KR20230026384A - 화합물의 결정 형태 - Google Patents

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KR20230026384A KR1020237000357A KR20237000357A KR20230026384A KR 20230026384 A KR20230026384 A KR 20230026384A KR 1020237000357 A KR1020237000357 A KR 1020237000357A KR 20237000357 A KR20237000357 A KR 20237000357A KR 20230026384 A KR20230026384 A KR 20230026384A
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쳉강 주
수안 양
차오춘 장
리앙리앙 수
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선전 포워드 파머수티컬즈 코 엘티디
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Abstract

본 발명은 하기 식 (I)로 표시되는 화합물의 메실산염의 결정 형태, 염산염의 결정 형태 및 말레산염의 결정 형태에 관한 것이며,
Figure pct00034

(I)
본 발명은 또한 상기 결정형태로 EGFR 엑손 20 삽입 돌연변이를 갖는 비소세포폐암(NSCLC)을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 식 (I)로 표시되는 화합물의 합성 경로에 관한 것이다.

Description

화합물의 결정 형태
본 발명은 하기 식 (I)로 표시되는 화합물의 메실산염의 결정 형태, 염산염의 결정 형태 및 말레산염의 결정 형태에 관한 것이며,
Figure pct00001
(I)
본 발명은 또한 상기 결정형태로 EGFR 엑손 20 삽입 돌연변이를 갖는 비소세포폐암(NSCLC)을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 식 (I)로 표시되는 화합물의 합성 경로에 관한 것이다.
항암제 분야에서 EGFR은 erbB 수용체 패밀리의 막횡단 단백질 티로신 키나아제 구성원으로 알려져 있다. erbB 수용체의 동종이량체화 및/또는 이종이량체화는 세포내 도메인에서 일부 티로신 잔기의 인산화를 유도하고, 세포 증식 및 생존에 관여하는 다양한 세포내 신호 전달 경로를 활성화한다. erbB 패밀리 신호 전달의 조절 장애는 세포 증식, 침습, 전이 및 혈관신생을 유발할 수 있고, 폐암, 두경부암 및 유방암과 같은 암에서 보고되었다. 따라서, 항암제 개발의 표적으로서 EGFR을 표적화하는 많은 약물들이 임상에서 적용되고 있다.
중국 특허 CN105461695B는 다중 염기 중심을 갖는 식 (I)로 표시되는 화합물을 공개하였다. EGFR 활성화 돌연변이(예를 들어, 엑손 19 결실 활성화 돌연변이, L858R 활성화 돌연변이, T790M 약물 내성 돌연변이 및 엑손 20 삽입 돌연변이)에 대한 상기 화합물의 억제 활성은 야생형 EGFR(WT EGFR)에 대한 억제 활성보다 현저히 높으며 이로부터 높은 선택성 및 안전성 및 낮은 독성 부작용을 갖는다.
통상적으로 활성을 갖는 유기 염기성 화합물에 대해 염 형성 연구를 수행한다. 그러나, 당업자는 특정 유기 염기성 화합물이 어떤 산과 안정적인 염을 형성할 수 있는지를 예측할 수 없고, 또한 특정 유기 염기성 화합물 아니면 이의 산 부가염이 추가 약물 개발에 더 적합한지 여부를 예측할 수 없으며, 그리고 형성된 어떤 염이 더 나은 화학적 안정성, 물리적 안정성 또는 용해도를 가지고 어떤 염이 이러한 더 나은 특성을 동시에 갖는지는 말할 것도 없다. 특히, 유기 염기성 화합물이 다중 염기 중심을 갖는 경우, 당업자는 특정 산과 다양한 당량비로 형성된 염이 동일한 특성 또는 상이한 특성을 갖는지 여부를 예측할 수 없으며, 그리고 어떤 당량비의 유기 염기성 화합물이 산과 추가 약물 개발에 더 적합한지는 말할 것도 없다.
활성을 갖는 유기 염기성 화합물에 대해 염 형성 연구를 수행한 후, 통상적으로 스크니링된 염에 대해 추가로 결정화 연구를 수행하는데, 이는 염 형성에 의한 특성 외에도 결정화는 염이 더 나은 안정성, 가공성 및 약물 기량성과 같은 추가 약물 개발에 더 적합한 별도의 특성을 갖도록 하기 때문이다. 그러나, 선행기술에 결정화에 대한 일반 지침이 존재하지만, 이러한 일반 지침도 당업자가 특정 유기 염기성 화합물과 특정 산으로 형성된 특정 염이 특정 결정 형태를 형성하는지 여부를 합리적으로 판단할 수 없도록 하며, 그리고 이러한 특정 결정 형태가 추가 약물 개발에 더 적합한 별도의 특성을 갖는지 여부는 말할 것도 없다.
본 발명은 추가 약물 개발에 적합한 식 (I)로 표시되는 화합물의 염을 찾고자 한다. 구체적으로, 본 발명은 합리적인 염 형성 당량비, 더 나은 화학적 안정성, 더 나은 물리적 안정성 및/또는 더 나은 용해도를 포함하여 추가 약물 개발에 적합한 특성을 갖는 염을 찾고자 한다. 본 발명은 또한 스크리닝된 식 (I)로 표시되는 화합물의 염에 기반하여 추가 약물 개발에 적합한 식 (I)로 표시되는 화합물의 염의 결정 형태를 더 찾고자 한다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 하기 식 (I)로 표시되는 화합물과 산으로 형성된 염에 관한 것이다.
Figure pct00002
(I)
여기서, 상기 산은 염산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 에탄술폰산, 말레산, 브롬화수소산, 시트르산, L-타타르산 및 p-톨루엔술폰산으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 일 양태에 따르면, 본 발명은 식 (I)로 표시되는 화합물의 메실산염의 결정 형태, 식 (I)로 표시되는 화합물의 염산염의 결정 형태 및 식 (I)로 표시되는 화합물의 말레산염의 결정 형태에 관한 것이다.
바람직하게는, 상기 식 (I)로 표시되는 화합물의 메실산염의 결정 형태는 결정형 II-A이고, 상기 결정형 II-A는 적어도 15.12°±0.2°, 22.28°±0.2°, 25.82°±0.2°의 2θ°로 표시되는 특징 피크의 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 한다.
바람직하게는, 상기 식 (I)로 표시되는 화합물의 염산염의 결정형은 결정형 III-A이고, 상기 결정형 III-A는 적어도 24.85°±0.2°, 14.08°±0.2°, 14.45°±0.2°의 2θ°로 표시되는 특징 피크의 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 한다.
바람직하게는, 상기 식 (I)로 표시되는 화합물의 말레산염의 결정형은 결정형 IV-C이고, 상기 결정형 IV-C는 적어도 20.71°±0.2°, 25.76°±0.2°, 17.00°±0.2°의 2θ°로 표시되는 특징 피크의 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 일 양태에 따르면, 본 발명은 본 발명에 따른 염 또는 결정 형태 및 약학적으로 허용 가능한 벡터를 포함하는, 본 발명에 따른 염 또는 결정 형태를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 일 양태에 따르면, 본 발명은 본 발명에 따른 염 또는 결정 형태를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 EGFR 엑손 20 삽입 돌연변이를 갖는 비소세포폐암(NSCLC)의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가적인 일 양태에 따르면, 본 발명은 EGFR 엑손 20 삽입 돌연변이를 갖는 비소세포폐암(NSCLC)을 치료하기 위한 약물의 제조에서 본 발명에 따른 염 또는 결정 형태의 용도에 관한 것이다.
첨부된 도면은 본 발명을 더 잘 이해하기 위한 것이며, 본 발명을 한정하지 않는다.
도 1은 무정형 유리 염기(샘플 번호: Y11526-45-RV-FWD1509-AF-SU12)의 XRPD 패턴이다.
도 2는 무정형 유리 염기(샘플 번호: Y11526-45-RV-FWD1509-AF-SU12)의 DSC 프로파일이다.
도 3은 무정형 유리 염기(샘플 번호: Y11526-45-RV-FWD1509-AF-SU12)의 TGA 프로파일이다.
도 4는 무정형 유리 염기(샘플 번호: Y11526-45-RV-FWD1509-AF-SU12)의 1H-NMR 스펙트럼이다.
도 5는 무정형 유리 염기(샘플 번호: Y11526-45-RV-FWD1509-AF-SU12)의 PLM 사진이다.
도 6은 무정형 1 당량 염산염(샘플 번호: Y11526-42-SU11-메탄올-디클로로메탄)의 XRPD 패턴이다.
도 7은 무정형 1 당량 염산염(샘플 번호: Y11526-42-SU11-메탄올-디클로로메탄)의 DSC 프로파일이다.
도 8은 무정형 1 당량 염산염(샘플 번호: Y11526-42-SU11-메탄올-디클로로메탄)의 TGA 프로파일이다.
도 9는 무정형 1 당량 염산염(샘플 번호: Y11526-42-SU11-메탄올-디클로로메탄)의 1H-NMR 스펙트럼이다.
도 10은 무정형 1 당량 염산염(샘플 번호: Y11526-42-SU11-메탄올-디클로로메탄)의 PLM 사진이다.
도 11은 무정형 2 당량 염산염(샘플 번호: Y11526-28-SU5-메탄올-디클로로메탄)의 XRPD 패턴이다.
도 12는 무정형 2 당량 염산염(샘플 번호: Y11526-28-SU5-메탄올-디클로로메탄)의 DSC 프로파일이다.
도 13은 무정형 2 당량 염산염(샘플 번호: Y11526-28-SU5-메탄올-디클로로메탄)의 TGA 프로파일이다.
도 14는 무정형 2 당량 염산염(샘플 번호: Y11526-28-SU5-메탄올-디클로로메탄)의 1H-NMR 스펙트럼이다.
도 15는 무정형 2 당량 염산염(샘플 번호: Y11526-28-SU5-메탄올-디클로로메탄)의 PLM 사진이다.
도 16은 무정형 1 당량 메실산염(샘플 번호: Y11526-42-SU10-메탄올-디클로로메탄)의 XRPD 패턴이다.
도 17은 무정형 1 당량 메실산염(샘플 번호: Y11526-42-SU10-메탄올-디클로로메탄)의 DSC 프로파일이다.
도 18은 무정형 1 당량 메실산염(샘플 번호: Y11526-42-SU10-메탄올-디클로로메탄)의 TGA 프로파일이다.
도 19는 무정형 1 당량 메실산염(샘플 번호: Y11526-42-SU10-메탄올-디클로로메탄)의 1H-NMR 스펙트럼이다.
도 20은 무정형 1 당량 메실산염(샘플 번호: Y11526-42-SU10-메탄올-디클로로메탄)의 PLM 사진이다.
도 21은 무정형 2 당량 메실산염(샘플 번호: Y11526-28-SU4-메탄올-디클로로메탄)의 XRPD 패턴이다.
도 22는 무정형 2 당량 메실산염(샘플 번호: Y11526-28-SU4-메탄올-디클로로메탄)의 DSC 프로파일이다.
도 23은 무정형 2 당량 메실산염(샘플 번호: Y11526-28-SU4-메탄올-디클로로메탄)의 TGA 프로파일이다.
도 24는 무정형 2 당량 메실산염(샘플 번호: Y11526-28-SU4-메탄올-디클로로메탄)의 1H-NMR 스펙트럼이다.
도 25는 무정형 2 당량 메실산염(샘플 번호: Y11526-28-SU4-메탄올-디클로로메탄)의 PLM 사진이다.
도 26은 무정형 1 당량 벤젠술폰산염(샘플 번호: Y11526-42-SU9-메탄올-디클로로메탄)의 XRPD 패턴이다.
도 27은 무정형 1 당량 벤젠술폰산염(샘플 번호: Y11526-42-SU9-메탄올-디클로로메탄)의 DSC 프로파일이다.
도 28은 무정형 1 당량 벤젠술폰산염(샘플 번호: Y11526-42-SU9-메탄올-디클로로메탄)의 TGA 프로파일이다.
도 29는 무정형 1 당량 벤젠술폰산염(샘플 번호: Y11526-42-SU9-메탄올-디클로로메탄)의 1H-NMR 스펙트럼이다.
도 30은 무정형 1 당량 벤젠술폰산염(샘플 번호: Y11526-42-SU9-메탄올-디클로로메탄)의 PLM 사진이다.
