CN111116556B - 一种(r)-2-[(4-氯苯基)(4-哌啶氧基)甲基]吡啶的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物技术领域，尤其涉及(R)‑2‑[(4‑氯苯基)(4‑哌啶氧基)甲基]吡啶的制备方法，该方法包括：将消旋体2‑[(4‑氯苯基)(4‑哌啶基氧基)甲基]吡啶与第一溶剂混合，再加入第一N‑酰基‑氨基酸，得到粗品；将所述粗品与第二溶剂混合，加入第二N‑酰基‑氨基酸，得到氨基酸盐粗品；将所述氨基酸盐粗品与第三溶剂混合，得到目标化合物(R)‑2‑[(4‑氯苯基)(4‑哌啶氧基)甲基]吡啶。本发明提供的(R)‑2‑[(4‑氯苯基)(4‑哌啶氧基)甲基]吡啶的制备方法，通过两次拆分和一次结晶可得到较高的光学纯度产品，并具有收率高、操作简单的特点，对提高生产效率具有重要意义。

Description

一种(R)-2-[(4-氯苯基)(4-哌啶氧基)甲基]吡啶的制备方法
技术领域
本发明属于药物技术领域，具体涉及(R)-2-[(4-氯苯基)(4-哌啶氧基)甲基]吡啶的制备方法。
背景技术
苯磺酸贝他斯汀的中文化学名称：(S)-4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶-1-基]丁酸乙酯苯磺酸盐，分子式：C21H25ClN2O3·C6H6O3S。用于治疗过敏性鼻炎、荨麻疹、皮肤疾病引起的瘙痒(湿疹·皮炎、痒疹、皮肤瘙痒症)、神经性耳眠。苯磺酸贝他斯汀是一强效和长效的组胺H1受体拮抗剂，具有血小板活化因子(PAF)拮抗剂样作用；对组胺H1受体有高度选择性，并能抑制嗜酸粒细胞浸润至外周组织，因此苯磺酸贝托斯汀对缓解鼻粘膜的炎症反应，即鼻塞较现有的药物有效。另外，苯磺酸贝他斯汀很少进入脑内，无镇静作用，抗胆碱作用与抗组胺作用相分离，其它不良反应极小，具有优良的药效学作用和临床效果，因此临床应用前景广阔。(R)-2-[(4-氯苯基)(4-哌啶氧基)甲基]吡啶是合成贝他斯汀的关键杂质，也是合成贝他斯汀及中间体手性异构体的关键中间体，它与4-卤代丁酸乙酯反应即可得贝他斯汀乙酯的手性异构体，在经水解、酸化后即可得贝他斯汀的手性异构体，因此对2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶的拆分显得至关重要。在现有的制备技术中，制备步骤繁琐，总收率较低，得到的(R)-2-[(4-氯苯基)(4-哌啶氧基)甲基]吡啶需要多次拆分和多次结晶才能达到较高的光学纯度。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的上述不足，提供一种(R)-2-[(4-氯苯基)(4-哌啶氧基)甲基]吡啶的制备方法，旨在提高获取的(R)-2-[(4-氯苯基)(4-哌啶氧基)甲基]吡啶的收率和纯度。
为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
本发明提供了(R)-2-[(4-氯苯基)(4-哌啶氧基)甲基]吡啶的制备方法，包括：
将消旋体与第一溶剂混合，再加入第一N-酰基-氨基酸，得到粗品，所述消旋体为2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶；
将所述粗品与第二溶剂混合，加入第二N-酰基-氨基酸，得到氨基酸盐粗品；
将所述氨基酸盐粗品与第三溶剂混合，得到目标化合物，所述目标化合物为(R)-2-[(4-氯苯基)(4-哌啶氧基)甲基]吡啶。
在一个实施例中，所述第一溶剂包括二氯甲烷、甲基叔丁基醚、乙醇、乙酸乙酯中的至少一种；
和/或，所述第二溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈、丙酮中的至少一种；
和/或，所述第三溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈、丙酮中的至少一种。
在一个实施例中，所述消旋体与所述第一溶剂的质量体积比为1:10～50；
和/或，所述消旋体与所述第二溶剂的质量体积比为1:10～50；
