CN102321040B - 一种制备利奈唑胺中间体及利奈唑胺的方法 - Google Patents

一种制备利奈唑胺中间体及利奈唑胺的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种制备利奈唑胺中间体及利奈唑胺的方法,利用手性酸与消旋中间体进行成盐反应,得到一对非对映异构体盐在有机溶剂中析晶,过滤得到的固体溶于水中,加入碱,调节pH值至碱性,将利奈唑胺中间体游离,加入萃取剂萃取,收集萃取剂后浓缩干燥即得手性中间体。将得到的手性中间体进行乙酰化,得到利奈唑胺。本发明制备利奈唑胺中间体及利奈唑胺的方法,工艺简单,成本低。

Description

一种制备利奈唑胺中间体及利奈唑胺的方法
技术领域
本发明涉及一种制备利奈唑胺中间体及利奈唑胺的方法,具体涉及一种利用手性试剂拆分消旋的利奈唑胺中间体以及利用制得的手性中间体制备利奈唑胺的方法。
背景技术
 利奈唑胺是目前临床中使用的一种噁唑烷酮类抗生素,含有一个手性中心,其结构式为
                                                
Figure 2011101967899100002DEST_PATH_IMAGE001
目前临床中使用的是S异构体。目前已经有多种方法制备S异构体,但是所有的方法都是使用手性原料来引入手性中心。例如,WO2002085849报道了使用S-1-乙酰胺基-3-氯丙烷-2-乙酸酯与非手性的合成原料制备S-利奈唑胺(式1)
式1:
在文章A novel and short convergent approach for N-aryl-5-aminomethyl-2-oxazolidinone derivatives Linezolid and DUP-721(Indian Journal of Chemistry Section B organic chemistry including medicinal chemistry 44B(6), 1236-1238, 2005)中,报道了使用如下方法制备S-利奈唑胺(式2)
式2:
Figure 2011101967899100002DEST_PATH_IMAGE003
 以上的合成方法需要使用手性原料,并且需要对手性原料的ee值有较高的要求,高光学纯度的原料与消旋原料相比,价格昂贵,而且在合成过程中,需要控制反应条件,防止手性中心在合成过程中发生消旋。一旦发生手性中心消旋,最后合成的利奈唑胺的ee值就会降低,无法达到作为药品使用的要求。
发明内容
本发明的目的是为了解决现有技术中存在的缺陷,提供一种成本低、不易发生消旋的手性中间体的制备方法及利用该手性中间体制备利奈唑胺的方法。
为了达到上述目的,本发明提供了一种制备利奈唑胺的方法,包括以下步骤:
(1)成盐反应:取消旋化合物5-氨甲基-3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-噁唑烷-2-酮与手性酸溶于有机溶剂中,混合均匀,得到一对非对映异构体盐;
其中手性酸为手性羧酸或手性磺酸,优选乳酸、苹果酸、酒石酸、扁桃酸、樟脑磺酸或溴化樟脑磺酸,最佳为L-酒石酸或D-扁桃酸;
消旋化合物5-氨甲基-3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-噁唑烷-2-酮与手性酸的摩尔比为1:1-1:10,优选摩尔比为1:1-1:2;
