JP2022537872A - フマル酸モノメチルのプロドラッグ - Google Patents
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Abstract
ここで提供するのは、新規のフマル酸モノメチルのプロドラッグである。【選択図】 図１
Description
本発明は、プロドラッグに関する。特に、本発明は、フマル酸モノメチルのプロドラッグ、これらの調製のための方法、及び、これらの化合物を含む医薬品組成物に関する。
フマル酸ジメチル（ＤＭＦ）は、その抗炎症作用及び細胞保護作用で知られている。これは、多発性硬化症（ＭＳ）及び乾癬の治療に現在使用されており、Ｔｅｃｆｉｄｅｒａ及びＦｕｍａｄｅｒｍの名前でそれぞれ販売されている。投与時、フマル酸ジメチルがフマル酸モノメチル（ＭＭＦ）に非常に速やかに変換されること、及び、その生物学的作用がＭＭＦによるものと考えられることには定評がある。
しかしながら、現在の治療では、非常に高い頻度での投与、及び、非常に多い投与量を必要とするため、患者のコンプライアンス上の問題を引き起こす。さらに、薬物吸収に対する患者間の変動の程度が大きく、食品の生物学的利用能を強く低下させることが文書で裏付けられている。吸収は小腸で起こり、経口投与後５～６時間でピークレベルに達すると考えられている。患者の７０～９０％において顕著な副作用が生じる。薬物動態及び患者間の変動を改善するために、フマル酸エステルを含む放出制御医薬品組成物が先行文献で知られている。実例となる放出制御製剤が、ＷＯ２００７／０４２０３４、ＵＳ２０１２／００３４２７４及びＵＳ２０１２／００３４３０３に記載されている。
先行文献で得られる別の手法は、モノ及びジアルキルエステルを含む、フマル酸の異なる誘導体を得ることであった（ＷＯ２００２／０５５０６６及びＵＳ６，３５５，６７６）。ＷＯ２００２／０５５０６３、ＵＳ２００６／０２０５６５９及びＵＳ７，１５７，４２３は、ある特定のアミノ酸及び／又はタンパク質－フマル酸複合体を開示している。ＷＯ２００３／０８７１７４は、カルボサイクリック（炭素環）及びオキシカルボサイクリック化合物を開示しており、また、ＷＯ２００６／１２２６５２は、チオコハク酸エステル類を開示している。ＵＳ２０１４０２７５０４８及びＵＳ２０１６０２２８３７６も、フマル酸のある特定の誘導体を開示している。
しかしながら、不十分な薬物動態の問題は、未だ解決されていない。それ故、投与頻度を減らす、副作用を低減する、及び／又は、先行文献で報告された物理化学的性質を改善するような新たな手法が必要である。
本発明は、フマル酸モノメチル式（Ｉ）及びその薬学的に許容される塩のプロドラッグを提供する。
本発明は、本発明の化合物を合成するプロセス、本発明の化合物を含む医薬品組成物、及び、本発明の化合物の使用も開示する。ここで記載されるようにフマル酸モノメチルのプロドラッグの実施形態は、薬物動態パラメータを改善している。
特に定義がない限り、ここで用いられる技術及び／又は科学用語は、当業者によって一般的に理解されているのと同じ意味を有する。１つの実施形態において、ここで提供されるのは、フマル酸モノメチル式（Ｉ）及びその薬学的に許容される塩のプロドラッグである。
本発明の化合物の対イオンは、当該ｐＨ範囲内でイオン化できる薬物に対して解離定数を選択することにより選ばれ得る。任意の化合物のイオン化及び非イオン化薬物濃度を（ヘンダーソン・ハッセルバルヒの式のような定評のある方程式を用いて）推定することによって、薬物の溶解度、その結果として吸収が修正され得る。好ましくは、対イオンは、薬学的に許容される対イオンである。適した対イオンは、限定されないが、アセテート（酢酸イオン）、ベンゾエート（安息香酸イオン）、ベンジレート（ｂｅｎｚｙｌａｔｅ、ベンジル酸イオン）、ビタルトレート（重酒石酸イオン）、ブロマイド（臭化物イオン）、カルボナート（炭酸イオン）、クロライド（塩化物イオン）、シアネート（クエン酸イオン）、エデテート（ｅｄｅｔａｔｅ、エデト酸イオン）、エジシレート（ｅｄｉｓｙｌａｔｅ、エジシル酸イオン）、エストレート（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、フマレート（フマル酸イオン）、グルセプテート（グルセプト酸イオン）、グルコネート（グルコン酸イオン）、ヒドロブロミド（Ｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｄｅ、臭化水素酸塩）、ヒドロクロリド（Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、塩酸塩）、イオダイド（ヨウ化物イオン）、ラクテート（乳酸イオン）、ラクトビオネート（ｌａｃｔｏｂｉｏｎａｔｅ、ラクトビオン酸イオン）、マレート（リンゴ酸イオン）、マレアート（マレイン酸イオン）、マンデレート（マンデル酸イオン）、メシラート（ｍｅｓｙｌａｔｅ、メシル酸イオン）、メチルサルフェート（メチル硫酸イオン）、ムケート（ｍｕｃａｔｅ、ムチン酸イオン）、ナプシレート（ｎａｐｓｙｌａｔｅ、ナプシル酸イオン）、ナイトレート（硝酸イオン）、パモエート（ｐａｍｏａｔｅ、パモ酸イオン）（エンボネート（ｅｍｂｏｎａｔｅ））、ホスフェート及びジホスフェート（リン酸イオン及び二リン酸イオン）、サリチレート及びジサリチレート（サリチル酸イオン及び二サリチル酸イオン）、ステアレート（ステアリン酸イオン）、サクシネート（コハク酸イオン）、サルフェート（硫酸イオン）、タルトレート（酒石酸イオン）、トシレート（ｔｏｓｙｌａｔｅ、トシル酸イオン）、トリエチオダイド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）、及び、バレレート（ｖａｌｅｒａｔｅ、吉草酸イオン）等を含む。
