KR20170061980A - 벤조피란 유도체의 정제방법, 이의 결정형 및 상기 결정형의 제조방법 - Google Patents

벤조피란 유도체의 정제방법, 이의 결정형 및 상기 결정형의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 조(crude) 벤조피란 유도체 즉, 무정형의 조 화학식 1의 화합물을 이의 결정형으로 전환하는 것을 포함하는 화학식 1의 화합물의 정제방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물의 신규 결정형 및 이의 제조방법을 제공한다.
<화학식 1>
Figure pat00012

Description

벤조피란 유도체의 정제방법, 이의 결정형 및 상기 결정형의 제조방법{Processes for purifying a benzopyran derivative, a crystalline form thereof, and processes for preparing the crystalline form}
본 발명은 조(crude) 벤조피란 유도체의 정제방법에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 무정형의 조(crude) 벤조피란 유도체를 이의 결정형으로 전환하는 것을 포함하는 벤조피란 유도체의 정제방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 벤조피란 유도체의 신규 결정형 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
하기 화학식 1의 벤조피란 유도체는 화학명이 (2R,3R,4S)-6-아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란이며, 암, 류마티스 관절염 등의 치료효과를 갖는 화합물로서 알려져 있다(대한민국 특허등록 제10-0492252호). 또한, 하기 화학식 1의 화합물은 저분자 물질 기반의 점안제로 제조될 수 있으며, 단백질 항체주사 치료법과 같이 환부에 직접 주사함이 없이 황반변성 질환의 예방 및 치료를 위해 유용하게 사용될 수 있는 것으로 알려져 있다(대한민국 특허공개 제10-2012-0112162호).
<화학식 1>
Figure pat00001
상기 화학식 1의 화합물의 제조방법은 대한민국 특허등록 제10-0492252호에 개시되어 있다. 구체적으로는 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 화학식 1의 화합물의 제조방법은 화학식 4a의 올레핀 화합물을 화학식 3a의 에폭사이드 화합물로 전환하는 단계; 화학식 3a의 에폭사이드 화합물을 (4-클로로페닐)(1H-이미다졸-2-일메틸)아민과 반응시켜 화학식 2a의 화합물을 얻는 단계; 및 화학식 2a의 화합물을 환원시켜 화학식 1의 화합물을 얻는 단계를 포함한다.
<반응식 1>
Figure pat00002
상기 제조방법에 의해 얻어진 화학식 1의 화합물은 환원 공정으로부터 얻어진 반응 혼합물을 여과하여 고체를 제거한 후, 여액을 농축시킨 다음, 잔류물을 실리카겔 관 크로마토그래피로 정제하여 단리된다.
본 발명자들은 대한민국 특허등록 제10-0492252호에 개시된 방법에 따라 화학식 1의 화합물을 제조하여 분석을 수행한 결과, 얻어진 생성물은 낮은 순도(무수물로서 97 중량% 이하)를 가질 뿐만 아니라 높은 수분함량(1 중량% 이상)을 갖는다는 것을 밝혀냈다. 특히, 대한민국 특허등록 제10-0492252호에 개시된 방법에 따라 제조된 화학식 1의 화합물은 제조과정에서 잔류하는 불순물(예를 들어, 유기불순물, 무기불순물, 잔류용매 등) 혹은 신속하게 분해되는 분해산물로 인하여, 식품의약품안전처의 「의약품의 품목허가·신고·심사규정」에 적합한 순도(예를 들어, 99.0 % 이상)에 적합하지 않아 의약 원료로서 사용될 수 없는 문제가 있다. 또한, 대한민국 특허등록 제10-0492252호에 개시된 방법에 따라 제조된 화학식 1의 화합물은 높은 흡습성을 나타내며, 예를 들어 가속조건에서 1일만에 수분함량이 2.30 중량%로 높아져 엄격한 관리를 필요로 하며, 제조 직후에 얻어진 원료 자체도 높은 수분함량을 가짐으로써 의약 원료로서 사용되기에 부적합한 문제가 있다.
본 발명자들은 종래의 제조방법에 의해 얻어지는 벤조피란 유도체(즉, 조(crude) 화학식 1의 화합물)의 낮은 순도 및 높은 수분함량(나아가, 높은 흡습성)의 문제를 근본적으로 해결할 수 있는 방법을 개발하기 위하여 다양한 연구를 수행하였다. 놀랍게도, 종래의 제조방법(대한민국 특허등록 제10-0492252호에 개시된 방법)에 의해 얻어지는 생성물은 무정형의 형태로 얻어지며, 상기 무정형의 생성물을 결정형(예를 들어, 특정 XRPD, DSC 써모그램, 또는 TGA 써모그램을 갖는 결정형 A)으로 전환할 경우 생성물의 순도를 현저하게 높일 수 있으며, 얻어지는 결정형에 잔류하는 수분의 함량을 0.2 중량% 이하로 현저하게 낮출 수 있다는 것을 발견하였다. 또한, 얻어지는 결정형은 실질적으로 흡습성을 나타내지 않아 높은 흡습성을 갖는 무정형 형태의 문제점을 근본적으로 해결할 수 있다는 것을 발견하였다.
따라서 조(crude) 벤조피란 유도체(즉, 화학식 1의 화합물)를 이의 결정형으로 전환하는 것을 포함하는 화학식 1의 화합물의 정제방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물의 결정형을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물의 결정형의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, 조(crude) 화학식 1의 화합물을 이의 결정형으로 전환하는 것을 포함하는 화학식 1의 화합물의 정제방법이 제공된다:
<화학식 1>
Figure pat00003
본 발명의 다른 태양에 따라, 상기 화학식 1의 화합물의 결정형이 제공된다. 일 구현예에서, 상기 화학식 1의 화합물의 결정형은 12.27, 12.65, 16.07, 19.06 및 26.48°2θ ± 0.2°2θ에서 피크를 나타내는 XRPD 패턴을 갖는 결정형 A일 수 있다.
본 발명의 또다른 태양에 따라, 무정형 화학식 1의 화합물을 유기용매에 용해시키는 단계; 얻어진 용액을 교반, 증류, 냉각, 또는 증류후 냉각하여 고체를 생성시키는 단계; 및 상기 고체를 단리하는 단계를 포함하는 상기 화학식 1의 화합물의 결정형의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 또다른 태양에 따라, 무정형 화학식 1의 화합물을 유기용매에 용해시키는 단계; 얻어진 용액을 반용매에 가하거나 혹은 얻어진 용액에 반용매를 가하여 고체를 생성시키는 단계; 및 상기 고체를 단리하는 단계를 포함하는 상기 화학식 1의 화합물의 결정형의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 또다른 태양에 따라, 무정형 화학식 1의 화합물을 물 중에서 산을 가하여 용해시키는 단계; 얻어진 용액에 염기를 가하여 고체를 생성시키는 단계; 및 상기 고체를 단리하는 단계를 포함하는 상기 화학식 1의 화합물의 결정형의 제조방법이 제공된다.
