas com diabetes tem aumentado rapidamente. De acordo com a federação internacional de diabetes, em 2012, havia cerca de 371 milhões de pacientes diabéticos, e a quantidade de pacientes com diabetes na China é de 90 milhões, que é o país com a maior quantidade de pacientes no mundo (Wild, S.; Roglic, G.; Green, A.; Sicree, R.; King, H. Diabetes Care. 2004, 27, 1.047 a 1.053). Aproximadamente 3,8 milhões de pessoas morrem de diabetes cada ano, e a diabetes é classificada em terceiro lugar como a AIDS, que está atrás apenas de câncer e doença cardiovascular.
[0003] De acordo com a patogênese, diabetes pode ser dividida em tipo 1 e tipo 2. A diabetes tipo 1 se dá principalmente devido à insuficiência de secreção de insulina endógena ocasionada por células β de ilhotas danificadas de modo autoimune; ou seja, uma ausência absoluta de insulina. E pacientes precisam ser tratados com insulina. A diabetes tipo 2 se dá devido à secreção de insulina reduzida ou resistência à insulina causada por células B de ilhota disfuncionais, ou seja, uma ausência relativa de insulina que resulta em anormalidade no metabolismo do açúcar, proteína e gordura.
[0004] Clinicamente, a diabetes é tratada principalmente utilizando-se uma variedade de agentes hipoglicêmicos orais e suplementos de insulina para atrasar o progresso da diabetes. No entanto, esses métodos, algumas vezes, não conseguem alcançar os efeitos terapêuticos desejados, e há efeitos colaterais de indução de hipoglicemia e doença cardiovascular, etc, e nenhum efeito protetor das células de ilhota danificadas. Com a compreensão aprofundada da patogênese da diabetes, é um foco de pesquisa encontrar fármacos hipoglicêmicos eficazes de acordo com mecanismos de alvos-chave na patogênese.
[0005] A dipeptidil peptidase-4 (DPP-4) foi demonstrada como um alvo eficaz para o tratamento de diabetes mellitus tipo 2, que pode degradar rapidamente muitas incretinas importantes, tais como peptídeo semelhante a glucagon 1 (GLP- 1) e peptídeo insulinotrípico dependente de glicose (GIP), resultando em secreção de insulina inadequada. Portanto, os inibidores de DPP-4 podem aprimorar a atividade de GLP-1 e GIP, promover secreção de insulina e diminuir o açúcar sanguíneo.
[0006] Ensaios clínicos mostraram que os inibidores de DPP-4 podem diminuir os níveis de glicose sanguínea e aumentar a tolerância à glicose, e não há efeitos colaterais, tais como ganho de peso e hipoglicemia. Presentemente, os inibidores de DPP-4 aplicados clinicamente são sitagliptina, saxagliptina, vildagliptina, alogliptina e linagliptina (Havale, S. H.; Pal, M. Bioorg. Med. Chem. 2009, 17, 1.783 a 1.802 ; Gupta, R.; Walunj, S. S.; Tokala, R. K.; Parsa, K. V.; Singh, S. K.; Pal, M. Curr. Drug. Targets, 2009, 10, 71 a 87). O mercado para fármacos hipoglicêmicos já está dominado por fármacos hipoglicêmicos como o inibidor de DPP-4. Por exemplo, em 2009, a venda de sitagliptina de Merck & Co., Inc., alcançou $ 13,1 bilhões, que foi o único fármaco hipoglicêmico que excedeu $ 10 bilhões.
[0007] No entanto, todos os inibidores de DPP-4 atualmente disponíveis no mercado se encontram em período de proteção patentária, uma variedade de novos inibidores de DPP-4 ainda estão no estágio de pesquisa clínica. Portanto, há uma necessidade urgente na técnica para o desenvolvimento de inibidores de DPP-4 eficientes e inovadores com baixa toxicidade.
SUMÁRIO
[0008] É um objetivo da presente invenção fornecer um composto como um inibidor de DPP-4 inovador com uma estrutura inovadora, alta eficiência, baixa toxicidade, uma composição farmacêutica que compreende o dito composto, um processo para a preparação do dito composto, e uso do dito composto na preparação de um medicamento para prevenir ou tratar doenças relacionadas a DPP-4.
[0009] E um primeiro aspecto, a presente invenção fornece um composto de fórmula geral I, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró- fármaco do mesmo, ou um isômero opticamente ativo ou solvato do mesmo:
Figure img0001
(I) em que X é selecionado dentre CH2, O, S e NH; A é um anel benzênico não substituído ou um anel benzênico com 1 a 5 substituintes, em que cada substituinte é independentemente selecionado dentre um halogênio, um ciano, um hidróxi, uma alquila C1-6 ou uma alquila C1-6 substituído por um halogênio, preferencialmente F, mais preferencialmente 1 a 5 F, um alcóxi C1-6 ou um alcóxi C1-6 substituído por um halogênio, preferencialmente F, mais preferencialmente 1 a 5 F; A também pode ser selecionado dentre um heterociclo saturado ou insaturado de cinco membros ou seis membros que contém nitrogênio ou que contém enxofre com 1 a 4 substituintes, em que cada substituinte é independentemente selecionado dentre um halogênio, um ciano, um grupo ácido borônico; heterociclo A é selecionado dentre as estruturas a seguir:
Figure img0002
R é H, um halogênio, um ciano, um hidróxi, uma alquila C1-6 ou alquila C1-6 com 1 a 5 átomos de F, alcóxi C1-6 ou alcóxi C1-6 com 1 a 5 átomos de F, n = 1 a 2; o anel B não está presente ou é selecionado dentre um anel benzênico aromático, um heterociclo aromático, um anel de 5 membros ou de 6 membros saturado ou insaturado, um heterociclo saturado ou insaturado de cinco ou seis membros que contém nitrogênio, oxigênio e enxofre, em que o substituinte R1 é independentemente selecionado dentre o grupo que consiste em uma carbonila, um halogênio, um ciano, um hidróxi, uma alquila C1-6, um alcóxi C1-10 (preferencialmente um alcóxi C1-6), um alcóxi C2-10 com ligação de alquenila, ligação de alquinila, um benzilóxi opcionalmente substituído, um alquilcarbonilóxi C1-10, um alcoximetóxi C1-3, um OCH2CH2O e OCH2O dissubstituídos, COOH, uma alcoxicarbonila C1-6, uma carbamoila, um amino, um NR2R3, um alquilcarboxamido C1-5, um grupo alquil-lactama C3-5, um alquilsulfonamido C1-6, um grupo alquilsultam C3-5, um mercapto, um alquilmercapto C1-5, uma alquilsulfonila C1-5, uma cicloalquilsulfonila C3-5, uma alquilsulfinila C1-5, m = 1 a 4; R2, R3 são independentemente selecionados dentre uma alquila C1-6, ou R2 e R3 formam, juntos, uma cicloalquila de 5 ou 6 membros substituída ou não substituída, ou um grupo heterociclo de 5 ou 6 membros substituído ou não substituído que contém N, O.
[0010] Em uma modalidade preferencial, a presente invenção fornece um composto de fórmula geral (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco do mesmo, ou um isômero opticamente ativo ou solvato do mesmo:
Figure img0003
em que X é selecionado dentre CH2, O, S e NH; A é um anel benzênico com 1 a 5 substituintes, em que cada substituinte é independentemente selecionado dentre um halogênio, um ciano, um hidróxi, uma alquila C1-6 ou uma alquila C1-6 substituído por um halogênio, preferencialmente F, mais preferencialmente 1 a 5 F, um alcóxi C1-6 ou um alcóxi C1-6 substituído por um halogênio, preferencialmente F, mais preferencialmente 1 a 5 F; R4 é independentemente selecionado dentre H, uma hidroxila, F, um ciano; R5 é um halogênio, um ciano, uma hidroxila, um mercapto, um grupo alquila C1-6 ou um grupo alquila C1-6 que contém 1 a 5 átomos de F, a C1-6 alcóxi, uma hidroxila, um alquilcarbonilóxi C1-10, um alcoximetilóxi C1-3, COOH, uma alcoxicarbonila C1-6, uma carbamoila, uma cianometilcarbonila, uma acetamidometilcarbonila, uma 2-pirrocarbonila, uma metoxicarbonilmetila, uma 4-piranilcarbonila, uma 4-morfolinocarbonila, uma 1-piperazinocarbonila, um alquiltio C1-6 ou um alquiltio C1-6 que contém 1 a 5 átomos de F, uma alquilsulfinila C1-6, uma alquilsulfonila C1-6, um amino, um acetilamino, um metanossulfonamido, um metilcarbamido, um grupo N-propanossulfonil- lactama, um grupo N-butanossulfonil-lactama, uma 4-morfolinila, uma N- metilpiperazin-4-ila, uma piperazinila, uma 3-metanossulfonilpiperazinila, uma 3,3-difluorotetrahidropirrolila, uma 2-aminoformilpiperidila, um 3-pirazolilamino, q = 1 a 4.
[0011] Em uma modalidade preferencial, a presente invenção fornece um composto de fórmula geral (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco do mesmo, ou um isômero opticamente ativo ou solvato do mesmo:
Figure img0004
(III) em que X é selecionado dentre O, S e NH; R4 é independentemente selecionado dentre H, uma hidroxila; R6, R7 são independentemente selecionados dentre um hidrogênio, um halogênio, um ciano, um hidróxi, um mercapto, um alcóxi C1-2, um alquilcarbonilóxi C1-2, um alcoximetóxi C1-3, COOH, uma alcoxicarbonila C1-2, uma carbamoila, uma cianometilcarbonila, uma acetamidometilcarbonila, uma 2-pirrocarbonila, uma metoxicarbonilmetila, uma 4-piranilcarbonila, uma 4- morfolinocarbonila, uma 1-piperazinocarbonila, um metiltio, uma metilsulfinila, uma metanossulfonila, um amino, acetamido, metanossulfonamido, um metilcarbamido, grupo N-propanossulfonil-lactama, grupo N-butanossulfonil- lactama, uma 4-morfolinila, uma N-metilpiperazin-4-ila, uma piperazinila, uma 3-metanossulfonilpiperazinila, uma 3,3-difluorotetrahidropirrolila, uma 2- aminoformilpiperidila, um 3-pirazolilamino; R8, R9 e R10 são independentemente selecionados dentre H, Cl, F, um ciano.
[0012] Em outra modalidade preferencial, a presente invenção fornece um composto selecionado dentre o seguinte grupo, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco do mesmo:
Figure img0005
Figure img0006
[0013] Em outras modalidades preferenciais, a presente invenção fornece um composto selecionado dentre o seguinte grupo, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco do mesmo:
Figure img0007
Figure img0008
[0014] Em um segundo aspecto, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende um composto, de acordo com o primeiro aspecto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró- fármaco do mesmo, e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0015] Em uma modalidade preferencial, a composição farmacêutica está em uma forma de dosagem adequada para a administração oral, incluindo, mas sem se limitar, um comprimido, uma solução, uma suspensão, capsulas, um grânulo, um pó.
[0016] Em um terceiro aspecto, a presente invenção fornece o uso de um composto, de acordo com o primeiro aspecto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o dito composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser utilizado para preparar um medicamento para inibir DPP-4, um medicamento para tratar a prevenir doenças relacionadas a dipeptidil peptidase-4 (DPP-4), ou utilizado como um diurético ou para preparar um medicamento para tratar e prevenir inflamação.
[0017] Em uma modalidade preferencial, as doenças relacionadas a dipeptidil peptidase-4 (DPP-4) são diabetes, tolerância à glicose diminuída, doença intestinal, colite ulcerativa, doença de Crohn, obesidade ou síndrome metabólica.
[0018] Em uma modalidade preferencial adicional, a diabetes é diabetes tipo 2 não dependente de insulina.
[0019] Em um quarto aspecto, a presente invenção fornece um processo para preparar um composto de acordo com o primeiro aspecto da presente invenção, que compreende as etapas de:
Figure img0009
Figure img0010
em que X, A, R, B, e R1 são definidos conforme acima.
[0020] Deve-se compreender que, na presente invenção, os recursos técnicos especificamente acima e abaixo (tais como os Exemplos) podem ser combinados uns aos outros, constituindo, desse modo, uma solução técnica nova ou preferencial que não precisa ser descrita individualmente.
MODOS PARA REALIZAR A INVENÇÃO
[0021] Através de pesquisa compreensiva e intensiva, os inventores constataram de modo inesperado vários derivados benzênicos de anel de seis membros inovadores com atividade inibitória de DPP-4 e, mediante avaliação da atividade no nível molecular, os valores de IC50 dos compostos da presente invenção em DPP-4 estavam em nível de nM, obtendo, desse modo, novos inibidores de DPP-4 com estrutura inovadora e excelente atividade. Mediantes experimentos com animais, constatou-se que os compostos da presente invenção, em comparação com compostos que têm atividade semelhante na técnica anterior, também podem ter efeitos benéficos in vivo, tais como uma eficácia a longo prazo excelente.
DEFINIÇÃO SOBRE GRUPOS
[0022] Os termos mencionados no presente documento são definidos adicionalmente conforme a seguir:
[0023] Conforme utilizado no presente documento, “alquila” refere- se a uma alquila de cadeia linear saturada ou cadeia ramificada que tem de 1 a 10 átomos de carbono, e preferencialmente a alquila inclui uma alquila com 2 a 8 átomos de carbono, 1 a 6 átomos de carbono, 1a 4 átomos de carbono, 3 a 8 átomos de carbono, 1 a 3 átomos de carbono de comprimento. Exemplos de alquila incluem, mas não se limitam a, metila, etila, n-propila, iso-propila, n- butila, iso-butila, heptila e semelhantes.
[0024] A alquila pode ser substituída por um ou mais (por exemplo, 2, 3, 4, ou 5) substituintes, por exemplo substituída por um halogênio ou uma haloalquila. Por exemplo, a alquila pode ser uma alquila substituída por 1 a 4 átomos de flúor, ou uma alquila substituída por alquila fluorada.
[0025] Conforme utilizado no presente documento, “alcoxila” refere-se a um óxi substituído por alquila. Uma alcoxila preferencial é uma alcoxila com 1 a 6 átomos de carbono de comprimento, mais preferencialmente uma alcoxila com 1 a 4 átomos de carbono de comprimento. Exemplos de alcoxila incluem, mas não se limitam a, metoxila, etoxila, propoxila e semelhantes.
[0026] Conforme utilizado no presente documento, “átomo de halogênio” ou “halogênio” significa flúor, cloro, bromo e iodo.
[0027] “Arila” significa um grupo aromático monocíclico, bicíclico ou tricíclico com 6 a 14 átomos de carbono, e inclui fenila, naftila, fenantrila, antrila, indenila, fluorenila, tetralina, indanila e semelhantes. Arila pode ser opcionalmente substituída com 1 a 4 (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4) substituintes selecionados dentre: um halogênio, um grupo aldeído C1-4, uma alquila C1-6, um ciano, um nitro, um amino, uma hidroxila, uma hidroximetila, uma alquila substituída por halogênio (por exemplo, trifluorometila), uma carboxila, uma alcoxila C1-4, uma etoxiformila, N(CH3) e uma acila C1-4, uma heterociclila ou uma heteroarila, e semelhantes.
[0028] Conforme utilizado no presente documento, “aralquila” refere-se a uma alquila substituída por uma arila, por exemplo, uma alquila C1-6 substituída por uma fenila. Exemplos de aralquila incluem, mas não se limitam a, arilmetila, ariletila, etc, tais como benzila, fenetila e semelhantes.
[0029] Por exemplo, arila pode ser substituída por 1 a 3 substituintes selecionados dentre: um halogênio, -OH, alcoxila C1-4, alquila C1-4, -NO2, -NH2, -N(CH3)2, uma carboxila, e etoxiformila e semelhantes.
[0030] Conforme utilizado no presente documento, “heterociclo saturado ou insaturado de 5 a 6 membros” inclui, mas não se limita a, anéis heteroalicíclicos ou heteroaromáticos que contêm de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, S e N, incluindo (mas sem se limitar a) uma furila, uma tienila, uma pirrolila, uma pirrolidinila, uma pirazolila, uma imidazolila, uma triazolila, uma oxazolila, uma piranila, uma piridila, uma pirimidinila, uma pirazinila, uma piperidinila, uma morfolinila e semelhantes.
[0031] Conforme utilizado no presente documento, “anel heteroaromático” ou “heteroarila” significa que o grupo compreende 5 a 14 átomos de anel, e 6, 10 ou 14 elétrons são compartilhados no sistema de anel. E os átomos de anel contidos são átomos de carbono e 1 a 3 heteroátomos opcionalmente selecionados dentre O, N, S. Heteroarilas úteis incluem uma piperazinila, uma morfolinila, uma piperidinila, uma pirrolidinila, uma tienila, uma furila, uma piranila, uma pirrolila, uma imidazolila, uma pirazolila, uma piridila, incluindo, mas sem se limitar a, 2-piridila, 3-piridila e 4-piridila, uma pirazinila, uma pirimidinila e semelhantes.
[0032] O heterociclo de 5 a 6 membros pode ser opcionalmente substituído por 1 a 5 (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) substituintes selecionados dentre: um halogênio, um grupo aldeído C1-4, uma alquila de cadeia linear ou de cadeia ramificada C1-6, um ciano, um nitro, um amino, uma hidroxila, uma hidroximetila, uma alquila substituída por halogênio (por exemplo, trifluorometila), uma carboxila, uma alcoxila C1-4, uma etoxiformila, N(CH3) e uma acila C1-4.
[0033] Conforme utilizado no presente documento, “opcionalmente substituído” significa que o grupo modificado pelo termo pode ser opcionalmente substituído por 1 a 5 (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) substituintes selecionados dentre: um halogênio, um grupo aldeído C1-4, uma alquila de cadeia linear ou de cadeia ramificada C1-6, um ciano, um nitro, um amino, uma hidroxila, uma hidroximetila, uma alquila substituída por halogênio (por exemplo, trifluorometila), uma carboxila, uma alcoxila C1-4, uma etoxiformila, N(CH3) e uma acila C1-4.
[0034] O derivado benzênico de anel de seis membros da presente invenção é um composto de fórmula geral I, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco do mesmo, ou um isômero opticamente ativo ou solvato do mesmo:
Figure img0011
em que X é selecionado dentre CH2, O, S e NH; A é um anel benzênico não substituído ou um anel benzênico com 1 a 5 substituintes, em que cada substituinte é independentemente selecionado dentre um halogênio, um ciano, um hidróxi, uma alquila C1-6 ou uma alquila C1-6 substituído por um halogênio, preferencialmente F, mais preferencialmente 1 a 5 F, um alcóxi C1-6 ou um alcóxi C1-6 substituído por um halogênio, preferencialmente F, mais preferencialmente 1 a 5 F; A também pode ser selecionado dentre heterociclos saturados ou insaturados de cinco membros ou seis membros que contêm nitrogênio ou que contêm enxofre com 1 a 4 substituintes, em que cada substituinte é independentemente selecionado dentre um halogênio, um ciano, um grupo ácido borônico; um heterociclo é selecionado dentre as estruturas a seguir:
Figure img0012
R é H, um halogênio, um ciano, um hidróxi, uma alquila C1-6 ou alquila C1-6 com 1 a 5 átomos de F, alcóxi C1-6 ou alcóxi C1-6 com 1 a 5 átomos de F, n = 1 a 2; o anel B não está presente ou é selecionado dentre um anel benzênico aromático, um heterociclo aromático, um anel de 5 membros ou de 6 membros saturado ou insaturado, um heterociclo saturado ou insaturado de cinco ou seis membros que contém nitrogênio, oxigênio e enxofre, em que o substituinte R1 é independentemente selecionado dentre o grupo que consiste em uma carbonila, um halogênio, um ciano, um hidróxi, uma alquila C1-6, um alcóxi C1-10 (preferencialmente um alcóxi C1-6), um alcóxi C2-10 com ligação de alquenila, ligação de alquinila, um benzilóxi opcionalmente substituído, um alquilcarbonilóxi C1-10, um alcoximetóxi C1-3, um OCH2CH2O e OCH2O dissubstituídos, COOH, uma alcoxicarbonila C1-6, uma carbamoila, um amino, um NR2R3, um alquilcarboxamido C1-5, um grupo alquil-lactama C3-5, um alquilsulfonamido C1-6, um grupo alquilsultam C3-5, um mercapto, um alquilmercapto C1-5, uma alquilsulfonila C1-5, uma cicloalquilsulfonila C3-5, uma alquilsulfinila C1-5, m = 1 a 4; R2, R3 são independentemente selecionados dentre uma alquila C1-6, ou R2 e R3 formam, juntos, uma cicloalquila de 5 ou 6 membros substituída ou não substituída, ou um grupo heterociclo de 5 ou 6 membros substituído ou não substituído que contém N, O.
[0035] Em uma modalidade específica, um composto da presente invenção é um composto de fórmula geral (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco do mesmo, ou um isômero opticamente ativo ou solvato do mesmo:
Figure img0013
em que X é selecionado dentre CH2, O, S e NH; A é um anel benzênico com 1 a 5 substituintes, em que cada substituinte é independentemente selecionado dentre um halogênio, um ciano, um hidróxi, uma alquila C1-6 ou uma alquila C1-6 substituído por um halogênio, preferencialmente F, mais preferencialmente 1 a 5 F, um alcóxi C1-6 ou um alcóxi C1-6 substituído por um halogênio, preferencialmente F, mais preferencialmente 1 a 5 F; R4 é independentemente selecionado dentre H, uma hidroxila, F, um ciano; R5 é um halogênio, um ciano, uma hidroxila, um mercapto, um grupo alquila C1-6 ou um grupo alquila C1-6 que contém 1 a 5 átomos de F, um alcóxi C1-6, um alcoximetilóxi C1-3, uma hidroxila, COOH, uma alcoxicarbonila C1-6, uma carbamoila, uma cianometilcarbonila, uma acetamidometilcarbonila, uma 2-pirrocarbonila, uma metoxicarbonilmetila, uma 4-piranilcarbonila, uma 4- morfolinocarbonila, uma 1-piperazinocarbonila, um alquiltio C1-6 ou um alquiltio C1-6que contém 1 a 5 átomos de F, uma alquilsulfinila C1-6, uma alquilsulfonila C1-6, um amino, um acetilamino, um metanossulfonamido, um metilcarbamido, um grupo N-propanossulfonil-lactama, um grupo N-butanossulfonil-lactama, uma 4-morfolinila, uma N-metilpiperazin-4-ila, uma piperazinila, uma 3- metanossulfonilpiperazinila, uma 3,3-difluorotetrahidropirrolila, uma 2- aminoformilpiperidila, um 3-pirazolilamino, q = 1 a 4.
