CZ297212B6 - Zpusob výroby derivátu kyselin 3-chinolonkarboxylových - Google Patents

Zpusob výroby derivátu kyselin 3-chinolonkarboxylových Download PDF

Info

Publication number
CZ297212B6
CZ297212B6 CZ20001926A CZ20001926A CZ297212B6 CZ 297212 B6 CZ297212 B6 CZ 297212B6 CZ 20001926 A CZ20001926 A CZ 20001926A CZ 20001926 A CZ20001926 A CZ 20001926A CZ 297212 B6 CZ297212 B6 CZ 297212B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carbon atoms
formula
compound
process according
solvent
Prior art date
Application number
CZ20001926A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20001926A3 (cs
Inventor
Gehring@Reinhold
Mohrs@Klaus
Heilmann@Werner
Diehl@Herbert
Original Assignee
Bayer Healthcare Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Healthcare Ag filed Critical Bayer Healthcare Ag
Publication of CZ20001926A3 publication Critical patent/CZ20001926A3/cs
Publication of CZ297212B6 publication Critical patent/CZ297212B6/cs

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04Ortho-condensed systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A01AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01NPRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/90Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents

Landscapes

  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Zpusob výroby derivátu kyselin 3-chinolonkarboxylových obecného vzorce I, reakcí odpovídajících 8-halogenderivátu v alifatickém nebo cykloalifatickémetheru za prítomnosti alkanolu nebo benzylalkoholu s terc-butylátem nebo terc-amylátem sodným nebo draselným.

