CN102030751B - 一种盐酸莫西沙星的结晶工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种盐酸莫西沙星的结晶工艺。目前的结晶方法中，有的使盐酸莫西沙星的收率偏低，有的使残留在盐酸莫西沙星中的有机溶剂量偏高，有的结晶溶剂对微生物的生长会起到抑制甚至中毒作用，影响废水处理站的正常功能。本发明的技术方案为：往莫西沙星、莫西沙星有机酸盐或莫西沙星无机弱酸盐中，先加入水，再加入乙二醇烷基醚，在40-100℃下搅拌溶解、脱色，过滤，收集滤液；加热滤液至40-100℃时滴加浓盐酸，搅拌至有晶体析出，然后滴加乙二醇烷基醚，搅拌，降温，保温析晶，抽滤，漂洗，经干燥制得盐酸莫西沙星晶体。本发明采用的结晶溶剂使盐酸莫西沙星在结晶体系中的析出更加完全，产品收率更高。
Description
技术领域
本发明涉及抗菌药物的制备，具体地说是一种盐酸莫西沙星的结晶工艺。
背景技术
莫西沙星【Moxifloxacin，1-环丙基-7-(S，S-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷-8-基)-6-氟-8-甲氧-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸】是第四代氟喹诺酮类抗菌药物，它由德国拜耳公司研制，1999年9月在德国首次上市，同年12月在美国上市。其化学结构与其它氟喹诺酮类品种有明显不同，在其分子结构的8位碳原子上引入了甲氧基团。这一结构特征使它不但具有其它喹诺酮类药物对革兰氏阴性菌的抗菌活性，还增强了对革兰氏阳性菌以及非典型病原菌的抗菌作用，并且几乎没有光敏反应。此外，它的一个突出贡献是增强了对厌氧菌的抗菌活性。从分子组成来看，莫西沙星是由1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉酸(V)和(S，S)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶(VI)两部分组成，与盐酸成盐后制得盐酸莫西沙星(I)。
拜耳公司的中国专利CN1279683公开了将与盐酸反应后生成的盐酸莫西沙星分离出来，在水或水与C1～C3链烷醇混合液中进行重结晶，产品于不同条件下进行干燥，制得含水量不同的盐酸莫西沙星。C1～C3链烷醇包括甲醇、乙醇、丙醇，优选水或水-乙醇混合液进行重结晶。
中国专利CN101817820A公开了采用甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚和乙腈中的任意一种或多种混合溶剂与水混合来制备盐酸莫西沙星。
世界专利WO2008059521公开了在甲醇-水混合液结晶中制备盐酸莫西沙星一水物和在甲醇-二氯甲烷-水混合液中结晶，并通过较高温度下干燥制得无水盐酸莫西沙星的方法。
美国专利US2007072895公开了将盐酸莫西沙星于C1～C6醇或多元醇中，采用加热回流的方式，经过冷却分离制得A晶型盐酸莫西沙星。若加热盐酸莫西沙星成粘稠状态，则制得B晶型盐酸莫西沙星。在C1～C6醇或多元醇中，优选乙醇或异丙醇。
世界专利WO2008028959公开了先将盐酸莫西沙星粗品溶解于甲醇-水混合液中，加热至回流时加入丙酮，控制温度为40～45℃，然后冷却至15～25℃进行结晶，经过滤分离、漂洗与干燥，得到一种晶型稳定的盐酸莫西沙星。
世界专利WO2006134491公开了以乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇等作为重结晶溶剂来制备水含量少于2％的A晶型盐酸莫西沙星。
