KR101433218B1 - 결정형 베포타스틴의 제조방법 - Google Patents

결정형 베포타스틴의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR101433218B1
KR101433218B1 KR1020130004445A KR20130004445A KR101433218B1 KR 101433218 B1 KR101433218 B1 KR 101433218B1 KR 1020130004445 A KR1020130004445 A KR 1020130004445A KR 20130004445 A KR20130004445 A KR 20130004445A KR 101433218 B1 KR101433218 B1 KR 101433218B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
solvent
hours
bepotastine
room temperature
added
Prior art date
Application number
KR1020130004445A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20140092109A (ko
Inventor
김문식
김혜진
권정아
Original Assignee
주식회사 엠씨켐
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사 엠씨켐 filed Critical 주식회사 엠씨켐
Priority to KR1020130004445A priority Critical patent/KR101433218B1/ko
Publication of KR20140092109A publication Critical patent/KR20140092109A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101433218B1 publication Critical patent/KR101433218B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 하기화학식 (Ⅰ)의 결정형 (S)-4-[4-[(4-클로로페닐)-(2-피리딜)메톡시]피페리딘-1-일]부탄산 및 그의 신규 제조 방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 무정형의 (S)-4-[4-[(4-클로로페닐)-(2-피리딜)메톡시]피페리딘-1-일]부탄산 화합물을 1) 물, 2) 메탄올, 에탄올, 푸로판올, 부탄올, 이소아밀알콜, 에틸렌글리콜 등의 알콜성 용매, 3) 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소 용매, 4) 메틸아세테이트,에틸아세테이트 등의 초산 에테르 용매, 5) 아세토니트릴, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤 등의 케톤 용매, 6) 에틸에테르, 이소푸로필에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 디그라임, 디페닐에테르, 1-메톡시-2-(2-메톡시에톡시)에탄 등의 에테르 용매, 7) 디메필포름아미드, 디메틸술폭시드 군으로 구성된 군에서 선택된 1종 또는 그 이상의 혼합용매 중에서 베포타스틴을 용매대비 10-30 % 중량비로 가하고, 실온 내지 환류온도하, 2-72 시간 환류시켜 고순도의 안정한 결정형 화학식 (Ⅰ)의 베포타스틴을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure 112014064400205-pat00009