式（Ｉ）の本発明のいくつかの例示化合物を表Ａに示す。
本発明の化合物は：
（ｉ）（Ｅ）－３－カルバモイル－１－（（（４－メトキシ－４－オキソブト－２－エノイル）オキシ）メチル）ピリジン－１－イウム イオダイド、
（ｉｉ）（Ｅ）－１－（（（４－メトキシ－４－オキソブト－２－エノイル）オキシ）メチル）－３－（メチルカルバモイル）ピリジン－１－イウム イオダイド、
（ｉｉｉ）（Ｅ）－３－（ジメチルカルバモイル）－１－（（（４－メトキシ－４－オキソブト－２－エノイル）オキシ）メチル）ピリジン－１－イウム イオダイド、
（ｉｖ）（Ｅ）－３－（エチル（メチル）カルバモイル）－１－（（（４－メトキシ－４－オキソブト－２－エノイル）オキシ）メチル）ピリジン－１－イウム イオダイド、
（ｖ）（Ｅ）－３－（ジエチルカルバモイル）－１－（（（４－メトキシ－４－オキソブト－２－エノイル）オキシ）メチル）ピリジン－１－イウム イオダイド
（ｖｉ）メチル（（ニコチノイルオキシ）メチル）フマレート
（ｖｉｉ）（Ｅ）－３－（（（４－メトキシ－４－オキソブト－２－エノイル）オキシ）メトキシ）カルボニル）－１－メチルピリジン－１－イウム イオダイド
である。
（ｉ）（Ｅ）－３－カルバモイル－１－（（（４－メトキシ－４－オキソブト－２－エノイル）オキシ）メチル）ピリジン－１－イウム イオダイド、
（ｉｉ）（Ｅ）－１－（（（４－メトキシ－４－オキソブト－２－エノイル）オキシ）メチル）－３－（メチルカルバモイル）ピリジン－１－イウム イオダイド、
（ｉｉｉ）（Ｅ）－３－（ジメチルカルバモイル）－１－（（（４－メトキシ－４－オキソブト－２－エノイル）オキシ）メチル）ピリジン－１－イウム イオダイド、
（ｉｖ）（Ｅ）－３－（エチル（メチル）カルバモイル）－１－（（（４－メトキシ－４－オキソブト－２－エノイル）オキシ）メチル）ピリジン－１－イウム イオダイド、
（ｖ）（Ｅ）－３－（ジエチルカルバモイル）－１－（（（４－メトキシ－４－オキソブト－２－エノイル）オキシ）メチル）ピリジン－１－イウム イオダイド
（ｖｉ）メチル（（ニコチノイルオキシ）メチル）フマレート
（ｖｉｉ）（Ｅ）－３－（（（４－メトキシ－４－オキソブト－２－エノイル）オキシ）メトキシ）カルボニル）－１－メチルピリジン－１－イウム イオダイド
である。
本発明の化合物の合成の一般的な概略説明
本発明の一般的な化合物は酸Ａのエステル化によりメチルエステル、Ｂ、これは、クロライド（塩化物イオン）又はブロマイド（臭化物イオン）のような脱離基Ｘを含む、を生成することにより得られる。ＡからＢへの変換は、重炭酸ナトリウム（炭酸水素ナトリウム）のような塩基、及び、クロロスルホン酸クロロメチルのような適切な試薬の存在下の溶媒中で行うことができる。この反応は、常温で、もしくは、ＡからＢへの変換を促進するため冷却又は加熱下で行い得る。このハロメチルエステルは、窒素を含むヘテロ環又は適切な第三級アミン（Ｃ）と反応して第四級塩（Ｄ）を生成し得る。窒素を含むヘテロ環の例は、本発明の化合物に行きつく、ナイアシンアミド（ニコチンアミド）又はナイアシンアミド様化合物、置換ナイアシンアミド、ニコチネート（ニコチン酸エステル）又は置換ニコチネートであり得る。この第三級アミンのＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’は、独立に、アルキル及び／又はアリールであり得る。このエステル化処理及び四級化処理は、エステル化処理及び四級化処理のために必要に応じて、かつ、当該技術分野で通常知られるように、条件、試薬、触媒及び溶媒を利用し得る。Ｘ－は、上記のように対イオンを表す。
本発明の一般的な化合物は酸Ａのエステル化によりメチルエステル、Ｂ、これは、クロライド（塩化物イオン）又はブロマイド（臭化物イオン）のような脱離基Ｘを含む、を生成することにより得られる。ＡからＢへの変換は、重炭酸ナトリウム（炭酸水素ナトリウム）のような塩基、及び、クロロスルホン酸クロロメチルのような適切な試薬の存在下の溶媒中で行うことができる。この反応は、常温で、もしくは、ＡからＢへの変換を促進するため冷却又は加熱下で行い得る。このハロメチルエステルは、窒素を含むヘテロ環又は適切な第三級アミン（Ｃ）と反応して第四級塩（Ｄ）を生成し得る。窒素を含むヘテロ環の例は、本発明の化合物に行きつく、ナイアシンアミド（ニコチンアミド）又はナイアシンアミド様化合物、置換ナイアシンアミド、ニコチネート（ニコチン酸エステル）又は置換ニコチネートであり得る。この第三級アミンのＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’は、独立に、アルキル及び／又はアリールであり得る。このエステル化処理及び四級化処理は、エステル化処理及び四級化処理のために必要に応じて、かつ、当該技術分野で通常知られるように、条件、試薬、触媒及び溶媒を利用し得る。Ｘ－は、上記のように対イオンを表す。
