JP2021501191A - Wee1阻害剤としての大環状化合物及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
細胞がM期へ入る前にDNAの複製を完成させる必要があり、様々な内因性と外因性の要素の干渉によってDNAがよく突然変異や損傷が生じ、これらの異常が生じたDNAを修復することが必要で、さもないと、有糸分裂崩壊が生じ、細胞の死亡につながる。
細胞周期のチェックポイントの主な機能は細胞周期を一時停止し、細胞のDNA修復が完成してからM期に入るようにすることである。G1末期にあるG1/Sチェックポイント及びG2期にあるG2/Mチェックポイントは、2つの主な細胞周期のチェックポイントで、ともにDNA損傷の認識及び修復の機能を担う。正常細胞はG1/SチェックポイントによってG1期でDNAの修復が完成するが、50%近くの癌細胞は癌抑制遺伝子p53の欠陥が存在し、これは同時にG1/Sチェックポイントの機能を失わせ、より多くG2/Mチェックポイントに頼ってDNAの修復を完成させることが必要である。G2/Mチェックポイントは突然変異することが少なく、これがあるから、癌細胞はDNA損傷剤及び放射線の治療から逃れる。
Wee1プロテインキナーゼは細胞周期制御因子で、核内のセリン・スレオニンプロテインキナーゼファミリーの一員に属し、G2/Mチェックポイントの重要なキナーゼである。ヒトの「Wee」プロテインキナーゼファミリーは、主にWee1とMyt1の2種を含み、いずれもCDC2におけるTyr15部位をリン酸化させ、CDC2/CyclinB複合体の活性化を阻害し、DNAの修復が完成するまで、細胞のM期への進みを阻止し、一方、Myt1はさらにCDC2におけるThr14部位をリン酸化し、これもCDC2活性に対する負調節である。多くの癌細胞においてWee1キナーゼが高度発現で、Wee1キナーゼに対する阻害によって、腫瘍細胞にそのままG2期のDNA修復を飛ばし、早めに有糸分裂に入るようにさせることによって、腫瘍細胞を死亡させ、癌を治療する目的を果たする。
現在、アストラゼネカ社のWee1阻害剤AZD−1775は臨床II期に入り、30超の臨床実験が開発されており、そして優れた治療効果を示した。AZD−1775は最初にメルク社によって開発されたため、MK−1775とも呼ばれ、2013年9月にメルク社はアストラゼネカ社に全世界の範囲内で当該化合物を譲渡し、それに関連する特許は主にUS20070254892、WO2007126122、EP2213673、WO2008133866、WO2011034743などがある。アボット社及びアッヴィ社もWee1阻害剤に対して研究し、関連特許は主にUS2012220572、WO2013126656、WO2013012681、WO2013059485、WO2013013031、WO2013126656などがある。アルマック社のWee1阻害剤に関する特許はWO2014167347、WO2015019037、WO20
15092431を含む。
WO2008133866には、化合物AZD1775を開示しており、その構造は以下の通りである。
R1は、H及び、任意に1、2、又は3個のRで置換されたC1−3アルキルから選ばれ;
R5は、H及び、任意に1、2、又は3個のRで置換されたC1−3アルキルから選ばれ;
R6は、R61、
rは1又は2であり;
mは1又は2であり;
Dは、−N(R2)−、−N+(O−)(R2)−及び−C(R3)(R4)−から選ばれ;
R2は、H及び、任意に1、2、又は3個のRで置換されたC1−3アルキルから選ばれ;
R3及びR4は、それぞれ独立に、H、F、Cl、Br、I、OH、及び任意に1、2、又は3個のRで置換されたNH2及びC1−3アルキルから選ばれ;
あるいは、R3とR4は、それらが結合している炭素原子と一緒に、1、2、又は3個のRで置換された、5〜7員のシクロアルキル又は5〜7員のヘテロシクロアルキルを形成し、
R61は、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2及び、任意に1、2、又は3個のRで置換された、C1−3アルコキシ、−O−C3−6シクロアルキルから選ばれ;
R7は、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2及び、任意に1、2、又は3個のRで置換された、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、5〜6員ヘテロシクロアルキルから選ばれ;
あるいは、R6及びR7は、それらが結合している環原子と一緒に、任意に1、2、又は3個のRで置換された5〜7員のヘテロシクロアルキルから選ばれる環Aを形成し;
Rは、それぞれ独立にF、Cl、Br、I、OH、NH2、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ及びC1−3アルキルアミノから選ばれ;
前記5〜7員のヘテロシクロアルキルは、独立に−NH−、−S−及びNから選ばれる、1、2、3又は4個のヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。)
から選ばれ、他の変数は、本発明で定義されるとおりである。
(ただし、
Dは−N(R2)−、−N+(O−)(R2)−及び−C(R3)(R4)−から選ばれ;
r、m、R1、R2、R3、R4、R5、R61及びR7は、本発明で定義されるとおりであり;
「*」が付いた炭素原子はキラル炭素原子であり、(R)又は(S)の単一のエナンチ
オマーの形で存在するか、1つのエナンチオマーが豊富な形で存在する。)
Dは−N(R2)−、−N+(O−)(R2)−及び−C(R3)(R4)−から選ばれ;
r、R1、R2、R3、R4は本発明で定義されるとおりであり;
「*」が付いた炭素原子はキラル炭素原子であり、(R)又は(S)の単一のエナンチ
オマーの形で存在するか、1つのエナンチオマーが豊富な形で存在する。)
Rは1又は2であり;
Dは−N(R2)−及び−C(R3)(R4)−から選ばれ;
R1は、H及び、任意に1、2、又は3個のRで置換されたC1−3アルキルから選ばれ;
R2はH及び、任意に1、2、又は3個のRで置換されC1−3アルキルから選ばれ、上記C1−3アルキルは、
R3、R4は、ぞれぞれ独立にH、F、Cl、Br、I、OH、NH2及びC1−3アルキルから選ばれ、上記NH2又はC1−3アルキルは、1、2又は3個のRで置換され;
あるいは、R3とR4は、結合して5−7員のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成し、上記5−7員のシクロアルキルとヘテロシクロアルキルが任意に1、2、又
は3個のRで置換され;
Rは、それぞれ独立にF、Cl、Br、I、OH、NH2及びC1−3アルキルから選ばれ;
上記5−7員のヘテロシクロアルキル基は、独立に−NH−、−S−及びNから選ばれ、1、2、3又は4個のヘテロ原子又はヘテロ原子団を含み;
「*」が付いた炭素原子はキラル炭素原子であり、(R)又は(S)の単一のエナンチ
オマーの形で存在するか、1つのエナンチオマーが豊富なで存在する。)
ただし、
R1、R2、R3及びR4は、本発明で定義されるとおりである。
特に説明しない限り、本明細書で使用される以下の用語及び連語は、以下の意味を有す
る。一つの特定の用語又は連語は、特別に定義されない場合、不確定又は不明瞭ではなく、普通の定義として理解されるべきである。本明細書で商品名が出た場合、相応の商品又はその活性成分を指する。本明細書で用いられる「薬学的に許容される塩」は、それらの化合物、材料、組成物及び/又は剤形に対するもので、これらは信頼できる医学的判断の範囲内にあり、ヒト及び動物の組織との接触に適し、毒性、刺激性、アレルギー反応又はほかの問題又は合併症があまりなく、合理的な利益/リスク比に合う。
特に説明しない限り、「シス−トランス異性体」又は「幾何異性体」という用語は、二重結合又は環形成炭素原子の単結合が自由に回転できないということによって引き起こされる。
特に説明しない限り、「(D)」又は「(+)」は右旋性、「(L)」又は「(−)」
は左旋性、「(DL)」又は「(±)」はラセミ体を意味する。
特に説明しない限り、くさび形の実線キー(
automer)(プロトトロピック互変異性体(prototropic tauto
mer)とも呼ばれる)には、ケト−エノール異性化やイミン−エンアミン異性化などのプロトン移動による相互変換が含まれる。原子価互変異性体(valence taut
omer)には、結合形成電子のいくつかの再結合による相互変換が含まれる。ケト−エノール互変異性化の具体例は、ペンタン−2,4−ジオンと4−ヒドロキシペンタ−3−
エン−2−オンの2つの互変異性体間の相互変換である。
上、又は97%以上、又は98%以上、又は99%以上、又は99.5%以上、又は99.6%以上、又は99.7%以上、又は99.8%以上、又は以上 99.9%。
特に説明しない限り、「異性体過剰」又は「エナンチオマー過剰」という用語は、2つの異性体又は2つのエナンチオマーの相対パーセンテージの間の差を指する。たとえば、一方の異性体又はエナンチオマーの含有量が90%で、もう一方の異性体又はエナンチオマーの含有量が10%の場合、異性体又はエナンチオマーの過剰(ee値)は80%である。
待の効果が得られる薬物又は薬剤の充分な使用量を指する。本発明における経口投与剤形について、組成物における一つの活性物質の「有効量」とは、当該組成物におけるもう一つの活性物質と併用する時、期待の効果に必要な使用量を指する。有効量の確定は人によるが、被投与者の年齢及び基本状況、そして具体的な活性物質で決まり、特定のケースにおける適切な有効量は当業者が通常の試験によって決めてもよい。
連結基の数が0の場合、たとえば−(CRR)0−は、当該連結基が単結合であることを意味する。
そのうちの一つの変量が単結合の場合、それで連結している2つの基が直接連結しており、たとえばA−L−ZにおけるLが単結合を表す場合、この構造は実際にA−Zになる。
つの炭素原子、二つの炭素原子、一つの窒素原子、二つの窒素原子及び一つの炭素−窒素基を含むが、これらに限定されない。注意すべきのは、一つの架け橋はいつも単環を三環に変換させることである。橋架け環において、環における置換基も架け橋に現れてもよい。
ジヒドロフロ[2,3−b]テトラヒドロフリル基、フリル基、フラザニル基、イミダゾ
リジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリル基、1H−インダゾリル基、インドールアルケニル、ジヒドロインドリル基、インドリジニル基、インドリル基、3H−インドリル基、イソベンゾフリル基、イソインドリル基、イソジヒドロインドリル基、イソキノリニル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、メチレンジオキシフェニル基、モルホリル基、ナフチリジニル基、オクタヒドロイソキノリニル基、オキサジアゾリル基、1,2,3−オキサジアゾリル基、1,2,4−オキサジアゾリル基、1,2,5−オキサジアゾリル基、1,3,4−オキサジアゾリル基、オキサゾリジニル基、オキサゾリル基、ヒドロキシインドリル基、ピリミジニル基、フェナントリジニル基、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、ベンゾヒポキサンチニル基、フェノキサジニル基、フタラジニル基、ピペラジル基、ピペリジル基、ピペリドニル基、4−ピペリドニル基、ピペロニル基、プテリジニル基、プリニル基、ピラニル基、ピラジニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピラゾリル基、ピリダジル基、ピロロオキサゾール、ピロロイミダゾール、ピロロチアゾール、ピリジル基、ピロリジル基、ピロリニル基、2H−ピロリル基、ピロリル基、キナゾリニル基、キノリニル基、4H−キノリジジニル基、キノキサリニル基、キヌクリジン環基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロイソキノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、テトラゾリル基,6H−1,2,5−チアジアジニル基、1,2,3−チアジアゾリル基、1,2,4−チアジアゾリル基、1,2,5−チアジアゾリル基、1,3,4−チアジアゾリル基、チアントレニル基、チアゾリル基、イソチアゾリルチエニル基、チエノオキサゾリル基、チエノチアゾリル基、チエノイミダゾリル基、チエニル基、トリアジル基、1,2,3−トリアゾリル基、1,2,4−トリアゾリル基、1,2,5−トリアゾリル基、1,3,4−トリアゾリル基及びキサンテニル基を含むが、これらに限定されない。さらに、縮合環及びスピロ環の化合物を含む。