[0036] Na fórmula geral (II), as configurações químicas são mostradas em IIa e IIb, em que A e NH2 são configurações trans, e dois átomos de carbono quiral em um anel de seis membros saturado são marcadas com*:
Figure img0014
.
[0037] Em uma modalidade preferencial, a configuração absoluta é IIa.
[0038] Em uma modalidade específica, um composto da presente invenção é um composto de fórmula geral (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco do mesmo, ou um isômero opticamente ativo ou solvato do mesmo: são independentemente selecionados dentre um ciano.
Figure img0015
[0039] O método geral de preparação dos compostos da presente invenção é mostrado conforme a seguir:
Figure img0016
[0040] Em uma modalidade preferencial, o composto da presente invenção é mostrado conforme a seguir:
Figure img0017
Figure img0018
[0041] Em outras modalidades preferenciais, a presente invenção fornece adicionalmente os seguintes compostos:
Figure img0019
Figure img0020
[0042] Todos os compostos contêm mais de um átomo de carbono quiral e podem existir em enantiômeros e isômeros puros ópticos, e a invenção engloba todas as formas.
[0043] Em vista dos ensinamentos da presente invenção e do conhecimento da técnica anterior, um indivíduo versado reconhecerá que todos os grupos funcionais de um composto da presente invenção podem ser derivatizados para se obter derivados que podem ser convertidos em um composto materno in vivo.
[0044] A presente invenção também se refere a um processo de preparação de um composto das fórmulas gerais precedentes (I) a (III), e o método de preparação de (III) será descrito como um exemplo:
Figure img0021
[0045] O composto de amino (III) é reduzido por um processo de redução convencional, tal como hidrogenação catalítica em um solvente, tal como metanol e etanol; um catalisador, tal como níquel de Raney, Pd metálico ou uma platina metálica, etc, é utilizado; as condições de redução convencionais para um metal e ácido e sal ácido são utilizadas; metais comumente utilizados incluem Zn, Fe; os ácidos utilizados incluem ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido acético, e o sal ácido é, por exemplo, cloreto de amônio e semelhantes. A temperatura para a reação de redução é de 20~80 °C.
Figure img0022
[0046] O composto de nitro (IV) é preparado pela redução de composto de ligação dupla de nitro (V), com o uso de boro-hidreto de sódio em um solvente misturado. A mistura é THF e metanol com uma razão de 20: 1 ~ 1: 1; e a temperatura para a reação de redução é de 20~80 °C.
Figure img0023
O método de preparação para o composto de ligação dupla de nitro (V) (X = S, O, NH, CH2) é semelhante ao método de adição de Michael, que é preparado a partir de nitro-vinilbenzeno (VI) e composto do grupo aldeído (VII) com o grupo com enriquecimento de elétron X na posição orto
[0047] O método de preparação para o composto de ligação dupla de nitro (V) (X = S, O, NH, CH2) é semelhante ao método de adição de Michael, que é preparado a partir de nitro-vinilbenzeno (VI) e composto do grupo aldeído (VII) com o grupo com enriquecimento de elétron X na posição orto correspondente sob condições neutras a ácidas. O catalisador básico inclui trietilamina de base orgânica, diisopropiletilamina, trivinil diamina, e a base metálica inclui reagente de Grignard, butil lítio, LDA e semelhantes. A temperatura para a reação é de -80 °C ~ 80 °C.
Figure img0024
[0048] O nitro-vinilbenzeno (VI) é preparado por condensação de nitrometano e benzaldeídos substituídos, e as bases utilizadas incluem bases inorgânicas NaOH, KOH, e bases orgânicas, incluindo trietilamina, diisopropiletilamina, trivinil diamina.
[0049] Com base nos compostos inovadores da presente invenção, a presente invenção também fornece uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I, II ou III da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0050] Os exemplos de um sal farmaceuticamente aceitável do composto, de acordo com a presente invenção, incluem, mas não se limitam a, um sal ácido inorgânico e orgânico, tal como cloridrato, hidrobrometo, sulfato, citrato, lactato, tartrato, maleato, fumarato, mandelato e oxalato; e um sal de base inorgânica e orgânica formado com uma base, tal como hidroxila sódica, tris(hidroximetil) aminometano (TRIS, trometamina de amina) e N-metil glucamina.
[0051] Cada indivíduo terá diferentes exigências, mas a dosagem ótima de cada ingrediente ativo na composição farmacêutica da presente invenção pode ser determinada por um indivíduo versado na técnica.
[0052] A composição farmacêutica da presente invenção pode ser formulada em formas adequadas para várias rotas de administração, incluindo, mas sem se limitar a, para rotas parenterais, subcutâneas, intravenosas, intramusculares, intraperitoneais, transdérmicas, bucais, intratecais, intracraniais, nasais ou tópicas de administração, para o tratamento de doenças relacionadas a DPP-4. Em uma modalidade preferencial, os compostos da presente invenção são formulados em uma forma de dosagem oral. A quantidade administrada é eficaz para amenizar ou eliminar uma ou mais afecções. Para o tratamento de uma doença específica, a quantidade eficaz é suficiente para amenizar ou reduzir os sintomas de doenças de algum modo. Tais doses podem ser administradas como uma única dose, ou podem ser administradas de acordo com um tratamento eficaz. A dose pode curar a doença, mas a mesma ainda é administrada para aprimorar os sintomas da doença. De modo geral, a administração repetida é exigida para alcançar a melhoria desejada dos sintomas. A dosagem será determinada dependendo da idade, saúde e peso do paciente, tratamento concomitante, frequência de tratamento e dos efeitos terapêuticos desejados.
[0053] As formulações farmacêuticas da presente invenção podem ser administradas a qualquer mamífero, contanto que os efeitos terapêuticos possam ser alcançados. Em mamíferos, o mais importante é o humano.
[0054] O composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo pode ser útil no tratamento ou na prevenção de doenças relacionadas a dipeptidil peptidase-4 (DPP-4). Em uma modalidade específica, as doenças relacionadas a DPP-4 incluem diabetes, em particular diabetes tipo 2 não dependente de insulina, tolerância à glicose diminuída, doença intestinal, colite ulcerativa, doença de Crohn, obesidade ou síndrome metabólica. Os compostos da presente invenção também podem ser úteis como um diurético para a prevenção e o tratamento de inflamação.
[0055] As formulações farmacêuticas da presente invenção podem ser fabricadas por qualquer método conhecido. Por exemplo, as mesmas podem ser fabricadas por processo convencional de mistura, granulação, drágea, dissolução ou liofilização. Durante a fabricação de formulações orais, os excipientes sólidos e compostos ativos podem ser combinados e opcionalmente triturados. Se necessário, uma quantidade adequada de agente auxiliar pode ser adicionada, e a mistura de grânulos podem ser processada para se obter comprimidos ou núcleos de drágea.
[0056] Os excipientes adequados (especificamente preenchedores) são, por exemplo, açúcares, tais como lactose ou sacarose, manitol ou sorbitol; preparações de celulose ou fosfatos de cálcio, por exemplo fosfato tricálcico ou hidrogenofosfato de cálcio; e aglutinantes, tais como amido, incluindo amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, amido de batata, gelatina, tragacanto, metil celulose, hidroxipropil metil celulose, carboximetilcelulose de sódio, ou polivinil pirrolidona. Se desejado, agentes de desintegração podem ser adicionados, por exemplo, os amidos mencionados acima, assim como amido de carboximetila, polivinilpirrolidona reticulada, ágar ou ácido algínico ou um sal do mesmo, tal como alginato de sódio. Adjuvantes, especificamente modificadores de fluxo e lubrificantes, por exemplo, sílica, talco, sais de ácido esteárico, tais como estearato de magnésio e cálcio, ácido esteárico ou polietileno glicol podem ser adicionados. Se necessário, revestimentos adequados para os sucos gástricos podem ser fornecidos ao núcleo de drágea. Para esse propósito, soluções de açúcar concentrado podem ser aplicadas. Tal solução pode conter goma-arábica, talco, polivinilpirrolidona, polietileno glicol e/ou dióxido de titânio, soluções de laca e solventes orgânicos e misturas de solvente adequadas. Para a preparação de revestimentos resistentes a sucos gástricos, uma solução de celulose adequada, por exemplo, ftalato acetato de celulose ou ftalato de hidroxipropilmetil celulose, pode ser utilizada. Corantes e pigmentos podem ser adicionados ao revestimento de comprimidos ou núcleos de drágea, por exemplo, para a identificação ou caracterização das combinações de dosagem de ingredientes ativos.
[0057] Com base nos compostos da presente invenção, um indivíduo versado saberá que os pró-fármacos dos compostos da presente invenção também devem ser incluídos dentro do escopo da presente invenção. Conforme utilizado no presente documento, o termo “pró-fármaco” tem o mesmo significado conforme comumente compreendido por um indivíduo versado, ou seja, um composto que tem atividades farmacológicas é quimicamente modificado para obter um composto que é inativo ou menos ativo in vitro, e pode liberar um fármaco ativo através de conversão enzimática ou não enzimática in vivo, manifestando, desse modo, a eficácia. Um pró- fármaco em si não tem atividade biológica ou tem poucas atividades, e pode ser convertido em uma substância ativa através de metabolismo in vivo, aumentando, desse modo, a biodisponibilidade de fármacos, aumentando a propriedade de alvejamento e reduzindo toxicidade e efeitos colaterais do fármaco. Em uma modalidade específica, o pró-fármaco do composto da presente invenção inclui um derivado de éster, amido e semelhantes obtido modificando-se quimicamente os compostos da presente invenção.
[0058] Com base em um composto da presente invenção e uma composição farmacêutica do mesmo, a presente invenção também fornece um método de tratamento ou prevenção de uma doença relacionada a dipeptidil peptidase-4 (DPP-4), que inclui, mas não se limita a, diabetes melitus, especificamente diabetes melitus tipo 2 não dependente de insulina, tolerância à glicose diminuída, doença intestinal, colite ulcerativa, doença de Crohn, obesidade ou síndrome metabólica. O método compreende administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo um composto de fórmula I, II ou III da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição farmacêutica da invenção.
[0059] Os métodos de administração incluem, mas não se limitam a, vários métodos de administração bem conhecidos na técnica e podem ser determinados de acordo com a situação real de um paciente. Tais métodos incluem, mas não se limitam a, rotas parenterais, subcutâneas, intravenosas, intramusculares, intraperitoneais, transdérmicas, orais, intratecais, intracraniais, nasais ou tópicas.
[0060] Além disso, a presente invenção inclui o uso de um composto de fórmula I, II ou III da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na preparação de um medicamento para tratar ou prevenir uma doença relacionada a dipeptidil peptidase-4 (DPP- 4), que inclui, mas sem se limitar a, diabetes melitus, especificamente diabetes melitus tipo 2 não dependente de insulina, tolerância à glicose diminuída, doença intestinal, colite ulcerativa, doença de Crohn, obesidade ou síndrome metabólica; na preparação de um medicamento para inibir DPP-4; e na preparação de um diurético ou um medicamento para a prevenção e o tratamento de inflamação.
VANTAGENS DA INVENÇÃO
[0061] 1. O composto da presente invenção é um inibidor de DPP- 4 com uma estrutura inovadora;
[0062] 2. O composto da presente invenção possui atividades inibitórias excelentes contra DPP-4;
[0063] 3. Os compostos da presente invenção podem substituir os fármacos hipoglicêmicos existentes, e têm grandes prospectos de industrialização e comercialização e valor de mercado, e benefícios econômicos significativos.
[0064] A presente invenção será ilustrada a seguir referindo-se aos exemplos específicos; no entanto, a presente invenção não se limita a tais exemplos. Para os métodos experimentais nos exemplos a seguir, cujas condições específicas dos mesmos não são especificamente indicadas, os mesmos são realizados sob condições rotineiras ou sob a instrução do fabricante. Todas as porcentagens ou frações referem-se a porcentagem em peso em fração em peso, a menos que seja citado de outro modo.
EXEMPLOS
[0065] 1.TRANS-(2RS,3RS)-3-AMINO-2-(2,4,5- TRIFLUOROFENIL)CROMAN-5-OL (COMPOSTO-1)
Figure img0025
[0066] Síntese de Intermediário 1-1:
[0067] 2,4,5-trifluorobenzaldeído (10 g, 62,46 mmols), nitrometano (4 ml) e metanol (10 ml) foram preparados em uma solução. Metanol (60 ml), água (30 ml), hidróxido de sódio (2,5 N, 30 ml) foram preparados em uma solução, e mantidos a 5 °C. A solução anterior foi adicionada gota a gota à última solução ao longo de cerca de 30 a 60 min, e a temperatura da solução foi mantida a 5 a 10 °C. Mediante a adição, a solução obtida acima foi adicionada gota a gota a uma solução de mistura de cloreto de zinco (42,6 g, 31,25 mmols), ácido clorídrico concentrado (13 ml) e água (17 ml), e a temperatura foi mantida em 0 a 10 °C durante a adição. Mediante a adição, a reação foi realizada em temperatura ambiente por 2 a 4 h. Após a reação, o sistema de reação foi filtrado por sucção sob pressão reduzida, e a torta de filtração foi lavada com solução de metanol a 40% várias vezes para se obter o produto 9,8 g (rendimento de 77%). GC-MS: 203.
[0068] RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,95 (d, J=14, 0 Hz, 1H), 7,65 (d, J=14,0 Hz, 1H), 7,36 (d, J=7,2 Hz, J=16,0 Hz, 1H), 7,09 (d, J=6,4 Hz, J=16, 0 Hz, 1H).
[0069] Síntese de Intermediário 1-2:
[0070] AlCl3 (82,9 g, 600 mmols) foi pesado em um frasco de fundo redondo de 1 l, dissolvido em 500 ml de diclorometano e agitado em temperatura ambiente. 2,6-dimetoxibenzaldeído (19,92 g, 120 mmols) foi dissolvido em 200 ml de diclorometano e adicionado lentamente de gota a gota ao frasco de fundo redondo mencionado acima (por 1 h). Mediante a adição, a mistura foi agitada por 12 h. A reação foi monitorada por TLC, e arrefecida bruscamente adicionando-se ácido clorídrico diluído (2 mols/l, 600 ml). A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro, e filtradas. Os solventes foram removidos a vácuo, e o resíduo foi separado através de cromatografia em coluna (PE: EA = 9: 1) para render 12,5 g de sólidos amarelos com 78,3% de rendimento. GC-MS, 138.
[0071] RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 10,37 (s, 1H), 7,32 (t, J=8,4Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,41 (d, J=8,0 Hz, 1H).
[0072] Síntese de Intermediário 1-3:
[0073] O intermediário 1-1 (0,88 g, 4 mmols) e o intermediário 1-2 (0,5 g, 3,6 mmols) foram pesados em um frasco de fundo redondo de 50 ml, e dissolvidos adicionando-se dioxano (15 ml). E DABCO (0,2 g, 1,8 mmols) foi adicionado em uma atmosfera de argônio. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 24 h, e monitorada por TLC até que o composto bruto 5 fosse totalmente consumido. A reação foi arrefecida bruscamente com solução de cloreto de amônio saturada (30 ml) e extraída com acetato de etila (3 * 30 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura saturada e seca sobre sulfato de sódio anidro. E os solventes foram removidos a vácuo. O produto cru foi separado através de cromatografia em coluna flash (PE: EA = 4: 1) para render 230 mg de um óleo amarelo escuro (rendimento de 19,6%). GC-MS, 323.
[0074] RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 10,94 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 6,46 (m, 1H), 7,21 (t, J=8,4Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,54 (d, J=8,4Hz, 1H), 6,.32 (d, J=8,0 Hz, 1H).
[0075] Síntese de Intermediário 1-4:
[0076] O intermediário 1-3 (3,2 g, 10 mmols) foi pesado em um frasco de fundo redondo de 500 ml, dissolvido adicionando-se 220 ml de THF/CH3OH (10: 1) e agitado magneticamente. Boro-hidreto de sódio (NaBH4) (490 mg, 13 mmols) foi agitado em temperatura ambiente por 20 min. Após a reação, 10 ml de água foram adicionados para arrefecer bruscamente a reação. Os solventes foram removidos a vácuo e, então, 100 ml de água foram adicionados. A mistura obtida foi extraída com acetato de etila, seca sobre sulfato de sódio anidro, e separada através de cromatografia em coluna (PE: EA = 10: 1) para render 1,4 g de sólidos amarelo pálido (43,7% de rendimento).
[0077] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,89 (s, 1H), 7,73-7,64 (m, 2H), 7,00 (t, J=8,0 Hz, 1H), 6,51 (d, J=7,6Hz, 1H),6,40 (t,J=8,0 Hz,1H), 5,71 (d, J=8,0 Hz, 1H), 5,64-5,59 (m, 1H), 3,31 (dd,J=8,8 Hz, J=16,8Hz,1H), 3,22 (dd,J=5,6 Hz, J=16,8Hz,1H).
[0078] Síntese de (2RS, 3RS)-3-amino-2-(2,4,5- trifluorofenil)croman-5-ol (Composto-1):
[0079] O composto 6 (325 mg, 1 mmol) e pó de zinco (780 mg, 12 mmols) foram pesados em 10 ml de etanol. Uma solução de ácido clorídrico a 6 N (3,2 ml) foi adicionada por 1 hora. Após a conclusão da reação, o filtrado foi neutralizado com bicarbonato de sódio saturado até pH = 8 e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e separada por cromatografia em coluna (PE: EA = 2: 1) para render um pó sólido branco (rendimento de 77,9%).
[0080] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,50 (s, 1H), 7,61-7,53 (m, 2H), 6,88 (t, J=8,0 Hz, 1H), 6,40 (d, J=8,0 Hz,1H),6,26 (t,J=8,0 Hz,1H), 4,74 (d,J=9,2 Hz,1H), 3,23-3,17 (m, 1H), 2,93 (dd,J=5,2 Hz, J=16,4Hz,1H),2,36 (dd,J=10,4 Hz, J=16,4Hz,1H). LCMS (M+1)+ 296,06.
[0081] 2.TRANS-(8RS,9RS)-9-AMINO-8-(2,4,5- TRIFLUOROFENIL)-9,10-DIHIDROPIRAN[2,3-F]-CROMAN-2(8H)-ONA (COMPOSTO-2)
Figure img0026
[0082] Composto 7 (117 mg, 0,6 mmols) foi adicionado em ácido trifluoroacético (1 ml), Pd(OAc)2 (1,68 mg, 0,0075 mmol) e propiolato de etila (117 mg, 1,8 mmol) foi adicionado e agitados por 5 min em um banho de gelo. E, então, a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 22 h. Após a reação, a mistura foi neutralizada com solução de bicarbonato de sódio a 10%. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, e os solventes foram removidos a vácuo. O resíduo obtido foi separado através de cromatografia em coluna para render 35 mg de pó sólido branco (rendimento de 18,5%).
[0083] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,00 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,69-7,60 (m, 2H), 7,49 (d, J=8,4Hz, 1H), 6,86 (d, J=8,4Hz, 1H), 6,31 (d, J=9,2 Hz, 1H), 4,96 (d, J=9,2 Hz, 1H), 3,30 (m,1H), 3,17 (dd,J=5,6Hz, J=16,8Hz,1H),2,65 (dd,J=10,4 Hz, J=16,8Hz,1H),1,72 (m,2H). LCMS (M+1)+ 348,18.
[0084] 3. (8R,9S)-9-AMINO-4-METIL-8-(2,4,5- TRIFLUOROFENIL)-9,10-DIHIDROPIRAN[2,3-F]-CROMAN-2(8H)-ONA (COMPOSTO-3)
Figure img0027
[0085] Composto 7 (1,7 g, 5,26 mmols) foi pesado em um frasco de fundo redondo de 100 ml e dissolvido em 50 ml de solução de ácido sulfúrico a 60%. Acetoacetato de etila (2,55 g, 23,67 mmols) foi adicionado e, então, a mistura obtida foi agitada a 55 °C por 24 h. Após a reação ser concluída, 40 ml de uma mistura de gelo-água foram adicionados, neutralizados com bicarbonato de sódio saturado, extraídos com acetato de etila, e separados por cromatografia em coluna (CH3OH: CH2Cl2 = 1: 8) para render 1,02 g de pó branco em um rendimento de 54%.
[0086] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ7,68-7,59 (m, 2H), 7,55 (d, J =8,8Hz, 1H), 6,88 (d, J=8,8Hz, 1H), 6,23 (s, 1H), 4,96 (d, J=9,2 Hz, 1H), 3,39-3,34 (m, 1H), 3,17 (dd, J=5,6Hz, J =16,8Hz, 1H), 2,67 (dd,J=10,0 Hz, J=16,8Hz,1H). LCMS (M+1)+ 362,04.
[0087] Composto-3 foi obtido através de resolução utilizando-se uma coluna quiral.