美国专利US2006252789公开了采用重结晶的方法，以甲醇、乙醇、异丙醇、异丁醇、丁酮、4-甲基-2-戊酮、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷等作为溶剂，通过喷雾干燥或冻干法来制备无定形盐酸莫西沙星。
世界专利WO2004091619公开了一种制备无水III晶型盐酸莫西沙星的方法，该方法将起始的盐酸莫西沙星投入低级支链酯和直链酸酯、脂肪酮与脂肪烃混合物中，加热回流，然后边搅拌边冷却，将析出固体进行分离即可。在所用的溶剂中，优选叔丁酸乙酯、环己烷、甲苯、甲基异丁酮等。
美国专利US2005272768公开了一种制备无定形盐酸莫西沙星的方法，该制备方法重结晶过程中的有机溶剂选自C1～C4醇类、C3～C7酮类、C3～C7酯类、C5～C7烃类和C2～C8醚类，优选甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、己烷、庚烷、乙醚、甲基异丁基醚等。
通过对以上专利文献的分析与整理，归纳起来有以下特点：
第一，以首次研制单位拜耳公司申请的中国专利CN1279683为代表的采用水-C1～C2链烷醇混合液进行重结晶来制备盐酸莫西沙星，尤其是采用水-乙醇混合液作为重结晶溶剂，使该工艺在产业化应用过程中环保优势明显，重结晶母液处理简单，但由于低级一元醇极性较大，对盐酸莫西沙星溶解性较强，使得盐酸莫西沙星制备过程中收率偏低。
第二，以世界专利WO2006134491和美国专利US2005272768为代表的采用C3～C4醇类、C3～C7酮类和C3～C7酯类等沸点较高的有机溶剂作为制备盐酸莫西沙星的结晶溶剂，产业化过程中环保气味重；在盐酸莫西沙星真空干燥过程中不仅温度偏高，不利于盐酸莫西沙星干燥前后质量的稳定，而且残留在盐酸莫西沙星中的有机溶剂量偏高，难于符合ICH等规定要求。
第三，以美国专利US2006252789和世界专利WO2008059521为代表的采用二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷等作为制备盐酸莫西沙星的结晶溶剂，制得的盐酸莫西沙星晶型及质量较差，所用的卤代烷烃一旦排入废水中，不仅微生物难降解，而且对微生物的生长会起到抑制甚至中毒作用，影响废水处理站的正常功能。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷，提供一种以水和乙二醇烷基醚混合液为结晶溶剂的盐酸莫西沙星的结晶工艺。
为此，本发明采用如下的技术方案：一种盐酸莫西沙星的结晶工艺，其步骤如下：往莫西沙星、莫西沙星有机酸盐或莫西沙星无机弱酸盐中，先加入水，再加入乙二醇烷基醚，加入的水、乙二醇烷基醚与莫西沙星、莫西沙星有机酸盐或莫西沙星无机弱酸盐三者之间的重量比为2-5∶5-9∶3-6，在40-100℃下搅拌溶解、脱色，过滤，收集滤液；加热滤液至40-100℃时滴加浓盐酸，搅拌至有晶体析出，然后滴加乙二醇烷基醚，滴加的乙二醇烷基醚与莫西沙星、莫西沙星有机酸盐或莫西沙星无机弱酸盐的重量比为10～35∶2～5，搅拌，降温，至0～-5℃时保温析晶，抽滤，漂洗，经干燥制得盐酸莫西沙星晶体。本发明的结晶原理如下：
所述的乙二醇烷基醚R1O-CH2CH2-OR2(其中R1＝H或C1～C3烷基，R2＝C1～C3烷基)为乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、乙二醇单正丙醚或乙二醇二甲醚，优选乙二醇二甲醚或乙二醇单正丙醚。
所述的结晶工艺，脱色之前所加入的水、乙二醇烷基醚与莫西沙星、莫西沙星有机酸盐或莫西沙星无机弱酸盐三者之间的重量比优选为3-4∶5-7∶4-5。
所述的结晶工艺，莫西沙星、莫西沙星有机酸盐或莫西沙星无机弱酸盐溶解与脱色时的温度均优选为60～80℃，脱色时间优选为20～35分钟，脱色用活性炭的用量为莫西沙星、莫西沙星有机酸盐或莫西沙星无机弱酸盐重量的0.5～2.5％，优选0.5～1％。