和/或，所述消旋体与所述第三溶剂的质量体积比为1:10～50。
在一个实施例中，所述第一N-酰基-氨基酸的酰基包括乙酰基、丙酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、苄氧羰基中的至少一种；
和/或，所述第一N-酰基-氨基酸的的氨基酸包括L-甲硫氨酸、L-苏氨酸，L-亮氨酸、L-苯丙氨酸、L-谷氨酸、L-缬氨酸中的至少一种；
和/或，所述第二N-酰基-氨基酸的酰基包括乙酰基、丙酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、苄氧羰基基中的至少一种；
和/或，所述第二N-酰基-氨基酸的的氨基酸包括L-蛋氨酸、L-苏氨酸，L-亮氨酸、L-苯丙氨酸、L-谷氨酸、L-缬氨酸中的至少一种。
在一个实施例中，所述消旋体与所述第一N-酰基-氨基酸的摩尔比为1:0.4～1.2；
和/或，所述消旋体与所述第二N-酰基-氨基酸的摩尔比为1:0.4～1.2。
在一个实施例中，所述将消旋体与第一溶剂混合，再加入第一N-酰基-氨基酸，得到粗品步骤包括：
将所述消旋体与所述第一溶剂混合，再加入所述第一N-酰基-氨基酸，在第一析晶温度下，降温析晶，抽滤，得到滤液；
所述滤液经酸化、萃取，水相再经碱化、萃取和浓缩后得到所述粗品。
在一个实施例中，酸化试剂包括柠檬酸、富马酸、苯磺酸、盐酸、硫酸、醋酸中的至少一种；
和/或，萃取溶剂包括甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、甲基叔丁基醚、二甲基四氢呋喃中的至少一种；
和/或，碱化试剂包括碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种。
在一个实施例中，所述第一析晶温度为0～50℃。
在一个实施例中，所述将所述粗品与第二溶剂混合，加入第二N-酰基-氨基酸，得到氨基酸盐粗品步骤包括：
将所述粗品与所述第二溶剂混合，加入所述第二N-酰基-氨基酸，然后加热溶解，得到第一溶液；
在第二析晶温度下，对所述第一溶液进行降温析晶，抽滤，洗涤和干燥后得到所述氨基酸盐粗品。
在一个实施例中，所述第二析晶温度为0～50℃。
在一个实施例中，所述将所述氨基酸盐粗品与第三溶剂混合，得到目标化合物步骤包括：
将所述氨基酸盐粗品与所述第三溶剂混合，然后加热溶解，得到第二溶液；
在第三析晶温度下，对所述第二溶液进行降温析晶，抽滤，洗涤和干燥，得到固体化合物；
所述固体化合物经碱化、萃取和浓缩后得到所述目标化合物。
在一个实施例中，所述第三析晶温度为0～50℃。
本发明提供的(R)-2-[(4-氯苯基)(4-哌啶氧基)甲基]吡啶的制备方法包括将消旋体与溶剂混合，并加入N-酰基-氨基酸，得到粗品的第一次拆分过程；将粗品与溶剂混合，加入N-酰基-氨基酸，得到氨基酸盐粗品的第两次拆分过程；将氨基酸盐粗品与溶剂混合，得到目标化合物的结晶过程。通过两次拆分和一次结晶的制备方法可得到较高的光学纯度产品，并具有收率高、操作简单的特点，对提高生产效率具有重要意义。
附图说明
图1为本发明实施例1和实施例2中2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶的手性纯度谱图；
图2为本发明实施例1制得的最终产物的手性纯度谱图；
图3为本发明实施例2制得的最终产物的手性纯度谱图。
具体实施方式
为了使本发明要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明实施例提供了一种(R)-2-[(4-氯苯基)(4-哌啶氧基)甲基]吡啶的制备方法，包括：
步骤S11：将消旋体与第一溶剂混合，再加入第一N-酰基-氨基酸，得到粗品，所述消旋体为2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶；
步骤S12：将所述粗品与第二溶剂混合，加入第二N-酰基-氨基酸，得到氨基酸盐粗品；
步骤S13：将所述氨基酸盐粗品与第三溶剂混合，得到目标化合物，所述目标化合物为(R)-2-[(4-氯苯基)(4-哌啶氧基)甲基]吡啶。
