CN104003978B - 贝他斯汀或其消旋化合物的工业化制备方法 - Google Patents
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Abstract
本申请提供了一种贝他斯汀或其消旋化合物的工业化制备方法，包括以下步骤：将2-[4-[(S)-(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶或者其消旋体溶于有机溶剂中；加入碱性缚酸剂、4-溴丁酸乙酯，搅拌升温至回流进行缩合反应；结束后冷却、过滤，有机层减压浓缩得到油状物；油状物中加入纯化水搅拌、乙酸乙酯萃取、分液，得到的有机层用碱液洗涤、干燥，滤除干燥剂后减压蒸馏得到中间体；在中间体中加入碱液水解，完成后调节至酸性，搅拌、过滤、浓缩，加入二氯甲烷搅拌、干燥，再次过滤、减压浓缩得到贝他斯汀或者其消旋化合物。使用本申请提供的方法，操作流程简化，缩短反应时间，不会发生消旋现象，具有产量高，操作简单等优点。
Description
技术领域
本发明涉及化学领域，具体而言，涉及一种贝他斯汀或其消旋化合物的工业化制备方法。
背景技术
贝他斯汀，又名倍(泊)他斯汀或者贝托司汀，其化学名称为：4-[4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]哌啶-1-基]丁酸，英文名称4-[(S)-(4-chlorophenyl)-2-pyridinylmethoxy]-1-piperidinebutanoicacid。分子式：C21H25ClN2O3，分子量：388.89。CAS:125602-71-3。结构式为如式Ⅰ所示。
贝他斯汀是临床药物苯磺酸贝他斯汀的活性成分，是日本TanabeSeiyaku公司和日本UbeIndustries公司联合开发的组胺H1受体拮抗剂，用于治疗过敏性鼻炎和荨麻疹。于2009年9月获美国FDA批准上市，本品是一口服强效和长效的组胺H1受体拮抗剂，用于治疗过敏性鼻炎和风疹。
原研厂家日本TanabeSeiyaku公司和日本UbeIndustries公司最早公布了他们的专利合成路线，JP1998237070、JP2000198784和WO9829409公开了3步合成反应制备得到贝托斯汀，即先拆分消旋体化合物得到2-[4-[(S)-(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶，然后再与溴丁酸乙酯进行缩合反应得到贝他斯汀乙酯，再水解后得到贝他斯汀化合物，经与苯磺酸成盐即得苯磺酸贝他斯汀。
贝他斯汀的工艺合成关键在于形成手性的二芳基甲醇，目前文献报道的合成方法主要有不对称还原羰基法和拆分剂拆分法。其中拆分剂拆分方法是目前不对称合成所采用的常规方法，具有可靠的实际可行性。并且反应条件比较温和，原材料易得，成本低，易操作等优点。其反应路线为：
然而根据EP0949260中的方法合成贝他斯汀，条件苛刻，不适合工业化生产。比如缩合反应中的缚酸剂需要研磨的碳酸钾，且需要不断补充研磨的碳酸钾并需要在回流条件下反应36小时。回流时间过长,容易导致2-[4-[(S)-(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶(式(Ⅱ))手性翻转，存在一定的缺陷。导致缩合反应收率低，成本居高不下。目前，国内还没有厂家能规模化地生产该贝他斯汀原料药产品。因此，优化开发本品的新型合成方法和缩合工艺具有很高的社会效益和经济效益。
发明内容
本发明提供了一种贝他斯汀或其消旋化合物的工业化制备方法，以解决上述问题。
本发明是这样实现的：
本申请提供一种贝他斯汀或其消旋化合物的工业化制备方法，所述方法包括以下步骤：
a.缩合反应：将2-[4-[(S)-(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶(式(Ⅱ))或者其消旋体溶于有机溶剂中；再加入碱性缚酸剂、4-溴丁酸乙酯(式(Ⅲ))进行缩合反应；