和又は多価不飽和のものでもよく、2価又は多価の原子団を含んでもよい。飽和炭化水素原子団の実例は、メチル基、エチル基、n−プロピル基、iso−プロピル基、n−ブチル基、t−ブチル基、イソブチル基、s−ブチル基、イソブチル基、シクロヘキシル基、(シクロヘキシル)メチル基、シクロプロピルメチル基、及びn−ペンチル基、n−ヘキシル基、n−ヘプチル基、n−オクチル基などの原子団の同族体及び異性体などを含むが、これらに限定されない。不飽和炭化水素基は一つ又は複数の二重結合又は三重結合を有し、実例は、ビニル基、2−プロペニル基、ブテニル基、クロチル基、2−イソペンテニル基、2−(ブタジエニル)基、2,4−ペンタジエニル基、3−(1,4−ペンタジエニル)、エチニル基、1−及び3−プロピニル基、3−ブチニル基、及びより高級の同族体と異性体を含むが、これらに限定されない。
)、プロピル基(たとえば、n−プロピル基やイソプロピル基)、ブチル基(たとえば、n−ブチル基、イソブチル基、s−ブチル基、t−ブチル基)、ペンチル基(たとえば、n−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基)などを含む。
族のものである)でもよく、一つに縮合してもよく、共役結合してもよい。用語の「ヘテロアリール基」とは1−4個のヘテロ原子を含むアリール基(又は環)である。一つの例示的な実例において、ヘテロ原子はB、N、O及びSから選ばれ、その中では、窒素及び硫黄原子は任意に酸化され、窒素ヘテロ原子は任意に第四級アンモニウム化された。ヘテロアリール基はヘテロ原子を通して分子のほかの部分と連結してもよい。アリール基又はヘテロアリール基の非制限的な実施例は、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ピラジニル基、オキサゾリル基、フェニルオキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、フリル基、チエニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ベンゾチアゾリル基、プリニル基、ベンゾイミダゾリル基、インドリル基、イソキノリル基、キノキサリニル基、キノリル基、1−ナフチル基、2−ナフチル基、4−ビフェニル基、1−ピロリル基、2−ピロリル基、3−ピロリル基、3−ピラゾリル基、2−イミダゾリル基、4−イミダゾリル基、ピラジニル基、2−オキサゾリル基、4−オキサゾリル基、2−フェニル−4− オキサゾリル基、5−オキサゾリル基、3 −イソオキサゾリル基、4−イソオキサゾリル基、5−イソオキサゾリル基、2−チアゾリル基、4−チアゾリル基、5−チアゾリル基、2−フリル基、3−フリル基、2−チエニル基、3−チエニル基、2−ピリジル基、3−ピリジル基、4−ピリジル基、2−ピリミジニル基、4−ピリミジニル基、5−ベンゾチアゾリル基、プリニル基、2−ベンゾイミダゾリル基、5−インドリル基、1−イソキノリル基、5−イソキノリル基、2−キノキサリニル基、5−キノキサリニル基、3−キノリル基及び6−キノリル基を含む。上記アリール基及びヘテロアリール基の環系の置換基はいずれも後記の許容される置換基から選ばれる。
9−フルオレニルメチル(Fm)基及びジフェニルメチル(DPM)基のようなアリールメチル基、トリメチルシリル(TMS)基及びt−ブチルジメチルシリル(TBS)基のようなシリル基などを含むが、これらに限定されない。
本発明の化合物は当業者に熟知の様々な合成方法によって製造するができ、以下挙げられた具体的な実施形態、ほかの化学合成方法と合わせた実施形態及び当業者に熟知の同等の代替方法を含み、好適な実施形態は本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。
’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを、EDCはN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩を、m−CPBAは3−クロロ過安息香酸を、eqは当量、等量を、CDIはカルボニルジイミダゾールを、DCMジクロロメタンを、PEは石油エーテルを、DIADはアゾジカルボン酸ジイソプロピルを、DMFはN,N−ジメチルホルムアミドを、DMSOはジメチルスルホキシドを、
EtOAcは酢酸エチルを、EtOHはエタノールを、MeOHはメタノールを、CBzはアミン保護基のベントキシカルボニル基を、BOCはアミン保護基のt−ブチルカルボニル基を、HOAcは酢酸を、NaCNBH3はシアノ水素化ホウ素ナトリウムを、r.t.は室温を、O/Nは一晩行うことを、THFはテトラヒドロフランを、Boc2Oはジカルボン酸ジ−t−ブチルを、TFAはトリフルオロ酢酸を、DIPEAはジイソプロピルエチルアミンを、SOCl2は塩化チオニルを、CS2は二硫化炭素を、TsOHはp−トルエンスルホン酸を、NFSIはN−フルオロ−N−(ベンゼンスルホニル)ベンゼンスルホニルアミドを、NCSはN-クロロスクシンイミドを、n−Bu4NFはテトラブチルアンモニウムフルオリドを、iPrOHは2−プロパノールを、mpは融点を、LDAはリチウムジイソプロピルアミドを、EAは酢酸エチルを、NH3H2Oはアンモニアを、DEAはジエタノールアミンを、m−CPBAはm−クロロペルオキシ安息香酸を、ACNはアセトニトリルを、Tris−HClはトリスヒドロキシメチルアミノメタン
塩酸塩を、EDTAは四塩化エチレンジアミン酢酸を、IPAはイソプロパノールを、NEAAは非必須アミノ酸を表する。
0−15 ℃で窒素ガスの保護において、2−アセチル−6−ブロモピリジン(7.35
g、36.74 mmol)のTHF(150mL)溶液に、臭化3−ブテニルマグネシウム(1M、55.12mL)を滴下した。次いで、反応液を10−20℃で3時間撹拌し
た。飽和塩化アンモニウム溶液100mLを加えて反応を停止させ、有機相を分離して飽和塩化ナトリウム50mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮乾固して褐色油状物を得た。この褐色の油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE / EA = 7
/ 1)によって分離して精製して、1−Aを得た。1H NMR (400MHz,DMSO−d6) δ 7.73 (t,J=8.0Hz,1H),7.64 (d,J=7.2Hz,1H),7.46 (d,J=7.2Hz,1H),5.78−5.7(m,1H),4.94−4.85(m,2
H),2.07−2.01(m,1H),1.90−1.71(m,3H),1.41(s,3H)。
1−A(3.47 g、13.55 mmol)と1−C(3.01 g、13.55 mmol)のジオキサン(150mL)の混合物に、N,N ''−ジメチルエチレンジアミン(1.
31 g、14.90mmol、1.60mL)、ヨウ化第一銅(2.58 g、13.55mmol)及び炭酸カリウム(2.62 g、18.97mmol)を入れ、窒素で3回置換し、該混合物を窒素ガスの保護において95℃で1.5時間撹拌し、200mLのアンモニア
水(28%)を入れ、次に酢酸エチル(300mL×2)で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水200mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮乾固した。該混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE / EA = 3 / 1)によって分離して精製して、1−Bを得た。1H NMR (400MHz,DMSO−d6) δ 9.02 (s,1H),8.04 (t,J=8.0Hz,1H),7.76 (d,J=7.2Hz,1H),
7.64 (d,J=7.6Hz,1H),5.77−5.67(m,2H),5.01−4.79(m,6H),2.56(s,3H),2.15−2.11(m,1H),1.85−1.75(m,2H
),1.70−1.60(m,1H),1.46(s,3H)。
1−B(2.06 g、5.18 mmol)のトルエン(700mL)溶液にGrubb
sの第2世代触媒(1.32 g、1.55 mmol)を入れ、混合物を窒素雰囲気下、8
0℃で6時間撹拌した。Grubbs第二世代触媒(0.65 g、0.775 mmol)
を補充して入れ、混合物を窒素雰囲気下、80℃で3時間攪拌した。室温に冷却し、濾過し、濾液を濃縮乾固して、褐色の残留物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=1/1)によって分離して精製して、1−Dを得た。1H NMR (400MHz,DMSO−d6) δ 9.07 (s,1H),8.06 (t,J=8.0Hz,1H),7.79 (d,J=8.2Hz,1H),7.70 (d,J=7.6Hz,1H),5.39−5.25(
m,3H),4.66(d,J=5.2Hz,2H),2.62(s,3H),2.40−1.95(m,3H),1.85−1.65(m,1H) 1.64(s,3H)。
化合物1−D(360mg、974.45μmol)のトルエン(35mL)溶液に、m
−クロロペルオキシ安息香酸(265.09mg、1.31 mmol、85%純度)を入
れ、反応液を25℃で2時間撹拌した。反応液に、4−(4−メチルピペラジン)アニリン(242.30mg、1.27mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(
503.76mg、3.90mmol)を加えた。反応液を25℃で12時間攪拌した。反応液に水25mLを加えて攪拌し、水相を酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機相を合併し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(30mL)及び飽和食塩水食塩水(30mL)で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、真空で濃縮して粗製品を得た後、分取液相(中性)で分離して1−Eを得た。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ ppm 1.70 (s,3H) 1.78 (brd,J=13.54Hz,2H) 2.04 (brd,J=6.54Hz,1H) 2.08− 2.23 (m,2H) 2.39 (s,3H) 2.62− 2.64 (m,4H) 3.21− 3.24 (m,4H) 4.24 (brs,1H
) 4.51 (brd,J=13.54Hz,1H) 5.61− 5.88 (m,2H) 6.9
5 (d,J=9.04Hz,2H) 7.49 (d,J=9.04Hz,3H) 7.81− 7.90
(m,2H) 8.87 (s,1H); MSm/z: 513.1 [M+H]+。
化合物1−E(100mg、195.08μmol)をSFCキラル分離(クロマトグラ
フィーカラム:AD 250×50mm I.D.,10μm移動相:A:超臨界CO2,B:
EtOH(0.1%NH3H2O),A:B=55:45,流速200mL /min)によ
ってキラル分離して、化合物1を得た。保持時間:21min。1H NMR (400
MHz,CDCl3) δ ppm 1.60 (s,3H) 1.68 (brs,2H) 1.94
(brd,J=7.04Hz,1H) 2.00− 2.20 (m,2H) 2.30 (s,3H) 2.52− 2.55 (m,4H) 3.12− 3.15 (m,4H) 4.24 (brs,1
H) 4.42 (brd,J=9.54Hz,1H) 5.65 (brs,2H) 6.85 (d,J=9.04Hz,2H) 7.17 (s,1H) 7.40 (d,J=9.04Hz,2H) 7.69− 7.81 (m,2H) 8.77 (s,1H)。MSm/z: 513.1 [M+H]+。化合物2を得た。保持時間:42min。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ ppm
1.61 (s,3H) 1.70 (brd,J=5.02Hz,2H) 1.94 (brs,1H) 2.03− 2.18 (m,2H) 2.30 (s,3H) 2.52− 2.55 (m,4H
) 3.12− 3.15 (m,4H) 4.16 (brs,1H) 4.42 (brd,J=11.04Hz,1H) 5.66 (brs,2H) 6.85 (d,J=9.04Hz,2H) 7.