进一步地，步骤S11包括：
步骤S111：将消旋体与第一溶剂混合，再加入第一N-酰基-氨基酸，在第一析晶温度下，降温析晶，抽滤，得到滤液；
步骤S112：滤液经酸化、萃取，水相再经碱化、萃取和浓缩后得到粗品。
其中，所述第一溶剂包括二氯甲烷、甲基叔丁基醚、乙醇、乙酸乙酯中的至少一种，优选为乙酸乙酯。
所述第一N-酰基-氨基酸的酰基包括乙酰基、丙酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、苄氧羰基中的至少一种，优选为苄氧羰基。
所述第一N-酰基-氨基酸的的氨基酸包括L-甲硫氨酸、L-苏氨酸，L-亮氨酸、L-苯丙氨酸、L-谷氨酸、L-缬氨酸中的至少一种，优选为L-苯丙氨酸。
所述酸化试剂包括柠檬酸、富马酸、苯磺酸、盐酸、硫酸、醋酸中的至少一种，优选为盐酸。
所述萃取溶剂包括甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、甲基叔丁基醚、二甲基四氢呋喃中的至少一种，优选为乙酸乙酯。
所述碱化试剂包括碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种，优选为氢氧化钠。
所述消旋体与所述第一溶剂的质量体积比为1:10～50,例如可以为1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:20、1:30、1:40、1:50等，优选为1:20。当消旋体与第一溶剂的质量体积比低于10时，会降低手性纯度，当消旋体与第一溶剂的质量体积比高于50时，会降低收率。
所述消旋体与所述第一N-酰基-氨基酸的摩尔比为1:0.4～1.2，例如可以为1:0.4、1:0.45、1:0.5、1:0.6、1:0.7、1:0.8、1:0.8、1:0.9、1:1、1:1.1、1:1.2等,优选为1:0.6。当第一N-酰基-氨基酸与消旋体的摩尔比低于0.4时，会降低反应的收率，当第一N-酰基-氨基酸与消旋体的摩尔比高于0.6时，收率及手性纯度没有明显变化但成本会增加。
所述第一析晶温度为0～50℃，例如可以为0℃、1℃、2℃、3℃、4℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、40℃、50℃等，优选为15～25℃。当析晶温度较低时，会增加反应的收率，但会降低手性纯度，当析晶温度较高时，会降低反应的收率。
进一步地，步骤S12包括：
步骤S121：将所述粗品与所述第二溶剂混合，加入所述第二N-酰基-氨基酸，然后加热溶解，得到第一溶液；
步骤S122：在第二析晶温度下，对所述第一溶液进行降温析晶，抽滤，洗涤和干燥后得到所述氨基酸盐粗品。
其中，所述第二溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈、丙酮中的至少一种，优选为乙腈。
所述第二N-酰基-氨基酸的酰基包括乙酰基、丙酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、苄氧羰基基中的至少一种，优选为苄氧羰基。
所述第二N-酰基-氨基酸的的氨基酸包括L-蛋氨酸、L-苏氨酸，L-亮氨酸、L-苯丙氨酸、L-谷氨酸、L-缬氨酸中的至少一种，优选为L-蛋氨酸。
所述消旋体与所述第二溶剂的质量体积比为1:10～50,例如可以为1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:20、1:30、1:40、1:50等，优选为1:20。当消旋体与第二溶剂的质量体积比低于10时，会降低手性纯度，当消旋体与第二溶剂的质量体积比高于50时，会降低收率。
所述消旋体与所述第二N-酰基-氨基酸的摩尔比为1:0.4～1.2，例如可以为1:0.4、1:0.45、1:0.5、1:0.6、1:0.7、1:0.8、1:0.8、1:0.9、1:1、1:1.1、1:1.2等,优选为1:0.6。当第二N-酰基-氨基酸与消旋体的摩尔比低于0.4时，会降低反应的收率，当第二N-酰基-氨基酸与消旋体的摩尔比高于0.6时，收率及手性纯度没有明显变化但成本会增加。