Description

결정형 베포타스틴의 제조방법 {Process for the preparation of crystalline bepotastine}
본 발명은 항히스타민 활성 및 항알레르기 활성이 우수한 (S)-4-[4-[(4-클로로페닐)-2-피리딜]메톡시]피페리디노 부탄산 (Ⅰ)의 벤젠 설폰산 염 또는 벤조산 염의 핵심 중간체인 (S)-4-[4-[(4-클로로페닐)-2-피리딜]메톡시]피페리디노 부탄산 (Ⅰ)의 무정형이 아닌 새로운 결정형 베포타스틴의 신규 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 공지된 제조방법에 의해 화학식 (Ⅰ) 화합물을 제조한 후 이를 1) 물, 2) 메탄올, 에탄올, 푸로판올, 부탄올, 이소아밀알콜, 에틸렌글리콜 등의 알콜성 용매, 3) 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소 용매, 4) 메틸아세테이트,에틸아세테이트 등의 초산 에테르 용매, 5) 아세토니트릴, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤 등의 케톤 용매, 6) 에틸에테르, 이소푸로필에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 디그라임, 디페닐에테르, 1-메톡시-2-(2-메톡시에톡시)에탄 등의 에테르 용매, 7) 디메필포름아미드, 디메틸술폭시드 군으로 구성된 군에서 선택된 1종 또는 그 이상의 혼합용매 중에서 베포타스틴을 용매대비 10-30 % 중량비로 가하고, 실온 내지 환류온도하, 2-72 시간 환류시킨 다음, 실온에서 냉각, 여과하여 결정형 베포타스틴을 제조하는 것을 특징으로 한다.
Figure 112013004048060-pat00001
상기화학식 (Ⅰ)로 표시되는 베포타스틴(bepotastine)은 화학명이 (S)-4-[4-[(4-클로로페닐)-2-피리딜]메톡시]피페리디노 부탄산이며, 이 화합물과 벤젠 설폰산 또는 벤조산과 반응시켜 얻은 산부가염 베포타스틴 베실산 또는 베포타스틴벤조산염 화합물은 강력한 항히스타민 활성 및 항알레르기 활성을 나타낸다.
종전의 제조방법으로는 미국특허 제4929638호, 유럽특허 제335586, 949260호 등이 있으며, 특히, 일본 공개특허 평 2-25465호는 베포타스틴을 라세믹체 화합물로서 최초로 개시하였으며, 일본 특허 공개 제2000-198784호에는 라세믹체 화합물 (Ⅴ)를 광학활성 프로피온산 화합물 (Ⅵ) 또는 광학활성 N-아실-아미노산을 작용시키고, 생성된 2 종의 부분입체 이성질체 염을 용해도 차이를 이용하여 난용성의 부분입체 이성질체 염을 분리 채취하고, 이어서 이 염을 유리하여 얻어진 (S)-4-[(4-클로로페닐)-2-피리딜 메톡시]피페리딘 (Ⅶ)에 화학식 (Ⅷ)로 표시되는 할로겐산 에스터를 작용시켜 유리 베포타스틴 에스텔 (Ⅸ)을 얻은 다음, 이를 가수분해하여 호박색의 무정형 베포타스틴 (Ⅰ) 화합물을 제조하는 방법에 관해 적시하고 있다.
Figure 112013004048060-pat00002
Figure 112013004048060-pat00003
상기 식 중, R은 수소, 메틸기, 에틸기 등의 저급 알킬기를 나타내고,
X는 할로겐 원자이며, Y는 수소원자 또는 할로겐 원자이고, Z는 저급알콕시기를 나타낸다.
그러나, 상기와 같은 종래방법으로 얻어지는 베포타스틴는 호박색의 무정형 시럽상태로 얻어지기 때문에 대기 중에서 흡습성이 매우 높아 단시간내에 수분을 흡착과 아울러 흡수하여 조해성 물질로 변화되기 때문에 시럽상의 무정형 베포타스틴을 가지고서는 지금까지는 완제품을 제제화할 수가 없었다.
따라서, 원개발사인 일본의 우베고산도 베포타스틴에 벤젠술폰산 내지 안식향산을 산부가염으로 제조하여 최종제품을 제조하였으며, 그 중에서 가장 우수한 안정성을 지닌 상품명 타리온®은 베포타스틴 벤젠술폰산으로서 지금까지 제품화된 베포타스틴 제제 중에서는 가장안정한 화합물로 평가되고 있다.
그러나, 이 제품 역시 안정성 면에서나 제조의 과정, 원가경쟁력 측면에서 아주 불리한 면을 가지고 있는데,
첫째, 안정성 면에서 흡습성이 강하여 불안정하고,
둘째, 제조과정 면에서 최종 제품을 위해 벤젠술폰산이라는 유기술폰산을 산부가염으로 한 공정을 추가하여 최종 제제품을 제조함으로써 공정의 번거로움은 물론, 제조원가의 상승을 가져오는 단점을 가지고 있다.
따라서, 본 발명자는 상기와 같은 종래의 여러 가지 단점을 개선시킨 즉, 흡습성 면에서 무정형보다 무려 40~90 배 정도 개선된, 흡습성이 거의 없는 결정형 베포타스틴을 얻어 탁월한 안정성, 공정의 간편성, 제조단가의 비교우위성 등을 지닌 본 발명을 완성하여 특허로서 출원하게 되었다.
본 발명은 반응공정상 생성되는 무정형의 시럽상 베포타스틴을 결정형의 베포타스틴으로 전환시켜 줌으로서 정제과정을 용이하게 하고, 결과적으로 고순도 및 뛰어난 안정성을 갖는 베포타스틴을 제조함으로써 제제상으로 안정한 물질을 제공하고자 하는 것이다.
본 발명은 공지된 방법에 의해 무정형의 화학식 (Ⅰ) 화합물(S)-(+)-4-[4-[(4-클로로페닐)-(2-피리딜)메톡시]피페리디노]부탄산 화합물을 얻은 후, 이를 용이하게 흡습성이 거의 없는 안정적이며 고순도인 결정형 베포타스틴으로 전환하는 방법을 제공하는데 그 목적이 있다.
따라서, 본 발명은 약제학적 조건에서 안정성이 우수하고 비흡습성인 베포타스틴의 결정형, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 항히스타민 또는 항알러지용 약학조성물에 관한 것이다.
먼저, 본 발명은 하기화학식 (Ⅰ)의 (S)-4-[4-[(4-클로로페닐)-(2-피리딜) 메톡시]피페리딘-1-일] 부탄산의 결정형을 제공한다.
Figure 112013004048060-pat00004
상기 화학식 (Ⅰ)로 표시되는 본 발명의 목적화합물 결정형 베포타스틴의 제조방법을 각 과정별로 상세히 설명하면,
1) 무정형 베포타스틴을 적절한 용매에 용해하는 단계;
2) 무정형 베포타스틴을 용해시킨 후 가온하여 실온 내지 사용한 용매의 끓는 점에서 환류시키는 단계;
3) 상기혼합물을 교반하여 얻은 고체를 실온으로 여과, 세척 및 건조시켜 결정형 베포타스틴을 형성하는 단계로 구성된다.
본 발명에 따른 결정형 베포타스틴의 제조방법은 베포타스틴 함유 용액 내에서 무정형의 베포타스틴을 결정형으로 전환시키는 중요한 몇가지 요인을 아래에서 좀더 상세하게 설명한다.
1) 무정형의 베포타스틴을 용매에 용해시 반응액내 베포타스틴의 농도조절이 중요한바, 결정화를 효율적으로 촉진하기위해 베포타스틴의 농도를 용매의 10-30 % 중량범위로 조절하여 사용하는 것이 바람직하다.
2) 무정형의 베포타스틴 함유 반응액의 반응온도를 실온 내지 환류온도하에서 2-72 시간, 바람직하게는 12 내지는 24 시간 환류하여 결정형으로 전환시킨다.
3) 결정형 베포타스틴 숙성 단계로서 온도는 환류온도에서 실온까지 냉각시키되 냉각에 필요한 시간은 2-6 시간, 바람직하게는 2-4 시간에 걸쳐 숙성시켜 결정을 만든 후 여과한다.