18 (s,1H) 7.40 (d,J=9.04Hz,2H) 7.71− 7.81 (m,2H) 8.77 (s,1H)。MSm/z: 513.1 [M+H]+。
化合物4−フルオロニトロベンゼン(2.46 g、17.45 mmol、1.85mL)をDMF(30mL)に入れ、次にK2CO3(5.48 g、39.66 mmol)と4,4−ジフルオロピペリジン塩酸塩(2.5g、15.86mmol)を入れ、反応混合物を
60℃で6時間反応させた。反応液にH2O(20mL)を加えて希釈した後、EtOAc(20mL)を加えて抽出し、有機相を乾燥、ろ過、濃縮して粗製品を得た。カラム精
製(SiO2、PE/EA=100/1−20/1)によって、化合物3−Aを得た。1
H NMR (400 MHz,CDCl3): 8.05− 8.21 (m,2H) 6.78− 6.93 (m,2H) 3.53− 3.65 (m,4H) 2.09 (ddd,J=19.46,13.51,5.84Hz,4H); MSm/z: 242.09 [M+H]+。
化合物3−A(1.5 g、6.19 mmol)をTHF(15mL)に入れ、次にPd
/C(0.2 g、10%純度)を入れ、反応液をH2雰囲気(15psi)で25℃で2
時間撹拌した。反応液を濾過してPd/Cを除去し、有機相を回転乾燥して3−Bを得た。1H NMR (400 MHz,CDCl3): 6.69− 6.84 (m,2H) 6.53− 6.64 (m,2H) 3.02− 3.17 (m,4H) 1.97− 2.13 (m,4H) MSm/z: 212.11 [M+H]+。
1−D(0.2、541.36μmol)をトルエン(2mL)に入れ、次にm−CPBA(153.87mg、757.90μmol、85%純度)を入れ、反応混合物を25℃で1時間撹拌し、次に3−B(126.39mg、595.50μmol)を入れ、反応混合物を25℃で2時間撹拌し、反応液に飽和Na2SO3溶液(10mL)を入れ、次にEtO
Ac(10mL×3)入れて抽出し、有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色の油を得
た。TLC(SiO2、PE/EA=1:1)によって高速液相を調製し精製して化合物
3を得た。1H NMR (400 MHz,CDCl3): 8.86 (s,1H) 7.84 -
7.90 (m,1H) 7.77 - 7.83 (m,1H) 7.45 - 7.57 (m,3H) 6.95 (d,J=9.04Hz,2H) 5.72 (brs,2H) 4.22 (s,1H) 3.28 - 3.38 (m,4H) 2.04 - 2.24 (m,6H) 1.61 - 1.72 (m,7H) MSm/z: 533.24 [M+H]+。
0−15℃で窒素ガスの保護において、6−ブロモピリジン−2−カルバルデヒド(15 g、80.64 mmol)のTHF(150mL)溶液に、3−ブテン臭化マグネシウム(0.5 M、725.78mL)を滴下した。その後、該反応液を10−20℃で12
時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム50mLを入れ、酢酸エチル200mLで抽出し、有機相を飽和食塩水100mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転乾燥して濃褐色の油状物を得た。さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=5/1)によって分離して精製して、4−Aを得た。MSm/z: 242.0 [M+H]+
。
反応フラスコに、化合物4−A(1.29 g、5.34 mmol)、中間体1−C(1.13 g、5.08 mmol)、CuI(1.02 g、5.34 mmol)、K2CO3(1.03 g、7.43 mmol)、N,N'−ジメチルエチレンジアミン(518.25mg、
5.88 mmol、63.78μL)、1,4−ジオキサン(20mL)を入れ、窒素3回置換し、反応液を95℃で窒素雰囲気で13時間攪拌した。アンモニア水50mLを入れ、酢酸エチル100mLで抽出し、有機相を飽和食塩水50mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転乾燥して、4−Bを得た。MSm/z : 384.2 [M+H]+。
化合物4−B(1.3 g、3.39 mmol)、Grubbs第二世代触媒(863.44mg、1.02 mmol)、トルエン(455mL)を反応フラスコに入れ、窒素で3回置換した。この反応液は、窒素雰囲気下で 80℃で6時間攪拌した。濾過し、濾液を
回転させ、カラム精製(シリカ、石油エーテル:酢酸エチル= 10:1−1:1)後、
粗製品4−Cを得た。MSm/z : 355.9 [M+H]+。
反応フラスコに、化合物4−C(0.159 g、447.37μmol)、m−CPBA(124.43mg、612.89μmol)、トルエン(2mL)を入れ、反応液を25℃で1時間撹拌した。反応液に4−(4−メチルピペラジン)アニリン(119.80mg、
626.32μmol)、ジイソプロピルエチレンジアミン(289.09mg、2.24m
mol、389.61μL)を入れ、25℃で12時間攪拌した。反応液に飽和亜硫酸ナ
トリウム水溶液5mLを入れ、DCM 10mLを加えて抽出し、有機相を無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、ろ過し、回転乾燥して粗製品を得た。粗製品を2mLのメタノールに溶解し、分取液相(クロマトグラフィーカラム:Luna C18 100 * 30mm5μ
m;移動相:[水(0.1%TFA)−ACN]; B(アセトニトリル)%:15%−35%、10min)Albert−21塩基性樹脂(pH=7に調整)によって分離し、ろ過し、濃縮して残留物を得た。上記操作を繰り返して、もう一つバッチの残留物を得た。2つのバッチの残留物をSFC(カラム:Chiralpak AD−H250 * 30mm
I.D.5μm、移動相:A:CO2、B:IPA(0.1%NH3H2O)、勾配:B%
=45%:流速75 g /min)によって分離して、化合物4を得た。保持時間:10.5min。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ ppm 8.85 (s,1H),7.82− 7.89 (m,2H) 7.45− 7.54 (m,2H) 7.18− 7.24 (m,1H) 6.91− 6.96 (m,2H) 5.71− 5.73 (m,2H) 4.92− 4.97 (m,1H) 4.41− 4.47 (m,1H) 3.19− 3.27 (m,4H) 2.60− 2.72 (m,4H) 2.41 (s,3H) 1.5 - 2.2 (m,6H); M
Sm/z : 499.2 [M+H]+。
そして化合物5を得た。保持時間:16min。
化合物1−D(128mg、346.47μmol)のトルエン(30mL)溶液に、m
−クロロペルオキシ安息香酸(92.85mg、457.34μmol、85%純度)を入れ、反応液を25℃で2時間撹拌した。6−B(134.54mg、485.06μmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(223.89mg、1.73 mmol)を反応液に入れ、反応液を25℃で12時間攪拌した。反応液に水10mLを加えて攪拌し、水相を酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。有機相を合併し、飽和重炭酸ナトリウム溶液
(20mL)及び飽和食塩水食塩水(20mL)で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、真空で濃縮して、粗製品6−Aを得た。MSm/z: 599.1[M+H]+。
化合物6−A(265mg、442.63μmol)の塩化メチレン(15mL)の溶液
に、トリフルオロ酢酸(7.70 g、67.53 mmol)を入れ、反応液を20℃で3
0分間撹拌した。反応液を回転蒸発させて粗製品を得、これに飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えてpH=7−8に調整し、水相を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水(20mL)で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空でろ過し、濃縮して粗製品を得、これを分取液相分離(中性)で分離して、化合物6を得た。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ ppm 1.61 (s,3H) 1.
70 (brd,J=5.02Hz,2H) 1.86− 1.97 (m,1H) 2.00− 2.
14 (m,2H) 2.97− 3.01 (m,4H) 3.05− 3.09 (m,4H) 4.23 (brs,1H) 4.42 (brd,J=13.04Hz,1H) 5.65 (brs,
2H) 6.86 (d,J=9.04Hz,2H) 7.40 (brd,J=9.04Hz,3H) 7.71− 7.82 (m,2H) 8.78 (s,1H)。MSm/z: 499.0 [M+H]+
。
化合物1−D(0.35 g、947.38μmol)のトルエン(30mL)の溶液に、m
−クロロペルオキシ安息香酸(257.73mg、1.27 mmol、85%純度)を入
れ、反応液を25℃で2.5時間撹拌した。7−A(319.46mg、1.23 mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(612.21mg、4.74 mmol)を反応液に加え、反応液を25℃で12時間攪拌した。反応液に水10mLを加えて攪拌し、水相を酢酸エチル(15mL×3)で抽出した。有機相を合併し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)及び飽和食塩水食塩水(20mL)で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、真空での濃縮して、粗製品を得、これを、分取液相分離(中性)及び分取クロマトグラフィープレート(ジクロロメタン/メタノール= 15 / 1)に
よって分離して、化合物7を得た。
1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ ppm 1.60 (brs,11H) 1.69 (brd,J=14.82Hz,2H) 1.94 (brs,1H) 2.06 (brs,
2H) 2.33 (s,3H) 2.48 (brs,4H) 3.05− 3.10 (m,4H) 4.24 (brs,1H) 4.41 (brd,J=11.80Hz,1H) 5.65 (br
s,2H) 6.86 (brd,J=8.54Hz,2H) 7.18 (brs,1H) 7.39
(brd,J=8.78Hz,2H) 7.71− 7.82 (m,2H) 8.77 (s,1H)。MSm/z: 581.1 [M+H]+。
パラジウム炭素(0.04g、純度10%)を無水メタノール(20mL)に入れ、次に化合物1(80mg、156.07μmol)を入れ、水素で3回ポンピング置換して15 psiまで加圧した。反応液を25℃で10時間反応させた。反応液を珪藻土で覆った5ウェル漏斗でろ過し、フィルターケーキをメタノール(2×20mL)で洗浄した。ろ液を加圧乾燥し、残留物を得た。残留物を2mLのメタノールに溶解し、HPLC(カラム
:Waters Xbridge150 * 25mm 5μm;移動相:[水(0.05%HCl)−ACN]; B%:15%−35%、12min)を経て化合物8を分離した。
1HNMR(400MHz、CD3OD)δ=8.71(s、1H)、7.99−7.93
(m、1H)、7.99−7.93(m、1H)、7.85(brd、J=8.2Hz、1H
)、7.62(d、J=7.5Hz、1H)、7.52(brd、J=8.8Hz、2H)、6.92(d、J=9.0Hz、2H)、3.83−3.74(m、2H)、3.65−3.61
(m、1H)、3.48−3.39(m、1H)、3.31−3.29(m、2H)、3.2
5−3.20(m、3H)、2.85−2.79(m、3H)、2.68(s、2H)、2.50(s、3H) )、2.38−2.21(m、3H)、1.90(brdd、J=7.3、13.7Hz、1H)、1.48(s、3H); MSm/z:514.62 [M+H]+。
対応する原料を用いたこと以外、実施例1の化合物1−Eの合成方法と同様に9を得た。
1HNMR(400 MHz、CDCl3)δppm 1.69(s、3H)1.80(brs、4H)1.95−2.05(m、3H)2.11−2.25(m、2H)2.35(s、6H) 2.74(brt、J=12.18Hz、2H)3.72(brd、J=11.54Hz、2H)4.26(brs、1H)4.50(brd、J=13.30Hz、1H)5.74(brs、2H)6.95(d、J=9.04Hz、2H)7.26(s、1H)7.47(d、J=
9.04Hz、2H)7.80−7.91(m、2H)8.86(s、1H); MSm/z:5
41.1 [M+H]+。
化合物1−Boc−ホモピペラジン(3g、14.98mmol)のジメチルスルホキシド(40mL)溶液に、p−ニトロフルオロベンゼン(2.52g、14.98mmol)及び炭酸カリウム(3.00g、21.72mmol)を加え、反応液を100℃で12時間撹
拌した。反応液に水120mLを加えて攪拌、濾過し、フィルターケーキを水20mLで洗浄した後、ボルテックスして粗製品10−Aを得た。
1HNMR(400 MHz、CDCl3)δppm 1.36−1.46(m、9H)2.
00(brd、J=5.78Hz、2H)3.24−3.42(m、2H)3.61−3.73(m、6H) 6.68(brd、J=9.28Hz、2H)8.14(d、J=9.28Hz
、2H)。
化合物10−A(3 g、9.34 mmol)のジクロロメタン(18mL)溶液にトリフルオロ酢酸(9.24 g、81.04 mmol)を入れ、反応液を30℃で1時間撹拌
した。反応液を濃縮及び乾燥し、20mLの水で希釈し、水相を30mLのジクロロメタンで抽出し、有機相を廃棄し、水相を10%水酸化ナトリウム溶液でpH11−12に調整し、水相をジクロロメタン40mL×3で抽出した。有機相を飽和食塩水40mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮乾固液をろ過し、粗化合物10−Bを得た。MSm/z:220.0 [M+H]+。
化合物10−B(1.87 g、8.45 mmol)のメタノール(18.00mL)溶液に、ホルムアルデヒド(6.72 g、82.83 mmol)、水素化ホウ素ナトリウム(
3.58 g、16.90 mmol)及び酢酸(507.54mg、8.45 mmol)を加えた。30℃で1時間攪拌した。反応液を2N塩酸でpH=5に調整し、反応液を濃縮、10%水酸化ナトリウムでpH=11に調整し、ジクロロメタン50mL×3で抽出し、有機相を飽和食塩水30mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び濃縮により、粗化合物10−Cを得た。1HNMR(400 MHz、CDCl3)δppm 1.
96(quin、J=5.90Hz、2H)2.29 - 2.36(m、3H)2.46 - 2.53(m、2H)2.63 - 2.68(m、2H)3.52 (t、J=6.26Hz、2H
)3.57 - 3.61(m、2H)6.56(d、J=9.54Hz、2H)8.03(d、
J=9.54Hz、2H); MSm/z :235.9 [M+H]+。
化合物10−C(1.5 g、6.38 mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶
液に、パラジウム炭素(760mg、644.07μmol、10%純度)を入れ、混合物
を30℃及び水素圧(15 psi)で12時間攪拌した。反応後、反応液をろ過し、セ
ライトで濃縮し、粗製品10−Dを得た。
1HNMR(400 MHz、CDCl3)δppm 1.91(dt、J=11.42、6.08Hz、2H)2.27 - 2.37(m、3H)2.45 - 2.54(m、2H)2.5
8 - 2.64(m、2H) )3.34(t、J=6.54Hz、2H)3.38 - 3.46
(m、2H)6.48 - 6.53(m、2H)6.55 - 6.61(m、2H); MSm/z:206.1 [M+H]+。
対応する原料を用いたこと以外、実施例1の化合物1−Eの合成方法と同様に化合物10を得た。
1HNMR(400 MHz、CDCl3)δppm 1.60(s、3H)1.68(br
d、J=3.76Hz、2H)1.94−1.99(m、2H)2.00−2.17(m、2H)2.33(s、3H)2.47−2.59(m、2H)2.63−2.70(m、2H)3.
