JP5274012B2 - ピリドンカルボン酸抗菌薬の調製 - Google Patents
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Description
(a)2,3,5,6−テトラフルオロピリジン、式(I):
H2NCH(R1)(R2) (I)
(式中、R1は、フェニルまたはナフチルであり、それらの各々は非置換であるかまたは1つまたは2つの独立して選択される−O(CH3)または−O(CH2CH3)置換基で置換されており、
R2は、水素、−CH3、−CH2CH3またはR1である。)
を有する化合物またはその塩、およびリン酸塩基を約50℃〜約70℃で第1の反応時間、および約150℃〜約170℃で第2の反応時間(総反応時間は約16時間〜約24時間)反応させて、式(II):
(b)式(II)を有する化合物の1モル当量あたり約0.1〜約6モル当量存在する水および共溶媒中で約45分〜約2時間、式(II)を有する化合物、水素および水素化分解触媒を反応させること、
を含む方法に関する。
(a)2,3,5,6−テトラフルオロピリジン、ベンジルアミンおよびリン酸塩基を約50℃〜約70℃で第1の反応時間、および約150℃〜約170℃で第2の反応時間(総反応時間は約16時間〜約24時間)反応させて、N2,N6−ジベンジル−2,6−ジアミノ−3,5−ジフルオロピリジンを提供すること、
(b)N2,N6−ジベンジル−2,6−ジアミノ−3,5−ジフルオロピリジンの1モル当量あたり約0.1〜約6モル当量存在する水および共溶媒中で、約45分〜約2時間、N2,N6−ジベンジル−2,6−ジアミノ−3,5−ジフルオロピリジン、水素および水素化分解触媒を反応させること、
を含む方法に関する。
(a)2,3,5,6−テトラフルオロピリジン、ベンジルアミンおよび約420マイクロメーター(40メッシュ)〜約2000マイクロメーター(10メッシュ)の平均直径を有する複数のリン酸カリウム粒子を約50℃〜約70℃で第1の反応時間、および約150℃〜約170℃で第2の反応時間(総反応時間は、約16時間〜約24時間)反応させて、N2,N6−ジベンジル−2,6−ジアミノ−3,5−ジフルオロピリジンを提供すること、
(b)N2,N6−ジベンジル−2,6−ジアミノ−3,5−ジフルオロピリジンの1モル当量あたり約0.1〜約6モル当量存在する水および共溶媒中で約45分〜約2時間、N2,N6−ジベンジル−2,6−ジアミノ−3,5−ジフルオロピリジン、ギ酸および炭素に担持された20%パラジウムを反応させること、
を含む方法に関する。
(a)2,3,5,6−テトラフルオロピリジン、ベンジルアミンおよび約420マイクロメーター(40メッシュ)〜約2000マイクロメーター(10メッシュ)の平均直径を有する複数のリン酸カリウム粒子を約50℃〜約70℃で約15分〜約5時間、および約150℃〜約170℃で約10時間〜約20時間反応させて、N2,N6−ジベンジル−2,6−ジアミノ−3,5−ジフルオロピリジンを提供すること、
(b)N2,N6−ジベンジル−2,6−ジアミノ−3,5−ジフルオロピリジンの1モル当量あたり約1〜約5モル当量存在する水および酢酸イソプロピル中で約45分〜約2時間、N2,N6−ジベンジル−2,6−ジアミノ−3,5−ジフルオロピリジン、ギ酸および炭素に担持された20%パラジウムを反応させること、
を含む方法に関する。
および
(d)段階(c)の反応生成物と2,6−ジアミノ−3,5−ジフルオロピリジンとを反応させて、式(V)を有する化合物を含む生成混合物を提供すること、その生成混合物および水を混合するかまたは混合しないこと、および式(V)を有する化合物を単離するかまたは単離しないこと、
を含む方法に関する。
(c)約100℃〜約140℃で3−オキソ−3−(2,4,5−トリフルオロフェニル)プロパン酸エチルおよびトリアルキルオルトホルメートを約30分〜約2時間反応させること、およびその反応生成物と無水カルボン酸とを約30分〜約12時間反応させること、
および