종래의 제조방법(대한민국 특허등록 제10-0492252호에 개시된 방법)에 의해 얻어지는 화학식 1의 화합물은 낮은 순도 및 높은 수분함량(나아가, 높은 흡습성)을 갖는 무정형의 형태로 얻어진다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다. 본 발명에 따른 정제방법은 높은 순도 및 낮은 수분함량을 갖는 결정형 형태로 화학식 1의 화합물을 얻을 수 있다. 상기 정제방법은 산업적 규모의 대규모 공정 수행이 용이한 장점을 갖는다. 또한, 상기 결정형(예를 들어, 화학식 1의 화합물의 결정형 A)은 특정 XRPD, DSC 써모그램, 또는 TGA 써모그램을 가지며, 우수한 초기 품질(즉, 높은 순도 및 낮은 수분함량)을 갖는다. 특히, 화학식 1의 화합물의 결정형 A는 실질적으로 흡습성을 나타내지 않으며, 열과 가속조건에도 결정형의 변화 없이 우수한 안정성을 갖는 형태로 유지될 수 있다. 따라서, 화학식 1의 화합물의 결정형 A는 치료적 투약형태로 배합에 적합한 특성을 가지므로 약리활성 물질의 감소 없이 효율적인 제제화가 가능하고, 장기 보관이 가능한 장점이 있다.
도 1 내지 4는 대한민국 특허등록 제10-0492252호에 개시된 방법에 의해 제조된 벤조피란 유도체(즉, 화학식 1의 화합물)의 1H-NMR 스펙트럼(도 1), XRPD 스펙트럼(도 2), DSC 써모그램(도 3), 및 TGA 써모그램(도 4)을 각각 나타낸다.
도 5 내지 8은 본 발명에 따라 제조된 화학식 1의 화합물의 결정형 A의 1H-NMR 스펙트럼(도 5), XRPD 스펙트럼(도 6), DSC 써모그램(도 7), 및 TGA 써모그램(도 8)을 각각 나타낸다.
본 발명은 조(crude) 화학식 1의 화합물을 이의 결정형으로 전환하는 것을 포함하는 화학식 1의 화합물의 정제방법을 제공한다.
<화학식 1>
Figure pat00004
본 명세서에서 '조(crude) 화학식 1의 화합물'이라 함은 생성물 중 무수물로서의 화학식 1의 화합물의 함량이 97 중량% 이하, 바람직하게는 98 중량% 미만인 화합물을 말한다. 예를 들어, 상기 조 화학식 1의 화합물은 대한민국 특허등록 제10-0492252호에 개시된 방법에 의해 얻어진 화합물일 수 있다. 일 구현예에서, 상기 조 화학식 1의 화합물은 대한민국 특허등록 제10-0492252호에 개시된 방법에 의해 얻어진 무정형의 화학식 1의 화합물일 수 있다.
종래의 제조방법(대한민국 특허등록 제10-0492252호에 개시된 방법)에 의해 얻어지는 화학식 1의 화합물은 낮은 순도 및 높은 수분함량(나아가, 높은 흡습성)을 갖는 무정형의 형태로 얻어진다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다. 본 발명에 따른 정제방법은 높은 순도 및 낮은 수분함량을 갖는 결정형 형태로 화학식 1의 화합물을 얻을 수 있다. 상기 정제방법은 산업적 규모의 대규모 공정 수행이 용이한 장점을 갖는다. 본 명세서에서 '높은 순도'라 함은 생성물 중 무수물로서의 화학식 1의 화합물의 함량이 98 중량% 이상, 바람직하게는 99 중량% 이상인 화합물을 말한다. 또한, '낮은 수분함량'이라 함은 화학식 1의 화합물 중의 수분함량이 0.5 중량% 이하, 바람직하게는 0.3 중량% 이하, 더욱 바람직하게는 0.2 중량% 이하인 화합물을 말한다.
본 발명의 정제방법에 있어서, 상기 결정형은 화학식 1의 화합물의 결정형 A일 수 있으며, 상기 결정형 A는 12.27, 12.65, 16.07, 19.06 및 26.48°2θ ± 0.2°2θ에서 특징적인 피크를 나타내는 X-선 분말 회절(X-Ray Powder Diffraction, XRPD) 패턴을 가질 수 있다. 바람직하게는, 상기 화학식 1의 화합물의 결정형 A는 12.27, 12.65, 16.07, 16.48, 17.89, 18.89, 19.06, 19.31 및 26.48°2θ ± 0.2°2θ에서 피크를 나타내는 XRPD 패턴을 가질 수 있다. 더욱 바람직하게는, 상기 화학식 1의 화합물의 결정형 A는 도 6의 XRPD 패턴을 가질 수 있다.
또한, 상기 화학식 1의 화합물의 결정형 A는 240℃ 내지 250℃에서 용융 흡열 피크를 나타내는 시차 주사 열량계(Differential Scanning Calorimetry, DSC) 써모그램을 가질 수 있으며, 예를 들어, 도 7의 DSC 써모그램을 가질 수 있다.
또한, 상기 화학식 1의 화합물의 결정형 A는 300℃ 내지 310℃에서 중량 손실을 나타내는 열중량 분석(Thermo gravimetric Analysis, TGA) 써모그램을 가질 수 있으며, 예를 들어, 도 8의 TGA 써모그램을 가질 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물의 결정형을 제공한다.
<화학식 1>
Figure pat00005
상기 화학식 1의 화합물의 결정형 A는 우수한 초기 품질(즉, 높은 순도 및 낮은 수분함량)을 갖는다. 특히, 화학식 1의 화합물의 결정형 A는 실질적으로 흡습성을 나타내지 않으며, 열과 가속조건에도 결정형의 변화 없이 우수한 안정성을 갖는 형태로 유지될 수 있다. 따라서, 화학식 1의 화합물의 결정형 A는 치료적 투약형태로 배합에 적합한 특성을 가지므로 약리활성 물질의 감소 없이 효율적인 제제화가 가능하고, 장기 보관이 가능한 장점이 있다.
