CN101679369A - 贝他斯汀的制备方法及其中所用的中间体 - Google Patents

贝他斯汀的制备方法及其中所用的中间体 Download PDF

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CN101679369A CN200880019735A CN200880019735A CN101679369A CN 101679369 A CN101679369 A CN 101679369A CN 200880019735 A CN200880019735 A CN 200880019735A CN 200880019735 A CN200880019735 A CN 200880019735A CN 101679369 A CN101679369 A CN 101679369A
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金元政
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Abstract

本发明提供了式(I)的贝他斯汀的立体特异性制备方法及其中所用的式(II)－(IV)的新型中间体。本发明的方法包括：在有机溶剂中，在碱存在下，使(RS)－4－[(4－氯苯基)(吡啶－2－基)甲氧基]哌啶与4－卤代(氯代、溴代或碘代)丁酸l－薄荷酯反应，生成式(II)的(RS)－贝他斯汀l－薄荷酯，使式(II)的化合物在有机溶剂中与N－苄氧羰基L－天冬氨酸反应，以诱导式(III)的贝他斯汀l－薄荷酯·N－苄氧羰基L－天冬氨酸的选择性沉淀，过滤步骤2)中形成的沉淀物，以分离式(III)的化合物，用碱处理式(III)的化合物以释放式(IV)的贝他斯汀l－薄荷酯，和在碱存在下水解式(IV)的化合物。本发明方法可以高收率提供具有不低于99.5％的光学纯度的贝他斯汀，并因此可以用于抗组胺剂和抗过敏剂的开发。

Description

贝他斯汀的制备方法及其中所用的中间体
技术领域
本发明涉及贝他斯汀的立体特异性制备方法及其中所用的中间体。
背景技术
式(I)中的具有光学活性的贝他斯汀，(+)-(S)-4-{4-[(4-氯苯基)-(吡啶-2-基)甲氧基]哌啶基}丁酸，是一种选择性抗组胺剂，正如在JP 1998-237070中所披露的。
JP1998-237070和JP2000-198784披露了如反应式1中所示的贝他斯汀的制备方法，它包括通过使(RS)-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基]哌啶(化合物a)和具有光学活性的(2R，3R)-2-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-3-(2-硝基-5-氯苯硫基)丙酸(化合物b)反应而进行光学拆分，经由化合物c获得左旋异构体(S)-(-)-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基]哌啶(化合物d)；并由此制备贝他斯汀。
反应式1
Figure G2008800197351D00021
然而，由于需要制备化合物b，上述方法是复杂的和不经济的。
JP 2000-198784记载了光学拆分外消旋(RS)-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基]哌啶(反应式1中的化合物a)的方法，其中使用了N-乙酰基-L-苯丙氨酸、N-乙酰基-L-亮氨酸、N-苄氧羰基-L-苯丙氨酸、N-苄氧羰基-L-缬氨酸、N-苄氧羰基-L-苏氨酸或N-苄氧羰基-L-丝氨酸等，但由此得到的产品的产量和光学纯度不令人满意。
与此同时，JP 1998-237069描述了通过沉淀光学拆分的(S)-(-)-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基]哌啶(化合物c)后残留在滤液中的(R)-(+)-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基]哌啶的外消旋过程来回收(RS)-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基]哌啶(化合物a)的方法。不过，这种外消旋过程在碱存在下丁醇中需要高温条件，这样并不是有效的。