제조방법을 좀더 상세히 설명하면 무정형 베포타스틴은 1) 물, 2) 메탄올, 에탄올, 푸로판올, 부탄올, 이소아밀알콜, 에틸렌 글라이콜 등의 알콜 용매, 3) 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소 용매, 4) 메틸아세테이트, 에틸아세테이트 등의 초산 에테르 용매, 5) 아세토니트릴, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤 등의 케톤 용매, 6) 에틸에테르, 이소푸로필에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 디그라임, 디페닐에테르, 1-메톡시-2-(2-메톡시에톡시)에탄 등의 에테르 용매, 7) 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 군으로 구성된 군에서 선택된 1 종 또는 그 이상의 혼합 용매 중에서 베포타스틴을 용매대비 10-30 % 중량비, 바람직하기로는 15-20 % 중량비로 가해 실온 내지 환류온도하, 바람직하기로는 30 ℃-환류온도, 더욱 바람직하기로는 50 ℃-환류온도로 가열하여 용해시킨 다음, 2-72 시간, 바람직하기로는 6-48 시간, 더욱 바람직하기로는 12 내지 24 시간 환류하여 결정을 석출시키고 실온으로 냉각, 여과하여 결정형 베포타스틴을 얻는다.
만약 무정형 베포타스틴 중량대비 용매비를 10 % 이하 내지는 30 % 이상 사용할 때 원하는 결정형 베포타스틴을 얻지 못하거나 혹은 얻더라도 극히 저조한 수율로 목적화합물을 얻게된다.
또한 결정 변환시간을 2 시간 이하로 할 경우 완벽한 결정의 변환을 기대할 수가 없으며 72 시간 이상을 유지할 때는 복잡한 고분자 물질이 형성되어 우리가 원하는 베포타스틴의 유리 염을 얻을 수가 없었다.
본 발명에 따라 얻어진 결정형 베포타스틴의 결정 형태는 CuKa 광원으로 조사된 XRD 스펙트럼에서 나타난 특징적인 2 쎄타(2 theta, 2θ) 회절각 피크, 각 회절각에 따른 상대적인 피크 강도 및 결정면 간의 거리 등에 의해 특징지어진다.
구체적으로, 본 발명의 한 가지 구체예에 따른 결정형 베포타스틴은 XRD에서 30 % 이상의 상대강도(Ⅰ/I0 ; Ⅰ는 각 피크의 강도: I0는 가장 큰 피크의 강도)를 갖는 피크가 10.66, 15.60, 15.88, 16.32, 16.76, 17.39, 18.09, 19.54, 19.89, 20.74, 22.28, 23.39, 24.73, 25.25, 27.39, 29.07, 29.94, 30.63, 32.43 및 33.06 의 회절각(2θ±0.2)에서 나타나는 특징적 결정구조를 갖는다.(도 1 및 표 1 참조)
이와 같이 수득된 화학식 [Ⅰ]의 결정형 베포타스틴은 99.9 % 이상의 높은 광학순도와 99.99 % 이상의 HPLC 순도를 나타내며, 또한 비흡습성의 결정형으로서 종래의 베포타스틴 술폰산염에 비하여 광학적 안정성이 매우 우수하고, 이를 포함하는 약학조성물은 고온, 다습 등의 다양한 조건하에서도 높은 광학순도 및 안정성을 유지할 수 있으므로 제제, 유통 및 보관에 유리하여 장기간 높은 순도를 유지할 수 있다. 나아가, 이와 같이 수득된 결정형 베포타스틴을 1종 이상의 부형제와 함께 정제, 캡슐제, 산제 등 약제학적으로 허용가능한 제형으로 제제화할 수 있다.
상기의 본 발명은 반응공정이 매우 간편하고, 광학적으로 고순도, 고수율로 흡습성이 없는 안정성이 매우 높은 결정형 베포타스틴 (Ⅰ)을 얻을 수 있다는 장점이 있다.
도 1은 실시예 1에 따른 결정형 베포타스틴의 XRD 스펙트럼이다.
도 2는 실시예 1에 따른 결정형 베포타스틴의 IR 스펙트럼이다.
도 3은 실시예 18에 따른 무정형 베포타스틴의 XRD 스펙트럼이다.
도 4는 실시예 18에 따른 무정형 베포타스틴의 IR 스펙트럼이다.
이상에서 설명한 바를, 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. (S)-결정형 베포타스틴의 제조
(S)-베포타스틴 5.0 g을 초산에틸 25 ml에 가해 용해한 후 균일용액으로 만든다. 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 이용액을 감압에 의해 용매를 제거하고, 다시 잔사에 에틸아세테이트 30 ml을 가한 다음, 3 일간 실온에서 교반한다.
다시 감압에 의해 용매를 제거하고 잔사에 아세토니트릴 30 ml을 가한 다음, 3 시간 실온에서 교반하여 결정형으로서 상기 목적 화합물 4.9 g을 얻는다.
녹는점 : 160-163 ℃
1H NMR (CDCl3) : δ 1.8-2.2 (6H), 2.3-2.6 (4H), 2.4-2.8 (4H), 3.5 (1H), 5.45 (1H), 7.0-7.2 (2H), 7.2-7.6 (4H), 7.6-7.8 (1H), 8.5 (1H)
IR (KBr) : 3348 cm-, 2931 cm-, 2345 cm-, 1728 cm-, 1590 cm-, 1172 cm-, 1080 cm-.
HPLC (purity) : 99.99 % 이상
HPLC (광학순도) : 99.9% 이상
본 발명의 실시예 1에 따른 결정형 베포타스틴의 XRD 스펙트럼은 도 1에 나타내었고, IR 스펙트럼은 도 2에 나타내었으며, 측정된 X-선 분말 회절분광도에서 회절각, 결정면 간의 거리 및 상대 강도를 하기 표 1에 기재하였다.
2θ(±) d 1/1。 2θ(±) d 1/1。
9.98 8.85 46.0
10.66 8.29 36.4
13.49 6.56 27.1
14.18 6.24 23.7
15.60 5.68 38.5
15.88 5.58 39.2
16.32 5.43 37.2
16.76 5.29 37.3
17.39 5.60 100.0
18.09 4.90 47.5
19.54 4.54 55.8
19.89 4.46 56.5
20.74 4.28 37.4
22.28 3.99 37.6		 23.39 3.80 57.0
24.74 3.60 83.3
25.25 3.52 65.7
27.39 3.25 31.9
29.07 3.06 30.1
29.77 3.00 28.1
29.94 2.98 30.4
30.63 2.92 30.5
31.08 2.88 27.9
32.43 2.76 30.3
33.06 2.71 30.6
34.62 2.59 18.9
42.49 2.13 19.4
여기서, 2θ는 회절각, d는 결정면 간의 거리, Ⅰ/I0는 가장 큰 피크의 강도(10)에 대한 각 피크의 강도(1)의 상대 강도를 나타낸다.
실시예 2. (S)-결정형 베포타스틴의 제조
(S)-베포타스틴 5.0 g을 테트라하이드로푸란 30 ml에 가해 용해한 후 이를 균일용액으로 만든다. 실온에서 30 시간 동안 교반한 후, 이 용액을 감압에 의해 용매를 제거하고, 다시 잔사에 초산에틸 25 ml을 가한 다음, 실온에서 12 시간 교반한다.
다시 감압에 의해 용매를 제거하고 잔사에 아세토니트릴 50 ml을 가한 다음, 6 시간 실온에서 교반하여 결정형으로서 상기 목적 화합물 4.5 g을 얻는다.
녹는점 : 160-163 ℃
1H NMR (CDCl3) : δ 1.8-2.2 (6H), 2.3-2.6 (4H), 2.4-2.8 (4H), 3.5 (1H), 5.45 (1H), 7.0-7.2 (2H), 7.2-7.6 (4H), 7.6-7.8 (1H), 8.5 (1H)
IR (KBr) : 3348 cm-, 2931 cm-, 2345 cm-, 1728 cm-, 1590 cm-, 1172 cm-, 1080 cm-.
HPLC (purity) : 99.99 % 이상
HPLC (광학순도) : 99.9% 이상
실시예 3. (S)-결정형 베포타스틴의 제조
(S)-베포타스틴 5.0 g을 톨루엔 60 ml 에 가해 환류상태에서 균일용액으로 만든다.
실온에서 60 시간동안 교반한 후 이용액을 감압에 의해 용매를 제거하고, 다시 잔사에 초산에틸 60 ml을 가한 다음, 실온에서 12 시간 교반한다.
다시 감압에 의해 용매를 제거하고 잔사에 아세톤 100 ml을 가한 다음, 5 시간 실온에서 교반하여 결정형으로서 상기 목적 화합물 4.95 g을 얻는다.
녹는점 : 160-163 ℃
1H NMR (CDCl3) : δ 1.8-2.2 (6H), 2.3-2.6 (4H), 2.4-2.8 (4H), 3.5 (1H), 5.45 (1H), 7.0-7.2 (2H), 7.2-7.6 (4H), 7.6-7.8 (1H), 8.5 (1H)