(d)段階(c)の反応生成物と2,6−ジアミノ−3,5−ジフルオロピリジンとを反応させて、(2E/Z)−3−((6−アミノ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)アミノ)−2−(2,4,5−トリフルオロベンゾイル)−2−プロペン酸エチルを含む生成混合物を提供すること、その生成混合物と水とを混合するかまたは混合しないこと、および(2E/Z)−3−((6−アミノ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)アミノ)−2−(2,4,5−トリフルオロベンゾイル)−2−プロペン酸エチルを単離するかまたは単離しないこと、
を含む方法に関する。
(c)約100℃〜約140℃で3−オキソ−3−(2,4,5−トリフルオロフェニル)プロパン酸エチルおよびトリエチルオルトホルメートを約30分〜約2時間反応させること、およびその反応生成物と無水酢酸とを約30分〜約12時間反応させること、
および
(d)段階(c)の反応生成物と2,6−ジアミノ−3,5−ジフルオロピリジンとを反応させて、(2E/Z)−3−((6−アミノ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)−アミノ)−2−(2,4,5−トリフルオロベンゾイル)−2−プロペン酸エチルを含む生成混合物を提供すること、その生成混合物と水とを混合するかまたは混合しないこと、および(2E/Z)−3−((6−アミノ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)アミノ)−2−(2,4,5−トリフルオロベンゾイル)−2−プロペン酸エチルを単離するかまたは単離しないこと、
を含む方法に関する。
(c)約110℃〜約115℃で3−オキソ−3−(2,4,5−トリフルオロフェニル)プロパン酸エチルおよびトリエチルオルトホルメートを約30分〜約2時間、およびその反応生成物と無水酢酸とを約30分〜約12時間反応させること、および
(d)段階(c)の反応生成物と2,6−ジアミノ−3,5−ジフルオロピリジンとを反応させて、(2E/Z)−3−((6−アミノ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)アミノ)−2−(2,4,5−トリフルオロベンゾイル)−2−プロペン酸エチルを含む生成混合物を提供すること、その生成混合物と水とを混合するかまたは混合しないこと、および(2E/Z)−3−((6−アミノ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)アミノ)−2−(2,4,5−トリフルオロベンゾイル)−2−プロペン酸エチルを単離するかまたは単離しないこと、
を含む方法に関する。
(c)約110℃〜約115℃で3−オキソ−3−(2,4,5−トリフルオロフェニル)プロパン酸エチルとトリエチルオルトホルメートとを約30分〜約2時間反応させること、およびその反応生成物と無水酢酸とを約30分〜約12時間反応させること、
および
(d)段階(c)の反応生成物と2,6−ジアミノ−3,5−ジフルオロピリジンとを反応させて、(2E/Z)−3−((6−アミノ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)アミノ)−2−(2,4,5−トリフルオロベンゾイル)−2−プロペン酸エチルを含む生成混合物を提供すること、その生成混合物と水とを混合すること、および(2E/Z)−3−((6−アミノ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)アミノ)−2−(2,4,5−トリフルオロベンゾイル)−2−プロペン酸エチルを単離すること、
を含む方法に関する。
(e)(±)−2−(クロロメチル)オキシラン、炭酸水素ナトリウムおよび式(I)
を有する化合物を反応させて、式(VI):
(f)段階(e)の反応生成物と塩基とを反応させることまたは反応させないこと、
および
(g)主として水、アルコールおよび有機酸から成る反応媒体中で段階(f)の反応生成物、水素および水素化分解触媒を約40psi〜約60psiかつ約50℃〜約70℃で約2時間〜約4時間反応させて、その反応生成物を単離すること
(ただし、段階(e)の生成物がマレイン酸塩である場合、工程(f)を行う)、
を含む方法に関する。