所述第二析晶温度为0～50℃，例如可以为0℃、1℃、2℃、3℃、4℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、40℃、50℃等，优选为15～25℃。当析晶温度较低时，会增加反应的收率，但会降低手性纯度，当析晶温度较高时，会降低反应的收率。
进一步地，步骤S13包括：
步骤S131：将所述氨基酸盐粗品与所述第三溶剂混合，然后加热溶解，得到第二溶液；
步骤S132：在第三析晶温度下，对所述第二溶液进行降温析晶，抽滤，洗涤和干燥，得到固体化合物；
步骤S133：所述固体化合物经碱化、萃取和浓缩后得到所述目标化合物。
其中，所述第三溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈、丙酮中的至少一种，优选为乙腈。
所述消旋体与所述第三溶剂的质量体积比为1:10～50,例如可以为1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:20、1:30、1:40、1:50等，优选为1:20。当消旋体与第三溶剂的质量体积比低于10时，会降低手性纯度，当消旋体与第三溶剂的质量体积比高于50时，会降低收率。
所述第三析晶温度为0～50℃，例如可以为0℃、1℃、2℃、3℃、4℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、40℃、50℃等，优选为15～25℃。当析晶温度较低时，会增加反应的收率，但会降低手性纯度，当析晶温度较高时，会降低反应的收率。
本发明提供的(R)-2-[(4-氯苯基)(4-哌啶氧基)甲基]吡啶的制备方法包括将消旋体与溶剂混合，并加入N-酰基-氨基酸，得到粗品的第一次拆分过程；将粗品与溶剂混合，加入N-酰基-氨基酸，得到氨基酸盐粗品的第两次拆分过程；将氨基酸盐粗品与溶剂混合，得到目标化合物的结晶过程。通过两次拆分和一次结晶的制备方法可得到较高的光学纯度产品，并具有收率高、操作简单的特点，对提高生产效率具有重要意义。
本发明先后进行过多次试验，现举一部分试验结果作为参考，对发明进行进一步详细描述，下面结合具体实施例进行详细说明。
实施例1
步骤S201:将2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶(20.00g,66.05mmol,1.0eq.)和乙酸乙酯(800mL)加入反应瓶，再加入N-乙酰基-L-苯丙氨酸(8.22g,39.63mmol,0.6eq.)，加热搅拌至全溶，自然冷却降温至15～25℃，搅拌反应至少10小时，当有大量白色固体析出时，过滤，滤饼用50mL乙酸乙酯淋洗，收集滤液。将滤液加入到反应瓶中，加入100mL水，再加入2N盐酸调节pH值＝3～4，加入100mL乙酸乙酯萃取，分液，收集水相到反应瓶中，加入5N氢氧化钠溶液调节pH值＝10-11，加入100mL乙酸乙酯萃取，分液，收集有机相并分别用水100mL和食盐水100mL洗涤，分液，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，减压浓缩除去溶剂，得到粗品油状物。2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶的手性纯度谱图如图1所示。
步骤S202:将步骤S401中得到的粗品油状物加入到反应瓶中，加入400mL乙腈，再加入N-苄氧羰基-L-蛋氨酸(11.22g,39.63mmol,0.6eq.)，加热搅拌至全溶，自然冷却降温至15～25℃，搅拌反应至少10小时，当有大量白色固体析出时，过滤，滤饼用50mL乙腈淋洗，收集滤饼。然后在温度为50℃的条件下鼓风干燥8小时，得到白色固体。