도 31은 무정형 2 당량 벤젠술폰산염(샘플 번호: Y11526-30-SU1-물)의 XRPD 패턴이다.
도 32는 무정형 2 당량 벤젠술폰산염(샘플 번호: Y11526-30-SU1-물)의 DSC 프로파일이다.
도 33은 무정형 2 당량 벤젠술폰산염(샘플 번호: Y11526-30-SU1-물)의 TGA 프로파일이다.
도 34는 무정형 2 당량 벤젠술폰산염(샘플 번호: Y11526-30-SU1-물)의 1H-NMR 스펙트럼이다.
도 35는 무정형 2 당량 벤젠술폰산염(샘플 번호: Y11526-30-SU1-물)의 PLM 사진이다.
도 36은 무정형 1 당량 에탄술폰산염(샘플 번호: Y11526-28-SU7-메탄올-디클로로메탄)의 XRPD 패턴이다.
도 37은 무정형 1 당량 에탄술폰산염(샘플 번호: Y11526-28-SU7-메탄올-디클로로메탄)의 DSC 프로파일이다.
도 38은 무정형 1 당량 에탄술폰산염(샘플 번호: Y11526-28-SU7-메탄올-디클로로메탄)의 TGA 프로파일이다.
도 39는 무정형 1 당량 에탄술폰산염(샘플 번호: Y11526-28-SU7-메탄올-디클로로메탄)의 1H-NMR 스펙트럼이다.
도 40은 무정형 1 당량 에탄술폰산염(샘플 번호: Y11526-28-SU7-메탄올-디클로로메탄)의 PLM 사진이다.
도 41은 무정형 1 당량 말레산염(샘플 번호: Y11526-30-SU2-물)의 XRPD 패턴이다.
도 42는 무정형 1 당량 말레산염(샘플 번호: Y11526-30-SU2-물)의 DSC 프로파일이다.
도 43은 무정형 1 당량 말레산염(샘플 번호: Y11526-30-SU2-물)의 TGA 프로파일이다.
도 44는 무정형 1 당량 말레산염(샘플 번호: Y11526-30-SU2-물)의 1H-NMR 스펙트럼이다.
도 45는 무정형 1 당량 말레산염(샘플 번호: Y11526-30-SU2-물)의 PLM 사진이다.
도 46은 결정질 1 당량 브롬화수소산염(샘플 번호: Y11526-33-SU8-메탄올-디클로로메탄)의 XRPD 패턴이다.
도 47은 결정질 1 당량 브롬화수소산염(샘플 번호: Y11526-33-SU8-메탄올-디클로로메탄)의 DSC 프로파일이다.
도 48은 결정질 1 당량 브롬화수소산염(샘플 번호: Y11526-33-SU8-메탄올-디클로로메탄)의 TGA 프로파일이다.
도 49는 결정질 1 당량 브롬화수소산염(샘플 번호: Y11526-33-SU8-메탄올-디클로로메탄)의 1H-NMR 스펙트럼이다.
도 50은 결정질 1 당량 브롬화수소산염(샘플 번호: Y11526-33-SU8-메탄올-디클로로메탄)의 PLM 사진이다.
도 51은 무정형 질산염(샘플 번호: Y11526-18-RV7-메탄올-디클로로메탄)의 XRPD 패턴이다.
도 52는 무정형 질산염(샘플 번호: Y11526-18-RV7-메탄올-디클로로메탄)의 1H-NMR 스펙트럼이다.
도 53은 무정형 황산염(샘플 번호: Y11526-15-RV3-메탄올-아세토니트릴)의 XRPD 패턴이다.
도 54는 무정형 황산염(샘플 번호: Y11526-15-RV3-메탄올-아세토니트릴)의 DSC 프로파일이다.
도 55는 무정형 황산염(샘플 번호: Y11526-15-RV3-메탄올-아세토니트릴)의 TGA 프로파일이다.
도 56은 무정형 황산염(샘플 번호: Y11526-15-RV3-메탄올-아세토니트릴)의 1H-NMR 스펙트럼이다.
도 57은 무정형 황산염(샘플 번호: Y11526-15-RV3-메탄올-아세토니트릴)의 PLM 사진이다.
도 58은 무정형 2 당량 p-톨루엔술폰산염(샘플 번호: Y11526-23-FD11-물)의 XRPD 패턴이다.
도 59는 무정형 2 당량 p-톨루엔술폰산염(샘플 번호: Y11526-23-FD11-물)의 DSC 프로파일이다.
도 60은 무정형 2 당량 p-톨루엔술폰산염(샘플 번호: Y11526-23-FD11-물)의 TGA 프로파일이다.
도 61은 무정형 2 당량 p-톨루엔술폰산염(샘플 번호: Y11526-23-FD11-물)의 1H-NMR 스펙트럼이다.
도 62는 무정형 2 당량 p-톨루엔술폰산염(샘플 번호: Y11526-23-FD11-물)의 PLM 사진이다.
도 63은 무정형 2 당량 p-톨루엔술폰산염(샘플 번호: Y11526-23-FD11-물)의 사진이다.
도 64는 무정형 술포살리실산염(샘플 번호: Y11526-25-FD13-1,4-디옥산)의 XRPD 패턴이다.
도 65는 무정형 술포살리실산염(샘플 번호: Y11526-25-FD13-1,4-디옥산)의 DSC 프로파일이다.
도 66은 무정형 술포살리실산염(샘플 번호: Y11526-25-FD13-1,4-디옥산)의 TGA 프로파일이다.
도 67은 무정형 술포살리실산염(샘플 번호: Y11526-25-FD13-1,4-디옥산)의 1H-NMR 스펙트럼이다.
도 68은 무정형 술포살리실산염(샘플 번호: Y11526-25-FD13-1,4-디옥산)의 PLM 사진이다.
도 69는 무정형 술포살리실산염(샘플 번호: Y11526-25-FD12-1,4-디옥산)의 XRPD 패턴이다.
도 70은 무정형 술포살리실산염(샘플 번호: Y11526-25-FD12-1,4-디옥산)의 DSC 프로파일이다.
도 71은 무정형 술포살리실산염(샘플 번호: Y11526-25-FD12-1,4-디옥산)의 TGA 프로파일이다.
도 72는 무정형 술포살리실산염(샘플 번호: Y11526-25-FD12-1,4-디옥산)의 1H-NMR 스펙트럼이다.
도 73은 무정형 술포살리실산염(샘플 번호: Y11526-25-FD12-1,4-디옥산)의 PLM 사진이다.
도 74는 무정형 L-말산염(샘플 번호: Y11526-17-RV6-메탄올-디클로로메탄)의 XRPD 패턴이다.
도 75는 무정형 L-말산염(샘플 번호: Y11526-17-RV6-메탄올-디클로로메탄)의 DSC 프로파일이다.
도 76은 무정형 L-말산염(샘플 번호: Y11526-17-RV6-메탄올-디클로로메탄)의 TGA 프로파일이다.
도 77은 무정형 L-말산염(샘플 번호: Y11526-17-RV6-메탄올-디클로로메탄)의 1H-NMR 스펙트럼이다.
도 78은 무정형 L-말산염(샘플 번호: Y11526-17-RV6-메탄올-디클로로메탄)의 PLM 사진이다.
도 79는 무정형 1 당량 시트르산염(샘플 번호: Y11526-10-FD6-1,4-디옥산)의 XRPD 패턴이다.
도 80은 무정형 1 당량 시트르산염(샘플 번호: Y11526-10-FD6-1,4-디옥산)의 DSC 프로파일이다.
도 81은 무정형 1 당량 시트르산염(샘플 번호: Y11526-10-FD6-1,4-디옥산)의 TGA 프로파일이다.
도 82는 무정형 1 당량 시트르산염(샘플 번호: Y11526-10-FD6-1,4-디옥산)의 1H-NMR 스펙트럼이다.
도 83은 무정형 1 당량 시트르산염(샘플 번호: Y11526-10-FD6-1,4-디옥산)의 PLM 사진이다.
도 84는 무정형 1 당량 L-타타르산염(샘플 번호: Y11526-10-FD7-1,4-디옥산)의 XRPD 패턴이다.
도 85는 무정형 1 당량 L-타타르산염(샘플 번호: Y11526-10-FD7-1,4-디옥산)의 DSC 프로파일이다.
도 86은 무정형 1 당량 L-타타르산염(샘플 번호: Y11526-10-FD7-1,4-디옥산)의 TGA 프로파일이다.
도 87은 무정형 1 당량 L-타타르산염(샘플 번호: Y11526-10-FD7-1,4-디옥산)의 1H-NMR 스펙트럼이다.
도 88은 무정형 1 당량 L-타타르산염(샘플 번호: Y11526-10-FD7-1,4-디옥산)의 HPLC 크로마토그램 오버레이이다.
도 89는 고체 저장 안정성 실험에서 무정형 유리 염기의 XRPD 오버레이이고, 여기서 위에서 아래로 첫 번째 트레이스는 대조군 결정질 유리 염기의 XRPD이며, 두 번째 트레이스는 실험 BS2에서 얻은 고체의 XRPD이고, 세 번째 트레이스는 실험 BS1에서 얻은 고체의 XRPD이며, 네 번째 트레이스는 원시 고체의 XRPD이다.
도 90은 고체 저장 안정성 실험에서 무정형 1 당량 염산염의 XRPD 오버레이이고, 여기서 상부 트레이스는 실험 BS2에서 얻은 고체의 XRPD이며, 중간 트레이스는 실험 BS1에서 얻은 고체의 XRPD이고, 하부 트레이스는 원시 고체의 XRPD이다.
도 91은 고체 저장 안정성 실험에서 무정형 2 당량 염산염의 XRPD 오버레이이고, 여기서 상부 트레이스는 실험 BS2에서 얻은 고체의 XRPD이며, 중간 트레이스는 실험 BS1에서 얻은 고체의 XRPD이고, 하부 트레이스는 원시 고체의 XRPD이다.
도 92는 고체 저장 안정성 실험에서 무정형 2 당량 염산염의 사진이고, 여기서 왼쪽 사진은 원시 고체의 사진이며, 오른쪽 사진은 실험 BS1에서 얻은 고체의 사진이다.
도 93은 고체 저장 안정성 실험에서 무정형 1 당량 메실산염의 XRPD 오버레이이고, 여기서 상부 트레이스는 실험 BS2에서 얻은 고체의 XRPD이며, 중간 트레이스는 실험 BS1에서 얻은 고체의 XRPD이고, 하부 트레이스는 원시 고체의 XRPD이다.
도 94는 고체 저장 안정성 실험에서 무정형 2 당량 메실산염의 XRPD 오버레이이고, 여기서 상부 트레이스는 실험 BS2에서 얻은 고체의 XRPD이며, 중간 트레이스는 실험 BS1에서 얻은 고체의 XRPD이고, 하부 트레이스는 원시 고체의 XRPD이다.
도 95는 고체 저장 안정성 실험에서 무정형 2 당량 메실산염의 사진이고, 여기서 왼쪽 사진은 원시 고체의 사진이며, 중간 사진은 실험 BS1에서 얻은 고체의 사진이고, 오른쪽 사진은 실험 BS2에서 얻은 고체의 사진이다.
도 96은 고체 저장 안정성 실험에서 무정형 1 당량 벤젠술폰산염의 XRPD 오버레이이고, 여기서 상부 트레이스는 실험 BS2에서 얻은 고체의 XRPD이며, 중간 트레이스는 실험 BS1에서 얻은 고체의 XRPD이고, 하부 트레이스는 원시 고체의 XRPD이다.
도 97은 고체 저장 안정성 실험에서 무정형 2 당량 벤젠술폰산염의 사진이고, 여기서 왼쪽 사진은 원시 고체의 사진이며, 오른쪽 사진은 실험 BS1에서 얻은 고체의 사진이다.
도 98은 고체 저장 안정성 실험에서 무정형 2 당량 벤젠술폰산염의 XRPD 오버레이이고, 여기서 상부 트레이스는 실험 BS2에서 얻은 고체의 XRPD이며, 하부 트레이스는 원시 고체의 XRPD이다.
도 99는 고체 저장 안정성 실험에서 무정형 1 당량 에탄술폰산염의 사진이고, 여기서 왼쪽 사진은 원시 고체의 사진이며, 오른쪽 사진은 실험 BS1에서 얻은 고체의 사진이다.