別の実施形態において、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物を含む組成を提供する。当該化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）及び／又はその類縁体（アナログ）は、経口、非経口、（静脈内（ＩＶ）、筋肉内（ＩＭ）、ｄｅｐｏ－ＩＭ、皮下（ＳＣ）、ｄｅｐｏ－ＳＣ）、舌下、鼻腔内（吸入）、髄腔内（くも膜下（腔内））、経皮（例えば、経皮パッチを介して）、局所的、イオン導入的又は直腸内投与され得る。通常、剤形は、筋肉又は肝臓への送達を促進するように選択される。当該技術分野における通常の知識を有する者に知られる剤形は、当該化合物の送達に適している。
さらに別の実施形態において、本発明の化合物は、薬物動態学的及び物理化学的性質を単に修正する以上を達成する。本発明の化合物を利用する利点は、未修正の薬物で必要とされるであろうよりも、全体として、薬物／生物活性化合物をより少なく使用する能力にある。これにより、望まぬ副作用の潜在的な減少もしくは除去をも含み、かつ、当該薬物を必要としている被験者への活性分子の投与量及び投与回数を低減する、さまざまな利益が提供される。
実施例：
ここでは、ほんの一例として、添付図を参照して本発明のいくつかの実施形態を記載する。ここで詳細な図面を特に参照して、示されている個々の事項は、本発明の実施形態の一例としていること、及び、図解での議論の目的としていることを強調する。これに関して、図面と合わせて記載を解釈することにより、当該技術分野における通常の知識を有する者にとって、本発明の実施形態を実施し得る方法が明らかとなる。
ここでは、ほんの一例として、添付図を参照して本発明のいくつかの実施形態を記載する。ここで詳細な図面を特に参照して、示されている個々の事項は、本発明の実施形態の一例としていること、及び、図解での議論の目的としていることを強調する。これに関して、図面と合わせて記載を解釈することにより、当該技術分野における通常の知識を有する者にとって、本発明の実施形態を実施し得る方法が明らかとなる。
実施例１：本発明の化合物の合成
本発明の列挙された化合物は、図式１のように合成される。
本発明の列挙された化合物は、図式１のように合成される。
フマル酸モノメチル（ＤＭＴ）：
図式１：
図式１．フマル酸モノメチル誘導体の合成
図式１：
フマル酸クロロメチルメチル（３）の合成：フマル酸モノメチル（５．０ｇ、３８．４３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（ジクロロメタン）（１５０ｍＬ）に溶かした。溶液であるクロロスルホン酸クロロメチル（６．３４ｇ、３．９６ｍＬ、３８．４３ｍｍｏｌ）に、硫酸テトラブチルアンモニウム溶液（２．２３ｇ、２．２１ｍＬ、３．８４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１５分攪拌した。重炭酸ナトリウム（１５．２１ｇ、１５３．７２ｍｍｏｌ）を水（１５０ｍＬ）に溶かした。この重炭酸ナトリウムの水溶液を反応混合物に滴下して、室温で１５時間攪拌した。
ワークアップ（後処理）：反応の完了後、反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、脱ミネラル水（ＤＭ ｗａｔｅｒ）（１５０ｍＬ）で洗浄して余分な重炭酸ナトリウムを除去した。さらに有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。
精製：粗化合物を、ヘキサン中８％酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）を溶離液として用いてシリカゲル１００～２００メッシュでカラムクロマトグラフィーによって精製して、（３．９５ｇ、収率５８％）の化合物３を得た。得られた液体化合物は、冷蔵庫で保った後、白色の固体として固化した。
フマル酸クロロメチルメチル（化合物－３）：白色固体、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；６．９７（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；１６４．９，１６２．９，１３５．４，１３１．８，６９．１，５２．５。
ワークアップ（後処理）：反応の完了後、反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、脱ミネラル水（ＤＭ ｗａｔｅｒ）（１５０ｍＬ）で洗浄して余分な重炭酸ナトリウムを除去した。さらに有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。
精製：粗化合物を、ヘキサン中８％酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）を溶離液として用いてシリカゲル１００～２００メッシュでカラムクロマトグラフィーによって精製して、（３．９５ｇ、収率５８％）の化合物３を得た。得られた液体化合物は、冷蔵庫で保った後、白色の固体として固化した。
フマル酸クロロメチルメチル（化合物－３）：白色固体、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；６．９７（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；１６４．９，１６２．９，１３５．４，１３１．８，６９．１，５２．５。