Description

Vynález se týká způsobu výroby derivátů kyselin 3-chinolonkarboxylových.
Dosavadní stav techniky
Kyseliny 8-methoxy-chinolonkarboxylové představují antibiotika s vysokým antibakteriálním účinkem proti gram-negativním a gram-pozitivním bakteriím. Například antibiotika kyselina 1cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-8-methoxy-7-(3-methyl-l-piperazinyl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová (ΓΝΝ, gatifloxacin, EP-A-230 295) a hydrochlorid-monohydrát kyseliny 1-cyklopropy l-7-[S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3,0]non-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxochinolonkarboxylové (Bay,) 12-8039, EP-A-350 733) mají v poloze 8 methoxyskupinu.
Takové antibakteriálně vysoce účinné chinolonkarboxylové kyseliny mají zpravidla heteromonocyklický nebo heteropolycyklický aminový zbytek v poloze 7 chinolonkarboxylové kyseliny. Tento cyklický aminový zbytek se všeobecně vyrobí nukleofilní substitucí odpovídající 7-halogen-ehinolonkarboxylové kyseliny s odpovídajícím aminem. Zavedení 8-alkoxyskupiny se může principielně provést před zavedením cyklického aminového zbytku v poloze 7 nebo potom. Tak popisuje EP-A-0 350 733 výrobu racemického betainu výše uvažovaného bay 12-8039, vycházející z odpovídající 8-methoxysloučeniny, jejíž výroba je popsána v EP-A-0241 206 (preparát 6), nukleofilní substitucí s odpovídajícím racemickým aminem. Analogická je výroba enantiomemě čistého betainu bay 12-8039, vycházející z 8-methoxysloučeniny nukleofilní substitucí s enantiomemě čistým aminem, popsaná v EP-A-0 550 903 (příklad 19). Zde popsaná výrobní cesta však vyžaduje nákladnou izolaci a čištění sloupcovou chromatografií, což je v technickém měřítku nežádoucí. Poslední cestou je postupováno také podle EP-A-0 591 808 (příklad 19).
Jinou cestou je zavedení 8-alkoxysubstituentu do 7-aminsubstituované chinolonkarboxylové kyseliny, která spočívá v 8-alkoxysubstituci, aby se získal cyklický aminový substituent v poloze 7 z odpovídající 7,8-dihalogenové výchozí sloučeniny.
EP-A-0 106 489 popisuje cestu 8-methoxysubstituce po zavedení heterocyklylového substituentu do polohy 7 reakcí odpovídající 8-fluorsloučeniny v methylalkoholu za přítomnosti terc.-butoxidu draselného. Reakce, prováděná zde se 7-[2-[(methylamino)-methyl]-4-thiazol]-sloučeninou však vyžaduje 24 hodin pod zpětným chladičem a tím je tedy reakce v průmyslovém měřítku nevhodná. Kromě toho se ukázalo, že určité chinolonkarboxylové kyseliny, jako je výše uváděná bay 12-8039, není možné tímto způsobem vyrobit, neboť za podmínek reakce za varu pod zpětným chladičem k reakci nedojde.
Cesta 8-alkoxy-substituce, vycházející z 8-halogen-7-monocykloaminových derivátů v methylalkoholu za přítomnosti alkoholátů alkalických kovů, je popsána také v EP-A-0 230 295. Zde v příkladech popisovaná reakce však vyžaduje velmi vysoké teploty asi 140 až 150 °C a velmi dlouhé reakční doby a reakce se provádí za tlaku v uzavřené nádobě. Tento způsob však není všeobecně použitelný pro výrobu 8-methoxy-chinolonkarboxylových kyselin. Když se jako rozpouštědlo použije methylalkohol, tak nevede použití tohoto způsobu ani po 70 hodinách ke tvorbě výše popsané bay 12-8039 jako konečného produktu.
Když se provádí reakce odpovídající 8-fluorsloučeniny s methanolátem sodným v tetrahydrofuranu, tak jsou nutné pro úplnou reakci velmi dlouhé reakční doby (>24 hodin) a velký přebytek methanolátu.
- 1 CZ 297212 B6
Podobným způsobem se provádí výroba 8-alkoxyderivátů podle EP-A-0 235 762 reakcí derivátů 8-halogen-7-monocykloaminu s alkoholáty alkalických kovů. Dále je popsána výroba 8methoxy-chinolonkarboxylových kyselin reakcí alkoholátů alkalických kovů v rozpouštědlech, jako je DMI (WO 93/22308, Cugai), s methanolátem sodným v dimethylformamidu nebo dimethylsulfoxidu (EP-A-0 342 675, Chugai), s benzylalkoholem/hydridem sodným (Research Disclosure No. 291 097, 1988), s methanolátem sodným v dimethylformamidu při teplotě 80 °C po dobu 9 hodin (JP 03007283 Yoshitomi) s methylalkoholem a bází (WO 90/06305, Dainippon), s hydridem sodným a trifluorethanolem v methanolátu sodném a DMI při 80 °C (J. Med. Chem. 30,2163-2169).
Reakce 8-halogensloučenin s alkoholáty alkalických kovů v polárních aprotických rozpouštědlech, jako je například dimethylformamid, vede sice obvykle k prakticky úplným reakcím, pokud se použije alkoholát v přebytku, izolace solí 8-chinoíonkarboxylových kyselin je však z takovýchto rozpouštědel nákladná a technická špatně realizovatelná.
Úkolem předloženého vynálezu tedy je vypracována způsobu výroby 8-methoxyderivátů chinolonkarboxylových kyselin, který by umožňoval krátké reakční doby, práci za atmosférického tlaku, úplné proběhnutí reakce a lehké zpracování reakční směsi.
Podstata vynálezu
Překvapivě se ukázalo, že je možno získat deriváty kyseliny 8-methoxy-chinolonkarboxylové způsobem, který vyhovuje výše uvedeným požadavkům, reakcí odpovídající derivátů kyseliny 8halogen-chinolonkarboxylové s alkanoly s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo benzylalkohol a tercbutylátem sodným nebo draselným nebo /erc-amylátem sodným nebo draselným za přítomnosti alifatických nebo cykloalifatických etherů se 4 až 6 uhlíkovými atomy.
Předmětem předloženého vynálezu tedy je způsob výroby derivátů kyseliny 3-chinolokarboxylové obecného vzorce I
COOH (I), ve kterém
R' a R tvoří společně s dusíkovým atomem, na který jsou vázané, monocyklický nebo bicyklický heterocyklus, který může ve všech částech kruhu obsahovat další atomy dusíku, kyslíku nebo síry a který může být popřípadě substituovaný,
R1 značí alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, skupinu FCH2-CH2-, cyklopropylovou skupinu, popřípadě halogenem jednou až třikrát substituovanou fenylovou nebo cyklopropylovou skupinu,
R2 značí alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu a
R3 značí vodíkový atom, atom halogenu, aminoskupinu nebo methylovou skupinu,
-2CZ 297212 B6 jehož podstata spočívá v tom, že se nechá reagovat derivát kyseliny 8-halogen-3-chinolonkarboxylové obecného vzorce II
R3 l O Jí COOH
1 Ij
N |
/ 1 1,
-R' Hal R
(II) ve kterém
Hal značí atom fluoru nebo chloru a ,-R’x : n—
3 *'-«-7
R , R a mají výše uvedený význam, v alifatickém nebo cykloalifatickém etheru se 4 až 6 uhlíkovými atomy jako rozpouštědle za přítomnosti alkanolů s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo benzylalkoholu se sloučeninami vzorců
CH, l 3
M-O-C-CH,
I 3
CH3 nebo
M-O-C-C-H,
I z 5 C«3 přičemž
M značí sodík nebo draslík.
z-R·^ : n—