[0088] 4.TRANS-(2RS,3RS)-3-AMINO-2-(2,4,5- TRIFLUOROFENIL)-CROMAN6-OL (COMPOSTO-4)
Figure img0028
[0089] Síntese de Intermediário 4-1:
[0090] 2,5-dihidroxibenzaldeído (1,08 g, 10 mmols), o intermediário 1-1 (6,09 g, 30 mmols), DABCO (0,56 g, 5 mmols) foram pesados em um frasco de fundo redondo de 25 ml, e agitados em uma atmosfera de argônio a 60 °C ao longo da noite para render 2,4 g de sólidos vermelhos em um rendimento de 74%.
[0091] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,14 (s, 1H), 7,72-7,65 (m, 2H), 7,76-6,74 (m, 2H), 6,61-6,60 (m,2H), 5,66 (d, J=7,6 Hz,1H), 5,63-5,58 (m,1H), 3,51 (dd, J=8,4 Hz, J=12,4 Hz,1H), 3,3 (d, J=5,6Hz,1H).
[0092] Síntese de Intermediário 4-2:
[0093] 4-1 (167 mg, 0,5 mmols) foi pesado em um frasco de fundo redondo de 25 ml, dissolvido em 27,5 ml de THF/CH3OH (10: 1), e agitado a temperatura ambiente. Boro-hidreto de sódio foi adicionado em batelada e agitado por mais 20 min. Após a conclusão da reação, 0,1 ml de água foi adicionado para arrefecer bruscamente a reação, o solvente foi removido sob pressão reduzida, e 2 ml de solução de cloreto de amônio saturada foram adicionados, extraídos com acetato de etila e separados por cromatografia em coluna (PE: EA = 5: 1) para render 50 mg de sólidos vermelhos em um rendimento de 31%.
[0094] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,14 (s, 1H), 7,72-7,65 (m, 2H), 7,76-6,74 (m, 2H), 6,61-6,60 (m,2H), 5,66 (d, J=7,6Hz,1H), 5,63-5,58 (m,1H), 3,51 (dd, J=8,4Hz, J =12,4Hz, 1H), 3,3 (d, J=5,6Hz, 1H).
[0095] Síntese de (2RS, 3RS)-3-amino-2-(2,4,5-trifluorofenil)- croman6-ol (composto-4):
[0096] 4-2 (975 mg, 3 mmols) e pó de Zn (2,34 g, 36 mmols) foram pesados em 11 ml de etanol, e 11 ml de solução de HCl a 6N foram adicionados com agitação. A reação foi realizada por 1 h, então, a solução de reação foi neutralizada com solução de bicarbonato de sódio saturado, extraída por acetato de etila, e seca sobre sulfato de sódio anidro. A solução foi evaporada até a secura a vácuo e separada através de cromatografia em coluna (PE: EA = 1: 1) para render 439 mg de produto em um rendimento de 49,6%.
[0097] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,50 (s, 1H), 7,61-7,53 (m, 2H), 6,88 (t, J=8,0 Hz, 1H), 6,40 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,26 (t, J=8,0 Hz, 1H), 4,74 (d, J=9,2 Hz, 1H), 3,23-3,17 (m, 1H), 2,93 (dd, J=5,2 Hz, J =16,4Hz, 1H), 2,36 (dd, J=10,4 Hz, J=16,4Hz, 1H). LCMS (M+1)+ 296,11,
[0098] 5. (2S,3R)-9-METOXI-3-(2,4,5-TRIFLUOROFENIL)-2,3- DIHIDRO-1H-BENZO[F]-CROMAN-2-AMINA (COMPOSTO-5)
Figure img0029
[0099] Síntese de intermediário 5-1:
[00100] Composto 2,7-dimetoxinaftaleno (870 mg, 4,62 mmols) foi pesado em 2 ml de DMF. POCl3 (796 mg, 5,2 mmols) foi adicionado, e agitado ao longo da noite a 60 °C para formar uma solução marrom. Após a conclusão da reação, 20 ml de água gelada foram adicionados e a mistura foi agitada ao longo da noite à temperatura ambiente. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi filtrada e a torta foi recristalizada em metanol para se obter 690 mg de cristais cinzas (rendimento de 75,5%). LC-MS: 217,10 (M+1)+.
[00101] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,76 (s, 1H), 8,69 (d, J=2,0 Hz,1H), 8,22 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,87 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,40 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,12 (d, J=9,2 Hz, J=1,6 Hz 1H), 4,04 (s, 3H), 3,88 (s, 3H).
[00102] Síntese de Intermediário 5-2:
[00103] 2,7-dimetoxi-1-naftaldeído (6,0 g, 27,9 mmols) foi pesado em 45 ml de diclorometano seco. AlCl3 (11,1 g, 83,4 mmols) foi adicionado em porções e agitado por 16 h a temperatura ambiente. Após a conclusão da reação, a solução de reação foi despejada em 150 ml de salmoura e extraída por extração de acetato de etila (2 * 150 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura duas vezes (2 * 150 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro e seca sob vácuo até a secura para sólidos que foram recristalizados em etanol para render 3,2 g de cristais amarelo pálido (rendimento de 61,3%). LC-MS: 203,05 (M+1)+, 201,05 (M-1)-.
[00104] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,93 (s, 1H), 10,81 (s, 1H),8,46 (d, J=2,0 Hz,1H), 8,04 (d, J=8,8 Hz,1H), 7,79 (d, J=8,8Hz,1H), 7,09-7,04 (m,2H), 3,89 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 3,88 (s, 3H).
[00105] Síntese de Intermediário 5-3:
[00106] Composto 7-metoxi-2-hidroxi-1-naftaldeído (101 mg, 0,5 mmol), intermediário 1-1 (506 mg, 2,5 mmol, 5 eq), DABCO (56 mg, 0,5 mmol) foram pesados em um frasco de fundo redondo de 50 ml. A mistura foi aquecida para 80 °C sob atmosfera de argônio e agitada ao longo da noite. Após a conclusão da reação, 20 ml de cloreto de metileno foram adicionados e 51 mg de sólidos amarelo pálido foram obtidos diretamente por cromatografia em coluna (PE: EA = 6: 1) em um rendimento de 26,4%. LC-MS: 388,10 (M+1)+.
[00107] RMN de 1H- (400 MHz, CDCl3): δ 8,82 (s, 1H), 7,78 (d, J=8,8 Hz,1H), 7,69 (d, J=8,8 Hz,1H), 7,34 (d, J=2,0 Hz,1H),7,12 (dd, J=2,4 Hz, J=8,8Hz, 1H), 7,07-6,99 (m, 2H), 6,98 (s,1H), 6,90 (d, J=9,2 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H).
[00108] Síntese de Intermediário 5-4:
[00109] Composto 5-3 (38,7 mg, 0,1 mmol) foi pesado em um frasco de fundo redondo de 10 ml, e 5,5 ml de uma mistura de THF/CH3OH (10: 1) foram adicionados para dissolver o composto. Boro-hidreto de sódio (10 mg, 0,26 mmol) foi adicionado e agitado magneticamente a temperatura ambiente por 20 min. Após a conclusão da reação, uma pequena quantidade de água foi adicionada para arrefecer bruscamente a reação. O solvente foi removido a vácuo e 10 ml de solução de cloreto de amônio saturada foram adicionados, extraídos com acetato de etila e secos sobre sulfato de sódio anidro para render 20 mg de sólidos branco sujo em um rendimento de 51,4%.
[00110] RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,73 (d, J=9,2 Hz,1H), 7,66 (d, J=9,6Hz,1H), 7,31-7,25 (m,1H), 7,10 (dd, J=2,4 Hz, J=8,8 Hz, 1H), 7,05-6,98 (m,3H), 5,75 (d, J=8,4Hz, 1H), 5,31-5,26 (m, 1H), 3,94 (s.3H), 3,85 (dd, J=8,4 Hz,J=16,4Hz,1H), 3,55 (d, J=6,0 Hz, J=16,4 Hz,1H).
[00111] Síntese de (2S,3R)-9-metoxi-3-(2,4,5-trifluorofenil)-2,3- dihidro-1H-benzo[f]-croman-2-amina (composto-5):
[00112] O intermediário 5-4 (233,4 mg, 0,6 mmol), pó de Zn (468 mg, 7,2 mmols) foram pesados em 3,4 ml de etanol, e uma solução de HCl a 6N (2 ml) foi adicionada com agitação. A reação foi realizada a 50 °C por 1 h. Depois disso, a solução de reação foi neutralizada com solução de bicarbonato de sódio saturado, extraída com acetato de etila, e seca sobre sulfato de sódio anidro. A solução foi evaporada até a secura a vácuo, e o resíduo foi separado por cromatografia em coluna (PE: EA = 1: 1) para render 49 mg de produto em um rendimento de 22,8%. O composto 5 foi obtido através de resolução utilizando-se uma coluna quiral. LC-MS: 360,10 (M+1)+.
[00113] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,91-7,84 (m, 1H), 7,80 (d, J = 8,8Hz, 1H), 7,68 (d, J=8,4Hz,1H), 7,64-7,62 (m,1H), 7,17 (dd, J=4,0 Hz,J=1,6 Hz,1H),7,07 (dd, J=2,4 Hz,J=6,4 Hz,1H),6,95 (d, J=8,8Hz, 1H), 5,48 (d, J=9,6 Hz, 1H), 5,08-5,01 (m, 1H), 3,77 (dd, J=16,4 Hz,J=10,8Hz,1H), 3,55 (d, J=5,6 Hz, J=16,4 Hz,1H).
[00114] 6. (2S,3R)-8-METIOXI-3-(2,4,5-TRIFLUOROFENIL)-2,3- DIHIDRO-1H-BENZO[F]-CROMAN-2-AMINA (COMPOSTO-6)
Figure img0030
[00115] Síntese de Intermediário 6-1:
[00116] 2,6-dihidroxinaftaleno (5 g, 31,2 mmols) e dibenzoformamidina (8,7 g, 44,35 mmols) foram pesados e agitados sob argônio por 5 h a 130 °C. A reação foi monitorada por TLC, e, depois, resfriada para a temperatura ambiente, 30 ml de acetona foram adicionados. Os precipitados foram filtrados e secos para render um pó vermelho. 5,5 g de pó sólido vermelho foram obtidos em um rendimento de 70%.
[00117] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 15,37 (d, J=3,2 Hz,1H), 8,46 (d, J=2,0 Hz,1H),9,60 (d, J=2,8 Hz, 1H), 9,53 (s, 1H), 8,37 (d, J=10,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J=7,2 Hz,1H), 7,59 (d, J=7,6Hz, 2H), 7,49 (t, J=7,6Hz, J=8,0 Hz,2H), 7,31 (t, J=7,6Hz, J=7,2 Hz,1H), 7,11 (m, 2H), 6,98 (d, J=10,2 Hz,1H).
[00118] O composto acima (6 g, 22,8 mmols) foi pesado em 5 ml de água e 4 ml de ácido sulfúrico concentrado. 80 ml de éter foram adicionados e agitados a temperatura ambiente por 4 dias. A camada superior de éter foi separada e extraída com éter várias vezes. As fases orgânicas foram combinadas e o solvente foi removido a vácuo para obter sólidos amarelos em um rendimento de 35%.
[00119] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,76 (s, 1H), 8,78 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,94 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,19-7,13 (m, 3H).
[00120] Síntese de Intermediário 6-2:
[00121] 2,6-dihidroxi-1-naftaldeído (564 mg, 3 mmols) e K2CO3 (1,34 g, 9 mmols) foram pesados em 6 ml de DMF e agitados a temperatura ambiente por 1 h. Iodeto de metila (1,28 g, 9 mmols) foi adicionado e agitado a temperatura ambiente ao longo da noite. Após a conclusão da reação, tiossulfato de sódio foi adicionado para arrefecer bruscamente a reação, e extraído por acetato de etila. Os solventes foram removidos a vácuo, e o resíduo obtido foi recristalizado em etanol para render 430 mg de sólidos em um rendimento de 66,4%. LC-MS: 217,10 (M+1)+.
[00122] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,74 (s, 1H), 9,02 (d, J=9,2 Hz,1H), 8,23 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,58 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,31 (d, J=9,6 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,86 (s, 3H).
[00123] Síntese de Intermediário 6-3:
[00124] 2,6-dimetoxi-1-naftaldeído (11,3 g, 0,1597 mol) foi pesado em 250 ml de cloreto de metileno seco. AlCl3 (21,3 g, 0,1597 mol) foi adicionado em porções e agitado a 40 °C por 36 h. Após a conclusão da reação, a solução de reação foi despejada em salmoura e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com salmoura saturada duas vezes, seca sobre sulfato de sódio anidro, evaporada até a secura a vácuo para render sólidos. Os sólidos foram recristalizados em etanol para se obter sólidos amarelo pálido. LC-MS: 203,10 (M+1)+, 201,10 (M-1)-.
[00125] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,78 (s, 1H), 8,86 (d, J = 9,2, 1H), 8,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H ), 7,35 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,28 (dd, J1 = 9,2 Hz, J2 = 2,8 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,8, 1H), 3,86 (s, 3H)
[00126] Síntese de Intermediário 6-4:
[00127] 7-metoxi-2-hidroxi-1-naftaldeído (101 mg, 0,5 mmol), composto 1-1 (506 mg, 2,5 mmol, 1,5 eq), DABCO (56 mg, 0,5 mmol) foram pesados em um frasco de fundo redondo de 50 ml. Uma quantidade adequada de DCM foi adicionada e agitada a 70 °C ao longo da noite. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi purificada por cromatografia em coluna (diclorometano: éter de petróleo = 1: 2) para render o produto como sólidos vermelhos. LC-MS: 388,10 (M+1)+.
[00128] RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,82 (s, 1H), 8,01 (d, J=9,2 Hz,1H), 7,77 (d, J=8,8 Hz,1H), 7,34 (dd, J=9,2 Hz, J=2,4 Hz,1H), 7,12 (dd, J=2,8 Hz, 1H), 7,05-7,00 (m, 2H), 6,97 (s,1H), 3,93 (s, 3H)
[00129] Síntese de Intermediário 6-5:
[00130] Composto 42 (500 mg, 1,292 mmol) foi pesado em um frasco de fundo redondo de 250 ml e 55 ml de uma mistura de THF/CH3OH (10: 1) foram adicionados no frasco para dissolver o sólido. Boro-hidreto de sódio (100 mg, 2,642 mmols) foi adicionado em porções. Um tubo de secagem foi instalado na boca da garrafa, e a reação foi realizada por 20 min a temperatura ambiente e sob pressão normal. Após a reação ser concluída, água foi adicionada na solução de reação para arrefecer a reação, extraída com acetato de etila, e seca sobre sulfato de sódio anidro. A solução foi evaporada até a secura a vácuo, e utilizada diretamente na etapa seguinte.
[00131] Síntese de (2S,3R)-8-metoxi-3-(2,4,5-trifluorofenil)-2,3- dihidro-1H-benzo[f]-croman-2-amina (composto-6):
[00132] O composto obtido acima foi dissolvido em 100 ml de etanol, pó de Zn (835 mg, 12,85 mmols) foi adicionado, 6 ml de solução de HCl a 6N foram adicionados e a reação foi realizada a 50 °C por 2 horas. A solução de reação foi neutralizada com solução de bicarbonato de sódio saturado, extraída com acetato de etila, seca sobre sulfato de sódio anidro, evaporada até a secura e separada por cromatografia em coluna (PE: EA = 2: 1) para render um produto branco 6-6 (175 mg, 37,8%). O composto 6 foi obtido através de resolução por uma coluna quiral de HPLC. LC-MS (M+1)+ : 360,15.
[00133] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,76 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,70-7,57 (m, 3H), 7,30 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,21 (dd, J1 = 9,0 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,443,38 (m, 1H), 3,34 (dd, J1 = 16,2 Hz, J2 = 5,6 Hz, 1H), 2,86 (dd, J1 = 17,2 Hz, J2 = 10,0 Hz, 1H), 1,76 (s, 2H).
[00134] 7. (2S,3R)-8-BROMO-3-(2,4,5-TRIFLUOROFENIL)-2,3- DIHIDRO-1H-BENZO[F]-CROMAN-2-AMINA (COMPOSTO-7)
Figure img0031
[00135] Síntese de Intermediário 7-1: TiCl4 (7,97 g, 42 mmols) e 1,1-diclorometil éter (2,53 g, 22 mmols) foram pesados em 20 ml de diclorometano e agitados a 0 °C por 15 min. 6- bromo-2-hidroxinaftaleno (4,46 g, 20 mmols) foi pesado em 60 ml de diclorometano e adicionado gota a gota à solução de reação acima e agitado a temperatura ambiente por 12 h. Após a conclusão da reação, 200 ml de ácido clorídrico a 1N foram adicionados e extraídos com diclorometano. A fase orgânica foi lavada com água e seca para render diretamente 3,4 g de produto em um rendimento de 67,7%. LC-MS: 250,95 (M-1)-.
[00136] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,91 (s, 1H), 10,77 (s, 1H), 8,93 (d, J=8,8Hz, 1H), 8,17 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,11 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,73 (dd, J=8,8Hz, J=2,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J=8,8Hz, 1H).
[00137] Síntese de Intermediário 7-2:
[00138] O composto 6-bromo-2-hidroxi-1-naftaldeído (40 mg, 0,16 mmols), Composto 1-1 (162,4 mg, 0,8 mmols), DABCO (9 mg, 0,08 mmol) foram pesados em um frasco de fundo redondo de 10 ml e foram aquecidos para 60 °C sob atmosfera de argônio e agitados ao longo da noite. Após a conclusão da reação, 10 ml de cloreto de metileno foram adicionados e a mistura obtida foi separada por cromatografia em coluna para render 28 mg de sólidos amarelo pálido em um rendimento de 40%. LC-MS: 437,95 (M+1)+, 436,05 (M-1)-.
[00139] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,00 (s, 1H), 8,37 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,80 (dd, J1 = 9,2 Hz, J2 = 1,6 Hz, 1H), 7,76-7,69 (m, 1H), 7,65-7,59 (m, 1H), 7,21 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H).
[00140] Síntese de Intermediário 7-3:
[00141] 7-2 (217 mg, 0,5 mmol) foi pesado em um frasco de reação de 50 ml e dissolvido adicionando-se THF: CH3OH = (10: 1,11 ml). Boro-hidreto de sódio (76 mg, 2 mmols) foi adicionado lentamente com agitação magnética e agitado a temperatura ambiente por 20 min. Após a conclusão da reação, uma pequena quantidade de água foi adicionada para arrefecer bruscamente a reação, e o solvente foi seco sob pressão reduzida. 10 ml de água foram adicionados e extraídos com acetato de etila (10 ml * 3). As fases orgânicas foram combinadas e separadas diretamente por cromatografia de coluna para render 60 mg de sólidos amarelo pálido em um rendimento de 27,5 %.
[00142] RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,99 (s, 1H), 7,67-7,64 (m, 3H), 7,28-7,22 (m, 1H), 7,16 (d, J=9,2 Hz,1H), 7,06-7,00 (m, 1H), 5,78 (d, J=7,6Hz,1H), 5,31-5,26 ( m, 1H), 3,90 (dd, J=8,4Hz, J=16,8Hz,1H), 3,59 (dd, J=6,0 Hz, J=16,8Hz,1H).
[00143] Síntese de (2S,3R)-8-bromo-3-(2,4,5-trifluorofenil)-2,3- dihidro-1H-benzo[f]-croman- 2-amina (composto-7): 7-3 (44 mg, 0,1 mmol) e pó de zinco (78 mg, 1,2 mmol) foram pesados em 6 ml de etanol, algumas gotas de DMF foram adicionadas gota a gota para dissolver os mesmos. Uma solução de ácido clorídrico a 6 N (1,5 ml) foi adicionada a temperatura ambiente com agitação, e aquecida até 50 °C para reagir ao longo da noite. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi neutralizada com solução de bicarbonato de sódio saturado, extraída com acetato de etila, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado a vácuo e o resíduo foi separado por cromatografia em coluna (PE: EA = 1: 1) para render 17 mg de produto em um rendimento de 41,5%. O Composto 7 foi obtido por resolução quiral. LC-MS : 408,05 (M+1)+
[00144] RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,94 (d, J=2,0 Hz,1H), 7,67 (d, J=8,8Hz,1H), 7,59-7,56 (m, 2H), 7,38-7,32 (m,1H), 7,12 (d, J=8,8Hz,1H), 7,05-6,98 (m, 1H), 5,03 (d, J=8,0 Hz,1H), 3,44-3,36 ( m, 2H), 2,96-2,88 (m, 1H), 1,45 (s, 2H).
[00145] 8.TRANS-(2RS,3RS)-9-BROMO-3-(2,4,5- TRIFLUOROFENIL)-2,3-DIHIDRO-1H-BENZO[F]-CROMAN-2-AMINA (COMPOSTO-8)
Figure img0032
[00146] Síntese de Intermediário 8-1:
[00147] TiCl4 (797 mg, 4,2 mmols) e 1,1-diclorometil éter (253 mg, 2,2 mmols) foram pesados em 2 ml de diclorometano e agitados a 0 °C por 15 min. 7-bromo-2-hidroxinaftaleno (446 mg, 2 mmols) foi pesado em 6 ml de cloreto de metileno, adicionado gota a gota à solução de reação acima, e agitado a temperatura ambiente por 12 h. Após a conclusão da reação, 20 ml de solução de ácido clorídrico a 1 N foram adicionados, extraídos com acetato de etila e secos sobre sulfato de sódio anidro para render diretamente o produto 440 mg em um rendimento de 87,6%. LC-MS: 253,00 (M+1)+, 251,00 (M-1)-.
[00148] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,94 (s, 1H), 10,74 (s, 1H), 8,93 (d, J =2,0 Hz, 1H), 8,14 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,85 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,73 (dd, J=8,8 Hz, J=2,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J=9,2 Hz, 1H).