(e)(±)−2−(クロロメチル)オキシラン、炭酸水素ナトリウムおよびベンジルアミンを反応させて、1−ベンジル−3−アゼチジノールを提供すること、1−ベンジル−3−アゼチジノールと(2E/Z)−2−ブテン二酸とを約35℃〜約45℃で反応させること、および1−ベンジル−3−アゼチジノール(2E/Z)−2−ブテンジオエートを単離すること、
(f)段階(e)の反応生成物と炭酸カリウムとを反応させること、
および
(g)段階(f)の反応生成物、水素および炭素に担持されたPd(OH)2を、水、アルコールおよび有機酸を含む反応媒体中で約40psi〜約60psiかつ約50℃〜約70℃で約2時間〜約4時間反応させること、反応媒体中の水を約4mg/mL未満に減少させること、およびその反応媒体を初めに約0℃〜約20℃で塩化水素ガスで処理し、次いで約40℃でトルエンで処理すること、
を含む方法に関する。
(e)(±)−2−(クロロメチル)オキシラン、炭酸水素ナトリウムおよびベンジルアミンをアセトニトリルおよび水の中で反応させて、1−ベンジル−3−アゼチジノールを提供すること、1−ベンジル−3−アゼチジノールおよび(2E/Z)−2−ブテン二酸を約35℃〜約45℃で反応させること、および1−ベンジル−3−アゼチジノール(2E/Z)−2−ブテンジオエートを単離すること、
(f)段階(e)の反応生成物と炭酸カリウムとを反応させること、
および
(g)段階(f)の反応生成物、水素および炭素に担持されたPd(OH)2を、水、イソプロパノールおよび酢酸を含む反応媒体中で約40psi〜約60psiかつ約50℃〜約70℃で約2〜約4時間反応させること、反応媒体中の水を約4mg/mL未満に減少させること、およびその反応媒体を初めに約0℃〜約20℃にて塩化水素ガスで処理し、次いで約40℃にてトルエンで処理すること、
を含む方法に関する。
(e)(±)−2−(クロロメチル)オキシラン、炭酸水素ナトリウムおよびベンジルアミンを約0℃〜約80℃でアセトニトリルおよび水の中で反応させて、1−ベンジル−3−アゼチジノールを提供すること、1−ベンジル−3−アゼチジノールおよび(2E/Z)−2−ブテン二酸を約40℃で反応させること、および1−ベンジル−3−アゼチジノール(2E/Z)−2−ブテンジオエートを単離すること、
(f)1−ベンジル−3−アゼチジノール(2E/Z)−2−ブテンジオエートと炭酸カリウムとを反応させること、
および
(g)段階(f)の反応生成物、水素および炭素に担持されたPd(OH)2を、水、イソプロパノールおよび酢酸を含む反応媒体中で約40psiかつ約65℃で約2時間反応させること、反応媒体中の水を約4mg/mL未満に減少させること、およびその反応媒体を初めに約0℃〜約20℃にて塩化水素ガスで処理し、次いで約40℃にてトルエンで処理すること、
を含む方法に関する。
を有する化合物またはその塩を製造する方法であって、
(h)式(V)を有する化合物またはその塩、非プロトン性酸および二環式アミン塩基を反応させること、
(i)段階(h)の反応生成物、塩酸3−アゼチジノールおよび二環式アミン塩基を反応させること、およびその反応生成物を単離することまたは単離しないこと、および
(j)段階(i)の反応生成物およびOH保護基前駆体を反応させるかまたは反応させないこと、およびその反応生成物を単離することまたは単離しないこと、
を含む方法に関する。
(h)(2E/Z)−3−((6−アミノ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)アミノ)−2−(2,4,5−トリフルオロベンゾイル)−2−プロペン酸エチルまたはその塩、非プロトン性酸および二環式アミン塩基を反応させること、およびその反応生成物を単離しないことまたは単離すること、
(i)段階(h)の反応生成物、塩酸3−アゼチジノールおよび二環式アミン塩基を反応させること、およびその反応生成物を単離しないこと、および
(j)段階(i)の反応生成物と無水イソ酪酸とを反応させること、およびその反応生成物を単離することまたは単離しないこと、
を含む方法に関する。
(h)(2E/Z)−3−((6−アミノ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)アミノ)−2−(2,4,5−トリフルオロベンゾイル)−2−プロペン酸エチルまたはその塩、塩化リチウムおよびDBUを反応させること、およびその反応生成物を単離しないこと、