43(t、J=6.26Hz、2H)3.50−3.54(m、2H)4.17(brs、1H)4.41(brd、J=11.04Hz、1H)5.65(brs、2H)6.60(d、J=8.78Hz、2H)7.17(brd、J=7.54Hz、1H)7.31(brd、J=8.54Hz、2H)7.70−7.80(m、2H)8.75(s、1H); MSm/z:5
27.1 [M+H]+。
対応する原料を用いたこと以外、実施例8の化合物10−Dの合成方法と同様に粗製品11−Aを得た。MSm/z:292.1 [M+H]+
対応する原料を用いたこと以外、実施例1の化合物1−Eの合成方法と同様に粗製品11−Bを得た。MSm/z:613.3 [M+H]+
対応する原料を用いたこと以外、実施例4の化合物6の合成方法と同様に化合物11を得た。
1HNMR(400 MHz、CDCl3)δppm 1.60(s、3H)1.91−1.95(m、2H)2.05−2.20(m、4H)2.83−2.89(m、2H)3.02−
3.07(m、2H)3.51−3.56(m、4H)4.23(brs、1H)4.41(brd、J=13.56Hz、1H)5.66(brs、2H)6.61(d、J=9.04Hz
、2H)7.18(brd、J=7.54Hz、1H)7.32(brd、J=8.54Hz、2H)7.71−7.79(m、2H)8.75(s、1H); MSm/z :613.3 [M
+H]+。
化合物1−D(3.9g、10.56μmol)をSFCキラル分離(クロマトグラフィー
カラム:DAICEL CHIRALPAK AS 250mm * 50mm、I.D.、10
μm;移動相:A:超臨界CO2、B:MeOH(0.1%NH3H2O)、A:B=75
:25、200ml /minで、化合物12−Aを得た。保持時間:13.1min。
1HNMR(400MHz、CDCl3)δ=8.97(s、1H)、7.94−7.89(t、1H)、7.81(d、1H)、7.32(d、J=7.3Hz、1H)、5.93−5.46(brs 、2H)、4.55(m、1H)、4.50−4.34(brs、1H)、4.
17(s、1H)、2.60(s、3H)、2.15(m、J=14.1Hz、2H)、2.0
0(m 、1H)、1.81−1.72(m、1H)、1.69(s、3H)。MSm/z:370.2 [M+H]+。
そして化合物12−Bを得た。保持時間:16.7min。
1HNMR(400MHz、CDCl3)δ=8.97(s、1H)、7.95−7.88(t、1H)、7.81(d、1H)、7.32(d、J=7.8Hz、1H)、6.04−5.43(brs 、2H)、4.61−4.52(m、1H)、4.49−4.31(brs、1
H)、4.17(s、1H)、2.60(s、3H)、2.15(m、J=14.1Hz、2H
)、2.05−1.95(m、1H)、1.81−1.72(m、1H)、1.69(s、3H)。MSm/z:370.1 [M+H]+。
化合物12−A(0.1g、270.68μmol)をトルエン(7mL)に溶解し、m−
クロロペルオキシ安息香酸(70.07mg、324.82μmol、80%純度)を入れ、反応液を30℃で1時間撹拌した。アニリン(27.73mg、297.75μmol、27.18μL)、N,N−ジイソプロピルエチレンジアミン(87.46mg、676.70
umol、117.87μL)を反応液に入れ、反応液を30℃で12時間攪拌した。反
応液に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液5mLを入れ、DCM 10mLを加えて抽出し、有
機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、ボルテックスして粗製品を得た。粗製品を分取液相(クロマトグラフィーカラム:Waters Xbridge 150 * 25mm5
μm;移動相:[H2O(10mM NH4HCO3)−ACN]; B%:33%−63%、7min)で分離して化合物12を得た。
1HNMR(400MHz、CDCl3)δ=8.90(s、1H)、7.92−7.86(t、1H)、7.85−7.80(d、1H)、7.62(d、J=7.9Hz、2H)、7.57−7.50(brs、1H)、7.37(t、J=7.9Hz、2H)、7.30(d、1H)、7.13(t、J=7.2Hz、1H)、5.73(brs、2H)、4.52(m、J=12.6Hz、1H)、4.43−4.27(brs、1H)、4.25−4.21(s、1H)、2.24−2.07(m、2H)、2.05−1.93(m、1H)、1.82−1.72(m、1H)、1.69(s、3H)。MSm/z:415.2 [M+H]+。
対応する原料を用いたこと以外、実施例11の化合物12の合成方法と同様に化合物13を得た。
1HNMR(400MHz、CDCl3)δ=8.88(s、1H)、7.98(brs、1H)、7.92−7.84(t、1H)、7.84−7.77(d、1H)、7.66−7.56(d、2H) 、7.35(t、J=7.3Hz、2H)、7.29(d、1H)、7.17−7.08(t、1H)、5.72(brs、2H)、4.61−4.45(m、1H)、4.43−4.31(brs、1H)、4.31−4.21(s、1H)、2.14(m、J=12.3Hz、2H)、2.05−1.95(m、1H)、1.81−1.73(m、1H)、1.
68(s、3H)。MSm/z:415.2 [M+H]+。
対応する原料を用いたこと以外、実施例11の化合物12の合成方法と同様に化合物14を得た。
1HNMR(400MHz、CDCl3)δ=8.86(s、1H)、7.89−7.83(t、1H)、7.82−7.76(d、1H)、7.49(d、J=9.0Hz、2H)、7.
26−7.24(d、1H)、6.91(d、J=9.0Hz、2H)、5.74(brs、2H)、4.49(m、J=12.8Hz、1H)、4.41−4.28(brs、1H)、4.
23(s 、1H)、3.83(s、3H)、2.23−2.07(m、2H)、2.05−1.93(m、1H)、1.81−1.72(m、1H)、1.68(s、3H)。MSm/z:
445.2 [M+H]+。
対応する原料を用いたこと以外、実施例11の化合物12の合成方法と同様に化合物15を得た。
1HNMR(400MHz、CDCl3)δ=8.86(s、1H)、7.89−7.83(t、1H)、7.82−7.77(d、1H)、7.49(d、J=8.8Hz、2H)、7.36(brs 、1H)、7.26(d、1H)、6.91(d、J=9.0Hz、2H)、5.75(brs、2H)、4.48(m、1H)、4.30(brs、1H)、4.23(s、
1H)、3.84(s、3H)、2.15(m、J=14.1Hz、2H)、2.05−1.9
4(m、1H)、1.77(m、J=13.8Hz、1H)、1.68(s、3H)。MSm
/z:445.2 [M+H]+。
対応する原料を用いたこと以外、実施例11の化合物12の合成方法と同様に化合物16を得た。
1HNMR(400MHz、CDCl3)δ=8.90(s、1H)、7.92−7.87(t、1H)、7.87−7.83(d、1H)、7.50(brs、1H)、7.41(t、
J=2.1Hz) 、1H)、7.31−7.28(d、1H)、7.26−7.23(d、1
H)、7.08(dd、J=7.6Hz、1H)、6.68(dd、J=2.0、8.3Hz、
1H)、5.74(brs、2H)、4.52(m、J=9.0Hz、1H)、4.35(brs、1H)、4.23(s、1H)、3.81(s、3H)、2.21−2.09(m、2H)
、2.06−1.95(m、1H)、1.77(m、J=13.3Hz、1H)、1.69(s
、3H)。MSm/z:445.2 [M+H]+。
対応する原料を用いたこと以外、実施例11の化合物12の合成方法と同様に化合物17を得た。
1HNMR(400MHz、CDCl3)δ=8.90(s、1H)、7.92−7.87(t、1H)、7.87−7.82(d、1H)、7.49(brs、1H)、7.41(t、
J=2.1Hz) 、1H)、7.30−7.28(d、1H)、7.26−7.23(d、1
H)、7.07(dd、J=7.5Hz、1H)、6.68(dd、J=1.8、8.3Hz、
1H)、5.74(brs、2H)、4.52(m、J=14.6Hz、1H)、4.35(brs、1H)、4.22(s、1H)、3.81(s、3H)、2.22−2.08(m、2H
)、2.06−1.93(m、1H)、1.82−1.73(m、1H)、1.69(s、3H)。MSm/z:445.2 [M+H]+。
化合物水素ナトリウム(1.68 g、42.07 mmol、純度60%)をDMF(2
0mL)に溶解し、N,N−ジメチルエタノールアミン(1.5g、16.83 mmol、
1.69mL)を窒素雰囲気下、0℃でゆっくりと加えた。1時間攪拌後、反応液に、D
MF(2mL)に溶解したp−フルオロニトロベンゼン(2.37 g、16.83 mmol)を入れ、窒素雰囲気下15℃で16時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液(20mL)を加えてクエンチし、酢酸エチル(20mL×3)で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水(30mL)で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転乾燥させ、粗製品を得た。粗製品をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=10/1、TLC(ジクロロメタン/メタノール=10/1、Rf=0.6))で分離して、化合物18−Aを得た。
1HNMR(400MHz、DMSO−d6)δ=8.22−8.17(d、2H)、7.
15(d、J=8.1Hz、2H)、4.19(t、J=5.8Hz、2H)、2.64(t、J=5.6Hz、2H)、2.21(s、6H)。MSm/z:211.0 [M+H]+。
化合物18−A(1 g、4.76 mmol)をTHF(20mL)に溶解し、Pd/C(650mg、548.85 umol、純度10%)を入れ、水素で3回ポンピング置換して15 psiに加圧した。反応は20℃で16時間行った。反応液を珪藻土を敷いた
5ウェルロートでろ過し、フィルターケーキをメタノール(2×20mL)で洗浄し、ろ液を回転乾燥して化合物18−Bを得た。
1HNMR(400MHz、CDCl3)δ=6.79−6.74(d、2H)、6.65
−6.60(d、2H)、3.99(t、J=5.8Hz、2H)、2.69(t、J=5.8Hz、2H) 、2.32(s、6H)。MSm/z:181.1 [M+H]+。
対応する原料を用いたこと以外、実施例11の化合物12の合成方法と同様に化合物18を得た。
1HNMR(400MHz、CDCl3)δ=8.86(s、1H)、7.90−7.83(t、1H)、7.82−7.76(d、1H)、7.48(d、J=9.0Hz、2H)、7.
37(brs 、1H)、7.25(d、1H)、6.93(d、J=8.9Hz、2H)、5.75(brs、2H)、4.49 m、J=13.3Hz、1H)、4.32(brs、1H)、4.26−4.19(s、1H)、4.09(t、J=5.7Hz、2H)、2.76(t、
J=5.7Hz、2H)、2.37(s、6H)、2.25−2.08(m、2H)、2.06
−1.93(m、1H)、1.81−1.73(m、1H)、1.68(s、3H)。MSm
/z:502.3 [M+H]+。
対応する原料を用いたこと以外、実施例11の化合物12の合成方法と同様に化合物19を得た。
1HNMR(400MHz、CDCl3)δ=8.85(s、1H)、7.89−7.83(t、1H)、7.82−7.75(d、1H)、7.65−7.52(brs、1H)、7.51−7.45(d、2H)、7.25(d、1H)、6.92(d、J=9.0Hz、2H)
、5.74(brs、2H)、4.49(m、J=12.8Hz、1H)、4.39−4.29
(brs、1H) )、4.28−4.16(s、1H)、4.08(t、J=5.7Hz、2H)、2.75(t、J=5.7Hz、2H)、2.36(s、6H)、2.22−2.08(m
、2H) 、2.05−1.93(m、1H)、1.77(m、J=4.6Hz、1H)、1.
68(s、3H)。MSm/z:502.3 [M+H]+。
対応する原料を用いたこと以外、実施例11の化合物12の合成方法と同様にして化合物20を得た。
1HNMR(400MHz、CDCl3)δ=8.88(s、1H)、7.90−7.85(t、1H)、7.84−7.79(d、1H)、7.54(d、J=8.5Hz、2H)、7.52−7.45(brs、1H)、7.31−7.27(d、1H)、7.22(d、J=8.5Hz、2H)、5.75(brs、2H)、4.51(m、J=13.8Hz、1H)、4.