[00149] Síntese de Intermediário 8-2:
[00150] O composto 7-bromo-2-hidroxi-1-naftaldeído (300 mg, 1,2 mmol), composto 1-1 (1,22 mg, 6 mmols), DABCO (134,4 mg, 1,2 mmol) foram pesados em um frasco de fundo redondo de 25 ml, aquecidos até 70 °C sob uma atmosfera de argônio e agitados ao longo da noite. Após a conclusão da reação, 50 ml de cloreto de metileno foram adicionados e a mistura foi separada diretamente por cromatografia em coluna para render 212 mg de sólidos amarelo pálido em um rendimento de 40,6%. LC-MS: 438,00 (M+1)+.
[00151] RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,77 (s, 1H), 8,25 (m, 1H), 7,83 (d, J=8,8Hz, 1H, 7,76 (d, J=8,4Hz, 1H), 7,57 (dd, J=6,0 Hz,J=8,8 Hz, 1H), 7,07-6,99 (m, 4H).
[00152] Síntese de Intermediário 8-3:
[00153] 8-2 (261 mg, 0,6 mmol) foi pesado em um frasco de reação de 50 ml e dissolvido adicionando-se THF: CH3OH (10: 1,22 ml). Boro-hidreto de sódio (45,6 mg, 1,2 mmol) foi adicionado lentamente com agitação magnética à temperatura ambiente por 20 min. Após a conclusão da reação, uma pequena quantidade de água foi adicionada para arrefecer bruscamente a reação, o solvente foi evaporado até a secura sob pressão reduzida, e 10 ml de água foram adicionados e extraídos com acetato de etila (10 ml * 3). As fases orgânicas foram combinadas e separadas diretamente por cromatografia de coluna para render 65 mg de sólidos amarelo pálido em um rendimento de 24,8%.
[00154] RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,92 (s, 1H), 7,72-7,68 (m, 2H), 7,52 (dd,J=1,6, J=8,8,1H), 7,15 (d, J= 8,8,1H), 7,06-6,95 (m, 2H), 5,80 (d, J=7,2 Hz,1H),5,31-5,26 (m, 1H), 3,87 (dd, J=16,4 Hz, J=8,0 Hz,1H), 3,54 (dd, J=5,6 Hz, J=16,4Hz,1H).
[00155] Síntese de composto-8:
[00156] 8-2 (44 mg, 0,1 mmol) e pó de zinco (78 mg, 1,2 mmol) foram pesados em 6 ml de etanol, e algumas gotas de DMF foram adicionadas gota a gota para dissolver os mesmos. 1,5 ml de solução de ácido clorídrico a 6 N foi adicionado à temperatura ambiente com agitação, e aquecido até 50 °C para reagir ao longo da noite. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi neutralizada com solução de bicarbonato de sódio saturado, extraída com acetato de etila, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado até a secura e separado por cromatografia em coluna (PE: EA = 1: 1) para render 20 mg de produto em um rendimento de 48,8%. LC-MS (M+1)+ : 408,00.
[00157] RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,00 (s, 1H), 7,84 (d, J=8,4Hz,1H), 7,76 (d, J=8,8 Hz,1H), 7,71-7,59 (m, 2H), 7,52 (d, J=8,8Hz, J=2,0 Hz,1H), 7,13 (d, J=8,8 Hz,1H), 4,96 (d, J=9,2 Hz,1H), 3,49-3,43 (m, 1H), 3,36 ( m, 1H), 2,86 (d, J=10,0 Hz, J=10,8Hz,1H),1,45 (s, 2H).
[00158] 9.TRANS-(2RS,3RS)-8-CIANO-3-(2,4,5- TRIFLUOROFENIL)-2,3-DIHIDRO-1H-BENZO[F]-CROMAN-2-AMINA (COMPOSTO-9)
Figure img0033
[00159] Síntese de Intermediário 9-1:
[00160] TiCl4 (398,5 mg, 2,1mmol) e 1,1-diclorometil éter (126,5 mg, 1,1 mmol) foram pesados em 2 ml de diclorometano e agitados a 0 °C por 15 min. 6-ciano-2-naftol (169 mg, 1mmol) foi pesado em 6 ml de cloreto de metileno, adicionado gota a gota à solução de reação acima, e agitado a temperatura ambiente por 12 h. Após a conclusão da reação, 20 ml de solução de ácido clorídrico a 1 N foram adicionados, e extraídos com cloreto de metileno. A fase orgânica foi lavada com água e seca para render diretamente um produto de 350 mg em um rendimento de 75,4%. LC-MS: 196,05 (M-1)-.
[00161] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,22 (s, 1H), 10,76 (s, 1H), 9,11 (d, J =9,2Hz, 1H), 8,50 (d, J=2,0Hz, 1H), 8,22 (d, J=8,8Hz, 1H), 7,88 (dd, J=9,2Hz, J=2,4Hz, 1H), 7,39 (d, J=9,2Hz, 1H).
[00162] Síntese de Intermediário 9-2:
[00163] O composto 6-ciano-2-hidroxi-1-naftaldeído (197 mg, 1 mmol), composto 1-1 (609 mg, 3 mmols), DABCO (112 mg, 1 mmol) foram pesados, e aquecidos por micro-ondas até 11 °C e agitados por 25 min. Após a conclusão da reação, 10 ml de cloreto de metileno foram adicionados e a mistura foi separada diretamente por cromatografia em coluna para render 102 mg de sólidos amarelo pálido em um rendimento de 26,7%. LC-MS: 381,05 (M-1)-.
[00164] RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,80 (s, 1H), 8,19 (m, 2H), 7,93 (d, J=8,8Hz,1H), 7,82 (dd, J=9,2 Hz, J =1,6 Hz, 1H), 7,19 ( d, J=9,2 Hz, 1H), 7,09-7,00 (m, 3H).
[00165] Síntese de Intermediário 9-3:
[00166] 9-2 (176mg, 0,5mmol) foi pesado em um frasco de reação de 50 ml e dissolvido adicionando-se THF: CH3OH (10: 1,22 ml). Boro-hidreto de sódio (76 mg, 2 mmol) foi adicionado lentamente com agitação magnética à temperatura ambiente por 20 min. Após a conclusão da reação, uma pequena quantidade de água foi adicionada para arrefecer bruscamente a reação, o solvente foi evaporado até a secura sob pressão reduzida, e 10 ml de água foram adicionados e extraídos com acetato de etila (10 ml * 3). As fases orgânicas foram combinadas e separadas diretamente por cromatografia de coluna para render 57 mg de sólidos amarelo pálido em um rendimento de 32,2%.
[00167] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,57 (d, J=1,6Hz,1H), 8,09 (d, J=8,8Hz,1H), 7,98 (d, J=9,2 Hz,1H), 7,87 (d, J=8,8Hz, J=1,6Hz,1H), 7,80-7,70 (m, 2H), 7,36 (s, J=9,2 Hz,1H), 5,96 (d, J=8,0 Hz,1H), 5,85 (dd, J=6,8Hz, J=14,8Hz, 1H), 3,85 (d, J=7,2 Hz,2H).
[00168] Síntese de composto-9:
[00169] 9-3 (38,4 mg, 0,1 mmol) e pó de zinco (78 mg, 1,2 mmol) foram pesados em 10 ml de etanol, e agitados a temperatura ambiente. 1,5 ml de solução de ácido clorídrico a 6 N foi adicionado, e aquecido até 50 °C para reagir ao longo da noite. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi neutralizada com solução de bicarbonato de sódio saturado, extraída com acetato de etila, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado até a secura e separado por cromatografia em coluna (PE: EA = 1: 1) para render 17 mg de produto em um rendimento de 48%. LC-MS (M+1)+ : 355,10.
[00170] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,50 (d, J=1,6Hz,1H), 8,00 (d, J=8,8Hz,1H), 7,88 (d, J=8,8Hz,1H), 7,81 (d, J=8,8Hz, J=1,6Hz,1H), 7,72-7,59 (m,2H), 7,25 (d, J=8,8Hz,1H), 5,00 (d, J=9,2 Hz,1H), 3,45-3,36 ( m, 2H), 2,90 (d, J=8,8Hz, J=16Hz,1H).
[00171] 10.TRANS-(2RS,3RS)-8-HIDROXIFORMIL-3-(2,4,5- TRIFLUOROFENIL)-2,3-DIHIDRO-1H-BENZO[F]- CROMAN-2-AMINA (COMPOSTO-10)
Figure img0034
[00172] O Composto 9 (35,4 mg, 0,1 mmol) foi pesado em solução de ácido sulfúrico a 45% (1,8 ml) e agitado em refluxo ao longo da noite. Após a conclusão da reação, a mistura foi neutralizada com solução de bicarbonato de sódio saturado, extraída com acetato de etila e separada por cromatografia em coluna (DCM: CH3OH = 10: 1) para render 8 mg de um pó branco em um rendimento de 22%. LC-MS (M+1)+: 374,10
[00173] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,49 (d, J=1,6Hz,1H), 8,13 (dd, J=8,8Hz, J=1,6 Hz,1H), 7,87 (d, J=8,8Hz,1H), 7,79 (d, J=9,2 Hz,1H), 7,49-7,43 (m, 1H), 7,32-7,25 (m, 1H), 7,15 (d, J=8,8Hz, 1H), 5,17 (d, J=8,4Hz,1H), 4,6 ( s, 1H), 3,64 (m,1H), 3,44 (dd, J=8,8Hz, J=16,4 Hz, J=5,6Hz,1H, 3,05 (dd, J=16,4 Hz, J=9,2 Hz,1H).
[00174] 11.TRANS-(2RS,3RS)-9-CIANO-3-(2,4,5- TRIFLUOROFENIL)-2,3-DIHIDRO-1H-BENZO[F]-CROMAN-2-AMINA (COMPOSTO-11)
Figure img0035
[00175] Síntese de Intermediário 11-1:
[00176] 7-bromo-2-naftol (2,22 g, 10 mmols), CuCN (1,08 g, 12 mmols) foram pesados e dissolvidos em 3 ml de DMF. Sob uma atmosfera de argônio, a mistura foi aquecida até 160 °C por 3 horas. A reação foi monitorada até que a reação fosse concluída, e resfriada para a temperatura ambiente. 20 ml de água foram adicionados e extraídos com acetato de etila. A recristalização foi realizada em um sistema etanol-água para render 1,4 g de pó marrom em um rendimento de 83%.
[00177] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,18 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,97 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,91 (d, J=8,4Hz,1H), 7,52 (dd, J=8,4Hz, J =1,6Hz, 1H), 7,29-7,27 (m, 2H)
[00178] Síntese de Intermediário 11-2:
[00179] TiCl4 (3,99 mg, 21mmol) e 1,1-diclorometil éter (1,265 mg, 11 mmols) foram pesados em 20 ml de diclorometano e agitados a 0 °C por 15 min. 7-ciano-2-naftol (1,69 mg, 10mmol) foi pesado em 40 ml de cloreto de metileno, adicionado gota a gota à solução de reação acima, e agitado a temperatura ambiente por 12 h. Após a conclusão da reação, 20 ml de solução de ácido clorídrico a 1 N foram adicionados, e extraídos com cloreto de metileno. A fase orgânica foi lavada com água e seca para render diretamente um produto de 500 mg em um rendimento de 25,3%. LC-MS: 196,10 (M-1)-.
[00180] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,11 (s, 1H), 10,77 (s, 1H), 8,25 (d, J=9,2 Hz, 1H), 8,22 (d, J=8,8Hz, 1H), 8,10 (d, J=8,4Hz, 1H), 7,74 (dd, J=8,4Hz, J=1,6Hz,1H), 7,45 (d, J=9,2 Hz, 1H)
[00181] Síntese de Intermediário 11-3:
[00182] O composto 7-ciano-2-hidroxi-1-naftaldeído (197 mg, 1 mmol), 1-1 (609 mg, 3 mmols), DABCO (112 mg, 1 mmol) foram pesados, e aquecidos por micro-ondas até 11 °C e agitados por 25 min. Após a conclusão da reação, 10 ml de cloreto de metileno foram adicionados e a mistura foi separada diretamente por cromatografia em coluna para render 112 mg de sólidos amarelo pálido em um rendimento de 29,3%. LC-MS: 383,15 (M+1)+, 381,00 (M-1)-.
[00183] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,21 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,16 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,76-7,71 (m, 1H), 7,69-7,61 (m, 1H), 7,35 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,06 (s, 3H).
[00184] Síntese de Intermediário 11-4:
[00185] 11-3 (176mg, 0,5mmol) foi pesado em um frasco de reação de 50 ml e dissolvido adicionando-se THF: CH3OH (10: 1,22 ml). Boro-hidreto de sódio (76 mg, 2 mmol) foi adicionado lentamente com agitação magnética à temperatura ambiente por 20 min. Após a conclusão da reação, uma pequena quantidade de água foi adicionada para arrefecer bruscamente a reação, o solvente foi evaporado até a secura sob pressão reduzida, e 10 ml de água foram adicionados e extraídos com acetato de etila (10 ml * 3). As fases orgânicas foram combinadas e separadas diretamente por cromatografia de coluna para render 57 mg de sólidos amarelo pálido em um rendimento de 32,2%.
[00186] Síntese de composto-11:
[00187] 11-4 (38,4 mg, 0,1 mmol) e pó de zinco (78 mg, 1,2 mmol) foram pesados em 10 ml de etanol, e agitados a temperatura ambiente. 1,5 ml de solução de ácido clorídrico a 6 N foi adicionado, e aquecido até 50 °C para reagir ao longo da noite. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi neutralizada com solução de bicarbonato de sódio saturado, extraída com acetato de etila, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado até a secura e separado por cromatografia em coluna (PE: EA = 1: 1) para render 17 mg de produto em um rendimento de 48%. LC-MS (M+1)+ : 355,10.
[00188] 12. (2S,3R)-8,9-DIMETOXI-3-(2,4,5-TRIFLUOROFENIL)- 2,3-DIHIDRO-1H-BENZO[F]-CROMAN-2 -AMINA (COMPOSTO-12)
Figure img0036
[00189] Síntese de Intermediário 12-1:
[00190] 1,1-diclorometil éter (0,62 g, 0,0054 mol) foi pesado em um frasco de fundo redondo de 250 ml e dissolvido em uma quantidade adequada de diclorometano. Tetracloreto de titânio (2,0 g, 0,0102 mol) foi adicionado a 0 °C, e agitado a 0 °C por 15 min. 6,7-dimetoxi-2-naftol (1 g, 0,0049 mol) foi pesado e dissolvido em uma quantidade adequada de cloreto de metileno e adicionado gota a gota à solução acima. A solução foi alterada de amarelo pálido para vermelho em cor. Mediante a adição, a solução foi permitida reagir ao longo da noite à temperatura ambiente. Após a conclusão da reação, a solução foi despejada em 50 ml de solução de ácido clorídrico a 1 N, agitada a temperatura ambiente por 1 h, e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com salmoura saturada e seca sobre sulfato de sódio anidro. A solução foi evaporada até a secura e separada por cromatografia em coluna obtendo-se, desse modo, o produto. LC-MS: 233,10 (M+1)+, 231,10 (M-1)-.
[00191] RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 12,85 (s, 1H), 10,75 (s, 1H), 7,82 (d, J = 9,2 Hz, 1H ), 7,64 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,99 (d, J = 8,8, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,99 (s, 3H)
[00192] Síntese de Intermediário 12-2:
[00193] 6,7-dimetoxi-2-ciano-1-naftaldeído (200 mg, 0,8618 mmol), Composto 1-1 (875 mg, 4,3103 mmols), DABCO (97 mg, 0,8661 mmols) foram pesados em um tubo de pressão, misturados homogeneamente e comprimidos firmemente. Sob condições de micro-ondas, a reação foi realizada a 120 °C por 30 min. Após a conclusão da reação, os sólidos foram dissolvidos em cloreto de metileno e separados por cromatografia em coluna (DCM: PE = 1: 2) para render o produto. LC-MS: 418,10 (M+1)+.
[00194] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,12 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,75-7,68 (m, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,53-7,46 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,87 (s, 3H).
[00195] Síntese de Intermediário 12-3:
[00196] Composto 47 (50 mg, 0,1200 mmol) foi pesado em um frasco de fundo redondo de 50 ml e 5 ml de uma mistura de THF/CH3OH (10: 1) foram adicionados no frasco para dissolver o sólido. Boro-hidreto de sódio (10 mg, 0,2642 mmol) foi adicionado em porções. Um tubo de secagem foi instalado na boca da garrafa, e a reação foi realizada por 20 min a temperatura ambiente e sob pressão normal. Após a reação ser concluída, água foi adicionada na solução de reação para arrefecer a reação, extraída com acetato de etila, e seca sobre sulfato de sódio anidro. A solução foi evaporada até a secura a vácuo, e utilizada diretamente na etapa seguinte.
[00197] Síntese de Intermediário 12-4:
[00198] O composto obtido acima foi dissolvido em 50 ml de etanol. Pó de Zn (8,35 mg, 1,285 mmol) e 2 N de solução de HCl a 6 N foram adicionados e reagidos a 50 °C por 2 h. A solução de reação foi neutralizada com solução de bicarbonato de sódio saturado, extraída com acetato de etila, seca sobre sulfato de sódio anidro. A solução foi evaporada até a secura e separada por cromatografia em coluna (PE: EA = 2: 1) para render um produto branco. LC-MS (M+1)+: 390,15.
[00199] RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 7,70-7,57 (m, 2H), 7,55 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,87 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,44-3,38 (m, 1H), 3,32 (dd, J1 = 15,0 Hz, J2 = 5,6 Hz, 1H), 2,82 (dd, J1 = 16,4 Hz, J2= 10,0 Hz, 1H), 1,62 (s, 2H).
[00200] Composto 12: O Composto 12 obtido a partir do composto 12-4 de configuração trans através de resolução por coluna quiral
[00201] 13.TRANS-(2RS,3RS)-9-(4- (METANOSSULFONIL)FENILA)-3-(2,4,5-TRIFLUOROFENIL)-2,3-DIHIDRO- 1H-BENZO[F]-CROMAN-2-AMINA (COMPOSTO-13)
Figure img0037
[00202] Síntese de Intermediário 13-1:
[00203] 8-2 (300 mg, 0,69 mmol), ácido 4- metanossulfonilfenilborônico (276 mg, 1,38 mmol) foram dissolvidos em tolueno (2,8 ml). À solução foi adicionado tetrafenilfenilfosfina paládio a 5% (39,9 mg). Argônio foi borbulhado por 15 min. A reação foi realizada a 80 °C por 1 h sob atmosfera de argônio. Uma solução de NaHCO3 (2 M, 1,4 ml) e etanol (1,4 ml) foram adicionados com uma seringa e a reação foi realizada por mais 24 h. Após a conclusão da reação, uma quantidade adequada de água foi adicionada à solução, e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com água várias vezes e com solução de NaCl aquosa saturada, e seca sobre Na2CO3 anidro. 274 mg de produto foram obtidos através de cromatografia em coluna (éter de petróleo: acetato de etila = 2: 1) em um rendimento de 77,7%. LC-MS: 512,10 (M+1)+.
[00204] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,30 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,25 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,09 (d, J = 8,8 Hz, 2H ), 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,90 (dd, J1 = 8,0 Hz, J2 = 1,2 Hz, 1H), 7,73-7,67 (m, 1H), 7,71-7,54 (m, 1H), 7,19 (d, J = 9,2 Hz, 1H ), 7,03 (s, 1H), 3,30 (s, 3H)
[00205] Síntese de Intermediário 13-2:
[00206] O Composto 7 (250 mg, 0,4892 mmol) foi dissolvido em 3 ml de metanol anidro e 30 ml de tetrahidrofurano anidro foram adicionados. Boro-hidreto de sódio (74 mg, 1,955 mmol) foi adicionado em porções e agitado a temperatura ambiente por cerca de 20 min. Quando a reação foi concluída, o solvente foi evaporado até a secura, e o resíduo foi utilizado diretamente na reação seguinte.
[00207] Síntese de composto 13:
[00208] O Composto 8 (250 mg, 0,5175 mmol) foi dissolvido em 5 ml de etanol, e à solução foram adicionados 12 ml de ácido clorídrico a 6 N e pó de zinco (406,1 mg, 6,210 mmols). A reação foi realizada através de aquecimento a 55 °C ao longo da noite até que a solução de reação se tornasse uma solução límpida. Após a reação ser concluída, NaHCO3 saturado foi adicionado à solução, e a solução foi neutralizada, extraída com acetato de etila, lavada com salmoura saturada e seca sobre Na2SO4 anidro. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em acetato de etila: éter de petróleo = 1: 2 para se obter o produto. LC-MS (M+1)+ : 484,20.
[00209] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,15 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,05 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H ), 7,08-7,77 (m, 2H), 7,72-7,65 (m, 1H), 7,63-7,58 (m, 1H), 7,15 (d, J = 8,8 Hz, 1H ), 4,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,58-3,46 (m, 1H), 3,26 (s, 3H), 3,01-2,95 (m, 1H)
[00210] 14. (2S,3R)-9-(3-(METANOSSULFONIL)FENILA)-3-(2,4,5- TRIFLUOROFENIL)-2,3-DIHIDRO-1H-BENZO[F]-CROMAN-2-AMINA (COMPOSTO-14)
Figure img0038
[00211] Síntese de Intermediário 14-1:
[00212] 8-2 (500 mg, 1,15 mmol), ácido 3- metanossulfonilfenilborônico (459,8 mg, 2,30 mmols) foram dissolvidos em tolueno (4,6 ml). À solução foi adicionado tetrafenilfenilfosfina paládio a 5% (66,4 mg). Argônio foi borbulhado por 15 min. A reação foi realizada a 80 °C por 1 h sob atmosfera de argônio. Uma solução de NaHCO3 (2 M, 2,3 ml) e etanol (2,3 ml) foram adicionados com uma seringa e a reação foi realizada por mais 24 h. Após a conclusão da reação, uma quantidade adequada de água foi adicionada à solução, e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com água várias vezes e com solução de NaCl aquosa saturada, e seca sobre Na2CO3 anidro. O produto foi obtido através de cromatografia em coluna (éter de petróleo: acetato de etila = 2: 1). LC-MS: 512,10 (M+1)+.