（Ｅ）－１－（（（４－メトキシ－４－オキソブト－２－エノイル）オキシ）メチル）－３－（メチルカルバモイル）ピリジン－１－イウム イオダイド誘導体（４ｂ）の合成：
フマル酸クロロメチルメチル、３（２．０ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（２．５２ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）及びＮ－メチルニコチンアミド（０．９１ｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（アセトニトリル）（５０ｍＬ）に入れ、反応混合物を９０℃で７２時間攪拌した。
精製：反応完了後、反応混合物をろ過し、アセトニトリルで洗浄した。ろ液を真空下濃縮し、半固体の粗生成物を得た。半固体の粗生成物を溶媒（ＤＣＭ：エーテル ９．５：０．５）と共に超音波処理し、半固体の塊を砕いた。混合物から褐色の溶媒をデカントし、淡黄色固体の生成物を得た。超音波処理及び褐色の溶媒のデカントを、有色の不純物が存在しなくなるまで繰り返した。さらに、黄色の固体をエーテルで洗浄して、所望の生成物０．９５０ｇを得た。
（Ｅ）－１－（（（４－メトキシ－４－オキソブト－２－エノイル）オキシ）メチル）－３－（メチルカルバモイル）ピリジン－１－イウム イオダイド（化合物４ｂ－ＳＰＲ１１５７５）：黄色固体、５１％；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；９．６０（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏで交換可），９．０４（ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，１Ｈ），８．３８－８．３３（ｍ，１Ｈ），６．９７－６．９１（ｍ，１Ｈ），６．８４－６．７８（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｄ， ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ），２．８８－２．８６（ｍ，３Ｈ），１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；１６４．５，１６３．０，１６１．３，１４６．８，１４５．３，１４５．１，１３４．９，１３３．７，１３１．５，１２７．８，７９．９，５２．５，２６．４。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｃ１３Ｈ１５Ｎ２Ｏ５ ＋．Ｉ－），観測（Ｃ１３Ｈ１５Ｎ２Ｏ５ ＋）２７９．００。
ＨＰＬＣ純度：９８．５８％
フマル酸クロロメチルメチル、３（２．０ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（２．５２ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）及びＮ－メチルニコチンアミド（０．９１ｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（アセトニトリル）（５０ｍＬ）に入れ、反応混合物を９０℃で７２時間攪拌した。
精製：反応完了後、反応混合物をろ過し、アセトニトリルで洗浄した。ろ液を真空下濃縮し、半固体の粗生成物を得た。半固体の粗生成物を溶媒（ＤＣＭ：エーテル ９．５：０．５）と共に超音波処理し、半固体の塊を砕いた。混合物から褐色の溶媒をデカントし、淡黄色固体の生成物を得た。超音波処理及び褐色の溶媒のデカントを、有色の不純物が存在しなくなるまで繰り返した。さらに、黄色の固体をエーテルで洗浄して、所望の生成物０．９５０ｇを得た。
（Ｅ）－１－（（（４－メトキシ－４－オキソブト－２－エノイル）オキシ）メチル）－３－（メチルカルバモイル）ピリジン－１－イウム イオダイド（化合物４ｂ－ＳＰＲ１１５７５）：黄色固体、５１％；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；９．６０（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏで交換可），９．０４（ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，１Ｈ），８．３８－８．３３（ｍ，１Ｈ），６．９７－６．９１（ｍ，１Ｈ），６．８４－６．７８（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｄ， ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ），２．８８－２．８６（ｍ，３Ｈ），１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；１６４．５，１６３．０，１６１．３，１４６．８，１４５．３，１４５．１，１３４．９，１３３．７，１３１．５，１２７．８，７９．９，５２．５，２６．４。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｃ１３Ｈ１５Ｎ２Ｏ５ ＋．Ｉ－），観測（Ｃ１３Ｈ１５Ｎ２Ｏ５ ＋）２７９．００。
