JP2015535849A - 新規化合物、それらの合成及びそれらの使用 - Google Patents
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-
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Abstract
Description
下記に掲示される種類から選択される化合物は、本発明の方法に対する特許請求の範囲に請求されるものとして新規であり得、また、該化合物は、修飾に伴い、変化した薬力学的特性及び薬動態学的特性を誘発する。
本発明は、また、上記化合物の薬動態学的及び薬力学的特性を変化させるように、上記化合物を修飾する方法を開示する。本発明の方法により上記化合物を改変することに伴い、本発明の新規な新規化合物を得ることができる。
Xは、
但し、上記修飾は、上記薬剤中の1よりも多い官能基において行うことができるとの条件である。
あるいは、
Yは薬剤−CR1R2であり、
XはCOR、CONRR2、COORであり、
但し、前記薬剤のNはCR1R2に結合するとの条件である。
但し、上記修飾が、上記薬剤中の1よりも多い官能基において行われるとの条件である。
Xは、
あるいは、
Yは薬剤−CR1R2であり、
XはCOR、CONRR2、COORであり、
但し、上記薬剤のNはCR1R2に結合するとの条件である。
但し、上記修飾が、上記薬剤中の1よりも多い官能基において行うことができるとの条件である。
式(1)の化合物は下記のように表すことができる。
Xは、
但し、上記修飾は、上記薬剤中の1よりも多い官能基において行うことができるとの条件である。
Yは薬剤−CR1R2であり、
XはCOR、CONRR2、COORであり、
但し、上記薬剤のNはCR1R2に結合するとの条件である。
但し、上記修飾が、上記薬剤中の1よりも多い官能基において行うことができるとの条件である。
上記化合物の概括的な合成スキームを、説明の手段として下記する。下記スキーム中で、Rx、RyはH又はアルキルであり、R1又はR2は上記に定義された通りである。
i. 1−(((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニルオキシ)メチル)−3−(ジメチルカルバモイル)ピリジニウムメシラート、
ii. 1−(((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニルオキシ)メチル)−3−(メチルカルバモイル)ピリジニウムメシラート、
iii. 3−カルバモイル−1−(((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニルオキシ)メチル)ピリジニウムメシラート、1−(((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニルオキシ)メチル)−3−(メチルカルバモイル)ピリジニウムイオダイド、
iv. (E)−3−(ジメチルカルバモイル)−1−(((2−メトキシ−4−((8−メチルノナ−6−エンアミド)メチル)フェノキシ)カルボニルオキシ)メチル)ピリジニウムイオダイド、
v. (E)−3−(ジメチルカルバモイル)−1−(((2−メトキシ−4−((8−メチルノナ−6−エンアミド)メチル)フェノキシ)カルボニルオキシ)メチル)ピリジニウムメシラート、
vi. 3−(ジメチルアミノ)−1−(((4−((1E,4Z,6E)−5−ヒドロキシ−7−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)−3−オキソヘプタ−1,4,6−トリエニル)−2−メトキシフェノキシ)カルボニルオキシ)メチル)ピリジニウムイオダイド、
vii 3−(ジメチルカルバモイル)−1−((2−(4−イソブチルフェニル)プロパノイルオキシ)メチル)ピリジニウムイオダイド、
viii. 1−((2−アセトキシベンゾイルオキシ)メチル)−3−カルバモイルピリジニウムイオダイド、
ix. 1−((2−アセトキシベンゾイルオキシ)メチル)−3−(メチルカルバモイル)ピリジニウムイオダイド、
x. 1−((2−アセトキシベンゾイルオキシ)メチル)−3−(ジメチルカルバモイル)ピリジニウムイオダイド、
xi. 1−((2−アセトキシベンゾイルオキシ)メチル)−3−カルバモイルピリジニウムメシラート、
xii. 1−((2−アセトキシベンゾイルオキシ)メチル)−3−(ジメチルカルバモイル)ピリジニウムメシラート、
xiii. 1−((2−アセトキシベンゾイルオキシ)メチル)−3−(メチルカルバモイル)ピリジニウムメシラート、
xiv. 3−カルバモイル−1−((2−(1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセトキシ)メチル)ピリジニウムイオダイド、
xv. 1−((2−(1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセトキシ)メチル)−3−(ジメチルカルバモイル)ピリジニウムイオダイド、
xvi. 1−((2−(1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセトキシ)メチル)−3−(ジメチルカルバモイル)ピリジニウムメシラート、
xvii. 1−((2−(2−(2,6−ジクロロフェニルアミノ)フェニル)アセトキシ)メチル)−3−(ジメチルカルバモイル)ピリジニウムイオダイド、
xviii. 1−(2−(4−アセトアミドフェノキシ)−2−オキソエチル)−3−(ジメチルカルバモイル)ピリジン−1−イウムイオダイド
xix. 1−((((((1S、2R)−1−ベンズアミド−3−(((2aR,4S,4aS,6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)−6,12b−ジアセトキシ−12−(ベンゾイルオキシ)−4−((((3−(ジメチルカルバモイル)ピリジン−1−イウム−1−イル)メトキシ)カルボニル)オキシ)−11−ヒドロキシ−4a,8,13,13−テトラメチル−5−オキソ−2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b−ドデカヒドロ−1H−7,11−メタノシクロデカ[3,4]ベンゾ[1,2−b]オキセタ−9−イル)オキシ)−3−オキソ−1−フェニルプロパン−2−イル)オキシ)カルボニル)オキシ)メチル)−3−(ジメチルカルバモイル)ピリジン−1−イウムジイオダイド、
xx. 1−((((6R,7R)−7−((E)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(メトキシイミノ)アセトアミド)−3−(メトキシメチル)−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4.2.0]オクタ−2−エン−2−カルボニル)オキシ)メチル)−3−(ジメチルカルバモイル)ピリジン−1−イウムメタンスルホナート、
xxi. L(S)−1−((2−(カルボキシメチル)−4−メチルペンチルカルバモイルオキシ)メチル)−3−(ジメチルカルバモイル)ピリジニウムメタンスルホナート、
xxii. (S)−1−((2−(カルボキシメチル)−4−メチルペンチルカルバモイルオキシ)メチル)−3−(ジメチルカルバモイル)ピリジニウムイオダイド、
xxiii. 1−((2−((E)−1−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−((1S,8R)−5−(((3−(ジメチルカルバモイル)ピリジニウム−1−イル)メトキシ)カルボニル)−7−オキソ−4−ビニル−2−チアビシクロ[4.2.0]オクタ−4−エン−8−イルアミノ)−2−オキソエチリデンアミノオキシ)アセトキシ)メチル)−3−(ジメチルカルバモイル)ピリジニウム、
xxiv. 1−((2−((E)−1−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−((1S,8R)−5−(((3−(ジメチルカルバモイル)ピリジニウム−1−イル)メトキシ)カルボニル)−7−オキソ−4−ビニル−2−チアビシクロ[4.2.0]オクタ−4−エン−8−イルアミノ)−2−オキソエチリデンアミノオキシ)アセトキシ)メチル)−3−(ジメチルカルバモイル)ピリジニウム、
xxv. 1−((4−((E)−2−((6R,7R)−2−カルボキシ−8−オキソ−3−ビニル−5−チア−1−アザビシクロ[4.2.0]オクタ−2−エン−7−イルアミノ)−1−(カルボキシメトキシイミノ)−2−オキソエチル)チアゾール−2−イルカルバモイルオキシ)メチル)−3−(ジメチルカルバモイル)ピリジニウム、
xxvi. 1−((((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)−3−(ジメチルカルバモイル)ピリジン−1−イウムメタンスルホナート、
xxvii. 1−((((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)−3−(ジメチルカルバモイル)ピリジン−1−イウムイオダイド、
xxviii. 3−カルバモイル−1−((((2,6−ジイソプロピル−フェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)ピリジン−1−イウムイオダイド、
xxix. 1−(((イソプロピルカルバモイル)オキシ)メチル)−3−(2−((2−メチル−5−((3−(4−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−1−イウムメタンスルホナート、
xxx. 1−(((イソプロポキシカルボニル)オキシ)メチル)−3−(2−((2−メチル−5−((3−(4−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−1−イウムメタンスルホナート、
xxxi. 3−(2−((2−メチル−5−((3−(4−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−1−((2−フェニルアセトキシ)メチル)ピリジン−1−イウムメタンスルホナート、
xxxii. 1−((イソブチリルオキシ)メチル)−3−(2−((2−メチル−5−((3−(4−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−1−イウムメタンスルホナート、
xxxiii. 4−((4−エトキシ−3−(1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−4,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d])ピリミジン−5−イル)フェニル)スルホニル)−1−((イソブチリルオキシ)メチル)−1−メチルピペラジン−1−イウムイオダイド、
xxxiv. 4−((4−エトキシ−3−(1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−4,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d])ピリミジン−5−イル)フェニル)スルホニル)−1−((イソブチリルオキシ)メチル)−1−メチルピペラジン−1−イウムメタンスルホナート、
xxxv. 4−((4−エトキシ−3−(1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−4,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d])ピリミジン−5−イル)フェニル)スルホニル)−1−(((イソプロポキシカルボニル)オキシ)メチル)−1−メチルピペラジン−1−イウムイオダイド、
xxxvi. 4−((4−エトキシ−3−(1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−4,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d])ピリミジン−5−イル)フェニル)スルホニル)−1−(((イソプロポキシカルボニル)オキシ)メチル)−1−メチルピペラジン−1−イウムメタンスルホナート、
xxxvii. 1−(アセトキシメチル)−4−((4−エトキシ−3−(1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−4,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3d]ピリミジン−5−イル)フェニル)スルホニル)−1−メチルピペラジン−1−イウムイオダイド、
xxxviii. 1−(アセトキシメチル)−4−((4−エトキシ−3−(1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−4,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3d]ピリミジン−5−イル)フェニル)スルホニル)−1−メチルピペラジン−1−イウムメタンスルホナート、