(i)段階(h)の反応生成物、塩酸3−アゼチジノールおよびDBUを反応させること、およびその反応生成物を単離しないこと、および
(j)段階(i)の反応生成物と無水イソ酪酸とを反応させること、およびその反応生成物を単離することまたは単離しないこと、
を含む方法に関する。
(k)式(VII)を有する化合物またはその塩および塩素化剤を反応させて、式(VIII):
(k)1−(6−アミノ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)−6−フルオロ−7−(3−(イソブチリルオキシ)アゼチジン−1−イル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸エチルまたはその塩およびN−クロロスクシンイミドを反応させること、その生成物を単離することまたは単離しないこと、
(l)段階(k)の反応生成物と水酸化ナトリウムとを反応させること、および
(m)段階(l)の反応生成物を単離すること、
を含む方法に関する。
発明の詳細な説明
本発明は、抗菌特性を有するピリドンカルボン酸誘導体および本方法において有用なピリドンカルボン酸中間体に関する。
0℃のベンジルアミン(73Kg)の水(650.4Kg)溶液をエピクロロヒドリン(61Kg)で処理し、約2時間、固体が形成するまで撹拌し、10℃で16時間保存して、濾過した。濾過物をアセトニトリル(1110Kg)中で炭酸水素ナトリウム(104Kg)と混合して、900Lの体積を維持するようにアセトニトリル添加により混合物を共沸的に蒸留し、アセトニトリル(400L)で希釈し、75℃で10〜16時間撹拌し、外界温度に冷却し、珪藻土(Celite(登録商標))に通して濾過し、300Lに濃縮し、マレイン酸(52.8Kg)のアセトニトリル(310Kg)溶液に1時間かけて40℃で添加し、0℃に冷却して、濾過した。濾過物を酢酸イソプロピルで洗浄して、乾燥させたところ、113.6Kgの生成物を得た。融点127〜129℃;1H NMR(CD3OD)δ7.54−7.51(m,5H),6.33(s,2H),4.98(brs,4H,交換可能),4.72(クインテット,J=6Hz,1H),4.45(s,2H),4.39(m,2H),4.01(m,2H),3.38(CHD2OD)
(実施例2)
実施例1(111.6Kg)の酢酸エチル(605Kg)懸濁液を懸濁液が均質になるまで25%炭酸カリウム(560Kg)水溶液で処理した。その有機層を単離して、イソプロパノール共沸混合物と共に濃縮した。濃縮物を酢酸(25.8Kg)と混合し、半加湿された(half−wet)炭素に担持された5%水酸化パラジウム(13.1Kg)に添加し、40psiの水素下で55〜65℃で2〜8時間撹拌し、外界温度に冷却し、濾過し、イソプロパノールで洗浄し、イソプロパノール共沸混合物と共に110Lに濃縮し、5〜10℃に冷却し、HClガス(14Kg)で処理し、外界温度で1時間および40℃で30分撹拌し、トルエン(210Kg)で1時間にわたって処理し、30分間撹拌し、外界温度に冷却して、濾過した。濾過物をトルエンで洗浄し、真空下50℃で乾燥させたところ、36.7Kgの生成物を得た。1H NMR(CD3OD)δ4.57(m,1H),4.08(m,2H),3.80(m,2H),3.38(CHD2OD)
(実施例3)
50℃のベンジルアミン(106Kg)および粉砕された(20メッシュ)リン酸カリウム(45Kg)のN−メチルピロリジノン(100Kg)懸濁液を2,3,5,6−テトラフルオロピリジン(30Kg)で処理し、50〜70℃で30分間撹拌して、165℃で12〜18時間撹拌し、10℃に冷却し、水(240L)および50容量/容量%酢酸イソプロピル/ヘプタン(240L)、酢酸イソプロピル(37.9Kg)および水(88.5Kg)で各々10℃で順次処理した。その下層および中間層を分離して、各々を10℃に予冷した2MHCl(120L)溶液および水(120L)で洗浄し、濃縮した。濃縮物を酢酸イソプロピル(275Kg)で処理して、窒素下にて不透明な容器内で保存した。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.29−7.24(m,10H),6.97(t,1H),4.57(s,4H)
(実施例4)