b.后处理：反应结束用乙酸乙酯萃取、碱液洗涤，处理得到中间体(4-[4-[(S)-(4-氯苯基)吡啶-2-基甲氧基]哌啶-1-基]丁酸乙酯或其消旋体4-[4-[(4-氯苯基)吡啶-2-基甲氧基]哌啶-1-基]丁酸乙酯)；
c.酯水解：在所述中间体中加入碱液水解，调节溶液至酸性，然后加入二氯甲烷，处理得到贝他斯汀(式(Ⅰ))或者其消旋化合物
优选的，所述步骤b具体为：反应结束后冷却、过滤去除不溶物，有机层减压浓缩处理得到油状物；所述油状物中加入纯化水搅拌，然后用乙酸乙酯萃取、分液，分液得到的有机层用碱液进行洗涤，加入干燥剂干燥，滤除干燥剂后减压蒸馏得到中间体(4-[4-[(S)-(4-氯苯基)吡啶-2-基甲氧基]哌啶-1-基]丁酸乙酯或其消旋体4-[4-[(4-氯苯基)吡啶-2-基甲氧基]哌啶-1-基]丁酸乙酯)。
优选的，所述步骤c具体为：在所述中间体中加入碱液水解，完成后调节溶液至酸性，搅拌、过滤、浓缩，然后加入二氯甲烷搅拌、干燥剂干燥，再次过滤、减压浓缩得到贝他斯汀(式(Ⅰ))或者其消旋化合物。
优选的，所述有机溶剂选自包括四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇、异丙醇、水、乙酸乙酯的常用有机溶剂；所述碱性缚酸剂选自包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氨水、二乙胺、三乙胺、乙二胺、二异丙基乙胺的常用无机碱或有机碱。
更为优选的，所述有机溶剂为丙酮；所述碱性缚酸剂为三乙胺。
优选的，所述2-[4-[(S)-(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶、所述4-溴丁酸乙酯、所述碱性缚酸剂的摩尔比为1.0:1.0～1.5:1.0～3.0。
更为优选的，所述摩尔比为1.0:1.3:3.0。
优选的，所述缩合反应的反应温度为0℃～80℃。
更为优选的，所述缩合反应的反应温度为50℃～65℃。
优选的，所述碱液为氢氧化钠溶液。
使用本申请提供的贝他斯汀或其消旋化合物的工业化制备方法，能够带来以下有益效果：
第一，快速进行缩合反应，适合使用工业化生产的缚酸剂，尤其是选择三乙胺，能很好的避免了现有技术条件下的非均相反应，保证了反应的快速进行；第二，中间体经常用的碱溶液游离后得到产品贝他斯汀；第三，在缩合过程中不生成异构体，且在使用手性异构体原料时不发生消旋现象，整个反应具有产率高，不影响构型、操作简便。
附图说明
图1示出了本申请实施例提供的贝他斯汀式(Ⅰ)的HPLC图谱(样品浓度0.1mg/ml)；
图2示出了本申请实施例提供的贝他斯汀消旋体的HPLC图谱(样品浓度2.5μg/ml)；
图3示出了本申请实施例提供的贝他斯汀式(Ⅰ)苯磺酸盐的HPLC图谱(样品浓度0.1mg/ml)；
图4示出了本申请实施例提供的贝他斯汀消旋体苯磺酸盐的HPLC图谱(样品浓度2.5μg/ml)。
具体实施方式
下面结合实施例对本申请作进一步的详细说明。可以理解的是，此处所描述的具体实施例仅用于解释本申请，而非对本申请的限定。
本申请提供一种贝他斯汀或其消旋化合物的工业化制备方法，所述方法包括以下步骤：
a.缩合反应：将2-[4-[(S)-(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶(式(Ⅱ))或者其消旋体溶于有机溶剂中；再加入碱性缚酸剂、4-溴丁酸乙酯(式(Ⅲ))进行缩合反应；
b.后处理：反应结束用乙酸乙酯萃取、碱液洗涤，处理得到中间体(4-[4-[(S)-(4-氯苯基)吡啶-2-基甲氧基]哌啶-1-基]丁酸乙酯或其消旋体4-[4-[(4-氯苯基)吡啶-2-基甲氧基]哌啶-1-基]丁酸乙酯)；
c.酯水解：在所述中间体中加入碱液水解，调节溶液至酸性，然后加入二氯甲烷，处理得到贝他斯汀(式(Ⅰ))或者其消旋化合物
优选的，所述步骤b具体为：反应结束后冷却、过滤去除不溶物，有机层减压浓缩处理得到油状物；所述油状物中加入纯化水搅拌，然后用乙酸乙酯萃取、分液，分液得到的有机层用碱液进行洗涤，加入干燥剂干燥，滤除干燥剂后减压蒸馏得到中间体(4-[4-[(S)-(4-氯苯基)吡啶-2-基甲氧基]哌啶-1-基]丁酸乙酯或其消旋体4-[4-[(4-氯苯基)吡啶-2-基甲氧基]哌啶-1-基]丁酸乙酯)。