有机溶剂选自醇、醚、卤代烃、极性非质子溶剂、酯、烷烃及其混合溶剂、或选自水、水与醇的混合溶剂、水与极性非质子溶剂的混合溶剂。其中醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、异丁醇或叔丁醇;醚类溶剂为乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃或1.4-二氧六环;卤代烃为二氯甲烷或氯仿;极性非质子溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮;酯类溶剂为乙酸乙酯;烷烃类溶剂为己烷、环己烷、石油醚等。优选有机溶剂为乙酸乙酯、乙醚、二氯甲烷、异丙醚或上述溶剂的混合溶剂。最佳有机溶剂为乙酸乙酯、乙醚或两者的混合溶剂,其中乙酸乙酯和乙醚的混合溶剂中,乙酸乙酯和乙醚的体积比为1:9-9:1,优选体积比为7:3-8:2,最佳体积比为800:180。
(2)析晶:步骤(1)得到的非对映异构体盐在上述有机溶剂中析晶,过滤,得到单一的非对映异构体盐;
所述析晶过程在室温下进行;或步骤(1)中的成盐反应温度为35~40℃,步骤(2)中的析晶过程温度为-10~-20℃。
(3)游离中间体:将步骤(2)中得到的非对映异构体盐溶于水中,加入碱,调节pH值至碱性,将利奈唑胺中间体游离;所述碱为无机碱;
其中,无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠,优选碳酸钠、碳酸氢钠或氢氧化钠,最佳为碳酸钠。
(4)萃取:在步骤(3)中得到的含有游离利奈唑胺中间体的溶液中加入萃取剂萃取,收集萃取剂,浓缩干燥后,即得手性目标产品;
其中,萃取剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚、甲基叔丁基醚及其混合溶剂,优选二氯甲烷。
对本发明的进一步改进在于:在进行步骤(3)游离中间体的过程前,将步骤(2)中析出的非对映异构体盐通过柱层析、薄层色谱或高效液相色谱进行分离纯化,优选分离纯化方法为柱层析,柱层析的优选洗脱溶剂为二氯甲烷和甲醇的混合溶剂,二氯甲烷和甲醇的体积比为10:1。
或将步骤(2)得到的非对映异构体盐置于重结晶溶剂中重结晶1~3次,其中,重结晶溶剂优选为DMF和异丙醚的混合溶剂,DMF和异丙醚的体积比优选为3:1。
为了得到更高光学纯度的利奈唑胺中间体,可将上述步骤(1)-(4)再次重复。
本发明还提供了一种利用上述方法制备的利奈唑胺中间体,制备利奈唑胺的方法,该方法为:将所述利奈唑胺中间体进行乙酰化反应(A convenient synthesis of oxoazolidinone derivatives linezolid and eperezolid from (S)-glyceraldehyde acetonide. Heteroatom Chemistry 19(3):316-319),即得到所述利奈唑胺。
本发明相比现有技术具有以下优点:采用手性酸对消旋的中间体进行拆分,通过形成非对映异构体盐的溶解度差异进行析晶分离,能有效的得到高光学纯度的中间体,将中间体进一步乙酰化即可得到利奈唑胺,路线简单;同时采用的原料手性酸经水解后能够回收,降低了成本。在得到的非对映异构体盐进行析晶时,通过升高和降低温度来改变盐在溶剂中的溶解度,通过改变温度,可以进一步扩大两个非对应异构体盐在溶剂中的溶解度差异,提高拆分效率。通过柱层析等色谱分离手段或多次重结晶可以进一步提高目标产品的光学纯度。
具体实施方式
利奈唑胺的对映体纯度检测方法:采用DMB手性柱,以己烷-无水乙醇-三乙胺(600:400:2)为流动相,检测波长为254nm。其中,对映体纯度以ee值表示。
实施例1
将29.5g消旋化合物5-氨甲基-3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-噁唑烷-2-酮(化合物1)溶于500ml二氯甲烷,将15克L-酒石酸溶于300ml二氯甲烷中,将两份溶液混合,室温下搅拌,析出固体,过滤。滤饼用水溶解,加入碳酸钠溶液调节pH值为8,用二氯甲烷萃取3次,合并有机相,干燥,浓缩,得到12.5克白色固体。乙酰化后,检测ee%=58.3%。