xxxix. 4−((4−エトキシ−3−(1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−4,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)フェニル)スルホニル)−1−(((イソプロピルカルバモイル)オキシ)メチル)−1−メチルピペラジン−1−イウムメタンスルホナート、
xl. 4−((4−エトキシ−3−(1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−4,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)フェニル)スルホニル)−1−(((イソプロピルカルバモイル)オキシ)メチル)−1−メチルピペラジン−1−イウムイオダイド、
xli. (S)−1−((((2−(カルボキシメチル)−4−メチルペンチル)カルバモイル)オキシ)メチル)−3−(メチルカルバモイル)ピリジン−1−イウムメタンスルホナート、
xlii. (S)−3−カルバモイル−1−((((2−(カルボキシメチル)−4−メチルペンチル)カルバモイル)オキシ)メチル)ピリジン−1−イウムメタンスルホナート、
xliii. (S)−1−(((3−(アミノメチル)−5−メチルヘキサノイル)オキシ)メチル)−3−(ジメチルカルバモイル)ピリジン−1−イウムメタンスルホナート、
xliv. (S)−1−(((3−(アミノメチル)−5−メチルヘキサノイル)オキシ)メチル)−3−(メチルカルバモイル)ピリジン−1−イウムメタンスルホナート、
xlv. (S)−1−(((3−(アミノメチル)−5−メチルヘキサノイル)オキシ)メチル)−3−カルバモイルピリジン−1−イウムメタンスルホナート、
xlvi. 3−(ジメチルカルバモイル)−1−((((4−((1E,4Z,6E)−5−ヒドロキシ−7−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)−3−オキソヘプタ−1,4,6−トリエン−1−イル)−2−メトキシフェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)ピリジン−1−イウムメタンスルホナート、
xlvii. 1−((((4−((1E,4Z,6E)−5−ヒドロキシ−7−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)−3−オキソヘプタ−1,4,6−トリエン−1−イル)−2−メトキシフェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)−3−(メチル−カルバモイル)ピリジン−1−イウムメタンスルホナート、
xlviii. 3−カルバモイル−1−((((4−((1E,4Z,6E)−5−ヒドロキシ−7−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)−3−オキソヘプタ−1,4,6−トリエン−1−イル)−2−メトキシ−フェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)ピリジン−1−イウムメタンスルホナート、
xlix. 3−(ジメチルカルバモイル)−1−((((1−フェニルプロパン−2−イル)カルバモイル)オキシ)メチル)ピリジン−1−イウムメタンスルホナート、
l. 1−((((1−カルボキシ−2−(3,4−ジヒドロキシフェニル)エチル)カルバモイル)オキシ)メチル)−3−(ジメチルカルバモイル)ピリジン−1−イウムメタンスルホナート、
li. 1−((((1−カルボキシ−2−(3,4−ジヒドロキシフェニル)エチル)カルバモイル)オキシ)メチル)−3−(メチルカルバモイル)ピリジン−1−イウムメタンスルホナート、
lii. 3−カルバモイル−1−((((1−カルボキシ−2−(3,4−ジヒドロキシフェニル)エチル)カルバモイル)オキシ)メチル)ピリジン−1−イウムメタンスルホナート、
liii. 1−((((3,4−ジヒドロキシフェネチル)カルバモイル)オキシ)メチル)−3−(ジメチルカルバモイル)ピリジン−1−イウムメタンスルホナート、
liv. 1−((((3,4−ジヒドロキシフェネチル)カルバモイル)オキシ)メチル)−3−(メチルカルバモイル)ピリジン−1−イウムメタンスルホナート、
lv. 3−カルバモイル−1−((((3,4−ジヒドロキシ−フェネチル)カルバモイル)オキシ)メチル)ピリジン−1−イウムメタンスルホナート、
lvi. 1−((((4−アセトアミドフェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)−3−(ジメチルカルバモイル)ピリジン−1−イウムメシラート、
lvii. 1−((((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)−3−(メトキシカルボニル)ピリジン−1−イウムイオダイド、
lviii. 3−カルボニル−1−((((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)ピリジン−1−イウムイオダイド、
lix. 2−(((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニル)オキシ)−N,N,N−トリメチルエタン−1−アミニウムイオダイド、
lx. 2−(((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニル)オキシ)−N,N−ジメチルエタン−1−アミニウムクロリド、
lxi. 1−((((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)−3−(ヒドロキシカルバモイル)ピリジン−1−イウムイオダイド、
lxii. 3−(((((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)カルバモイル)−1−メチルピリジン−1−イウムイオダイド、
lxiii. 1−(((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニル)オキシ)−N−((((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)−N,N−ジメチル−メタンアミニウムイオダイド、
lxiv. 2−(((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニル)オキシ)−N−((((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)−N,N−ジメチルエタン−1−アミニウムイオダイド、
lxv. 1−((((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)−4−ホルミル−3−ヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)−2−メチルピリジン−1−イウムイオダイド、
lxvi. 3−((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニル)−1−((((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)ピリジン−1−イウムメタンスルホナート、
lxvii. 2−(((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニル)オキシ)−N,N,N−トリメチルエタン−1−アミニウムメタンスルホナート、
lxviii. 1−(((11−シクロプロピル−4−メチル−6−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ジピリド[3,2−b:2’,3’−e][1,4]ジアゼピン−5−カルボニル)オキシ)メチル)−3−(メチルカルバモイル)ピリジン−1−イウムメタンスルホナート、
lxix. 1−(((11−シクロプロピル−4−メチル−6−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ジピリド[3,2−b:2’,3’−e][1,4]ジアゼピン−5−カルボニル)オキシ)メチル)−3−(ジメチルカルバモイル)ピリジン−1−イウムメタンスルホナート、
lxx. 3−カルバモイル−1−(((11−シクロプロピル−4−メチル−6−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ジピリド[3,2−b:2’,3’−e][1,4]ジアゼピン−5−カルボニル)オキシ)メチル)ピリジン−1−イウムメタンスルホナート、
lxxi. 3−(ジメチルカルバモイル)−1−((2−(4−イソブチルフェニル)プロパノイルオキシ)メチル)ピリジニウムメシラート、
lxxii. (S)−1−((((2−(カルボキシメチル)−2,4−ジメチルペンチル)カルバモイル)オキシ)メチル)−3−(ジメチルカルバモイル)ピリジン−1−イウムイオダイド、
lxxiii. (S)−1−((((2−(カルボキシメチル)−2,4−ジメチルペンチル)カルバモイル)オキシ)メチル)−3−(ジメチルカルバモイル)ピリジン−1−イウムメタンスルホナート、
lxxiv. 3−カルバモイル−1−((((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)ピリジン−1−イウムブロミド、
lxxv. 3−カルバモイル−1−((((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)ピリジン−1−イウムクロリド、
lxxvi. 1−((((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)−3−(メチルカルバモイル)ピリジン−1−イウムテトラフルオロボラート、
lxxvii. 1−((((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)−3−(メチルカルバモイル)ピリジン−1−イウムナイトラート、
lxxviii. 1−((((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)−3−(メチルカルバモイル)ピリジン−1−イウムクロリド、
lxxix. 1−((((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)−3−(メチルカルバモイル)ピリジン−1−イウムメタンスルホナート、
lxxx. 3−カルボキシ−1−((((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)ピリジン−1−イウムメタンスルホナート
本発明は、その範囲内に塩及び異性体を包含する。置換メチルホルミル反応剤によって新規となった後の本発明の化合物は、場合により塩を形成し、該塩もまた本発明の範囲内である。本願において用いられる用語「塩(複数可)」は、無機及び/又は有機の酸及び塩基により形成される酸性及び又は塩基性塩を意味する。ツビッターイオン(内部塩すなわち分子内塩)は、本願において用いられる用語「塩(複数可)」の中に包含される(例えば、R置換基がカルボキシル基などの酸残基を含む場合に形成され得る)。また、アルキルアンモニウム塩などの第四級アンモニウム塩も本願に包含される。
そこで、本発明はまた、本願に規定される上記新規な成分のヒト及び獣医学的薬剤用の使用も提供する。医薬としての使用のための上記化合物は、医薬製剤として提供され得る。
アルゴン雰囲気下、0℃において、クロロギ酸クロロメチル(CMCF)[69](0.294g、22.8mmol、1.2当量)の無水THF(10ml)溶液に、ピリジン(0.375g、47.5mmol、2.5当量)を添加した。0℃において、N−(4−ヒドロキシフェニル)アセトアミド、N−(4−ヒドロキシフェニル)エタンアミド[210](0.300g、19.0mmol、1.0当量)の無水THF溶液を上記反応混合物に添加した。反応混合物を室温で20時間撹拌し反応の進行をTLCにより監視した。20時間後、反応混合物をジクロロメタン(50ml)で希釈し、水(15ml)、10%NaHCO3溶液(15ml)、希HCl(10ml)、続いて飽和食塩水(10ml)で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で脱水した。減圧下で溶媒を留去して粗生成物を得た。粗生成物を、溶離液としてMeOH:DCM(2%)を用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(100〜200メッシュ)により精製し、灰白色の生成物、4−アセトアミドフェニル(クロロメチル)カーボナート[76]を得た。(0.330g、68%)。m/z:244
4−アセトアミドフェニル(クロロメチル)カーボナート[76](0.20g、29mmol、1.0当量)のアセトン溶液に、ヨウ化ナトリウム(0.454g、107mmol、3.7当量)を添加した。得られた反応混合物を50℃で6時間加熱した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を室温まで冷却し、シリカ床(100〜200メッシュ)を通過させた。シリカ床をアセトンで数回洗浄し、画分を収取及び減圧下で留去して、所望の生成物、4−アセトアミドフェニル(ヨードメチル)カーボナート[38]を得た(0.27g、98%)。m/z:336