本发明人一直努力开发一种改进的立体特异性地制备贝他斯汀的方法，并发现通过其中利用新型中间体如(RS)-贝他斯汀l-薄荷酯、(S)-贝他斯汀l-薄荷酯·N-苄氧羰基L-天冬氨酸和贝他斯汀l-薄荷酯的方法能够以高收率制备高光学纯度的贝他斯汀。
发明内容
因此，本发明的一个目的是提供以高度立体特异性的方式制备高光学纯度的贝他斯汀的有效方法。
本发明的另一个目的就是提供用于上述方法的新型的中间体。
具体实施方式
依照本发明，提供了制备式(I)的贝他斯汀的方法，其包括如下步骤：
1)在有机溶剂中，在碱存在下，使(RS)-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基]哌啶与4-卤代(氯代、溴代或碘代)丁酸l-薄荷酯反应生成式(II)的(RS)-贝他斯汀l-薄荷酯；
2)使式(II)的化合物在有机溶剂中与N-苄氧羰基L-天冬氨酸反应，以诱导选择性地沉淀式(III)的贝他斯汀l-薄荷酯·N-苄氧羰基L-天冬氨酸；
3)过滤步骤2)中形成的沉淀物，以分离式(III)的化合物；
4)用碱处理式(III)的化合物以释放式(IV)的贝他斯汀l-薄荷酯；和
5)在碱存在下水解式(IV)的化合物。
Figure G2008800197351D00041
下面详细说明本发明方法的每个步骤。
步骤1)外消旋(RS)-贝他斯汀l-薄荷酯的制备
在反应步骤1)中，使根据第4,929,618号美国专利所记载的方法或其他类似方法制备的(RS)-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基]哌啶(见反应式1中的化合物a)在碱存在下在有机溶剂中与4-卤代丁酸l-薄荷酯(卤代是氯代、溴代或碘代)，以生成式(II)的(RS)-贝他斯汀l-薄荷酯。
步骤1)中使用的有机溶剂可以是丙酮、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、苯、甲苯或N，N-二甲基甲酰胺。4-卤代丁酸l-薄荷酯的使用量可以是基于(RS)-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基]哌啶的1-1.5当量。所述碱可以是三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠，并以基于4-卤代丁酸l-薄荷酯的1-3当量的量使用。在0℃至溶剂回流温度的温度下进行反应。
步骤2)贝他斯汀l-薄荷酯·N-苄氧羰基L-天冬氨酸的制备(光学拆分)
在反应步骤2)中，将在步骤1)中获得的式(II)的(RS)-贝他斯汀l-薄荷酯在有机溶剂中与N-苄氧羰基L-天冬氨酸反应，以诱导式(III)的贝他斯汀l-薄荷酯·N-苄氧羰基L-天冬氨酸的选择性沉淀。
基于(RS)-贝他斯汀l-薄荷酯，以0.5-2.0当量、优选1-1.2当量的量使用N-苄氧羰基L-天冬氨酸。有机溶剂可以是乙腈、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、乙醚或它们的混合物，优选乙酸甲酯或乙酸乙酯。每1克(RS)-贝他斯汀l-薄荷酯使用3-30ml的有机溶剂。10℃-60℃下进行反应，冷却反应混合物至5℃-20℃。可以通过简单的过滤分离式(III)的沉淀盐。
步骤3)和4)贝他斯汀l-薄荷酯的制备
用碱处理贝他斯汀l-薄荷酯·N-苄氧羰基L-天冬氨酸，以仅释放式(IV)的贝他斯汀l-薄荷酯。
弱碱如碳酸氢钠和碳酸氢钾可作为碱用在这一步骤中。该反应可以在pH 7.5-9.0下在水和有机溶剂的混合溶液中进行，所述有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿和乙醚。
步骤5)贝他斯汀的制备
在反应步骤5)中，在碱存在下水解式(IV)的贝他斯汀l-薄荷酯以生成贝他斯汀。
基于贝他斯汀l-薄荷酯，可使用1-5当量的量的氢氧化钠、氢氧化钾等。
在10℃-60℃的温度下，在水和有机溶剂的混合物中进行此水解反应，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈和四氢呋喃。优选水和有机溶剂的混合比为1∶0.05-1∶20。