所述的结晶工艺，当晶体析出时，滴加的乙二醇烷基醚与莫西沙星、莫西沙星有机酸盐或莫西沙星无机弱酸盐的重量比优选为18～25∶3～4，滴加时的温度优选为60～80℃，滴加时间优选为1～1.5小时；保温析晶的温度优选为0～-2℃，保温析晶时间优选为1～1.5小时。
所述的结晶工艺，抽滤后漂洗时所采用的漂洗液为水与乙二醇烷基醚的混合液或酒精，其中水含量为8～15％，优选为10～12％；盐酸莫西沙星干燥时采用真空干燥，干燥温度为40～70℃，优选50～65℃；干燥时间为4～10小时，优选5～7小时。
与现有相关专利比较，本发明具有以下优点：
第一，尽管乙二醇烷基醚沸点高于碳数相同的一元醇，但由于其极性小，乙二醇烷基醚分子本身之间及乙二醇烷基醚分子与水分子之间相互作用力均小于一元醇，使得乙二醇烷基醚挥发性好，不仅易回收，而且回收温度低于碳数相同的一元醇，使本发明的盐酸莫西沙星湿品较一元醇工艺的湿品干燥温度更低，干燥时间更短，有利于盐酸莫西沙星干燥过程中质量的稳定。
第二，与盐酸成盐之前，为了除去异物，将莫西沙星、莫西沙星有机酸盐或莫西沙星无机弱酸盐溶解于适量水和适量乙二醇烷基醚混合液中，降低了溶液的粘度，使之脱色后可顺利过滤，既保证了盐酸莫西沙星的澄清度符合质量标准，又能减少盐酸莫西沙星结晶时乙二醇烷基醚用量，且制得的盐酸莫西沙星晶形完整，呈针状结晶。
第三，由于莫西沙星、莫西沙星有机酸盐或莫西沙星无机弱酸盐与盐酸成盐之前是在水和乙二醇烷基醚混合液中溶解与脱色的，削减了结晶体系中水的含量，加上乙二醇烷基醚的极性小于碳数相同的一元醇，使得盐酸莫西沙星在结晶体系中的析出更加完全，产品收率更高。
下面结合具体实施方式对本发明作进一步的阐述。
具体实施方式
实施例1
将30克苹果酸莫西沙星(0.0560摩尔)、25克水和30克乙二醇单正丙醚依次投入到500毫升三口反应瓶中，搅拌，加热至75～80℃，溶清后加入0.2克活性炭，于75～80℃时脱色30分钟，趁热过滤，收集滤液。加热滤液至75～80℃，往滤液中滴加9毫升浓盐酸至体系pH＝1.5～2.5，保温搅拌0.5小时，于75～80℃时充分析晶，然后开始滴加180克乙二醇单正丙醚，于1小时内滴毕，然后开始降温，至0～-2℃时保温析晶1.5小时。毕，抽滤，用35克90％酒精漂洗产品，抽干，于60～65℃时真空干燥6～7小时，制得22.7克盐酸莫西沙星(I)，摩尔收率为92.6％。
实施例2
将30克酒石酸莫西沙星(0.0544摩尔)、30克水和25克乙二醇二单醚依次投入到500毫升三口反应瓶中，搅拌，加热至75～80℃，溶清后加入0.2克活性炭，于75～80℃时脱色30分钟，趁热过滤，收集滤液。加热滤液至75～80℃，往滤液中滴加9毫升浓盐酸至体系pH＝1.5～2.5，保温搅拌0.5小时，于75～80℃时充分析晶，然后开始滴加190克乙二醇二单醚，于1小时内滴毕，然后开始降温，至0～-2℃时保温析晶1.5小时。毕，抽滤，用35克水含量为10％的乙二醇二甲醚溶液漂洗产品，抽干，于50～55℃时真空干燥5～6小时，制得22.9克盐酸莫西沙星(I)，摩尔收率为96.1％。
实施例3
将30克扁桃酸莫西沙星(0.0542摩尔)、25克水和27克乙二醇单正丙醚依次投入到500毫升三口反应瓶中，搅拌，加热至75～80℃，溶清后加入0.2克活性炭，于75～80℃时脱色30分钟，趁热过滤，收集滤液。加热滤液至75～80℃，往滤液中滴加9毫升浓盐酸至体系pH＝1.5～2.5，保温搅拌0.5小时，于75～80℃时充分析晶，然后开始滴加190克乙二醇单正丙醚，于1小时内滴毕，然后开始降温，至0～-2℃时保温析晶1.5小时。毕，抽滤，用35克90％酒精漂洗产品，抽干，于60～65℃时真空干燥6～7小时，制得22.1克盐酸莫西沙星(I)，摩尔收率为93.1％。