半加湿された、炭素に担持された20%水酸化パラジウム(68.1Kg)の混合物を実施例3の39.1重量/重量%酢酸イソプロピル溶液(総計410Kg、実施例3が160Kg)、酢酸イソプロピル(550Kg)および88%ギ酸(57Kg)で順次処理した。この混合物を50℃で2時間撹拌し、窒素下で酢酸イソプロピル(200Kg)でリンスしながら珪藻土(Celite(登録商標))に通して濾過した。濾過物を、水酸化カリウム(水(200Kg)/クエン酸(12Kg)/水酸化カリウム(2Kg))、1M炭酸水素ナトリウム溶液(150Kg)および水(150Kg)を用いてpH4に調整された6%クエン酸溶液で2回洗浄して、濃縮した。濃縮物をヘプタン(1005Kg)で90分間にわたって処理し、この溶液を0℃に冷却して、濾過した。濾過物をヘプタン(220Kg)で洗浄して、真空下40℃で乾燥したところ、61.5Kgの生成物を得た。この生成物を窒素下で不透明な容器内で保存した。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.03(t,1H),4.5−4.0(brs,4H)
(実施例5)
2,4,5−トリフルオロ安息香酸(139.5Kg)のDMF(8.4Kg)/トルエン(613Kg)溶液を塩化チオニル(139.4Kg)で処理し、60℃で3.5時間撹拌し、25℃に冷却し、もとの体積の20%に濃縮し、トルエン(600Kg)で処理し、蒸留して、外界温度で保存した。
0℃以下のエチルマロン酸カリウム(50.8Kg)および塩化マグネシウム(34.5Kg)のトルエン(130Kg)懸濁液をTHF(265L)で処理し、0℃に冷却し、トリエチルアミン(75Kg)で処理し、50℃に加温し、1〜5時間撹拌し、0℃に冷却し、実施例5の22重量/重量%トルエン(163Kg)溶液で処理し、外界温度に加温し、2時間撹拌し、2MHCl(407Kg)溶液に添加し、30分間撹拌し、水層から分離して、水で洗浄した。この手順を繰り返して、その有機層を合わせ、エタノール(150L)共沸混合物と共に濃縮し、水(有機層の30重量%)で処理し、0℃で3時間撹拌して、濾過した。濾過物(andfiltrant)を3:1エタノール/水で洗浄して、真空下35〜45℃で乾燥したところ、86Kgの生成物を得た。1H NMR(CDCl3)(ケト)δ7.75(ddd,J=10.8,10.8,6.0Hz,1H),7.02(ddd,1H),4.27(q,J=7.2Hz,2H),3.95(d,4.2Hz,2H),1.35(t,J=7.3Hz,3H);(エノール)δ12.72(s,1H),7.85(ddd,J=10.5,9.6,6.6Hz,1H),6.96(ddd,J=10.5,10.5,6.6Hz,1H),5.84(s,1H),4.23(q,J=7.2Hz,2H),1.27(t,J=7.4Hz,3H)
(実施例7A)
実施例6(83.2Kg)のトリエチルオルトホルメート(80.1Kg)溶液を0.5〜1時間還流しながら撹拌し、無水酢酸(103.5Kg)で処理し、12時間撹拌して、外界温度に冷却し、溶液を得て直ちに使用した。
実施例7Aの溶液をN−メチルピロリジノン(210Kg)、アセトニトリル(161Kg)および水(3Kg)で処理し、実施例4(57.4Kg)の1:1N−メチルピロリジノン(210Kg)/アセトニトリル(161Kg)懸濁液に添加し、2時間撹拌し、水(662Kg)に添加して、濾過した。濾過物を(2:1)アセトニトリル/水および水で洗浄して、真空下60℃で乾燥したところ、119.5Kgの生成物を得た。融点157〜160℃;1H NMR(CDCl3,300MHz)(E)δ1.15(t,3H),4.16(q,2H),4.64(br s,2H),6.90(m,1H),7.22(t,1H),7.32(m,1H),9.03(d,1H),12.44(bd,1H);(Z)δ1.03(t,3H),4.11(q,2H),4.60(br s,2H),6.90(m,1H),7.20(t,1H),7.48(m,1H),8.90(d,1H),11.17(bd,1H)
(実施例8A)
35℃以下のN−メチルピロリジノン(769Kg)中の実施例7(115Kg)と塩化リチウム(24.3Kg)との混合物をDBU(946.1Kg)で処理して、2時間撹拌し、実施例8Aの溶液を得て、直ちに使用した。
40℃以下の実施例8Aの溶液を実施例2(33.9Kg)およびDBU(109Kg)で処理して、2〜5時間撹拌し、実施例8Bの溶液を得て、直ちに使用した。