步骤S203:将步骤S402中得到的白色固体加入到反应瓶中，加入400mL乙腈，加热搅拌至全溶，自然冷却降温至40℃搅拌1小时后，当有大量白色固体析出时，再次自然降温至15～25℃，搅拌反应至少10小时，过滤，滤饼用50mL乙腈淋洗，收集滤饼。50℃鼓风干燥8小时，得白色固体，将白色固体加入到反应瓶中，加入100mL水，搅拌，再加入2N盐酸调节pH值＝3～4，加入100mL乙酸乙酯萃取，分液，收集水相到反应瓶中，加入5N氢氧化钠溶液调节pH值＝10-11，加入100mL乙酸乙酯萃取，分液，收集有机相并分别用100mL水和100mL食盐水洗涤，分液，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，减压浓缩除去溶剂，得到7.0g黄色油状物(R)-2-[(4-氯苯基)(4-哌啶氧基)甲基]吡啶，总收率35.0％，光学纯度99.2％，其手性纯度谱图如图2所示。
图1和图2中化合物的纯度检测方式均为：以YMC-Triart C8(4.6×250mm，5μm)为色谱柱，220nm为检测波长，pH 5.0磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾6.8g，加水1000ml使溶解，用磷酸调节pH值至5.0，加戊烷磺酸钠1.0g振摇使溶解，即得)-乙腈＝80:20为流动相进行高效液相分析。
实施例2
步骤S301:将2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶(150.00g,0.50mol,1.0eq.)和乙酸乙酯(6L)加入反应瓶，再加入N-乙酰基-L-苯丙氨酸(62.17g,0.30mol,0.6eq.)，加热搅拌至全溶，自然冷却降温至15～25℃，搅拌反应至少10小时，当有大量白色固体析出时，过滤，滤饼用50mL乙酸乙酯淋洗，收集滤液。将滤液加入到反应瓶中，加入500mL水，再加入2N盐酸调节pH值＝3～4，加入500mL乙酸乙酯萃取，分液，收集水相到反应瓶中，加入5N氢氧化钠溶液调节pH值＝10-11，加入500mL乙酸乙酯萃取，分液，收集有机相并分别用500mL水和500mL食盐水洗涤，分液，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，减压浓缩除去溶剂，得到粗品油状物。2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶的手性纯度谱图如图1所示。
步骤S302:将步骤S501中得到的粗品油状物加入到反应瓶中，加入乙腈(3L)，加入N-苄氧羰基-L-蛋氨酸(85.00g,0.30mol,0.6eq.)，加热搅拌至全溶，自然冷却降温至15～25℃搅拌反应至少10小时，大量白色固体析出，过滤，滤饼用300mL乙腈淋洗，收集滤饼。然后在温度为50℃的条件下鼓风干燥8小时，得到白色固体。
步骤S303:将步骤S502中得到的白色固体加入到反应瓶中，加入乙腈(2500mL)，加热搅拌至全溶，自然冷却降温至40℃搅拌1小时后，当有大量白色固体析出时，再次自然降温至15～25℃搅拌反应至少10小时，过滤，滤饼用300mL乙腈淋洗，收集滤饼。50℃鼓风干燥8小时，得白色固体，将白色固体加入到反应瓶中，加入水1000mL，搅拌，再加入2N盐酸调节pH值＝3～4，加入乙酸乙酯500mL萃取，分液，收集水相到反应瓶中，加入5N氢氧化钠溶液调节pH值＝10-11，加入乙酸乙酯500mL萃取，分液，收集有机相并分别用水500mL和食盐水500mL洗涤，分液，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，减压浓缩除去溶剂，得到57.3g黄色油状物(R)-2-[(4-氯苯基)(4-哌啶氧基)甲基]吡啶，总收率38.2％，光学纯度99.56％，其手性纯度谱图如图3所示。
图1和图3中化合物的纯度检测方式均为：以YMC-Triart C8(4.6×250mm，5μm)为色谱柱，220nm为检测波长，pH 5.0磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾6.8g，加水1000ml使溶解，用磷酸调节pH值至5.0，加戊烷磺酸钠1.0g振摇使溶解，即得)-乙腈＝80:20为流动相进行高效液相分析。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种(R)-2-[(4-氯苯基)(4-哌啶氧基)甲基]吡啶的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：