ＨＰＬＣ純度：９８．５８％
出発物質について適切な変更を加え、かつ、同一の反応条件を用いることにより、化合物４ａ及び４ｃを調製した。
（Ｅ）－３－カルバモイル－１－（（（４－メトキシ－４－オキソブト－２－エノイル）オキシ）メチル）ピリジン－１－イウム イオダイドの合成（化合物４ａ－ＳＰＲ１１５７４）：黄色固体、７６％；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；９．６２（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｄ，Ｊ＝６．３０Ｈｚ，１Ｈ），９．０６（ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏで交換可），８．３８－８．３４（ｍ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏで交換可），６．９４（ｄ，Ｊ＝１５．６０Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝１５．９０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（Ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；１６４．５，１６２．９，１６２．５，１４６．９，１４５．７，１４５．５，１３４．８，１３３．６，１３１．５，１２７．８，７９．９，５２．５。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｃ１２Ｈ１３Ｎ２Ｏ５
＋．Ｉ－），観測（Ｃ１２Ｈ１３Ｎ２Ｏ５
＋）２６５．０２。
ＨＰＬＣ純度：９８．００％
ＨＰＬＣ純度：９８．００％
（Ｅ）－３－（ジメチルカルバモイル）－１－（（（４－メトキシ－４－オキソブト－２－エノイル）オキシ）メチル）ピリジン－１－イウム イオダイド（化合物４ｃ－ＳＰＲ１１５７６）：黄色固体、４７％；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；９．４７（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝６．３０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝１５．６０Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝１５．９０Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；１６４．５，１６３．６，１６２．９，１４６．０，１４５．８，１４３．９，１３５．８，１３４．８，１３１．５，１２８．１，７９．７，５２．５，３５．１。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｃ１４Ｈ１７Ｎ２Ｏ５
＋．Ｉ－），観測（Ｃ１４Ｈ１７Ｎ２Ｏ５
＋）２９３．１０。
ＨＰＬＣ純度：９６．７１％
ＨＰＬＣ純度：９６．７１％
実施例２：化合物ＳＰＲ１１５７７及びＳＰＲ１１５７８は、図式２のように合成される：
図式２．フマル酸モノメチル誘導体の合成
ニコチン酸クロロメチル（６）の合成 ニコチン酸（１．０ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に入れた。溶液であるクロロスルホン酸クロロメチル（０．７８９ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）に、硫酸テトラブチルアンモニウム溶液（０．４７２ｇ、０．４７ｍＬ、０．８１３ｍｍｏｌ）を加え、二相性の反応混合物を１５分攪拌した。重炭酸ナトリウム（３．２１ｇ、４０．６５ｍｍｏｌ）を水（７０ｍＬ）に溶かした。この重炭酸ナトリウムの水溶液を反応混合物に滴下して、室温で６時間攪拌した。
ワークアップ（後処理）：反応の完了後、有機層をＤＣＭ中に抽出した。抽出物を脱ミネラル水（ＤＭ ｗａｔｅｒ）で洗浄して重炭酸ナトリウムの余分な残りを除去した。さらに有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、粗生成物を得た。
精製：粗化合物を、ヘキサン中１０％酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）を溶離液として用いてカラムクロマトグラフィーによって精製して、５６０ｍｇ、４１％を得た。
ニコチン酸クロロメチル（６） １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；９．０６（ｓ，１Ｈ），８．６６－８．６４（ｍ，１Ｈ），８．１６－８．１３（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．２５（ｍ，１Ｈ），５．８３（ｓ，２Ｈ）
ワークアップ（後処理）：反応の完了後、有機層をＤＣＭ中に抽出した。抽出物を脱ミネラル水（ＤＭ ｗａｔｅｒ）で洗浄して重炭酸ナトリウムの余分な残りを除去した。さらに有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、粗生成物を得た。