IR (KBr) : 3348 cm-, 2931 cm-, 2345 cm-, 1728 cm-, 1590 cm-, 1172 cm-, 1080 cm-.
HPLC (purity) : 99.99 % 이상
HPLC (광학순도) : 99.95% 이상
실시예 4. (S)-결정형 베포타스틴의 제조
(S)-베포타스틴 5.0 g을 디옥산 100 ml에 가해 용해한 후 균일용액으로 만든다.
실온에서 32 시간동안 교반한 후, 이용액을 감압에 의해 용매를 제거하고, 다시 잔사에 디글라임 260 ml을 가한 다음, 실온에서 12 시간 교반한다.
다시 감압에 의해 용매를 제거하고 잔사에 아세토니트릴 100 ml을 가한 다음, 4 시간 실온에서 교반하여 결정형으로서 상기 목적 화합물 4.4 g을 얻는다.
녹는점 : 160-163 ℃
1H NMR (CDCl3) : δ 1.8-2.2 (6H), 2.3-2.6 (4H), 2.4-2.8 (4H), 3.5 (1H), 5.45 (1H), 7.0-7.2 (2H), 7.2-7.6 (4H), 7.6-7.8 (1H), 8.5 (1H)
IR (KBr) : 3348 cm-, 2931 cm-, 2345 cm-, 1728 cm-, 1590 cm-, 1172 cm-, 1080 cm-.
HPLC (purity) : 99.99 % 이상
HPLC (광학순도) : 99.95% 이상
실시예 5. (S)-결정형 베포타스틴의 제조
(S)-베포타스틴 5.0 g을 아세톤 100 ml에 가해 용해한 후, 물 20 ml를 상기용액에 가하고 균일용액으로 만든다.
실온에서 48 시간동안 교반한 후, 이용액을 감압에 의해 용매를 제거하고, 다시 잔사에 에탄올 60 ml을 가한 다음, 실온에서 12시간 교반한다.
다시 감압에 의해 용매를 제거하고 잔사에 디페닐에테르 50 ml을 가한 다음, 5 시간 실온에서 교반하여 결정형으로서 상기 목적 화합물 5.1 g을 얻는다.
녹는점 : 160-163 ℃
1H NMR (CDCl3) : δ 1.8-2.2 (6H), 2.3-2.6 (4H), 2.4-2.8 (4H), 3.5 (1H), 5.45 (1H), 7.0-7.2 (2H), 7.2-7.6 (4H), 7.6-7.8 (1H), 8.5 (1H)
IR (KBr) : 3348 cm-, 2931 cm-, 2345 cm-, 1728 cm-, 1590 cm-, 1172 cm-, 1080 cm-.
HPLC (purity) : 99.99 % 이상
HPLC (광학순도) : 99.9% 이상
실시예 6. (S)-결정형 베포타스틴의 제조
(S)-베포타스틴 5.0 g을 메탄올 60 ml에 가해 용해한 후, 물 10 ml를 상기용액에 가하고 균일용액으로 만든다.
실온에서 60 시간동안 교반한 후 이용액을 감압에 의해 용매를 제거하고, 다시 잔사에 메틸에틸케톤 60 ml을 가한 다음, 실온에서 12 시간 교반한다.
다시 감압에 의해 용매를 제거하고 잔사에 아세토니트릴 100 ml을 가한 다음, 8 시간 실온에서 교반하여 결정형으로서 상기 목적 화합물 5.15 g을 얻는다.
녹는점 : 160-163 ℃
1H NMR (CDCl3) : δ 1.8-2.2 (6H), 2.3-2.6 (4H), 2.4-2.8 (4H), 3.5 (1H), 5.45 (1H), 7.0-7.2 (2H), 7.2-7.6 (4H), 7.6-7.8 (1H), 8.5 (1H)
IR (KBr) : 3348 cm-, 2931 cm-, 2345 cm-, 1728 cm-, 1590 cm-, 1172 cm-, 1080 cm-.
HPLC (purity) : 99.99 % 이상
HPLC (광학순도) : 99.5% 이상
실시예 7. (S)-결정형 베포타스틴의 제조
(S)-베포타스틴 5.0 g을 디메틸포름아미드 100 ml에 가해 용해한 후 균일용액으로 만든다.
실온에서 3 시간동안 교반한 후 이용액을 감압에 의해 용매를 제거하고, 다시 잔사에 메틸에틸케톤 260 ml을 가한 다음, 실온에서 12 시간 교반한다.
다시 감압에 의해 용매를 제거하고 잔사에 아세토니트릴 100 ml을 가한 다음, 6 시간 실온에서 교반하여 결정형으로서 상기 목적 화합물 4.4 g을 얻는다.
녹는점 : 160-163 ℃
1H NMR (CDCl3) : δ 1.8-2.2 (6H), 2.3-2.6 (4H), 2.4-2.8 (4H), 3.5 (1H), 5.45 (1H), 7.0-7.2 (2H), 7.2-7.6 (4H), 7.6-7.8 (1H), 8.5 (1H)
IR (KBr) : 3348 cm-, 2931 cm-, 2345 cm-, 1728 cm-, 1590 cm-, 1172 cm-, 1080 cm-.
HPLC (purity) : 99.99 % 이상
HPLC (광학순도) : 99.95% 이상
실시예 8. (S)-결정형 베포타스틴의 제조
(S)-베포타스틴 5.0 g을 푸로판올 100 ml에 가해 용해한 후, 물 20 ml에 녹여 상기 용액에 가하고 균일용액으로 만든다.
실온에서 33 시간동안 교반한 후, 이 용액을 감압에 의해 용매를 제거하고, 다시 잔사에 디메톡시에탄 60 ml을 가한 다음, 실온에서 12 시간 교반한다.
다시 감압에 의해 용매를 제거하고, 잔사에 아세토니트릴 50 ml을 가한 다음, 72 시간 실온에서 교반하여 결정형으로서 상기 목적 화합물 5.0 g을 얻는다.
녹는점 : 160-163 ℃
1H NMR (CDCl3) : δ 1.8-2.2 (6H), 2.3-2.6 (4H), 2.4-2.8 (4H), 3.5 (1H), 5.45 (1H), 7.0-7.2 (2H), 7.2-7.6 (4H), 7.6-7.8 (1H), 8.5 (1H)
IR (KBr) : 3348 cm-, 2931 cm-, 2345 cm-, 1728 cm-, 1590 cm-, 1172 cm-, 1080 cm-.
HPLC (purity) : 99.9 % 이상
HPLC (광학순도) : 99.9% 이상
실시예 9. (S)-결정형 베포타스틴의 제조
(S)-베포타스틴 5.0 g을 부탄올 60 ml에 가해 용해한 후 물 10 ml에 가하고 균일용액으로 만든다.
실온에서 48 시간동안 교반한 후 이 용액을 감압에 의해 용매를 제거하고, 다시 잔사에 초산메틸 60 ml을 가한 다음, 실온에서 12 시간 교반한다.
다시 감압에 의해 용매를 제거하고 잔사에 아세토니트릴 100 ml을 가한 다음 8 시간 실온에서 교반하고 결정형으로서 상기 목적 화합물 4.8 g을 얻는다.
녹는점 : 160-163 ℃
1H NMR (CDCl3) : δ 1.8-2.2 (6H), 2.3-2.6 (4H), 2.4-2.8 (4H), 3.5 (1H), 5.45 (1H), 7.0-7.2 (2H), 7.2-7.6 (4H), 7.6-7.8 (1H), 8.5 (1H)
IR (KBr) : 3348 cm-, 2931 cm-, 2345 cm-, 1728 cm-, 1590 cm-, 1172 cm-, 1080 cm-.
HPLC (purity) : 99.99 % 이상
HPLC (광학순도) : 99.9% 이상
실시예 10. (R)-(-)-a-(4- 클로로페닐 )-2- 피리딜메틸클로라이드의 합성
(S)-(+)-(4-클로로페닐)-2-피리딜메탄올 5 g(22.8 mM)을 크실렌 30 ㎖에 가하고, 여기에 피리딘 7.5 ㎖(11 mM)을 가한 다음, 티오닐클로라이드 2 ㎖(25 mM)을 0 ℃에서 적가한다. 2 시간 동안 교반한 다음 온도를 서서히 20 ℃까지 상승시키고, 30 ℃에서 2 시간 동안 더 교반한 후, 다시 0~5 ℃로 냉각한다. 이 혼합물에 증류수 30 ㎖을 조심스럽게 가하고, 이어서 진한 암모니아수 35 ㎖를 서서히 가한다. 혼합액이 강한 알카리가 되었음을 확인한 후 층분리를 하고, 유기층을 증류수 포화식염수 증류수 순으로 10 ㎖씩 세척한다. 무수황산마그네슘으로 용액을 10 분간 건조하고 여과한다. 여액을 감압에 의해 증류하여 크실렌을 제거, 상기의 목적 화합물 0.5 g(92.3 %)를 얻는다.