41−4.28 (brs、1H)、4.27−4.20(s、1H)、3.00(d、J=1
1.5Hz、2H)、2.48(m、J=5.6、10.6Hz、1H)、2.34(s、3H)、2.23−2.12(m、2H)、2.11−2.03(m、3H)、1.99(m、J=
10.5Hz、1H)、1.84(m、J=3.5、9.8Hz、3H)、1.78−1.72(m、1H) )、1.69(s、3H)。MSm/z:512.5 [M+H]+。
対応する原料を用いたこと以外、実施例11の化合物12の合成方法と同様に化合物21を得た。
1HNMR(400MHz、CDCl3)δ=8.88(s、1H)、7.90−7.85(t、1H)、7.84−7.77(d、1H)、7.61(brs、1H)、7.57−7.51(d、2H) 、7.29(d、1H)、7.24−7.19(d、2H)、5.73(b
rs、2H)、4.51(m、J=12.9Hz、1H)、4.43−4.29(brs、1H
)、4.28−4.18 (m、1H)、3.00(d、J=11.4Hz、2H)、2.49
(m、J=5.2、10.7Hz、1H)、2.34(s、3H)、2.23−2.12(m、
2H)、2.12− 2.03(m、3H)、2.02−1.93(m、1H)、1.84(m、J=3.5、9.6Hz、3H)、1.76−1.73(m、1H)、1.69(s、3H)
。MSm/z:512.4 [M+H]+。
反応フラスコに、2−フルオロ−5−ニトロ−ベンズアルデヒド(8 g、47.31m
mol)、1−メチルピペラジン(9.48 g、94.61mmol、10.49mL)、
炭酸カリウム(13.08g、94.61mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)を入れ、90℃で2時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水(40mL)を入れ、酢酸エチル(40mL)で抽出し、水(3 x 30mL)で洗浄し、飽和食塩水
(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製品を得た。粗製品をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲルメッシュ番号:200メッシュ;石油エーテル:酢酸エチル= 1:1−0:1)により分離し、精製して
化合物22−Aを得た。
1HNMR(400MHz、CDCl3)δ=10.11(s、1H)、8.64(d、J
=2.9Hz、1H)、8.31(dd、J=2.9、9.0Hz、1H)、7.10(d、J
=9.0Hz) 、1H)、3.40−3.31(m、4H)、2.70−2.62(m、4H
)、2.40(s、3H)。
反応フラスコに、22−A(2.4 g、9.63 mmol)とTHF(20mL)を入
れ、反応液を氷浴で0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(910.59mg、24.07 mmol)とメタノール(6mL)、反応系を25℃で2時間攪拌した。反応系を氷
水浴で0℃に冷却し、水(50mL)をゆっくりと入れ、水を10分間撹拌して反応を停止させ、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水(2
x 50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗
製品を得、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲルメッシュ:200メッシュ;石油エーテル:酢酸エチル)で分離した。=1:1−0:1)、精製して化合物22−
Bを得た。LCMS(ESI)(5−95AB):m/z:251.28 [M+1]; 1H
NMR(400MHz、CDCl3)δ=8.28(d、J=2.8Hz、1H)、8.15(dd、J=2.8、8.8Hz、1H)、7.16(d、J=8.8Hz、1H)、4.81(s、2H)、3.09(t、J=4.8Hz、4H)、2.63(brs、4H)、2.39(s
、3H)。
乾燥済みシングルネックボトルに、化合物22−B(0.5 g、1.99 mmol)と
メタノール(20mL)を入れ、窒素で飽和させた後、パラジウムカーボン(0.08 g
、純度10%)を入れ、窒素で3回ポンピング置換してから、水素で3回ポンピング置換して、15 psiに加圧し、反応液を25℃で2時間撹拌した。反応系にテトラヒドロ
フラン10mLを加えて希釈し、珪藻土で覆った5ウェルロートに反応液を通し、フィルターケーキをテトラヒドロフラン(5×10mL)で洗浄した。濾液を合併し、減圧下で濃縮して、化合物22−Cを得た。LCMS(ESI)m/z:221.30 [M+1];
1HNMR(400MHz、CDCl3)δ=7.07(d、J=8.4Hz、1H)、6.58(dd、J=2.6、8.4Hz、1H)、6.46(d、J=2.6Hz、1H)、4.7
1(s、2H)、3.58−3.57(m、1H)、3.59(brs、1H)、2.96(t、J=4.8Hz、4H)、2.72− 2.48(m、4H)、2.36(s、3H)、1.30−1.22(m、1H)。
反応フラスコに、中間体12−A(150mg、406.02μmol)、トルエン(8
mL)、m−クロロペルオキシ安息香酸(203.61mg、1.00 mmol、純度8
5%)を入れ、25℃で1.5時間撹拌した。化合物22−C(89.9mg、406.0
2μmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(131.19mg、1.02mmol
、176.80μL)を入れ、反応液を10時間撹拌し、反応系に10mlの飽和亜硫酸
ナトリウム溶液を入れ、10mlを酢酸エチル加えて抽出し、有機相を10mlの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、加圧下で濃縮し、ボルテックスして粗製品を得た。HPLC(クロマトグラフィーカラム:Waters Xbridge 150mm * 25mm5μm;移動相:[水(0.05%HCl)−アセトニトリル]; B%:10%−30%、12min)、次に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を追加してpHを7に調整し、減圧下で濃縮してアセトニトリルを除去し、溶液はジクロロメタン(3×10ml)でした。抽出後、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、脱水物を減圧濃縮した後、シリカゲルプレート(ジクロロメタン:メタノール= 10:1)で薄層クロマトグラフィー
により精製し、化合物22を得た。LCMS(ESI):m/z:542.63 [M+1];
1HNMR(400MHz、CDCl3)δ=8.87(s、1H)、7.98−7.89(
m、1H)、7.83(brd、J=7.9Hz) 、1H)、7.71−7.57(m、2H)、7.39(brd、J=8.6Hz、1H)、7.30(brd、J=7.7Hz、1H)、7.22(d、J=8.6Hz、1H) 、5.74(brs、2H)、4.78(d、J=
5.1Hz、2H)、4.51(brd、J=12.8Hz、1H)、4.35(brs、1H
)、3.07(brs、4H)、2.73(brs、4H)、2.45(s、3H)、2.22
−2.10(m、2H)、2.06−1.93(m、1H)、1.77(brd、J=13.
5Hz、1H)、1.69(s、3H)、1.26(s、1H)。
化合物22−B(450mg、1.79 mmol)及び塩化チオニル(426.11m
g、3.58 mmol、259.82μL)をクロロホルム(10mL)に溶解し、25
℃で0.5時間攪拌して反応させ、反応系を氷水浴に入れ、飽和炭酸ナトリウム水溶液を
ゆっくりと取り、pH=7−8になるまで反応液に滴下した。酢酸エチル(20mL)で抽出し、水(3×10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物23−A LCMS(ESI)を得た。m/ z:269.73 [M+1]。
化合物23−A(0.465 g、1.72mmol)を無水MeOH(5mL)に溶解し
、溶解後、ナトリウムメトキシド(372.51mg、6.90mmol)を加え、反応系を油浴に入れ、撹拌しながら60℃に加熱した。2時間反応させた後、反応系を室温まで冷却し、水(10mL)を加え、減圧下でロータリーエバポレーターでメタノールを除去した後、酢酸エチル(3×10mL)で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水(2×10mL)で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得る。残留物をシリカゲルプレート上での薄層クロマトグラフィーにより精製して、化合物23−Bを得た。LCMS(ESI):m/z:265.31 [M+1]。
化合物23−B(0.107 g、403.31μmol)を無水テトラヒドロフラン(4mL)に溶解し、窒素で飽和させてから、パラジウム炭素(0.05 g、純度10%)を加
えた。窒素で3回ポンピングした後、水素で3回ポンピング置換して、15 psiまで
加圧した。反応液を25℃で0.5時間撹拌した。反応液に無水テトラヒドロフラン10
mLを加えて希釈し、珪藻土で覆った5ウェルロートに反応液を通し、フィルターケーキを無水テトラヒドロフラン(3×10mL)で洗浄した。濾液を合併し、減圧下で濃縮して、化合物23−Cを得た。LCMS(ESI):m/z:235.32 [M+1]。
トルエン(5mL)とm−クロロペルオキシ安息香酸(124.23mg、611.92μmol、純度85%)を中間体12−A(113.03mg、305.96μmol)に入れ、25℃で2時間攪拌した後、化合物23−C(72mg、305.96μmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(98.86mg、764.90μmol、133.23μL
)を入れ、反応液を10時間撹拌し、反応系に10ml飽和亜硫酸ナトリウム溶液、10ml酢酸エチルを加えて抽出し、有機相を飽和食塩水10mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して回転乾燥し、粗製品を得た。粗製品をメタノール1mLに溶解し、HPLC(クロマトグラフィーカラム:Waters Xbridge 150 *
255μm;移動相:[水(0.05%HCl)−アセトニトリル]; B%:15%−30%
、12min)で分離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えてpHを7に調整し、アセトニトリルを減圧下での回転蒸発により除去し、溶液をジクロロメタン(3×10ml)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮乾固して、化合物23を得た。LCMS(ESI):m/z:556.66 [M+1] .1HNMR(400MHz、CDCl3)δ=8.79(s、1H)、7.87−7.65(m、3H)、7.38(brd、J=6.8Hz) 、1H)、7.19(brd、J=2.6Hz、1H)、7.01(d
、J=8.5Hz、1H)、5.65(brs、2H)、4.46(s、2H)、3.41−3.41(m、1H)、3.38(d、J=17.8Hz、3H)、3.40−3.32(m、1
H)、2.89(brt、J=4.6Hz、4H)、2.56(brs、4H)、2.33(s、3H)、2.11−2.02(m、2H)、1.99−1.85(m、2H)、1.60(s、3H)。
化合物2−BOC−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−C]ピロール(650mg、3.06
mmol)及びp−フルオロニトロベンゼン(475.23mg、3.37 mmol)を
DMSO(15mL)に溶解し、K2CO3(846.34mg、6.12mmol)を加え、60℃で12時間撹拌した。50mLの水をゆっくりと入れ、10分間攪拌し、ろ過し、フィルターケーキを回転させて化合物24−Aを得た。
1HNMR(400MHz、DMSO−d6)δ=8.06(d、J=9.0Hz、2H)
、6.62(d、J=9.3Hz、2H)、3.62(m、2H)、3.58−3.48(m、2H) 、3.32−3.26(m、2H)、3.17(m、2H)、3.09−2.96(m、2H)、1.39(s、9H)。MSm/z:278.1 [M+H−56]+。
対応する原料を用いたこと以外、実施例17の化合物18−Bの合成方法と同様に化合
物24−Bを得た。
1HNMR(400MHz、DMSO−d6)δ=6.48(d、J=8.8Hz、2H)
、6.37(d、J=8.8Hz、2H)、4.32(s、2H)、3.51(m、2H)、3.20 (m、J=7.5Hz、2H)、3.18−3.10(m、2H)、3.01(m、J
=10.5Hz、2H)、2.96−2.86(m、2H)、1.38(s、9H)。MSm/z:304.2 [M+H]+。
対応する原料を用いたこと以外、実施例11の化合物12の合成方法と同様に化合物24−Cを得た。
1HNMR(400MHz、CDCl3)δ=8.83(s、1H)、7.89−7.84(t、1H)、7.83−7.79(d、1H)、7.41(d、J=8.0Hz、2H)、7.24(d、1H)、6.55(d、J=8.8Hz、2H)、5.74(brs、2H)、4.47(m、1H)、4.40−4.27(brs、1H)、4.26−4.21(s、1H)、3.67 (m、2H)、3.55(m、2H)、3.42(m、1H)、3.24(m、J
=9.8Hz、3H)、3.03(m、2H)、2.15(m、J=14.0Hz、2H) 、
2.06−1.97(m、1H)、1.77(m、J=14.1Hz、1H)、1.68(s、
3H)、1.47(s、9H)。MSm/z:625.4 [M+H]+。
対応する原料を用いたこと以外、実施例21の化合物22−Dの合成方法と同様に化合物24−Dを得た。MSm/z:525.2 [M+H]+。
対応する原料を用いたこと以外、実施例21の化合物22の合成方法と同様に化合物24を得た。
1HNMR(400MHz、CDCl3)δ=8.82(s、1H)、7.88−7.83(t、1H)、7.83−7.76(d、1H)、7.65(brs、1H)、7.40(d、
J=8.6Hz) 、2H)、7.24(d、J=7.4Hz、1H)、6.65(d、J=8.9Hz、2H)、5.73(brs、2H)、4.48(m、J=10.9Hz、1H)、4.