4−アセトアミドフェニル(ヨードメチル)カーボナート[71](0.05g、15mmol、1.0当量)の無水アセトニトリル(2ml)溶液に、アルゴン雰囲気下で、ジメチルニコチンアミド[72](0.022g、15mmol、1.0当量)を添加した。得られた反応混合物を室温で2日間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得た。得られた粗生成物を、ジエチルエーテル(10ml×2)を用いて微細化し、所望の生成物、1−((((4−アセトアミドフェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)−3−(ジメチルカルバモイル)ピリジン−1−イウムイオダイド[73](0.021g、29%)を得た。m/z:358。
撹拌下の1−((((4−アセトアミドフェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)−3−(ジメチルカルバモイル)ピリジン−1−イウム[73](0.0163g、0.027mmol、1.0当量)のACN(2ml)溶液に、室温において、メタンスルホン酸銀(I)(0.0054g、0.027mmol、1.0当量)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応をろ過し、ヨウ化銀を除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、無水エーテル(2×5ml)を用いて微細化し、デカンテーションによりエーテルを除去し、生成物を減圧下で乾燥して、所望の生成物1−((((4−アセトアミドフェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)−3−(ジメチルカルバモイル)ピリジン−1−イウムメシラート[1059](0.0122g、66%)を淡黄色固体として得た。m/z:358。
クロロギ酸クロロメチル(CMCF)(0.020g、23.0mmol、2当量)の無水ジクロロメタン溶液に、アルゴン雰囲気下、0℃において、ピリジン(0.026g、23.0mmol、2当量)を添加した。0℃において、(2α,4α,5β,7β,10β,13α)−4,10−ビス(アセチルオキシ)−13−{[(2R,3S)−3−(ベンゾイルアミノ)−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロパノイル]オキシ}−1,7−ジヒドロキシ−9−オキソ−5,20−エポキシタキサ−11−エン−2−イルベンゾアート[74](0.100g、11.7mmol、1当量)の無水ジクロロメタン溶液を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。2時間後、反応混合物をジクロロメタン(25ml)で希釈し、10%NaHCO3溶液(15ml)、飽和食塩(10ml)で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウム上で脱水した。溶媒を留去して、所望の生成物[75](2aR,4S,4aS,6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)−9−(((2R,3S)−3−ベンズアミド−2−(((クロロメトキシ)カルボニル)オキシ)−3−フェニルプロパノイル)オキシ)−12−(ベンゾイルオキシ)−4−(((クロロメトキシ)カルボニル)オキシ)−11−ヒドロキシ−4a,8,13,13−テトラメチル−5−オキソ−2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b−ドデカヒドロ−1H−7,11−メタノシクロデカ[3,4]ベンゾ[1,2−b]オキセト−6,12b−ジイルジアセタートを白色固体として得た(0.110g、90%)。m/z:1038.3
[75](0.030g、29mmol)のアセトン溶液にヨウ化ナトリウム(22mg、145mmol)を添加した。得られた反応混合物を60℃で6時間還流させた。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を室温まで冷却し、シリカ床(100〜200メッシュ)を通過させた。シリカ床をアセトンで洗浄し、アセトンを収取及び留去して、所望の生成物[76](2aR,4S,4aS,6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)−9−(((2R,3S)−3−ベンズアミド−2−(((ヨードメトキシ)カルボニル)オキシ)−3−フェニルプロパノイル)オキシ)−12−(ベンゾイルオキシ)−11−ヒドロキシ−4−(((ヨードメトキシ)カルボニル)オキシ)−4a,8,13,13−テトラメチル−5−オキソ−2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b−ドデカヒドロ−1H−7,11−メタノシクロデカ[3,4]ベンゾ[1,2−b]オキセト−6,12b−ジイルジアセタートを白色固体として得た(0.020g、70%)。m/z:1221.7
[76](0.010g、10mmol)の無水アセトニトリル溶液に、アルゴン雰囲気下で、ジメチルニコチナート[72](0.003g、20mmol)を添加した。得られた黄色の反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。高真空ポンプ下で溶媒を除去し、粗生成物を得た。得られた粗生成物を、ジエチルエーテル(10ml×2)を用いて微細化し、所望の生成物[1023]、モノ(1−((((((1S、2R)−1−ベンズアミド−3−(((2aR,4S,4aS,6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)−6,12b−ジアセトキシ−12−(ベンゾイルオキシ)−4−((((3−(ジメチルカルバモイル)ピリジン−1−イウム−1−イル)メトキシ)カルボニル)オキシ)−11−ヒドロキシ−4a,8,13,13−テトラメチル−5−オキソ−2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b−ドデカヒドロ−1H−7,11−メタノシクロデカ[3,4]ベンゾ[1,2−b]オキセタ−9−イル)オキシ)−3−オキソ−1−フェニルプロパン−2−イル)オキシ)カルボニル)オキシ)メチル)−3−(ジメチルカルバモイル)ピリジン−1−イウム)ジイオダイドを黄色固体(0.014g、60%)として得た。m/z=1268。
N−(4−ヒドロキシフェニル)アセトアミド、N−(4−ヒドロキシフェニル)エタンアミド[77](0.10g、0.66mmol、1.0当量)の無水THF溶液に、アルゴン雰囲気下で、TEA(0.28ml、1.98mmol、3.0当量)を添加した。0℃において、ブロモアセチルクロリド[78](0.123g、0.79mmol、1.2当量)を添加した。反応混合物を室温で24時間撹拌した。24時間後、減圧下で溶媒を留去し、残渣をジクロロメタン(50ml)中に取り、10%NaHCO3溶液(15ml)、次に飽和食塩水(10ml)で洗浄し、続いて有機層を無水硫酸ナトリウム上で脱水した。溶媒の留去により白色固体が得られ、該固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0.5%MeOH:DCM、100〜200メッシュのシリカ)により精製し、生成物2−ブロモ酢酸4−アセトアミドフェニル[79](0.05g、28%)を得た。m/z:272
2−ブロモ酢酸4−アセトアミドフェニル[79](0.050g、1.84mmmol、1.0当量)のアセトニトリル溶液(5ml)に、ヨウ化ナトリウム(0.083g、5.52mmol、3.0当量)を添加し、続いてジメチルニコチンアミド[72](0.027g、1.84mmmol、1.0当量)を添加した。得られた反応混合物を40℃で48時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。高減圧下で溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物をDCM中に取り、過剰なヨウ化ナトリウム及び臭化ナトリウムを沈殿させ、これをろ過により除去し、ろ液を留去して黄色固体を得て、これをジエチルエーテル(10ml)で洗浄し、次に減圧下で乾燥し明黄色固体、1−(2−(4−アセトアミドフェノキシ)−2−オキソエチル)−3−(ジメチルカルバモイル)ピリジン−1−イウムイオダイド[1022]、(0.038g、44%)を得た。m/z:342。
(RS)−2−(4−(2−メチルプロピル)フェニル)プロパン酸[80](0.1g、0.48mmol、1.0当量)、DCM(2ml)、水(2ml)、重炭酸ナトリウム(0.131g、1.8mmol、3.81当量)及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム(0.016g、0.05mmol、0.1当量)を25℃で2分間撹拌し、上記反応混合物に、クロロ硫酸クロロメチル[81](0.08ml、0.51mmol、1.1当量)のDCM(1ml)溶液を滴下により添加し、2相系を室温で1時間撹拌した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で脱水した。減圧下で溶媒を除去することにより、所望の生成物を無色油状物[82](2−(4−イソブチルフェニル)プロパン酸クロロメチル)として得た(0.06ml、50%)。
[82](0.06g、0.22mmol、1.0当量)のアセトン(5ml)溶液に、ヨウ化ナトリウム(0.14g、0.925mmol、4.0当量)を添加した。得られた反応混合物を室温で14時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。減圧下で溶媒を除去して、粗生成物を得た。次にDCMを粗生成物に添加してヨウ化ナトリウムを沈殿させ、これをろ過によって分離し、ろ液を減圧下で留去し、淡黄色油状物[83]2−(4−イソブチルフェニル)プロパン酸ヨードメチル(0.07g、86%)を得た。
2−(4−イソブチルフェニル)プロパン酸ヨードメチル[83](0.07g、0.23mmol、1.0当量)及びジメチルニコチンアミド[72](0.03g、0.22mmol、1.0当量)をACN(3ml)中に添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。減圧下で溶媒を除去して、粗生成物を得た。得られた粗生成物を、ジメチルエーテル(2×5ml)を用いて微細化し、所望の生成物[84]、3−(ジメチルカルバモイル)−1−(((2−(4−イソブチルフェニル)プロパノイル)オキシ)メチル)ピリジン−1−イウムイオダイド(0.045g、60%)を得た。
撹拌下の3−(ジメチルカルバモイル)−1−(((2−(4−イソブチルフェニル)プロパノイル)オキシ)メチル)ピリジン−1−イウムイオダイド[84](0.03g、0.006mmol、1.0当量)のACN(2ml)溶液に、室温で、メタンスルホン酸銀(I)(0.012g、0.006mmol、1.0当量)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応をろ過し、ヨウ化銀を除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、無水エーテル(2×5ml)を用いて微細化し、エーテルをデカンテーションにより除去し、生成物を減圧下で乾燥し、所望の生成物3−(ジメチルカルバモイル)−1−(((2−(4−イソブチルフェニル)プロパノイル)オキシ)メチル)ピリジン−1−イウムイオダイドメシラート[1074](0.025g、90%)を淡黄色固体として得た。m/s:495
撹拌下の4−メチル−N−(3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−((4−(ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ベンズアミド[85](0.09g、0.00017mmol、1.0当量)のDCM(5ml)溶液に、0℃において、メタンスルホン酸(0.016g、0.00017mmol、1.0当量)を添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。有機溶媒を留去し、得られた残渣にACN(5ml)を添加した。ヨードメチルイソプロピルカルバマート(0.041g、0.00017mmol、1.0当量)を添加した。反応混合物を50℃で一晩加熱し、有機溶媒を留去して粗生成物を得て、粗生成物を蒸留水(5ml)に溶解し、DCMで洗浄し、水層を凍結乾燥して1−(((イソプロピルカルバモイル)オキシ)メチル)−3−(2−((2−メチル−5−((3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−1−イウムイオダイドメタンスルホン酸塩[86](0.09g、90%)を黄色固体として得た。質量分析:m/z 646