본 명세서에서 '실질적으로 흡습성을 나타내지 않는다'라 함은 가속 조건(40℃, 75%RH)에서 2주간 보관시의 수분함량 변화(Δ수분함량 = 2주간 보관시 수분함량 - 초기 수분함량)가 0.05 중량% 이하, 바람직하게는 0.03 중량% 이하, 더욱 바람직하게는 0.02 중량% 이하이거나; 또는 열 조건(100℃)에서 2주간 보관시의 수분함량 변화(Δ수분함량 = 2주간 보관시 수분함량 - 초기 수분함량)가 0.05 중량% 이하이거나; 또는 습도 조건(25℃, 98%RH)에서 2주간 보관시의 수분함량 변화(Δ수분함량 = 2주간 보관시 수분함량 - 초기 수분함량)가 0.3 중량% 이하, 바람직하게는 0.2 중량% 이하인 화합물을 말한다.
화학식 1의 화합물의 결정형은 결정형 A일 수 있으며, 상기 결정형 A는 12.27, 12.65, 16.07, 19.06 및 26.48°2θ ± 0.2°2θ에서 특징적인 피크를 나타내는 XRPD 패턴을 가질 수 있다. 바람직하게는, 상기 화학식 1의 화합물의 결정형 A는 12.27, 12.65, 16.07, 16.48, 17.89, 18.89, 19.06, 19.31 및 26.48°2θ ± 0.2°2θ에서 피크를 나타내는 XRPD 패턴을 가질 수 있다. 더욱 바람직하게는, 상기 화학식 1의 화합물의 결정형 A는 도 6의 XRPD 패턴을 가질 수 있다.
또한, 상기 화학식 1의 화합물의 결정형 A는 240℃ 내지 250℃에서 용융 흡열 피크를 나타내는 시차 주사 열량계(DSC) 써모그램을 가질 수 있으며, 예를 들어, 도 7의 DSC 써모그램을 가질 수 있다.
또한, 상기 화학식 1의 화합물의 결정형 A는 300℃ 내지 310℃에서 중량 손실을 나타내는 열중량 분석(TGA) 써모그램을 가질 수 있으며, 예를 들어, 도 8의 TGA 써모그램을 가질 수 있다.
본 발명은 화학식 1의 화합물의 결정형의 제조방법을 제공하며, 상기 제조방법은 산업적 규모의 대규모 공정 수행이 용이하다.
<화학식 1>
Figure pat00006
본 발명의 화학식 1의 화합물의 결정형의 제조방법은 출발물질로서 무정형의 화학식 1의 화합물을 사용하며, 이는 상기한 바와 같이 대한민국 특허등록 제10-0492252호에 개시된 방법에 의해 얻어질 수 있다.
일 태양에서, 본 발명은 무정형 화학식 1의 화합물을 유기용매에 용해시키는 단계; 얻어진 용액을 교반, 증류, 냉각, 또는 증류후 냉각하여 고체를 생성시키는 단계; 및 상기 고체를 단리하는 단계를 포함하는 화학식 1의 화합물의 결정형의 제조방법(즉, 재결정을 이용한 제조방법)을 제공한다. 상기 유기용매는 무정형 화학식 1의 화합물을 용해시킬 수 있는 용매라면 제한없이 사용될 수 있으며, 1종의 유기용매 또는 2종 이상의 유기용매 조합을 사용할 수 있다. 예를 들어, 상기 유기용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 메틸에틸케톤, 아세토니트릴, 에틸아세테이트, 디클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, 디메틸설폭시드, 디메틸포름아미드 및 N-메틸-2-피롤리돈으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있으며, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 에틸아세테이트, 및 메틸에틸케톤으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다. 상기 용해는 실온 내지 사용된 용매의 환류온도 범위 내에서 수행될 수 있다. 상기 고체 생성 단계는 교반하거나, 증류하거나, 냉각하거나 혹은 증류를 통해 용매의 부피를 줄인 후 냉각함으로써 수행될 수 있다. 상기 고체(즉, 결정형)의 단리는 통상의 여과(예를 들어 감압 여과), 건조(예를 들어, 약 50 ℃에서 진공 건조), 등을 통하여 수행될 수 있다.
다른 태양에서, 본 발명은 무정형 화학식 1의 화합물을 유기용매에 용해시키는 단계; 얻어진 용액을 반용매(anti-solvent)에 가하거나 혹은 얻어진 용액에 반용매(anti-solvent)를 가하여 고체를 생성시키는 단계; 및 상기 고체를 단리하는 단계를 포함하는 화학식 1의 화합물의 결정형의 제조방법(즉, 용매/반용매를 이용한 제조방법)을 제공한다. 상기 유기용매는 무정형 화학식 1의 화합물을 용해시킬 수 있는 용매라면 제한없이 사용될 수 있으며, 1종의 유기용매 또는 2종 이상의 유기용매 조합을 사용할 수 있다. 예를 들어, 상기 유기용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 메틸에틸케톤, 아세토니트릴, 에틸아세테이트, 디클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, 디메틸설폭시드, 디메틸포름아미드 및 N-메틸-2-피롤리돈으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다. 상기 용해는 실온 내지 사용된 용매의 환류온도 범위 내에서 수행될 수 있다. 상기 반용매는 물, 헥산, 헵탄, 디에틸에테르, 이소프로필에테르, 디-n-부틸에테르, 및 톨루엔으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 고체(즉, 결정형)의 단리는 통상의 여과(예를 들어 감압 여과), 건조(예를 들어, 약 50 ℃에서 진공 건조), 등을 통하여 수행될 수 있다.
또다른 태양에서, 본 발명은 무정형 화학식 1의 화합물을 물 중에서 산을 가하여 용해시키는 단계; 얻어진 용액에 염기를 가하여 고체를 생성시키는 단계; 및 상기 고체를 단리하는 단계를 포함하는 화학식 1의 화합물의 결정형의 제조방법(즉, pH 조절에 의한 결정화를 이용한 제조방법)을 제공한다. 상기 산은 산성 pH를 제공할 수 있는 산이라면 제한 없이 사용될 수 있으며, 예를 들어 염산, 아세트산, 및 포름산으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 상기 염기는 사용된 산을 중화하여 고체를 생성시킬 수 있는 염기라면 제한 없이 사용될 수 있으며, 예를 들어 수산화나트륨, 수산화칼륨, 중탄산나트륨, 및 탄산나트륨으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 산 및/또는 염기는 전형적으로 수용액의 형태로 사용될 수 있다.