Skupina ~ tvoří monocyklický nebo bicyklický heterocyklus, který popřípadě může obsahovat ve všech částech kruhu další heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík nebo síru a popřípadě může být substituovaný. Členy kruhu R' a R zde mohou představovat stejné nebo různé součásti kruhu. Takovéto monocyklické nebo bicyklické aminové zbytky v poloze 7 základního skeletu chinolonkarboxylové kyseliny jsou v oblasti antibiotik na bázi chinolonkarboxylových kyselin v zásadě známé. Například je zde možno poukázat na patentové publikace EPA-0 523 512, EP-A-0 230 295, EP-A-0 705 828, EP-A-0 589 318, EP-A-0 357 047, EP-A0 588 166, GB-A-2 289 674, WO 92/09 579, JP-03-007 283, EP-A-0 241 206, EP-A0 342 675, WO 93/22 308 a EP-A-0 350 733.
Z těchto známých aminových zbytků značí : n— \ -D7 'R výhodně
-3CZ 297212 B6
CH3
h2n
> ’ >
Zcela obzvláště výhodně značí
-4CZ 297212 B6
nebo
přičemž v těchto zbytcích
T značí skupinu -O- nebo -CH2 a
R4 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, oxoalkylovou skupinu se 2 až 5 uhlíkovými atomy, skupinu -CH2-CO-C6H5, -CH2CH2CO2R5 nebo R5O2C-CH=C-CO2R5, 5-methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl-methylovou skupinu, skupinu
-CH=CH-CO2R5 nebo -CH2CH2-CN, přičemž
R5 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, a vzorec (a) zahrnuje libovolné směsi stereoizomerů (b) až (e).
Aminy, odpovídající těmto definicím
jsou popsané v EP-A-0 550 903 a jejich reakce s odpovídajícími 6,7,8-trihalogen-chinolonkarboxylovými kyselinami vede k odpovídajícím výchozím sloučeninám způsobu podle předloženého vynálezu.
Alifatické nebo cykloalifatické ethery se 4 až 6 uhlíkovými atomy jsou zvolené výhodně z dimethoxyethanu, dioxanu a tetrahydrofuranu.
Obzvláště vysokým výtěžkům a krátkým reakčních dob se dosáhne s tetrahydrofuranem.
Při způsobu podle předloženého vynálezu značí Hal výhodně fluor.
Alkanol s 1 až 3 uhlíkovými atomy značí výhodně methylalkohol, to znamená, že způsob podle předloženého vynálezu vede výhodně k 8-methoxysloučenině.
M značí výhodně draslík, to znamená že se reakce podle předloženého vynálezu provádí výhodně s Zerc-butylátem nebo terc-amylátem draselným, výhodně s Zerc-butylátem draselným.
COOH
Vztaženo najeden ekvivalent sloučeniny obecného vzorce II
se použije výhodně 1 až 3, obzvláště výhodně 1,1 až 1,3 ekvivalentu, alkanolu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo benzylalkoholu s 2 až 3, výhodně 2,1 až 2,3 ekvivalentu sloučeniny obecného vzorce ?H’ CH, m-o-c-ch3 nebo M-O-C-C2H5 CH3 CH3
Reakce se výhodně provádí při teplotě v rozmezí 20 °C až teplota varu rozpouštědla za normálního tlaku.
Způsob podle předloženého vynálezu je obzvláště vhodný pro výrobu sloučenin obecného vzorce
COOH ve kterém
R2 značí alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu.
Výhodně se při tom nechá reagovat sloučenina vzorce
-6CZ 297212 B6 v alifatickém nebo cykloalifatickém etheru se 4 až 6 uhlíkovými atomy jako rozpouštědle za přítomnosti alkoholů s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo benzylalkoholu se sloučeninami
CH, 1 m-o-c-ch, 1 ch3 CH, 1 3 nebo M-O-C-C,HS 1 3 s ch3
přičemž
M značí sodík nebo draslík.
Způsob se výhodně provádí v dimethoxyethanu, dioxanu, tetrahydrofuranu nebo v jejich směsích.
Obzvláště výhodně se způsob podle předloženého vynálezu provádí v tetrahydrofuranu jako rozpouštědle.
Jako výhodný alkanol s 1 až 3 uhlíkovými atomy je možno uvést methylalkohol, to znamená, že se vyrobí 8-methoxysloučenina (bay 12-8039).
M značí výhodně draslík.
Výhodně se použije, vztaženo najeden ekvivalent sloučeniny vzorce
O
COOH až 3, obzvláště výhodně 1,1 až 1,3 ekvivalentu alkanolu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo benzylalkoholu a 2 až 3, výhodně 2,1 až 2,3 ekvivalentu sloučeniny vzorce
CH, ! M-O-C-CH.
I 3 ch3 nebo
CH,
I 3 M-O-C-C,H,
I 2 5
CH3 ve kterém má M výše uvedený význam.
Způsob se výhodně provádí při teplotě v rozmezí 20 °C až teplota varu použitého rozpouštědla při normálním tlaku.
-7CZ 297212 B6
Způsob podle předloženého vynálezu je obzvláště výhodný pro výrobu sloučeniny vzorce
Bay 12-8039 (forma betainu).
COOH
Při tom se nechá reagovat sloučenina vzorce
COOH s methylalkoholem a výhodně terc-butylátem draselným v tetrahydrofuranu jako rozpouštědle.
Vztaženo najeden ekvivalent sloučeniny vzorce
COOH se použije výhodně 1 až 3, obzvláště výhodně 1,1 až 1,3 ekvivalentu methylalkoholu a 2 až 3, výhodně 2,1 až 2,3 ekvivalentu terc-butylátu draselného a reakce se provádí při teplotě v rozmezí 20 °C až teplota varu rozpouštědla za normálního tlaku.
Obzvláštní výhoda způsobu podle předloženého vynálezu spočívá v tom, že je umožněna výroba farmaceuticky přijatelných solí výše popsaných sloučenin, například hydrochloridů, obzvláště lehce smísením získaného reakčního produktu se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou nebo přídavkem reakční směsi ke zředěné kyselině chlorovodíkové a izolací soli, výhodně hydrochloridů, filtrací. Tato okamžitá výroba hydrochloridů se výhodně používá pro výrobu sloučeniny vzorce
-8CZ 297212 B6
COOH
x HCI (Bay 12-8039, hydrochlorid).
podle dalšího aspektu předloženého vynálezu je možno izolovat výše popsanou sloučeninu (Bay 12-8039, hydrochlorid) překvapivě ve vysoké čistotě rekrystalizací z vody nebo ze směsi voda/alkanol s 1 až 3 uhlíkovými atomy. Čistota takto získané sloučeniny je pro mnohá farmaceutická použití již dostatečná. Výhodně se provádí rekrystalizace z vody nebo ze směsi vody a ethylalkoholu.
Z výše popsaného hydrochloridu je možno dále překvapivě jednoduchým způsobem získat v technickém měřítku obzvláště stabilní monohydrát vzorce
COOH
X HCI x H2O s určitou krystalovou strukturou, která je popsána vDE-A-195 46 249 (odpovídající EP-A0 780 390), usušením získaného produktu při teplotě v rozmezí 40 až 60 °C a tlaku 8 až 12 kPa. Obzvláště výhodně se toto sušení provádí při teplotě asi 50 °C a za tlaku asi 10 kPa.
Alkylová skupina s 1 až 3 uhlíkovými atomy, popřípadě alkylové zbytky ve výše uvedených definicích, představují všeobecně methylovou, ethylovou, propylovou nebo isopropylovou skupinu.
Obzvláště výhodně představuje alkylová skupina s 1 až 3 uhlíkovými atomy a alkylový zbytek s 1 až 3 uhlíkovými atomy v odpovídajících alifatických zbytcích methylovou skupinu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Výroba hydrochloridu kyseliny l-cyklopropyl-7-([5,5]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6fluor-l,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolonkarboxylové za použití /erc-butylátu draselného
-9CZ 297212 B6
Použitá množství:
50,0 g (0,129 mol) kyseliny l-cyklopropyl-7-([S,5]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6-
270,0 ml fluor-l,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolonkarboxylové (Bay z 7906) (vyrobená podle př. 1 EP-A-0 550 903) tetrahydrofuranu
6,2 ml (0,155 mol) methylalkoholu
159,1 g (0,284 mol) roztoku /erc-butylátu draselného (20% v tetrahydrofuranu
128 ml vody
38 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové
30 ml vody
60 ml ethylalkoholu
110 ml ethylalkoholu
330 ml vody
3 x 15 ml ethylalkoholu.
Pracovní postup:
Ve tříhrdlé baňce o objemu 1000 ml, opatřené míchadlem a teploměrem, se pod dusíkovou atmosférou předloží 50,0 g Bay z 7906 ve 270 ml tetrahydrofuranu a 6,2 ml methylalkoholu. Směs se zahřívá a od teploty asi 60 °C se nechá po dobu přibližně 5 minu přitékat 80 ml roztoku /erc-butylátu draselného (20% v tetrahydrofuranu, což odpovídá jednomu ekvivalentu. Vznikne žlutá suspenze, která pomalu houstne a nakonec je bílá. Tato se míchá po dobu 15 minut za varu pod zpětným chladičem, přičemž nedojde k žádné změně suspenze. Pod zpětným chladičem se potom přidá zbylý roztok rerc-butylátu draselného, míchá se po dobu 2,5 hodin za varu pod zpětným chladičem a potom se ochladí na teplotu místnosti.
Pro vysrážení hydrochloridu se předloží 128 ml vody a 38 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové do dvouplášťové baňky s míchadlem, měřidlem otáček a termostatem. Při 500 otáčkách za minutu a za chlazení se v průběhu 2 hodin při teplotě 20 až 22 °C, přikape výše získaný reakční roztok. Po přídavku asi 50 ml se směs zaočkuje 12,5 mg Bay 12-8039. Po dokončení přídavku se reakční směs míchá ještě po dobu asi 30 minut při teplotě 8 °C, přičemž se tvoří suspenze. Tato se přefiltruje a promyje se nejprve 30 ml vody a potom 60 ml ethylalkoholu. Vysrážený konečný produkt je velmi dobře fíltrovatelný a suší se ve vakuu při teplotě 50 °C.
Získá se takto 47,1 % produktu.
Čištění a tvorba monohydrátu:
Pro čištění se 46,6 g vysráženého produktu rozpustí ve 110 ml ethylalkoholu a 330 ml vody za varu pod zpětným chladičem a nechá se v průběhu dvou hodin ochladit na teplotu 20 až 22 °C. Při teplotě asi 50 °C se zaočkuje 12,5 mg Bay 12-8039. Očkovací krystaly nepřejdou do roztoku. Míchá se další hodinu při teplotě 20 až 22 °C, přefiltruje se a promyje se 3 x 15 ml ethylalkoholu. Sušení se provádí při asi 50 °C a za tlaku 10 kPa, což vede k definované tvorbě monohydrátu Bay 12-8039-hydrochloridu.
Získá se takto 31,9 g žluté krystalické látky, které má pro mnoha farmakologických použití dostatečnou čistotu.
- 10CZ 297212 B6
Příklad 2
Výroba hydrochloridu kyseliny l-cyklopropyl-7([5,5]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6fluor-l,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolonkarboxylové za použití íerc-amylátu draselného
Použitá množství:
10,0 g (25,7 mmol) Bay z 7906, Pt. 501781 ml tetrahydrofuranu
1,24 ml (30,8 mmol) methylalkoholu
35.6 g (56,5 mmol) roztoku íerc-amylátu draselného (20% v tetrahydrofuranu)
26.6 ml vody
7.6 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové
6,0 ml vody
12,0 ml ethylalkoholu.
Pracovní postup:
g Bay z 7906 se předloží do 54 ml tetrahydrofuranu a 1,24 ml methylalkoholu, zahřeje se a od teploty 60 °C se po dobu asi 5 minut přidává 17 ml roztoku íerc-amylátu draselného (20% v tetrahydrofuranu), což odpovídá jednomu ekvivalentu. Tato směs se míchá po dobu 30 minut za varu pod zpětným chladičem. Pod zpětným chladičem se potom přidá v průběhu 5 minut zbylý roztok íerc-amylátu draselného, míchá se po dobu 2,5 hodin za varu pod zpětným chladičem a potom se ochladí na teplotu místnosti. Pro vysrážení hydrochloridu se předloží 26,6 ml vody a 7,6 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Při 500 otáčkách za minutu a za chlazení se v průběhu 2 hodin při teplotě 20 až 22 °C přikape výše získaný reakční roztok. Po přídavku asi 9 ml se směs zaočkuje Bay 12-8039. Po dokončení přídavku se reakční směs míchá ještě po dobu asi 30 minut při teplotě 8 °C, přičemž se tvoří suspenze. Tato se přefiltruje a promyje se nejprve 6 ml vody a potom 12 ml ethylalkoholu. Vysrážený konečný se suší ve vakuu, přičemž se získá
8.6 g tohoto produktu.
Získaný produkt se čistí analogicky jako je popsáno v příkladu 1 a převede se na monohydrát.
Příklad 3 (srovnávací)
Reakce Bay z 7906 v tetrahydrofuranu s methylátem sodným
Použití množství:
50,0 g (0,129 mol) Bay z 7906
1040 ml tetrahydrofuranu
116,1 g (0,645 mol) roztoku methylátu sodného (30% v methylalkoholu)
40 ml kyseliny chlorovodíkové koncentrované
77 ml tetrahydrofuranu
38 ml vody
385 ml vody
- 11 CZ 297212 B6 x 38 ml
297 ml x 10 ml ml ml x 10 ml vody methylalkoholu methylalkoholu ethylalkoholu vody ethylalkoholu.
Pracovní postup:
Do tříhrdlé baňky o objemu 2000 ml míchadlem a teploměrem se pod dusíkovou atmosférou předloží 50,0 g Bay z 7906 v 1040 ml tetrahydrofuranu a 116,1 g roztoku ethylátu sodného (30% v methylalkoholu). Reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem a průběh reakce se sleduje pomocí HPLC.
Obsah Bay z 7906 [výchozí materiál]:
po 6 h RF = 56,5 % po 30 h RF = 11,7 % po 70hRF= 1,4%.
Po 70 hodinách míchání za varu pod zpětným chladičem se reakční směs ochladí na teplotu 10 až 15 °C a hodnota pH se upraví pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové na 6,8 až 7,0 (spotřeba koncentrované kyseliny chlorovodíkové 48 ml). Vytvořená sraženina se odsaje a nejprve se promyje 77 ml tetrahydrofuranu a potom 38 ml vody.
Vlhká pevná látka (108,2 g) se suspenduje ve 385 ml vody, míchá se po dobu 30 minut při teplotě 20 až 25 °C, odsaje se a dvakrát se promyje 38 ml vody (špatné odsávání).
Pevná látka, vysušená při teplotě 50 °C za vakua, se rozpustí ve 297 ml methylalkoholu za varu pod zpětným chladičem.
Po ochlazení na teplotu asi 10 °C se vysrážené krystaly odsají a dvakrát se promyjí vždy 10 ml methylalkoholu.
Pevná látka (21,1 g), vysušená ve vakuu při teplotě 50 °C, se za varu pod zpětným chladičem rozpustí v 68 ml ethylalkoholu a 34 ml vody. Po ochlazení na teplotu 20 až 25 °C se směs míchá ještě po dobu jedné hodiny, vysrážené krystaly se odsají a dvakrát se promyjí vždy 10 ml ethylalkoholu. Po vysušení při teplotě 50 °C ve vakuu se získá 16,2 g oranžového krystalizátu.
Srovnání mezi příklady podle předloženého vynálezu a srovnávacím příkladem ukazuje, že i po sedmdesátihodinové reakční době při reakci s methylátem sodným v tetrahydrofuranu se dosáhne pouze nepatrných výtěžků.
Způsob podle předloženého vynálezu poskytuje tedy obzvláště v průmyslovém měřítku enormní výhody se zřetelem na výtěžky, reakční dobu a zpracování.