实施例2
将29.5g化合物1溶于500ml二氯甲烷,将30克L-酒石酸溶于500ml二氯甲烷中,将两份溶液混合,室温下搅拌,析出固体,过滤。滤饼用水溶解,加入碳酸钠溶液调节pH值为9,用二氯甲烷萃取3次,合并有机相,干燥,浓缩,得到13.5克白色固体。乙酰化后,检测ee%=62.4%。
实施例3
将29.5g化合物1溶于500ml二氯甲烷,将30克L-酒石酸溶于500ml乙醚中,将两份溶液混合,室温下搅拌,析出固体,过滤。滤饼减压干燥,进行柱层析分离,洗脱剂为二氯甲烷:甲醇=10:1,收集目标点,用水溶解,加入氢氧化钠溶液调节pH值为10,用二氯甲烷萃取3次,合并有机相,干燥,浓缩,得到10.3克白色固体。乙酰化后,检测ee%=89.3%。
实施例4
将29.5g化合物1溶于500ml二氯甲烷,将30克L-酒石酸溶于500ml二氯甲烷中,将两份溶液混合,室温下搅拌,析出固体,过滤。滤饼用水溶解,加入碳酸钠溶液调节pH值为8,用二氯甲烷萃取3次,合并有机相,干燥,浓缩,得到13.5克白色固体。乙酰化后,检测ee%=62.4%。
实施例5
将29.5g化合物1溶于500ml乙酸乙酯中,将15.2克D-扁桃酸溶于500ml乙酸乙酯中,将两份溶液混合,室温下搅拌,加入200mL乙醚,搅拌下析出固体,过滤。滤饼用水溶解,加入碳酸钠溶液调节pH值为9,用二氯甲烷萃取3次,合并有机相,干燥,浓缩,得到13.3克白色固体。乙酰化后,检测ee%=82.5%。
实施例6
将29.5g化合物1溶于500ml乙酸乙酯与300mL乙醚的混合溶剂中,将30克D-扁桃酸溶于500ml乙酸乙酯中,将两份溶液混合,室温下搅拌,搅拌下析出固体,过滤。滤饼用水溶解,加入碳酸钠溶液调节pH值为10,用二氯甲烷萃取3次,合并有机相,干燥,浓缩,得到10.3克白色固体。乙酰化后,检测ee%=78.3%。
实施例7
将29.5g化合物1溶于500ml乙酸乙酯与300mL异丙醚的混合溶剂中,将30克D-扁桃酸溶于500ml乙酸乙酯中,将两份溶液混合,室温下搅拌,搅拌下析出固体,过滤。滤饼用水溶解,加入碳酸氢钠溶液调节pH值为8,用二氯甲烷萃取3次,合并有机相,干燥,浓缩,得到6.3克白色固体。乙酰化后,检测ee%=42.7%。
实施例8
将29.5g化合物1溶于500ml乙酸乙酯与500mL甲基叔丁基醚的混合溶剂中,将60克D-扁桃酸溶于800ml甲基叔丁基醚中,将两份溶液混合,室温下搅拌,然后降温至-20℃静置析晶,过滤。滤饼用水溶解,加入碳酸氢钠溶液调节pH值为11,用二氯甲烷萃取3次,合并有机相,干燥,浓缩,得到7.3克白色固体。乙酰化后,检测ee%=36.8%。
实施例9
将29.5g化合物1溶于500ml乙酸乙酯与500mL甲基叔丁基醚的混合溶剂中,将60克D-扁桃酸溶于800ml甲基叔丁基醚中,将两份溶液混合,室温下搅拌,然后降温至-20℃静置析晶,过滤。滤饼用水溶解,加入碳酸氢钠溶液调节pH值为10,用二氯甲烷萃取3次,合并有机相,干燥,浓缩,得到9.2克白色固体。乙酰化后,检测ee%=42.2%。
实施例10
将29.5g化合物1溶于500ml乙酸乙酯与200mL甲基叔丁基醚的混合溶剂中,将30克D-扁桃酸溶于800ml甲基叔丁基醚中,将两份溶液混合,搅拌下升温至35℃,析出固体,过滤。滤饼用水溶解,加入碳酸钠溶液调节pH值为9,用二氯甲烷萃取3次,合并有机相,干燥,浓缩,得到8.7克白色固体。乙酰化后,检测ee%=69.5%。
实施例11
将29.5g化合物1溶于400ml乙酸乙酯与80mL甲基叔丁基醚的混合溶剂中,将17.5克D-扁桃酸溶于400ml乙酸乙酯中,将两份溶液混合,搅拌下升温至35℃,析出固体,过滤。干燥后柱层析分离,洗脱剂为二氯甲烷:甲醇=10:1,收集产物部分,浓缩得到固体,用水溶解,加入碳酸钠溶液调节pH值为11,用二氯甲烷萃取3次,合并有机相,干燥,浓缩,得到5.3克白色固体。乙酰化后,检测ee%=92.7%。