1H NMR (CDCl3): δ 5.6 (1H), 7.0-7.2 (2H), 7.2-7.6 (4H), 7.6-7.8 (1H), 8.5 (1H)
이 물질은 후처리 공정 없이 그 다음의 반응에 그대로 사용된다.
실시예 11. (R)-(-)-a-(4- 클로로페닐 )-2- 피리딜메틸클로라이드의 합성
(S)-(+)-(4-클로로페닐)-2-피리딜메탄올 5 g(22.8 mM)을 메틸렌클로라이드 50 ㎖에 가하고, 여기에 피리딘 7.5 ㎖(11 mM)을 가한 다음, 파라톨루엔설포닐클로라이드 4.4 g(23 mM)을 0 ℃에서 가한다. 이 온도를 유지하면서 3 시간 동안 교반한 다음, 다시 반응온도 -30 ℃로 냉각한다. 이 반응 혼합물에 티오닐클로라이드 2 ㎖(25 mM)을 적가한다. 2 시간 동안 교반한 다음 온도를 서서히 30 ℃까지 상승시키고, 이 온도에서 3 시간 동안 교반한다. 반응이 완료되었음을 확인한 후, 0~5 ℃로 냉각한다. 이 혼합물에 증류수 60 ㎖을 서서히 적가하고, 이어서 진한 암모니아수 70 ㎖을 적가한다. 용액이 알카리가 되었음을 확인한 다음 층 분리를 하고, 유기층을 증류수, 포화식염수, 증류수 순으로 20 ㎖씩 세척한다. 무수황산마그네슘으로 용액을 10 분간 건조하고 여과한다. 여액을 감압에 의해 증류, 메틸렌클로라이드를 제거하여 상기의 목적화합물 0.51 g(93.9 %)을 얻는다.
1H NMR(CDCl3): δ 5.6 (1H), 7.0-7.2 (2H) 7.2-7.6 (4H), 7.6-7.8 (1H), 8.5 (1H)
실시예 12. (S)-4-[4-[(4- 클로로페닐 )-(2- 피리딜 ) 메톡시 ] 피페리디노 ]부탄산 에칠에스텔의 합성
(R)-(-)-4-클로로페닐-2-피리딜-메틸클로라이드 23.8 g(0.1 몰)과 에칠 4-(4-하이드록시피페리디닐)-부타노에이트 21.2 g(0.1 몰)을 메틸에틸케톤 200 ml중에 가하고 환류하에 4 시간 반응시킨다. 용액을 냉각시키고, 침전된 결정을 여과하여 제거한다. 용액을 감압농축하여 정제하여 유상물로서 (S)-(+)-4-[4-[(4-클로로페닐)-(2-피리딜)메톡시]피페리디노]부탄산 에칠에스텔 36.2 g을 얻었다. (수율 90 %, 광학순도 99.9 %, e.e.).
1H NMR (CDCl3) : δ 1.0-1.3 (3H), 1.8-2.2 (6H), 2.3-2.6 (4H), 2.4-2.8(4H), 3.5 (1H), 4.0 (2H), 5.45 (1H), 7.0-7.2 (2H), 7.2-7.6 (4H), 7.6-7.8 (1H), 8.5 (1H).
실시예 13. (S)-4-[4-[(4- 클로로페닐 )-(2- 피리딜 ) 메톡시 ] 피페리디노 ]부탄산 에칠에스텔의 합성
(R)-(-)-[4-클로로페닐-2-피리딜]메틸클로라이드 23.8 g(0.1 몰)과 에칠 4-(4-하이드록시피페리디닐)-부타노에이트 21.2 g(0.1 몰)을 메틸이소부틸케톤 200 ml중에 가하고 환류하에 4 시간 반응시킨다. 용액을 냉각시키고, 침전된 결정을 여과하여 제거한다. 용액을 감압농축하여 정제하여 유상물로서 (S)-4-[4-[(4-클로로페닐)-(2-피리딜)메톡시]피페리디노]부탄산 에칠에스텔 36.2 g을 얻었다. (수율 90 %, 광학순도 99.9 %, e.e.).
1H NMR (CDCl3) : δ 1.0-1.3 (3H), 1.8-2.2 (6H), 2.3-2.6 (4H), 2.4-2.8(4H), 3.5 (1H), 4.0 (2H), 5.45 (1H), 7.0-7.2 (2H), 7.2-7.6 (4H), 7.6-7.8 (1H), 8.5 (1H).
실시예 14. (S)-4-[4-[(4- 클로로페닐 )-(2- 피리딜 ) 메톡시 ] 피페리디노 ]부탄산 에칠에스텔의 합성
(R)-(-)-4-클로로페닐-2-피리딜-메틸브로마이드 28.3 g(0.1 몰)과 에칠 4-(4-하이드록시피페리디닐)-부타노에이트 21.2 g(0.1 몰)을 아세톤 200 ml중에 가하고 환류하에 4 시간 반응시킨다. 용액을 냉각시키고, 침전된 결정을 여과하여 제거한다. 용액을 감압농축하여 정제하여 유상물로서 (S)-4-[4-[(4-클로로페닐)-(2-피리딜)메톡시]피페리디노]부탄산 에칠에스텔 36.2 g을 얻었다. (수율 90 %, 광학순도 99.9 %, e.e.).
1H NMR (CDCl3) : δ 1.0-1.3 (3H), 1.8-2.2 (6H), 2.3-2.6 (4H), 2.4-2.8(4H), 3.5 (1H), 4.0 (2H), 5.45 (1H), 7.0-7.2 (2H), 7.2-7.6 (4H), 7.6-7.8 (1H), 8.5 (1H).
실시예 15. (S)-4-[4-[(4- 클로로페닐 )-(2- 피리딜 ) 메톡시 ] 피페리디노 ]- 부티로니트릴의 합성
S-(+)-4-클로로페닐-2-피리딜메틸클로라이드 23.8 g(0.1 몰)을 무수 아세토니트릴 200 ml에 용해시키고, 여기에 소디움 2.53 g(0.11 몰)을 가한다. 에칠 4-(4-하이드록시피페리디닐)-부티로니트릴 16.7 g(0.1 몰)을 가하여 용해시키고, 환류하에 4 시간 반응시킨다. 용액을 냉각시키고, 침전된 결정을 여과하여 제거한다. 용액을 감압 농축하여 정제하여 유상물로서 (S)-4-[4-[(4-클로로페닐)-(2-피리딜)메톡시]피페리디노]부티로니트릴 35.9 g을 얻었다. (수율 97 %, 광학순도 99.9 %, e.e.).
1H NMR (CDCl3) : δ 1.8-2.2 (6H), 2.3-2.6 (4H), 2.4-2.8 (4H), 3.5 (1H), 5.45 (1H), 7.0-7.2 (2H), 7.2-7.6 (4H), 7.6-7.8 (1H), 8.5 (1H).
실시예 16. (S)-4-[4-[(4- 클로로페닐 )-(2- 피리딜 ) 메톡시 ] 피페리디노 ]- 부티로니트릴의 합성
S-(+)-4-클로로페닐-2-피리딜-메틸브로마이드 28.3 g(0.1 몰)을 무수 테트라하이드로푸란 200 ml에 용해시키고, 여기에 소디움 2.53 g(0.11 몰)을 가한다. 수분을 차단하고 에칠 4-(4-하이드록시피페리디닐)-부티로니트릴 16.7 g(0.1 몰)을 가하여 용해시키고, 환류하에 4 시간 반응시킨다. 용액을 냉각시키고, 침전된 결정을 여과하여 제거한다. 용액을 감압 농축하여 정제하여 유상물로서 (S)-4-[4-[(4-클로로페닐)-(2-피리딜)메톡시]피페리디노]부티로니트릴 35.9 g을 얻었다. (수율 97 %, 광학순도 99.9 %, e.e.).
1H NMR (CDCl3) : δ 1.8-2.2 (6H), 2.3-2.6 (4H), 2.4-2.8 (4H), 3.5 (1H), 5.45 (1H), 7.0-7.2 (2), 7.2-7.6 (4H), 7.6-7.8 (1H), 8.5 (1H).
실시예 17. (S)-4-[4-[(4- 클로로페닐 )-(2- 피리딜 ) 메톡시 ] 피페리디노 ]부탄산의 합성
실시예 12에서 얻어진 (S)-4-[4-[(4-클로로페닐)-(2-피리딜)메톡시]피페리디노]부탄산 에칠 에스텔 36.2 g(0.1 몰)을 에탄올 220 ml에 용해시킨 후 5 N 수산화나트륨 용액 34.7 ml를 12 시간 방치한 다음, 당량의 5 N 염산을 첨가하여 중화하였다. 석출된 염화나트륨을 여과하여 제거한 후, 반응 혼합물을 감압농축하고, 잔류물을 디클로로메탄 170 ml에 용해시키고 무수황산마그네슘으로 건조한 다음, 여과하고, 여액을 농축하여 무정형의 호박색 시럽상의 상기 목적화합물(33.6 g)을 얻었다.
[a]D25 + 3.4 °(c = 5, MeOH).