Claims (25)

1. Způsob výroby derivátů kyseliny 3-chinolonkarboxylové obecného vzorce I
COOH (I), ve kterém
R' a R tvoří společně s dusíkovým atomem, na který jsou vázané, monocyklický nebo bicyklický heterocyklus, který může ve všech částech kruhu obsahovat další atomy dusíku, kyslíku nebo síry a který může být popřípadě substituovaný,
R1 značí alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, skupinu FCH2-CH2-, cyklopropylovou skupinu, popřípadě halogenem jednou až třikrát substituovanou fenylovou nebo cyklopropylovou skupinu,
R2 značí alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu a
R3 značí vodíkový atom, atom halogenu, aminoskupinu nebo methylovou skupinu, vyznačující se tím, že se nechá reagovat derivát kyseliny 8-halogen-3-chinolonkarboxylové obecného vzorce II
COOH (II) ve kterém
Hal značí atom fluoru nebo chloru a
1 3 ·
R , R a mají výše uvedený význam, v alifatickém nebo cykloalifatickém etheru se 4 až 6 uhlíkovými atomy jako rozpouštědle za přítomnosti alkanolů s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo benzylalkoholu se sloučeninami vzorců
-13CZ 297212 B6
CH3
I nebo ch3 ch3 přičemž
M značí sodík nebo draslík.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použije rozpouštědlo, zvolené ze skupiny zahrnující dimethoxyethan, dioxan a tetrahydrofuran.
3. Způsob podle nároku 2, v y z n a č u j í c í se t í m , že rozpouštědlem je tetrahydrofuran.
4. Způsob podle některého z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že Hal značí atom fluoru.
5. Způsob podle některého z nároků laž4, vyznačující se tím, že alkanol s 1 až 3 uhlíkovými atomy je methanol.
6. Způsob podle některého z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že M je draslík.
7. Způsob podle některého z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že se vztaženo na jeden ekvivalent sloučeniny obecného vzorce II
COOH použije 1 až 3, výhodně 1,1 až 1,3 ekvivalentu alkanolu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo benzylalkoholu a 2 až 3, výhodně 2,1 až 2,3 ekvivalentu sloučeniny obecného vzorce ch3 m-o-c-ch3 nebo
M-O-C-CUK
I 2 5 ch3
8. Způsob podle některého z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě v rozmezí 20 °C až teplota varu rozpouštědla za normálního tlaku.
9. Způsob podle některého z nároků laž8, vyznačující se tím, že se z odpovídajících výchozích látek vyrobí deriváty kyseliny 3-chinolonkarboxylové obecného vzorce I, ve kterém značí
- 14CZ 297212 B6
10. Způsob podle některého z nároků laž 8, vyznačující se tím, že se z odpovídajících výchozích látek vyrobí deriváty kyseliny 3-chinolonkarboxylové obecného vzorce I, ve kterém značí
- 15CZ 297212 B6 nebo přičemž v těchto zbytcích
T značí skupinu -O- nebo -CH2 a
R4 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, oxoalkylovou skupinu se 2 až 5 uhlíkovými atomy, skupinu -CH2-CO-C6H5, -CH2CH2CO2R5 nebo R5O2C-CH=C-CO2R5,
5-methyl-2-oxo-l,3-dioxol—4-yl-methylovou skupinu, skupinu -CH=CH-CO2R5 nebo -CH2CH2-CN, přičemž
R5 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, a vzorec (a) zahrnuje libovolné směsi stereoizomerů (b) až (e).
11. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce ve kterém
R2 značí alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina vzorce
-16CZ 297212 B6 v alifatickém nebo cykloalifatickém etheru se 4 až 6 uhlíkovými atomy jako rozpouštědle za přítomnosti alkoholů s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo benzylalkoholu se sloučeninou vzorce
CH, l
M-O-C-CH3 nebo ch3 cn,
M-O-C-C,H,
I 2 5
CH3 přičemž
M značí sodík nebo draslík.
12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že se použije rozpouštědlo, zvolené ze skupiny zahrnující dimethoxyethan, dioxan a tetrahydrofuran.
13. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že rozpouštědlem je tetrahydrofuran.
14. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že alkanol s 1 až 3 uhlíkovými atomy je methanol.
15. Způsob podle nároku 11, vy z n a č uj í c í se t í m , že M je draslík.
16. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že se vztaženo na jeden ekvivalent sloučeniny vzorce
O
COOH použije 1 až 3, výhodně 1,1 až 1,3 ekvivalentu alkanolu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo benzylalkoholu a 2 až 3, výhodně 2,1 až 2,3 ekvivalentu sloučeniny obecného vzorce
- 17CZ 297212 B6
CH,
I 3 M-O-C-CH, ch3 nebo
CH,
I 3
M-O-C-C,H,
I 2 5 ch3
17. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě v rozmezí 20 °C až teplota varu rozpouštědla za normálního tlaku.
18. Způsob podle nároku 11 pro výrobu sloučenin vzorce
COOH vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina vzorce s methylalkoholem a íerc-butylátem draselným v tetrahydrofuranu jako rozpouštědle.
19. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, že se vztaženo na jeden ekvivalent sloučeniny vzorce použije I až 3, výhodně 1,1 až 1,3 ekvivalentu methylalkoholu a 2 až 3, výhodně 2,1 až 2,3 ekvivalentu /erc-butylátu draselného.
20. Způsob podle některého z nároků 18 a 19, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě v rozmezí 20 °C a teplota varu rozpouštědla za normálního tlaku.
-18CZ 297212 B6
21. Způsob výroby sloučeniny vzorce
COOH x HCI podle některého z nároků 18 až 20, vyznačující se tím, že se po reakci reakční směs smísí se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou nebo se reakční směs přidá ke zředěné kyselině chlorovodíkové a vysrážený hydrochlorid se izoluje filtrací.
22. Způsob čištění sloučeniny vzorce
COOH x HCI získané například podle nároku 21, vyznačující se tím, že se provádí krystalizaci z vody nebo ze směsi vody a alkanolu s 1 až 3 uhlíkovými atomy.
23. Způsob podle nároku 22, vyznačující se t í m , že se krystalizace provádí z vody nebo ze směsi vody a ethylalkoholu.
24. Způsob výroby sloučeniny vzorce
COOH x HCIxH2O vyznačující se tím, že se produkt, získaný podle nároku 22 nebo 23, suší při teplotě v rozmezí 40 až 60 °C a za tlaku 8 až 12 kPa.
25. Způsob podle nároku 24, vyznačující se tím, že se sušení provádí při teplotě asi 50 °C a za tlaku asi 10 kPa.
CZ20001926A 1997-11-24 1998-11-12 Zpusob výroby derivátu kyselin 3-chinolonkarboxylových CZ297212B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19751948A DE19751948A1 (de) 1997-11-24 1997-11-24 Verfahren zur Herstellung von 8-Methoxy-Chinoloncarbonsäuren