实施例12
将29.5g化合物1溶于400ml乙酸乙酯与80mL乙醚的混合溶剂中,将17.5克D-扁桃酸溶于400ml乙酸乙酯中,将两份溶液混合,搅拌下升温至35℃,析出固体,过滤,干燥后柱层析分离,洗脱剂为二氯甲烷:甲醇=10:1,收集产物部分,浓缩得到固体,用水溶解,加入碳酸钠溶液调节pH值为9,用二氯甲烷萃取3次,合并有机相,干燥,浓缩,得到6.3克白色固体。乙酰化后,检测ee%=94.2%。
实施例13
将29.5g化合物1溶于400ml乙酸乙酯与80mL乙醚的混合溶剂中,将17.5克D-扁桃酸溶于400ml乙酸乙酯中,将两份溶液混合,搅拌下升温至35℃,析出固体,过滤。干燥后柱层析分离,洗脱剂为二氯甲烷:甲醇=10:1,收集产物部分,浓缩得到固体,用水溶解,加入碳酸钠溶液调节pH值为8,用二氯甲烷萃取3次,合并有机相,干燥,浓缩,得到5.3克白色固体。乙酰化后,检测ee%=94.8%。
实施例14
将29.5g化合物1溶于400ml乙酸乙酯与180mL乙醚的混合溶剂中,将17.5克D-扁桃酸溶于400ml乙酸乙酯中,将两份溶液混合,搅拌下升温至35℃,析出固体,过滤。干燥后用400ml乙酸乙酯和40ml乙醚的混合溶剂加热至40℃溶解,缓慢冷却至室温,待有晶体析出,置于-20℃冷却析晶,过滤。滤饼用乙醚洗涤,再用300mL DMF和100mL异丙醚混合溶剂重结晶,过滤,干燥。所得固体用水溶解,加入碳酸钠溶液调节pH值为10,用二氯甲烷萃取3次,合并有机相,干燥,浓缩,得到7.2克白色固体。乙酰化后,检测ee%=99.9%。
实施例15
将29.5g化合物1溶于200mL乙醇,将25.6克L-樟脑磺酸溶于400ml乙酸乙酯中,将两份溶液混合,析出固体,过滤。该固体用水溶解,加入碳酸钠溶液调节pH值为11,用二氯甲烷萃取3次,合并有机相,干燥,浓缩,得到5.9克白色固体。乙酰化后,检测ee%=57.8%。
实施例16
将29.5g化合物1溶于300mL正丙醇,将30克L-樟脑磺酸溶于100mL乙醚中,将两份溶液混合,析出固体,过滤。该固体用水溶解,加入碳酸钠溶液调节pH值为8,用二氯甲烷萃取3次,合并有机相,干燥,浓缩,得到10.3克白色固体。乙酰化后,检测ee%=62.8%。
实施例17
将29.5g化合物1溶于300mL正丁醇,将30克L-樟脑磺酸溶于100mL异丙醚中,将两份溶液混合,析出固体,过滤,该固体用水溶解,加入碳酸钠溶液调节pH值为8性,用乙酸乙酯萃取3次,合并有机相,干燥,浓缩,得到9.5克白色固体。乙酰化后,检测ee%=38.9%。
实施例18
将29.5g化合物1溶于500mL甲醇,将23.2克L-樟脑磺酸溶于100mL乙醚中,将两份溶液混合,析出固体,过滤,该固体用水溶解,加入碳酸钠溶液调节pH值为10,用乙酸乙酯萃取3次,合并有机相,干燥,浓缩,得到10.5克白色固体。乙酰化后,检测ee%=32.5%。
实施例19
将29.5g化合物1溶于500ml乙酸乙酯与200mL甲基叔丁基醚的混合溶剂中,将30克D-乳酸溶于800ml甲基叔丁基醚中,将两份溶液混合,搅拌下升温至35℃,有固体析出,过滤。滤饼用水溶解,加入碳酸钠溶液调节pH值为10,用二氯甲烷萃取3次,合并有机相,干燥,浓缩,得到8.7克白色固体。乙酰化后,检测ee%=69.5%。
实施例20
将29.5g化合物1溶于400ml乙酸乙酯与80mL N,N-二甲基甲酰胺的混合溶剂中,将17.5克D-溴化樟脑磺酸溶于400ml乙酸乙酯中,将两份溶液混合,搅拌下升温至35℃,析出固体,过滤,干燥后柱层析分离,洗脱剂为二氯甲烷:甲醇=10:1,收集目标产物部分,浓缩得到固体,用水溶解,加入碳酸钠溶液调节pH值为8,用二氯甲烷萃取3次,合并有机相,干燥,浓缩,得到5.3克白色固体。乙酰化后,检测ee%=92.7%。