도 100은 고체 저장 안정성 실험에서 무정형 1 당량 에탄술폰산염의 XRPD 오버레이이고, 여기서 상부 트레이스는 실험 BS2에서 얻은 고체의 XRPD이며, 하부 트레이스는 원시 고체의 XRPD이다.
도 101은 고체 저장 안정성 실험에서 무정형 1 당량 말레산염의 XRPD 오버레이이고, 여기서 상부 트레이스는 실험 BS2에서 얻은 고체의 XRPD이며, 중간 트레이스는 실험 BS1에서 얻은 고체의 XRPD이고, 하부 트레이스는 원시 고체의 XRPD이다.
도 102는 고체 저장 안정성 실험에서 무정형 1 당량 말레산염의 사진이고, 여기서 왼쪽 사진은 원시 고체의 사진이며, 오른쪽 사진은 실험 BS1에서 얻은 고체의 사진이다.
도 103은 고체 저장 안정성 실험에서 결정질 1 당량 브롬화수소산염의 XRPD 오버레이이고, 여기서 상부 트레이스는 실험 BS2에서 얻은 고체의 XRPD이며, 중간 트레이스는 실험 BS1에서 얻은 고체의 XRPD이고, 하부 트레이스는 원시 고체의 XRPD이다.
도 104는 2시간 고체 용해도 실험에서 얻은 고체의 결정질 1 당량 브롬화수소산염의 XRPD 패턴이고, 여기서 상부 트레이스는 2시간 고체 용해도 실험에서 얻은 고체의 XRPD이며, 하부 트레이스는 원시 고체의 XRPD이다.
도 105는 메실산염의 결정 형태 II-A의 X선 분말 회절 패턴이다.
도 106은 메실산염의 결정 형태 II-A的열중량 분석도(TGA)/시차 주사 열량 측정도(DSC)이다.
도 107은 염산염의 결정 형태 III-A의 X선 분말 회절 패턴이다.
도 108은 염산염의 결정 형태 III-A의 열중량 분석도(TGA)/시차 주사 열량 측정도(DSC)이다.
도 109는 말레산염의 결정 형태 IV-C의 X선 분말 회절 패턴이다.
도 110은 말레산염의 결정 형태 IV-C의 열중량 분석도(TGA)/시차 주사 열량 측정도(DSC)이다.
일 양태에서, 본 발명은 하기 식 (I)로 표시되는 화합물과 산으로 형성된 염에 관한 것이다.
Figure pct00003
(I)
여기서, 상기 산은 염산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 에탄술폰산, 말레산, 브롬화수소산, 시트르산, L-타타르산 및 p-톨루엔술폰산으로부터 선택된다. 바람직하게는, 여기서 상기 산은 염산, 메탄술폰산 및 말레산으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 여기서 식 (I)로 표시되는 화합물과 산의 당량비는 1:1 또는 1:2이다. 보다 더 바람직하게는, 여기서 상기 산은 메탄술폰산이다. 더욱 바람직하게는, 여기서 식 (I)로 표시되는 화합물과 산의 당량비는 1:1이다.
본 발명의 발명자는 식 (I)로 표시되는 화합물을 유기산 또는 무기산과 반응시킬 때 식 (I)로 표시되는 화합물이 일부 산과 염을 형성할 수 있으나 다른 산과 염을 형성할 수 없음을 예기치 않게 발견하였다.
더욱 놀라운 것은, 1:1의 식 (I)로 표시되는 화합물:산의 몰 전하비로 식 (I)로 표시되는 화합물을 염산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 에탄술폰산, 말레산, 브롬화수소산, 술포살리실산, L-말산, 시트르산 또는 L-타타르산과 같은 산과 반응시킬 때, 형성된 일부 염은 1:1의 식 (I)로 표시되는 화합물:산의 화학량론적 비를 갖는 반면, 식 (I)로 표시되는 화합물과 일부 산은 1:1의 식 (I)로 표시되는 화합물:산의 화학량론적 비를 갖는 염을 형성할 수 없다. 구체적으로,
염산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 에탄술폰산, 말레산, 브롬화수소산, 시트르산 및 L-타타르산은 얻은 염이 1:1의 식 (I)로 표시되는 화합물:산의 화학량론적 비(상응한 염은 하기에서 각각 1 당량 염산염, 1 당량 메실산염, 1 당량 벤젠술폰산염, 1 당량 에탄술폰산염, 1 당량 말레산염, 1 당량 브롬화수소산염, 1 당량 시트르산염 및 1 당량 L-타타르산염이라고 함)를 갖도록 하지만, 술포살리실산 및 L-말산은 얻은 염이 1:1의 식 (I)로 표시되는 화합물:산의 화학량론적 비를 가질 수 없도록 한다.
또한, 더욱 놀라운 것은, 1:2의 식 (I)로 표시되는 화합물:산의 몰 전하비로 식 (I)로 표시되는 화합물을 염산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 질산, 황산, p-톨루엔술폰산 또는 술포살리실산과 같은 산과 반응시킬 때, 형성된 일부 염은 1:2의 식 (I)로 표시되는 화합물:산의 화학량론적 비를 갖는 반면, 식 (I)로 표시되는 화합물과 일부 산은 1:2의 식 (I)로 표시되는 화합물:산의 화학량론적 비를 갖는 염을 형성할 수 없다. 구체적으로,
염산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산 및 p-톨루엔술폰산은 얻은 염이 1:2의 식 (I)로 표시되는 화합물:산의 화학량론적 비(상응한 염은 하기에서 각각 2 당량 염산염, 2 당량 메실산염, 2 당량 벤젠술폰산염 및 2 당량 p-톨루엔술폰산염이라고 함)를 갖도록 하지만, 질산, 황산 및 술포살리실산은 얻은 염이 1:2의 식 (I)로 표시되는 화합물:산의 화학량론적 비를 가질 수 없도록 한다.
보다 구체적으로, 상기에서 얻은 염은 1 당량 염산염, 1 당량 메실산염, 1 당량 벤젠술폰산염, 1 당량 에탄술폰산염, 1 당량 말레산염, 1 당량 브롬화수소산염, 1 당량 시트르산염, 1 당량 L-타타르산염, 2 당량 염산염, 2 당량 메실산염, 2 당량 벤젠술폰산염 및 2 당량 p-톨루엔술폰산염, 및 합리적인 염 형성 당량비를 갖지 않는 술포살리실산염, L-말산염, 질산염 및 황산염을 포함한다. 예를 들어, 상기에서 얻은 염은 무정형 1 당량 염산염, 무정형 1 당량 메실산염, 무정형 1 당량 벤젠술폰산염, 무정형 1 당량 에탄술폰산염, 무정형 1 당량 말레산염, 결정질 1 당량 브롬화수소산염, 무정형 1 당량 시트르산염, 무정형 1 당량 L-타타르산염, 무정형 2 당량 염산염, 무정형 2 당량 메실산염, 무정형 2 당량 벤젠술폰산염 및 무정형 2 당량 p-톨루엔술폰산염, 및 합리적인 염 형성 당량비를 갖지 않는 무정형 술포살리실산염, 무정형 L-말산염, 무정형 질산염 및 무정형 황산염을 포함한다.
제조 종료시 상기에서 얻은 염이 화학적 안정성 및 물리적 안정성을 갖는지 여부는 약물 개발에 있어 매우 중요하다. 제조 종료시 염의 화학적 안정성 및 물리적 안정성은,
상기 염을 제조하기 위한 유리 염기의 순도에 비해, 제조 종료시 얻은 상기 염의 순도가 현저히 감소되지 않는 제조 종료시 상기 염의 화학적 안정성; 및
제조 종료시 상기 염이 결정상 변형, 흡습 및/또는 변색 등이 즉시 발생하지 않는 제조 종료시 상기 염의 물리적 안정성을 포함한다.
제조 종료시 화학적 안정성 및 물리적 안정성의 경우, 상이한 염은 상이하게 표현되는데, 이는 특정 염의 표현을 예측할 수 없을 나타낸다. 구체적으로,
1 당량 시트르산염, 1 당량 L-타타르산염, 질산염 및 L-말산염은 제조 종료시 화학적으로 불안정하고;
2 당량 p-톨루엔술폰산염 및 황산염은 제조 종료시 물리적으로 불안정하며; 및
1 당량 염산염, 2 당량 염산염, 1 당량 메실산염, 2 당량 메실산염, 1 당량 벤젠술폰산염, 2 당량 벤젠술폰산염, 1 당량 에탄술폰산염, 1 당량 말레산염, 1 당량 브롬화수소산염 및 술포살리실산염은 제조 종료시 화학적 및 물리적으로 안정하다.
합리적인 염 형성 당량비를 갖고 제조 종료시 화학적 및 물리적으로 안정한 상기 염은 1 당량 염산염, 2 당량 염산염, 1 당량 메실산염, 2 당량 메실산염, 1 당량 벤젠술폰산염, 2 당량 벤젠술폰산염, 1 당량 에탄술폰산염, 1 당량 말레산염 및 1 당량 브롬화수소산염을 포함한다. 저장 후 이러한 염이 화학적 안정성 및 물리적 안정성을 여전히 갖는지 여부도 약물 개발에 있어 매우 중요하다. 저장 후 염의 화학적 안정성 및 물리적 안정성은,
저장 전 상기 염의 순도에 비해, 저장 후 상기 염의 순도가 현저히 감소되지 않는 저장 후 상기 염의 화학적 안정성; 및
저장 전 상기 염이 결정상 변형, 흡습 및/또는 변색 등이 발생하지 않는 저장 후 상기 염의 물리적 안정성을 포함한다.
저장 후의 화학적 안정성 및 물리적 안정성의 경우, 상이한 염은 상이하게 표현되는데, 이는 특정 염의 표현을 예측할 수 없을 나타낸다. 구체적으로,
1 당량 염산염, 1 당량 벤젠술폰산염 및 1 당량 말레산염은 “고체/25℃/60% RH/개방/1주” 및/또는 “고체/60℃/밀폐 용기/1주”의 저장 조건에서 화학적으로 불안정하고;
2 당량 염산염, 2 당량 메실산염, 2 당량 벤젠술폰산염, 1 당량 에탄술폰산염 및 1 당량 말레산염은 “고체/25℃/60% RH/개방/1주” 및/또는 “고체/60℃/밀폐 용기/1주”의 저장 조건에서 물리적으로 불안정하며; 및
1 당량 메실산염 및 1 당량 브롬화수소산염은 “고체/25℃/60% RH/개방/1주” 및 “고체/60℃/밀폐 용기/1주”의 저장 조건에서 화학적 및 물리적으로 안정하다.
상기와 같이 합리적인 염 형성 당량비를 갖고 제조 종료시 화학적 및 물리적으로 안정한 염은 1 당량 염산염, 2 당량 염산염, 1 당량 메실산염, 2 당량 메실산염, 1 당량 벤젠술폰산염, 2 당량 벤젠술폰산염, 1 당량 에탄술폰산염, 1 당량 말레산염 및 1 당량 브롬화수소산염을 포함한다. 이러한 염이 더 나은 용해도를 갖는지 여부도 약물 개발에 있어 매우 중요하다. 상이한 염은 상이한 용해도를 갖는데, 이는 특정 염의 용해도를 예측할 수 없음을 나타낸다. 구체적으로,
2 당량 벤젠술폰산염 및 1 당량 브롬화수소산염은 생리학적 조건을 시뮬레이션하는 일부 용매에서 2 mg/mL의 용해도를 달성하지 못하고; 및
1 당량 염산염, 2 당량 염산염, 1 당량 메실산염, 2 당량 메실산염, 1 당량 벤젠술폰산염, 1 당량 에탄술폰산염 및 1 당량 말레산염은 생리학적 조건을 시뮬레이션하는 다양한 용매에서 2 mg/mL보다 큰 용해도를 갖는다.
상기 내용으로부터 알 수 있다시피, 1 당량 메실산염은 놀랍고도 예기치 않게 합리적인 염 형성 당량비, 더 나은 화학적 안정성, 더 나은 물리적 안정성 및 더 나은 용해도를 동시에 갖고, 따라서 이는 추가 약물 개발에 적합한 식 (I)로 표시되는 화합물의 염으로 된다.