実施例8Bの溶液を無水イソ酪酸(99.7Kg)で処理し、35℃で1〜2時間撹拌し、20〜30℃に冷却し、酢酸エチル(104Kg)および10%クエン酸(570Kg)水溶液で処理して、濾過した。濾過物を水で洗浄し、真空下50℃で乾燥したところ、136Kgの生成物を得た。1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ8.49(s,1H),8.00(dd,J=9.0,9.3Hz,1H),7.75(d,J=12.8Hz,1H),6.79(br s,2H),5.95(dd,J=1.5,7.6Hz,1H),5.21(m,1H),4.36(t,J=7.4Hz,2H),4.02(q,J=7.0Hz,2H),3.95(dd,J=3.7,9.2Hz,2H),2.58(hept,J=7.0Hz,1H),1.26(t,J=7.0Hz,3H),1.11(d,J=7.0Hz,6H)
(実施例9A)
0〜5℃の実施例8(99.8Kg)のジクロロメタン(813Kg)懸濁液をジクロロメタン(540Kg)中の1,3−ジクロロ−5,5−ジメチルヒダントイン(39.5Kg)で2時間にわたって処理し、次いで10%亜硫酸水素ナトリウム(550Kg)水溶液で処理し、水層から分離し、5%炭酸水素ナトリウムおよび水で洗浄して、濃縮した。濃縮物をメチルtert−ブチルエーテルに溶解し、5℃で結晶化して、65℃で乾燥したところ、109Kgの生成物をメチルtert−ブチルエーテル溶媒和物として得た。1H NMR(CDCl3)メチルtert−ブチルエーテル溶媒和物:δ8.35(s,1H),7.95(d,J=14.7Hz,1H),7.24(t,J=8.9Hz,1H),5.19−5.11(m,1H),4.82−4.72(m,2H),4.39−4.27(m,2H),4.35(q,J=7.5Hz,2H),3.19(s,3H),2.57(sept,J=7.1Hz,1H),1.36(t,J=7.4Hz,3H),1.17(d,J=7.1Hz,6H),1.18(s,9H)
(実施例9B)
0〜5℃の実施例8(110Kg)およびN−クロロスクシンイミド(31Kg)の酢酸エチル(785Kg)懸濁液を、温度を5℃未満に維持しながらリン酸(2.5Kg)および水(1Kg)で処理し、22℃に加温し、3時間撹拌し、炭酸水素ナトリウム溶液および10%亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄して、濃縮した。濃縮物をメチルtert−ブチルエーテル(403Kg)で処理して、そのスラリーを35℃で30分間撹拌し、5℃に冷却して、濾過した。
実施例8(4.91g)およびN−クロロスクシンイミド(1.36g)の酢酸エチル(500mL)懸濁液をトリフルオロ酢酸(0.15mL)で3時間にわたって処理し、次いで5%炭酸水素ナトリウム(25mL)水溶液で処理し、水層から分離し、10%硫酸水素ナトリウム(10mL)水溶液で洗浄して、メチルtert−ブチルエーテル(250mL)共沸混合物と共に50mLに濃縮した。濃縮物をメチルtert−ブチルエーテルに溶解し、この溶液を固体が形成するまで45℃で撹拌し、外界温度に冷却して、濾過した。濾過物をメチルtert−ブチルエーテルで洗浄して、真空下50℃で乾燥したところ、5.33gの生成物をメチルtert−ブチルエーテル溶媒和物として得た。1H NMR(CDCl3)δ8.35(s,1H),7.95(d,J=14.7Hz,1H),7.24(t,J=8.9Hz,1H),5.19−5.11(m,1H),4.82−4.72(m,2H),4.39−4.27(m,2H),4.35(q,J=7.5Hz,2H),3.19(s,3H),2.57(sept,J=7.1Hz,1H),1.36(t,J=7.4Hz,3H),1.17(d,J=7.1Hz,6H),1.18(s,9H)
(実施例10)