40− 4.09(m、2H)、3.35(m、J=5.5Hz、2H)、3.27−3.20
(m、2H)、3.05−2.96(m、2H)、2.88−2.75(m、2H)、2.4
6(m、J=7.8Hz、2H)、2.37(s、3H)、2.14(m、J=14.0Hz、
2H)、2.00(m、J=9.1Hz、1H)、1.80−1.72(m、1H)、1.67(s、3H)。MSm/z:539.5 [M+H]+。
対応する原料を用いたこと以外、実施例11の化合物12の合成方法と同様に化合物25−Aを得た。
1HNMR(400MHz、CDCl3)δ=8.83(s、1H)、7.89−7.84(t、1H)、7.84−7.79(d、1H)、7.41(d、J=8.1Hz、2H)、7.24(d、1H)、6.55(d、J=8.9Hz、2H)、5.91−5.50(brs、2H)、4.46(m、1H)、4.39−4.27(m、1H)、4.26−4.22(s、1H)、3.67(m、2H)、3.54(m、2H)、3.42(m、1H)、3.24(m、J=9.4Hz、3H)、3.02(m、2H)、2.22−2.09(m、2H)、2.07−1.96(m、1H)、1.77(m、J=13.4Hz、1H)、1.68(s、3H)、1.47(s、9H)。MSm/z:625.4 [M+H]+。
対応する原料を用いたこと以外、実施例21の化合物22−Dの合成方法と同様に化合物25−Bを得た。MSm/z:525.3 [M+H]+。
対応する原料を用いたこと以外、実施例21の化合物22の合成方法と同様に化合物25を得た。
1HNMR(400MHz、CDCl3)δ=8.82(s、1H)、7.88−7.83(t、1H)、7.82−7.76(d、1H)、7.40(d、J=8.6Hz、2H)、7.24(d、J=7.3Hz、1H)、6.65(d、J=8.8Hz、2H)、5.73(brs、2H)、4.47(m、J=12.9Hz、1H)、4.38−4.08(m、2H)、3.41−3.30(m、2H)、3.26−3.18(m、2H)、2.99(m、2H)、
2.85−2.76(m、2H)、2.45(m、J=7.9Hz、2H)、2.36(s、3
H)、2.20−2.11(m、2H)、2.05−2.00(m、1H)、1.79−1.7
3(m、1H)、1.67(s、3H)。MSm/z:539.5 [M+H]+。
対応する原料を用いたこと以外、実施例8の化合物10−Cの合成方法と同様に化合物26−Bを得た。1HNMR(400 MHz、CDCl3)δppm 7.92(dd、J
=8.4、2.4Hz、1H)7.85(d、J=2.6Hz、1H)7.19(s、1H)3.
58(s、2H) 2.94(t、J=5.6Hz、2H)2.66(t、J=6.0Hz、2H)2.40−2.45(m、3H)MSm/z:193.0 [M+H]+。
対応する原料を用いたこと以外、実施例8の化合物10−Dと同様に化合物26−Cを得た。MSm/z:163.3 [M+H]+。
化合物12−A(100mg、270.68μmol)のトルエン(7mL)及び塩化メ
チレン(1mL)溶液に、m−クロロペルオキシ安息香酸(70.07mg、324.82μmol、80%純度)を入れ、反応を行った。20℃で1時間攪拌し、N,N−ジイソプ
ロピルエチルアミン(104.95mg、812.04 umol)及び26−B(52.70mg、324.82 umol)を反応液に入れ、反応液を20℃で12時間攪拌した。反応液に水(10mL)を入れ、水相を酢酸エチル(15mL×3)で抽出し、有機相を合併し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(20mL)で洗浄し、層を分離して、有機相を飽和食塩水食塩水(20mL)で洗浄し、分離し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を回転蒸発により除去して粗製品を得た。粗製品を分取液相で分離して化合物26を得た。1HNMR(400 MHz、CDCl3)δppm 8.79(s、1H)7.73−7.83(m、2H)7.45(s、1H)7.34(s、1H)7.21
(s、1H)7.02(d、J=8.0Hz、1H)5.67(brs、2H)4.41− 4.
44(d、J=12.8Hz、1H)4.16(s、1H)3.50−3.51(m、2H)2.82−2.87 (m、2H)2.53−2.72(m、2H)2.42(s、3H)2.00−2.16(m、2H)1.88−1.98(m、1H)1.69−1.72(m、1H)1.61 (s、3H); MSm/z:484.3 [M+H]+。
対応する原料を用いたこと以外、実施例25の化合物26の合成方法と同様に化合物27を得た。1HNMR(400 MHz、CDCl3)δppm 8.88(s、1H)7.8
2−7.92(m、2H)7.54(s 、1H)7.43(s、1H)7.30(s、1H)7.10(d、J=8.2Hz、1H)5.77(brs、2H)4.49 - 4.53(d、J=13.6Hz、1H)4.26(s、1H)3.53−3.66(m、2H)2.91 - 2.9
4(m、2H)2.72−2.74(m、2H)2.50(s、3H)2.15−2.21(m、2H)1.99 - 2.04(m、1H)1.79−1.81(m、1H)1.70(s、3
H)。MSm/z:484.3 [M+H]+。
対応する原料を用いたこと以外、実施例25の化合物26の合成方法と同様に化合物28を得た。7.79(m、2H)7.20−7.25(m、2H)7.03(d、J=7.6
Hz、1H)6.74(t、J=8.2Hz 1H)5.67(brs、2H)4.46(d、J=13.2Hz、1H)4.15(s、1H)1.98−2.17(m、2H)1.85−1.97(m、1H)1.70(d、J=14.4Hz、1H)1.62(s、3H); MSm/z:433.0 [M+H]+。
対応する原料を用いたこと以外、実施例25の化合物26の合成方法はと同様に化合物29を得た。1HNMR(400 MHz、CDCl3)δppm 8.83(s、1H)7.
82−7.90(m、1H)7.67−7.79(m、2H)7.22−7.24(m、2H
)7.03(d、J=7.6Hz、1H)6.73(t、J=7.2Hz、1H)5.67(b
rs、2H)4.46(d、J=10.8Hz、1H)4.15(s、1H)2.00−2.17(m 、2H)1.85−1.97(m、1H)1.70(d、J=14.4Hz、1H)1.
62(s、3H); MSm/z:433.0 [M+H]+。
対応する原料を用いたこと以外、実施例25の化合物26の合成方法と同様に化合物30を得た。1HNMR(400 MHz、CDCl3)δppm 8.80(s、1H)7.7
6−7.82(m、1H)7.65− 7.70(d、J=8.0Hz、1H)7.45−7.51(m、2H)7.18−7.22(d、1H)6.93−7.01(t、J=8.4Hz、2H)5.64(brs、2H)4.38−4.46(m、1H)2.01−2.17(m、2H)4.18(s、1H)1.86−1.98(m、1H)1.65−1.74(m、1H)1.
61(m、3H)。MSm/z:433.0 [M+H]+。
対応する原料を用いたこと以外、実施例25の化合物26の合成方法と同様に化合物31を得た。1HNMR(400MHz、CDCl3)δppm8.80(s、1H)7.75
−7.84(m、1H)7.65−を得た。7.71(d、J=8.0Hz、1H)7.44−7.53(m、2H)7.20−7.22(d、1H)6.94−7.01(t、J=8.8Hz、2H)5.64(brs、2H)4.38−4.48(m、1H)4.17(s、1H)2.00−2.18(m、2H)1.88−1.95(m、1H)1.65−1.74(m、1H
)1.61(s、3H)。MSm/z:433.0 [M+H]+
対応する原料を用いたこと以外、実施例25の化合物26の合成方法と同様に化合物32を得た。1HNMR(400 MHz、CDCl3)δppm 8.77(s、1H)7.6
9−7.82(m、2H)7.36−を得た。7.45(d、J=8.8Hz、2H)7.16−7.20(d、1H)6.80−6.86(d、J=8.78Hz、2H)5.64(brs
、2H)4.39−4.44(d、J=10.28Hz、1H)4.20(s、1H)3.75
−3.87(m、4H)3.01−3.15(m、4H)1.99−2.18(m、2H)1.88−1.99(m、1H) 1.65−1.71(m、1H)1.61(m、3H); MS
m/z:500.3 [M+H]+。
対応する原料を用いたこと以外、実施例25の化合物26の合成方法と同様に化合物33を得た。1HNMR(400 MHz、CDCl3)δppm 8.84(s、1H)7.7
7−7.89(m、2H)7.46 - 7.51(d、J=9.2Hz、2H)7.26(s、1H)6.86−6.92 (d、J=8.8Hz、2H)5.71(brs、2H)4.44−4.49(d、J=13.0Hz、1H)4.25(s、1H)3.81−3.94(m、4H)
3.08−3.21(m、4H)2.09−2.24(m、2H)1.94−2.04(m、1H)1.74−1.79(m、1H)1.67(s、3H); MSm/z:500.0 [ M+
H]+。
対応する原料を用いたこと以外、実施例25の化合物26の合成方法と同様に化合物34を得た。1HNMR(400 MHz、CDCl3)δppm 8.79(s、1H)7.7
3−7.87(m、2H)7.69(brs、1H)7.10−7.19(m、2H)6.90−6.97(d、J=7.2Hz、1H)6.56−6.63(d、J=7.6Hz、1H)5.55(brs、2H)4.45(brs、1H)4.32(brs、1H)3.07(brs、
4H)2.44(brs、4H)2.27(s、3H)2.02−2.13(m、2H)1.8
5−1.95(d、J=8.2Hz、1H)1.65−1.72(d、J=6.2Hz、1H)
1.62(s、3H); MSm/z:513.3 [M+H]+。
対応する原料を用いたこと以外、実施例25の化合物26の合成方法と同様に化合物35を得た。1HNMR(400 MHz、CDCl3)δppm 8.79(s、1H)7.7
3−7.95(m、2H)7.69(brs、1H)7.09−7.19(m、2H)6.89−6.95(d、J=7.0Hz、1H)6.52−6.63(d、J=7.6Hz、1H)5.54(brs、2H)4.45(brs、1H)4.33(brs、1H)3.07(brs、
4H)2.44(brs、4H)2.27(s、3H)2.04−2.12(m、2H)1.8
5−1.95(d、J=8.4Hz、1H)1.64−1.72(d、J=7.2Hz、1H)
1.62(s、3H); MSm/z:513.3 [M+H]+。
化合物36−A(1.5 g、10.78mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(2
5mL)溶液に、炭酸カリウム(4.47 g、32.35mmol)と2−クロロエチルジメチルアミン塩酸塩2.33 g、16.17 mmol)を加えた。反応液を85℃で2時
間撹拌した。反応液に水(10mL)を入れ、水相を酢酸エチル(15mL * 3)で抽
出し、有機相を合併し、有機相を飽和食塩水(15mL)にし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を回転乾燥して、粗製品を得た。粗製品をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=10/1)で分離して、化合物36−Bを得た。MSm/z:211.3 [M+H]+