상기한 본 발명의 화학식 1의 화합물의 결정형의 제조방법에 의해 얻어지는 결정형은 결정형 A의 형태로 얻어진다. 상기 결정형 A는 12.27, 12.65, 16.07, 19.06 및 26.48°2θ ± 0.2°2θ에서 특징적인 피크를 나타내는 XRPD 패턴을 가질 수 있다. 바람직하게는, 상기 화학식 1의 화합물의 결정형 A는 12.27, 12.65, 16.07, 16.48, 17.89, 18.89, 19.06, 19.31 및 26.48°2θ ± 0.2°2θ에서 피크를 나타내는 XRPD 패턴을 가질 수 있다. 더욱 바람직하게는, 상기 화학식 1의 화합물의 결정형 A는 도 6의 XRPD 패턴을 가질 수 있다. 또한, 상기 화학식 1의 화합물의 결정형 A는 240℃ 내지 250℃에서 용융 흡열 피크를 나타내는 시차 주사 열량계(DSC) 써모그램을 가질 수 있으며, 예를 들어, 도 7의 DSC 써모그램을 가질 수 있다. 또한, 상기 화학식 1의 화합물의 결정형 A는 300℃ 내지 310℃에서 중량 손실을 나타내는 열중량 분석(TGA) 써모그램을 가질 수 있으며, 예를 들어, 도 8의 TGA 써모그램을 가질 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 시험예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 하기 실시예 및 시험예는 본 발명을 예시하기 위한 것이며, 본 발명이 하기 실시예 및 시험예에 의해 제한되는 것은 아니다.
하기 실시예 및 시험예에서 고속액체크로마토그래피(HPLC) 분석은 다음 조건하에서 수행하였다.
- 분석컬럼: C18, 4.6 ×250 mm, 5 ㎛
- 이동상: 완충액/아세토니트릴 = 40/60 (v/v)
- 완충액: 포름산암모늄 0.657g을 취하여 1L 용량플라스크에 넣고 물로 용해하여 표선을 맞춘 후 묽은 포름산을 이용해 pH 5.5 ±0.2로 조정하였다.
- 파장: 254 nm
- 컬럼온도: 30℃
- 유속: 1.0 mL/min.
- 주입량: 10 uL
X-선 분말 회절(XRPD) 분석은 PANalytical사의 X-pert Pro X-선 분말 회절기를 사용하여 수행하였으며, 40mA, 40kV에서 조작되는 CuKα1선(λα1=1.54060Å)을 사용하여 3 내지 80˚의 2θ 값 사이를 초당 3˚의 스캔 속도로 측정하였다.
시차 주사 열량계(DSC) 분석은 Mettler Toledo사의 DSC 823e 시차 주사 열량계를 사용하여 수행하였으며, 시작온도 10℃, 종료온도 300℃, 승온속도 10℃/분, 질소기체 공급속도 50mL/분의 조건으로 측정하였다.
열 중량 분석(TGA)은 Mettler Toledo사의 TGA/SDTA 851 열중량 분석기를 사용하여 수행하였으며, 시작온도 25℃, 종료온도 700℃, 승온속도 10℃/분의 조건으로 측정하였다.
제조예 : (2R,3R,4S)-6-아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-디메톡시메틸-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란(화학식 1의 화합물)
공지의 방법(대한민국 등록특허 제10-0492252호 실시예 23)에 따라 니트로 화합물 52.10 g(106.56 mmol)을 메탄올 300 mL에 녹인 후, 10% Pd/C 5.0 g을 가하였다. 3기압의 H2하에서 12시간 동안 반응시켰다. 셀라이트 패드로 여과하여 고체를 제거하고 여액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 관 크로마토그래피(메탄올:디클로로메탄 = 5:95 (v/v))로 정제하여 표제화합물 36.52g(수율 75%)을 얻었다. 얻어진 생성물의 녹는점, 순도(생성물 중 무수물로서의 화학식 1의 화합물의 함량), 수분함량, 및 1H-NMR 분석 결과(도 1)는 각각 아래와 같다.
녹는점: 191 - 195 ℃
순도: 96.96 중량%
수분함량: 1.05 중량%
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 1.309(s. 3H), 3.509(s. 3H), 3.554(s. 3H), 4.288(m. 2H), 4.443-4.492(d. 2H), 4.964-4.988(d. 1H), 6.437-6.442(d. 1H), 6.562-6.591(m, 1H), 6.626-6.647(d, 1H), 6.727-6.746(d, 2H), 6.925(s, 2H), 7.025-7.047(d, 2H).
또한, 얻어진 생성물의 XRPD 스펙트럼, DSC 써모그램, 및 TGA 써모그램은 각각 도 2 내지 도 4와 같다. 측정된 X-선 분말 회절 스펙트럼에서 회절각, 결정면 간의 거리 및 상대 강도를 나타내는 특징적인 피크는 관찰되지 않았으며, 따라서 얻어진 생성물은 무정형의 화합물이었다. 또한, 얻어진 생성물은 약 148℃ 내지 158℃의 온도 범위에서 발열 피크가 나타나며, 약 229℃ 내지 약 239℃의 온도 범위에서 흡열 피크가 나타나는 DSC 패턴을 보였으며(도 3), 약 100℃ 내지 약 110℃의 온도 범위와 약 274℃ 내지 약 284℃에서 특징적으로 열중량의 감소가 나타나는 TGA 패턴을 보였다(도 4).
실시예 1. 재결정을 통한 화학식 1의 화합물의 정제 및 특징분석
제조예에서 얻어진 화학식 1의 화합물 5.00 g을 메탄올 50 mL에 환류하여 용해시켰다. 얻어진 용액을 고체가 생성될 때까지 증류하고, 실온으로 냉각한 다음, 감압 여과하였다. 얻어진 고체를 50℃에서 18시간 동안 진공 건조하여 화학식 1의 화합물 3.53 g(수율 70.60%)을 얻었다. 얻어진 생성물의 녹는점, 순도(생성물 중 무수물로서의 화학식 1의 화합물의 함량), 수분함량, 및 1H-NMR 분석 결과(도 5)는 각각 아래와 같다.
녹는점: 227 - 231 ℃
순도: 99.43 중량%
수분함량: 0.16 중량%
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 1.310(s. 3H), 3.508(s. 3H), 3.552(s. 3H), 4.289(m. 2H), 4.442-4.493(d. 2H), 4.966-4.989(d. 1H), 6.436-6.442(d. 1H), 6.560-6.588(m, 1H), 6.625-6.647(d, 1H), 6.727-6.746(d, 2H), 6.923(s, 2H), 7.024-7.046(d, 2H).