此外，本发明可进一步包括以下步骤：在过滤反应步骤2)中沉淀的式(III)的贝他斯汀l-薄荷酯·N-苄氧羰基L-天冬氨酸后从滤液中回收富含(R)-异构体的贝他斯汀l-薄荷酯，及用酸处理回收的物质以获得完全外消旋化的式(II)的(RS)-贝他斯汀l-薄荷酯。
为了从滤液中回收富含(R)-异构体的贝他斯汀l-薄荷酯，向滤液中加入水，并通过加入弱碱如碳酸氢钠和碳酸氢钾调节pH值到7.5-9.0。然后，依照常规方法，使用有机溶剂从中萃取所需的产品。
然后，在选自乙腈、甲醇、乙醇和异丙醇的有机溶剂中，在60℃到溶剂回流温度的温度下，用如乙酸、丙酸和苯磺酸的有机酸处理，将富含(R)-异构体的贝他斯汀l-薄荷酯转化成完全外消旋化的(RS)-贝他斯汀l-薄荷酯。基于富含(R)-异构体的贝他斯汀l-薄荷酯，使用3-15当量的有机酸。如果乙酸作为有机酸使用，有机溶剂的使用可以被省略。优选地，反应时间在12个小时内。
依据任何已知的方法，根据本发明方法制备的贝他斯汀可以被转化成药学上可接受的盐如苯磺酸盐和钙盐(例如，见第1998-237070号日本专利公开和第2007-33756号韩国专利申请)。
此外，本发明提供了用于上述制备方法中的新型中间体，即式(II)的(RS)-贝他斯汀l-薄荷酯、式(III)的贝他斯汀l-薄荷酯·N-苄氧羰基L-天冬氨酸和式(IV)的贝他斯汀l-薄荷酯。
Figure G2008800197351D00071
参照下面的实施例详细说明本发明，这仅仅为了说明发明，而非限制本发明的范围。
正如上面所讨论的，本发明利用新型中间体如(RS)-贝他斯汀l-薄荷酯、贝他斯汀l-薄荷酯·N-苄氧羰基L-天冬氨酸和贝他斯汀l-薄荷酯以制备贝他斯汀的方法能够以高收率提供具有不低于99.5％的光学纯度的贝他斯汀，且因此可用于抗组胺剂和抗过敏剂的开发。
参考实施例：化合物光学纯度的测定
为了计算在实施例中记载的每种化合物的光学纯度，在下面的条件下进行色谱分离化合物的每种异构体。根据公式1，从每种异构体的分析结果来计算光学纯度。
1)分析贝他斯汀光学纯度的条件
检测器：紫外吸收分光光度计(检测波长：225nm)
色谱柱：YMC手性β-CD(4.6×250mm，5μm)
流动相：甲醇/醋酸铵缓冲液＝45/55(v/v′，％)
流速：0.8ml/min
2)分析贝他斯汀l-薄荷酯光学纯度的条件
检测器：紫外吸收分光光度计(检测波长：230nm)
色谱柱：ULTRON ES-OVM(4.6×250mm，5μm)
流动相：乙腈/0.02M磷酸二氢钾＝15/85(v/v′，％)
流速：1.0ml/min
公式1
光学纯度(％)＝Ps/(Ps+PR)×100
(Ps代表贝他斯汀或贝他斯汀l-薄荷酯的峰面积，和PR表示每个相应的(R)-异构体的峰面积，两者都是从色谱分析获得。)
制备例1：4-溴代丁酸l-薄荷酯的制备
将14.6g 1-薄荷醇和14.8ml吡啶溶解于150ml二氯甲烷中，将17.0g 4-溴丁酰基氯溶于20ml的二氯甲烷所得的溶液慢慢滴加到其中，并将所得的混合物室温搅拌1小时。用100ml水洗涤反应混合物，减压去除溶剂，以获取油状的标题化合物27g(97％)。
1H-NMR(DMSO-d6，ppm)：δ4.7(m，1H)，3.5(t，2H)，2.5(t，2H)，2.2(m，2H)，2.0(m，1H)，1.9(m，1H)，1.7(m，2H)，1.5(m，1H)，1.3(m，1H)，1.1(m，3H)，0.9(d，6H)，0.7(d，3H)。
IR(KBr，cm-1)：2956，2928，2870，1729，1456，1370，1251，1205，1177，1129，984.
制备例2：4-氯代丁酸l-薄荷酯的制备
将1.0g的1-薄荷醇和1.0ml吡啶溶解于5.0ml二氯甲烷中，将0.7ml 4-氯丁酰基氯溶于5.0ml的二氯甲烷所得的溶液慢慢滴加到其中，并将所得的混合物室温搅拌1小时。用20ml水洗涤反应混合物，减压去除溶剂，以获取油状的标题化合物1.6g(99％)。
1H-NMR(DMSO-d6，ppm)：δ4.7(m，1H)，3.6(t，2H)，2.5(t，2H)，2.1(m，2H)，2.0(m，1H)，1.9(m，1H)，1.7(m，2H)，1.5(m，1H)，1.4(m，1H)，1.2(m，3H)，0.9(d，6H)，0.8(d，3H).
IR(KBr，cm-1)：2956，2929，2869，1729，1456，1386，1371，1308，1204，1177，1010，984，964，913.