본 발명의 다른 일 양태에 따르면, 본 발명에 따른 염 및 약학적으로 허용 가능한 벡터를 포함하는 본 발명에 따른 염을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 일 양태에 따르면, 본 발명은 본 발명에 따른 염을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 EGFR 엑손 20 삽입 돌연변이를 갖는 비소세포폐암(NSCLC)의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가적인 일 양태에 따르면, 본 발명은 EGFR 엑손 20 삽입 돌연변이를 갖는 비소세포폐암(NSCLC)을 치료하기 위한 약물의 제조에서 본 발명에 따른 염의 용도에 관한 것이다.
염 형성에 의한 특성 외에도, 결정화는 염이 더 나은 안정성, 가공성 및 약물 기량성과 같은 추가 약물 개발에 더 적합한 별도의 특성을 갖도록 하기 때문에, 식 (I)로 표시되는 화합물에 대해 상기 염 형성 연구 및 스크리닝을 수행한 후, 제조된 일부 염에 대해 결정화 연구를 수행하였다. 제조된 염에 대해 결정화 연구를 수행한 후, 본 발명의 발명자는 식 (I)로 표시되는 화합물의 메실산염, 염산염 및 말레산염이 결정을 형성할 수 있음을 발견하였고, 상기 염의 결정 형태를 얻었으며, 식 (I)로 표시되는 화합물의 메실산염, 염산염 및 말레산염의 결정 형태가 개선된 생체이용률 및 향상된 동적 용해도를 가짐을 발견하였다.
이로부터 본 발명은 결정 형태에 관한 하기와 같은 기술적 해결수단을 제공한다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 식 (I)로 표시되는 화합물의 메실산염의 결정형 II-A에 관한 것으로, 상기 결정형 II-A는 적어도 15.12°±0.2°, 22.28°±0.2°, 25.82°±0.2°의 2θ°로 표시되는 특징 피크의 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 한다.
Figure pct00004
(I)
추가적으로, 상기 결정형 II-A에 있어서, 상기 결정형 II-A는 적어도 또한 19.62°±0.2°, 26.24°±0.2° 중 하나 내지 전부의 2θ°로 표시되는 특징 피크의 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 한다.
추가적으로, 상기 결정형 II-A에 있어서, 상기 결정형 II-A는 적어도 또한 10.36°±0.2°, 18.94°±0.2° 중 하나 내지 전부의 2θ°로 표시되는 특징 피크의 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 한다.
추가적으로, 상기 결정형 II-A에 있어서, 상기 결정형 II-A는 적어도 또한 7.22°±0.2°, 8.62°±0.2°, 9.48°±0.2°, 15.74°±0.2°, 16.46°±0.2°, 16.92°±0.2°, 17.70°±0.2°, 19.30°±0.2°, 20.36°±0.2°, 20.81°±0.2°, 24.06°±0.2°, 24.78°±0.2°, 25.54°±0.2° 중 하나 내지 전부의 2θ°로 표시되는 특징 피크의 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 한다.
추가적으로, 상기 결정형 II-A에 있어서, 이의 X선 분말 회절 패턴은 7.22°±0.2°, 8.62°±0.2°, 9.48°±0.2°, 10.36°±0.2°, 15.12°±0.2°, 15.74°±0.2°, 16.46°±0.2°, 16.92°±0.2°, 17.70°±0.2°, 18.94°±0.2°, 19.30°±0.2°, 19.62°±0.2°, 20.36°±0.2°, 20.81°±0.2°, 22.28°±0.2°, 24.06°±0.2°, 24.78°±0.2°, 25.54°±0.2°, 25.82°±0.2°, 26.24°±0.2°의 회절각 2θ에서 특징 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.
추가적으로, 상기 결정형 II-A에 있어서, 상기 결정형 II-A의 X선 분말 회절 패턴은 기본적으로 도 105에 도시된 바와 같은 것을 특징으로 한다.
추가적으로, 상기 결정형 II-A에 있어서, 상기 결정형 II-A는 200.0℃에서 중량 손실이 0.56%인 것을 특징으로 한다.
추가적으로, 상기 결정형 II-A에 있어서, 상기 결정형 II-A는 255.9℃로 가열될 때 흡열 피크가 나타나기 시작하는 것을 특징으로 한다.
추가적으로, 상기 결정형 II-A에 있어서, 이의 열중량 분석도(TGA)/시차 주사 열량 측정도(DSC)는 기본적으로 도 106에 도시된 바와 같은 것을 특징으로 한다.
추가적으로, 상기 결정형 II-A에 있어서, 식 (I)로 표시되는 화합물과 메탄술폰산의 몰비는 1:1인 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 식 (I)로 표시되는 화합물의 메실산염의 결정형 II-A의 제조 방법을 제공하고, 상기 방법은,
a) 식 (I)로 표시되는 화합물은 제1 용매에 현탁시키는 단계;
b) 20 ~ 80℃로 온도를 올리고, 제2 용매에 사전 용해된 메탄술폰산 용액을 적가하는 단계; 및
c) 결정화하고 여과하여 결정형 II-A를 얻는 단계를 포함한다.
추가적으로, 상기 제1 용매는 물, 케톤, 고리 모양 에테르 또는 니트릴 용매 또는 이들의 혼합 용매이고; 제2 용매는 물, 케톤, 고리 모양 에테르 또는 니트릴 용매 또는 이들의 혼합 용매이다. 보다 추가적으로, 상기 제1 용매는 물, 케톤, 고리 모양 에테르 또는 니트릴 용매 또는 이들의 혼합 용매이고; 상기 제2 용매는 케톤, 고리 모양 에테르 또는 니트릴 용매, 또는 물과 케톤, 고리 모양 에테르 또는 니트릴 용매의 혼합 용매이다. 보다 더 추가적으로, 상기 케톤 용매는 아세톤을 포함하지만 이에 한정되지 않고, 고리 모양 에테르 용매는 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산을 포함하지만 이에 한정되지 않으며, 니트릴 용매는 아세토니트릴을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
추가적으로, 상기 케톤, 고리 모양 에테르 또는 니트릴 용매과 물의 혼합 용매에 있어서, 여기서 케톤, 고리 모양 에테르 또는 니트릴 용매와 물의 부피비는 5:1 ~ 25:1이고, 보다 추가적으로, 케톤, 고리 모양 에테르 또는 니트릴 용매와 물의 부피비는 9:1 ~ 15:1이다.
추가적으로, 단계 b)에서 20 ~ 50℃로 온도를 올린다.
본 발명은 식 (I)로 표시되는 화합물의 메실산염의 결정형 II-A의 제조 방법을 제공하고, 상기 방법은,
a) 식 (I)로 표시되는 화합물은 제1 용매에 현탁시키는 단계;
b) 20 ~ 80℃로 온도를 올리고, 제2 용매에 사전 용해된 메탄술폰산 용액을 적가하는 단계;
c) 제3 용매를 적가하는 단계; 및
d) 결정화하고 여과하여 결정형 II-A를 얻는 단계를 포함한다.
추가적으로, 상기 제1 용매는 물, 케톤, 고리 모양 에테르 또는 니트릴 용매 또는 이들의 혼합 용매이고; 제2 용매는 물, 케톤, 고리 모양 에테르 또는 니트릴 용매 또는 이들의 혼합 용매이다. 보다 추가적으로, 상기 제1 용매는 물, 케톤, 고리 모양 에테르 또는 니트릴 용매 또는 이들의 혼합 용매이고; 상기 제2 용매는 케톤, 고리 모양 에테르 또는 니트릴 용매, 또는 물과 케톤, 고리 모양 에테르 또는 니트릴 용매의 혼합 용매이다. 보다 더 추가적으로, 상기 케톤 용매는 아세톤을 포함하지만 이에 한정되지 않고, 고리 모양 에테르 용매는 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산을 포함하지만 이에 한정되지 않으며, 니트릴 용매는 아세토니트릴을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
추가적으로, 상기 케톤, 고리 모양 에테르 또는 니트릴 용매와 물의 혼합 용매에 있어서, 여기서 케톤, 고리 모양 에테르 또는 니트릴 용매와 물의 부피비는 5:1 ~ 25:1이고, 보다 추가적으로, 케톤, 고리 모양 에테르 또는 니트릴 용매와 물의 부피비는 9:1 ~ 16:1이다.
추가적으로, 단계 b)에서 20 ~ 50℃로 온도를 올린다.
추가적으로, 상기 제3 용매는 C6-7 알칸, 에테르 또는 에스테르 용매이다. 보다 추가적으로, 상기 C6-7 알칸 용매는 n-헵탄을 포함하지만 이에 한정되지 않고; 에테르 용매는 메틸 tert-부틸 에테르를 포함하지만 이에 한정되지 않으며; 에스테르 용매는 메틸 포르메이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 프로필 아세테이트 또는 부틸 아세테이트를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 식 (I)로 표시되는 화합물의 염산염의 결정형 III-A에 관한 것으로, 상기 결정형 III-A는 적어도 24.85°±0.2°, 14.08°±0.2°, 14.45°±0.2°의 2θ°로 표시되는 특징 피크의 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 한다.
Figure pct00005
(I)
추가적으로, 상기 결정형 III-A에 있어서, 상기 결정형 III-A는 적어도 또한 25.87°±0.2, 6.55°±0.2° 중 하나 내지 전부의 2θ°로 표시되는 특징 피크의 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 한다.
추가적으로, 상기 결정형 III-A에 있어서, 상기 결정형 III-A는 적어도 또한 13.10°±0.2°, 19.07°±0.2° 중 하나 내지 전부의 2θ°로 표시되는 특징 피크의 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 한다.
추가적으로, 상기 결정형 III-A에 있어서, 상기 결정형 III-A는 적어도 또한 10.36°±0.2°, 12.28°±0.2°, 15.98°±0.2°, 17.33°±0.2°, 19.57°±0.2°, 21.15°±0.2°, 21.72°±0.2°, 24.30°±0.2°, 33.29°±0.2° 중 하나 내지 전부의 2θ°로 표시되는 특징 피크의 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 한다.
추가적으로, 상기 결정형 III-A에 있어서, 이의 X선 분말 회절 패턴은 6.55°±0.2°, 10.36°±0.2°, 12.28°±0.2°, 13.10°±0.2°, 14.08°±0.2°, 14.45°±0.2°, 15.98°±0.2°, 17.33°±0.2°, 19.07°±0.2°, 19.57°±0.2°, 21.15°±0.2°, 21.72°±0.2°, 24.30°±0.2°, 24.85°±0.2°, 25.87°±0.2°, 33.29°±0.2°의 회절각 2θ에서 특징 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.
추가적으로, 상기 결정형 III-A에 있어서, 상기 결정형 III-A의 X선 분말 회절 패턴은 기본적으로 도 107에 도시된 바와 같은 것을 특징으로 한다.
추가적으로, 상기 결정형 III-A에 있어서, 상기 결정형 III-A는 150.0℃에서 중량 손실이 1.05%인 것을 특징으로 한다.
추가적으로, 상기 결정형 III-A에 있어서, 상기 결정형 III-A는 193.3℃로 가열될 때 흡열 피크가 나타나기 시작하는 것을 특징으로 한다.
추가적으로, 상기 결정형 III-A에 있어서, 이의 열중량 분석도(TGA)/시차 주사 열량 측정도(DSC)는 기본적으로 도 108에 도시된 바와 같은 것을 특징으로 한다.
추가적으로, 상기 결정형 III-A에 있어서, 식 (I)로 표시되는 화합물과 염산의 몰비는 1:1인 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 식 (I)로 표시되는 화합물의 염산염의 결정형 III-A의 제조 방법을 제공하고, 상기 방법은,
a) 식 (I)로 표시되는 화합물은 제1 용매에 현탁시키는 단계;
b) 20 ~ 80℃로 온도를 올리고, 제2 용매에 사전 용해된 메탄술폰산 용액을 적가하는 단계; 및
c) 결정화하고 여과하여 결정형 III-A를 얻는 단계를 포함한다.