또한, 얻어진 생성물의 XRPD 스펙트럼, DSC 써모그램, 및 TGA 써모그램은 각각 도 6 내지 도 8과 같다. 측정된 X-선 분말 회절 스펙트럼에서 회절각(2θ), 결정면 간의 거리(d) 및 상대 강도(가장 큰 피크의 강도(I0)에 대한 각 피크의 강도(I)의 상대 강도, I/I0)는 다음 표 1과 같다.
°2θ(±0.2°2θ) d I/I0 °2θ(±0.2°2θ) d I/I0
8.93 9.90 3.33 25.75 3.46 24.44
9.66 9.16 20.67 26.48 3.37 73.77
12.10 7.31 49.77 26.84 3.32 21.40
12.27 7.21 76.85 28.10 3.18 8.73
12.65 7.00 73.83 29.12 3.07 7.73
14.74 6.01 8.38 29.46 3.03 9.35
15.18 5.84 11.98 29.76 3.00 14.71
16.07 5.52 100.00 30.95 2.89 6.06
16.48 5.38 59.88 31.73 2.82 9.11
17.47 5.08 11.19 32.03 2.79 4.99
17.89 4.96 63.09 34.37 2.61 5.17
18.15 4.89 42.97 35.34 2.53 5.97
18.89 4.70 54.02 37.38 2.41 2.57
19.06 4.66 93.08 39.20 2.30 4.71
19.31 4.60 57.62 41.20 2.19 3.27
19.78 4.49 14.29 42.20 2.14 5.29
20.71 4.29 39.98 43.86 2.06 2.58
22.04 4.03 37.17 44.64 2.03 3.34
22.70 3.92 4.45 46.61 1.95 3.01
23.20 3.83 26.85 47.61 1.91 3.53
24.34 3.66 8.70 48.99 1.86 2.54
24.82 3.59 17.66 53.59 1.71 1.17
25.13 3.54 8.17
상기 표 1의 결과로부터, 얻어진 생성물은 특징적인 피크를 나타내는 결정형의 패턴들이 확인되었으며, 따라서 얻어진 생성물은 결정형 화합물이었다. 상기 결정형 화합물을 '화학식 1의 화합물의 결정형 A'로 지칭한다.
실시예 2-8
하기 표 2에 나타낸 조건에 따라 상이한 용매를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 화학식 1의 화합물을 정제하였으며, 얻어진 생성물의 수율 및 순도(생성물 중 무수물로서의 화학식 1의 화합물의 함량)는 하기 표 2와 같다. 또한, 얻어진 생성물의 XRPD 스펙트럼은 도 6과 실질적으로 동일한 스펙트럼을 보였으므로, 얻어진 생성물은 모두 결정형 A의 화합물이었다.
무정형 화학식 1의 화합물 용매 수율 순도(중량%)
실시예 2 5.00g 에탄올 130mL 3.89g (77.80%) 99.45
실시예 3 2.00g 이소프로판올 300mL 1.60g (80.00%) 99.40
실시예 4 5.00g 아세톤 50mL 2.39g (47.80%) 99.48
실시예 5 5.00g 아세토니트릴 100mL 4.10g (82.00%) 99.44
실시예 6 5.00g 디클로로메탄 50mL 3.89g (77.80%) 99.45
실시예 7 5.00g 에틸아세테이트 300mL 3.92g (78.40%) 99.50
실시예 8 5.00g 메틸에틸케톤 75mL 2.64g (52.80%) 99.40
실시예 9. 용매/ 반용매를 사용한 화학식 1의 화합물의 정제 및 특징분석
제조예에서 얻어진 화학식 1의 화합물 5.00 g을 메탄올 50 mL에 환류하여 용해시켰다. 얻어진 용액에 정제수 30 mL를 투입하고, 실온으로 냉각한 다음, 감압 여과하였다. 얻어진 고체를 50 ℃에서 18시간 동안 진공 건조하여 화학식 1의 화합물 4.42g(수율 88.40%)을 얻었다. 얻어진 생성물의 순도(생성물 중 무수물로서의 화학식 1의 화합물의 함량)는 99.61 중량%이었다. 또한, 얻어진 생성물의 XRPD 스펙트럼은 도 6과 실질적으로 동일한 스펙트럼을 보였으므로, 얻어진 생성물은 결정형 A의 화합물이었다.
실시예 10-18
하기 표 3에 나타낸 조건에 따라 상이한 용매 및 반용매를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 9와 동일한 방법으로 화학식 1의 화합물을 정제하였으며, 얻어진 생성물의 수율 및 순도(생성물 중 무수물로서의 화학식 1의 화합물의 함량)는 하기 표 3과 같다. 또한, 얻어진 생성물의 XRPD 스펙트럼은 도 6과 실질적으로 동일한 스펙트럼을 보였으므로, 얻어진 생성물은 모두 결정형 A의 화합물이었다.
무정형 화학식 1의 화합물 용매 반용매 수율 순도(중량%)
실시예 10 5.00g 디메틸포름아미드 20mL 정제수 15mL 4.49g (89.80%) 99.54
실시예 11 5.00g 디메틸설폭시드 20mL 정제수 15mL 4.82g (96.40%) 99.59
실시예 12 5.00g N-메틸-2-피롤리돈 6mL 정제수 60mL 2.80g (93.33%) 99.53
실시예 13 5.00g 디클로로메탄 50mL 헥산 50mL 4.50g (90.00%) 99.40
실시예 14 5.00g 에틸아세테이트 150mL 헥산 75mL 3.90g (78.00%) 99.47
실시예 15 5.00g 테트라하이드로퓨란 40mL 헵탄 40mL 4.26g (85.20%) 99.39
실시예 16 5.00g 에틸아세테이트 150mL 이소프로필에테르 100mL 3.36g (67.20%) 99.47
실시예 17 5.00g 아세톤 50mL 디-n-부틸에테르 100mL 1.51g (30.20%) 99.40
실시예 18 5.00g 아세토니트릴 100mL 톨루엔 100mL 2.88g (57.60%) 99.41
실시예 19. pH 조절에 의한 결정화를 통한 화학식 1의 화합물의 정제 및 특징분석
제조예에서 얻어진 화학식 1의 화합물 3.00 g을 정제수에 투입하고, 1N 염산 수용액으로 pH 1.0으로 조절하여 용해시켰다. 얻어진 용액에 1N 수산화나트륨 수용액으로 pH 7.0으로 조절하여 고체를 생성시킨 후, 감압 여과하였다. 얻어진 고체를 50 ℃에서 18시간 동안 진공 건조하여 화학식 1의 화합물 2.81 g(수율 93.67%)을 얻었다. 얻어진 생성물의 순도(생성물 중 무수물로서의 화학식 1의 화합물의 함량)는 99.55 중량%이었다. 또한, 얻어진 생성물의 XRPD 스펙트럼은 도 6과 실질적으로 동일한 스펙트럼을 보였으므로, 얻어진 생성물은 결정형 A의 화합물이었다.