撹拌下の1−(((イソプロピルカルバモイル)オキシ)メチル)−3−(2−((2−メチル−5−((3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−1−イウムイオダイドメタンスルホン酸塩[86](0.04g、0.00004mmol、1.0当量)のACN:水(2:2mL)溶液に、室温において、メタンスルホン酸銀(I)(0.00093gm、0.00004mmol、1.0当量)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応をろ過しヨウ化銀を除去した。ろ液を凍結乾燥して、所望の生成物1−(((イソプロピルカルバモイル)オキシ)メチル)−3−(2−((2−メチル−5−((3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−1−イウムジメシラート[1032](0.021g、55%)を明黄色固体として得た。質量分析:m/z 646。
化合物番号1032〜35を、実施例6に記載の手順により調製した。
撹拌下の1−[4−エトキシ−3−(6,7−ジヒドロ−1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)フェニルスルホニル]−4−メチルピペラジン1−[4−エトキシ−3−(6,7−ジヒドロ−1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)フェニルスルホニル]−4−メチルピペラジン)[87]、0.107g、0.225mmol、1.0当量)のACN(15ml)溶液に、室温で、ヨードメチルイソプロピルカーボナート(0.085g、0.348mmol、1.54当量)を添加した。反応を60℃で3〜4時間撹拌した。減圧下でACNを除去し、エーテルを用いて生成物を微細化し、4−((4−エトキシ−3−(1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d])ピリミジン−5−イル)フェニル)スルホニル)−1−(((イソプロポキシカルボニル)オキシ)メチル)−1−メチルピペラジン−1−イウムイオダイドを灰白色固体として得た([88]、0.137g、84%)。
4−((4−エトキシ−3−(1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d])ピリミジン−5−イル)フェニル)スルホニル)−1−(((イソプロポキシカルボニル)オキシ)メチル)−1−メチルピペラジン−1−イウムイオダイド([88]、0.137g、0.190mmol、1.0当量)のACN(7ml)溶液に、室温において、メタンスルホン酸の銀塩(0.037g、0.182mmol、0.96当量)を添加した。反応を室温で20分間撹拌し、0.45μのナイロンフィルターを通してろ過し、ACNを留去し、エーテル及びその後にn−ペンタンを用いて化合物を微細化し、4−((4−エトキシ−3−(1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d])ピリミジン−5−イル)フェニル)スルホニル)−1−(((イソプロポキシカルボニル)オキシ)メチル)−1−メチルピペラジン−1−イウムメタンスルホナート[1039]を灰白色固体として得た(0.0724g、55%)。質量分析=m/z 591。
化合物番号1036〜43を実施例6に記載の手順により調製した。
プロポフォール[89](0.1gm、0.53mmol、1当量)のジクロロメタン(5ml)溶液に、0℃において、トリエチルアミンを添加し、得られた溶液を0℃で20分間撹拌した。0℃で20分間撹拌後、クロロギ酸クロロメチル(0.12ml、0.84mmol、1.5当量)を滴下により添加し、0℃で2時間撹拌し、室温で2時間撹拌した。反応の進行の間、溶液は白色沈殿へと変化した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物をジクロロメタン(50ml)で希釈し、水(15ml)、10%NaHCO3溶液(15ml)、希HCl(10ml)、続いて飽和食塩水(10ml)で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で脱水した。減圧下で溶媒を留去することにより、粗生成物クロロメチル(2,6−ジイソプロピルフェニル)カーボナート[90]を無色ゲル状物として得た。(0.012g、80%)。m/z:271
クロロメチル(2,6−ジイソプロピルフェニル)カーボナート[90](0.120g、0.44mmol、1.0当量)のアセトン溶液にヨウ化ナトリウム(0.2g、1.3mmol 3.0当量)を添加した。得られた反応混合物を室温で5時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物をろ紙を通してろ過し、生成した塩化ナトリウムを反応中に除去した。次に、溶媒を留去し、シリカ床(メッシュ100〜200)に通した。シリカ床を数回ジクロロメタンで洗浄し、画分を収取し、減圧下で留去し、所望の生成物2,6−ジイソプロピルフェニル(ヨードメチル)カーボナート[91]、(0.109gm、90%)を得た。m/z:363
2,6−ジイソプロピルフェニル(ヨードメチル)カーボナート[91]、(0.07g、0.16mmol、1.0当量)の無水アセトニトリル(2ml)溶液に、アルゴン雰囲気下で、ニコチンアミド[92](0.02g、0.16mmol、1.0当量)を添加した。得られた反応混合物を50℃で20時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。減圧下で溶媒を留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物を、ジエチルエーテル(10ml×2)を用いて微細化し、所望の生成物、3−カルバモイル−1−((((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)ピリジン−1−イウムイオダイド[93]を黄色固体(0.05gm、65%)として得た。m/z:358。
撹拌下の3−カルバモイル−1−((((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)ピリジン−1−イウムイオダイド[93](0.045g、0.09mmol、1.0当量)のACN(2ml)溶液に、室温で、メタンスルホン酸銀(I)(0.019g、0.09mmol、1.0当量)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応をろ過し、ヨウ化銀を除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、無水エーテル(2×5ml)を用いて微細化し、エーテルをデカンテーションにより除去し、生成物を減圧下で乾燥し、所望の生成物3−カルバモイル−1−((((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)ピリジン−1−イウムイオダイドメシラート[1003](0.035g、83%)を明黄色固体として得た。m/z:358。
2,6−ジイソプロピルフェノール[89](2.5g、0.014mmol、1.0当量)の無水DCM(30ml)溶液に、窒素雰囲気下、0℃で、トリエチルアミン(4.0ml、0.028mmol、2.0当量)を添加し、続いてクロロギ酸クロロメチル(1.54ml、0.017mmol、及び1.25当量)を添加した。反応混合物を0℃で2時間撹拌し、反応の進行をTLCにより監視した。2時間後、反応混合物をジクロロメタン(250ml)で希釈し、水(100ml)、10%NaHCO3溶液(150ml)、希HCl(100ml)、続いて飽和食塩水(100ml)で洗浄した。このようにして得られた有機層を無水硫酸ナトリウム上で脱水した。減圧下で溶媒を留去することにより、粗生成物を得て、該粗生成物を、溶離液としてシクロヘキサン:ジクロロメタン(3%)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー(100〜200メッシュ)を用いて精製して、無色液体の[90](3.1g、83%)を得た。m/z:271
クロロメチル(2,6−ジイソプロピルフェニル)カーボナート[90](3.1g、0.012mol、1.0当量)のアセトン溶液に、ヨウ化ナトリウム(7.0g、0.046mol、4.0当量)を添加した。得られた反応混合物を室温で20時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。次に、反応混合物をろ別し、残渣を過剰のアセトンで洗浄した。ろ液を留去し、シリカ床(メッシュ100〜200)を通過させた。化合物をシクロヘキサンにより溶離させ、生成を物無色液体[91](3.3g、80%)として得た。m/z:363
ヨードメチル(2,6−ジイソプロピルフェニル)カーボナート[91](2.0g、0.0055mol、1.0当量)の脱水アセトニトリル(20ml)溶液に、窒素雰囲気下で、N−メチルニコチンアミド[94](0.68g、0.0049mol、0.9当量)を添加した。得られた反応混合物を50℃で20時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。次に、減圧下で溶媒を除去し、暗褐色固体として粗生成物を得た。該粗生成物をDCMに溶解し、次にジエチルエーテルを用いて微細化し、所望の生成物[95]を黄色粉末(2.1g、78%)として得た。m/z:371
撹拌下の1−((((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)−3−(メチルカルバモイル)ピリジン−1−イウムイオダイド[95](0.035g、0.00007mol、1.0当量)のACN(2ml)溶液に、室温で、メタンスルホン酸銀(I)(14mg、0.00007mol、1.0当量)を添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応をろ過し、ヨウ化銀を除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルを用いて微細化し、生成物を無色固体[1002](0.030g、95%)として得た。m/z:371
化合物番号1001、1004、1031、1060、1061を実施例8に記載の手順により調製した。
10mlのジクロロメタンにトリホスゲン(0.145gm、0.00049mol、0.35当量)を溶解し、−78℃に冷却した。プロポフォール[89](0.25gm、0.0014mol、1.0当量)を7mlのジクロロメタン及びピリジン(0.44gm、0.0056mol、4.0当量)に溶解し、次に上記トリホスゲン溶液に添加した。反応をゆっくりと室温まで加温し、更に2時間撹拌した。反応混合物を−78℃に再度冷却し、続いて予め3mlのジクロロメタンに溶解したジメチルアミノエタノール(0.11gm、0.00126mol、0.9当量)を添加した。反応混合物をゆっくりと室温まで加温し、更に1時間撹拌した。反応混合物をDCM(100ml)で希釈し、引き続き水、飽和NaHCO3溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4上で脱水し、留去して[100]の無色ゲル状物(0.38gm、92%)を得た。m/z:−294
2,6−ジ−イソプロピルフェニル(2−(ジメチルアミノ)エチル)カーボナート[100](0.05gm、0.00017mol、1.0当量)の10ml酢酸エチル溶液に、ヨウ化メチル(0.05ml、0.00034mol、2.0当量)を添加した。上記溶液を室温で1時間撹拌し、白色沈殿を生成させた。上記沈殿をろ別し、ジエチルエーテルで洗浄し、残余のヨウ化メチルを全て除去した。上記沈殿を乾燥し、[101]の無色固体(0.06g、81%)として生成物を得た。m/z:−308
撹拌下の2−(((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニル)オキシ)−N,N,N−トリメチルエタン−1−アミニウムイオダイド[101](0.030g、0.00007mol、1.0当量)のACN(2ml)溶液に、室温で、メタンスルホン酸銀(I)(0.014g、0.00007mol、1.0当量)を添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応をろ過し、銀塩を除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンに再度溶解し、続いてろ過して固形分を分離した。ろ液を減圧下で留去し、所望の生成物を無色固体の[1070](0.022g、78%)として得た。m/z:308
化合物番号1062及び1063を実施例10に記載の手順により調製した。
撹拌下の(S)−3−(アミノメチル)−3,5−ジメチルヘキサン酸[111](0.4gm、2.5mmol、1当量)の50mlのDCM中の懸濁液に、0℃でTEAを添加し、10分間撹拌した。ここへ、TMSClを添加し、同じ温度で再度1時間撹拌し、次に室温で15分撹拌した。次に、これを再度0℃に冷却し、CMCFを滴下により添加し、得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。次に、10%クエン酸水溶液でクエンチすることにより、得られたシリルエステルを酸に転化し、該化合物をDCM(100ml×2)により抽出した。次にDCM層を飽和食塩水で洗浄し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(100〜200メッシュサイズ)により精製し、MeOH:DCM(2%)により溶離させ、生成物(S)−3−((((クロロメトキシ)カルボニル)アミノ)メチル)−3,5−ジメチルヘキサン酸[112]を無色ゲル状物(0.35gm、55%)として得た、M+1:−266