化合物36−B(717mg、3.41 mmol)のエタノール(20mL)中の溶液に湿ったパラジウム炭素(300mg、253.31 umol)を入れ、反応液を水素(15Psi)雰囲気下で25℃で12時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を回転乾燥して、36−Cを得た。1HNMR(400 MHz、CDCl3)δppm 7.07(t、
J=7.9Hz、1H)6.26−6.38(m、3H)4.05(t、J=5.8Hz、2H
)2.72(t、J=5.8Hz、2H)2.29−2.41(m、6H); MSm/z:181.2 [M+H]+。
対応する原料を用いたこと以外、実施例25の化合物26の合成方法と同様に化合物36を得た。1HNMR(400 MHz、CDCl3)δppm 8.81(s、1H)7.8
2−7.88(m、1H)7.70− 7.81(m、1H)7.60(s、1H)7.34(s、1H)7.12−7.19(m、1H)6.98−7.02(d、J=7.4Hz、1H)6.58−6.62(d、J=8.2、1H)5.64(brs、2H)4.40−4.52(d
、J=10.2Hz、1H)4.21(brs、1H)3.93 - 4.01(t、J=5.4Hz、2H)2.61−2.68(t、J=5.4Hz、2H)2.27(s、6H)2.04−2.14(m、2H)1.88−1.94(d、J=11.0Hz、1H)1.65−1.70(
m 、1H)1.61(s、3H); MSm/z:502.2 [M+H]+。
ジメチルスルホキシド(40mL)中の4−フルオロニトロベンゼン(2.52 g、1
4.98mmol)の溶液に、炭酸カリウム(3.00 g、21.72mmol)と化合物
37−A(3 g、14.98mmol)を加えた。100℃で12時間攪拌した。反応液
に120mLの水を加えて攪拌し、懸濁液を濾過し、フィルターケーキを20mLの水で1回洗浄して化合物37−Bを得た。1HNMR(400 MHz、CDCl3)δppm 8.14(d、J=9.2Hz、2H)6.68(d、J=9.2Hz、2H)3.61−3.73(m、6H)3.24−3.42(m、2H)2.00(d、J=5.8Hz、2H)1.36−1.46(m、9H)。
化合物37−B(3 g、9.34 mmol)のジクロロメタン(18mL)溶液にトリフルオロ酢酸(9.24 g、81.04 mmol)を入れ、反応液を30℃で1時間撹拌
した。反応液を濃縮乾固し、20mLの水を粗製品に入れ、水相をジクロロメタン(30mL)で抽出し、有機相を廃棄した。水相を10%水酸化ナトリウム水溶液でpH=11−12に調整し、水相をジクロロメタン(40mL×3)で抽出し、有機相を合併し、有機相を飽和食塩水(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を回転乾燥して化合物37−Cを得た。MSm/z:222.0 [M+H]+。
化合物37−C(1.87 g、8.45 mmol)のメタノール(18mL)溶液に、
ホルムアルデヒド(6.72 g、82.83 mmol)、酢酸水素化ホウ素ナトリウム(
3.58 g、16.90 mmol)及び酢酸(507.54mg、8.45 mmol)を入れ、反応液を30℃で1時間撹拌した。反応液に2 mol/L希塩酸を加えてpH=5に
調整した後、有機相を留去し、10%水酸化ナトリウム水溶液で水相をpH=11に調整し、水相をジクロロメタン(50mL×3)で抽出した後、有機相を合併し、飽和食塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を回転乾燥して37−Dを得た。1HNMR(400 MHz、CDCl3)δppm 8.03(d、J=9.6Hz、2H)6.56(d、J=9.6Hz、2H)3.57−3.61(m、2H)3.52
(t、J=6.2Hz、2H)2.63−2.68(m、2H)2.46−2.53(m、2H)2.29−2.36(m、3H)1.96(d、J=5.8Hz、2H); MSm/z: 2
35.9 [M+H]+。
化合物37−D(1.5 g、6.38 mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶
液にパラジウム炭素(760mg、644.07 umol)を入れ、反応液を30℃、水
素(15PSI)雰囲気下で12時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を回転乾燥して化合物37−Eを得た。1HNMR(400 MHz、CDCl3)δppm 6.55−6.61(m、2H)6.48−6.53(m、2H)3.38−3.46(m、2H)3.34(t
、J=6.6Hz、2H)2.58−2.64(m、2H)2.45−2.54(m、2H)2.27−2.37(m、3H)1.91(d、J=11.4、2H); MSm/z:206.1
[M+H]+。
化合物12−A(200mg、541.36μmol)のトルエン(10mL)溶液にm
−クロロペルオキシ安息香酸(140.13mg、649.63μmol)を入れ、反応液を15℃で4時間、化合物37−E(133.37mg、649.63μmol)とN,N−ジ
イソプロピルエチルアミン(209.90mg、1.62mmol)を入れ、15℃で12時間攪拌した。15mLの水を反応液に入れ、水相を酢酸エチル(15mL * 3)で抽
出し、有機相を合併し、有機相を亜硫酸ナトリウム(20mL)で洗浄し、有機相を重炭酸ナトリウム(20mL)でさらに洗浄して、飽和食塩水食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を回転乾燥させて、粗製品を得た。粗製品をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=10/1、0.5%NH3.H2O)と分取液相(中性)で分離して37を得た; 1HNMR(400 MHz、CDCl3)δppm 8.75(s、1H)7.72−7.79(m、2H)7.31(d、J=8.0Hz、2H)7.17(d、J=7.6Hz、1H)6.60(d、J=8.8Hz、2H)
5.65(s、2H)4.41(d、J=9.4Hz、1H)4.18(s、1H)3.48−3.54(m、2H)3.43(t、J=6.2Hz、2H)2.62−2.69(m、2H)2.49−2.55(m、2H)2.32(s、3H)2.01−2.15(m、2H)1.94
−1.98(m、2H)1.69(d、J=13.8Hz、2H)1.60(s、3H); MSm/z:527.1 [M+H]+。
対応する原料を用いたこと以外、実施例36の化合物37の合成方法と同様に化合物38を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.78(s、1H)
7.71− 7.82(m、2H) 7.39 (d、J=8.8Hz、2H)7.18(s、1H)6.86(d、J=8.8Hz、2H)5.65(s、2H)4.42(d、J=12.4
Hz、1H)4.18(s、1H)3.63(d、J=11.6Hz、2H)2.65(t、J
=12.4Hz、2H)2.28(s、6H)2.04−2.17(m、2H)1.89(d、
J=12.4Hz、3H)1.68−1.83(m、4H)1.61(s、3H); MSm/z
:541.1 [M+H]+。
化合物12−A(100mg、270.68μmol)のトルエン(7mL)溶液にm−
クロロペルオキシ安息香酸(70.07mg、324.82μμmol)を入れ、反応液を2
5℃で1時間撹拌し、反応液に4−クロロアニリン(37.98mg、297.75μmol)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(139.93mg、1.08mmol)を入れ
、反応液を25℃で12時間攪拌した。反応液に水10mLを入れ、水相を酢酸エチル(15mL×3)で抽出し、有機相を合併し、炭酸水素ナトリウム(20mL)と飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を回転乾燥して粗製品を得た。粗製品39を分離した。1HNMR(400 MHz、CDCl3)δppm 8.82(s、1H)7.80−7.85(m、1H)7.69(d、J=7.8Hz、1H)
7.60(s、1H)7.47−7.52(m、2H)7.22−7.25(m、2H)5.6
4(s、2H)4.45(d、J=13.2Hz、1H)4.18(brs、1H)2.05−
2.14(m、1H)1.85−1.96(m、1H)1.69(d、J=17.6Hz、2H)1.62(s、3H); MSm/z:449.0 [M+H]+。
水素化ナトリウムのDMF(20mL)溶液にヨウ化カリウム(142.91mg、8
60.89μmol)を入れ、反応液を窒素保護下5−10℃で攪拌し、シクロプロパノー
ル(500mg、8.61 mmol)のDMF(0.5mL)を反応液にゆっくりと入れ
、5−10℃で1時間撹拌した後、p−フルオロニトロベンゼン(1.34g、9.47mmol)のDMF(0.5mL)溶液を反応液に入れ、25℃で12時間撹拌した。反応液
に飽和塩化アンモニウム(15mL)溶液を入れ、水相を酢酸エチル(20mL×3)で抽出し、有機相を合併し、有機相を飽和食塩水(20mL)で1回洗浄し、乾燥させた。硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転乾燥して粗製品をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1−10/1)で分離し、化合物40−Aを得た。
1HNMR(400 MHz、CDCl3)δ=8.10−8.16(m、2H)、7.05(d、J=8.06Hz、2H)、3.74−3.79(m、1H)、0.72−0.84(m
、4H)。
対応する原料を用いたこと以外、実施例17の化合物18−Bの合成方法と同様に化合物40−Bを得た。
1HNMR(400 MHz、CDCl3)δ=6.87−6.93(m、2H)、6.64−6.70(m、2H)、3.65−3.71(m、1H)、0.71−0.80(m、4H
)。MSm/z:150.0 [M+H]+。
対応する原料を用いたこと以外、実施例21の化合物22の合成方法と同様に化合物40を得た。
1HNMR(400MHz、CDCl3)δ=8.86(s、1H)、7.89−7.83(t、1H)、7.82−7.77(d、1H)、7.49(d、J=9.0Hz、2H)、7.42(brs 、1H)、7.25(d、1H)、7.05(d、J=8.8Hz、2H)、5.75(brs、2H)、4.50(m、J=12.3Hz、1H)、4.33(brs、1H
) 、4.25−4.20(s、1H)、3.78−3.73(m、1H)、2.22−2.08(m、2H)、2.01(m、J=10.5Hz、1H)、1.77(m、J=13.8Hz、1H)、1.68(s、3H)、0.82−0.78(m、4H)。MSm/z:471.3 [M+H]+。
対応する原料を用いたこと以外、実施例21の化合物22の合成方法と同様に化合物41を得た。
1HNMR(400MHz、CDCl3)δ=8.85(s、1H)、7.90−7.83(t、1H)、7.82−7.76(d、1H)、7.49(d、J=8.8Hz、2H)、7.29−7.24(d、1H)、6.94(d、J=8.8Hz、2H)、5.72(brs、2H)、4.50(m、J=12.5Hz、1H)、4.42−4.29(brs、1H)、4.