[00213] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,30 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,34 (d, J = 8,80 Hz, 1H ), 8,09 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,07 ( d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,01 ( d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,92 (dd, J1 = 8,0 Hz, J2 = 1,6 Hz, 1H), 7,84 ( t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,77-7,67 (m, 1H), 7,63-7,57 (m, 1H), 7,19 (d, J = 8,8 Hz, 1H ), 7,03 (s, 1H), 3,36 (s, 3H)
[00214] Síntese de Intermediário 14-2:
[00215] 14-1 (250 mg, 0,4892 mmol) foi dissolvido em 3 ml de metanol anidro e 30 ml de tetrahidrofurano anidro foram adicionados. Boro- hidreto de sódio (74 mg, 1,955 mmol) foi adicionado em porções e agitado a temperatura ambiente por cerca de 20 min. Quando a reação foi concluída, água foi adicionada para arrefecer bruscamente a reação, o solvente foi evaporado até a secura, e o resíduo foi extraído por acetato de etila. A fase orgânica foi seca sobre Na2CO3, evaporada até a secura, e utilizada diretamente na reação seguinte.
[00216] Síntese de composto 14:
[00217] 14-2 (250 mg, 0,5175 mmol) foi dissolvido em 5 ml de etanol, e à solução foram adicionados 12 ml de ácido clorídrico a 6 N e pó de zinco (406,1 mg, 6,210 mmol). A reação foi realizada através de aquecimento a 55 °C ao longo da noite até que a solução de reação se tornasse uma solução límpida. Após a reação ser concluída, NaHCO3 saturado foi adicionado à solução, e a solução foi neutralizada, extraída com acetato de etila, lavada com salmoura saturada e seca sobre Na2SO4 anidro. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em acetato de etila: éter de petróleo = 1: 2 para se obter um produto branco. LC-MS: 484,10 (M+1)+.
[00218] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,32 (s, 1H), 8,21 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H ), 7,98 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,83-7,78 (m, 3H), 7,73-7,69 (m, 1H), 7,67-7,61 (m, 1H), 7,14 (d, J = 8,8 Hz, 1H ), 4,97 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,58-3,52 (m, 1H), 3,50-3,44 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 2,98 (dd, J1= 16,2 Hz, J2 = 10,0 Hz, 1H )
[00219] O Composto 14 foi obtido a partir do produto de configuração trans através de resolução por coluna quiral.
[00220] 15. TRANS-(2RS,3RS)-3-(2,4,5-TRIFLUOROFENIL)-2,3- DIHIDRO-1H-BENZO[F]-CROMAN-2-AMINA (COMPOSTO-15)
Figure img0039
[00221] Síntese de Intermediário 15-1:
[00222] O composto 2-hidroxi-1-naftaldeído (6 g, 34,87 mmols), composto 1-1 (6,37 g, 31,32 mmols), DABCO (3,9 g, 34,87 mmols) foram pesados em um frasco de fundo redondo de 250 ml. 100 ml de acetato de etila foram adicionados e aquecidos até 70 °C com agitação ao longo da noite sob uma atmosfera de argônio. Após a conclusão da reação, acetato de etila foi evaporado até a secura, e uma quantidade adequada de diclorometano foi adicionada para dissolver o resíduo. 1,5 g de sólidos vermelhos foi obtido por cromatografia em coluna em um rendimento de 13%. LC-MS: 358,10 (M+1)+.
[00223] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,02 (s, 1H), 8,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,75-7,64 (m, 2H), 7,64-7,57 (m, 1H), 7,53 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H).
[00224] Síntese de Intermediário 15-2:
[00225] 15-1 (1,2 g, 3,4 mmols) foi pesado em um frasco de reação de 100 ml e dissolvido adicionando-se THF/CH3OH (10: 1,55 ml). Boro-hidreto de sódio (0,38 g, 10,1 mmols) foi adicionado lentamente com agitação magnética à temperatura ambiente por 20 min. Após a conclusão da reação, uma pequena quantidade de água foi adicionada para arrefecer bruscamente a reação, o solvente foi evaporado até a secura sob pressão reduzida, e 10 ml de água foram adicionados e extraídos com acetato de etila (10 ml * 3). As fases orgânicas foram combinadas e secas sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado até a secura e o resíduo foi utilizado diretamente na etapa seguinte.
[00226] Síntese de composto 15:
[00227] O produto cru obtido acima 15-2 foi dissolvido em 10 ml de etanol, e à solução foram adicionados 6 ml de ácido clorídrico a 6 N e pó de zinco (1,10 g, 1,70 mmol). A reação foi realizada a temperatura ambiente e sob pressão normal ao longo da noite até que a solução de reação se tornasse uma solução límpida. Após a reação ser concluída, NaHCO3 saturado foi adicionado à solução, e a solução foi neutralizada, extraída com acetato de etila, lavada com salmoura saturada e seca sobre Na2SO4 anidro. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em acetato de etila: éter de petróleo = 1: 2 para se obter 920 mg de um produto branco em um rendimento de duas etapas de 84%. LC-MS: 330,10 (M+1)+.
[00228] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 7,87 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,70-7,59 (m, 2H), 7,55 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,93 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,45-3,34 (m, 2H), 2,88 (dd, J1 = 15,8 Hz, J2 = 9,2 Hz, 1H), 1,69 (s, 2H).
[00229] 16. N-((2S,3R)-2-AMINO-3-(2,4,5-TRIFLUOROFENIL)-2,3- DIHIDRO-1H-BENZO[F]-CROMAN-8)-METANOSSULFONAMIDA (COMPOSTO-16)
Figure img0040
[00230] Síntese de Intermediário 16-1:
[00231] O composto 6-metoxi-2-naftalamina (7 g, 0,04044 mol), trietilamina (6 g, 0,06067 mol) foram pesados em um frasco de reação de 100 ml. 15 ml de cloreto de metileno foram adicionados ao frasco de reação e reagidos a 0 °C por 15 min. Cloreto de metanossulfonila (7 g, 0,06067 mol) foi adicionado gota a gota e reagido a 0 °C por 30 min. A reação foi monitorada por TLC, e após a conclusão da reação, uma quantidade adequada de hidróxido de sódio aquoso foi adicionada, extraída por acetato de etila, lavada com salmoura saturada, e seca sobre sulfato de sódio anidro. A solução foi evaporada até a secura, e 5,6 g de sólidos roxos foram obtidos por cromatografia em coluna (PE: EA = 2: 1) em um rendimento de 55,2%. LC-MS: 252,10 (M+1)+, 250,10 (M-1)+.
[00232] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,78 (s, 1H), 7,79 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 1,6 Hz, 1H ), 7,35 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1H), 7,29 ( d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,15 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 3,86 ( s, 3H), 3,00 (s, 3H).
[00233] Síntese de Intermediário 16-2:
[00234] 1,1-diclorometil éter (1,374 g, 0,0118 mol) foi pesado em um frasco em formato de berinjela de 250 ml, e dissolvido adicionando-se 30 ml de diclorometano. TiCl4 (2,2 ml, 0,0199 mol) foi adicionado na solução e agitado a 0 °C por 15 min. O Composto 16-1 (2 g, 0,0080 mol) foi pesado em uma quantidade adequada de cloreto de metileno e adicionado gota a gota à solução de reação acima. A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 36 h. Após a conclusão da reação, uma quantidade adequada de solução de ácido clorídrico a 1 N foi adicionada, extraída por acetato de etila, seca sobre sulfato de sódio anidro e separada por cromatografia em coluna (PE: EA = 2: 1) para render 1,515 g como sólidos brancos em um rendimento de 68,2%. LC-MS: 280,10 (M+1)+, 278,05 (M-1)+
[00235] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,74 (s, 1H), 9,98 (s, 1H), 9,06 (d, J = 9,2, 1H), 8,25 (d, J = 9,2 Hz, 1H ), 7,72 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,50 (dd, J1 = 9,2 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,06 (s, 3H).
[00236] Síntese de Intermediário 16-3:
[00237] O Composto 16-2 (1,5 g, 0,0054 mol) foi pesado em um frasco de reação de 250 ml e uma quantidade adequada de cloreto de metileno seco foi adicionada ao frasco de reação até que o substrato fosse completamente dissolvido. AlCl3 (4,869 g, 0,03652 mmol) foi adicionado em porções. Um tubo de secagem foi instalado na boca do frasco, e a reação foi realizada por 36 h a temperatura ambiente e sob pressão normal. Após a reação ser concluída, uma quantidade adequada de água foi adicionada na solução de reação, agitada por um certo tempo, extraída com acetato de etila, lavada com salmoura saturada, e seca sobre sulfato de sódio anidro. A solução foi evaporada até a secura a vácuo, e 1,021 g de sólidos laranjas foi obtido por cromatografia em coluna (PE: EA = 1: 1) em um rendimento de 71,6%. LC-MS: 266,10 (M+1)+, 264,00 (M-1)-.
[00238] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,83 (s, 1H), 10,78 (s, 1H), 9,91 (s, 1H), 8,93 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,48 (dd, J1 = 9,2 Hz, J2 =2,4 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,04 (s, 1H).
[00239] Síntese de Intermediário 16-4:
[00240] O composto 2-hidroxi-6-metanossulfonamido-1-naftaldeído (900 mg, 3,3957 mmols), composto 1-1 (1,032 g, 5,0936 mmols), DABCO (380 mg, 3,3957 mmols) foram pesados em um frasco de fundo redondo de 50 ml. Uma quantidade adequada de EA foi adicionada e agitada a 70 °C ao longo da noite. Após a conclusão da reação, 850 mg de sólidos vermelhos escuros foram obtidos por cromatografia em coluna (diclorometano: éter de petróleo = 2: 1) em um rendimento de 52,7%. LC-MS: 449,00 (M-1)-.
[00241] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,03 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,39 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,76-7,68 (m, 2H), 7,63-7,54 (m, 2H), 7,14 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 3,07 (s, 1H).
[00242] Síntese de Intermediário 16-5:
[00243] 16-4 (800 mg, 1,777 mmol) foi pesado em um frasco de fundo redondo de 250 ml e THF/CH3OH (10: 1,55 ml) foi adicionado para dissolver os sólidos. Boro-hidreto de sódio (673 mg, 17,77 mmols) foi adicionado na solução em porções. Um tubo de secagem foi instalado na boca da garrafa, e a reação foi realizada por 20 min a temperatura ambiente e sob pressão normal. A cor da solução de reação foi alterada de vermelho escuro para amarelo pálido. Após a reação ser concluída, água foi adicionada na solução de reação para arrefecer a reação, extraída com acetato de etila, e seca sobre sulfato de sódio anidro. A solução foi evaporada até a secura a vácuo, e utilizada diretamente na etapa seguinte.
[00244] Síntese de composto 16:
[00245] O composto obtido acima foi dissolvido em 40 ml de etanol, e à solução foram adicionados pó de zinco (1150 mg, 17,692 mmols) e 10 ml de 6 N HCl a 6 N. A reação foi realizada a temperatura ambiente e sob pressão normal por 2 a 3 h. Depois disso, a solução de reação foi neutralizada com NaHCO3 aquoso saturado, extraída com acetato de etila e seca sobre Na2SO4 anidro. A solução foi evaporada até a secura e separada por cromatografia em coluna (PE: EA = 1: 2) para se obter 170 mg de um produto branco em um rendimento de duas etapas de 22,7%. LC-MS: 423,10 (M+1)+.
[00246] RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 7,84 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,69-7,62 (m, 3H), 7,62-7,58 (m, 1H), 7,44 (dd, J1 = 9,0 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,92 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,44-3,40 (m, 1H), 3,34 (dd, J1 = 16,3 Hz, J2 = 6,0 Hz, 1H), 3,01 (s, 3H), 2,86 (dd, J1 = 16,3 Hz, J2= 10,5 Hz, 1H).
[00247] O Composto 16 foi obtido a partir do produto de configuração trans através de resolução por coluna quiral.
[00248] 17.(2S,3R)-8-METANOSSULFONIL-3-(2,4,5- TRIFLUOROFENIL)-2,3-DIHIDRO-1H-BENZO[F]-CROMAN-2-AMINA (COMPOSTO-17)
Figure img0041
[00249] Síntese de Intermediário 17-1:
[00250] 1,1-diclorometil éter (4,8 g, 0,04224 mol) foi pesado em um frasco em formato de berinjela de 500 ml, e dissolvido adicionando-se 30 ml de diclorometano. TiCl4 (14 g, 0,07040 mol) foi adicionado na solução e agitado a 0 °C por 15 min. 6-metoxi-2-metanossulfonilnaftaleno (4 g, 0,01693 mol) foi pesado em uma quantidade adequada de cloreto de metileno e adicionado gota a gota à solução de reação acima. A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 36 h. A reação foi monitorada por TLC, e após a conclusão da reação, uma quantidade adequada de solução de ácido clorídrico a 1 N foi adicionada para ajustar o pH < 7, extraída por diclorometano, lavada com salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro e separada por cromatografia em coluna ou recristalização para render 3,275 g de produto como sólidos brancos (parcialmente avermelhados) em um rendimento de 73,5%.
[00251] Síntese de Intermediário 17-2:
[00252] 2-metoxi-6-metanossulfonil naftaleno-1-naftaldeído (3,2 g, 0,01211 mol) foi adicionado em 250 ml de diclorometano seco; AlCl3 (18,2529 g, 0,1369 mol) foi adicionado em porções, e a mistura foi agitada a temperatura ambiente e sob pressão normal por 36 h. Após a conclusão da reação, a solução de reação foi despejada em salmoura e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com salmoura saturada duas vezes, seca sobre sulfato de sódio anidro, seca a vácuo para se obter sólidos, que foram separados por cromatografia em coluna (PE: EA = 3: 1) para render 1,250 g de sólidos brancos em um rendimento de 41,25%.
[00253] Síntese de Intermediário 17-3:
[00254] O composto 6-metanossulfonilnaftaleno-1-formil-2-naftol (1,250 g, 0,0062 mol), composto 1-1 (1,851 g, 0,0074 mmol), DABCO (652 mg, 6,2 mmols) foram pesados em um frasco em formato de berinjela de 50 ml. Uma quantidade adequada de EA foi adicionada para dissolver os sólidos e aquecida até o refluxo. Após a conclusão da reação, 0,5 g de sólidos vermelhos foi obtido por cromatografia em coluna (DCM: PE = 1: 1) em um rendimento de 18,6%.
[00255] Síntese de Intermediário 17-4:
[00256] O composto (0,5 g, 0,0012 mol) foi pesado em um frasco de fundo redondo de 250 ml e THF/CH3OH (10: 1,150 ml) foi adicionado para dissolver os sólidos. Boro-hidreto de sódio (459 mg, 0,0121 mmols) foi adicionado na solução em porções. Um tubo de secagem foi instalado na boca da garrafa, e a cor de solução de reação foi rapidamente alterada de laranja claro para amarelo pálido. A reação foi realizada por 20 min a temperatura ambiente e sob pressão normal. Após a reação ser concluída, água foi adicionada na solução de reação para arrefecer a reação, extraída com acetato de etila, e seca sobre sulfato de sódio anidro. A solução foi evaporada até a secura a vácuo, e utilizada diretamente na etapa seguinte.
[00257] Síntese de composto 17:
[00258] O composto obtido acima foi dissolvido em 30 ml de etanol, e à solução foram adicionados pó de zinco (1,388 g, 21,353 mmols) e 6 ml de 6 N HCl a 6 N. A reação foi realizada a temperatura ambiente e sob pressão normal por 2 a 3 h. A reação foi monitorada por TLC, e após a conclusão da reação, a solução de reação foi neutralizada com NaHCO3 aquoso saturado, extraída com diclorometano, lavada com salmoura saturada, e seca sobre Na2SO4 anidro. A solução foi evaporada até a secura e separada por cromatografia em coluna (PE: EA = 1: 1) para se obter 450 mg de um produto branco (produto cru).
[00259] O Composto 17 foi obtido a partir do produto de configuração trans através de resolução por coluna quiral.
[00260] RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 8,52 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,97 (dd, J1 = 8,5 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1H), 7,72-7,67 (m, 1H), 7,66-7,60 (m, 1H), 7,26 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,99 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,47-3,43 (m, 1H), 3,42 (dd, J1 = 17,5 Hz, J2 = 5,5 Hz, 1H), 3,26 (s, 3H), 2,93 (dd, J1 = 15,8 Hz, J2= 10,0 Hz, 1H), 1,74 (s, 2H).
[00261] 18.TRANS-(2RS,3RS)-8-MORFOLIN-3-(2,4,5- TRIFLUOROFENIL)-2,3-DIHIDRO-1H-BENZO[F]-CROMAN-2-AMINA (COMPOSTO-18)
Figure img0042
[00262] Síntese de Intermediário 18-1:
[00263] 1,1-diclorometil éter (3,65 g, 0,0318 mol) foi pesado em um frasco em formato de berinjela de 500 ml, e dissolvido adicionando-se 30 ml de diclorometano. TiCl4 (5,8 ml, 0,0530 mol) foi adicionado na solução e agitado a 0 °C por 15 min. 6-bromo-2-metoxinaftaleno (5 g, 0,0212 mol) foi pesado em uma quantidade adequada de cloreto de metileno e adicionado gota a gota à solução de reação acima. A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 36 h. Após a conclusão da reação, uma quantidade adequada de solução de ácido clorídrico a 1 N foi adicionada, extraída por acetato de etila, seca sobre sulfato de sódio anidro e separada por cromatografia em coluna (PE: EA = 4: 1) para render 3,145 g de produto amarelo pálido em um rendimento de 56,2%. LC- MS: 265,00 (M+1)+.
[00264] RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 10,83 (s, 1H), 9,15 (d, J = 9,2, 1H), 7,92 (d, J = 9,2 Hz, 1H ), 7,89 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,64 (dd, J1 = 9,2 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H).
[00265] Síntese de Intermediário 18-2:
[00266] 6-bromo-2-metoxi-1-naftaldeído 18-1 (3,145 g, 0,0119 mol), etileno glicol (4,437 g, 0,0715 mol), ácido p-toluenossulfônico (123 mg, 0,0007 mol) foram adicionados em um frasco de reação de 100 ml. Uma quantidade adequada de tolueno foi adicionada na garrafa, e um separador de água foi instalado. A reação foi realizada a 150 °C sob condições de refluxo ao longo da noite. Após a conclusão da reação, um NaOH aquoso foi adicionado na solução para ajustar o pH > 7, extraído por acetato de etila, lavado com salmoura saturada, seco sobre sulfato de sódio anidro. A solução foi evaporada até a secura e separada por cromatografia em coluna (PE: EA = 6: 1) para render 2,275 g de sólidos amarelo pálido em um rendimento de 67%. LC-MS: 309,05 (M+1)+.
[00267] Síntese de Intermediário 18-3:
[00268] O Composto 18-2 (2,28 g, 0,0074 mol), Xantphos (0,214 g, 0,0004 mol), acetato de paládio (0,083 g, 0,0004 mol), carbonato de césio (4,824 g, 0,0148 mol) foram pesados em uma garrafa de duas bocas de 100 ml. Argônio foi utilizado para esvaziar a garrafa. Sob aspiração, 10 ml de tolueno foram adicionados com uma seringa e morfolina (0,967 g, 0,0111 mol) foi injetada. A aspiração foi continuada e argônio foi utilizado para esvaziar a garrafa por 30 min. Sob atmosfera de argônio, a reação foi realizada a 80 °C ao longo da noite. A reação foi monitorada por TLC. Após a reação ser concluída, uma quantidade adequada de água foi adicionada, extraída por acetato de etila, lavada com salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro, e separada por cromatografia em coluna (PE: EA = 2: 1) para render sólidos amarelos, que podem ser utilizados diretamente na etapa seguinte.
[00269] Síntese de Intermediário 18-4:
[00270] O Composto 27-3 foi pesado em um frasco de reação, uma quantidade adequada de etanol foi adicionada, e uma quantidade adequada de ácido clorídrico a 1N foi adicionada na solução de reação. A mistura de reação foi aquecida até o refluxo a 60 °C por 2 a 3 h. Após a reação ser concluída, uma quantidade adequada de NaOH aquoso foi adicionada, e sólidos amarelo claro foram precipitados. Os sólidos foram filtrados por sucção e a torta de filtrado foi separada por cromatografia em coluna (PE: EA = 2: 1) para render 1,6 g de sólidos amarelo claro em um rendimento de duas etapas de 80%. LC- MS: 272,20 (M+1)+.
[00271] RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 10,85 (s, 1H), 9,18 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,38 (dd, J1 = 9,6 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 7,24 ( d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,02 ( s, 3H), 3,91 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,24 (t, J = 4,8 Hz, 4H).
[00272] Síntese de Intermediário 18-5:
[00273] 2-metoxi-6-morfolina-1-naftaleno-formaldeído 18-4 (1,6 g, 0,0059 mol) foi pesado em um frasco de reação de 250 ml, e uma quantidade adequada de cloreto de metileno seco foi adicionada ao frasco de reação até que o substrato fosse completamente dissolvido. AlCl3 (4,869 g, 0,03652 mmol) foi adicionado na solução de reação em porções. Um tubo de secagem foi instalado na boca do frasco, e a reação foi realizada por 36 h a temperatura ambiente e sob pressão normal. Após a reação ser concluída, uma quantidade adequada de água foi adicionada na solução de reação, agitada por um certo tempo, extraída com acetato de etila, lavada com salmoura saturada, e seca sobre sulfato de sódio anidro. A solução foi evaporada até a secura a vácuo, e 720 mg de sólidos amarelos foram obtidos por cromatografia em coluna (PE: EA = 1: 1) em um rendimento de 47%. LC-MS: 258,10 (M+1)+, 256,15 (M-1)-.