优选的，所述步骤c具体为：在所述中间体中加入碱液水解，完成后调节溶液至酸性，搅拌、过滤、浓缩，然后加入二氯甲烷搅拌、干燥剂干燥，再次过滤、减压浓缩得到贝他斯汀(式(Ⅰ))或者其消旋化合物。
优选的，所述有机溶剂选自包括四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇、异丙醇、水、乙酸乙酯的常用有机溶剂；所述碱性缚酸剂选自包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氨水、二乙胺、三乙胺、乙二胺、二异丙基乙胺的常用无机碱或有机碱。
更为优选的，所述有机溶剂为丙酮；所述碱性缚酸剂为三乙胺。
优选的，所述2-[4-[(S)-(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶、所述4-溴丁酸乙酯、所述碱性缚酸剂的摩尔比为1.0:1.0～1.5:1.0～3.0。
更为优选的，所述摩尔比为1.0:1.3:3.0。
优选的，所述缩合反应的反应温度为0℃～80℃。
更为优选的，所述缩合反应的反应温度为50℃～65℃。
优选的，所述碱液为氢氧化钠溶液。
实施例中所用的2-[4-[(S)-(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶根据文献《中国医药工业杂志》2006,37(11),726和专利EP0949260中的合成方法制备，其余试剂均为市售。
本申请将制备方法分为两个阶段，第一阶段是制备4-[4-[(S)-(4-氯苯基)吡啶-2-基甲氧基]哌啶-1-基]丁酸乙酯，即浓缩液的主要成分；第二阶段是由4-[4-[(S)-(4-氯苯基)吡啶-2-基甲氧基]哌啶-1-基]丁酸乙酯水解制备产物贝他斯汀或其消旋化合物。
由于本申请第二阶段反应基本相同，所以实施例1-7为第一阶段反应的实施例，而第二阶段仅用实施例8简述了由中间体制备贝他斯汀的方法，而实施例9举例描述了由对应的中间体制备其消旋化合物的方法。其中，实施例1、3、4、5、6为制备贝他斯汀的中间体的制备方法，实施例2和7为相应消旋体的中间体的制备方法。
实施例1：4-[4-[(S)-(4-氯苯基)吡啶-2-基甲氧基]哌啶-1-基]丁酸乙酯的制备：
将2-[4-[(S)-(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶2kg溶解在20L丙酮中，加入4-溴丁酸乙酯1.6kg，研磨碳酸钾1.2kg，搅拌下加热到回流，反应12小时，TLC跟踪检测，待原料点消失，反应液冷却到室温，过滤去除不溶物。有机层40℃减压浓缩得到油状物。油状物中加入纯化水20L室温下搅拌0.5h，乙酸乙酯30L*3萃取，分液，有机层用5％氢氧化钠溶液11L洗涤，5kg无水硫酸钠干燥2h。滤去干燥剂，减压浓缩得到油状4-[4-[(S)-(4-氯苯基)吡啶-2-基甲氧基]哌啶-1-基]丁酸乙酯2.0kg，产率71.4％。
实施例2：4-[4-[(4-氯苯基)吡啶-2-基甲氧基]哌啶-1-基]丁酸乙酯的制备：
将2-[4-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶2kg溶解在20L乙醇中，加入4-溴丁酸乙酯1.6kg，研磨碳酸钠1.0kg，搅拌下加热到回流，反应37小时，TLC跟踪检测，待原料点消失，反应液冷却到室温，过滤去除不溶物。有机层40℃减压浓缩得到油状物。油状物中加入纯化水20L室温下搅拌0.5h，乙酸乙酯30L*3萃取，分液，有机层用5％氢氧化钠溶液11L洗涤，5kg无水硫酸钠干燥2h。滤去干燥剂，减压浓缩得到油状4-[4-[(4-氯苯基)吡啶-2-基甲氧基]哌啶-1-基]丁酸乙酯2.1kg，产率75％。
实施例3：4-[4-[(S)-(4-氯苯基)吡啶-2-基甲氧基]哌啶-1-基]丁酸乙酯的制备：