실시예 20. 용매/ 반용매를 사용한 화학식 1의 화합물의 정제 및 특징분석
제조예에서 얻어진 화학식 1의 화합물 3.00 g을 디클로로메탄 30 mL에 용해시켰다. 얻어진 용액을 헥산 300 mL에 적가한 다음, 감압 여과하였다. 얻어진 고체를 50℃에서 18시간 동안 진공 건조하여 화학식 1의 화합물 2.93g(수율 97.67%)을 얻었다. 얻어진 생성물의 순도(생성물 중 무수물로서의 화학식 1의 화합물의 함량)는 99.47 중량%이었다. 또한, 얻어진 생성물의 XRPD 스펙트럼은 도 6과 실질적으로 동일한 스펙트럼을 보였으므로, 얻어진 생성물은 결정형 A의 화합물이었다.
실시예 21-24
하기 표 4에 나타낸 조건에 따라 상이한 용매 및 반용매를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 20과 동일한 방법으로 화학식 1의 화합물을 정제하였으며, 얻어진 생성물의 수율 및 순도(생성물 중 무수물로서의 화학식 1의 화합물의 함량)는 하기 표 4와 같다. 또한, 얻어진 생성물의 XRPD 스펙트럼은 도 6과 실질적으로 동일한 스펙트럼을 보였으므로, 얻어진 생성물은 모두 결정형 A의 화합물이었다.
무정형 화학식 1의 화합물 용매 반용매 수율 순도(중량%)
실시예 21 5.00g 디클로로메탄 30mL 시클로헥산 300mL 2.91g (97.00%) 99.53
실시예 22 5.00g 디클로로메탄 30mL 이소프로필에테르 300mL 2.86g (95.33%) 99.52
실시예 23 5.00g 아세톤 30mL 디에틸에테르 300mL 2.00g (66.67%) 99.42
실시예 24 3.00g 테트라하이드로퓨란 30mL 헥산 300mL 2.899g (96.33%) 99.46
시험예 1. 가속 안정성 시험
실시예 1에서 얻어진 화학식 1의 화합물의 결정형 A 및 제조예에서 얻어진 무정형 화학식 1의 화합물을 가속 조건(40℃, 75%RH)에서 2주간 보관하면서 안정성 시험을 수행하였으며, 그 결과는 표 5 및 표 6과 같다.
화학식 1의 화합물의 결정형 A의 가속 안정성 시험
항목 기준 초기 1일 2일 1주 2주
성상 흰색 또는 미황색의 결정성 분말 흰색의 결정성 분말 흰색의 결정성 분말 흰색의 결정성 분말 흰색의 결정성 분말 흰색의 결정성 분말
수분 0.50% 이하 0.16% 0.18% 0.18% 0.17% 0.18%
유연물질 Des-Cl* 0.10% 이하
미지 0.10% 이하
총 0.50% 이하		 0.002%
0.016%
0.031%		 0.002%
0.017%
0.041%		 0.002% 0.014% 0.041% 0.002% 0.015% 0.034% 0.003% 0.014% 0.030%
거울상
이성질체		 0.50% 이하 불검출 Not Test Not Test Not Test 불검출
순도 무수물로서 98.5-101.0% 99.43% Not Test Not Test Not Test 99.34%
XRPD 결정형 A Not Test Not Test Not Test 결정형 A
* Des-Cl: (2R,3R,4S)-6-아미노-4-[N-페닐-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
무정형 화학식 1의 화합물의 가속 안정성 시험
항목 기준 초기 1일 2일 1주 2주
성상 흰색 또는 미황색의 결정성 분말 거의 흰색의 분말 거의 흰색의 분말 거의 흰색의 분말 거의 흰색의 분말 거의 흰색의 분말
수분 0.50% 이하 1.05% 2.30% 2.64% 2.52% 2.60%
유연물질 Des-Cl* 0.10% 이하
미지 0.10% 이하
총 0.50% 이하		 0.003%
0.022%
0.047%		 0.002%
0.023%
0.047%		 0.002%
0.020%
0.060%		 0.002%
0.024%
0.074%		 0.003%
0.023%
0.075%
거울상
이성질체		 0.50% 이하 불검출 Not Test Not Test Not Test 불검출
순도 무수물로서 98.5-101.0% 96.96% Not Test Not Test Not Test 96.72%
XRPD 무정형 Not Test Not Test Not Test Not Test
* Des-Cl: (2R,3R,4S)-6-아미노-4-[N-페닐-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
상기 표 5의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 가속조건에서 화학식 1의 화합물의 결정형 A는 흰색의 결정성 분말로서 성상의 변화 없이 안정적으로 유지되었으며, 수분은 0.16% 내지 0.18%로 유의적인 증가패턴 없이 유지되었고, 유연물질도 0.030% 내지 0.041%로 유의적인 증가패턴 없이 유지되었다. 또한 거울상 이성질체는 시험기간 동안 검출되지 않았으며, 순도는 99.43%에서 99.34%로 기준인 98.5% 내지 101.0%에 적합하며 실험 오차수준 범위의 감소만이 관찰되었다. XRPD 분석에서도 동일한 결정형 A가 유지되었다.
그러나, 상기 표 6의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 무정형 화학식 1의 화합물은 초기부터 수분이 1.05%로 결정형에 비해 높았으며, 시간이 지남에 따라 최대 2.64%까지 증가하는 현상을 보여 매우 큰 흡습성을 나타내었다. 성상, 유연물질, 거울상 이성질체 항목에서는 초기값을 유지하는 경향을 나타내었으나, 순도는 초기값이 무수물로서 96.96%로 기준에서 벗어났으며 시간이 지남에 따른 변화는 관찰되지 않았다. 따라서 무정형 화학식 1의 화합물은 2주간의 가속조건에서 매우 높은 흡습성을 나타냄을 알 수 있다.
시험예 2. 열 안정성 시험
실시예 1에서 얻어진 화학식 1의 화합물의 결정형 A 및 제조예에서 얻어진 무정형 화학식 1의 화합물을 열 조건(100℃)에서 2주간 보관하면서 안정성 시험을 수행하였으며, 그 결과는 표 7 및 표 8과 같다.