实施例1：外消旋(RS)-贝他斯汀l-薄荷酯(式(II)的化合物)的制备
将24.0g(RS)-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基]哌啶溶解在240ml丙酮中，依次向其中加入27.0g制备例1中得到的4-溴代丁酸l-薄荷酯和18.3gK2CO3，将所得的混合物回流7小时。过滤反应混合物以去除不溶性固体，减压从滤液中去除溶剂，获得油状的标题化合物42.0g(99％)。
1H NMR(DMSO-d6，ppm)：δ8.5(m，1H)，7.7(t，1H)，7.5(d，1H)，7.4(d，2H)，7.3(m，2H)，7.2(m，1H)，5.6(s，1H)，4.7(m，1H)，3.5(br.s，1H)，2.7(m，2H)，2.3(m，4H)，2.1(m，1H)，2.0-1.6(m，11H)，1.5(m，1H)，1.4(m，1H)，1.2(m，3H)，0.9(d，6H)，0.7(d，3H).
IR(KBr，cm-1)：2952，2869，2810，1727，1588，1489，1468，1455，1370，1187，1086，984，807，768，749.
实施例2：外消旋(RS)-贝他斯汀l-薄荷酯(式(II)的化合物)的制备
将1.0g制备例2中获得的4-氯丁酸l-薄荷酯和1.25g碘化钠加入到甲基异丁基酮中，并将混合物回流5小时。向所得的混合物中依次加入1.0g的(RS)-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基]哌啶和1.7g碳酸钾，随后回流1小时。然后，加入15ml水和30ml乙酸乙酯到反应混合物进行萃取。从中分离并减压浓缩有机层，以获取油状的标题化合物1.8g(99％)。
实施例3：贝他斯汀l-薄荷酯·N-苄氧羰基L-天冬氨酸(式(III)的化合物)的制备
将90.0g实施例1制备得到的(RS)-贝他斯汀l-薄荷酯溶解在900ml乙酸乙酯中，向其中加入45.7g的N-苄氧羰基L-天冬氨酸，将所得的混合物室温搅拌12小时。过滤并干燥形成的固体沉淀物，得到白色晶体化合物48.2g(收率：71％，光学纯度：89.7％)。
将45.0g如此得到的化合物加入到450ml乙酸乙酯中，加热充分溶解所得混合物。将溶液慢慢冷却至室温，搅拌12小时，以诱导固体沉淀。过滤干燥固体，获得白色结晶化合物39.2g(收率：87％，光学纯度：96.7％)。
重复上述过程，从乙酸乙酯中重结晶36.0g如此获得的粗产品以获得白色晶体状的标题化合物32.8g(收率：91％，光学纯度：99.5％)。
比旋光度：[α]D 24-15.2(c＝1.0，甲醇)
熔点：108-110℃(降解)
1H-NMR(DMSO-d6，ppm)：δ8.5(d，1H)，7.8(t，1H)，7.5(d，1H)，7.4-7.2(m，10H)，7.2(m，1H)，5.6(s，1H)，5.0(s，2H)，4.5(m，1H)，4.1(m，1H)，3.5(br.s，1H)，2.9(br.m，2H)，2.6-2.3(m，5H)，2.2(t，2H)，1.9-1.6(m，11H)，1.5(m，1H)，1.4(m，1H)，1.0(m，3H)，0.9(d，6H)，0.7(d，3H).
IR(KBr，cm-1)：3412，2956，2928，2870，1725，1592，1491，1455，1435，1389，1227，1191，1068，960，772，696，673.
实施例4：贝他斯汀l-薄荷酯·N-苄氧羰基L-天冬氨酸(式(III)的化合物)的制备
将90.0g实施例1中得到的(RS)-贝他斯汀l-薄荷酯溶解在900ml乙酸乙酯中，将45.7g的N-苄氧羰基L-天冬氨酸加入到其中，并在溶剂的沸点加热以溶解所得的混合物。将溶液慢慢冷却至室温，搅拌12小时，以诱导固体沉淀。过滤并干燥固体，以获得白色晶体状的标题化合物47.5g(收率：70％，光学纯度：95.2％)。
实施例5：贝他斯汀l-薄荷酯·N-苄氧羰基L-天冬氨酸(式(III)的化合物)的制备
将90.0g的实施例1得到的(RS)-贝他斯汀l-薄荷酯溶解在900ml乙酸乙酯中，将45.7g的N-苄氧羰基L-天冬氨酸加入到其中，并在溶剂的沸点加热以溶解所得的混合物。将所得溶液慢慢冷却至室温，加入0.5g实施例3中获得的贝他斯汀l-薄荷酯·N-苄氧羰基L-天冬氨酸，搅拌12小时。过滤并干燥如此形成的沉淀物，以获得白色晶体状的标题化合物49.5g(收率：73％，光学纯度：95.3％)。
实施例6：贝他斯汀l-薄荷酯(式(IV)的化合物)的制备
将30g实施例3中得到的贝他斯汀l-薄荷酯·N-苄氧羰基L-天冬氨酸与300ml乙酸乙酯和200ml水混合，用饱和碳酸氢钠调节所得的混合物的pH值到8.0以诱导相分离。然后，分离有机层并减压从中去除溶剂，以获得油状的标题化合物19.5g(收率：98％，光学纯度：99.5％)。
1H-NMR(DMSO-d6，ppm)：δ8.5(m，1H)，7.7(t，1H)，7.5(d，1H)，7.4(d，2H)，7.3(m，2H)，7.2(m，1H)，5.6(s，1H)，4.7(m，1H)，3.5(br.s，1H)，2.7(m，2H)，2.3(m，4H)，2.1(m，1H)，2.0-1.6(m，11H)，1.5(m，1H)，1.4(m，1H)，1.2(m，3H)，0.9(d，6H)，0.7(d，3H).