1H NMR (CDCl3) : δ 1.8-2.2 (6H), 2.3-2.6 (4H), 2.4-2.8 (4H), 3.5 (1H), 5.45 (1H), 7.0-7.2 (2H), 7.2-7.6 (4H), 7.6-7.8 (1H), 8.5 (1H).
실시예 18. (S)-4-[4-[(4- 클로로페닐 )-(2- 피리딜 ) 메톡시 ] 피페리디노 ]부탄산의 합성
실시예 16에서 얻어진 (S)-4-[4-[(4-클로로페닐)-(2-피리딜)메톡시]피페리디노]부티로니트릴 37 g(0.1 몰)을 5 N 수산화나트륨 용액 40 ml에 가하고 12 시간 환류한 다음, 당량의 5 N 염산을 첨가하여 중화하였다. 실시예 17과 동일한 방법으로 처리하여 무정형의 호박색 시럽상의 상기 목적화합물(38.7 g)을 얻었다. 얻어진 무정형 베포타스틴의 XRD 스펙트럼을 도 3에, IR 스펙트럼을 도 4에 각각 나타내었다.
[a]D25 + 3.4 °(c = 5, MeOH).
1H NMR (CDCl3) : δ 1.8-2.2 (6H), 2.3-2.6 (4H), 2.4-2.8 (4H), 3.5 (1H), 5.45 (1H), 7.0-7.2 (2H), 7.2-7.6 (4H), 7.6-7.8 (1H), 8.5 (1H).
실시예 19. 에칠 4-[4- 하이드록시피페리디닐 ] 부티레이트 합성
4-하이드록시피페리딘 18 g, 메칠이소부틸케톤 450 ml, 에칠 4-브로모 부티레이트 30 ml, 탄산칼륨 49 g, 촉매량의 요오드 칼륨을 가하고 가열한다. 24 시간 동안 환류한 후 실온으로 냉각하고 냉수 100 ml을 가한다. 초산 에칠 100 ml로 추출하여 층 분리를 하여 망초로 건조한 후, 감압에 의해 용매를 제거하여 상기 목적화합물을 유상으로 28.5 g (74.5 %)을 얻는다.
1H NMR (CDCl3) : δ 1.2 (3H), 1.8-2.2 (4H), 2.3-2.6 (6H), 2.4-2.8 (4H), 3.4 (1H), 4.0 (2H).
실시예 20. 4-[4- 하이드록시피페리디닐 ] 부티로니트릴의 합성
4-하이드록시피페리딘 18 g, 메칠이소부틸케톤 450 ml, 4-브로모 부티로니트릴 20 ml, 탄산칼륨 49 g, 촉매량의 요오드 칼륨을 가하고 가열한다. 24 시간 동안 환류한 후 실온으로 냉각하고 냉수 100 ml을 가한다. 초산 에칠 100 ml로 추출하여 층 분리를 하여 망초로 건조한 후, 감압에 의해 용매를 제거하여 상기 목적화합물을 유상으로 24 g (80 %)을 얻는다.
1H NMR (CDCl3) : δ 1.8-2.2 (4H), 2.3-2.6 (6H), 2.4-2.8 (4H), 3.4 (1H).
실시예 21. (S)- 베포타스틴 벤젠 술폰산염의 제조
(S)-베포타스틴 5.0 g을 초산에틸 260 ml에 가해 용해한 후 벤젠술폰산 1 수화물 2 g을 가하고 균일용액으로 만든다. 이 용액을 감압에 의해 용매를 제거하고 다시 잔사에 초산에틸 260 ml을 가하고 12 시간 교반한다. 다시 감암에 의해 용매를 제거하고 잔사에 아세토니트릴 100 ml을 가하고 3 일간 실온에서 교반하여 상기 목적 화합물 3 g을 얻는다.
녹는점 : 159-163 ℃
1H NMR (CDCl3) : δ 1.8-2.2 (6H), 2.3-2.6 (4H), 2.4-2.8 (4H), 3.5 (1H), 5.45 (1H), 7.0-7.2 (2H), 7.2-7.6 (9H), 7.6-7.8 (1H), 8.5 (1H)
시험예 1. 흡습성 시험
실시예 18에서 수득한 무정형 베포타스틴과, 공지의 방법에 의한 실시예 21에서 수득한 베포타스틴 벤젠술폰산염과 실시예 1에서 수득한 결정형 베포타스틴을 아래와 같은 조건하에서 흡습도 실험을 실시하여 보았다.
(1) 25 ℃, 75 % 상대습도
(2) 40 ℃, 75 % 상대습도
(3) 40 ℃, 90 % 상대습도의 조건에서 15 일간 방치시킨 후 3 일, 7 일, 15 일, 21 일 및 28 일째 각각 수분함량을 측정하여 흡습성을 비교하였으며, 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
흡습성비교
구분 온도, 상대습도 수분함량 (%)
초기 3일 7일 15일 21일 28일
베포타스틴
무정형		 25 , 75 % 0.5 5.0 7.0 10.0 15.0 20.0
40 , 75 % 0.5 6.0 8.0 12.0 18.0 25.0
40 , 90 % 0.5 7.0 9.0 13.0 19.0 26.0
벤젠
술폰산염		 25 , 75 % 0.4 0.6 0.6 0.7 0.6 0.6
40 , 75 % 0.4 0.7 0.8 0.8 0.9 0.9
40 , 90 % 0.4 2.4 2.4 2.4 2.5 2.5
베포타스틴
결정형		 25 , 75 % 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.02
40 , 75 % 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.02
40 , 90 % 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.02
상기 표 2로부터 볼 수 있는 바와 같이, 결정형 베포타스틴은 수분함량의 증가가 거의 나타나지 않다가 28 일째 약간의 증가가 있으나, 40 ℃, 90 % 상대습도의 조건에서, 베포타스틴 무정형은 26 %, 베포타스틴 벤젠술폰산염은 최대 2.5 % 이상의 수분함량 증가를 나타낸 반면, 본 발명에 따른 베포타스틴은 0.02 %의 수분함량 증가를 보여 상대적으로 본 발명제품은 비흡습성임을 확인할 수 있다.
또한, 상기의 표 2에서 확인되는 바와 같이, 본 발명의 결정형 베포타스틴은 공지의 무정형 베포타스틴 및 베포타스틴 벤젠설폰산염에 비하여, 그 흡습성이 극히 낮으며, 경시적으로도 그 변화가 거의 없는 안정한 물질임이 확인되었다.
제제 실시예 1. 베포타스틴 정제의 제조
결정형 베포타스틴 10.0 mg
미세결정성 셀룰로오스 12.0 mg
유당 60.0 mg
폴리에틸렌글리콜 10.0 mg
콜로이드성 이산화규소 1.0 mg
스테아린산 마그네슘 1.50 mg
오파드라이 Y 1 7000 3.0 mg
총중량 97.5 mg
상기의 성분을 혼합한 후 통상의 정제 제조방법에 따라서 건식 또는 습식 타정하여 정제를 제조하였다.
제제 실시예 2. 베포타스틴 정제의 제조
결정형 베포타스틴 10.0 mg
미세결정성 셀룰로오스 40.0 mg
D-만니톨 20.0 mg
히드록시프로필셀룰로오스 25 mg
프탈산히드록시프로필셀룰로오스 15 mg
탈크 2.0 mg
스테아린산 마그네슘 1.50 mg
오파드라이 Y 1 7000 3.0 mg
총중량 116.5 mg
상기의 성분을 혼합한 후 통상의 캡슐제 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충진하여 정제를 제조하였다.
제제 실시예 3. 베포타스틴 정제의 제조
결정형 베포타스틴 10.0 mg
에틸올레이트 12.0 mg
유당 60.0 mg
폴리에틸렌글리콜 10.0 mg
콜로이드성 이산화규소 1.0 mg
스테아린산 마그네슘 1.50 mg
오파드라이 Y 1 7000 3.0 mg
총중량 96.5 mg
상기의 성분을 혼합한 후 통상의 정제 제조방법에 따라서 건식 또는 습식 타정하여 정제를 제조하였다.
제제 실시예 4. 베포타스틴 정제의 제조
결정형 베포타스틴 10.0 mg
미세결정성 셀룰로오스 40.0 mg
D-만니톨 20.0 mg
프로필렌글리콜 25 mg
프탈산히드록시프로필셀룰로오스 15 mg
탈크 2.0 mg
스테아린산 마그네슘 1.50 mg
오파드라이 Y 1 7000 3.0 mg
총중량 116.5 mg
상기의 성분을 혼합한 후 통상의 캡슐제 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충진하여 캡슐제를 제조하였다.