(S)−3−((((クロロメトキシ)カルボニル)アミノ)メチル)−3,5−ジメチルヘキサン酸[112](0.1gm、3.0mmol、1.0当量)のアセトニトリル溶液に、ヨウ化ナトリウム(0.050gm、3.3mmol、1.1当量)及びジメチルニコチンアミド(0.057gm、3.0mmol、1.0当量)を添加し、得られた反応混合物を45℃で2時間加熱した。反応の進行をTLCにより監視した。その後これを室温まで冷却し、固体をNaClとしてろ別し、ろ液を留去して粗生成物を得て、これを引き続きDCMで洗浄した。次に、残渣をDCM:MeOH(9:1)の混合物に溶解し、これを、ジエチルエーテルを用いて微細化し、(S)−1−((((2−(カルボキシメチル)−2,4−ジメチルペンチル)カルバモイル)オキシ)メチル)−3−(ジメチルカルバモイル)ピリジン−1−イウムイオダイド[1075]を、黄色固体(0.08gm、42%)として得た。M+ピーク:−380
撹拌下の(S)−1−((((2−(カルボキシメチル)−2,4−ジメチルペンチル)カルバモイル)オキシ)メチル)−3−(ジメチルカルバモイル)ピリジン−1−イウムイオダイド[1075](0.06gm、0.12mmol、1,0当量)のACN(2ml)溶液に、室温で、メタンスルホン酸銀(I)(0.025gm、0.12mmol、1.0当量)を添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応をろ過し、銀塩を除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンに再溶解し、続いてろ過して固形物を分離した。ろ液を減圧下で留去し、所望の生成物(S)−1−((((2−(カルボキシメチル)−2,4−ジメチルペンチル)カルバモイル)オキシ)メチル)−3−(ジメチルカルバモイル)ピリジン−1−イウムメタンスルホナート[1076]を無色固体(0.03gm、54%)として得た。M+ピーク:380
化合物番号1044、1045、1052、1054、1055、1057及び1058を、実施例11に記載の手順により調製した。
冷却したCMCF(0.146ml、1.69mmol、1.5当量)のDCM溶液に、0℃において、ピリジン(0.178ml、1.69mmol、1.5当量)を添加し、これを10分間撹拌した。次に、11−シクロプロピル−4−メチル−5,11−ジヒドロ−6H−ジピリド[3,2−b:2’,3’−e][1,4]ジアゼピン−6−オン[115](0.3gm、1.1mmol、1.0当量)を添加し、撹拌し、得られた反応混合物を4時間、50℃に還流した。反応をTLCにより監視した。反応を水によりクエンチし、化合物をDCM(100ml)により抽出し、Na2SO4上で脱水し、留去して粗生成物をゲル状物として得て、該ゲル状物をシリカゲル(100〜200メッシュ)上でのカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、化合物をMeOH:DCM(1%)により溶離させ、11−シクロプロピル−4−メチル−6−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ジピリド[3,2−b:2’,3’−e][1,4]ジアゼピン−5−カルボン酸クロロメチル[116]を明褐色固体(0.31g、75%)として得た。M+1ピーク359。
11−シクロプロピル−4−メチル−6−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ジピリド[3,2−b:2’,3’−e][1,4]ジアゼピン−5−カルボン酸クロロメチル[116](0.1gm、2.7mmol、1.0当量)のアセトニトリル溶液に、ヨウ化ナトリウム(0.081g、5.4mmol、2.0当量)及びジメチルニコチンアミド(0.041gm、2.7mmol、1.0当量)を添加し、得られた反応混合物を一晩50℃で加熱した。反応の進行をTLCにより監視した。次にこれを室温まで冷却し、固体をNaClとしてろ別し、ろ液を留去して粗生成物を得て、該粗生成物を引き続きDCMで洗浄した。次に、残渣を、ジエチルエーテルを用いて微細化し、3−カルバモイル−1−(((11−シクロプロピル−4−メチル−6−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ジピリド[3,2−b:2’,3’−e][1,4]ジアゼピン−5−カルボニル)オキシ)メチル)ピリジン−1−イウムイオダイド[117]を白色固体(0.10gm、78%)として得た。M+ピーク:−445
撹拌下の3−カルバモイル−1−(((11−シクロプロピル−4−メチル−6−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ジピリド[3,2−b:2’,3’−e][1,4]ジアゼピン−5−カルボニル)オキシ)メチル)ピリジン−1−イウムイオダイド[117](0.085gm、0.145mmol、1.0当量)のACN(2ml)溶液に、室温で、メタンスルホン酸銀(I)(0.029gm、0.145mmol、1.0当量)を添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応をろ過し、銀塩を除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、ジエチエーテルで洗浄し、所望の生成物3−カルバモイル−1−(((11−シクロプロピル−4−メチル−6−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ジピリド[3,2−b:2’,3’−e][1,4]ジアゼピン−5−カルボニル)オキシ)メチル)ピリジン−1−イウムメタンスルホナート[1073]を無色固体(0.03gm、54%)として得た。M+ピーク:445。
化合物番号1071〜73を実施例12に記載の手順により調製した。
化合物1004の原液を、DMSO中10mg/mlの濃度で調製した。エッペンドルフ管に取った450μlのヒト/ラット血漿に、化合物1004を添加し、最終濃度200μg/mlとした。インキュベーション温度を37℃とした。各時間点において50μlの試料を採取し、200μlの100%アセトニトリルで反応を停止させた。上清をHPLCにより分析した。化合物1004のHPLC分析に対しては、アジレント社Eclips XDB−C 18(4.6×150mm)カラム及びミリQ水中0.1%TFA及びアセトニトリル移動相を用いた。流速を1.5ml/分に維持し、10μlの注入量。種々の濃度のSPR10820のアセトニトリル溶液を用いて検量線を作成した。200μg/mlの化合物1004から、71.5μg/mlのプロポフォール最大濃度が期待された。
プロポフォール新規薬剤化合物1004の全身麻酔活性をラットにおいて評価した。全ての動物実験は、CPCSEA指針に従って行った。検討は、120〜180gの重量範囲のスプラグ・ドーリー(SD)ラットにおいて、10秒間での尾静脈における静脈内投与によって行った。ラットにおける静脈内投与用の化合物1004の製剤は、予備混合したPEG400及び生理食塩水中で調製した。5mpk(化合物1004の14mpk)に相当する1004製剤及び7.5mpk(化合物1004の21mpkに相当)の親薬剤プロポフォールの製剤を、15%PEG400及び85%通常生理食塩水中で調製した。投与期間中に、識別可能な程度の鎮静の監視を開始し、動物が意識を回復するまで監視を続けた。発現、睡眠の持続及び回復の時間を記録した。(表2)。
終夜の絶食後の、1群当たり3頭の雌のスプラグ・ドーリー(SD)ラットに、イマチニブ及びその新規薬剤の蒸留水溶液(5ml/kg)を、3mg/kgの用量水準で経口投与(経管栄養法による)した。血液を連続的ブリーディングにより、0.16時間、0.5時間、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間及び24時間で、ヘパリン処理した管に採取した。血液試料を、4℃において、10,000rpmで10分間遠心分離して血漿を得て、該血漿をラベル貼りした個別の管に吸引し、−80℃で保存した。400ng/mlのベラパミルを含むアセトニトリルを、血漿から薬剤を抽出するための薬剤抽出溶媒として用いた。抽出溶媒を血漿に添加し、ボルテックスによる混合を行い、振とう機上で10分間振とうし、4℃において、10,000rpmで10分間遠心分離した。上清を分析のために確保した。アセトニトリル及び血漿検量線を作成し、血漿からの薬剤回収のパーセンテージを求めた。多重反応監視装置(API3000 LC−MS/MS)を用いた、液体クロマトグラフィーとこれに連結した質量スペクトル分析によって定量分析を行った。Graph Pad PRISM 5.04版を用いて、Cmax、Tmax、AUC及びt1/2を計算した。
Claims (15)
- 化合物中の官能基又は複素環系のヘテロ原子に対して、式1:
Xは、
但し、前記修飾は、前記薬剤中の1よりも多い官能基において行うことができるとの条件である。
あるいは、
Yは薬剤−CR1R2であり、
XはCOR、CONRR2、COORであり、
但し、前記薬剤のNはCR1R2に結合するとの条件である。
但し、前記修飾が、上記薬剤中の1よりも多い官能基において行うことができるとの条件である。
G−は、ヨウ素アニオン、塩素アニオン、臭素アニオン、メシル酸アニオン、トシル酸アニオン若しくは四フッ化ホウ酸アニオン又は他の薬学的に許容されるアニオンより選択することができる。G−は、電荷を均衡させるための1種又は複数種のいずれかの対イオンであることができる。
R、R1及びR2は、独立に、H、任意選択でO、N、S、SO、又はSO2より選択される1〜3のヘテロ原子を含むC1〜C8の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル;任意選択でO、N、S、SO、又はSO2より選択される1〜3のヘテロ原子、及び又は低級アルキル、直鎖又は分岐のアルキル、アルコキシを含む3〜7員環のシクロアルキル;アルカリール、アリール、ヘテロアリール、又はアルカヘテロアリールであるか;あるいは、独立に、任意選択でO、N、S、SO、SO2より選択される追加の1〜2のヘテロ原子を含み、且つ、任意選択でアルコシキ、F又はClにより置換された3〜7員環の一部である。)で規定される構造の修飾剤の共有結合を生じせしめることにより得られる、向上した化学的及び生物学的特性を有する新規化合物。 - i. 1−(((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニルオキシ)メチル)−3−(ジメチルカルバモイル)ピリジニウムメシラート、
ii. 1−(((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニルオキシ)メチル)−3−(メチルカルバモイル)ピリジニウムメシラート、
iii. 3−カルバモイル−1−(((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニルオキシ)メチル)ピリジニウムメシラート、
iv. 1−(((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニルオキシ)メチル)−3−(メチルカルバモイル)ピリジニウムイオダイド、
v. (E)−3−(ジメチルカルバモイル)−1−(((2−メトキシ−4−((8−メチルノナ−6−エンアミド)メチル)フェノキシ)カルボニルオキシ)メチル)ピリジニウムイオダイド、
vi. (E)−3−(ジメチルカルバモイル)−1−(((2−メトキシ−4−((8−メチルノナ−6−エンアミド)メチル)フェノキシ)カルボニルオキシ)メチル)ピリジニウムメシラート、
vii. 3−(ジメチルアミノ)−1−(((4−((1E,4Z,6E)−5−ヒドロキシ−7−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)−3−オキソヘプタ−1,4,6−トリエニル)−2−メトキシフェノキシ)カルボニルオキシ)メチル)ピリジニウムイオダイド、
viii.
x. 1−((2−アセトキシベンゾイルオキシ)メチル)−3−カルバモイルピリジニウムイオダイド、
xi. 1−((2−アセトキシベンゾイルオキシ)メチル)−3−(メチルカルバモイル)ピリジニウムイオダイド、
xii. 1−((2−アセトキシベンゾイルオキシ)メチル)−3−(ジメチルカルバモイル)ピリジニウムイオダイド、
xiii. 1−((2−アセトキシベンゾイルオキシ)メチル)−3−カルバモイルピリジニウムメシラート、
xiv. 1−((2−アセトキシベンゾイルオキシ)メチル)−3−(ジメチルカルバモイル)ピリジニウムメシラート、
xv. 1−((2−アセトキシベンゾイルオキシ)メチル)−3−(メチルカルバモイル)ピリジニウムメシラート、
xvi.