IR(KBr，cm-1)：2953，2869，2811，1728，1588，1489，1469，1456，1434，1370，1253，1188，1108，1086，1015，984，807，768，749，615.
实施例7：贝他斯汀的制备
将15.0g实施例6中获得的贝他斯汀l-薄荷酯溶解于50ml乙醇和50ml水的混合物中，向其中加入3.4g氢氧化钠，将所得的混合物室温搅拌10小时。加水后，用乙醚洗涤所产生的混合物，向其中加入30ml的3N HCl到水溶液，并用二氯甲烷萃取。减压处理如此得到的有机层以从中去除溶剂。结果获得泡沫状的标题化合物10.2g(收率：92％，光学纯度：99.5％)。
1H-NMR(CDCl3，ppm)：δ8.6(d，1H)，7.7(t，1H)s，7.4(d，1H)，7.4～7.2(m，5H)，5.6(s，1H)，3.8(br.s，1H)，3.0(t，2H)，2.5(m，2H)，2.3(m，2H)，1.9(m，4H).
实施例8：贝他斯汀苯磺酸盐的制备
将4.0g实施例7中获得的贝他斯汀溶解于40ml乙腈中，向其中加入1.5g苯磺酸一水化物。向所得的混合物加入0.05g根据第6,307,052号美国专利所描述的方法制备的贝他斯汀苯磺酸盐，随后室温搅拌12小时。过滤固体，从而获得浅白色结晶粉末状的标题化合物3.0g(收率：64％，光学纯度：99.5％)。
熔点：161-163℃
水：0.2％(Karl-Fischer水含量测定)
1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.2(bs，1H)，8.5(d，1H)，7.8(t，1H)，7.6(m，3H)，7.4(m，4H)，7.3(m，4H)，5.7和，1H)，3.7(bs，2H)，3.3(bs，3H)，3.1(bs，2H)，2.3(t，2H)，2.2(m，1H)，2.0(m，1H)，1.8(m，3H)，1.7(m，1H).
IR(KBr，cm-1)：3422，2996，2909，2735，2690，2628，1719，1592，1572，1488，1470，1436，1411，1320，1274，1221，1160，1123，1066，1031，1014，996，849，830，771，759，727，693，612，564.1.
实施例9：贝他斯汀钙盐的制备
将4.0g实施例7中所得的贝他斯汀与2.2ml的5N氢氧化钠水溶液和20ml水混合，将溶解1.6g氯化钙于20ml水中所得的溶液慢慢滴加于其中，并将所得的混合物室温搅拌12小时。过滤所得固体，以获得白色结晶性粉末状的标题化合物3.62g(收率：86％，光学纯度：99.5％)。
水：4.4％(Karl-Fischer水含量测定，二水化物的理论值4.23％)
熔点：238-240℃(降解)
1H-NMR(DMSO-d6，ppm)：δ8.4(d，1H)，7.8(t，1H)，7.5(d，1H)，7.4(m，4H)，7.2(t，2H)，5.6(s，1H)，3.5(m，1H)，2.6(m，2H)，2.2(t，2H)，1.9(m，4H)，1.8(m，2H)，1.6(m，4H).
IR(KBr，cm-1)：3338，2945，2825，1589，1562，1490，1471，1432，1412.9，1308，1116，1092，1061，1014，994，808，776，750.