实施例4
将25克莫西沙星(0.0623摩尔)、20克水和45克乙二醇单正丙醚依次投入到500毫升三口反应瓶中，搅拌，加热至75～80℃，溶清后加入0.2克活性炭，于75～80℃时脱色30分钟，趁热过滤，收集滤液。加热滤液至75～80℃，往滤液中滴加10.5毫升浓盐酸至体系pH＝1.5～2.5，保温搅拌0.5小时，于75～80℃时充分析晶，然后开始滴加170克乙二醇单正丙醚，于1小时内滴毕，然后开始降温，至0～-2℃时保温析晶1.5小时。毕，抽滤，用35克90％酒精漂洗产品，抽干，于60～65℃时真空干燥6～7小时，制得25.6克盐酸莫西沙星(I)，摩尔收率为93.8％。
实施例5
将30克酒石酸莫西沙星(0.0544摩尔)、25克水和30克乙二醇单乙醚依次投入到500毫升三口反应瓶中，搅拌，加热至75～80℃，溶清后加入0.2克活性炭，于75～80℃时脱色30分钟，趁热过滤，收集滤液。加热滤液至75～80℃，往滤液中滴加9毫升浓盐酸至体系pH＝1.5～2.5，保温搅拌0.5小时，于75～80℃时充分析晶，然后开始滴加200克乙二醇单乙醚，于1小时内滴毕，然后开始降温，至0～-2℃时保温析晶1.5小时。毕，抽滤，用35克90％酒精漂洗产品，抽干，于60～65℃时真空干燥6～7小时，制得20.1克盐酸莫西沙星(I)，摩尔收率为84.4％。
实施例6
将30克亚硫酸氢莫西沙星(0.0621摩尔)、30克水和25克乙二醇二甲醚依次投入到500毫升三口反应瓶中，搅拌，加热至75～80℃，溶清后加入0.2克活性炭，于75～80℃时脱色30分钟，趁热过滤，收集滤液。加热滤液至75～80℃，往滤液中滴加10.5毫升浓盐酸至体系pH＝1.5～2.5，保温搅拌0.5小时，于75～80℃时充分析晶，然后开始滴加190克乙二醇二甲醚，于1小时内滴毕，然后开始降温，至0～-2℃时保温析晶1.5小时。毕，抽滤，用35克水含量为10％的乙二醇二甲醚溶液漂洗产品，抽干，于50～55℃时真空干燥5～6小时，制得25.9克盐酸莫西沙星(I)，摩尔收率为95.2％。
实施例7
将30克扁桃酸莫西沙星(0.0542摩尔)、25克水和30克乙二醇单乙醚依次投入到500毫升三口反应瓶中，搅拌，加热至75～80℃，溶清后加入0.2克活性炭，于75～80℃时脱色30分钟，趁热过滤，收集滤液。加热滤液至75～80℃，往滤液中滴加9毫升浓盐酸至体系pH＝1.5～2.5，保温搅拌0.5小时，于75～80℃时充分析晶，然后开始滴加190克乙二醇单乙醚，于1小时内滴毕，然后开始降温，至0～-2℃时保温析晶1.5小时。毕，抽滤，用35克90％酒精漂洗产品，抽干，于60～65℃时真空干燥6～7小时，制得19.9克盐酸莫西沙星(I)，摩尔收率为83.8％。
实施例8
将25克莫西沙星(0.0623摩尔)、20克水和40克乙二醇二甲醚依次投入到500毫升三口反应瓶中，搅拌，加热至75～80℃，溶清后加入0.2克活性炭，于75～80℃时脱色30分钟，趁热过滤，收集滤液。加热滤液至75～80℃，往滤液中滴加10.5毫升浓盐酸至体系pH＝1.5～2.5，保温搅拌0.5小时，于75～80℃时充分析晶，然后开始滴加180克乙二醇二甲醚，于1小时内滴毕，然后开始降温，至0～-2℃时保温析晶1.5小时。毕，抽滤，用35克水含量为10％的乙二醇二甲醚溶液漂洗产品，抽干，于50～55℃时真空干燥5～6小时，制得26.2克盐酸莫西沙星(I)，摩尔收率为96.0％。
实施例9