将2-[4-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶2kg溶解在20L丙酮中，加入4-溴丁酸乙酯1.6kg，碳酸钾1.0kg，水5L搅拌下加热到回流，反应7小时，TLC跟踪检测，待原料点消失，反应液冷却到室温，分液除去水层，有机层40℃减压浓缩得到油状物。油状物中加入纯化水20L室温下搅拌0.5h，乙酸乙酯30L*3萃取，分液，有机层用5％氢氧化钠溶液11L洗涤，5kg无水硫酸钠干燥2h。滤去干燥剂，减压浓缩得到油状4-[4-[(4-氯苯基)吡啶-2-基甲氧基]哌啶-1-基]丁酸乙酯2.2kg，产率78.5％。
实施例4：4-[4-[(S)-(4-氯苯基)吡啶-2-基甲氧基]哌啶-1-基]丁酸乙酯的制备：
将2-[4-[(S)-(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶2kg溶解在20L丙酮中，加入4-溴丁酸乙酯1.6kg，三乙胺0.8kg，搅拌下加热到回流，反应5小时，TLC跟踪检测，待原料点消失，反应液40℃减压浓缩得到油状物。油状物中加入纯化水20L室温下搅拌0.5h，乙酸乙酯30L*3萃取，分液，有机层用5％氢氧化钠溶液11L洗涤，5kg无水硫酸钠干燥2h。滤去干燥剂，减压浓缩得到油状4-[4-[(S)-(4-氯苯基)吡啶-2-基甲氧基]哌啶-1-基]丁酸乙酯2.5kg，产率89.3％。
实施例5：4-[4-[(S)-(4-氯苯基)吡啶-2-基甲氧基]哌啶-1-基]丁酸乙酯的制备：
同实施例4的操作，加入二异丙基乙胺0.9kg，反应时间和后处理结果与实施例4相同，收率77％。
实施例6：4-[4-[(S)-(4-氯苯基)吡啶-2-基甲氧基]哌啶-1-基]丁酸乙酯的制备：
同实施例4的操作，加入乙二胺0.5kg，反应时间和后处理结果与实施例4相同，收率70％。
实施例7：4-[4-[(4-氯苯基)吡啶-2-基甲氧基]哌啶-1-基]丁酸乙酯的制备：
将2-[4-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶20g溶解在200ml丙酮中，加入4-溴丁酸乙酯16g，三乙胺8g，搅拌下加热到回流，反应5小时，TLC跟踪检测，待原料点消失，反应液40℃减压浓缩得到油状物。油状物中加入纯化水200ml室温下搅拌0.5h，乙酸乙酯300ml*3萃取，分液，有机层用5％氢氧化钠溶液100ml洗涤，50g无水硫酸钠干燥2h。滤去干燥剂，减压浓缩得到油状4-[4-[(4-氯苯基)吡啶-2-基甲氧基]哌啶-1-基]丁酸乙酯24.5g，产率87.5％。
实施例8：贝他斯汀的制备：
将实施例4所制得的中间体4-[4-[(S)-(4-氯苯基)吡啶-2-基甲氧基]哌啶-1-基]丁酸乙酯2.5kg溶解在乙醇25L中，25℃下加入5M/L的氢氧化钠溶液1.5L，搅拌反应10h。TLC跟踪反应，待原料点消失，用5M/L盐酸缓慢调节PH到6.5-6.8，析出固体，继续搅拌约1h，过滤，约50℃减压浓缩反应液，得到油状物。油状物中加入二氯甲烷50L搅拌1h，无水硫酸钠1kg干燥1h。滤去不溶物，滤液35℃减压浓缩后得到蜡状物，45℃真空干燥6h，得到白色泡沫状固体即目标化合物1.5kg，产率91％。HPLC结果见附图1。
实施例9：贝他斯汀消旋体的制备：
将实施例7所制得的中间体4-[4-[(4-氯苯基)吡啶-2-基甲氧基]哌啶-1-基]丁酸乙酯24.5g溶解在乙醇250ml中，25℃下加入5M/L的氢氧化钠溶液15ml，搅拌反应10h。TLC跟踪反应，待原料点消失，用5M/L盐酸缓慢调节PH到6.5-6.8，析出固体，继续搅拌约1h，过滤，约50℃减压浓缩反应液，得到油状物。油状物中加入二氯甲烷500ml搅拌1h，无水硫酸钠10g干燥1h。滤去不溶物，滤液35℃减压浓缩后得到蜡状物，45℃真空干燥6h，得到白色泡沫状固体即目标化合物15.5g，产率93％。HPLC结果见附图2。
将贝他斯汀和贝他斯汀消旋体分别与苯磺酸按照已知的公开方法成盐即得苯磺酸贝他斯汀和苯磺酸贝他斯汀消旋体，HPLC测试结果见附图3和图4。
所进行的测试条件如下：
色谱柱ULTRONES-OVM手性柱；
流动相0.02mol/L磷酸二氢钾溶液-乙醇(100:16)；
流速为1.0ml/min；
检测波长225nm。
A.系统适用性测试