精製：粗化合物を、ヘキサン中１０％酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）を溶離液として用いてカラムクロマトグラフィーによって精製して、５６０ｍｇ、４１％を得た。
ニコチン酸クロロメチル（６） １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；９．０６（ｓ，１Ｈ），８．６６－８．６４（ｍ，１Ｈ），８．１６－８．１３（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．２５（ｍ，１Ｈ），５．８３（ｓ，２Ｈ）
メチル（（ニコチノイルオキシ）メチル）フマレート（化合物７－ＳＰＲ１１５７７）の合成：化合物６（０．６５７ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）、フマル酸モノメチル（０．５ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．４６ｇ、０．６５ｍＬ、４．６６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に入れ、反応混合物を７０℃で１５時間攪拌した。
ワークアップ（後処理）：反応の完了後、有機層をＤＭＦ中に抽出した。抽出物を脱ミネラル水（ＤＭ ｗａｔｅｒ）で洗浄してトリエチルアミンを除去した。さらに有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、粗生成物を得た。
精製：粗化合物を、ヘキサン中２５％酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）を溶離液として用いてカラムクロマトグラフィーによって精製して、５５０ｍｇ；５５％を得た。
メチル（（ニコチノイルオキシ）メチル）フマレート（化合物７－ＳＰＲ１１５７７）：黄色固体、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；９．２６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８４－８．８２（ｍ，１Ｈ），８．３６－８．３２（ｍ，１Ｈ），７．４６－７．４２（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝１５．９０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１５．９０Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；１６４．９，１６３．８，１６３．４，１５１．２，１３７．６，１３５．３，１３２．１，１２４．８，１２３．５，８０．１，５２．５。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｃ１２Ｈ１１ＮＯ６），観測（Ｍ＋１）２６６．１０。
ＨＰＬＣ純度：９９．００％
ワークアップ（後処理）：反応の完了後、有機層をＤＭＦ中に抽出した。抽出物を脱ミネラル水（ＤＭ ｗａｔｅｒ）で洗浄してトリエチルアミンを除去した。さらに有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、粗生成物を得た。
精製：粗化合物を、ヘキサン中２５％酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）を溶離液として用いてカラムクロマトグラフィーによって精製して、５５０ｍｇ；５５％を得た。
メチル（（ニコチノイルオキシ）メチル）フマレート（化合物７－ＳＰＲ１１５７７）：黄色固体、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；９．２６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８４－８．８２（ｍ，１Ｈ），８．３６－８．３２（ｍ，１Ｈ），７．４６－７．４２（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝１５．９０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１５．９０Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；１６４．９，１６３．８，１６３．４，１５１．２，１３７．６，１３５．３，１３２．１，１２４．８，１２３．５，８０．１，５２．５。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｃ１２Ｈ１１ＮＯ６），観測（Ｍ＋１）２６６．１０。
ＨＰＬＣ純度：９９．００％
（Ｅ）－３－（（（４－メトキシ－４－オキソブト－２－エノイル）オキシ）メトキシ）カルボニル）－１－メチルピリジン－１－イウム イオダイド（化合物８－ＳＰＲ１１５７８）の合成：化合物７（０．５５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（０．５８ｇ、０．２５ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に入れ、室温で２０時間攪拌した。反応混合物を真空下濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をエーテル及びＤＣＭ（９．５：０．５の比）で洗浄し、黄色半固体の化合物５６０ｍｇ、６６％を得た。