xix. 1−((2−(1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセトキシ)メチル)−3−(ジメチルカルバモイル)ピリジニウムイオダイド、
xx. 1−((2−(1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセトキシ)メチル)−3−(ジメチルカルバモイル)ピリジニウムメシラート、
xxi. 1−((2−(2−(2,6−ジクロロフェニルアミノ)フェニル)アセトキシ)メチル)−3−(ジメチルカルバモイル)ピリジニウムイオダイド、
xxii. 1−(2−(4−アセトアミドフェノキシ)−2−オキソエチル)−3−(ジメチルカルバモイル)ピリジン−1−イウムイオダイド
xxiii. 1−((((((1S、2R)−1−ベンズアミド−3−(((2aR,4S,4aS,6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)−6,12b−ジアセトキシ−12−(ベンゾイルオキシ)−4−((((3−(ジメチルカルバモイル)ピリジン−1−イウム−1−イル)メトキシ)カルボニル)オキシ)−11−ヒドロキシ−4a,8,13,13−テトラメチル−5−オキソ−2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b−ドデカヒドロ−1H−7,11−メタノシクロデカ[3,4]ベンゾ[1,2−b]オキセタ−9−イル)オキシ)−3−オキソ−1−フェニルプロパン−2−イル)オキシ)カルボニル)オキシ)メチル)−3−(ジメチルカルバモイル)ピリジン−1−イウムジイオダイド、
xxiv. 1−((((6R,7R)−7−((E)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(メトキシイミノ)アセトアミド)−3−(メトキシメチル)−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4.2.0]オクタ−2−エン−2−カルボニル)オキシ)メチル)−3−(ジメチルカルバモイル)ピリジン−1−イウムメタンスルホナート、
xxv. L(S)−1−((2−(カルボキシメチル)−4−メチルペンチルカルバモイルオキシ)メチル)−3−(ジメチルカルバモイル)ピリジニウムメタンスルホナート、
xxvi. (S)−1−((2−(カルボキシメチル)−4−メチルペンチルカルバモイルオキシ)メチル)−3−(ジメチルカルバモイル)ピリジニウムイオダイド、
xxvii. 1−((2−((E)−1−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−((1S,8R)−5−(((3−(ジメチルカルバモイル)ピリジニウム−1−イル)メトキシ)カルボニル)−7−オキソ−4−ビニル−2−チアビシクロ[4.2.0]オクタ−4−エン−8−イルアミノ)−2−オキソエチリデンアミノオキシ)アセトキシ)メチル)−3−(ジメチルカルバモイル)ピリジニウム、
xxviii. 1−((2−((E)−1−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−((1S,8R)−5−(((3−(ジメチルカルバモイル)ピリジニウム−1−イル)メトキシ)カルボニル)−7−オキソ−4−ビニル−2−チアビシクロ[4.2.0]オクタ−4−エン−8−イルアミノ)−2−オキソエチリデンアミノオキシ)アセトキシ)メチル)−3−(ジメチルカルバモイル)ピリジニウム、
xxix. 1−((4−((E)−2−((6R,7R)−2−カルボキシ−8−オキソ−3−ビニル−5−チア−1−アザビシクロ[4.2.0]オクタ−2−エン−7−イルアミノ)−1−(カルボキシメトキシイミノ)−2−オキソエチル)チアゾール−2−イルカルバモイルオキシ)メチル)−3−(ジメチルカルバモイル)ピリジニウム、
xxx. 1−((((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)−3−(ジメチルカルバモイル)ピリジン−1−イウムイオダイド、
xxxi. 3−カルバモイル−1−((((2,6−ジイソプロピル−フェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)ピリジン−1−イウムイオダイド、
xxxii. 1−(((イソプロピルカルバモイル)オキシ)メチル)−3−(2−((2−メチル−5−((3−(4−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−1−イウムメタンスルホナート、
xxxiii. 1−(((イソプロポキシカルボニル)オキシ)メチル)−3−(2−((2−メチル−5−((3−(4−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−1−イウムメタンスルホナート、
xxxiv. 3−(2−((2−メチル−5−((3−(4−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−1−((2−フェニルアセトキシ)メチル)ピリジン−1−イウムメタンスルホナート、
xxxv. 1−((イソブチリルオキシ)メチル)−3−(2−((2−メチル−5−((3−(4−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−1−イウムメタンスルホナート、
xxxvi. 4−((4−エトキシ−3−(1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−4,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d])ピリミジン−5−イル)フェニル)スルホニル)−1−((イソブチリルオキシ)メチル)−1−メチルピペラジン−1−イウムイオダイド、
xxxvii. 4−((4−エトキシ−3−(1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−4,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d])ピリミジン−5−イル)フェニル)スルホニル)−1−((イソブチリルオキシ)メチル)−1−メチルピペラジン−1−イウムメタンスルホナート、
xxxviii. 4−((4−エトキシ−3−(1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−4,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d])ピリミジン−5−イル)フェニル)スルホニル)−1−(((イソプロポキシカルボニル)オキシ)メチル)−1−メチルピペラジン−1−イウムイオダイド、
xxxix. 4−((4−エトキシ−3−(1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−4,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d])ピリミジン−5−イル)フェニル)スルホニル)−1−(((イソプロポキシカルボニル)オキシ)メチル)−1−メチルピペラジン−1−イウムメタンスルホナート、
xl. 1−(アセトキシメチル)−4−((4−エトキシ−3−(1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−4,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3d]ピリミジン−5−イル)フェニル)スルホニル)−1−メチルピペラジン−1−イウムイオダイド、
xli. 1−(アセトキシメチル)−4−((4−エトキシ−3−(1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−4,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3d]ピリミジン−5−イル)フェニル)スルホニル)−1−メチルピペラジン−1−イウムメタンスルホナート、
xlii. 4−((4−エトキシ−3−(1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−4,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)フェニル)スルホニル)−1−(((イソプロピルカルバモイル)オキシ)メチル)−1−メチルピペラジン−1−イウムメタンスルホナート、
xliii. 4−((4−エトキシ−3−(1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−4,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)フェニル)スルホニル)−1−(((イソプロピルカルバモイル)オキシ)メチル)−1−メチルピペラジン−1−イウムイオダイド、
xliv. (S)−1−((((2−(カルボキシメチル)−4−メチルペンチル)カルバモイル)オキシ)メチル)−3−(メチルカルバモイル)ピリジン−1−イウムメタンスルホナート、
xlv. (S)−3−カルバモイル−1−((((2−(カルボキシメチル)−4−メチルペンチル)カルバモイル)オキシ)メチル)ピリジン−1−イウムメタンスルホナート、
xlvi. (S)−1−(((3−(アミノメチル)−5−メチルヘキサノイル)オキシ)メチル)−3−(ジメチルカルバモイル)ピリジン−1−イウムメタンスルホナート、
xlvii. (S)−1−(((3−(アミノメチル)−5−メチルヘキサノイル)オキシ)メチル)−3−(メチルカルバモイル)ピリジン−1−イウムメタンスルホナート、
xlviii. (S)−1−(((3−(アミノメチル)−5−メチルヘキサノイル)オキシ)メチル)−3−カルバモイルピリジン−1−イウムメタンスルホナート、
xlix. 3−(ジメチルカルバモイル)−1−((((4−((1E,4Z,6E)−5−ヒドロキシ−7−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)−3−オキソヘプタ−1,4,6−トリエン−1−イル)−2−メトキシフェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)ピリジン−1−イウムメタンスルホナート、
l. 1−((((4−((1E,4Z,6E)−5−ヒドロキシ−7−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)−3−オキソヘプタ−1,4,6−トリエン−1−イル)−2−メトキシフェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)−3−(メチル−カルバモイル)ピリジン−1−イウムメタンスルホナート、
li. 3−カルバモイル−1−((((4−((1E,4Z,6E)−5−ヒドロキシ−7−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)−3−オキソヘプタ−1,4,6−トリエン−1−イル)−2−メトキシ−フェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)ピリジン−1−イウムメタンスルホナート、
lii. 3−(ジメチルカルバモイル)−1−((((1−フェニルプロパン−2−イル)カルバモイル)オキシ)メチル)ピリジン−1−イウムメタンスルホナート、
liii. 1−((((1−カルボキシ−2−(3,4−ジヒドロキシフェニル)エチル)カルバモイル)オキシ)メチル)−3−(ジメチルカルバモイル)ピリジン−1−イウムメタンスルホナート、
liv. 1−((((1−カルボキシ−2−(3,4−ジヒドロキシフェニル)エチル)カルバモイル)オキシ)メチル)−3−(メチルカルバモイル)ピリジン−1−イウムメタンスルホナート、
lv. 3−カルバモイル−1−((((1−カルボキシ−2−(3,4−ジヒドロキシフェニル)エチル)カルバモイル)オキシ)メチル)ピリジン−1−イウムメタンスルホナート、
lvi. 1−((((3,4−ジヒドロキシフェネチル)カルバモイル)オキシ)メチル)−3−(ジメチルカルバモイル)ピリジン−1−イウムメタンスルホナート、
lvii. 1−((((3,4−ジヒドロキシフェネチル)カルバモイル)オキシ)メチル)−3−(メチルカルバモイル)ピリジン−1−イウムメタンスルホナート、
lviii. 3−カルバモイル−1−((((3,4−ジヒドロキシ−フェネチル)カルバモイル)オキシ)メチル)ピリジン−1−イウムメタンスルホナート、
lix. 1−((((4−アセトアミドフェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)−3−(ジメチルカルバモイル)ピリジン−1−イウムメシラート、
lx. 1−((((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)−3−(メトキシカルボニル)ピリジン−1−イウムイオダイド、
lxi. 3−カルボニル−1−((((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)ピリジン−1−イウムイオダイド、
lxii. 2−(((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニル)オキシ)−N,N,N−トリメチルエタン−1−アミニウムイオダイド、
lxiii. 2−(((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニル)オキシ)−N,N−ジメチルエタン−1−アミニウムクロリド、
lxiv. 1−((((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)−3−(ヒドロキシカルバモイル)ピリジン−1−イウムイオダイド、
lxv. 3−(((((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)カルバモイル)−1−メチルピリジン−1−イウムイオダイド、
lxvi. 1−(((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニル)オキシ)−N−((((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)−N,N−ジメチル−メタンアミニウムイオダイド、
lxvii. 2−(((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニル)オキシ)−N−((((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)−N,N−ジメチルエタン−1−アミニウムイオダイド、
lxviii. 1−((((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)−4−ホルミル−3−ヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)−2−メチルピリジン−1−イウムイオダイド、
lxix. 3−((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニル)−1−((((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)ピリジン−1−イウムメタンスルホナート、
lxx. 2−(((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニル)オキシ)−N,N,N−トリメチルエタン−1−アミニウムメタンスルホナート、
lxxi. 1−(((11−シクロプロピル−4−メチル−6−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ジピリド[3,2−b:2’,3’−e][1,4]ジアゼピン−5−カルボニル)オキシ)メチル)−3−(メチルカルバモイル)ピリジン−1−イウムメタンスルホナート、
lxxii. 1−(((11−シクロプロピル−4−メチル−6−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ジピリド[3,2−b:2’,3’−e][1,4]ジアゼピン−5−カルボニル)オキシ)メチル)−3−(ジメチルカルバモイル)ピリジン−1−イウムメタンスルホナート、
lxxiii. 3−カルバモイル−1−(((11−シクロプロピル−4−メチル−6−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ジピリド[3,2−b:2’,3’−e][1,4]ジアゼピン−5−カルボニル)オキシ)メチル)ピリジン−1−イウムメタンスルホナート、
lxxiv. 3−(ジメチルカルバモイル)−1−((2−(4−イソブチルフェニル)プロパノイルオキシ)メチル)ピリジニウムメシラート、