17℃のN−クロロスクシンイミド(25.3Kg)の酢酸メチル(419Kg)溶液を硫酸(560g)で処理し、反応温度を17℃に維持しながら17℃で酢酸エチル(244Kg)中の実施例8(92.7Kg)のスラリーに移し、急冷し、1.5%炭酸水素ナトリウム(370Kg)水溶液で洗浄し、10%亜硫酸ナトリウム(200Kg)水溶液で洗浄して、濃縮した。濃縮物をイソプロパノール中に溶解し、4重量/重量%水酸化カリウム(750Kg)水溶液で処理し、加水分解が完了するまで50℃で撹拌し、磨きフィルター(polishing filter)を通過させ、12%酢酸(410Kg)水溶液で処理して、濾過した。濾過物を水で洗浄して、50℃で乾燥したところ、73Kgの生成物を得た。1H NMR(CDCl3)δ14.63(brs,1H),8.70(d,J=0.7Hz,1H),7.95(dd,J=9.9,0.7Hz,1H),7.83(d,J=13.6Hz,1H),6.75(s,2H),5.75(d,J=5.8Hz,1H),4.61(m,12H),4.47(m,1H),4.18(m,2H)
(実施11A)
実施例6(3.65Kg)およびトリエチルオルトホルメート(4.93L)のトルエン(18.5L)溶液を1時間還流しながら撹拌し、無水酢酸(3.50L)で処理し、12〜24時間撹拌し、外界温度に冷却して、トリエチルオルトホルメートが1H NMR(CDCl3)により検出されなくなるまでトルエン(8L)共沸混合物と共に濃縮した。
14℃の実施例4(2.58Kg)のDMSO(6.75Kg)溶液をDMSO(9.50Kg)中の実施例13Aで1時間にわたって処理し、15分間撹拌し、炭酸カリウム(2.25Kg)で処理し、60〜70℃で1〜2時間撹拌し、30℃に冷却し、アセトニトリル(13.3Kg)および9%クエン酸(20.2Kg)水溶液で順次各15分にわたって処理し、外界温度に冷却して、濾過した。濾過物を9%クエン酸(10Kg)水溶液/アセトニトリル(9.1L)およびアセトニトリル(9.1L×2回)で洗浄して、40〜45℃で乾燥したところ、4.49Kgの生成物を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ8.72(s,1H),8.14(dd,J=11.4,9.6Hz,1H),8.03(dd,J=11.2,9.8Hz,1H),7.51(ddd,J=12.6,6.6,1.2Hz,1H),6.82(br s,2H),4.23(q,J=7.5Hz,2H),1.28(t,J=7.5Hz,3H)
(実施例12)
N−メチルピロリジノン(36.8Kg)中の実施例2(1.46Kg)および重炭酸カリウム(4.66Kg)の混合物を60℃で1時間撹拌し、実施例13B(4Kg)で処理し、3時間撹拌し、外界温度に冷却し、温度を45℃以下に維持しながらN,N−ジメチルアミノピリジン(65g)および無水酢酸(5.34Kg)で処理し、中間体のアルコールが消費されるまで撹拌し、外界温度に冷却して、濾過した。濾過物をN−メチルピロリジノン(4.3Kg)で洗浄して、濾過物を70℃に加温し、水(40.4Kg)で処理し、外界温度に冷却して、濾過した。濾過物を水(12Kg×2回)で洗浄して、真空下50℃で乾燥したところ、4.36Kgの生成物を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ8.31(d,J=0.7Hz,1H),7.81(dd,J=8.8,9.9Hz,1H),7.55(d,J=12.9Hz,1H),6.62(br s,2H),5.75(dd,J=1.5,7.3Hz,1H),5.00(m,1H),4.16(m,2H),4.02(q,J=7.1Hz,2H),3.77(dd,J=3.3,9.6Hz,2H),1.87(s,3H),1.07(t,J=7.1Hz,3H)
(実施例13)
0℃のジクロロメタン(15.4Kg)中の実施例12(1.97Kg)の混合物をジクロロメタン(7.7Kg)中の1,3−ジメチル−5,5−ジクロロヒダントイン(890g)で2.5時間にわたって処理し、2時間撹拌し、10%亜硫酸水素ナトリウム(10.2Kg)水溶液で処理し、水層から分離し、水で洗浄し、濾過して、酢酸エチル(4.2Kg)共沸混合物と共に濃縮した。濃縮物を酢酸エチル(9Kg)およびヘプタン(3.5Kg)で処理し、5℃で2時間撹拌して、濾過した。濾過物を1:1酢酸エチル/ヘプタン(1.4Kg)で洗浄して、真空下で乾燥したところ、1.84Kgの生成物を得た。融点193〜195℃;1H NMR(DMSO−d6,300MHz)δ8.42(d,J=0.7Hz,1H),7.93(dd,J=9.9,1.1Hz,1H),7.75(d,J=13.9Hz,1H),6.72(br s,1H),5.11(m,1H),4.73(m,2H),4.32(m,2H),4.22(dd,J=14.0,7.0Hz,2H),2.07(s,3H),1.26(t,J=14.0Hz,3H)