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20001926A3 CZ20001926A3 (cs) 2000-11-15
CZ297212B6 true CZ297212B6 (cs) 2006-10-11

Family

ID=7849617

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20001926A CZ297212B6 (cs) 1997-11-24 1998-11-12 Zpusob výroby derivátu kyselin 3-chinolonkarboxylových

Country Status (40)

Country Link
US (2) US6897315B2 (cs)
EP (1) EP1034173B1 (cs)
JP (1) JP4445667B2 (cs)
KR (1) KR100589549B1 (cs)
CN (2) CN1151151C (cs)
AR (1) AR016694A1 (cs)
AT (1) ATE294169T1 (cs)
AU (1) AU732977B2 (cs)
BG (1) BG64532B1 (cs)
BR (1) BRPI9814894B8 (cs)
CA (2) CA2311540C (cs)
CO (1) CO5011069A1 (cs)
CU (1) CU22953A3 (cs)
CZ (1) CZ297212B6 (cs)
DE (2) DE19751948A1 (cs)
DK (1) DK1034173T3 (cs)
EE (1) EE04281B1 (cs)
ES (1) ES2241185T3 (cs)
HN (1) HN1998000179A (cs)
HR (1) HRP20000332B1 (cs)
HU (1) HU228337B1 (cs)
ID (1) ID26840A (cs)
IL (1) IL135866A0 (cs)
IN (1) IN189753B (cs)
MY (1) MY129324A (cs)
NO (1) NO315748B1 (cs)
NZ (1) NZ504657A (cs)
PE (1) PE20000007A1 (cs)
PL (1) PL192461B1 (cs)
PT (1) PT1034173E (cs)
RU (1) RU2219175C2 (cs)
SI (1) SI1034173T1 (cs)
SK (1) SK285492B6 (cs)
SV (1) SV1998000139A (cs)
TR (1) TR200001472T2 (cs)
TW (1) TW513427B (cs)
UA (1) UA56286C2 (cs)
UY (1) UY25265A1 (cs)
WO (1) WO1999026940A2 (cs)
ZA (1) ZA9810669B (cs)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6608078B2 (en) 2000-05-08 2003-08-19 Wockhardt Limited Antibacterial chiral 8-(substituted piperidino)-benzo [i,j] quinolizines, processes, compositions and methods of treatment
US7098219B2 (en) 2000-08-01 2006-08-29 Wockhart Limited Inhibitors of cellular efflux pumps of microbes
US6878713B2 (en) 2001-04-25 2005-04-12 Wockhardt Limited Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments
US6964966B2 (en) 2001-04-25 2005-11-15 Wockhardt Limited Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments
US6664267B1 (en) 2002-05-28 2003-12-16 Wockhardt Limited Crystalline fluoroquinolone arginine salt form
ATE439840T1 (de) * 2003-04-09 2009-09-15 Reddys Lab Ltd Dr Kristalline form iii von wasserfreiem moxifloxacin-hydrochlorid und ein verfahren zu seiner herstellung
US20060264635A1 (en) * 2003-08-05 2006-11-23 Chava Satyanarayana Process for the preparation of moxifloxacin hydrochloride
AU2003304460A1 (en) 2003-09-04 2005-03-29 Wockhardt Limited Benzoquinolizine-2-carboxylic acid arginine salt tetrahydrate
ITMI20032259A1 (it) * 2003-11-20 2005-05-21 Chemi Spa Nuovo polimorfo dell'acido 1-ciclopropil-7-(s,s-2,8-diazabciclo-4.3.0-non-8-il)-6-fluoro-1,4-diidro-8-metossi-4-oxo-chinolin carbossilico cloridrato e metodi per la sua preparazione
US7759362B2 (en) * 2004-04-21 2010-07-20 Institut Of Medicinal Biotechnology Chinese Academy Of Medical Sciences Quinolonecarboxylic acid compounds, preparation methods and pharmaceutical uses thereof
WO2006134491A2 (en) * 2005-06-14 2006-12-21 Aurobindo Pharma Limited New crystalline form of moxifloxacin hydrochloride and process for its preparation
ES2311391B1 (es) * 2007-02-07 2009-12-22 Quimica Sintetica, S.A. Forma cristalina de moxifloxacino base.
EP2154137A1 (en) 2008-08-04 2010-02-17 Chemo Ibérica, S.A. Crystalline form of moxifloxacin base
IT1393337B1 (it) 2009-03-06 2012-04-20 Italiana Sint Spa Sintesi di (4as, 7as)-ottaidro-1h-pirrolo[3,4-b]piridina
IT1398952B1 (it) * 2010-03-19 2013-03-28 F S I Fabbrica Italiana Sint Processo di preparazione della moxifloxacina e suoi sali
CN102030751B (zh) * 2010-12-01 2012-11-21 上虞京新药业有限公司 一种盐酸莫西沙星的结晶工艺
CN104447742A (zh) * 2014-11-17 2015-03-25 安徽美诺华药物化学有限公司 一种喹诺酮衍生物的制备方法
CN104370906A (zh) * 2014-11-17 2015-02-25 安徽美诺华药物化学有限公司 氟喹诺酮衍生物的制备方法
CN104447741A (zh) * 2014-11-17 2015-03-25 安徽美诺华药物化学有限公司 一种氟喹诺酮衍生物的制备方法
CN104370907A (zh) * 2014-11-17 2015-02-25 安徽美诺华药物化学有限公司 喹诺酮衍生物的制备方法
CN111771895B (zh) * 2020-08-03 2025-04-25 广西田园生化股份有限公司 喹诺酮类化合物在防治植物细菌性病害柑橘溃疡病上的新用途