Claims (9)

1.一种制备如下利奈唑胺中间体的方法,
Figure 2011101967899100001DEST_PATH_IMAGE001
其特征在于:包括以下步骤:
(1)成盐反应:取消旋化合物5-氨甲基-3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-噁唑烷-2-酮与手性酸溶于有机溶剂中,混合均匀,得到一对非对映异构体盐;所述手性酸为手性羧酸或手性磺酸;所述消旋化合物5-氨甲基-3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-噁唑烷-2-酮与手性酸的摩尔比为1:1-1:10;所述有机溶剂选自醇、醚、卤代烃、极性非质子溶剂、酯、烷烃及其混合溶剂,或选自水、水与醇的混合溶剂、水与极性非质子溶剂的混合溶剂;
(2)析晶:步骤(1)得到的非对映异构体盐在上述有机溶剂中析晶,过滤,得到单一的非对映异构体盐;
(3)游离中间体:将步骤(2)中得到的非对映异构体盐溶于水中,加入碱,调节pH值至碱性,将利奈唑胺中间体游离;所述碱为无机碱;
(4)萃取:在步骤(3)中得到的含有游离利奈唑胺中间体的溶液中加入萃取剂萃取,将游离出来的利奈唑胺中间体萃取到有机相中, 收集萃取剂,浓缩干燥后,即得利奈唑胺中间体;所述萃取剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚、甲基叔丁基醚及其混合溶剂。
2.根据权利要求1所述的制备利奈唑胺中间体的方法,其特征在于:步骤(1)中所述醇为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、异丁醇或叔丁醇;所述醚为乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃或1.4-二氧六环;所述卤代烃为二氯甲烷或氯仿;所述极性非质子溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮;所述酯为乙酸乙酯;所述烷烃为正己烷、环己烷或石油醚。
3.根据权利要求2所述的制备利奈唑胺中间体的方法,其特征在于:步骤(1)中所述有机溶剂选自乙酸乙酯、乙醚及其混合溶剂。
4.根据权利要求1所述的制备利奈唑胺中间体的方法,其特征在于:步骤(1)中所述手性酸为L-酒石酸或D-扁桃酸。
5.根据权利要求1所述的制备利奈唑胺中间体的方法,其特征在于:步骤(1)中所述消旋化合物5-氨甲基-3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-噁唑烷-2-酮与手性酸的摩尔比为1:1-1:2。
6.根据权利要求1所述的制备利奈唑胺中间体的方法,其特征在于:步骤(3)中所述碱为氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠或氢氧化钠。
7.根据权利要求1所述的制备利奈唑胺中间体的方法,其特征在于:在进行步骤(3)游离中间体的过程前,将步骤(2)中析出的手性盐通过柱层析、薄层色谱或高效液相色谱进行分离纯化。
8.根据权利要求1所述的制备利奈唑胺中间体的方法,其特征在于:步骤(1)的成盐反应和步骤(2)中的析晶过程在室温下进行;或步骤(1)中的成盐反应温度为35~40℃,步骤(2)中的析晶过程温度为-10~-20℃。
9.根据权利要求1所述的制备利奈唑胺中间体的方法,其特征在于:在进行步骤(3)游离中间体的过程前,将步骤(2)得到的手性盐置于重结晶溶剂中重结晶1~3次;所述重结晶溶剂为N,N-二甲基甲酰胺和异丙醚,所述N,N-二甲基甲酰胺和异丙醚的体积比为3:1。
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