Claims (6)

  1. 삭제
  2. 하기 단계로 구성된, 하기 표의 X-선 분말 회절분광도에서 회절각(2θ), 결정면간의 거리(d) 및 상대 강도(Ⅰ/I0)를 갖는 하기화학식 (Ⅰ)의 결정형 (S)-4-[4-[(4-클로로페닐)-(2-피리딜) 메톡시]피페리딘-1-일] 부탄산(베포타스틴)의 제조방법.
    Figure 112013004048060-pat00007

    (하기 단계)
    무정형 베포타스틴을 1) 물, 2) 메탄올, 에탄올, 푸로판올, 부탄올, 이소아밀알콜, 에틸렌글라이콜 등의 알콜성 용매, 3) 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소 용매, 4) 메틸아세테이트, 에틸아세테이트 등의 초산 에테르 용매, 5) 아세토니트릴, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤 등의 케톤 용매, 6) 에틸에테르, 이소푸로필에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 디그라임, 디페닐에테르, 1-메톡시-2-(2-메톡시에톡시)에탄 등의 에테르 용매, 7) 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 군으로 구성된 군에서 선택된 1종 또는 그 이상의 혼합용매 중에서 베포타스틴을 용매대비 10-30 %중량비로 가하고, 실온 내지 용매의 환류온도하, 2-72 시간 환류시킨 다음, 실온에서 냉각, 여과하여 결정형 베포타스틴을 얻는 제조방법.
    (표) X-선 분말 회절분광도에서 회절각, 결정면간의 거리 및 상대 강도가 하기 표와 같은 것을 특징으로 하는 상기 화학식 (Ⅰ)로 표시되는 베포타스틴 결정형.
    Figure 112013004048060-pat00008