取苯磺酸贝他斯汀适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml约含2.5μg的溶液，摇匀，作为系统适用性溶液。精密量取系统适用性溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图(附图4)，出峰顺序为苯磺酸峰、对映体峰和贝他斯汀峰，贝他斯汀峰与对映体峰之间的分离度应不低于1.5.
B.样品测定
取样品适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml约含0.1mg的溶液(图2中样品测试浓度为2.5μg/ml),作为供试品溶液，精密量取适量，用流动相稀释制成每1ml约含1μg的溶液,作为对照溶液。取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分峰的峰高为满量程的10％～20％；再精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图(附图1～3)。
各图中相应峰已作出归属。
与现有技术相比，本反应在缩合过程中，简化了操作流程，缩短了反应时间，且不会发生消旋现象，具有产量高，操作简单等有点，有很好的应用前景。
以上所述仅为本申请的优选实施例而已，并不用于限制本申请，对于本领域的技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种贝他斯汀或其消旋化合物的工业化制备方法，所述方法包括以下步骤：
a.缩合反应：将2-[4-[(S)-(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶(式(Ⅱ))或者其消旋体溶于有机溶剂中；再加入三乙胺、4-溴丁酸乙酯(式(Ⅲ))进行缩合反应；
b.后处理：反应结束后冷却、过滤去除不溶物，有机层减压浓缩处理得到油状物；所述油状物中加入纯化水搅拌，然后用乙酸乙酯萃取、分液，分液得到的有机层用碱液进行洗涤，加入干燥剂干燥，滤除干燥剂后减压蒸馏得到中间体(4-[4-[(S)-(4-氯苯基)吡啶-2-基甲氧基]哌啶-1-基]丁酸乙酯或其消旋体4-[4-[(4-氯苯基)吡啶-2-基甲氧基]哌啶-1-基]丁酸乙酯)；
c.酯水解：在所述中间体中加入碱液水解，调节溶液至酸性，然后加入二氯甲烷，处理得到贝他斯汀(式(Ⅰ))或者其消旋化合物
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述步骤c具体为：在所述中间体中加入碱液水解，完成后调节溶液至酸性，搅拌、过滤、浓缩，然后加入二氯甲烷搅拌、干燥剂干燥，再次过滤、减压浓缩得到贝他斯汀(式(Ⅰ))或者其消旋化合物。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述有机溶剂选自包括四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇、异丙醇、水、乙酸乙酯的常用有机溶剂。
4.根据权利要求3所述的方法，其中，所述有机溶剂为丙酮。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，所述2-[4-[(S)-(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶、所述4-溴丁酸乙酯、所述碱性缚酸剂的摩尔比为1.0:1.0～1.5:1.0～3.0。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，所述摩尔比为1.0:1.3:3.0。
7.根据权利要求1所述的方法，其中，所述缩合反应的反应温度为0℃～80℃。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，所述缩合反应的反应温度为50℃～65℃。
9.根据权利要求1所述的方法，其中，所述碱液为氢氧化钠溶液。
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