lxxv. (S)−1−((((2−(カルボキシメチル)−2,4−ジメチルペンチル)カルバモイル)オキシ)メチル)−3−(ジメチルカルバモイル)ピリジン−1−イウムイオダイド、
lxxvi. (S)−1−((((2−(カルボキシメチル)−2,4−ジメチルペンチル)カルバモイル)オキシ)メチル)−3−(ジメチルカルバモイル)ピリジン−1−イウムメタンスルホナート、
lxxvii. 3−カルバモイル−1−((((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)ピリジン−1−イウムブロミド、
lxxviii. 3−カルバモイル−1−((((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)ピリジン−1−イウムクロリド、
lxxix. 1−((((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)−3−(メチルカルバモイル)ピリジン−1−イウムテトラフルオロボラート、
lxxx. 1−((((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)−3−(メチルカルバモイル)ピリジン−1−イウムナイトラート、
lxxxi. 1−((((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)−3−(メチルカルバモイル)ピリジン−1−イウムクロリド、
lxxxii. 1−((((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)−3−(メチルカルバモイル)ピリジン−1−イウムメタンスルホナート、
lxxxiii. 3−カルボキシ−1−((((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)ピリジン−1−イウムメタンスルホナート
である、請求項1に記載の新規化合物。 - i. 1−((((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)−3−(ジメチルカルバモイル)ピリジン−1−イウムメタンスルホナート、
ii. 1−((((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)−3−(メチルカルバモイル)ピリジン−1−イウムイオダイド、
iii. 3−カルバモイル−1−((((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)ピリジン−1−イウムイオダイド、
iv. 1−((((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)−3−(メトキシカルボニル)ピリジン−1−イウムイオダイド、
v. 3−カルボニル−1−((((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)ピリジン−1−イウムイオダイド、
vi. 3−((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニル)−1−メチルピリジン−1−イウムイオダイド、
vii. ニコチン酸2,6−ジイソプロピルフェニル塩酸塩、
viii. 3−((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニル)−1−(((イソプロピルカルバモイル)オキシ)メチル)ピリジン−1−イウムメタンスルホナート、
ix. 3−((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニル)−1−((((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)ピリジン−1−イウムイオダイド、
x. 2−(((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニル)オキシ)−N,N,N−トリメチルエタン−1−アミニウムイオダイド、
xi. 2−(((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニル)オキシ)−N,N−ジメチルエタン−1−アミニウムクロリド、
xii. 1−((((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)−3−(ヒドロキシカルバモイル)ピリジン−1−イウムイオダイド、
xiii. 3−(((((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)カルバモイル)−1−メチルピリジン−1−イウムイオダイド、
xiv. 1−(((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニル)オキシ)−N−((((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)−N,N−ジメチルメタンアミニウムイオダイド、
xv. 2−(((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニル)オキシ)−N−((((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)−N,N−ジメチルエタン−1−アミニウムイオダイド、
xvi. 1−((((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)−4−ホルミル−3−ヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)−2−メチルピリジン−1−イウムイオダイド
である、請求項1に記載の新規化合物。 - 請求項1に記載の新規化合物であって、それらの塩、溶媒和物又は対イオンとして存在する場合の前記化合物。
- 請求項3及び4に記載の新規化合物であって、それらの塩、溶媒和物又は対イオンとして存在する場合の前記化合物。
- 前記対イオンがヨウ素イオン、塩素イオン、臭素イオン、メシル酸イオン、トシル酸イオン又は四フッ化ホウ酸イオンである、請求項1に記載の新規化合物。
- 医薬及び/又は生物学的に活性な物質を修飾し、物理化学的、生物学的及び/又は薬動態学的特性を変化させる、化合物1の誘導化剤の使用。
- 化合物中の官能基又は複素環系のヘテロ原子に対して、式1:
Xは、
あるいは、
Yは薬剤−CR1R2であり、
XはCOR、CONRR2、COORであり、
但し、前記薬剤のNはCR1R2に結合するとの条件である。
但し、前記修飾が、上記薬剤中の1よりも多い官能基において行うことができるとの条件である。
G−は、ヨウ素アニオン、塩素アニオン、臭素アニオン、メシル酸アニオン、トシル酸アニオン若しくは四フッ化ホウ酸アニオン又は他の薬学的に許容されるアニオンより選択することができる。G−は、電荷を均衡させるための1種又は複数種のいずれかの対イオンであることができる。
R、R1及びR2は、独立に、H、任意選択でO、N、S、SO、又はSO2より選択される1〜3のヘテロ原子を含むC1〜C8の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル;任意選択でO、N、S、SO、又はSO2より選択される1〜3のヘテロ原子、及び又は低級アルキル、直鎖又は分岐のアルキル、アルコキシを含む3〜7員環のシクロアルキル;アルカリール、アリール、ヘテロアリール、又はアルカヘテロアリールであるか;あるいは、独立に、任意選択でO、N、S、SO、SO2より選択される追加の1〜2のヘテロ原子を含み、且つ、任意選択でアルコシキ、F又はClにより置換される3〜7員環の一部である。)で規定される構造の修飾剤の共有結合を生じせしめることによる、向上した化学的及び生物学的特性を有する新規化合物を得る方法。 - 請求項8に記載の、前記新規化合物を得る方法であって、前記化合物が、
i. 1−(((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニルオキシ)メチル)−3−(ジメチルカルバモイル)ピリジニウムメシラート、
ii. 1−(((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニルオキシ)メチル)−3−(メチルカルバモイル)ピリジニウムメシラート、
iii. 3−カルバモイル−1−(((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニルオキシ)メチル)ピリジニウムメシラート、
iv. 1−(((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニルオキシ)メチル)−3−(メチルカルバモイル)ピリジニウムイオダイド、
v. (E)−3−(ジメチルカルバモイル)−1−(((2−メトキシ−4−((8−メチルノナ−6−エンアミド)メチル)フェノキシ)カルボニルオキシ)メチル)ピリジニウムイオダイド、
vi. (E)−3−(ジメチルカルバモイル)−1−(((2−メトキシ−4−((8−メチルノナ−6−エンアミド)メチル)フェノキシ)カルボニルオキシ)メチル)ピリジニウムメシラート、
vii. 3−(ジメチルアミノ)−1−(((4−((1E,4Z,6E)−5−ヒドロキシ−7−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)−3−オキソヘプタ−1,4,6−トリエニル)−2−メトキシフェノキシ)カルボニルオキシ)メチル)ピリジニウムイオダイド、
viii.
x. 1−((2−アセトキシベンゾイルオキシ)メチル)−3−カルバモイルピリジニウムイオダイド、
xi. 1−((2−アセトキシベンゾイルオキシ)メチル)−3−(メチルカルバモイル)ピリジニウムイオダイド、
xii. 1−((2−アセトキシベンゾイルオキシ)メチル)−3−(ジメチルカルバモイル)ピリジニウムイオダイド、
xiii. 1−((2−アセトキシベンゾイルオキシ)メチル)−3−カルバモイルピリジニウムメシラート、
xiv. 1−((2−アセトキシベンゾイルオキシ)メチル)−3−(ジメチルカルバモイル)ピリジニウムメシラート、
xv. 1−((2−アセトキシベンゾイルオキシ)メチル)−3−(メチルカルバモイル)ピリジニウムメシラート、
xvi.
xix. 1−((2−(1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセトキシ)メチル)−3−(ジメチルカルバモイル)ピリジニウムイオダイド、
xx. 1−((2−(1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセトキシ)メチル)−3−(ジメチルカルバモイル)ピリジニウムメシラート、
xxi. 1−((2−(2−(2,6−ジクロロフェニルアミノ)フェニル)アセトキシ)メチル)−3−(ジメチルカルバモイル)ピリジニウムイオダイド、
xxii. 1−(2−(4−アセトアミドフェノキシ)−2−オキソエチル)−3−(ジメチルカルバモイル)ピリジン−1−イウムイオダイド
xxiii. 1−((((((1S、2R)−1−ベンズアミド−3−(((2aR,4S,4aS,6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)−6,12b−ジアセトキシ−12−(ベンゾイルオキシ)−4−((((3−(ジメチルカルバモイル)ピリジン−1−イウム−1−イル)メトキシ)カルボニル)オキシ)−11−ヒドロキシ−4a,8,13,13−テトラメチル−5−オキソ−2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b−ドデカヒドロ−1H−7,11−メタノシクロデカ[3,4]ベンゾ[1,2−b]オキセタ−9−イル)オキシ)−3−オキソ−1−フェニルプロパン−2−イル)オキシ)カルボニル)オキシ)メチル)−3−(ジメチルカルバモイル)ピリジン−1−イウムジイオダイド、
xxiv. 1−((((6R,7R)−7−((E)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(メトキシイミノ)アセトアミド)−3−(メトキシメチル)−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4.2.0]オクタ−2−エン−2−カルボニル)オキシ)メチル)−3−(ジメチルカルバモイル)ピリジン−1−イウムメタンスルホナート、
xxv. L(S)−1−((2−(カルボキシメチル)−4−メチルペンチルカルバモイルオキシ)メチル)−3−(ジメチルカルバモイル)ピリジニウムメタンスルホナート、
xxvi. (S)−1−((2−(カルボキシメチル)−4−メチルペンチルカルバモイルオキシ)メチル)−3−(ジメチルカルバモイル)ピリジニウムイオダイド、
xxvii. 1−((2−((E)−1−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−((1S,8R)−5−(((3−(ジメチルカルバモイル)ピリジニウム−1−イル)メトキシ)カルボニル)−7−オキソ−4−ビニル−2−チアビシクロ[4.2.0]オクタ−4−エン−8−イルアミノ)−2−オキソエチリデンアミノオキシ)アセトキシ)メチル)−3−(ジメチルカルバモイル)ピリジニウム、
xxviii. 1−((2−((E)−1−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−((1S,8R)−5−(((3−(ジメチルカルバモイル)ピリジニウム−1−イル)メトキシ)カルボニル)−7−オキソ−4−ビニル−2−チアビシクロ[4.2.0]オクタ−4−エン−8−イルアミノ)−2−オキソエチリデンアミノオキシ)アセトキシ)メチル)−3−(ジメチルカルバモイル)ピリジニウム、
xxix. 1−((4−((E)−2−((6R,7R)−2−カルボキシ−8−オキソ−3−ビニル−5−チア−1−アザビシクロ[4.2.0]オクタ−2−エン−7−イルアミノ)−1−(カルボキシメトキシイミノ)−2−オキソエチル)チアゾール−2−イルカルバモイルオキシ)メチル)−3−(ジメチルカルバモイル)ピリジニウム、
xxx. 1−((((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)−3−(ジメチルカルバモイル)ピリジン−1−イウムイオダイド、
xxxi. 3−カルバモイル−1−((((2,6−ジイソプロピル−フェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)ピリジン−1−イウムイオダイド、
xxxii. 1−(((イソプロピルカルバモイル)オキシ)メチル)−3−(2−((2−メチル−5−((3−(4−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−1−イウムメタンスルホナート、
xxxiii. 1−(((イソプロポキシカルボニル)オキシ)メチル)−3−(2−((2−メチル−5−((3−(4−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−1−イウムメタンスルホナート、
xxxiv. 3−(2−((2−メチル−5−((3−(4−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−1−((2−フェニルアセトキシ)メチル)ピリジン−1−イウムメタンスルホナート、
xxxv. 1−((イソブチリルオキシ)メチル)−3−(2−((2−メチル−5−((3−(4−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−1−イウムメタンスルホナート、
xxxvi. 4−((4−エトキシ−3−(1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−4,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d])ピリミジン−5−イル)フェニル)スルホニル)−1−((イソブチリルオキシ)メチル)−1−メチルピペラジン−1−イウムイオダイド、
xxxvii. 4−((4−エトキシ−3−(1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−4,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d])ピリミジン−5−イル)フェニル)スルホニル)−1−((イソブチリルオキシ)メチル)−1−メチルピペラジン−1−イウムメタンスルホナート、
xxxviii. 4−((4−エトキシ−3−(1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−4,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d])ピリミジン−5−イル)フェニル)スルホニル)−1−(((イソプロポキシカルボニル)オキシ)メチル)−1−メチルピペラジン−1−イウムイオダイド、