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0106486A2 (en) * 1982-09-07 1984-04-25 Eli Lilly And Company Improvements in or relating to novel octahydrobenz(f)isoquinolines
EP0230295A2 (en) * 1986-01-21 1987-07-29 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. 8-alkoxyquinolonecarboxylic acid and salts thereof excellent in the selective toxicity and process of preparing the same
EP0235762A1 (en) * 1986-03-04 1987-09-09 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. 8-Position substituted quinolone-carboxylic acid derivatives and process for their preparation
EP0342675A2 (en) * 1988-05-19 1989-11-23 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Novel quinolonecarboxylic acid derivatives
EP0550903A1 (de) * 1992-01-10 1993-07-14 Bayer Ag Chinolon- und Naphthyridon-Carbonsäurederivate als antibakterielles Mittel

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE55898B1 (en) * 1982-09-09 1991-02-14 Warner Lambert Co Antibacterial agents
DK164287A (da) * 1986-03-31 1987-10-01 Sankyo Co Quinolin-3-carboxylsyrederivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf og deres anvendelse
HU200175B (en) * 1987-06-24 1990-04-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing quinolinecarboxylic acid derivatives
DE3906365A1 (de) * 1988-07-15 1990-01-18 Bayer Ag 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe
CA1336090C (en) 1988-08-31 1995-06-27 Isao Hayakawa Spiro-substituted cyclic amines of quinolone derivatives
AU4638889A (en) 1988-12-09 1990-06-26 Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd. Quinolonecarboxylic acid derivatives, process for their preparation and medicinal composition containing same
JP2761566B2 (ja) 1989-03-10 1998-06-04 吉富製薬株式会社 ピリドンカルボン酸化合物
WO1992009579A1 (fr) 1990-11-30 1992-06-11 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Compose d'acide quinolonecarboxylique et son utilisation
JPH05117238A (ja) 1991-10-23 1993-05-14 Chugai Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体の製造方法及びその合成中間体
WO1993022308A1 (en) 1992-04-28 1993-11-11 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Process for producing quinolonecarboxylic acid derivative
NO304832B1 (no) * 1992-05-27 1999-02-22 Ube Industries Aminokinolonderivater samt middel mot HIV
DE4230804A1 (de) 1992-09-15 1994-03-17 Bayer Ag 7-Isoindolinyl-chinolon- und -naphthyridon-Derivate
DE4232172A1 (de) 1992-09-25 1994-03-31 Bayer Ag 7-(Aminomethyl-oxa-7-aza-bicyclo[3.3.0]oct-7-yl)chinolon- und Naphthyridoncarbonsäure-Derivate
DE4234078A1 (de) * 1992-10-09 1994-04-14 Bayer Ag Chinoloncarbonsäuren
DE4234330A1 (de) * 1992-10-12 1994-04-14 Bayer Ag Chinoloncarbonsäuren
EP0677522A4 (en) * 1992-12-28 1995-12-27 Yoshitomi Pharmaceutical 8-METHOXYCHINOLONE CARBONIC ACID DERIVATIVES.
CA2114981A1 (en) * 1993-02-09 1994-08-10 Kazumi Ogata Quinolonecarboxylic acid derivatives
WO1994025464A1 (en) * 1993-04-24 1994-11-10 Korea Research Institute Of Chemical Technology Novel quinolone carboxylic acid derivatives and process for preparing the same
US5631266A (en) * 1993-04-26 1997-05-20 Korea Research Institute Of Chemical Technology Quinolone carboxylic acid derivatives and process for preparing the same
KR950018003A (ko) * 1993-12-09 1995-07-22 스미스클라인 비참 피엘씨 신규한 퀴놀론 유도체 및 그의 제조 방법
GB2289674A (en) 1994-05-23 1995-11-29 Pfizer Antibacterial naphthyridine
DE4435479A1 (de) 1994-10-04 1996-04-11 Bayer Ag Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäure-Derivate
DE19546249A1 (de) 1995-12-12 1997-06-19 Bayer Ag Neue Kristallmodifikation des 1-Cyclopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyclo[4,3,0]non-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäure Hydrochlorid (CDCH), Verfahren zu dessen Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
EP0878194A1 (en) * 1996-01-31 1998-11-18 Sankyo Company Limited Remedies or preventives for aids