（Ｅ）－３－（（（４－メトキシ－４－オキソブト－２－エノイル）オキシ）メトキシ）カルボニル）－１－メチルピリジン－１－イウム イオダイド（化合物８－ＳＰＲ１１５７８）：黄色固体、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；９．５７－９．４３（ｍ，２Ｈ），８．９６（ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，１Ｈ），８．３８－８．３３（ｍ，１Ｈ），６．９７－６．７８（ｍ，２Ｈ），６．１６（ｍ，２Ｈ），４．７１（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；１６４．９，１６３．３，１６０．２，１４９．９，１４６．９，１４５．３，１３５．７，１３１．８，１２９．１，１２８．９，８０．９，５２．６，５０．２。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｃ１３Ｈ１４ＮＯ６ ＋Ｉ－），観測（Ｃ１３Ｈ１４ＮＯ６ ＋） ２８０．２０。
ＨＰＬＣ純度：９９．１４％
（Ｅ）－３－（（（４－メトキシ－４－オキソブト－２－エノイル）オキシ）メトキシ）カルボニル）－１－メチルピリジン－１－イウム イオダイド（化合物８－ＳＰＲ１１５７８）：黄色固体、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；９．５７－９．４３（ｍ，２Ｈ），８．９６（ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，１Ｈ），８．３８－８．３３（ｍ，１Ｈ），６．９７－６．７８（ｍ，２Ｈ），６．１６（ｍ，２Ｈ），４．７１（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；１６４．９，１６３．３，１６０．２，１４９．９，１４６．９，１４５．３，１３５．７，１３１．８，１２９．１，１２８．９，８０．９，５２．６，５０．２。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｃ１３Ｈ１４ＮＯ６ ＋Ｉ－），観測（Ｃ１３Ｈ１４ＮＯ６ ＋） ２８０．２０。
ＨＰＬＣ純度：９９．１４％
実施例３：本発明の化合物の薬物動態の評価：
本発明の例示化合物を、ＳＤラットにおける経口（ＰＯ）薬物動態（ＰＫ）試験の対象として、親ＭＭＦと比較した。６匹の夜間絶食した雄ＳＤラットに、１０ｍｐｋのＭＭＦ用量、及び、ＭＭＦ１０ｍｐｋ相当量の所望の用量レベルの試験化合物をＰＯ経路により投与した。用いた投与媒体は、ミリＱ水（ＭＱ ｗａｔｅｒ）である。後眼窩経路によって異なる時点で血液を採取した。血漿試料をＬＣ－ＭＳ分析のために－８０℃で保存した。最後の血液採取後、動物を致死させた。投与及び採取は、以下で与えられる生体内プロトコルのとおり行った。ＬＣ－ＭＳ（ＡＢＩ３２００）を用いてＰＫ解析を行った。データ解析は、プリズム（ＰＲＩＳＭ）ソフトウェアを用いて行われ、Ｃｍａｘ（薬物が投与された後２回目の投与の前、体の特定の区画又は試験区域において薬物が達する最高の（又はピークの）血清濃度）、Ｔｍａｘ（Ｃｍａｘが観測された時間）、ＡＵＣ（血漿対時間での薬物濃度のプロットにおける定積分）、ＭＲＴ（平均滞留時間）、及び、ｔ１／２（除去の速度がほぼ指数関数的である場合に、生物学的プロセスによって、生体系内の特定の物質の総量の半分が分解されるのに要する時間）のようなＰＫパラメータを決定する。
本発明の例示化合物を、ＳＤラットにおける経口（ＰＯ）薬物動態（ＰＫ）試験の対象として、親ＭＭＦと比較した。６匹の夜間絶食した雄ＳＤラットに、１０ｍｐｋのＭＭＦ用量、及び、ＭＭＦ１０ｍｐｋ相当量の所望の用量レベルの試験化合物をＰＯ経路により投与した。用いた投与媒体は、ミリＱ水（ＭＱ ｗａｔｅｒ）である。後眼窩経路によって異なる時点で血液を採取した。血漿試料をＬＣ－ＭＳ分析のために－８０℃で保存した。最後の血液採取後、動物を致死させた。投与及び採取は、以下で与えられる生体内プロトコルのとおり行った。ＬＣ－ＭＳ（ＡＢＩ３２００）を用いてＰＫ解析を行った。データ解析は、プリズム（ＰＲＩＳＭ）ソフトウェアを用いて行われ、Ｃｍａｘ（薬物が投与された後２回目の投与の前、体の特定の区画又は試験区域において薬物が達する最高の（又はピークの）血清濃度）、Ｔｍａｘ（Ｃｍａｘが観測された時間）、ＡＵＣ（血漿対時間での薬物濃度のプロットにおける定積分）、ＭＲＴ（平均滞留時間）、及び、ｔ１／２（除去の速度がほぼ指数関数的である場合に、生物学的プロセスによって、生体系内の特定の物質の総量の半分が分解されるのに要する時間）のようなＰＫパラメータを決定する。
結果を表１に示す。
表１：本発明の化合物の薬物動態データ
化合物は、ラットにおいて血漿中曝露を有することが認められた。化合物１０２（ＳＰＲ１１５７５）は、親薬物ＭＭＦと比較して、ラット血漿において、さらに高められたＡＵＣ及びＴ１／２を有することが認められた。動物は、本発明の化合物に良好な忍容性を示した。