추가적으로, 상기 제1 용매는 물, 케톤, 고리 모양 에테르 또는 니트릴 용매 또는 이들의 혼합 용매이고; 제2 용매는 물, 케톤, 고리 모양 에테르 또는 니트릴 용매 또는 이들의 혼합 용매이다. 보다 추가적으로, 상기 제1 용매는 물, 케톤, 고리 모양 에테르 또는 니트릴 용매 또는 이들의 혼합 용매이고; 상기 제2 용매는 알코올 또는 니트릴 용매, 또는 물과 알코올 또는 니트릴 용매의 혼합 용매이다. 보다 더 추가적으로, 상기 케톤 용매는 아세톤을 포함하지만 이에 한정되지 않고, 고리 모양 에테르 용매는 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산을 포함하지만 이에 한정되지 않으며, 알코올 용매는 에탄올을 포함하지만 이에 한정되지 않고, 니트릴 용매는 아세토니트릴을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
추가적으로, 상기 알코올 또는 니트릴 용매와 물의 혼합 용매에 있어서, 여기서 알코올 또는 니트릴 용매와 물의 부피비는 5:1 ~ 25:1이고, 보다 추가적으로, 알코올 또는 니트릴 용매와 물의 부피비는 9:1 ~ 15:1이다.
추가적으로, 단계 b)에서 20 ~ 50℃로 온도를 올린다.
본 발명은 식 (I)로 표시되는 화합물의 염산염의 결정형 III-A의 제조 방법을 제공하고, 상기 방법은,
a) 식 (I)로 표시되는 화합물은 제1 용매에 현탁시키는 단계;
b) 20 ~ 80℃로 온도를 올리고, 제2 용매에 사전 용해된 진한 염산(약 37%) 용액을 적가하는 단계;
c) 제3 용매를 적가하는 단계; 및
d) 결정화하고 여과하여 결정형 III-A를 얻는 단계를 포함한다.
추가적으로, 상기 제1 용매는 물, 케톤, 고리 모양 에테르 또는 니트릴 용매 또는 이들의 혼합 용매이고; 제2 용매는 물, 케톤, 고리 모양 에테르 또는 니트릴 용매 또는 이들의 혼합 용매이다. 보다 추가적으로, 상기 제1 용매는 물, 케톤, 고리 모양 에테르 또는 니트릴 용매 또는 이들의 혼합 용매이고; 상기 제2 용매는 알코올 또는 니트릴 용매, 또는 물과 알코올 또는 니트릴 용매의 혼합 용매이다. 보다 더 추가적으로, 상기 케톤 용매는 아세톤을 포함하지만 이에 한정되지 않고, 고리 모양 에테르 용매는 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산을 포함하지만 이에 한정되지 않으며, 알코올 용매는 에탄올을 포함하지만 이에 한정되지 않고, 니트릴 용매는 아세토니트릴을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
추가적으로, 상기 알코올 또는 니트릴 용매와 물의 혼합 용매에 있어서, 여기서 알코올 또는 니트릴 용매와 물의 부피비는 5:1 ~ 25:1이고, 보다 추가적으로, 알코올 또는 니트릴 용매와 물의 부피비는 9:1 ~ 15:1이다.
추가적으로, 단계 b)에서 20 ~ 50℃로 온도를 올린다.
추가적으로, 상기 제3 용매는 C6-7 알칸, 에테르 또는 에스테르 용매이다. 보다 추가적으로, 상기 C6-7 알칸 용매는 n-헵탄을 포함하지만 이에 한정되지 않고; 에테르 용매는 메틸 tert-부틸 에테르를 포함하지만 이에 한정되지 않으며; 에스테르 용매는 메틸 포르메이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 프로필 아세테이트 또는 부틸 아세테이트를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 식 (I)로 표시되는 화합물의 말레산염의 결정형 IV-C에 관한 것으로, 상기 결정형 IV-C는 적어도 20.71°±0.2°, 25.76°±0.2°, 17.00°±0.2°의 2θ°로 표시되는 특징 피크의 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 한다.
Figure pct00006
(I)
추가적으로, 상기 결정형 IV-C에 있어서, 상기 결정형 IV-C는 적어도 또한 6.47°±0.2°, 10.63°±0.2° 중 하나 내지 전부의 2θ°로 표시되는 특징 피크의 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 한다.
추가적으로, 상기 결정형 IV-C에 있어서, 상기 결정형 IV-C는 적어도 또한 28.70°±0.2°, 16.42°±0.2° 중 하나 내지 전부의 2θ°로 표시되는 특징 피크의 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 한다.
추가적으로, 상기 결정형 IV-C에 있어서, 상기 결정형 IV-C는 적어도 또한 8.44°±0.2°, 9.15°±0.2°, 12.70°±0.2°, 15.48°±0.2°, 18.19°±0.2°, 22.43°±0.2°, 31.39°±0.2° 중 하나 내지 전부의 2θ°로 표시되는 특징 피크의 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 한다.
추가적으로, 상기 결정형 IV-C에 있어서, 이의 X선 분말 회절 패턴은 6.47°±0.2°, 8.44°±0.2°, 9.15°±0.2°, 10.63°±0.2°, 12.70°±0.2°, 15.48°±0.2°, 16.42°±0.2°, 17.00°±0.2°, 18.19°±0.2°, 20.71°±0.2°, 22.43°±0.2°, 25.76°±0.2°, 28.70°±0.2°, 31.39°±0.2°의 회절각 2θ에서 특징 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.
추가적으로, 상기 결정형 IV-C에 있어서, 상기 결정형 IV-C의 X선 분말 회절 패턴은 기본적으로 도 109에 도시된 바와 같은 것을 특징으로 한다.
추가적으로, 상기 결정형 IV-C에 있어서, 상기 결정형 IV-C는 220.0℃에서 중량 손실이 1.96%인 것을 특징으로 한다.
추가적으로, 상기 결정형 IV-C에 있어서, 상기 결정형 IV-C는 255.5℃로 가열될 때 흡열 피크가 나타나기 시작하는 것을 특징으로 한다.
추가적으로, 상기 결정형 IV-C에 있어서, 이의 열중량 분석도(TGA)/시차 주사 열량 측정도(DSC)는 기본적으로 도 110에 도시된 바와 같은 것을 특징으로 한다.
추가적으로, 상기 결정형 IV-C에 있어서, 식 (I)로 표시되는 화합물과 말레산의 몰비는 1:1인 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 식 (I)로 표시되는 화합물의 말레산염의 결정형 IV-C의 제조 방법을 제공하고, 상기 방법은,
a) 식 (I)로 표시되는 화합물은 제1 용매에 현탁시키는 단계;
b) 20 ~ 80℃로 온도를 올리고, 제2 용매에 사전 용해된 말레산 용액을 적가하는 단계; 및
c) 결정화하고 여과하여 결정형 결정형 IV-C를 얻는 단계를 포함한다.
추가적으로, 상기 제1 용매는 물, 케톤, 고리 모양 에테르 또는 니트릴 용매 또는 이들의 혼합 용매이고; 제2 용매는 물, 케톤, 고리 모양 에테르 또는 니트릴 용매 또는 이들의 혼합 용매이다. 보다 추가적으로, 상기 제1 용매는 물, 케톤, 고리 모양 에테르 또는 니트릴 용매 또는 이들의 혼합 용매이고; 상기 제2 용매는 케톤, 고리 모양 에테르 또는 니트릴 용매, 또는 물과 케톤, 고리 모양 에테르 또는 니트릴 용매의 혼합 용매이다. 보다 더 추가적으로, 상기 케톤 용매는 아세톤을 포함하지만 이에 한정되지 않고, 고리 모양 에테르 용매는 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산을 포함하지만 이에 한정되지 않으며, 니트릴 용매는 아세토니트릴을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
추가적으로, 상기 케톤, 고리 모양 에테르 또는 니트릴 용매와 물의 혼합 용매에 있어서, 여기서 케톤, 고리 모양 에테르 또는 니트릴 용매와 물의 부피비는 5:1 ~ 25:1이고, 보다 추가적으로, 케톤, 고리 모양 에테르 또는 니트릴 용매와 물의 부피비는 9:1 ~ 15:1이다.
추가적으로, 단계 b)에서 20 ~ 50℃로 온도를 올린다.
본 발명은 식 (I)로 표시되는 화합물의 말레산염의 결정형 IV-C의 제조 방법을 제공하고, 상기 방법은,
a) 식 (I)로 표시되는 화합물은 제1 용매에 현탁시키는 단계;
b) 20 ~ 80℃로 온도를 올리고, 제2 용매에 사전 용해된 말레산 용액을 적가하는 단계;
c) 제3 용매를 적가하는 단계; 및
d) 결정화하고 여과하여 결정형 IV-C를 얻는 단계를 포함한다.
추가적으로, 상기 제1 용매는 물, 케톤, 고리 모양 에테르 또는 니트릴 용매 또는 이들의 혼합 용매이고; 제2 용매는 물, 케톤, 고리 모양 에테르 또는 니트릴 용매 또는 이들의 혼합 용매이다. 보다 추가적으로, 상기 제1 용매는 물, 케톤, 고리 모양 에테르 또는 니트릴 용매 또는 이들의 혼합 용매이고; 상기 제2 용매는 케톤, 고리 모양 에테르 또는 니트릴 용매, 또는 물과 케톤, 고리 모양 에테르 또는 니트릴 용매의 혼합 용매이다. 보다 더 추가적으로, 상기 케톤 용매는 아세톤을 포함하지만 이에 한정되지 않고, 고리 모양 에테르 용매는 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산을 포함하지만 이에 한정되지 않으며, 니트릴 용매는 아세토니트릴을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
추가적으로, 상기 케톤, 고리 모양 에테르 또는 니트릴 용매와 물의 혼합 용매에 있어서, 여기서 케톤, 고리 모양 에테르 또는 니트릴 용매와 물의 부피비는 5:1 ~ 25:1이고, 보다 추가적으로, 케톤, 고리 모양 에테르 또는 니트릴 용매와 물의 부피비는 9:1 ~ 16:1이다.
추가적으로, 단계 b)에서 20 ~ 50℃로 온도를 올린다.
추가적으로, 상기 제3 용매는 C6-7 알칸, 에테르 또는 에스테르 용매이다. 보다 추가적으로, 상기 C6-7 알칸 용매는 n-헵탄을 포함하지만 이에 한정되지 않고; 에테르 용매는 메틸 tert-부틸 에테르를 포함하지만 이에 한정되지 않으며; 에스테르 용매는 메틸 포르메이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 프로필 아세테이트 또는 부틸 아세테이트를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
결정 형태의 형성은 우발적이고 예측할 수 없기 때문에, 식 (I)로 표시되는 화합물의 메실산염의 결정형 II-A, 식 (I)로 표시되는 화합물의 염산염의 결정형 III-A 및 식 (I)로 표시되는 화합물의 말레산염의 결정형 IV-C의 획득 그 자체는 놀랍고도 예기치 못한 것이다. 본 발명의 발명자는 또한 놀랍고도 예기치 않게 이러한 결정 형태가 개선된 생체이용률 및 향상된 동적 용해도를 가짐을 발견하였다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 식 (I)로 표시되는 화합물의 제조 방법에 과한 것으로, 하기와 같은 단계를 포함한다.
Figure pct00007
추가적으로, 식 (I)로 표시되는 화합물의 제조 방법은 하기와 같다.
Figure pct00008
화합물 1A와 화합물 1을 치환 또는 커플링 반응시켜 화합물 2를 얻고, 화합물 2와 티오메톡시드나트륨을 반응시켜 화합물 3을 얻으며, 화합물 3과 화합물 3A를 치환 또는 커플링 반응시켜 화합물 4를 얻은 다음, 화합물 4A와 친핵성 치환 반응시켜 화합물 5를 얻고, 화합물 5의 니트로기 및 메틸티오기를 각각 환원 및 제거하여 화합물 6을 얻으며, 화합물 6과 3-클로로프로피오닐 클로라이드 6A를 아실화하고 염기성 조건하에 제거하여 식 (I)로 표시되는 화합물을 얻는다. 니트로기를 환원시키는 방법은 철 분말, 아연 분말, 황화나트륨, 팔라듐 탄소(Pd/C)/수소, 레이니 니켈(Raney-Ni)/수소, 이산화백금/수소 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는 본 기술분야에 공지된 일반적인 환원제를 사용한다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 식 (I)로 표시되는 화합물의 메실산염의 제조 방법에 관한 것으로, 하기와 같은 단계를 포함한다.