[00274] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,66 (s, 1H), 10,77 (s, 1H), 8,80 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,47 (dd, J1 = 9,6 Hz, J2 =2,4 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,79 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 3,18 (t, J = 4,4 Hz, 4H).
[00275] Síntese de Intermediário 18-6:
[00276] O composto 2-hidroxi-6-morfolina-1-naftaldeído (720 mg, 2,800 mmols), composto 1-1 (568 mg, 2,798 mmols), DABCO (313 mg, 2,795 mmols) foram pesados em um frasco de fundo redondo de 50 ml. Uma quantidade adequada de EA foi adicionada e agitada a 70 °C ao longo da noite. Após a conclusão da reação, 350 mg de sólidos vermelhos escuros foram obtidos por cromatografia em coluna (diclorometano: éter de petróleo = 1: 1) em um rendimento de 28,3%. LC-MS: 443,10 (M+1)+.
[00277] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,96 (s, 1H), 8,26 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,74-7,67 (m, 1H), 7,57-7,50 (m, 2H), 7,23 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 3,80 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 3,22 (t, J = 4,4 Hz, 4H).
[00278] Síntese de Intermediário 18-7:
[00279] O Composto 18-6 (350 mg, 0,7917 mmol) foi pesado em um frasco de fundo redondo de 250 ml e THF/CH3OH (10: 1,33 ml) foi adicionado para dissolver os sólidos. Boro-hidreto de sódio (200 mg, 5,284 mmols) foi adicionado na solução em porções. Um tubo de secagem foi instalado na boca da garrafa, e a reação foi realizada por 20 min a temperatura ambiente e sob pressão normal. A cor da solução de reação foi alterada de vermelho escuro para amarelo pálido. Após a reação ser concluída, água foi adicionada na solução de reação para arrefecer a reação, extraída com acetato de etila, e seca sobre sulfato de sódio anidro. A solução foi evaporada até a secura a vácuo, e utilizada diretamente na etapa seguinte.
[00280] Síntese de Composto 18:
[00281] O composto obtido acima foi dissolvido em 30 ml de etanol, e à solução foram adicionados pó de zinco (835 mg, 12,85 mmols) e 6 ml de 6 N HCl a 6 N. A reação foi realizada a temperatura ambiente e sob pressão normal por 2 a 3 h. Depois disso, a solução de reação foi neutralizada com NaHCO3 aquoso saturado, extraída com acetato de etila e seca sobre Na2SO4 anidro. A solução foi evaporada até a secura e separada por cromatografia em coluna (PE: EA = 1: 2) para se obter 80 mg de um produto amarelo pálido em um rendimento de duas etapas de 26,7%.
[00282] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,72 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,70-7,58 (m, 2H), 7,55 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,40 (dd, J1 = 9,2 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,87 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,79 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 3,43-3,39 (m, 2H), 3,18 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 2,83 (dd, J1 = 16,4 Hz, J2 = 10,0 Hz, 1H), 1,74 (s, 2H).
[00283] 19. (2S,3R)-9-METOXI-8-METANOSSULFONIL-3-(2,4,5- TRIFLUOROFENIL)-2,3-DIHIDRO-1H-BENZO[F]-CROMAN-2-AMINA (COMPOSTO-19)
Figure img0043
[00284] Síntese de Intermediário 19-1:
[00285] 1,1-diclorometil éter (4,8 g, 0,04224 mol) foi pesado em um frasco em formato de berinjela de 500 ml , e dissolvido adicionando-se 30 ml de diclorometano. TiCl4 (14 g, 0,07040 mol) foi adicionado na solução e agitado a 0 °C por 15 min. 2,7-metoxi-6-metanossulfonilnaftaleno (4 g, 0,01693 mol) foi pesado em uma quantidade adequada de cloreto de metileno e adicionado gota a gota à solução de reação acima. A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 36 h. A reação foi monitorada por TLC, e após a conclusão da reação, uma quantidade adequada de solução de ácido clorídrico a 1 N foi adicionada para ajustar o pH < 7, extraída por diclorometano, lavada com salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro e separada por cromatografia em coluna ou recristalização para render 3,275 g de produto como sólidos brancos (parcialmente avermelhados) em um rendimento de 73,5%.
[00286] Síntese de Intermediário 19-2:
[00287] O Composto 19-1 (3,2 g, 0,01211 mol) foi adicionado em 250 ml de diclorometano seco; AlCl3 (18,2529 g, 0,1369 mol) foi adicionado em porções, e a mistura foi agitada a temperatura ambiente e sob pressão normal por 36 h. Após a conclusão da reação, a solução de reação foi despejada em salmoura e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com salmoura saturada duas vezes, seca sobre sulfato de sódio anidro, seca a vácuo para se obter sólidos, que foram separados por cromatografia em coluna (PE: EA = 3: 1) para render 1,250 g de sólidos brancos em um rendimento de 41,25%.
[00288] Síntese de Intermediário 19-3:
[00289] O Composto 19-2 (1,250 g, 0,0062 mol), composto 1-1 (1,851 g, 0,0074 mmols), DABCO (652 mg, 6,2 mmols) foram pesados em um frasco em formato de berinjela de 50 ml. Uma quantidade adequada de EA foi adicionada para dissolver os sólidos e aquecida até o refluxo. Após a conclusão da reação, 0,5 g de sólidos vermelhos foi obtido por cromatografia em coluna (DCM: PE = 1: 1) em um rendimento de 18,6%.
[00290] Síntese de Intermediário 19-4:
[00291] O Composto 19-3 (0,5 g, 0,0012 mol) foi pesado em um frasco de fundo redondo de 250 ml e THF/CH3OH (10: 1,150 ml) foi adicionado para dissolver os sólidos. Boro-hidreto de sódio (459 mg, 0,0121 mmols) foi adicionado na solução em porções. Um tubo de secagem foi instalado na boca da garrafa, e a cor de solução de reação foi rapidamente alterada de laranja claro para amarelo pálido. A reação foi realizada por 20 min a temperatura ambiente e sob pressão normal. Após a reação ser concluída, água foi adicionada na solução de reação para arrefecer a reação, extraída com acetato de etila, e seca sobre sulfato de sódio anidro. A solução foi evaporada até a secura a vácuo para render sólidos brancos, que podem ser utilizados diretamente na etapa seguinte.
[00292] Síntese de composto 19:
[00293] O composto obtido acima foi dissolvido em 30 ml de etanol, e à solução foram adicionados pó de zinco (1,388 g, 21,353 mmols) e 6 ml de 6 N HCl a 6 N. A reação foi realizada a temperatura ambiente e sob pressão normal por 2 a 3 h. A reação foi monitorada por TLC, e após a conclusão da reação, a solução de reação foi neutralizada com NaHCO3 aquoso saturado, extraída com diclorometano, lavada com salmoura saturada, e seca sobre Na2SO4 anidro. A solução foi evaporada até a secura e separada por cromatografia em coluna (PE: EA = 1: 1) para se obter 450 mg de um produto branco (produto cru).
[00294] O Composto 19 foi obtido a partir do produto de configuração trans através de resolução por coluna quiral.
[00295] RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 8,41 (s, 1H), 7,92 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,72-7,67 (m, 1H), 7,65-7,60 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,05 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,97 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,46-3,42 (m, 1H), 3,39 (dd, J1 = 16,3 Hz, J2 = 5,0 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,86 (dd, J1 = 16,0 Hz, J2 = 9,5 Hz, 1H), 1,67 (s, 2H). 20.N-((2RS,3RS)-2-AMINO-9-METOXI-3-(2,4,5-TRIFLUOROFENIL)- 2,3-DIHIDRO-1H-BENZO[F]-CROMAN-8)-METANOSSULFONAMIDA (COMPOSTO-20)
Figure img0044
[00296] Síntese de Intermediário 20-1:
[00297] O composto 2-bromo-3,6-dimetoxinaftaleno (3 g, 0,0113 mol), N,N'-dimetiletilenodiamina (0,509 g, 0,00565 mol), iodeto cuproso (0,215 g, 0,0011 mol), fosfato de potássio (4,68 g, 0,03384 mol), metanossulfonamida (1,61 g, 0,0169 mol) foram pesados em uma garrafa de duas bocas de 250 ml. Argônio foi utilizado para esvaziar a garrafa. Sob aspiração, 95 ml de acetonitrila foram adicionados com uma seringa. A aspiração foi continuada e argônio foi utilizado para esvaziar a garrafa por 30 min. Sob atmosfera de argônio, a reação foi realizada a 80 °C por 36 h. A reação foi monitorada por TLC. Após a reação ser concluída, água foi adicionada para arrefecer a reação, extraída por acetato de etila, lavada com salmoura saturada, e seca sobre sulfato de sódio anidro. A solução foi evaporada até a secura e separada por cromatografia em coluna (PE: EA = 3: 1) para render 1,89 g de sólidos brancos em um rendimento de 59,6%. LC-MS: 282,10 (M+1)+, 280,05 (M-1)+.
[00298] RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,86 (s, 1H), 7,65 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,05 (s, 1H ), 7,04 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,94 ( s, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,90 ( s, 3H), 2,97 (s, 3H).
[00299] Síntese de Intermediário 20-2:
[00300] 1,1-diclorometil éter (1,10 g, 0,0096 mol) foi pesado em um frasco em formato de berinjela de 100 ml, e dissolvido adicionando-se 15 ml de diclorometano. TiCl4 (3,02 g, 0,0159 mol) foi adicionado na solução e agitado a 0 °C por 15 min. N-(3,6-dimetoxinaftaleno-2-)metanossulfonamida 62 (1,79 g, 0,0064 mol) foi pesado em uma quantidade adequada de cloreto de metileno e adicionado gota a gota à solução de reação acima. A mistura foi agitada a temperatura ambiente ao longo da noite. A reação foi monitorada por TLC, e após a conclusão da reação, uma quantidade adequada de solução de ácido clorídrico a 1 N foi adicionada para ajustar o pH = 5 a 6, extraída por diclorometano, lavada com salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro e separada por cromatografia em coluna para render 1,5 g de produto laranja em um rendimento de 76,1%. LC-MS: 310,10 (M+1)+, 308,10 (M-1)+.
[00301] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,75 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,22 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,41 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,04 (s, 3H).
[00302] Síntese de Intermediário 20-3:
[00303] AlCl3 anidro (4 g, 0,0299 mol) foi pesado em uma garrafa em formato de berinjela de 250 ml. Sob uma condição de resfriamento, 60 ml de DCM foram adicionados ao frasco. Após o sólido ser dissolvido, N-(5-formil- 3,6-dimetoxinaftaleno-2-)metanossulfonamida 20-2 (1,85 g, 0,0060 mol) foi adicionada no frasco a temperatura ambiente e sob pressão atmosférica normal. A reação foi realizada sob as condições de temperatura e pressão atmosférica normais. A reação foi monitorada por TLC, e após a reação ser concluída, HCl a 1 N foi adicionado na solução de reação, extraído com EA, e separado por cromatografia em coluna para render 1,3 g de sólidos brancos em um rendimento de 73%. LC-MS: 296,10 (M+1)+, 294,10 (M-1)-.
[00304] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,03 (s, 1H), 10,81 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,11 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,15 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,50 (s, 3H).
[00305] Síntese de Intermediário 20-4:
[00306] N-(5-formil-3-dimetoxi-6-hidroxinaftaleno-2- )metanossulfonamida 20-3 (1 g, 0,0034 mol), (E)-1-(2,4,5-trifluorofenil)-2- nitroolefina 1-1 (688 mg, 0,0034 mol), DABCO (88 mg, 0,007 mmol) foram adicionados em um frasco em formato de berinjela de 100 ml. 35 ml de EA foram adicionados, e a reação foi realizada a 90 °C ao longo da noite. A reação foi monitorada por TLC. Após a reação ser concluída, a mistura de reação foi separada por cromatografia em coluna (PE: DCM = 1: 3) para render 420 mg de sólidos vermelhos em um rendimento de 25,8%. LC-MS: 481,15 (M+1)+, 479,10 (M-1)-.
[00307] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,18 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,75-7,68 (m, 1H), 7,567,49 (m, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,98 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,11 (s, 3H), 3,06 (s, 3H).
[00308] Síntese de Intermediário 20-5:
[00309] N-[2-(2,4,5-trifluorofenil)-3-nitro-6-metoxi-2H-benzo[f]- croman-7-]metanossulfonamida 65 (420 mg, 0,8749 mmol) foi pesada em um frasco de fundo redondo de 100 ml e THF/CH3OH (10: 1, 35 ml) foi adicionado para dissolver os sólidos. Boro-hidreto de sódio (132 mg, 3,4996 mmols) foi adicionado na solução em porções, e a cor de solução de reação foi rapidamente alterada de laranja para amarelo pálido. Um tubo de secagem foi instalado na boca da garrafa, e a reação foi realizada por 20 min a temperatura ambiente e sob pressão normal. Após a reação ser concluída, água foi adicionada na solução de reação para arrefecer a reação, extraída com acetato de etila, e seca sobre sulfato de sódio anidro. A solução foi evaporada até a secura a vácuo, e utilizada diretamente na etapa seguinte.
[00310] Síntese de composto 20:
[00311] A N-[2-(2,4,5-trifluorofenil)-3-nitro-6-metoxi-3,4-dihidro-2H- benzo[f]-croman-7-]metanossulfonamida 66 cru obtida acima foi dissolvida em 20 ml de etanol, e à solução foram adicionados pó de zinco (2,6 g, 0,040 mol) e 2,6 ml de 6 N HCl a 6 N. A reação foi realizada a temperatura ambiente e sob pressão normal por 2 a 3 h. A reação foi monitorada por TLC, e após a conclusão da reação, a solução de reação foi neutralizada com NaHCO3 aquoso saturado, extraída com acetato de etila, lavada com salmoura saturada, e seca sobre Na2SO4 anidro. A solução foi evaporada até a secura e separada por cromatografia em coluna (PE: EA = 1: 2).
[00312] 21.(2S,3R)-2-AMINO-9-METOXI-3-(2,4,5- TRIFLUOROFENIL)-2,3-DIHIDRO-1H-BENZO[F]-CROMAN-8-NITRILA (COMPOSTO-21)
Figure img0045
[00313] Síntese de Intermediário 21-1:
[00314] 1,1-diclorometil éter (4,8 g, 0,04224 mol) foi pesado em um frasco em formato de berinjela de 500 ml , e dissolvido adicionando-se 30 ml de diclorometano. TiCl4 (14 g, 0,07040 mol) foi adicionado na solução e agitado a 0 °C por 15 min. 3,6-dimetoxinaftalonitrila (4 g, 0,02816 mol) foi pesada em uma quantidade adequada de cloreto de metileno e adicionada gota a gota à solução de reação acima. A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 36 h. A reação foi monitorada por TLC, e após a conclusão da reação, uma quantidade adequada de solução de ácido clorídrico a 1 N foi adicionada para ajustar o pH < 7, extraída por diclorometano, lavada com salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro e separada por cromatografia em coluna ou recristalização para render 4,275 g de produto branco em um rendimento de 94,5%.
[00315] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,71 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,29 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,98 (s, 3H).
[00316] Síntese de Intermediário 21-2:
[00317] 6-ciano-2,7-dimetoxi-1-naftaleno formaldeído 21-1 (3,3 g, 0,01369 mol) foi pesado em um frasco de reação de 250 ml e 150 ml de diclorometano seco foi adicionado. AlCl3 (18,2529 g, 0,1369 mol) foi adicionado em porções, e a mistura foi agitada a temperatura ambiente e sob pressão normal por 36 h. Após a conclusão da reação, a solução de reação foi despejada em salmoura e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com salmoura saturada duas vezes, seca sobre sulfato de sódio anidro, seca a vácuo para se obter sólidos, que foram separados por cromatografia em coluna (PE: EA = 3: 1) para render 1,250 g de sólidos vermelho pálido em um rendimento de 40,2%.
[00318] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,14 (s, 1H), 10,68 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,03 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H).
[00319] Síntese de Intermediário 21-3:
[00320] O composto 6-ciano-2-hidroxi-7-metoxi-1-naftaldeído 21-2 (1,250 g, 0,0055 mol), (E)-1-(2,4,5-trifluorofenil)-2-nitroolefina 1-1 (1,341 g, 0,0066 mol), DABCO (616 mg, 5,5 mmols) foram pesados em um frasco em formato de berinjela de 50 ml. Uma quantidade adequada de EA foi adicionada para dissolver os sólidos e a reação foi realizada a 90 °C ao longo da noite. Após a conclusão da reação, 1 g de sólidos amarelo alaranjado foi obtido por cromatografia em coluna (DCM: PE = 1: 1) em um rendimento de 44,1%.
[00321] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,18 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,03 (d, J = 9,2 Hz, 1H ), 7,92 (s, 1H), 7,76-7,70 (m, 1H ), 7,62-7,55 (m, 1H ), 7,10 (d, J = 8,8 Hz, 1H ), 7,04 (s, 1H), 4,16 (s, 1H).
[00322] Síntese de Intermediário 21-4:
[00323] 2-(2,4,5-trifluorofenil)-3-nitro-6-metoxi-3H-benzo[f]croman- 7-nitrila 21-3 (2,2 g, 0,0053 mol) foi pesado em um frasco de fundo redondo de 250 ml e THF/CH3OH (10: 1,150 ml) foi adicionado para dissolver os sólidos. Boro-hidreto de sódio (606 mg, 0,0160 mmol) foi adicionado na solução em porções. A cor de solução de reação foi rapidamente alterada de laranja claro para amarelo pálido. Um tubo de secagem foi instalado na boca da garrafa. A reação foi realizada por 20 min a temperatura ambiente e sob pressão normal. Após a reação ser concluída, água foi adicionada na solução de reação para arrefecer a reação, extraída com acetato de etila, e seca sobre sulfato de sódio anidro. A solução foi evaporada até a secura a vácuo para render sólidos brancos, que podem ser utilizados diretamente na etapa seguinte.
[00324] Síntese de composto 21:
[00325] A 2-(2,4,5-trifluorofenil)-3-nitro-6-metoxi-3,4-dihidro-2H- benzo[f]croman-7-nitrila 59 cru obtida pelo método acima 1 foi dissolvido em 80 ml de etanol, e à solução foram adicionados pó de zinco (3,45 g, 0,053 mol) e 16 ml de 6 N HCl a 6 N. A reação foi realizada a temperatura ambiente e sob pressão normal por 2 a 3 h. A reação foi monitorada por TLC, e após a conclusão da reação, a solução de reação foi neutralizada com NaHCO3 aquoso saturado, extraída com acetato de etila, lavada com salmoura saturada, e seca sobre Na2SO4 anidro. A solução foi evaporada até a secura e separada por cromatografia em coluna (PE: EA = 1: 1) para se obter 670 mg de um produto branco em um rendimento de 32,7%.
[00326] O Composto 21 foi obtido a partir do produto de configuração trans através de resolução por coluna quiral. LCMS (M+1)+, 384,21.
[00327] RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 8,41 (s, 1H), 7,75 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,69-7,65 (m, 1H), 7,64-7,58 (m, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,04 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,96 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,44-3,39 (m, 1H), 3,35 (dd, J1 = 16,5 Hz, J2 = 5,5 Hz, 1H), 2,82 (dd, J1 = 16,5 Hz, J2= 10,0 Hz, 1H), 1,72 (s, 2H).
[00328] 22. TRANS-(2RS,3RS)-9-METOXI-3-(2-FLUOROFENIL)- 2,3-DIHIDRO-1H-BENZO[F]-CROMAN-2-AMINA (COMPOSTO-22)
Figure img0046
[00329] Síntese de Intermediário 22-1:
[00330] 2-fluorobenzaldeído (7,747 g, 62,46 mmols), nitrometano (4 ml), metanol (10 ml) foram preparados em uma solução; e metanol (60 ml), água (30 ml), NaOH (2,5 N, 30 ml) foram preparados em uma solução. A temperatura foi mantida a 5 °C. A solução anterior foi adicionada gota a gota na última solução ao longo de cerca de 30 a 60 min, e a temperatura de solução foi mantida a 5 a 10 °C. Mediante a adição, a solução acima foi adicionada gota a gota a uma solução misturada de cloreto de zinco (42,6 g, 31,25 mmols), ácido clorídrico concentrado (13 ml) e água (17 ml), e a temperatura durante a adição foi mantida em 0 a 10 °C. Mediante a adição, a reação foi realizada em temperatura ambiente por 2 a 4 h. Após a reação ser concluída, a mistura de reação foi filtrada por sucção sob pressão reduzida, e a torta de filtração foi lavada com solução de metanol a 40% várias vezes para render 8,1 g de um produto amarelo pálido em um rendimento de 77,7%. GC-MS: 167.
[00331] RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,06 (d, J = 14,0, 1H), 7,74 (d, J = 14,0, 1H), 7,54 (d, J = 7,6 Hz, 1H ), 7,49 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 9,6 Hz, 1H).
[00332] Síntese de Intermediário 22-2:
[00333] 7-metoxi-2-hidroxi-1-naftaldeído 5-2 (4,85 g, 24,003 mmols), composto 22-1 (6 g, 35,928 mmols) foram pesados em um frasco de fundo redondo de 50 ml, 20 ml de acetato de etila foram adicionados, e os sólidos foram dissolvidos por aquecimento. Depois disso, DABCO (27 g, 24,107 mmols) foi adicionado e aquecido até o refluxo a 80 °C por 12 h, e a cor da solução se tornou laranja. A mistura de reação foi filtrada por sucção e lavada com acetato de etila para render 2,38 g de produto em um rendimento de 28%.