xxxix. 4−((4−エトキシ−3−(1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−4,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d])ピリミジン−5−イル)フェニル)スルホニル)−1−(((イソプロポキシカルボニル)オキシ)メチル)−1−メチルピペラジン−1−イウムメタンスルホナート、
xl. 1−(アセトキシメチル)−4−((4−エトキシ−3−(1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−4,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3d]ピリミジン−5−イル)フェニル)スルホニル)−1−メチルピペラジン−1−イウムイオダイド、
xli. 1−(アセトキシメチル)−4−((4−エトキシ−3−(1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−4,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3d]ピリミジン−5−イル)フェニル)スルホニル)−1−メチルピペラジン−1−イウムメタンスルホナート、
xlii. 4−((4−エトキシ−3−(1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−4,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)フェニル)スルホニル)−1−(((イソプロピルカルバモイル)オキシ)メチル)−1−メチルピペラジン−1−イウムメタンスルホナート、
xliii. 4−((4−エトキシ−3−(1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−4,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)フェニル)スルホニル)−1−(((イソプロピルカルバモイル)オキシ)メチル)−1−メチルピペラジン−1−イウムイオダイド、
xliv. (S)−1−((((2−(カルボキシメチル)−4−メチルペンチル)カルバモイル)オキシ)メチル)−3−(メチルカルバモイル)ピリジン−1−イウムメタンスルホナート、
xlv. (S)−3−カルバモイル−1−((((2−(カルボキシメチル)−4−メチルペンチル)カルバモイル)オキシ)メチル)ピリジン−1−イウムメタンスルホナート、
xlvi. (S)−1−(((3−(アミノメチル)−5−メチルヘキサノイル)オキシ)メチル)−3−(ジメチルカルバモイル)ピリジン−1−イウムメタンスルホナート、
xlvii. (S)−1−(((3−(アミノメチル)−5−メチルヘキサノイル)オキシ)メチル)−3−(メチルカルバモイル)ピリジン−1−イウムメタンスルホナート、
xlviii. (S)−1−(((3−(アミノメチル)−5−メチルヘキサノイル)オキシ)メチル)−3−カルバモイルピリジン−1−イウムメタンスルホナート、
xlix. 3−(ジメチルカルバモイル)−1−((((4−((1E,4Z,6E)−5−ヒドロキシ−7−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)−3−オキソヘプタ−1,4,6−トリエン−1−イル)−2−メトキシフェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)ピリジン−1−イウムメタンスルホナート、
l. 1−((((4−((1E,4Z,6E)−5−ヒドロキシ−7−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)−3−オキソヘプタ−1,4,6−トリエン−1−イル)−2−メトキシフェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)−3−(メチル−カルバモイル)ピリジン−1−イウムメタンスルホナート、
li. 3−カルバモイル−1−((((4−((1E,4Z,6E)−5−ヒドロキシ−7−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)−3−オキソヘプタ−1,4,6−トリエン−1−イル)−2−メトキシ−フェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)ピリジン−1−イウムメタンスルホナート、
lii. 3−(ジメチルカルバモイル)−1−((((1−フェニルプロパン−2−イル)カルバモイル)オキシ)メチル)ピリジン−1−イウムメタンスルホナート、
liii. 1−((((1−カルボキシ−2−(3,4−ジヒドロキシフェニル)エチル)カルバモイル)オキシ)メチル)−3−(ジメチルカルバモイル)ピリジン−1−イウムメタンスルホナート、
liv. 1−((((1−カルボキシ−2−(3,4−ジヒドロキシフェニル)エチル)カルバモイル)オキシ)メチル)−3−(メチルカルバモイル)ピリジン−1−イウムメタンスルホナート、
lv. 3−カルバモイル−1−((((1−カルボキシ−2−(3,4−ジヒドロキシフェニル)エチル)カルバモイル)オキシ)メチル)ピリジン−1−イウムメタンスルホナート、
lvi. 1−((((3,4−ジヒドロキシフェネチル)カルバモイル)オキシ)メチル)−3−(ジメチルカルバモイル)ピリジン−1−イウムメタンスルホナート、
lvii. 1−((((3,4−ジヒドロキシフェネチル)カルバモイル)オキシ)メチル)−3−(メチルカルバモイル)ピリジン−1−イウムメタンスルホナート、
lviii. 3−カルバモイル−1−((((3,4−ジヒドロキシ−フェネチル)カルバモイル)オキシ)メチル)ピリジン−1−イウムメタンスルホナート、
lix. 1−((((4−アセトアミドフェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)−3−(ジメチルカルバモイル)ピリジン−1−イウムメシラート、
lx. 1−((((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)−3−(メトキシカルボニル)ピリジン−1−イウムイオダイド、
lxi. 3−カルボニル−1−((((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)ピリジン−1−イウムイオダイド、
lxii. 2−(((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニル)オキシ)−N,N,N−トリメチルエタン−1−アミニウムイオダイド、
lxiii. 2−(((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニル)オキシ)−N,N−ジメチルエタン−1−アミニウムクロリド、
lxiv. 1−((((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)−3−(ヒドロキシカルバモイル)ピリジン−1−イウムイオダイド、
lxv. 3−(((((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)カルバモイル)−1−メチルピリジン−1−イウムイオダイド、
lxvi. 1−(((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニル)オキシ)−N−((((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)−N,N−ジメチル−メタンアミニウムイオダイド、
lxvii. 2−(((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニル)オキシ)−N−((((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)−N,N−ジメチルエタン−1−アミニウムイオダイド、
lxviii. 1−((((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)−4−ホルミル−3−ヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)−2−メチルピリジン−1−イウムイオダイド、
lxix. 3−((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニル)−1−((((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)ピリジン−1−イウムメタンスルホナート、
lxx. 2−(((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニル)オキシ)−N,N,N−トリメチルエタン−1−アミニウムメタンスルホナート、
lxxi. 1−(((11−シクロプロピル−4−メチル−6−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ジピリド[3,2−b:2’,3’−e][1,4]ジアゼピン−5−カルボニル)オキシ)メチル)−3−(メチルカルバモイル)ピリジン−1−イウムメタンスルホナート、
lxxii. 1−(((11−シクロプロピル−4−メチル−6−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ジピリド[3,2−b:2’,3’−e][1,4]ジアゼピン−5−カルボニル)オキシ)メチル)−3−(ジメチルカルバモイル)ピリジン−1−イウムメタンスルホナート、
lxxiii. 3−カルバモイル−1−(((11−シクロプロピル−4−メチル−6−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ジピリド[3,2−b:2’,3’−e][1,4]ジアゼピン−5−カルボニル)オキシ)メチル)ピリジン−1−イウムメタンスルホナート、
lxxiv. 3−(ジメチルカルバモイル)−1−((2−(4−イソブチルフェニル)プロパノイルオキシ)メチル)ピリジニウムメシラート、
lxxv. (S)−1−((((2−(カルボキシメチル)−2,4−ジメチルペンチル)カルバモイル)オキシ)メチル)−3−(ジメチルカルバモイル)ピリジン−1−イウムイオダイド、
lxxvi. (S)−1−((((2−(カルボキシメチル)−2,4−ジメチルペンチル)カルバモイル)オキシ)メチル)−3−(ジメチルカルバモイル)ピリジン−1−イウムメタンスルホナート、
lxxvii. 3−カルバモイル−1−((((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)ピリジン−1−イウムブロミド、
lxxviii. 3−カルバモイル−1−((((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)ピリジン−1−イウムクロリド、
lxxix. 1−((((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)−3−(メチルカルバモイル)ピリジン−1−イウムテトラフルオロボラート、
lxxx. 1−((((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)−3−(メチルカルバモイル)ピリジン−1−イウムナイトラート、
lxxxi. 1−((((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)−3−(メチルカルバモイル)ピリジン−1−イウムクロリド、
lxxxii. 1−((((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)−3−(メチルカルバモイル)ピリジン−1−イウムメタンスルホナート、
lxxxiii. 3−カルボキシ−1−((((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)ピリジン−1−イウムメタンスルホナート
である、方法。 - 請求項8に記載の新規化合物を得る方法であって、前記化合物が、
i. 1−((((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)−3−(ジメチルカルバモイル)ピリジン−1−イウムメタンスルホナート、
ii. 1−((((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)−3−(メチルカルバモイル)ピリジン−1−イウムイオダイド、
iii. 3−カルバモイル−1−((((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)ピリジン−1−イウムイオダイド、
iv. 1−((((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)−3−(メトキシカルボニル)ピリジン−1−イウムイオダイド、
v. 3−カルボニル−1−((((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)ピリジン−1−イウムイオダイド、
vi. 3−((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニル)−1−メチルピリジン−1−イウムイオダイド、
vii. ニコチン酸2,6−ジイソプロピルフェニル塩酸塩、
viii. 3−((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニル)−1−(((イソプロピルカルバモイル)オキシ)メチル)ピリジン−1−イウムメタンスルホナート、
ix. 3−((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニル)−1−((((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)ピリジン−1−イウムイオダイド、
x. 2−(((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニル)オキシ)−N,N,N−トリメチルエタン−1−アミニウムイオダイド、
xi. 2−(((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニル)オキシ)−N,N−ジメチルエタン−1−アミニウムクロリド、
xii. 1−((((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)−3−(ヒドロキシカルバモイル)ピリジン−1−イウムイオダイド、
xiii. 3−(((((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)カルバモイル)−1−メチルピリジン−1−イウムイオダイド、
xiv. 1−(((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニル)オキシ)−N−((((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)−N,N−ジメチルメタンアミニウムイオダイド、
xv. 2−(((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニル)オキシ)−N−((((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)−N,N−ジメチルエタン−1−アミニウムイオダイド、
xvi. 1−((((2,6−ジイソプロピルフェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)−4−ホルミル−3−ヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)−2−メチルピリジン−1−イウムイオダイド
である、方法。 - それらの塩、溶媒和物又は対イオンとして存在する、請求項8に記載の方法。
- それらの塩、溶媒和物又は対イオンとして存在する、請求項9及び10に記載の方法。
- 前記対イオンが任意の薬学的に許容されるイオンである、請求項8に記載の方法。
- 前記対イオンがヨウ素イオン、塩素イオン、臭素イオン、メシル酸イオン、トシル酸イオン、硝酸イオン又は四フッ化ホウ酸イオンである、請求項8に記載の方法。
- 前記化合物がその立体異性体又は立体異性体の混合物として存在する、請求項8に記載の方法。
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