Figure pct00009
추가적으로, 용매에서 식 (I)로 표시되는 화합물은 메탄술폰산과 직접 반응하여 염을 형성하여 식 (I)로 표시되는 화합물의 메실산염을 얻고, 상기 용매는 아세톤과 물의 혼합 용매를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 식 (I)로 표시되는 화합물의 염산염의 제조 방법에 관한 것으로, 하기와 같은 단계를 포함한다.
Figure pct00010
추가적으로, 용매에서 식 (I)로 표시되는 화합물은 염산과 직접 반응하여 염을 형성하여 식 (I)로 표시되는 화합물의 염산염을 얻고, 상기 용매는 에탄올과 물의 혼합 용매를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 식 (I)로 표시되는 화합물의 말레산염의 제조 방법에 관한 것으로, 하기와 같은 단계를 포함한다.
Figure pct00011
추가적으로, 용매에서 식 (I)로 표시되는 화합물은 말레산과 직접 반응하여 염을 형성하여 식 (I)로 표시되는 화합물의 말레산염을 얻고, 상기 용매는 에탄올과 물의 혼합 용매를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명은 식 (I)로 표시되는 화합물의 상기 어느 하나의 염 또는 결정형 및 약학적으로 허용 가능한 벡터를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 항종양제로 사용되는 식 (I)로 표시되는 화합물의 상기 어느 하나의 염 또는 결정형을 제공한다.
본 발명은 또한 포유동물, 특히 인간의 EGFR 활성화, 약물 내성 또는 엑손 20 삽입 돌연변이 매개 질환, 특히 암을 치료하기 위한 약물의 제조에서 식 (I)로 표시되는 화합물의 상기 어느 하나의 염 또는 결정형의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 암 치료를 위한 약물의 제조에서 식 (I)로 표시되는 화합물의 상기 어느 하나의 염 또는 결정형의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 포유동물, 특히 인간의 EGFR 활성화, 약물 내성 또는 엑손 20 삽입 돌연변이 매개 질환, 특히 암의 치료에서 식 (I)로 표시되는 화합물의 상기 어느 하나의 염 또는 결정형의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 포유동물, 특히 인간의 EGFR 활성화, 약물 내성 또는 엑손 20 삽입 돌연변이 매개 질환, 특히 암의 치료 방법을 제공하고, 상기 방법은 식 (I)로 표시되는 화합물의 상기 어느 하나의 염 또는 결정형 또는 치료 유효량의 식 (I)로 표시되는 화합물의 상기 어느 하나의 염 또는 결정형 및 약학적으로 허용 가능한 벡터, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 암의 치료 방법을 제공하고, 상기 방법은 식 (I)로 표시되는 화합물의 상기 어느 하나의 염 또는 결정형 또는 치료 유효량의 식 (I)로 표시되는 화합물의 상기 어느 하나의 염 또는 결정형 및 약학적으로 허용 가능한 벡터, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명에서 언급된 암은 난소암, 비소세포폐암, 소세포폐암, 자궁경부암, 결직장암, 유방암, 췌장암, 신경교종, 교모세포종, 흑색종, 전립선암, 백혈병, 림프종, 비호지킨 림프종, 위암, 폐암, 간세포암, 위장관기질종양, 갑상선암, 담관암, 자궁내막암, 신장암, 역형성 대세포 림프종, 급성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 중피종을 포함하지만 이에 한정되지 않고, 특히 표피 성장 인자 수용체 엑손 20 삽입 돌연변이를 갖는 종양 유형에 더 잘 적용된다. 추가적으로, 상기 암은 비소세포폐암이다.
본 발명에서 언급된 표피 성장 인자 수용체 EGFR 엑손 20 삽입 돌연변이는 V774insHV 삽입 돌연변이, D770insNPG 삽입 돌연변이, N771insH 삽입 돌연변이, V769insASV 삽입 돌연변이, A763insFQEA 삽입 돌연변이, D770insSVD 삽입 돌연변이 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 예를 들어, 본 발명의 식 (I)로 표시되는 화합물의 상기 어느 하나의 염 또는 결정형은 표피 성장 인자 수용체 엑손 20 삽입 돌연변이를 갖는 비소세포폐암의 치료를 위한 약물로 사용될 수 있다.
본 발명의 식 (I)로 표시되는 화합물의 상기 어느 하나의 염 또는 결정형은 인간을 포함한 포유동물에 투여될 수 있고, 경구, 직장, 비경구(정맥내, 근육내 또는 피하), 국소 투여(분말제, 연고제 또는 점적제) 또는 종양내 투여될 수 있다.
본 발명의 식 (I)로 표시되는 화합물의 상기 어느 하나의 염 또는 결정형의 투여량은 유리 염기를 기준으로 약 0.05 ~ 50 mg/kg 체중/일, 예를 들어 0.1 ~ 45 mg/kg 체중/일, 더 예를 들어 0.5 ~ 35 mg/kg 체중/일일 수 있다.
본 발명의 식 (I)로 표시되는 화합물의 상기 어느 하나의 염 또는 결정형은 캡슐제, 정제, 환제, 분말제 및 과립제 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는 경구 투여용 고체 제제로 조제될 수 있다. 이러한 고체 제형에서, 본 발명의 식 (I)로 표시되는 화합물의 상기 어느 하나의 염 또는 결정형은 활성 성분으로서 적어도 하나의 일반적인 불활성 부형제(또는 벡터)와 혼합되는데, 예를 들어 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘, 또는 다음과 같은 성분과 혼합된다. (1) 전분, 락토오스, 수크로스, 포도당, 만니톨과 같은 충진제 또는 상용화제; (2) 히드록시메틸 셀룰로오스, 알긴산염, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스 및 아카시아고무와 같은 접착제; (3) 글리세린과 같은 보습제; (4) 아가, 탄산칼슘, 감자 전분 또는 타피오카 전분, 알긴산과 같은 붕괴제; (5) 파라핀과 같은 지연제; (6) 4차 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제; (7) 세탄올 및 모노스테아르산글리세릴와 같은 습윤제; (8) 카올린과 같은 흡착제; 및 (8) 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌글리콜, 소듐라우릴설페이트 또는 이의 혼합물과 같은 윤활제이다. 캡슐제, 정제 및 환제에 완충제도 포함될 수 있다.
정제, 당의정, 캡슐제, 환제 및 과립제와 같은 상기 고체 제형은 코팅 및 쉘 재질, 예컨대 장용 코팅 및 본 기술분야에서 공지된 다른 재료로 코팅되거나 미세캡슐화될 수 있다. 이들은 불투명제를 포함할 수 있고, 이러한 조성물 중 활성 성분의 방출은 지연되는 방식으로 소화관 내의 어느 부분에서 방출될 수 있다. 사용 가능한 포매 구성요소의 구현예로는 폴리머 물질 및 왁스계 물질이다. 필요한 경우, 활성 성분은 상기 부형제 중 하나 이상과 마이크로캡슐 형태를 형성할 수 있다.
본 발명의 식 (I)로 표시되는 화합물의 상기 어느 하나의 염 또는 결정형은 약학적으로 허용 가능한 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 또는 팅크제 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는 경구 투여용의 액체 제형으로 조제될 수 있다. 활성 성분으로 사용되는 식 (I)로 표시되는 화합물의 상기 어느 하나의 염 또는 결정형 외에, 액체 제형은 본 기술분야에서 일반적으로 사용하는 불활성 희석제를 포함할 수 있고, 예를 들어 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제일 수 있으며, 예를 들면 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부탄디올, 디메틸포름아미드 및 오일, 특히 면실유, 땅콩유, 옥수수배아유유, 올리브유, 피마자유 및 참기름 또는 이러한 물질의 혼합물 등일 수 있다. 이러한 불활성 희석제 외에, 본 발명의 액체 제제는 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 방향제 및 향료와 같은 보조제를 포함할 수도 있다.
상기 현탁제는 예를 들어 에톡실화 이소옥타데칸올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄, 미세결정성 셀룰로오스, 알루미늄메톡시드 및 아가 또는 이러한 물질의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 식 (I)로 표시되는 화합물의 상기 어느 하나의 염 또는 결정형은 생리학적으로 허용 가능한 멸균수 또는 무수용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 및 멸균된 주사 가능한 용액 또는 분산액으로 재용해되는 멸균 분말을 포함하지만 이에 한정되지 않는 비경구 주사용의 제형으로 조제될 수 있다. 적합한 벡터, 희석제, 용매 또는 부형제는 물, 에탄올, 폴리올 및 이들의 적합한 혼합물을 포함한다.
본 발명의 식 (I)로 표시되는 화합물의 상기 어느 하나의 염 또는 결정형은 연고제, 분말제, 좌제, 점적제, 스프레이제 및 흡입제 등을 포함하는 국소 투여용의 제형으로 조제될 수도 있다. 활성 성분으로 사용되는 본 발명의 식 (I)로 표시되는 화합물의 상기 어느 하나의 염 또는 결정형은 멸균 조건 및 생리학적 조건에서 허용 가능한 벡터 및 임의의 방부제, 완충제 또는 필요시 필요할 수 있는 추진제와 혼합된다.
본 발명은 또한 본 발명의 식 (I)로 표시되는 화합물의 상기 어느 하나의 염 또는 결정형 및 약학적으로 허용 가능한 벡터, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 약학적 조성물을 제조하는 경우, 통상적으로 본 발명의 식 (I)로 표시되는 화합물의 상기 어느 하나의 염 또는 결정형을 약학적으로 허용 가능한 벡터, 부형제 또는 희석제와 혼합한다.
일반적인 제조 방법에 따라 본 발명의 조성물을 일반적인 약물 제제로 조제할 수 있다. 예를 들어 정제, 환제, 캡슐제, 분말제, 과립제, 에멀젼, 현탁제, 분산제, 용액제, 시럽제, 연고제, 점적제, 좌제, 흡입제 및 스프레이제 등이다.
본 발명의 식 (I)로 표시되는 화합물의 상기 어느 하나의 염 또는 결정형은 단독으로 투여될 수 있거나, 또는 다른 약학적으로 허용 가능한 치료제와 병용될 수 있으며, 특히 다른 항종양제와 조합될 수 있다. 상기 치료제는 알킬화제(예를 들어 시스플라틴, 옥살리플라틴, 카보플라틴, 시클로포스파미드, 클로르메틴, 멜팔란, 클로람부실, 부술판, 테모졸로미드 및 니트로소우레아); 항대사물질(예를 들어 젬시타빈 및 플루오로피리미딘(예를 들어 5-플루오로우라실 및 테가푸르), 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 시타라빈 및 히드록시우레아와 같은 항엽산제); 항종양 항생제(예를 들어 안트라사이클린, 예를 들어 독소루비신, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신 C, 악티노마이신 및 미트라마이신); 유사분열 방지제(예를 들어 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신, 비노렐빈과 같은 빈카 알칼로이드; 및 파클리탁셀 및 탁소테레와 같은 탁산); 토포이소머라제 억제제(예를 들어 에피포도필로톡신(예를 들어 에토포시드 및 테니포시드), 암사크린, 토포테칸 및 캄프토테신) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 조합할 각 성분은 동시에 또는 순차적으로 단일 제제 형태 또는 상이한 제제 형태로 투여될 수 있다. 상기 성분은 본 발명의 식 (I)로 표시되는 화합물의 상기 어느 하나의 염 또는 결정형과 다른 하나의 활성제의 조합을 포함할 뿐만 아니라, 본 발명의 식 (I)로 표시되는 화합물의 상기 어느 하나의 염 또는 결정형과 다른 둘 이상의 활성제의 조합을 포함한다.
본 발명은 하기 실시예를 통해 설명된다.
실시예
이하, 실시예를 결부하여 본 발명을 더 설명하고, 실시예는 본 발명을 추가로 설명하고 해석하기 위한 것 일 뿐, 본 발명을 한정하기 위한 것이 아니다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 관련된 기술적 및 과학적 용어는 당업자에게 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 실험 또는 실제 적용에서 본 명세서에 기재된 것과 유사하거나 동일한 방법 및 재료를 적용할 수 있지만, 재료 및 방법은 하기에 기재되어 있다. 모순되지 않는 경우, 본 명세서에 포함된 정의를 기준으로 하고, 또한 재료, 방법 및 예시적이며 제한적이지 않다. 아래에서는 구체적인 실시예를 결부하여 본 발명을 더 설명하지만, 본 발명의 범위를 한정하려는 것이 아니다.