薬物動態パラメータ、これらはＭＭＦ自体の直接投与での、及び、化合物１０２の投与での血中におけるＭＭＦ量として計測されるが、これらを図１に示す。図から、直接投与のＭＲＴに比べて、化合物１０２は、改善されたＭＲＴでＭＭＦを放出することが明確に見られる。
・ラット血漿変換：１１５７４、１１５７５、１１５７６、１１５７７は、ラット血漿中ですぐに変換する（生体外）。578は、生体外及び生体内で完全には変換しない。
・溶解度：溶解度は、フマル酸モノメチル、それ自身が水に対する溶解性が高いが、これに匹敵する。
・ラット血漿変換：１１５７４、１１５７５、１１５７６、１１５７７は、ラット血漿中ですぐに変換する（生体外）。578は、生体外及び生体内で完全には変換しない。
・溶解度：溶解度は、フマル酸モノメチル、それ自身が水に対する溶解性が高いが、これに匹敵する。
実施例４：プロドラッグの安定性
表２
分析のため化合物をＡＣＮに溶かした。
ＲＴ：室温／２５℃
ＲＦ：冷蔵／４℃
上の表２は、分子が１５日に至るまでＲＴ及びＲＦ下で合理的な安定性を有することを示す。
ＲＴ：室温／２５℃
ＲＦ：冷蔵／４℃
上の表２は、分子が１５日に至るまでＲＴ及びＲＦ下で合理的な安定性を有することを示す。
Claims (15)
- 以下の式に記載の化合物であって、
- 請求項１の化合物であって、前記化合物は、
任意に、当該対イオンのヨウ素（ｉｏｄｉｎｅ）は、異なる対イオンと置換される化合物。 - 請求項１の化合物であって、前記化合物は、
任意に、当該対イオンのヨウ素（ｉｏｄｉｎｅ）は、異なる対イオンと置換される化合物。 - 請求項１の化合物であって、前記化合物は、
任意に、当該対イオンのヨウ素（ｉｏｄｉｎｅ）は、異なる対イオンと置換される化合物。 - 以下の式に記載の化合物。
- 以下の式に記載の化合物であって、
- 請求項１～６のいずれかに記載の化合物であって、
前記異なる対イオンは、アセテート、ベンゾエート、ベンジレート、ビタルトレート、ブロマイド、カルボナート、クロライド、シアネート、エデテート、エジシレート、エストレート、フマレート、グルセプテート、グルコネート、ヒドロブロミド、ヒドロクロリド、ラクテート、ラクトビオネート、マレート、マレアート、マンデレート、メシラート、メチルサルフェート、ムケート、ナプシレート、ナイトレート、パモエート（エンボネート）、ホスフェート及びジホスフェート、サリチレート及びジサリチレート、ステアレート、サクシネート、サルフェート、タルトレート、トシレート、トリエチオダイド、並びに、バレレートからなる群から選択される化合物。 - 以下の式を有する化合物を作る方法であって、
（ｉ）フマル酸モノメチル（Ａ）をエステル化して、メチルエステル（Ｂ）を次のように生成すること、
（ｉｉ）メチルエステル（Ｂ）を、窒素を含むヘテロ環又は第三級アミン（まとめてＣと指定する）と反応させて、第四級塩（Ｄ）を次のように生成すること、
を含む方法。 - 請求項８の方法であって、前記窒素を含むヘテロ環は、ナイアシンアミド又は置換ナイアシンアミドである方法。
- 請求項８の方法であって、前記窒素を含むヘテロ環は、ニコチネート又は置換ニコチネートである方法。
- 前記異なる対イオンは、アセテート、ベンゾエート、ベンジレート、ビタルトレート、ブロマイド、カルボナート、クロライド、シアネート、エデテート、エジシレート、エストレート、フマレート、グルセプテート、グルコネート、ヒドロブロミド、ヒドロクロリド、イオダイド、ラクテート、ラクトビオネート、マレート、マレアート、マンデレート、メシラート、メチルサルフェート、ムケート、ナプシレート、ナイトレート、パモエート（エンボネート）、ホスフェート及びジホスフェート、サリチレート及びジサリチレート、ステアレート、サクシネート、サルフェート、タルトレート、トシレート、トリエチオダイド、並びに、バレレートからなる群から選択される請求項８の方法。
- 以下の式を有する化合物を作る方法であって、
（ｉ）フマル酸モノメチル（Ａ）をエステル化して、メチルエステル（Ｂ）を次のように生成すること、
（ｉｉ）メチルエステル（Ｂ）を、窒素を含むヘテロ環又は第三級アミン（Ｃ）と反応させて、第四級塩（Ｄ）を次のように生成すること、
を含む方法。 - 請求項１２の方法であって、前記窒素を含むヘテロ環は、ナイアシンアミド又は置換ナイアシンアミドである方法。
- 請求項１２の方法であって、前記窒素を含むヘテロ環は、ニコチネート又は置換ニコチネートである方法。
- 前記異なる対イオンは、アセテート、ベンゾエート、ベンジレート、ビタルトレート、ブロマイド、カルボナート、クロライド、シアネート、エデテート、エジシレート、エストレート、フマレート、グルセプテート、グルコネート、ヒドロブロミド、ヒドロクロリド、イオダイド、ラクテート、ラクトビオネート、マレート、マレアート、マンデレート、メシラート、メチルサルフェート、ムケート、ナプシレート、ナイトレート、パモエート（エンボネート）、ホスフェート及びジホスフェート、サリチレート及びジサリチレート、ステアレート、サクシネート、サルフェート、タルトレート、トシレート、トリエチオダイド、並びに、バレレートからなる群から選択される請求項１２の方法。
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