29−4.21 (s、1H)、3.40−3.26(m、4H)、2.20−2.05(m、
6H)、2.05−1.95(m、1H)、1.79−1.74(m、1H)、1.68(s、3H)。MSm/z:534.1 [M+H]+。
対応する原料を用いたこと以外、実施例25の化合物26の合成方法と同様に化合物37を得た。
1 NMR(400 MHz、CDCl3)δppm 8.82(s、1H)7.82−7.8
8(m、1H)7.70− 7.81(m、1H)7.58(brs、1H)7.35(s、1
H)7.12−7.20(d、J=8.2Hz、1H)6.58−6.62(d、J=8.2、
1H)5.64 (brs、2H)4.42−4.51(d、J=12.0Hz、1H)4.19(brs、1H)3.94−4.01(t、J=5.6Hz、2H)2.62−2.68(t、
J=5.4Hz、2H)2.27(s、6H)2.03−2.14(m、2H)1.86−1.96(d、J=11.2Hz、1H)1.69−1.73(m、1H)1.61(s、3H); MSm/z:502.2 [M+H]+。
実験的なテストはEurofinsで行われ、結果は会社から提供された。
テスト反応液では、20 mM Tris−HCl、pH8.5、0.2 mM EDTA、
500μMペプチド基質(LSNLYHQGKFLQTFCGSPLYRRR)、10
mM酢酸マグネシウム及び10μM[γ−33P]−ATP(強度約500 cpm/pmol)を
加えた。Mg2+とATPの混合溶液を加えた後、反応が始まり、室温で40分間インキュベートした。反応を停止するために3%リン酸緩衝液を加えた。10μLの反応液を連続フィルターP30でろ過し、75 mMリン酸緩衝液で3回、メタノールで1回、それぞれ5分間洗浄した。乾燥後、シンチレーションカウンティング法により値を読み取った。
本発明の化合物は、Wee1キナーゼに対して非常に優れた阻害作用を有する。
この研究では、オランダがん研究所のピエトボースト(Piet Borst)研究所によって承認されたMDR1−MDCK II細胞を使用した。当該細胞は、ヒト多剤耐性遺伝子(MDR1)でトランスフェクトされたマディンダービー(Madin−Darby)犬の腎細胞であり、排出トランスポーターP糖タンパク質(P-gp)を安定に発現させることができるため、P-gp基質又は阻害剤のスクリーニングに適しており、化合物が
十二指腸、血液脳関門、肝細胞核、及び腎単位など高い排出バリアにおける透過性を予測することができる。透過性の研究には、継代5−35のMDR1−MDCK II細胞を使用
した。
MDR1−MDCK II細胞を、α−MEM培地(α−MinimumEssentiAl MediA)で37±1℃、5%CO2、飽和相対湿度の条件下で培養した。その後、細胞を播種密度2.3×105細胞/ cm2でBD Transwell−96ウェルプレートに播種し、次に細胞を二酸化炭素インキュベーターに入れ、輸送実験のために4−7日間インキュベートした。α−MEM培地の調製方法は以下の通りである。液体培地は
、粉末(gibcoのα−MEM粉末、カタログ番号:11900)を純水に溶解して調製され、L−グルタミンとNaHCO3を追加して、使用時、10%FBS(ウシ胎児血清)、1%PS(二重抗体)、及び1%NEAAを加えて完全な培地になる。α−MEM
培地の成分を表2に示す。
使用する溶液を37±1℃のウォーターバスで30分間プレインキュベートした。投与溶液と受容溶液を細胞プレートの対応するウェル位置に(それぞれ上下のウェルごとに75及び250 μL)を追加し、双方向輸送実験を開始した。ローディング後、細胞プレ
ートを37±1℃、5%CO2、飽和相対湿度のインキュベーターに150分間置いた。サンプル収集情報は、表3に示す。
ボルテックス後、すべてのサンプルを3220gで10分間遠心分離し、適切な量の上
清をサンプル分析プレートに移した。保管直後にサンプル分析が行されない場合、2−8℃で保存して、LC/MS/MSメソッドを採用して分析する。
輸送実験完了後、MDR1−MDCKII細胞の完全性を、luciferyellow Rejection Assayによって測定した。蛍光黄色溶液を30分間インキュベ
ートした後、蛍光黄色サンプルを収集し、2eプレートリーダーによって、425/528 nm(励起/発光)スペクトルで、サンプル中の蛍光黄色の相対蛍光単位(the r
elative fluorescence unit,RFU)を測定した。
半定量分析によって、試験品AZD1775(又は本発明の化合物)、対照品のフェノテロール(fenoterol)、プロプラノロール(propranolol)及びジゴキシン(digoxin)を分析した。検体と内部標準のピーク面積比を参照品の濃度とする。
実験結果は、表4に示す。
生体への医薬の使用について、本発明の化合物の透過特性は、AZD1775と比較して大幅に改善されている。
本実験は、単回静脈投与後、及び単回経口投与後の雌Balb/cヌードマウスの血漿
におけるAZD1775(又は本発明の化合物)の薬物動態を研究することを目的とする。
12匹のマウス(LINGCHANGから提供)をランダムに2つのグループ(各グループに6匹のメス)に分け、クロス血液収集によってサンプルを収集した。静脈投与群のすべての動物について、1mg/kgのAZD1775(又は本発明の化合物)を静脈内注射で投与した。製剤は、0.2mg/mL AZD1775(又は本発明の化合物)を含む5%HP−BetaCD(Kunshan Ruisike Chemical Ma
terials co.,Ltd.)清澄液である。経口投与群の動物について、強制経口投与により10mg/kgのAZD1775(又は本発明の化合物)を投与した。製剤は、1mg/mLのAZD1775(又は本発明の化合物)を含む0.5%メチルセルロ
ースの均一な懸濁液である。
静脈投与群の動物について、投与後5分、15分、30分、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間、24時間の9つの時点で、血漿サンプルを収集した;経口投与群につい
て、投与後15分、30分、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間、24時間の8つの時点で、血漿サンプルを収集した。LC−MS/MS分析によって、AZD1775(又は本発明の化合物)の血漿濃度データを得た。そして、ピーク濃度、ピーク時間、クリアランス、半減期、薬物時間の曲線下面積、バイオアベイラビリティなどの薬物動態パラメータを計算した。
実験結果は、表5に示す。
(1)本発明の化合物のヒト結腸癌LoVo細胞皮下異種移植腫瘍BALB/cヌードマウスモデルにおける体内薬力学的研究
実験方法:選ばれた実験動物(上海西普爾−必凱実験動物有限公司によって提供)は、BALB/cヌードマウスで、6〜8週齢で、体重は18〜22gであった。
ヒト結腸癌LoVo細胞を体外で単層培養し、培養条件はHam’s F−12培地に10%ウシ胎児血清、100 U/mLペニシリン、100 μg/mLストレプトマイシン及び2mMグルタミンを入れ、37℃、5% CO2で培養した。週に2回トリプシン−EDTAで通常処理を行って継代した。細胞の飽和度が80%〜90%になると、細胞を回収し、計数し、接種した。0.1mL(10×106個)LoVo細胞を各ヌードマウスの右背中に皮下接種し、腫瘍平均体積が213mm3に達したら群分けをして投与を始めた。投与量:40mg/kgで、毎日2回であった。実験的指標は、腫瘍の成長が抑制されるか、遅延されるか、又は治癒されるかを調査することであった。腫瘍の直径は週に2回ノギスで測定した。腫瘍体積の計算式は、V=0.5A×b2であった。ここで、aとbはそれぞれ腫瘍の長径と短径を表する。
化合物の抗腫瘍効果は、TGI(%)又は相対腫瘍増殖率T/C(%)によって評価さ
れた。TGI(%)は、腫瘍成長阻害率を反映する。TGI(%)の計算:TGI(%)=[(1−(特定の治療グループでの投与終了時の平均腫瘍体積−該治療グループでの投
与開始時の平均腫瘍体積))/(溶媒対照での治療終了時の平均腫瘍体積−該溶媒対照グループでの治療開始時の平均腫瘍体積)]×100%。
最後の16日後の実験結果は、表6に示す。
期しない効果をもたらする。
実験方法:選ばれた実験動物は、BALB/cヌードマウスで、6−8週齢で、18−
22gであった。
BxPC−3細胞の第10世代をin vitroで単層培養した。培養条件は、RPMI 1640培地(製造元:gibco、製品番号:22400−089)に、10%ウシ胎児血清、100 U/mLペニシリン、100μg/mLストレプトマイシンを入れ、37℃、5% CO2で培養し、4回継代した。継代培養の方法としては、週に2回トリプシン−EDTAで通常処理を行って継代した。細胞の飽和度が80%〜90%になると、細胞をトリプシン−EDTAで消化し、計数し、PBSに再懸濁し、5 x 107細胞/mLの密度であった。各ヌードマウスの右背中に、0.1mL(5×106)のBxPC−
3細胞を皮下接種し、腫瘍平均体積が153mm3に達したら、腫瘍体積により群分けをして投与を始めた。投与量:25mg/kgで、毎日1回であった。
実験的指標は、腫瘍の成長が抑制されるか、遅延されるか、又は治癒されるかを調査することであった。腫瘍の直径は週に2回ノギスで測定した。化合物の抗腫瘍効果は、TGI(%)又は相対腫瘍増殖率T/C(%)によって評価された。TGI(%)は、腫瘍成
長阻害率を反映する。TGI(%)の計算:TGI(%)=[(1−(特定の治療グルー
プでの投与終了時の平均腫瘍体積−該治療グループでの投与開始時の平均腫瘍体積))/(溶媒対照での治療終了時の平均腫瘍体積−該溶媒対照グループでの治療開始時の平均腫瘍体積)]×100%。
最後の27日後の実験の結果は以下に示す。
効果研究
実験方法:選ばれた実験動物は、BALB/cヌードマウスで、7週齢で、体重16−
20gで、雌であった。
細胞:マウス結腸癌CT26細胞(中国科学院典型的な培養コレクション委員会のセルバンク)をin vitroで単層培養し、培養条件は、10%ウシ胎児血清を含むRPMI−1640培地を用いて、37℃、5% CO2で培養した。トリプシン−EDTAで
通常処理を行って継代した。細胞が指数増殖期にあり、細胞の飽和度が80%〜90%になると、細胞を回収し、計数し、接種した。0.1mLDPBS(3×105個のCT2
6細胞を含む)を各マウスの右背中に皮下接種し、腫瘍平均体積が50−70mm3に達したら、腫瘍体積により群分けをして投与を始めた。投与量:30mg/kgで、毎日2回、であった。
実験的指標は、腫瘍の成長が抑制されるか、遅延されるか、又は治癒されるかを調査することであった。腫瘍の直径は週に2回ノギスで測定した。化合物の抗腫瘍効果は、TGI(%)又は相対腫瘍増殖率T/C(%)によって評価された。TGI(%)は、腫瘍成
長阻害率を反映する。TGI(%)の計算:TGI(%)=[(1−(特定の治療グルー
プでの投与終了時の平均腫瘍体積−該治療グループでの投与開始時の平均腫瘍体積))/(溶媒対照グループでの治療終了時の平均腫瘍体積)体積−該溶媒対照グループでの治療開始時の平均腫瘍体積)]×100%。
最後の18日後の実験結果は以下に示す。
に対する阻害作用を改善できることが分かった。
Claims (28)
- 式(II)で表される化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
R1は、H及び、任意に1、2、又は3個のRで置換されたC1−3アルキルから選ばれ;
R5は、H及び、任意に1、2、又は3個のRで置換されたC1−3アルキルから選ばれ;
R6は、R61、
rは1又は2であり;
mは1又は2であり;
Dは、−N(R2)−、−N+(O−)(R2)−及び−C(R3)(R4)−から選ばれ;
R2は、H及び、任意に1、2、又は3個のRで置換されたC1−3アルキルから選ばれ;
R3及びR4は、それぞれ独立に、H、F、Cl、Br、I、OH、及び任意に1、2、又は3個のRで置換されたNH2及びC1−3アルキルから選ばれ;
あるいは、R3とR4は、それらが結合している炭素原子と一緒に、1、2、又は3個のRで置換された、5〜7員のシクロアルキル又は5〜7員のヘテロシクロアルキルを形成し、
R61は、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、及び任意に1、2、又は3個のRで置換された、C1−3アルコキシ、−O−C3−6シクロアルキルから選ばれ;
R7は、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、及び任意に1、2、又は3個のRで置換された、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、5〜6員ヘテロシクロアルキルから選ばれ;
あるいは、R6及びR7は、それらが結合している環原子と一緒に、任意に1、2、又は3個のRで置換された、5〜7員のヘテロシクロアルキルから選ばれる環Aを形成し;
Rは、それぞれ独立にF、Cl、Br、I、OH、NH2、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ及びC1−3アルキルアミノから選ばれ;
前記5〜7員のヘテロシクロアルキルは、独立に−NH−、−S−及びNから選ばれる、1、2、3又は4個のヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。) - 前記Rは、それぞれ独立にF、Cl、Br、I、OH、NH2、CH3、Et、−OCH3及び
- 前記R1は、H、CH3及びEtから選ばれる、請求項1又は2に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
- 前記R2は、H、CH3及びEtから選ばれる、請求項1又は2に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
- 前記R3及びR4は、それぞれ独立にH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、CH3及びEtから選ばれる、請求項1又は2に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
- 前記R3は、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、CH3、及びEtから選ばれる、請求項5に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
- 前記R4は、H、F、Cl、Br、I、OH、CH3、及びEtから選ばれる、請求項5に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
- 前記R5は、H、CH3、及びEtから選ばれ、前記CH3及びEtは、任意に1、2、又は3個のRで置換される、請求項1又は2に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
- 前記R5は、H、CH3及び−CH2OHから選ばれる、請求項8に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
- 前記R61は、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、−OCH3、
- 前記R61は、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、−OCH3、
- 前記R6はR61、
- 前記R6は、R61 、
- 前記R3及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒に、5〜7員のシクロアルキル又は5〜7員のヘテロシクロアルキルを形成し、前記5〜7員のシクロアルキル又は5〜7員のヘテロシクロアルキルは、1、2、又は3個のRで任意に置換され、この場合、構造単位
- 前記R6は、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、−OCH3、
- 前記R7は、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CH3、−OCH3、
- 前記R7は、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、−OCH3、
- 前記環Aは、任意に1、2、又は3個のRで置換されたピペリジニルから選ばれる、請求項1又は2に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
- 前記構造単位
- 前記構造単位
-
Dは−N(R2)−、−N+(O−)(R2)−及び−C(R3)(R4)−から選ばれ;
r、m、R1、R2、R3、R4、R5、R61及びR7は、請求項1〜9又は16〜17のいずれか1項に定義されるとおりであり;
「*」が付いた炭素原子はキラル炭素原子であり、(R)又は(S)の単一のエナンチ
オマーの形で存在するか、1つのエナンチオマーが豊富な形で存在する。)
から選ばれる、請求項1〜11、16〜17のいずれか1項に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。 - 式(I)で表される化合物
Dは−N(R2)−、−N+(O−)(R2)−及び−C(R3)(R4)−から選ばれ;
r、R1、R2、R3、R4は請求項1〜7に定義されるとおりであり;
「*」が付いた炭素原子はキラル炭素原子であり、(R)又は(S)の単一のエナンチ
オマーの形で存在するか、1つのエナンチオマーが豊富な形で存在する。)
から選ばれる、請求項21に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。 - 前記構造単位
-
R1、R2、R3及びR4は、請求項1〜7に定義されるとおりであり;
「*」が付いた炭素原子はキラル炭素原子であり、(R)又は(S)の単一のエナンチ
オマーの形で存在するか、1つのエナンチオマーが豊富な形で存在する。)
から選ばれる、請求項22に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩
。 - 以下の式で示される化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
-
- Wee1関連疾患を治療するための医薬の調製における、請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
- 前記医薬は、固形腫瘍を治療するための医薬であることを特徴とする、請求項27に記載の使用。
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