上記は本発明の例示であることを意味し、限定するものではない。明らかな改変および変更は、特許請求の範囲において定義した本発明の範囲内であることを意味する。
Claims (23)
- 1−(6−アミノ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)−8−クロロ−6−フルオロ−7−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸またはその塩を製造する方法であって、
(k)1−(6−アミノ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)−6−フルオロ−7−(3−(イソブチリルオキシ)アゼチジン−1−イル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸エチルまたはその塩および塩素化剤を反応させること、およびその反応生成物を単離することまたは単離しないこと、および
(l)段階(k)の反応生成物および水酸化物塩基を反応させること、
を含む方法。 - 段階(l)の反応生成物を単離することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 塩素化剤が、水を含むかまたは含まない、および酸を含むかまたは含まないN−クロロスクシンイミド、塩化チオニル、Cl2、Cl2Oまたは1,3−ジメチル−5,5−ジクロロヒダントインである、請求項1に記載の方法。
- 塩素化剤がN−クロロスクシンイミドである、請求項3に記載の方法。
- 塩素化剤が塩化チオニルである、請求項3に記載の方法。
- 塩素化剤がCl2である、請求項3に記載の方法。
- 塩素化剤がCl2Oである、請求項3に記載の方法。
- 塩素化剤が1,3−ジメチル−5,5−ジクロロヒダントインである、請求項3に記載の方法。
- 酸が硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸または過塩素酸である、請求項3に記載の方法。
- 酸が硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸または過塩素酸である、請求項4に記載の方法。
- 酸が硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸または過塩素酸である、請求項5に記載の方法。
- 酸が硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸または過塩素酸である、請求項6に記載の方法。
- 酸が硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸または過塩素酸である、請求項7に記載の方法。
- 酸が硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸または過塩素酸である、請求項8に記載の方法。
- 水酸化物塩基がナトリウム、カリウム、リチウム、バリウム等の水酸化物塩基またはこれらの混合物である、請求項1〜14のいずれか1項に記載の方法。
- 水酸化物塩基が水酸化ナトリウムである、請求項15に記載の方法。
- 水酸化物塩基が水酸化カリウムである、請求項15に記載の方法。
- 水酸化物塩基が水酸化リチウムである、請求項15に記載の方法。
- 水酸化物塩基が水酸化バリウムである、請求項15に記載の方法。
- 塩素化剤がN−クロロスクシンイミドであり、水酸化物塩基が水酸化ナトリウムである、請求項1に記載の方法。
- 段階(l)の反応生成物を単離することをさらに含む、請求項20に記載の方法。
- 塩素化剤が硫酸を含むN−クロロスクシンイミドであり、水酸化物塩基が水酸化カリウムである、請求項1に記載の方法。
- 段階(l)の反応生成物を単離することをさらに含む、請求項22に記載の方法。
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