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0106486A2 (en) * 1982-09-07 1984-04-25 Eli Lilly And Company Improvements in or relating to novel octahydrobenz(f)isoquinolines
EP0230295A2 (en) * 1986-01-21 1987-07-29 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. 8-alkoxyquinolonecarboxylic acid and salts thereof excellent in the selective toxicity and process of preparing the same
EP0235762A1 (en) * 1986-03-04 1987-09-09 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. 8-Position substituted quinolone-carboxylic acid derivatives and process for their preparation
EP0342675A2 (en) * 1988-05-19 1989-11-23 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Novel quinolonecarboxylic acid derivatives
EP0550903A1 (de) * 1992-01-10 1993-07-14 Bayer Ag Chinolon- und Naphthyridon-Carbonsäurederivate als antibakterielles Mittel

Also Published As

Publication number Publication date
US20030208069A1 (en) 2003-11-06
CN1279683A (zh) 2001-01-10
BG104467A (en) 2001-08-31
NO20002637D0 (no) 2000-05-23
BRPI9814894B8 (pt) 2021-07-06
HUP0004337A2 (hu) 2001-10-28
BRPI9814894A (pt) 2000-10-03
TR200001472T2 (tr) 2002-06-21
AU732977B2 (en) 2001-05-03
BRPI9814894B1 (pt) 2011-10-18
SK285492B6 (sk) 2007-02-01
HUP0004337A3 (en) 2004-07-28
SI1034173T1 (en) 2005-10-31
UY25265A1 (es) 1999-07-19
BG64532B1 (bg) 2005-06-30
EP1034173B1 (de) 2005-04-27
AR016694A1 (es) 2001-07-25
JP2001524477A (ja) 2001-12-04
MY129324A (en) 2007-03-30
CN1151151C (zh) 2004-05-26
HK1034080A1 (en) 2001-10-12
US6897315B2 (en) 2005-05-24
CA2711645C (en) 2016-04-26
WO1999026940A2 (de) 1999-06-03
HRP20000332B1 (hr) 2009-01-31
NO315748B1 (no) 2003-10-20
RU2219175C2 (ru) 2003-12-20
SK7482000A3 (en) 2000-10-09
CN1418879A (zh) 2003-05-21
ZA9810669B (en) 1999-05-26
CN1200938C (zh) 2005-05-11
DK1034173T3 (da) 2005-07-25
IL135866A0 (en) 2001-05-20
HN1998000179A (es) 1999-02-09
CZ20001926A3 (cs) 2000-11-15
CA2311540A1 (en) 1999-06-03
US7115744B2 (en) 2006-10-03
ATE294169T1 (de) 2005-05-15
NO20002637L (no) 2000-05-23
KR20010032361A (ko) 2001-04-16
KR100589549B1 (ko) 2006-06-14
WO1999026940A3 (de) 1999-08-12
EE200000241A (et) 2001-06-15
ID26840A (id) 2001-02-15
PL192461B1 (pl) 2006-10-31
CA2711645A1 (en) 1999-06-03
AU1561999A (en) 1999-06-15
IN189753B (cs) 2003-04-19
JP4445667B2 (ja) 2010-04-07
HU228337B1 (en) 2013-03-28
SV1998000139A (es) 1999-04-13
CA2311540C (en) 2011-06-14
PE20000007A1 (es) 2000-03-05
CO5011069A1 (es) 2001-02-28
PT1034173E (pt) 2005-08-31
DE59812758D1 (de) 2005-06-02
HK1056169A1 (en) 2004-02-06
ES2241185T3 (es) 2005-10-16
EP1034173A2 (de) 2000-09-13
US20050209276A1 (en) 2005-09-22
NZ504657A (en) 2001-04-27
UA56286C2 (uk) 2003-05-15
PL341088A1 (en) 2001-03-26
DE19751948A1 (de) 1999-05-27
CU22953A3 (es) 2004-06-21
EE04281B1 (et) 2004-04-15
TW513427B (en) 2002-12-11
HRP20000332A2 (en) 2001-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ297212B6 (cs) Zpusob výroby derivátu kyselin 3-chinolonkarboxylových
EP0208210B1 (en) Pyridonecarboxylic acid derivatives and process for their preparation
EP0387802A2 (en) 5-Substituted-1,4-dihydro-4-oxonaphthyridine-3-carboxylate antibacterial agents
EP0314362A2 (en) Azetidinyl quinolone carboxylic acids and esters
KR100705363B1 (ko) 나프티리딘-3-카르복실산 유도체의 제조를 위한 중간체
KR20020041421A (ko) 나프티리딘-3-카르복실산 유도체의 제조 방법
EP0364943A2 (en) Benzoheterocyclic compounds
MXPA00004917A (en) Method for producing 8-methoxy-quinoline carboxylic acids
KR100227570B1 (ko) 항균작용을 갖는 새로운 퀴놀린계 화합물과 그의 제조방법
KR970001162B1 (ko) 7-디하이드로피롤로피리미딘 라디칼을 갖는 신규 퀴놀린 카복실산 유도체 및 그의 제조방법
KR0139261B1 (ko) 피리돈 카르복실산 항균체 및 이의 제조방법
JP2552101B2 (ja) 新規ピリドンカルボン酸誘導体及びその調製方法
KR940002954B1 (ko) 퀴놀린 카르복실산 유도체와 그 제조방법
KR930006164B1 (ko) 신규한 퀴놀론화합물과 그 제조방법
WO1994014813A1 (en) Novel quinolone derivatives and processes for preparing the same
JPH0616678A (ja) キノリンカルボン酸誘導体
JP2003104988A (ja) 抗菌剤として有用なキノロン誘導体
JPH0826000B2 (ja) 置換キノリンカルボン酸
KR20030081762A (ko) 플루오로피롤리딘 치환체를 포함하는 퀴놀린 카르복실산유도체 및 그의 제조방법
KR20000010540A (ko) 신규 피리돈카르복실산유도체 또는 그 염 및 그물질을 유효성분으로 하는 항균제

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20181112