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Figure pct00014
Figure pct00015
IC를 통해 동일한 샘플의 유기 염기 농도 및 산 이온 농도를 측정한 다음, 하기와 같이 샘플에서 염기:산의 화학량론적 비를 계산하였다.
Figure pct00016
여기서 CF는 유기 염기 농도(mg/mL)이고, MF는 유리 염기 몰 질량(g/mol)이며, CC는 산 이온 농도(mg/mL)이고, MC는 산 이온 몰 질량(g/mol)이다.
실시예 1: 무정형 유리 염기(샘플 번호: Y11526-45-RV-FWD1509-AF-SU12)
약 300 mg의 식 (I)로 표시되는 화합물(순도 99.9%)을 칭량하여, 40 mL의 유리병에 넣고, 10 mL의 메탄올/아세토니트릴(v:v=1:1)을 첨가하여, 투명한 용액을 얻었다. 상기 투명한 용액을 급속 휘발 방법(즉, 회전 증발 방법)을 통해 용매를 제거하여, 약 290 mg의 회백색 고체를 얻고, 수율은 약 97%이다.
HPLC는 생성물의 순도가 99.9%임을 나타냈다. PLM은 생물이 불규칙한 샘플임을 나타냈다(도 5). XRPD는 생성물이 무정형임을 나타냈다(도 1). DSC는 생성물의 유리 전이 온도가 68.4℃ 및 104.7℃임을 나타냈다(도 2). TGA는 150℃에서 생성물의 중량 손실이 약 5.1%임을 나타냈다(도 3).
무정형 유리 염기(샘플 번호: Y11526-45-RV-FWD1509-AF-SU12)는 제조 종료시 화학적 및 물리적으로 안정하다.
실시예 2: 무정형 1 당량 염산염(샘플 번호: Y11526-42-SU11-메탄올-디클로로메탄)
약 300 mg의 식 (I)로 표시되는 화합물(순도 99.9%)을 칭량하여, 40 mL의 유리병에 넣고, 20 mL의 메탄올/디클로로메탄(v:v=1:1) 및 1 당량 염산 희석 용액(518 μL, 44 mg/mL, 메탄올/디클로로메탄(v:v=1:1) 중)을 첨가한 다음, 50℃에서 2시간 동안 반응시켜, 투명한 용액을 얻었다. 상기 투명한 용액은 급속 휘발 방법을 통해 용매를 제거하여, 약 306 mg의 담황색 고체를 얻고, 수율은 약 95%이다.
HPLC는 생성물의 순도가 99.9%임을 나타냈다. PLM은 생물이 불규칙한 샘플임을 나타냈다(도 10). XRPD는 생성물이 무정형임을 나타냈다(도 6). DSC는 생성물의 유리 전이 온도가 128.5℃임을 나타냈다(도 7). TGA는 150℃에서 생성물의 중량 손실이 약 5.1%임을 나타냈다(도 8). IC는 생성물의 유기 염기 농도가 0.5 mg/mL이고, 염소 이온 농도가 33.7 mg/L임을 나타내므로, 생성물에서 염기:산의 화학량론적 비는 약 1:1이다.
무정형 1 당량 염산염(샘플 번호: Y11526-42-SU11-메탄올-디클로로메탄)은 제조 종료시 화학적 및 물리적으로 안정하고 염기:산의 화학량론적 비가 합리적이다.
실시예 3: 무정형 2 당량 염산염(샘플 번호: Y11526-28-SU5-메탄올-디클로로메탄)
약 300 mg의 식 (I)로 표시되는 화합물(순도 99.9%)을 칭량하여, 40 mL의 유리병에 넣고, 5 mL의 메탄올/디클로로메탄(v:v=1:1) 및 2 당량 염산 희석 용액(1010 μL, 44 mg/mL, 메탄올/디클로로메탄(v:v=1:1) 중)을 첨가한 다음, 50℃에서 2시간 동안 반응시키고, 25℃로 온도를 낮추어 약 2시간 동안 계속 반응시켜, 투명한 용액을 얻었다. 얻은 투명한 용액은 급속 휘발 방법을 통해 용매를 제거하여, 약 310 mg의 황색 고체를 얻고, 수율은 약 90%이다.
HPLC는 생성물의 순도가 99.9%임을 나타냈다. PLM은 생물이 불규칙한 샘플임을 나타냈다(도 15). XRPD는 생성물이 무정형임을 나타냈다(도 11). DSC는 생성물의 유리 전이 온도가 154.0℃임을 나타냈다(도 12). TGA는 110℃에서 생성물의 중량 손실이 약 4.3%임을 나타냈다(도 13). IC는 생성물의 유기 염기 농도가 0.5 mg/mL이고, 염소 이온 농도가 77.4 mg/L임을 나타내므로, 생성물에서 염기:산의 화학량론적 비는 약 1:2이다.
무정형 2 당량 염산염(샘플 번호: Y11526-28-SU5-메탄올-디클로로메탄)은 제조 종료시 화학적 및 물리적으로 안정하고 염기:산의 화학량론적 비는 합리적이다.
실시예 4: 무정형 1 당량 메실산염(샘플 번호: Y11526-42-SU10-메탄올-디클로로메탄)
교반하에 칭량된 식 (I)로 표시되는 화합물을 아세톤(중량을 기준으로 칭량된 식 (I)로 표시되는 화합물의 11.70배)에 첨가하고 45 ~ 55℃로 온도를 올렸다. 용해 후, 반응 혼합물을 뜨거운 상태에서 여과하고, 여액을 45 ~ 55℃로 가열하며, 물(중량을 기준으로 칭량된 식 (I)로 표시되는 화합물의 1배)을 첨가하고, 45 ~ 55℃에서 계속 교반하며, 30분 내에 메탄술폰산(중량을 기준으로 칭량된 식 (I)로 표시되는 화합물의 0.188배)을 적가하고, 45 ~ 55℃에서 60±10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1.0 ~ 2.0시간 이내에 20 ~ 30℃로 온도를 낮추고 결정화하며, 10 ~ 30℃에서 교반하에 1.0 ~ 2.0시간 동안 결정화하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 아세톤(중량을 기준으로 칭량된 식 (I)로 표시되는 화합물의 0.78배×2)으로 2회 세척하였다. 필터 케이크를 40±5℃ 및 ≤-0.07 MPa의 조건하에 일정한 중량으로 건조시켜, 고결정성 물질을 얻었다.
약 300 mg의 얻은 고결정성 물질을 칭량하고, 약 50 mL의 메탄올/디클로로메탄(v:v=1:1)을 첨가하여, 투명한 용액을 얻었다. 상기 투명한 용액은 급속 휘발 방법을 통해 용매를 제거하여, 약 268 mg의 담황색 고체를 얻고, 수율은 약 72%이다.
HPLC는 생성물의 순도가 99.9%임을 나타냈다. PLM은 생물이 불규칙한 샘플임을 나타냈다(도 20). XRPD는 생성물이 무정형임을 나타냈다(도 16). DSC는 유리 전이 온도가 111.1℃임을 나타냈다(도 17). TGA는 140℃에서 생성물의 중량 손실이 약 3.9%임을 나타냈다(도 18). 1H-NMR은 생성물에서 염기:산의 화학량론적 비가 약 1:1임을 나타냈다(도 19).
무정형 1 당량 메실산염(샘플 번호: Y11526-42-SU10-메탄올-디클로로메탄)은 제조 종료시 화학적 및 물리적으로 안정하고 염기:산의 화학량론적 비가 합리적이다.
실시예 5: 무정형 2 당량 메실산염(샘플 번호: Y11526-28-SU4-메탄올-디클로로메탄)
약 300 mg의 식 (I)로 표시되는 화합물(순도 99.9%)을 칭량하여, 40 mL의 유리병에 넣고, 2 mL의 메탄올 및 2 당량 메탄술폰산 희석 용액(798 μL, 148 mg/mL, 메탄올 중)을 첨가한 후, 투명한 용액이 황색 불투명 시스템으로 되었다. 2 mL의 디클로로메탄을 첨가한 후, 용액이 투명해지고, 계속하여 1 mL의 메탄올/디클로로메탄(v:v=1:1)을 첨가하였다. 50℃에서 2시간 동안 반응시키고, 25℃로 온도를 낮추어 약 3시간 동안 계속 반응시켜, 투명한 용액을 얻었다. 얻은 투명한 용액은 급속 휘발 방법을 통해 용매를 제거하여, 약 380 mg의 황색 고체를 얻고, 수율은 약 85%이다.
HPLC는 생성물의 순도가 99.9%임을 나타냈다. PLM은 생물이 불규칙한 샘플임을 나타냈다(도 25). XRPD는 생성물이 무정형임을 나타냈다(도 21). DSC는 생성물의 유리 전이 온도가 131.7℃임을 나타냈다(도 22). TGA는 130℃에서 생성물의 중량 손실이 약 2.4%임을 나타냈다(도 23). 1H-NMR은 생성물에서 염기:산의 화학량론적 비가 약 1:2(도 24)임을 나타냈다.
무정형 2 당량 메실산염(샘플 번호: Y11526-28-SU4-메탄올-디클로로메탄)는 제조 종료시 화학적 및 물리적으로 안정하고 염기:산의 화학량론적 비는 합리적이다.
실시예 6: 무정형 1 당량 벤젠술폰산염(샘플 번호: Y11526-42-SU9-메탄올-디클로로메탄)
약 300 mg의 식 (I)로 표시되는 화합물(순도 99.9%)을 칭량하여, 1 당량 벤젠술폰산과 함께 250 mL의 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 15 mL의 물을 첨가한 다음, 50℃에서 2시간 동안 반응시켜, 투명한 용액을 얻은 후 고체가 석출되었다. 현탁액을 드라이 아이스/에탄올 혼합물에서 2시간 동안 사전 동결시킨 다음, 동결 건조 방법을 통해 물을 제거하여, 저결정성 샘플을 얻었다. 동결 건조된 샘플을 5 mL의 메탄올/디클로로메탄(v:v=1:1)에 용해시켜, 투명한 용액을 얻었다. 상기 투명한 용액은 급속 휘발 방법을 통해 용매를 제거하여, 약 320 mg의 담황색 고체를 얻고, 수율은 약 83%이다.
HPLC는 생성물의 순도가 99.7%임을 나타냈다. PLM은 생물이 불규칙한 샘플임을 나타냈다(도 30). XRPD는 생성물이 무정형임을 나타냈다(도 26). DSC는 생성물의 유리 전이 온도가 100.7℃ 및 114.7℃임을 나타냈다(도 27). TGA는 150℃에서 생성물의 중량 손실이 약 3.8%임을 나타냈다(도 28). 1H-NMR은 생성물에서 염기:산의 화학량론적 비가 약 1:1임을 나타냈다(도 29).
무정형 1 당량 벤젠술폰산염(샘플 번호: Y11526-42-SU9-메탄올-디클로로메탄)는 제조 종료시 화학적 및 물리적으로 안정하고 염기:산의 화학량론적 비는 합리적이다.
실시예 7: 무정형 2 당량 벤젠술폰산염(샘플 번호: Y11526-30-SU1-물)
약 300 mg의 식 (I)로 표시되는 화합물(순도 99.9%)을 칭량하여, 2 당량 벤젠술폰산과 함께 250 mL의 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 15 mL의 물을 첨가한 다음, 50℃에서 2시간 동안 반응시켜, 투명한 용액을 얻었다. 얻은 투명한 용액을 드라이 아이스/에탄올 혼합물에서 2시간 동안 사전 동결시킨 다음, 동결 건조 방법을 통해 물을 제거하여, 약 380 mg의 황색 고체를 얻고, 수율은 약 81%이다.
HPLC는 생성물의 순도가 99.7%임을 나타냈다. PLM은 생물이 불규칙한 샘플임을 나타냈다(도 35). XRPD는 생성물이 무정형임을 나타냈다(도 31). DSC는 생성물이 유리 전이 온도가 없음을 나타냈다(도 32). TGA는 100℃에서 생성물의 중량 손실이 약 1.9%임을 나타냈다(도 33). 1H-NMR은 생성물에서 염기:산의 화학량론적 비가 약 1:2임을 나타냈다(도 34).
무정형 2 당량 벤젠술폰산염(샘플 번호: Y11526-30-SU1-물)는 제조 종료시 화학적 및 물리적으로 안정하고 염기:산의 화학량론적 비는 합리적이다.