实施例10：外消旋(RS)-贝他斯汀l-薄荷酯(式(II)的化合物)的制备
向过滤实施例5中的沉淀物后所得的滤液中加入600ml水，利用碳酸氢钠调节所得的混合物的pH值到8.0。然后，从中分离并浓缩有机层，以获取57g的油状的富含(R)-异构体的贝他斯汀l-薄荷酯((R)-异构体∶(S)-异构体＝76∶24)。
在60ml醋酸中溶解如此获得的富含(R)-异构体的贝他斯汀l-薄荷酯并回流3小时，然后向其中加入500ml的水和500ml的乙酸乙酯。从中分离有机层，用水和饱和碳酸氢钠洗涤，减压浓缩获得油状的标题化合物51g(收率：90％，(S)-异构体∶(R)-异构体＝49.9∶50.1)。
实施例11：贝他斯汀l-薄荷酯·N-苄氧羰基L-天冬氨酸(式(III)的化合物)的制备
将30.0g实施例10中所得的(RS)-贝他斯汀l-薄荷酯溶于300ml乙酸乙酯中，向其中加入15.2g的N-苄氧羰基L-天冬氨酸，并在溶剂的沸点加热以溶解所得的混合物。将溶液慢慢冷却至室温，搅拌12小时以诱导固体沉淀。过滤并干燥固体，以获得白色结晶状的标题化合物15.4g(收率：68％，光学纯度：95.6％)。
虽然本发明已就上述具体的实施方案做了说明，应该承认，本领域技术人员能够在所附的权利要求书所限定的本发明的范围内对本发明做出各种修改和变动。

Claims (15)

1.制备式(I)的贝他斯汀的方法，其包括以下步骤：
1)在有机溶剂中，在碱存在下，使(RS)-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基]哌啶与4-卤代丁酸l-薄荷酯反应，生成式(II)的(RS)-贝他斯汀l-薄荷酯，其中所述卤代为氯代、溴代或碘代；
2)使式(II)的化合物在有机溶剂中与N-苄氧羰基L-天冬氨酸反应，以诱导式(III)的贝他斯汀l-薄荷酯·N-苄氧羰基L-天冬氨酸的选择性沉淀；
3)过滤步骤2)中形成的沉淀物，以分离式(III)的化合物；
4)用碱处理式(III)的化合物以释放式(IV)的贝他斯汀l-薄荷酯；和
5)在碱存在下水解式(IV)的化合物
Figure A2008800197350002C1
Figure A2008800197350003C1
2.如权利要求1所述的方法，其中步骤1)中使用的溶剂选自丙酮、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、苯、甲苯和N，N-二甲基甲酰胺。
3.如权利要求1所述的方法，其中基于(RS)-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基]哌啶，步骤1)中4-卤代丁酸l-薄荷酯的用量为1-1.5当量。
4.如权利要求1所述的方法，其中步骤1)中使用的碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾和碳酸氢钠。
5.如权利要求1所述的方法，其中步骤2)中使用的有机溶剂选自乙腈、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、醋酸异丙酯和乙醚。
6.如权利要求1所述的方法，其中基于(RS)-贝他斯汀l-薄荷酯，步骤2)中N-苄氧羰基L-天冬氨酸的用量为0.5-2.0当量。
7.如权利要求1所述的方法，其中步骤4)中使用的碱是碳酸氢钠或碳酸氢钾。
8.如权利要求1所述的方法，其中步骤4)在7.5-9.0的pH值下于有机溶剂和水的混合物中进行。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿和乙醚。
10.如权利要求1所述的方法，其中步骤5)中使用的碱是氢氧化钠或氢氧化钾。
11.如权利要求1所述的方法，其中步骤5)是在水和选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈和四氢呋喃的有机溶剂的混合物中进行。
12.如权利要求1所述的方法，其进一步包括以下步骤：用碱处理步骤3)中产生的滤液，由此回收富含(R)-异构体的贝他斯汀l-薄荷酯，以及用酸处理所回收的物质以获得式(II)的外消旋(RS)-贝他斯汀l-薄荷酯。
13.在权利要求1所述的方法中用作中间体的式(II)的(RS)-贝他斯汀l-薄荷酯
Figure A2008800197350004C1
14.在权利要求1所述的方法中用作中间体的式(III)的贝他斯汀l-薄荷酯·N-苄氧羰基L-天冬氨酸
Figure A2008800197350004C2
15.在权利要求1所述的方法中用作中间体的式(IV)的贝他斯汀l-薄荷酯
Figure A2008800197350005C1
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