将30克亚硫酸氢莫西沙星(0.0621摩尔)、20克水和35克乙二醇单甲醚依次投入到500毫升三口反应瓶中，搅拌，加热至75～80℃，溶清后加入0.2克活性炭，于75～80℃时脱色30分钟，趁热过滤，收集滤液。加热滤液至75～80℃，往滤液中滴加10.5毫升浓盐酸至体系pH＝1.5～2.5，保温搅拌0.5小时，于75～80℃时充分析晶，然后开始滴加200克乙二醇单甲醚，于1小时内滴毕，然后开始降温，至0～-2℃时保温析晶1.5小时。毕，抽滤，用35克水含量为10％的乙二醇单甲醚溶液漂洗产品，抽干，于50～55℃时真空干燥5～6小时，制得19.7克盐酸莫西沙星(I)，摩尔收率为72.4％。
实施例10
将30克苹果酸莫西沙星(0.0560摩尔)、25克水和30克乙二醇单乙醚依次投入到500毫升三口反应瓶中，搅拌，加热至75～80℃，溶清后加入0.2克活性炭，于75～80℃时脱色30分钟，趁热过滤，收集滤液。加热滤液至75～80℃，往滤液中滴加9毫升浓盐酸至体系pH＝1.5～2.5，保温搅拌0.5小时，于75～80℃时充分析晶，然后开始滴加180克乙二醇单乙醚，于1小时内滴毕，然后开始降温，至0～-2℃时保温析晶1.5小时。毕，抽滤，用35克水含量为10％的乙二醇单乙醚溶液漂洗产品，抽干，于50～55℃时真空干燥5～6小时，制得20.6克盐酸莫西沙星(I)，摩尔收率为84.0％。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制。凡是依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均落入本发明的保护范围内。
Claims (8)
1.一种盐酸莫西沙星的结晶工艺，其步骤如下：往莫西沙星、莫西沙星有机酸盐或莫西沙星无机弱酸盐中，先加入水，再加入乙二醇烷基醚，加入的水、乙二醇烷基醚与莫西沙星、莫西沙星有机酸盐或莫西沙星无机弱酸盐三者之间的重量比为2-5∶5-9∶3-6，在40-100℃下搅拌溶解、脱色，过滤，收集滤液；加热滤液至40-100℃时滴加浓盐酸，搅拌至有晶体析出，然后滴加乙二醇烷基醚，滴加的乙二醇烷基醚与莫西沙星、莫西沙星有机酸盐或莫西沙星无机弱酸盐的重量比为10～35∶2～5，搅拌，降温，至0～-5℃时保温析晶，抽滤，漂洗，经干燥制得盐酸莫西沙星晶体；
所述的乙二醇烷基醚为乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、乙二醇单正丙醚或乙二醇二甲醚。
2.根据权利要求1所述的结晶工艺，其特征在于所述的乙二醇烷基醚为乙二醇二甲醚或乙二醇单正丙醚。
3.根据权利要求1或2所述的结晶工艺，其特征在于脱色之前所加入的水、乙二醇烷基醚与莫西沙星、莫西沙星有机酸盐或莫西沙星无机弱酸盐三者之间的重量比为3-4∶5-7∶4-5。
4.根据权利要求1或2所述的结晶工艺，其特征在于莫西沙星、莫西沙星有机酸盐或莫西沙星无机弱酸盐溶解与脱色时的温度均为60～80℃，脱色时间为20～35分钟，脱色用活性炭的用量为莫西沙星、莫西沙星有机酸盐或莫西沙星无机弱酸盐重量的0.5～2.5％。
5.根据权利要求4所述的结晶工艺，其特征在于脱色用活性炭的用量为莫西沙星、莫西沙星有机酸盐或莫西沙星无机弱酸盐重量的0.5～1％。
6.根据权利要求1或2所述的结晶工艺，其特征在于当晶体析出时，滴加的乙二醇烷基醚与莫西沙星、莫西沙星有机酸盐或莫西沙星无机弱酸盐的重量比为18～25∶3～4，滴加时的温度为60～80℃，滴加时间为1～1.5小时；保温析晶的温度为0～-2℃，保温析晶时间为1～1.5小时。
7.根据权利要求1或2所述的结晶工艺，其特征在于抽滤后漂洗时所采用的漂洗液为水与乙二醇烷基醚的混合液或酒精，其中水含量为8～15％；盐酸莫西沙星干燥时采用真空干燥，干燥温度为40～70℃，干燥时间为4～10小时。
8.根据权利要求7所述的结晶工艺，其特征在于盐酸莫西沙星干燥时采用真空干燥，干燥温度为50～65℃，干燥时间为5～7小时。
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