将消旋体与第一溶剂混合，再加入第一N-酰基-氨基酸，在第一析晶温度下，降温析晶，抽滤，得到滤液；滤液经酸化、萃取，水相再经碱化、萃取和浓缩后得到粗品；所述消旋体为2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶；
将所述粗品与第二溶剂混合，加入第二N-酰基-氨基酸，然后加热溶解，得到第一溶液；在第二析晶温度下，对所述第一溶液进行降温析晶，抽滤，洗涤和干燥后得到氨基酸盐粗品；
将所述氨基酸盐粗品与第三溶剂混合，然后加热溶解，得到第二溶液；在第三析晶温度下，对所述第二溶液进行降温析晶，抽滤，洗涤和干燥，得到固体化合物；所述固体化合物经碱化、萃取和浓缩后得到目标化合物；所述目标化合物为(R)-2-[(4-氯苯基)(4-哌啶氧基)甲基]吡啶；
所述第一溶剂为二氯甲烷、甲基叔丁基醚、乙醇、乙酸乙酯中的至少一种；
所述第二溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈、丙酮中的至少一种；
所述第三溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈、丙酮中的至少一种；
所述消旋体与所述第一溶剂的质量体积比为1:10～50；
所述消旋体与所述第二溶剂的质量体积比为1:10～50；
所述消旋体与所述第三溶剂的质量体积比为1:10～50；
所述第一N-酰基-氨基酸为N-乙酰基-L-苯丙氨酸；
所述第二N-酰基-氨基酸为N-苄氧羰基-L-蛋氨酸。
2.如权利要求1所述的(R)-2-[(4-氯苯基)(4-哌啶氧基)甲基]吡啶的制备方法，其特征在于，所述消旋体与所述第一N-酰基-氨基酸的摩尔比为1:0.4～1.2；
和/或，所述消旋体与所述第二N-酰基-氨基酸的摩尔比为1:0.4～1.2。
3.如权利要求1所述的(R)-2-[(4-氯苯基)(4-哌啶氧基)甲基]吡啶的制备方法，其特征在于，所述酸化试剂为柠檬酸、富马酸、苯磺酸、盐酸、硫酸、醋酸中的至少一种；
和/或，所述萃取溶剂为甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、甲基叔丁基醚、二甲基四氢呋喃中的至少一种；
和/或，所述碱化试剂为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种。
4.如权利要求1所述的(R)-2-[(4-氯苯基)(4-哌啶氧基)甲基]吡啶的制备方法，其特征在于，所述第一析晶温度为0～50℃。
5.如权利要求1所述的(R)-2-[(4-氯苯基)(4-哌啶氧基)甲基]吡啶的制备方法，其特征在于，所述第二析晶温度为0～50℃。
6.如权利要求1所述的(R)-2-[(4-氯苯基)(4-哌啶氧基)甲基]吡啶的制备方法，其特征在于，所述第三析晶温度为0～50℃。
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Denomination of invention: A preparation method for (R) -2- [(4-chlorophenyl) (4-piperidyloxy) methyl] pyridine

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Pledgee: Industrial Bank Co.,Ltd. Beijing Pinggu Branch

Pledgor: BEIJING XINKAIYUAN PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY CO.,LTD.

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