[00334] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,18 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,8 Hz, 1H ), 7,81 (d, J = 8,8 Hz, 1H ), 7, 78 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,36 (t, J = 3,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,8 Hz, 1H ), 7,11 (m, 1H ), 7,03 (s, 1H), 6,94 (d, J = 8,8 Hz, 1H ), 4,02 (s, 3H), 2,88 (s, 1H).
[00335] Síntese de Intermediário 22-3:
[00336] O Composto 6 (2,38 g, 6,779 mol) foi pesado em um frasco de fundo redondo de 50 ml e THF/CH3OH (10: 1, 20 ml) foi adicionado para dissolver os sólidos. Boro-hidreto de sódio (317 mg, 11,391 mmol) foi adicionado na solução em porções. Um tubo de secagem foi instalado na boca da garrafa. A reação foi realizada por 20 min a temperatura ambiente e sob pressão normal até que a solução de reação se tornasse uma solução límpida. Após a reação ser concluída, água foi adicionada na solução de reação para arrefecer a reação, extraída com acetato de etila, e seca sobre sulfato de sódio anidro. A solução foi evaporada até a secura a vácuo, e o resíduo foi utilizado diretamente na reação seguinte.
[00337] Síntese de composto 22:
[00338] O composto obtido acima foi dissolvido em 50 ml de etanol, e à solução foram adicionados pó de zinco (4,53 g, 69,692 mmols) e 8 ml de 6 N HCl a 6 N. A reação foi realizada a 50 °C por 2 h. O pó de zinco foi retirado por filtração através de diatomita. O solvente foi evaporado até a secura. O resíduo obtido foi dissolvido em hidróxido de sódio aquoso saturado, extraído com diclorometano, e seco sobre sulfato de sódio anidro. A solução foi evaporada até a secura e separada por cromatografia em coluna (PE: EA = 2: 1) para render 150 mg de produto branco. LC-MS: 324,15 (M+1)+.
[00339] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,76 (d, J = 8,8 Hz, 1H ), 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 1H ), 7,54 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,30 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,0 Hz, 1H ), 7,13 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,93 (d, J = 8,8 Hz, 1H ), 5,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H ), 3,90 (s, 3H), 2,85 (m, 1H), 1,79 (d, J = 3,2 Hz, 2H ).
[00340] 23. TRANS-(2RS,3RS)-9-METOXI-3-(4-FLUOROFENIL)- 2,3-DIHIDRO-1H-BENZO[F]-CROMAN-2-AMINA (COMPOSTO-23)
Figure img0047
[00341] Síntese de Intermediário 23-1:
[00342] 4-fluorobenzaldeído (7,747 g, 62,46 mmols), nitrometano (4 ml), metanol (10 ml) foram preparados em uma solução; e metanol (60 ml), água (30 ml), NaOH (2,5 N, 30 ml) foram preparados em uma solução. A temperatura foi mantida a 5 °C. A solução anterior foi adicionada gota a gota na última solução ao longo de cerca de 30 a 60 min, e a temperatura de solução foi mantida a 5 a 10 °C. Mediante a adição, a solução acima foi adicionada gota a gota a uma solução misturada de cloreto de zinco (42,6 g, 31,25 mmols), ácido clorídrico concentrado (13 ml) e água (17 ml), e a temperatura durante a adição foi mantida em 0 a 10 °C. Mediante a adição, a reação foi realizada em temperatura ambiente por 2 a 4 h. Após a reação ser concluída, a mistura de reação foi filtrada por sucção sob pressão reduzida, e a torta de filtração foi lavada com solução de metanol a 40% várias vezes para render 8,1 g de um produto em um rendimento de 77,7%. GC-MS: 167.
[00343] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,23 (d, J = 13,6, 1H), 8,16 (d, J = 13,6, 1H), 7,96 (m, 2H), 7,35 (t, J = 8,8 Hz, 2H).
[00344] Síntese de Intermediário 23-2:
[00345] 7-metoxi-2-hidroxi-1-naftaldeído (4,85 g, 24,003 mmols), composto 5-2 (6 g, 35,928 mmols) foram pesados em um frasco de fundo redondo de 50 ml, 20 ml de acetato de etila foram adicionados, e os sólidos foram dissolvidos por aquecimento. Depois disso, DABCO (27 g, 24,107 mmols) foi adicionado e aquecido até o refluxo a 80 °C por 12 h, e a cor da solução se tornou laranja. A mistura de reação foi filtrada por sucção e lavada com acetato de etila para render 2,38 g de produto em um rendimento de 28%.
[00346] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,12 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,8 Hz, 1H ), 7,81 (d, J = 8,8 Hz, 1H ), 7, 74 (s, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,19 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 7,12 (dd, J1 = 9,2 Hz,J2 = 2,0 Hz, 1H ), 6,98 (d, J = 8,8 Hz,1H ), 6,80 (s, 1H), 4,01 (s, 3H).
[00347] Síntese de Intermediário 23-3:
[00348] O Composto 23-2 (2,38 g, 6,779 mols) foi pesado em um frasco de fundo redondo de 50 ml e THF/CH3OH (10: 1, 20 ml) foi adicionado para dissolver os sólidos. Boro-hidreto de sódio (317 mg, 11,391 mmol) foi adicionado na solução em porções. Um tubo de secagem foi instalado na boca da garrafa. A reação foi realizada por 20 min a temperatura ambiente e sob pressão normal até que a solução de reação se tornasse uma solução límpida. Após a reação ser concluída, água foi adicionada na solução de reação para arrefecer a reação, extraída com acetato de etila, e seca sobre sulfato de sódio anidro. A solução foi evaporada até a secura a vácuo, e o resíduo foi utilizado diretamente na reação seguinte.
[00349] Síntese de composto 23:
[00350] O composto obtido acima foi dissolvido em 50 ml de etanol, e à solução foram adicionados pó de zinco (4,53 g, 69,692 mmols) e 8 ml de 6 N HCl a 6 N. A reação foi realizada a 50 °C por 2 h. O pó de zinco foi retirado por filtração através de diatomita. O solvente foi evaporado até a secura. O resíduo obtido foi dissolvido em hidróxido de sódio aquoso saturado, extraído com diclorometano, e seco sobre sulfato de sódio anidro. A solução foi evaporada até a secura e separada por cromatografia em coluna (PE: EA = 2: 1) para render 150 mg de produto branco. LC-MS: 324,15 (M+1)+.
[00351] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,75 (d, J = 8,8 Hz, 1H ), 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 1H ), 7,52 (m, 2H), 7,25 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,04 (m, 1H ), 6,94 (d, J = 8,8 Hz, 1H ), 4,71 (d, J = 8,8 Hz, 1H ), 3,90 (s, 3H), 2,78 (m, 1H), 1,54 (s, 2H ).
[00352] 24.TRANS-(2RS,3RS)-9-METOXI-3-(2,4- DIFLUOROFENIL)-2,3-DIHIDRO-1H-BENZO[F]-CROMAN-2-AMINA (COMPOSTO-24)
Figure img0048
[00353] Síntese de Intermediário 24-1:
[00354] 2,4-difluorobenzaldeído (8,871 g, 62,46 mmols), nitrometano (4 ml), metanol (10 ml) foram preparados em uma solução; e metanol (60 ml), água (30 ml), NaOH (2,5 N, 30 ml) foram preparados em uma solução. A temperatura foi mantida a 5 °C. A solução anterior foi adicionada gota a gota na última solução ao longo de cerca de 30 a 60 min, e a temperatura de solução foi mantida a 5 a 10 °C. Mediante a adição, a solução acima foi adicionada gota a gota a uma solução misturada de cloreto de zinco (42,6 g, 31,25 mmols), ácido clorídrico concentrado (13 ml) e água (17 ml), e a temperatura durante a adição foi mantida em 0 a 10 °C. Mediante a adição, a reação foi realizada em temperatura ambiente por 2 a 4 h. Após a reação ser concluída, a mistura de reação foi filtrada por sucção sob pressão reduzida, e a torta de filtração foi lavada com solução de metanol a 40% várias vezes para render 8,1 g de um produto em um rendimento de 77,7%. GC-MS: 185.
[00355] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,14 (d, J = 13,6, 1H), 8,09 (d, J = 4,8, 1H), 8,06 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,25 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,28 (m, 1H).
[00356] Síntese de Intermediário 24-2:
[00357] 7-metoxi-2-hidroxi-1-naftaldeído (2,7 g, 13,362 mmols), composto 5-2 (3,7 g, 19,997 mmols) foram pesados em um frasco de fundo redondo de 50 ml, 20 ml de acetato de etila foram adicionados, e os sólidos foram dissolvidos por aquecimento. Depois disso, DABCO (1,5 g, 13,393 mmols) foi adicionado e aquecido até o refluxo a 80 °C por 12 h, e a cor da solução se tornou laranja. A mistura de reação foi filtrada por sucção e lavada com acetato de etila para render 1,5 g de produto em um rendimento de 30,4%.
[00358] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,17 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,8 Hz, 1H ), 7,82 (d, J = 8,8 Hz, 1H ), 7, 77 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,13 (dd, Ji = 8,8 Hz, J2= 2,4 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,94 (d, J = 8,8 Hz, 1H ), 4,02 (s, 3H), 2,81 (s, 1H).
[00359] Síntese de Intermediário 24-3:
[00360] O Composto 24-2 (2,50 g, 6,779 mols) foi pesado em um frasco de fundo redondo de 50 ml e THF/CH3OH (10: 1, 20 ml) foi adicionado para dissolver os sólidos. Boro-hidreto de sódio (317 mg, 11,391 mmol) foi adicionado na solução em porções. Um tubo de secagem foi instalado na boca da garrafa. A reação foi realizada por 20 min a temperatura ambiente e sob pressão normal até que a solução de reação se tornasse uma solução límpida. Após a reação ser concluída, água foi adicionada na solução de reação para arrefecer a reação, extraída com acetato de etila, e seca sobre sulfato de sódio anidro. A solução foi evaporada até a secura a vácuo, e o resíduo foi utilizado diretamente na reação seguinte.
[00361] Síntese de composto 24:
[00362] O composto obtido acima foi dissolvido em 50 ml de etanol, e à solução foram adicionados pó de zinco (4,53 g, 69,692 mmols) e 8 ml de 6 N HCl a 6 N. A reação foi realizada a 50 °C por 2 h. O pó de zinco foi retirado por filtração através de diatomita. O solvente foi evaporado até a secura. O resíduo obtido foi dissolvido em hidróxido de sódio aquoso saturado, extraído com diclorometano, e seco sobre sulfato de sódio anidro. A solução foi evaporada até a secura e separada por cromatografia em coluna (PE: EA = 2: 1) para render 160 mg de produto branco. LC-MS: 342,20 (M+1)+.
[00363] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,78 (d, J = 8,8 Hz, 1H ), 7,65 (d, J = 9,2 Hz, 1H ), 7,60 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,05 (dd, J1 = 8,8 Hz,J2= 2,4 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,8 Hz, 1H ), 5,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H ), 3,91 (s, 3H), 2,90 (m, 1H).
[00364] 25.TRANS-(2RS,3RS)-9-METOXI-3-(2,5- DIFLUOROFENIL)-2,3-DIHIDRO-1H-BENZO[F]-CROMAN-2-AMINA (COMPOSTO-25)
Figure img0049
[00365] Síntese de Intermediário 25-1:
[00366] 2,4-difluorobenzaldeído (8,871 g, 62,46 mmols), nitrometano (4 ml), metanol (10 ml) foram preparados em uma solução; e metanol (60 ml), água (30 ml), NaOH (2,5 N, 30 ml) foram preparados em uma solução. A temperatura foi mantida a 5 °C. A solução anterior foi adicionada gota a gota na última solução ao longo de cerca de 30 a 60 min, e a temperatura de solução foi mantida a 5 a 10 °C. Mediante a adição, a solução acima foi adicionada gota a gota a uma solução misturada de cloreto de zinco (42,6 g, 31,25 mmols), ácido clorídrico concentrado (13 ml) e água (17 ml), e a temperatura durante a adição foi mantida em 0 a 10 °C. Mediante a adição, a reação foi realizada em temperatura ambiente por 2 a 4 h. Após a reação ser concluída, a mistura de reação foi filtrada por sucção sob pressão reduzida, e a torta de filtração foi lavada com solução de metanol a 40% várias vezes para render 8,1 g de um produto em um rendimento de 77,7%. GC-MS: 185.
[00367] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,21 (d, J = 13,6, 1H), 8,04 (d, J = 13,6, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,47 (m, 2H).
[00368] Síntese de Intermediário 25-2:
[00369] 7-metoxi-2-hidroxi-1-naftaldeído (2,7 g, 13,362 mmols), composto 5-2 (3,7 g, 19,997 mmols) foram pesados em um frasco de fundo redondo de 50 ml, 20 ml de acetato de etila foram adicionados, e os sólidos foram dissolvidos por aquecimento. Depois disso, DABCO (1,5 g, 13,393 mmols) foi adicionado e aquecido até o refluxo a 80 °C por 12 h, e a cor da solução se tornou laranja. A mistura de reação foi filtrada por sucção e lavada com acetato de etila para render 1,5 g de produto em um rendimento de 30,4%.
[00370] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,17 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 9,2 Hz, 1H ), 7, 77 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,13 (dd, Ji = 9,2 Hz, J2= 2,4 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,94 (d, J = 8,8 Hz, 1H ), 4,02 (s, 3H), 2,78 (s, 1H).
[00371] Síntese de Intermediário 25-3:
[00372] O Composto 25-2 (2,50 g, 6,779 mols) foi pesado em um frasco de fundo redondo de 50 ml e THF/CH3OH (10: 1,20 ml) foi adicionado para dissolver os sólidos. Boro-hidreto de sódio (317 mg, 11,391 mmol) foi adicionado na solução em porções. Um tubo de secagem foi instalado na boca da garrafa. A reação foi realizada por 20 min a temperatura ambiente e sob pressão normal até que a solução de reação se tornasse uma solução límpida. Após a reação ser concluída, água foi adicionada na solução de reação para arrefecer a reação, extraída com acetato de etila, e seca sobre sulfato de sódio anidro. A solução foi evaporada até a secura a vácuo, e o resíduo foi utilizado diretamente na reação seguinte.
[00373] Síntese de composto 25:
[00374] O composto obtido acima foi dissolvido em 50 ml de etanol, e à solução foram adicionados pó de zinco (4,53 g, 69,692 mmols) e 8 ml de 6 N HCl a 6 N. A reação foi realizada a 50 °C por 2 h. O pó de zinco foi retirado por filtração através de diatomita. O solvente foi evaporado até a secura. O resíduo obtido foi dissolvido em hidróxido de sódio aquoso saturado, extraído com diclorometano, e seco sobre sulfato de sódio anidro. A solução foi evaporada até a secura e separada por cromatografia em coluna (PE: EA = 2: 1) para render 170 mg de produto branco. LC-MS: 342,20 (M+1)+.
[00375] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 1H ), 7,56 (d, J = 8,8 Hz, 1H ), 7,30 (m, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 6,97 (dd, J1 = 8,8 Hz,J2= 2,4 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H ), 4,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H ), 3,82 (s, 3H), 3,21 (m, 1H), 2,76 (m, 1H).
[00376] 26. TRANS-(2RS,3RS)-9-METOXI-3-(2-CLOROFENIL)-2,3- DIHIDRO-1H-BENZO[F]-CROMAN-2-AMINA (COMPOSTO-26)
Figure img0050
[00377] Síntese de Intermediário 26-1:
[00378] 2-clorobenzaldeído (8,744 g, 62,46 mmols), nitrometano (4 ml), metanol (10 ml) foram preparados em uma solução; e metanol (60 ml), água (30 ml), NaOH (2,5 N, 30 ml) foram preparados em uma solução. A temperatura foi mantida a 5 °C. A solução anterior foi adicionada gota a gota na última solução ao longo de cerca de 30 a 60 min, e a temperatura de solução foi mantida a 5 a 10 °C. Mediante a adição, a solução acima foi adicionada gota a gota a uma solução misturada de cloreto de zinco (42,6 g, 31,25 mmols), ácido clorídrico concentrado (13 ml) e água (17 ml), e a temperatura durante a adição foi mantida em 0 a 10 °C. Mediante a adição, a reação foi realizada em temperatura ambiente por 2 a 4 h. Após a reação ser concluída, a mistura de reação foi filtrada por sucção sob pressão reduzida, e a torta de filtração foi lavada com solução de metanol a 40% várias vezes para render 8,1 g de um produto em um rendimento de 77,7%. GC-MS: 183.
[00379] Síntese de Intermediário 26-2:
[00380] 7-metoxi-2-hidroxi-1-naftaldeído (2,7 g, 13,362 mmols), composto 5-2 (3,7 g, 19,997 mmols) foram pesados em um frasco de fundo redondo de 50 ml, 20 ml de acetato de etila foram adicionados, e os sólidos foram dissolvidos por aquecimento. Depois disso, DABCO (1,5 g, 13,393 mmols) foi adicionado e aquecido até o refluxo a 80 °C por 12 h, e a cor da solução se tornou laranja. A mistura de reação foi filtrada por sucção e lavada com acetato de etila para render 1,5 g de produto em um rendimento de 30,6%.
[00381] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,21 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,8 Hz, 1H ), 7,81 (d, J = 8,8 Hz, 1H ), 7, 62 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,24 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,13 (dd, Ji = 8,8 Hz, J2= 2,0 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H ), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H ), 4,03 (s, 3H), 2,83 (s, 1H).
[00382] Síntese de Intermediário 26-3:
[00383] O Composto 26-2 (2,49 g, 6,779 mols) foi pesado em um frasco de fundo redondo de 50 ml e THF/CH3OH (10: 1,20 ml) foi adicionado para dissolver os sólidos. Boro-hidreto de sódio (317 mg, 11,391 mmol) foi adicionado na solução em porções. Um tubo de secagem foi instalado na boca da garrafa. A reação foi realizada por 20 min a temperatura ambiente e sob pressão normal até que a solução de reação se tornasse uma solução límpida. Após a reação ser concluída, água foi adicionada na solução de reação para arrefecer a reação, extraída com acetato de etila, e seca sobre sulfato de sódio anidro. A solução foi evaporada até a secura a vácuo, e o resíduo foi utilizado diretamente na reação seguinte.
[00384] Síntese de composto 26:
[00385] O composto obtido acima foi dissolvido em 50 ml de etanol, e à solução foram adicionados pó de zinco (4,53 g, 69,692 mmols) e 8 ml de 6 N HCl a 6 N. A reação foi realizada a 50 °C por 2 h. O pó de zinco foi retirado por filtração através de diatomita. O solvente foi evaporado até a secura. O resíduo obtido foi dissolvido em hidróxido de sódio aquoso saturado, extraído com diclorometano, e seco sobre sulfato de sódio anidro. A solução foi evaporada até a secura e separada por cromatografia em coluna (PE: EA = 2: 1) para render 170 mg de produto branco. LC-MS: 340,10 (M+1)+.
[00386] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 1H ), 7,55 (d, J = 8,8 Hz, 1H ), 7,46 (m, 2H), 7,33 (t, J = 4,0 Hz,2H), 7,04 (s, 1H), 6,96 (dd, Ji = 8,8 Hz, J2= 1,6 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H ), 5,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H ), 3,82 (s, 3H), 3,17 (m, 2H), 2,80 (m, 1H).
[00387] 27. TRANS-(2RS,3RS)-9-METOXI-3-(2,4- DICLOROFENIL)-2,3-DIHIDRO-1H-BENZO[F]-CROMAN-2-AMINA (COMPOSTO-27)
Figure img0051
[00388] Síntese de Intermediário 27-1:
[00389] 2,4-diclorobenzaldeído (10,866 g, 62,46 mmols), nitrometano (4 ml), metanol (10 ml) foram preparados em uma solução; e metanol (60 ml), água (30 ml), NaOH (2,5 N, 30 ml) foram preparados em uma solução. A temperatura foi mantida a 5 °C. A solução anterior foi adicionada gota a gota na última solução ao longo de cerca de 30 a 60 min, e a temperatura de solução foi mantida a 5 a 10 °C. Mediante a adição, a solução acima foi adicionada gota a gota a uma solução misturada de cloreto de zinco (42,6 g, 31,25 mmols), ácido clorídrico concentrado (13 ml) e água (17 ml), e a temperatura durante a adição foi mantida em 0 a 10 °C. Mediante a adição, a reação foi realizada em temperatura ambiente por 2 a 4 h. Após a reação ser concluída, a mistura de reação foi filtrada por sucção sob pressão reduzida, e a torta de filtração foi lavada com solução de metanol a 40% várias vezes para render 8,1 g de um produto em um rendimento de 77,7%. GC-MS: 217.
[00390] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,31 (d, J = 13,6, 1H), 8,18 (d, J = 8,4, 1H), 8,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H ), 7,84 (d, J = 2,0 Hz, 1H ), 7,58 (m, 1H).
[00391] Síntese de Intermediário 27-2:
[00392] 7-metoxi-2-hidroxi-1-naftaldeído (4,0 g, 19,802 mmols), composto 5-2 (6,5 g, 29,954 mmols) foram pesados em um frasco de fundo redondo de 50 ml, 20 ml de acetato de etila foram adicionados, e os sólidos foram dissolvidos por aquecimento. Depois disso, DABCO (2,2 g, 19,802 mmols) foi adicionado e aquecido até o refluxo a 80 °C por 12 h, e a cor da solução se tornou laranja. A mistura de reação foi filtrada por sucção e lavada com acetato de etila para render 3,0 g de produto em um rendimento de 37,8%.