화학식 1의 화합물의 결정형 A의 열 안정성 시험
항목 기준 초기 1일 2일 1주 2주
성상 흰색 또는 미황색의 결정성 분말 흰색의 결정성 분말 흰색의 결정성 분말 흰색의 결정성 분말 미황색의 결정성 분말 미황색의 결정성 분말
수분 0.50% 이하 0.16% Not Test Not Test Not Test 0.11%
유연물질 Des-Cl* 0.10% 이하
미지 0.10% 이하
총 0.50% 이하		 0.002%
0.016%
0.031%		 0.002%
0.013%
0.033%		 0.002%
0.010%
0.032%		 0.002%
0.014%
0.041%		 0.013%
0.013%
0.055%
거울상 이성질체 0.50% 이하 불검출 Not Test Not Test Not Test 불검출
순도 무수물로서 98.5-101.0% 99.43% Not Test Not Test Not Test 99.25%
XRPD 결정형 A Not Test Not Test Not Test 결정형 A
* Des-Cl: (2R,3R,4S)-6-아미노-4-[N-페닐-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
무정형 화학식 1의 화합물의 열 안정성 시험
항목 기준 초기 1일 2일 1주 2주
성상 흰색 또는 미황색의 결정성 분말 거의 흰색의 분말 갈색의 분말 갈색의 분말 갈색의 분말 갈색의 분말
수분 0.50% 이하 1.05% Not Test Not Test Not Test 0.34%
유연물질 Des-Cl* 0.10% 이하
미지 0.10% 이하
총 0.50% 이하		 0.003%
0.022%
0.047%		 0.004%
0.072%
0.373%		 0.004%
0.083%
0.362%		 0.011%
0.247%
0.938%		 0.017%
0.497%
1.811%
거울상 이성질체 0.50% 이하 불검출 Not Test Not Test Not Test 불검출
순도 무수물로서 98.5-101.0% 96.96% Not Test Not Test Not Test 92.34%
XRPD 무정형 Not Test Not Test Not Test Not Test
* Des-Cl: (2R,3R,4S)-6-아미노-4-[N-페닐-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
상기 표 7의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 열 조건(100℃)에서 화학식 1의 화합물의 결정형 A는 1주차부터 미황색으로 성상이 변화되었으며, 수분은 0.11% 내지 0.16%로 유의적인 증가패턴 없이 유지되었고, 유연물질도 0.031% 내지 0.055%로 유의적인 증가패턴 없이 유지되었다. 또한 거울상 이성질체는 시험기간 동안 검출되지 않았으며, 순도는 99.43%에서 99.25%로 기준인 98.5% 내지 101.0%에 적합하며 실험 오차수준 범위의 감소만이 관찰되었다. XRPD 분석에서도 동일한 결정형 A가 유지되었다.
그러나, 상기 표 8의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 무정형 화학식 1의 화합물은 초기부터 수분이 1.05%로 결정형에 비해 높았으며, 시간이 지남에 따라 최대 0.34%까지 감소하는 현상을 보였다. 성상 또한 1일차부터 갈색으로 변화되어 기준에 부적합하였으며, 유연물질은 초기 0.047%에서 최대 1.811%로 증가하였고, 거울상 이성질체는 시험기간 동안 검출되지 않았다. 순도는 초기값이 무수물로서 96.96%로 기준에 벗어났으며 시간이 지남에 따라 최대 92.34%로 떨어져 기준에 부적합하였다. 따라서 무정형 화학식 1의 화합물은 2주간의 열 조건에서 특히 성상, 유연물질, 순도가 현저하게 저하됨을 알 수 있다.
시험예 3. 습도 안정성 시험
실시예 1에서 얻어진 화학식 1의 화합물의 결정형 A 및 제조예에서 얻어진 무정형 화학식 1의 화합물을 습도 조건(25℃, 98%RH)에서 2주간 보관하면서 안정성 시험을 수행하였으며, 그 결과는 표 9 및 표 10과 같다.
화학식 1의 화합물의 결정형 A의 습도 안정성 시험
항목 기준 초기 1일 2일 1주 2주
성상 흰색 또는 미황색의 결정성 분말 흰색의 결정성 분말 흰색의 결정성 분말 흰색의 결정성 분말 미황색의 결정성 분말 미황색의 결정성 분말
수분 0.50% 이하 0.16% 0.21% 0.24% 0.29% 0.27%
유연물질 Des-Cl* 0.10% 이하
미지 0.10% 이하
총 0.50% 이하		 0.002%
0.016%
0.031%		 0.002%
0.016%
0.036%		 0.003%
0.015%
0.030%		 0.002%
0.016%
0.030%		 0.004%
0.013%
0.029%
거울상 이성질체 0.50% 이하 불검출 Not Test Not Test Not Test 불검출
순도 무수물로서 98.5-101.0% 99.43% Not Test Not Test Not Test 99.32%
XRPD 결정형 A Not Test Not Test Not Test 결정형 A
* Des-Cl: (2R,3R,4S)-6-아미노-4-[N-페닐-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
무정형 화학식 1의 화합물의 습도 안정성 시험
항목 기준 초기 1일 2일 1주 2주
성상 흰색 또는 미황색의 결정성 분말 거의 흰색의 분말 거의 흰색의 분말 거의 흰색의 분말 거의 흰색의 분말 거의 흰색의 분말
수분 0.50% 이하 1.05% 3.20% 3.60% 3.90% 3.58%
유연물질 Des-Cl* 0.10% 이하
미지 0.10% 이하
총 0.50% 이하		 0.003%
0.022%
0.047%		 0.002%
0.020%
0.047%		 0.002%
0.020%
0.062%		 0.002%
0.025%
0.090%		 0.002%
0.025%
0.083%
거울상 이성질체 0.50% 이하 불검출 Not Test Not Test Not Test 불검출
순도 무수물로서 98.5-101.0% 96.96% Not Test Not Test Not Test 96.55%
XRPD 무정형 Not Test Not Test Not Test Not Test
* Des-Cl: (2R,3R,4S)-6-아미노-4-[N-페닐-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
상기 표 9의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 습도 조건(25℃, 98%RH)에서 화학식 1의 화합물의 결정형 A는 흰색의 결정성 분말로서 성상의 변화 없이 안정하였으며, 수분은 0.16% 내지 0.29%로 미미하게 증가하나 유의적인 증가패턴은 아니었으며, 유연물질도 0.029% 내지 0.036%로 유의적인 증가패턴 없이 유지되었다. 또한 거울상 이성질체는 시험기간 동안 검출되지 않았으며, 순도는 99.43%에서 99.32%로 기준인 98.5% 내지 101.0%에 적합하였고 실험 오차수준 범위의 감소만이 관찰되었다. XRPD 분석에서도 동일한 결정형 A가 유지되었다.