    여기서, 2θ는 회절각, d는 결정면간의 거리, Ⅰ/I0는 가장 큰 피크의 강도(10)에 대한 각 피크의 강도(1)의 상대 강도를 나타낸다.
  3. 청구항 2 에 있어서, 반응액내 무정형 베포타스틴의 농도는 용매대비 10-30 % 중량범위로 사용하는 결정형 베포타스틴의 제조방법.
  4. 청구항 2에 있어서, 환류는 30 ℃ 내지 용매의 환류온도하, 12-24 시간 수행하는 결정형 베포타스틴의 제조방법.
  5. 삭제
  6. 삭제
KR1020130004445A 2013-01-15 2013-01-15 결정형 베포타스틴의 제조방법 KR101433218B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020130004445A KR101433218B1 (ko) 2013-01-15 2013-01-15 결정형 베포타스틴의 제조방법

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020130004445A KR101433218B1 (ko) 2013-01-15 2013-01-15 결정형 베포타스틴의 제조방법

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR20140085917A Division KR101507973B1 (ko) 2014-07-09 2014-07-09 결정형 베포타스틴 및 그 제조방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20140092109A KR20140092109A (ko) 2014-07-23
KR101433218B1 true KR101433218B1 (ko) 2014-08-25

Family

ID=51738957

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020130004445A KR101433218B1 (ko) 2013-01-15 2013-01-15 결정형 베포타스틴의 제조방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR101433218B1 (ko)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20080108760A (ko) * 2007-06-11 2008-12-16 한미약품 주식회사 (ｓ)-베포타스틴의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20080108760A (ko) * 2007-06-11 2008-12-16 한미약품 주식회사 (ｓ)-베포타스틴의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체

Also Published As

Publication number Publication date
KR20140092109A (ko) 2014-07-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102162208B1 (ko) 7-((3s,4s)-3-[(사이클로프로필아미노)메틸]-4-플루오로피롤리딘-1-일)-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산 결정
JP4016060B2 (ja) （ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン塩酸塩・二水和物
TWI418553B (zh) ３－〔（２－｛〔４－（己氧基羰基胺基－亞胺基－甲基）－苯胺基〕－甲基｝－１－甲基－１ｈ－苯并咪唑－５－羰基）－吡啶－２－基－胺基〕－丙酸乙酯－甲磺酸鹽及其作為藥物之用途
EP1615645B2 (en) A crystalline form iii of anhydrous moxifloxacin hydrochloride and a process for the preparation thereof
NZ561027A (en) 7-(2-(4-(3-Trifluoromethyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyrid-1-yl)ethyl) isoquinoline besylate salt, preparation and therapeutic use thereof
KR102657147B1 (ko) 빌라스틴의 결정형 및 그의 제조 방법
KR101684053B1 (ko) 벤즈이미다졸 유도체의 신규 결정형 및 이의 제조방법
US10640487B2 (en) Solid state forms of Nilotinib salts
JP2018516912A (ja) アプレミラストおよびその新規な多形の改善された製造方法
KR101433218B1 (ko) 결정형 베포타스틴의 제조방법
KR101507973B1 (ko) 결정형 베포타스틴 및 그 제조방법
KR102222443B1 (ko) 1-[5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1h-피롤-3-일]-n-메틸메탄아민의 신규염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
US20090012296A1 (en) Processes for the preparation of crystalline form beta of imatinib mesylate
DK2768821T3 (en) SOLID FORMS OF (1,1-DIOXO-4-THIOMORPHOLINYL) - [6 - [[3- (4-FLUORPHENYL) -5-METHYL-4-ISOXAZOLYL] METHOXY] -3-PYRIDINYL] -METHANONE
KR101476508B1 (ko) (S)-베포타스틴 p-톨루엔술폰산염의 신규 결정형 및 이의 제조방법
KR101435741B1 (ko) 신규한 보리코나졸 중간체 및 이를 이용한 보리코나졸의 제조 방법
KR20110028199A (ko) 광학 활성 피페리딘 화합물의 개량된 제조방법
KR101513561B1 (ko) 펙소페나딘 염산염의 신규 제조방법
JP2002105058A (ja) １，３−ジアルキルイミダゾリウムヨウ素塩の製造方法
KR20040016837A (ko) 3 ―（3 ―아미디노페닐）―5 ―〔（｛〔1 ―（1―이미노에틸）―4 ―피페리딜}아미노）메틸〕벤조산디히드로클로라이드 및 그의 제조 방법
TW202126644A (zh) 製造5-(4-((2s,5s)-5-(4-氯芐基)-2-甲基嗎啉基)哌啶-1-基)-1h-1,2,4-三唑-3-胺的方法
KR20170061980A (ko) 벤조피란 유도체의 정제방법, 이의 결정형 및 상기 결정형의 제조방법
KR101559296B1 (ko) 베포타스틴 니코틴산염의 결정형 및 이의 제조방법
KR20180013563A (ko) 고순도 결정형 페북소스타트의 개선된 제조 방법
JP4898287B2 (ja) ［１−［２−［４−［ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセトヒドロキサム酸の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
A107 Divisional application of patent
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170818

Year of fee payment: 4

LAPS Lapse due to unpaid annual fee