[00393] Síntese de Intermediário 27-3:
[00394] O Composto 27-2 (2,72 g, 6,779 mol) foi pesado em um frasco de fundo redondo de 50 ml e THF/CH3OH (10: 1,20 ml) foi adicionado para dissolver os sólidos. Boro-hidreto de sódio (317 mg, 11,391 mmol) foi adicionado na solução em porções. Um tubo de secagem foi instalado na boca da garrafa. A reação foi realizada por 20 min a temperatura ambiente e sob pressão normal até que a solução de reação se tornasse uma solução límpida. Após a reação ser concluída, água foi adicionada na solução de reação para arrefecer a reação, extraída com acetato de etila, e seca sobre sulfato de sódio anidro. A solução foi evaporada até a secura a vácuo, e o resíduo foi utilizado diretamente na reação seguinte.
[00395] Síntese de composto 27:
[00396] O composto obtido acima foi dissolvido em 50 ml de etanol, e à solução foram adicionados pó de zinco (4,53 g, 69,692 mmols) e 8 ml de 6 N HCl a 6 N. A reação foi realizada a 50 °C por 2 h. O pó de zinco foi retirado por filtração através de diatomita. O solvente foi evaporado até a secura. O resíduo obtido foi dissolvido em hidróxido de sódio aquoso saturado, extraído com diclorometano, e seco sobre sulfato de sódio anidro. A solução foi evaporada até a secura e separada por cromatografia em coluna (PE: EA = 2: 1) para render 170 mg de produto branco. LC-MS: 374,15 (M+1)+.
[00397] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,77 (d, J = 8,8 Hz, 1H ), 7,70 (d, J = 2,0 Hz, 1H ), 7,64 (d, J = 8,8 Hz, 1H ), 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 1H ), 7,51 (m, 1H), 7,12 (d, J = 2,0 Hz, 1H ), 7,05 (dd, Ji = 8,8 Hz, J2= 2,4 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,8 Hz, 1H ), 5,13 (d, J = 8,8 Hz, 1H ), 3,90 (s, 3H), 3,015 (s, 2H), 2,88 (m, 1H).
[00398] 28.TRANS-(2RS,3RS)-8,9-DIMETOXI-3-(2,4- DIFLUOROFENIL)-2,3-DIHIDRO-1H-BENZO[F]-CROMAN-2-AMINA (COMPOSTO-28)
Figure img0052
[00399] Síntese de Intermediário 28-1:
[00400] 6,7-dimetoxi-2-hidroxi-1-naftaldeído (200 mg, 0,862 mmol), composto 2 (319 mg, 1,724 mmol) foi pesado em um frasco de fundo redondo de 50 ml, 20 ml de acetato de etila foram adicionados, e os sólidos foram dissolvidos por aquecimento. Depois disso, DABCO (97 mg, 0,862 mmol) foi adicionado e aquecido até o refluxo a 80 °C por 12 h, e a cor da solução se tornou laranja. A mistura de reação foi filtrada por sucção e lavada com acetato de etila para render 150 mg de produto em um rendimento de 44%.
[00401] Síntese de Intermediário 28-2:
[00402] O Composto 8 (48 mg, 0,120 mol) foi pesado em um frasco de fundo redondo de 50 ml e THF/CH3OH (10: 1, 5 ml) foi adicionado para dissolver os sólidos. Boro-hidreto de sódio (9,08 mg, 0,240 mmol) foi adicionado na solução em porções. Um tubo de secagem foi instalado na boca da garrafa. A reação foi realizada por 20 min a temperatura ambiente e sob pressão normal até que a solução de reação se tornasse uma solução límpida. Após a reação ser concluída, água foi adicionada na solução de reação para arrefecer a reação, extraída com acetato de etila, e seca sobre sulfato de sódio anidro. A solução foi evaporada até a secura a vácuo, e o resíduo foi utilizado diretamente na reação seguinte.
[00403] Síntese de composto 28:
[00404] O composto obtido acima foi dissolvido em 50 ml de etanol, e à solução foram adicionados pó de zinco (78 mg, 1,2 mmol) e 2 ml de 6 N HCl a 6 N. A reação foi realizada a 50 °C por 2 h. A solução de reação foi neutralizada com bicarbonato de sódio aquoso saturado, extraída com acetato de etila, e seca sobre sulfato de sódio anidro. A solução foi evaporada até a secura e separada por cromatografia em coluna (PE: EA = 2: 1) para render 15 mg de produto branco. LC-MS: 272,20 (M+1)+.
[00405] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,59 (m, 2H), 7,31 (m, 2H), 7,16 (m, 1H ), 7,10 (s, 1H ), 6,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,43 (d, J = 5,6 Hz, 1H ), 3,29 (d, J = 5,2 Hz, 1H ), 2,83 (q, J = 9,6 Hz, 1H ).
[00406] 29. TRANS-(2RS,3RS)-8,9-DIMETOXI-3-FENILA-2,3- DIHIDRO-1H-BENZO[F]-CROMAN-2-AMINA (COMPOSTO-29)
Figure img0053
[00407] Síntese de Intermediário 29-1:
[00408] Benzaldeído (6,620 g, 62,46 mmols), nitrometano (4 ml), metanol (10 ml) foram preparados em uma solução; e metanol (60 ml), água (30 ml), NaOH (2,5 N, 30 ml) foram preparados em uma solução. A temperatura foi mantida a 5 °C. A solução anterior foi adicionada gota a gota na última solução ao longo de cerca de 30 a 60 min, e a temperatura de solução foi mantida a 5 a 10 °C. Mediante a adição, a solução acima foi adicionada gota a gota a uma solução misturada de cloreto de zinco (42,6 g, 31,25 mmols), ácido clorídrico concentrado (13 ml) e água (17 ml), e a temperatura durante a adição foi mantida em 0 a 10 °C. Mediante a adição, a reação foi realizada em temperatura ambiente por 2 a 4 h. Após a reação ser concluída, a mistura de reação foi filtrada por sucção sob pressão reduzida, e a torta de filtração foi lavada com solução de metanol a 40% várias vezes para render 6,8 g de um produto em um rendimento de 73%. GC-MS: 149.
[00409] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,19 (q, J = 13,6 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,56-7,47 (m, 3H).
[00410] Síntese de Intermediário 29-2:
[00411] 6,7-dimetoxi-2-hidroxi-1-naftaldeído (200 mg, 0,862 mmol), composto 2 (257 mg, 1,724 mmol) foi pesado em um frasco de fundo redondo de 50 ml, 20 ml de acetato de etila foram adicionados, e os sólidos foram dissolvidos por aquecimento. Depois disso, DABCO (97 mg, 0,862 mmol) foi adicionado e aquecido até o refluxo a 80 °C por 12 h, e a cor da solução se tornou laranja. A mistura de reação foi filtrada por sucção e lavada com acetato de etila para render 150 mg de produto em um rendimento de 44%.
[00412] Síntese de Intermediário 29-3:
[00413] O Composto 8 (43,57 mg, 0,120 mol) foi pesado em um frasco de fundo redondo de 50 ml e THF/CH3OH (10: 1, 5 ml) foi adicionado para dissolver os sólidos. Boro-hidreto de sódio (9,08 mg, 0,240 mmol) foi adicionado na solução em porções. Um tubo de secagem foi instalado na boca da garrafa. A reação foi realizada por 20 min a temperatura ambiente e sob pressão normal até que a solução de reação se tornasse uma solução límpida. Após a reação ser concluída, água foi adicionada na solução de reação para arrefecer a reação, extraída com acetato de etila, e seca sobre sulfato de sódio anidro. A solução foi evaporada até a secura a vácuo, e o resíduo foi utilizado diretamente na reação seguinte.
[00414] Síntese de composto 29:
[00415] O composto obtido acima foi dissolvido em 50 ml de etanol, e à solução foram adicionados pó de zinco (78 mg, 1,2 mmol) e 2 ml de 6 N HCl a 6 N. A reação foi realizada a 50 °C por 2 h. A solução de reação foi neutralizada com bicarbonato de sódio aquoso saturado, extraída com acetato de etila, e seca sobre sulfato de sódio anidro. A solução foi evaporada até a secura e separada por cromatografia em coluna (PE: EA = 4: 1) para render 14 mg de produto branco.
[00416] 30.TRANS-(2RS,3RS)-8,9-DIMETOXI-3-(2,4- DIFLUOROFENIL)-2,3-DIHIDRO-1H-BENZO[F]-CROMAN-2-AMINA (COMPOSTO-30)
Figure img0054
[00417] Síntese de Intermediário 30-1:
[00418] 6,7-dimetoxi-2-hidroxi-1-naftaldeído (200 mg, 0,862 mmol), composto 12-1 (374 mg, 1,724 mmol) foi pesado em um frasco de fundo redondo de 50 ml, 20 ml de acetato de etila foram adicionados, e os sólidos foram dissolvidos por aquecimento. Depois disso, DABCO (97 mg, 0,862 mmol) foi adicionado e aquecido até o refluxo a 80 °C por 12 h, e a cor da solução se tornou laranja. A mistura de reação foi filtrada por sucção e lavada com acetato de etila para render 150 mg de produto em um rendimento de 44%.
[00419] Síntese de Intermediário 30-2:
[00420] O Composto 30-1 (52 mg, 0,120 mol) foi pesado em um frasco de fundo redondo de 50 ml e THF/CH3OH (10: 1, 5 ml) foi adicionado para dissolver os sólidos. Boro-hidreto de sódio (9,08 mg, 0,240 mmol) foi adicionado na solução em porções. Um tubo de secagem foi instalado na boca da garrafa. A reação foi realizada por 20 min a temperatura ambiente e sob pressão normal até que a solução de reação se tornasse uma solução límpida. Após a reação ser concluída, água foi adicionada na solução de reação para arrefecer a reação, extraída com acetato de etila, e seca sobre sulfato de sódio anidro. A solução foi evaporada até a secura a vácuo, e o resíduo foi utilizado diretamente na reação seguinte.
[00421] Síntese de composto 30:
[00422] O composto obtido acima foi dissolvido em 50 ml de etanol, e à solução foram adicionados pó de zinco (78 mg, 1,2 mmol) e 2 ml de 6 N HCl a 6 N. A reação foi realizada a 50 °C por 2 h. A solução de reação foi neutralizada com bicarbonato de sódio aquoso saturado, extraída com acetato de etila, e seca sobre sulfato de sódio anidro. A solução foi evaporada até a secura e separada por cromatografia em coluna (PE: EA = 4: 1) para render 16 mg de produto branco. LC-MS: 404,05 (M+1)+.
[00423] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,69 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 9,2 Hz, 1H ), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 1H ), 7,28 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H ), 5,09 (d, J = 8,8 Hz, 1H ), 3,91 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,47 (q, J = 7,6 Hz, 1H ), 3,27 (q, J = 7,2 Hz, 1H ), 2,87 (q, J = 9,2 Hz, 1H ).
[00424] EXEMPLO 31. ATIVIDADE INIBITÓRIA DE DPP4 DOS COMPOSTOS DA INVENÇÃO
[00425] Os inventores testados a atividade inibitória dos compostos da presente invenção em DPP4 pelo experimento a seguir no nível enzimático:
[00426] AVALIAÇÃO DE ATIVIDADE NO NÍVEL ENZIMÁTICO:
[00427] Nome: DPP4 (dipeptidil peptidase 4); Pseudônimo: CD26; ADABP; ADCP2; DPPIV; TP103; Nome de aplicação: dipeptidil-peptidase 4 (CD26, proteína de complexação de adenosina deaminase.
[00428] MÉTODO DE TRIAGEM:
[00429] Nome do método: Avaliação de atividade de DPP4, fluorescência.
[00430] Instrumento: Leitos de microplaca, Envision (PerkinElmer, EUA).
[00431] Material: DPP4 humano, que foi, nesse experimento, obtido utilizando-se sistema de expressão de baculovírus em células de inseto. O substrato foi Gly-Pro-AMC.
[00432] PROCESSO:
[00433] DPP4 pode hidrolisar especificamente o substrato, Gly-Pro- AMC, para produzir um produto, AMC, que, excitado por luz de UV a 355 nm, pode produzir luz de emissão a 460 nm. A alteração linear de valores de fluorescência foi medida dinamicamente em comprimentos de onda de 460 nm por tempo unitário, calculando, desse modo, a atividade de DPP4. MERK-0431 foi utilizado como um composto de controle no experimento.
[00434] PROCESSAMENTO DE AMOSTRA:
[00435] Uma amostra é dissolvida em DMSO e armazenada em temperatura baixa, e a concentração de DMSO no sistema final deve ser controlada dentro de uma faixa que não irá afetar a detecção de atividade.
[00436] PROCESSAMENTO DE DADOS E DESCRIÇÃO DO RESULTADO:
[00437] Para a triagem preliminar, uma única concentração, por exemplo, 20 μg/ml, é selecionada para testar as atividades de uma amostra. Para uma amostra que exibe atividades sob uma certa condição, tal como taxas de inibição maiores que 50%, a dependência de dosagem de atividade, isto é, IC50 / EC50, é testada, a qual é obtida por ajuste não linear da atividade da amostra vs a concentração da amostra. O software utilizado para o cálculo é o Graphpad Prism 4, e o modelo utilizado para o ajuste é uma resposta de dose sigmoide (coeficiente angular variável). Para a maioria dos modelos de triagem de inibidor, o fundo e o topo da curva de ajuste são configurados como 0 e 100. De modo geral, poços de réplica (n > 2) são configurados para cada amostra, e os resultados são mostrados como desvio padrão (SD) ou erro padrão (SE).
[00438] Os dados de atividade mostraram que os valores de IC50 inibitórios dos compostos da presente invenção em DPP-4 estão cerca de no nível de nM que é cerca de 50 nM e é comparável àqueles dos compostos de controle, e alguns dos mesmos conseguiram até alcançar um nível de menos que 10 nM (consultar a tabela a seguir).
[00439] Dados de atividade: valores de IC50 inibitórios para os compostos em DPP-4
Figure img0055
Figure img0056
Figure img0057
[00440] Portanto, a avaliação de atividade em níveis enzimáticos mostra que as atividades dos compostos da presente invenção são comparáveis a ou até mesmo superiores àqueles dos fármacos existentes.
[00441] Todos os documentos mencionados na presente invenção estão incorporados ao presente documento a título de referência, como se cada documento fosse individualmente recitado para referência. Adicionalmente, deve-se compreender que um indivíduo versado pode realizar várias alterações ou modificações à presente invenção após a leitura dos ensinamentos da presente invenção, e tais equivalentes também estão dentro doe escopo das reivindicações, conforme anexadas ao presente documento.

Claims (11)

1. Composto de fórmula geral (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um isômero opticamente ativo ou solvato do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que:
Figure img0058
em que, X é selecionado dentre CH2, O, S e NH; A é um anel benzênico com 1 a 5 substituintes, em que cada substituinte é independentemente selecionado dentre um halogênio, um ciano, um hidróxi, uma alquila C1-6 ou uma alquila C1-6 substituída por um halogênio, um alcóxi C1-6 ou um alcóxi C1-6 substituído por um halogênio; R4 é independentemente selecionado dentre H, uma hidroxila, F, um ciano; R5 é um halogênio, um ciano, uma hidroxila, um mercapto, um grupo alquila C1-6 ou um grupo alquila C1-6 que contém 1 a 5 átomos de F, um alcóxi C1-6, uma hidroxila, um alquilcarbonilóxi C1-10, um alcoximetiloxiC1-3, COOH, uma alcoxicarbonila C1-6, uma carbamoila, uma cianometilcarbonila, uma acetamidometilcarbonila, uma 2-pirrocarbonila, uma metoxicarbonilmetila, uma 4-piranilcarbonila, uma 4-morfolinocarbonila, uma 1-piperazinocarbonila, um alquiltio C1-6 ou um alquiltio C1-6 que contém 1 a 5 átomos de F, uma alquilsulfinila C1-6, uma alquilsulfonila C1-6, um amino, um acetilamino, um metanossulfonamido, um metilcarbamido, um grupo N-propanossulfonil- lactama, um grupo N-butanossulfonil-lactama, uma 4-morfolinila, uma N- metilpiperazin-4-ila, uma piperazinila, uma 3-metanossulfonilpiperazinila, uma 3,3-difluorotetrahidropirrolila, uma 2-aminoformilpiperidila, um 3-pirazolilamino, q = 1 a 4.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um isômero opticamente ativo ou solvato do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é mostrado na fórmula geral (II):
Figure img0059
em que, X é selecionado dentre CH2, O, S e NH; A é um anel benzênico com 1 a 5 substituintes, em que cada substituinte é independentemente selecionado dentre um halogênio, um ciano, um hidróxi, uma alquila C1-6 ou uma alquila C1-6 substituída por um halogênio, , um alcóxi C1-6 ou um alcóxi C1-6 substituído por um halogênio; R4 é independentemente selecionado dentre H, uma hidroxila, F, um ciano; R5 é um halogênio, um ciano, uma hidroxila, um mercapto, um grupo alquila C1-6 ou um grupo alquila C1-6 que contém 1 a 5 átomos de F, um alcóxi C1-6, um alcoximetilóxi C1-3, uma hidroxila, COOH, uma alcoxicarbonila C1-6, uma carbamoila, uma cianometilcarbonila, uma acetamidometilcarbonila, uma 2-pirrocarbonila, uma metoxicarbonilmetila, uma 4-piranilcarbonila, uma 4- morfolinocarbonila, uma 1-piperazinocarbonila, um alquiltio C1-6 ou um alquiltio C1-6que contém 1 a 5 átomos de F, uma alquilsulfinila C1-6, uma alquilsulfonila C1-6, um amino, um acetilamino, um metanossulfonamido, um metilcarbamido, um grupo N-propanossulfonil-lactama, um grupo N-butanossulfonil-lactama, uma 4-morfolinila, uma N-metilpiperazin-4-ila, uma piperazinila, uma 3- metanossulfonilpiperazinila, uma 3,3-difluorotetrahidropirrolila, uma 2- aminoformilpiperidila, um 3-pirazolilamino, q = 1 a 4.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um isômero opticamente ativo ou solvato do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é mostrado na fórmula geral (III):
Figure img0060
em que, X é selecionado dentre O, S e NH; R4 é independentemente selecionado dentre H, uma hidroxila; R6, R7 são independentemente selecionados dentre um hidrogênio, um halogênio, um ciano, um hidróxi, um mercapto, um alcóxi C1-2, um alquilcarbonilóxi C1-2, um alcoximetóxi C1-3, COOH, uma alcoxicarbonila C1-2, uma carbamoila, uma cianometilcarbonila, uma acetamidometilcarbonila, uma 2-pirrocarbonila, uma metoxicarbonilmetila, uma 4-piranilcarbonila, uma 4- morfolinocarbonila, uma 1-piperazinocarbonila, um metiltio, uma metilsulfinila, uma metanossulfonila, um amino, acetamido, metanossulfonamido, um metilcarbamido, grupo N-propanossulfonil-lactama, grupo N-butanossulfonil- lactama, uma 4-morfolinila, uma N-metilpiperazin-4-ila, uma piperazinila, uma 3-metanossulfonilpiperazinila, uma 3,3-difluorotetrahidropirrolila, uma 2- aminoformilpiperidila, um 3-pirazolilamino; R8, R9 e R10 são independentemente selecionados dentre H, Cl, F, um ciano.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um isômero opticamente ativo ou solvato do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é mostrado na fórmula geral (III):
Figure img0061
em que, X é selecionado dentre O, S e NH; R4 é independentemente selecionado dentre H, uma hidroxila; R6, R7 são independentemente selecionados dentre um hidrogênio, um halogênio, um ciano, um hidróxi, um mercapto, um alcóxi C1-2, um alcoximetóxi C1-3, COOH, uma alcoxicarbonila C1-2, uma carbamoila, uma cianometilcarbonila, uma acetamidometilcarbonila, uma 2-pirrocarbonila, uma metoxicarbonilmetila, uma 4-piranilcarbonila, uma 4-morfolinocarbonila, uma 1- piperazinocarbonila, um metiltio, uma metilsulfinila, uma metanossulfonila, um amino, acetamido, metanossulfonamido, um metilcarbamido, grupo N- propanossulfonil-lactama, grupo N-butanossulfonil-lactama, uma 4-morfolinila, uma N-metilpiperazin-4-ila, uma piperazinila, uma 3- metanossulfonilpiperazinila, uma 3,3-difluorotetrahidropirrolila, uma 2- aminoformilpiperidila, uma 3-pirazolilamino; R8, R9 e R10 são independentemente selecionados dentre H, Cl, F, um ciano.
5. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado a partir do seguinte grupo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure img0062
Figure img0063
Figure img0064
etição 870200128219, de 09/10/2020, pág. 102/179
6. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado a partir do seguinte grupo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure img0065
Figure img0066
7. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
8. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição farmacêutica se encontra em uma forma de dosagem adequada para a administração oral, incluindo, mas sem se limitar a, um comprimido, uma solução, uma suspensão, capsulas, um grânulo, um pó.
9. Uso de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é utilizado para preparar um medicamento para inibir DPP-4, um medicamento para tratar prevenir doenças relacionadas a dipeptidil peptidase-4 (DPP-4), ou utilizado como um diurético ou para preparar um medicamento para tratar e prevenir a inflamação, e em que as doenças relacionadas a dipeptidil peptidase-4 (DPP-4) são diabetes, tolerância à glicose diminuída, doença intestinal, colite ulcerativa, doença de Crohn, obesidade ou síndrome metabólica.
10. Uso, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que a diabetes é diabetes tipo 2 não dependente de insulina.
11. Método de preparação de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, CARACTERIZADO pelo fato de que o método inclui as etapas a seguir:
Figure img0067
(4) em que X, A, R, B, R1 são conforme definido nas reivindicações 1 a 6.
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