그러나, 상기 표 10의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 무정형 화학식 1의 화합물은 초기부터 수분이 1.05%로 결정형에 비해 높았으며 시간이 지남에 따라 최대 3.90%까지 증가하는 현상을 보여 높은 흡습성을 나타내었다. 성상은 거의 흰색의 분말로서 변화되지 않았으나, 유연물질은 0.047% 에서 최대 0.090%로 증가하는 경향을 나타내었다. 거울상 이성질체는 시험기간 동안 검출되지 않았으나, 순도는 초기 값이 무수물로서 96.96%로 기준에 벗어났으며 시간이 지남에 따른 변화는 관찰되지 않았다. 따라서 무정형 화학식 1의 화합물은 2주간의 습도 조건에서 흡습성이 있음을 알 수 있다.

Claims (23)

  1. 조(crude) 화학식 1의 화합물을 이의 결정형으로 전환하는 것을 포함하는 화학식 1의 화합물의 정제방법:
    <화학식 1>
    Figure pat00007
  2. 제1항에 있어서, 상기 조 화학식 1의 화합물이 무정형 형태인 것을 특징으로 하는 정제방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 결정형이 12.27, 12.65, 16.07, 19.06 및 26.48°2θ ± 0.2°2θ에서 피크를 나타내는 XRPD 패턴을 갖는 화학식 1의 화합물의 결정형 A인 것을 특징으로 하는 정제방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 결정형이 12.27, 12.65, 16.07, 16.48, 17.89, 18.89, 19.06, 19.31 및 26.48°2θ ± 0.2°2θ에서 피크를 나타내는 XRPD 패턴을 갖는 화학식 1의 화합물의 결정형 A인 것을 특징으로 하는 정제방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 결정형이 240℃ 내지 250℃에서 용융 흡열 피크를 나타내는 시차 주사 열량계(DSC) 써모그램을 갖는 화학식 1의 화합물의 결정형 A인 것을 특징으로 하는 정제방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 결정형이 300℃ 내지 310℃에서 중량 손실을 나타내는 열중량 분석(TGA) 써모그램을 갖는 화학식 1의 화합물의 결정형 A인 것을 특징으로 하는 정제방법.
  7. 하기 화학식 1의 화합물의 결정형:
    <화학식 1>
    Figure pat00008
  8. 제7항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물의 결정형이 12.27, 12.65, 16.07, 19.06 및 26.48°2θ ± 0.2°2θ에서 피크를 나타내는 XRPD 패턴을 갖는 결정형 A인 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물의 결정형.
  9. 제7항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물의 결정형이 12.27, 12.65, 16.07, 16.48, 17.89, 18.89, 19.06, 19.31 및 26.48°2θ ± 0.2°2θ에서 피크를 나타내는 XRPD 패턴을 갖는 결정형 A인 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물의 결정형.
  10. 제7항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물의 결정형이 240℃ 내지 250℃에서 용융 흡열 피크를 나타내는 시차 주사 열량계(DSC) 써모그램을 갖는 결정형 A인 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물의 결정형.
  11. 제7항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물의 결정형이 300℃ 내지 310℃에서 중량 손실을 나타내는 열중량 분석(TGA) 써모그램을 갖는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물의 결정형 A.
  12. 무정형 화학식 1의 화합물을 유기용매에 용해시키는 단계; 얻어진 용액을 교반, 증류, 냉각, 또는 증류후 냉각하여 고체를 생성시키는 단계; 및 상기 고체를 단리하는 단계를 포함하는 화학식 1의 화합물의 결정형의 제조방법:
    <화학식 1>
    Figure pat00009
  13. 제12항에 있어서, 상기 유기용매가 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 메틸에틸케톤, 아세토니트릴, 에틸아세테이트, 디클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, 디메틸설폭시드, 디메틸포름아미드 및 N-메틸-2-피롤리돈으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  14. 무정형 화학식 1의 화합물을 유기용매에 용해시키는 단계; 얻어진 용액을 반용매에 가하거나 혹은 얻어진 용액에 반용매를 가하여 고체를 생성시키는 단계; 및 상기 고체를 단리하는 단계를 포함하는 화학식 1의 화합물의 결정형의 제조방법:
    <화학식 1>
    Figure pat00010
  15. 제14항에 있어서, 상기 유기용매가 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 메틸에틸케톤, 아세토니트릴, 에틸아세테이트, 디클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, 디메틸설폭시드, 디메틸포름아미드 및 N-메틸-2-피롤리돈으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  16. 제14항에 있어서, 상기 반용매가 물, 헥산, 헵탄, 디에틸에테르, 이소프로필에테르, 디-n-부틸에테르, 및 톨루엔으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  17. 무정형 화학식 1의 화합물을 물 중에서 산을 가하여 용해시키는 단계; 얻어진 용액에 염기를 가하여 고체를 생성시키는 단계; 및 상기 고체를 단리하는 단계를 포함하는 화학식 1의 화합물의 결정형의 제조방법:
    <화학식 1>
    Figure pat00011
  18. 제17항에 있어서, 상기 산이 염산, 아세트산, 및 포름산으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  19. 제17항에 있어서, 상기 염기가 수산화나트륨, 수산화칼륨, 중탄산나트륨, 및 탄산나트륨으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  20. 제12항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물의 결정형이 12.27, 12.65, 16.07, 19.06 및 26.48°2θ ± 0.2°2θ에서 피크를 나타내는 XRPD 패턴을 갖는 결정형 A인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  21. 제12항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물의 결정형이 12.27, 12.65, 16.07, 16.48, 17.89, 18.89, 19.06, 19.31 및 26.48°2θ ± 0.2°2θ에서 피크를 나타내는 XRPD 패턴을 갖는 결정형 A인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  22. 제12항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물의 결정형이 240℃ 내지 250℃에서 용융 흡열 피크를 나타내는 시차 주사 열량계(DSC) 써모그램을 갖는 결정형 A인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  23. 제12항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물의 결정형이 300℃ 내지 310℃에서 중량 손실을 나타내는 열중량 분석(TGA) 써모그램을 갖는 결정형 A인 것을 특징으로 하는 제조방법.
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