실시예 8: 무정형 1 당량 에탄술폰산염(샘플 번호: Y11526-28-SU7-메탄올-디클로로메탄)
약 300 mg의 식 (I)로 표시되는 화합물(순도 99.9%)을 칭량하여, 40 mL의 유리병에 넣고, 5 mL의 메탄올/디클로로메탄(v:v=1:1) 및 1 당량 에탄술폰산 희석 용액(541 μL, 128 mg/mL, 메탄올/디클로로메탄(v:v=1:1) 중)을 첨가하 다음, 50℃에서 2시간 동안 반응시키고, 25℃로 온도를 낮추어 약 2시간 동안 계속 반응시켜, 투명한 용액을 얻었다. 얻은 투명한 용액은 급속 휘발 방법을 통해 용매를 제거하여, 약 340 mg의 황색 고체를 얻고, 수율은 약 90%이다.
HPLC는 생성물의 순도가 99.9%임을 나타냈다. PLM은 생물이 불규칙한 샘플임을 나타냈다(도 40). XRPD는 생성물이 무정형임을 나타냈다(도 36). DSC는 생성물의 유리 전이 온도가 102.4℃임을 나타냈다(도 37). TGA는 101℃에서 생성물의 중량 손실이 약 1.6%임을 나타냈다(도 38). 1H-NMR은 생성물에서 염기:산의 화학량론적 비가 약 1:1임을 나타냈다(도 39).
무정형 1 당량 에탄술폰산염(샘플 번호: Y11526-28-SU7-메탄올-디클로로메탄)는 제조 종료시 화학적 및 물리적으로 안정하고 염기:산의 화학량론적 비는 합리적이다.
실시예 9: 무정형 1 당량 말레산염(샘플 번호: Y11526-30-SU2-물)
약 300 mg의 식 (I)로 표시되는 화합물(순도 99.9%)을 칭량하여, 1 당량 말레산과 함께 250 mL의 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 20 mL의 물을 첨가한 다음, 50℃에서 2시간 동안 반응시켜, 투명한 용액을 얻었다. 얻은 투명한 용액을 드라이 아이스/에탄올 혼합물에서 2시간 동안 사전 동결시킨 다음, 동결 건조 방법을 통해 물을 제거하여, 약 330 mg의 담황색 고체를 얻고, 수율은 약 89%이다.
HPLC는 생성물의 순도가 99.9%임을 나타냈다. PLM은 생물이 불규칙한 샘플임을 나타냈다(도 45). XRPD는 생성물이 무정형임을 나타냈다(도 41). DSC는 생성물의 유리 전이 온도가 89.2℃ 및 125.2℃임을 나타냈다(도 42). TGA는 100℃에서 생성물의 중량 손실이 약 0.9%임을 나타냈다(도 43). 1H-NMR은 생성물에서 염기:산의 화학량론적 비가 약 1:1임을 나타냈다(도 44).
무정형 1 당량 말레산염(샘플 번호: Y11526-30-SU2-물)는 제조 종료시 화학적 및 물리적으로 안정하고 염기:산의 화학량론적 비는 합리적이다.
실시예 10: 결정질 1 당량 브롬화수소산염(샘플 번호: Y11526-33-SU8-메탄올-디클로로메탄)
약 300 mg의 식 (I)로 표시되는 화합물(순도 99.9%)을 칭량하여, 40 mL의 유리병에 넣고, 20 mL의 메탄올/디클로로메탄(v:v=1:1) 및 1 당량 브롬화수소산 희석 용액(728 μL, 70 mg/mL, 메탄올/디클로로메탄(v:v=1:1) 중)을 첨가한 다음, 50℃에서 2시간 동안 반응시켜, 거의 투명한 용액(미량의 불용성 불순물)을 얻었다. 불순물을 0.45 μm의 여과막으로 여과하여, 투명한 용액을 얻었다, 얻은 투명한 용액은 급속 휘발 방법을 통해 용매를 제거하여, 약 310 mg의 담황색 고체를 얻고, 수율은 약 90%이다.
HPLC는 생성물의 순도가 99.9%임을 나타냈다. PLM은 생성물이 막대형 및 블록형 샘플임을 나타냈다(도 50). XRPD는 생성물이 고결정성을 가짐을 나타냈다(도 46). DSC는 생성물이 약 30℃에서 탈수되기 시작함을 나타냈다(도 47). TGA는 110℃에서 생성물의 중량 손실이 약 1.8%임을 나타냈다(도 48). KF는 생성물이 1.9% 물을 함유함을 나타냈다. IC는 생성물의 유기 염기 농도가 0.5 mg/mL이고, 브롬 이온 농도가 68.1 mg/L임을 나타내므로, 생성물에서 염기:산의 화학량론적 비는 약 1:1이다.
결정질 1 당량 브롬화수소산염(샘플 번호: Y11526-33-SU8-메탄올-디클로로메탄)는 제조 종료시 화학적 및 물리적으로 안정하고 염기:산의 화학량론적 비는 합리적이다.
실시예 11: 무정형 질산염(샘플 번호: Y11526-18-RV7-메탄올-디클로로메탄)
약 100 mg의 식 (I)로 표시되는 화합물(순도 99.9%)을 칭량하여, 40 mL의 유리병에 넣고, 10 mL의 1,4-디옥산을 첨가한 다음, 2 당량 질산 희석 용액(144 μL, 180 mg/mL, 1,4-디옥산 중)을 첨가하여, 50℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 얻은 투명한 용액을 드라이 아이스/에탄올 혼합물에서 2시간 동안 사전 동결시킨 다음, 동결 건조 방법을 통해 1,4-디옥산을 제거하여, 유사 무정형 물질을 얻었다.
약 80 mg의 얻은 유사 무정형 물질을 칭량하여, 40 mL의 유리병에 넣고, 약 10 mL의 메탄올/디클로로메탄(v:v=1:1)을 첨가여, 투명한 용액을 얻었다. 상기 투명한 용액은 급속 휘발 방법을 통해 용매를 제거하여, 무정형 질산염을 얻었다.
XRPD는 생성물이 무정형임을 나타냈다(도 51). 1H-NMR은 생성물이 분해됨을 나타냈다(도 52).
무정형 질산염(샘플 번호: Y11526-18-RV7-메탄올-디클로로메탄)은 제조 종료시 적어도 화학적으로 안정하다.
실시예 12: 무정형 황산염(샘플 번호: Y11526-15-RV3-메탄올-아세토니트릴)
약 100 mg의 식 (I)로 표시되는 화합물(순도 99.9%)을 칭량하여, 40 mL의 유리병에 넣고, 10 mL의 1,4-디옥산을 첨가한 다음, 2 당량 황산 희석 용액(228 μL, 180.3 mg/mL, 1,4-디옥산 중)을 첨가하여, 50℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 얻은 투명한 용액을 드라이 아이스/에탄올 혼합물에서 2시간 동안 사전 동결시킨 다음, 동결 건조 방법을 통해 1,4-디옥산을 제거하여, 유사 무정형 물질을 얻었다.
약 80 mg의 얻은 유사 무정형 물질을 칭량하여, 40 mL의 유리병에 넣고, 약 10 mL의 메탄올/아세토니트릴(v:v=1:1)을 첨가하여, 투명한 용액을 얻었다. 상기 투명한 용액은 급속 휘발 방법을 통해 용매를 제거하여, 무정형 황산염을 얻었다.
HPLC는 생성물의 순도가 99.7%임을 나타냈다. PLM은 생물이 불규칙한 샘플임을 나타냈다(도 57). XRPD는 생성물이 무정형임을 나타냈다(도 53). DSC는 생성물의 유리 전이 온도가 103.3℃ 및 152.8℃임을 나타냈다(도 54). TGA는 100℃에서 생성물의 중량 손실이 약 3.2%임을 나타냈다(도 55). IC는 생성물의 유기 염기 농도가 0.5 mg/mL이고, 황산염 농도가 162.5 mg/L임을 나타내므로, 생성물에서 염기:산의 화학량론적 비는 약 1:1.7로 불합리적이다.
무정형 황산염(샘플 번호: Y11526-15-RV3-메탄올-아세토니트릴)은 제조 종료시 화학적으로 안정하지만, 일정한 흡습성을 갖기 때문에 물리적으로 불안정하고, 염기:산의 화학량론적 비는 불합리적이다.
실시예 13: 무정형 2 당량 p-톨루엔술폰산염(샘플 번호: Y11526-23-FD11-물)
약 100 mg의 식 (I)로 표시되는 화합물(순도 99.9%)을 칭량하여, 2 당량 p-톨루엔술폰산과 함께 40 mL의 유리병에 넣고, 10 mL의 1,4-디옥산을 첨가하여, 50℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 얻은 투명한 용액을 드라이 아이스/에탄올 혼합물에서 2시간 동안 사전 동결시킨 다음, 동결 건조 방법을 통해 1,4-디옥산을 제거하여, 유사 무정형 물질을 얻었다. 얻은 유사 무정형 물질을 10 mL의 물에서 충분히 용해시키고, 얻은 투명한 용액을 드라이 아이스/에탄올 혼합물에서 2시간 동안 사전 동결시킨 다음, 동결 건조 방법을 통해 물을 제거하여, 무정형 2 당량 p-톨루엔술폰산염을 얻었다.
HPLC는 생성물의 순도가 99.6%임을 나타냈다. PLM은 생성물이 블록형 샘플임을 나타냈다(도 62). XRPD는 생성물이 무정형임을 나타냈다(도 58). DSC는 생성물의 유리 전이 온도가 98.4℃임을 나타냈다(도 59). TGA는 140℃에서 생성물의 중량 손실이 약 3.8%임을 나타냈다(도 60). 1H-NMR은 생성물에서 염기:산의 화학량론적 비가 약 1:2임을 나타냈다(도 61).
무정형 2 당량 p-톨루엔술폰산염(샘플 번호: Y11526-23-FD11-물)은 제조 종료시 화학적으로 안정하고, 염기:산의 화학량론적 비가 합리적이지만, 환경 조건에 짧은 노출시 고결되고 유리 상태(도 63)로 융합되어 물리적으로 불안정하다.
실시예 14: 무정형 술포살리실산염(샘플 번호: Y11526-25-FD13-1,4-디옥산)
약 100 mg의 식 (I)로 표시되는 화합물(순도 99.9%)을 칭량하여, 1 당량 술포살리실산과 함께 40 mL의 유리병에 넣고, 10 mL의 1,4-디옥산을 첨가한 다음, 50℃에서 2시간 동안 반응시키며, 얻은 투명한 용액을 드라이 아이스/에탄올 혼합물에서 2시간 동안 사전 동결시킨 다음, 동결 건조 방법을 통해 1,4-디옥산을 제거하여, 무정형 술포살리실산염을 얻었다.
HPLC는 생성물의 순도가 99.7%임을 나타냈다. PLM은 생물이 불규칙한 샘플임을 나타냈다(도 68). XRPD는 생성물이 무정형임을 나타냈다(도 64). DSC는 생성물의 유리 전이 온도가 72.1℃임을 나타냈다(도 65). TGA는 80℃에서 생성물의 중량 손실이 약 1.2%임을 나타냈다(도 66). 1H-NMR은 생성물에서 염기:산의 화학량론적 비가 약 1:0.8(도 67)로 불합리적임을 나타낸다.
무정형 술포살리실산염(샘플 번호: Y11526-25-FD13-1,4-디옥산)는 제조 종료시 화학적 및 물리적으로 안정하지만, 염기:산의 화학량론적 비는 불합리적이다.
실시예 15: 무정형 술포살리실산염(샘플 번호: Y11526-25-FD12-1,4-디옥산)
약 100 mg의 식 (I)로 표시되는 화합물(순도 99.9%)을 칭량하여, 2 당량 술포살리실산과 함께 40 mL의 유리병에 넣고, 10 mL의 1,4-디옥산을 첨가한 다음, 50℃에서 2시간 동안 반응시키며, 얻은 투명한 용액을 드라이 아이스/에탄올 혼합물에서 2시간 동안 사전 동결시킨 다음, 동결 건조 방법을 통해 1,4-디옥산을 제거하여, 무정형 술포살리실산염을 얻었다.
HPLC는 생성물의 순도가 99.8%임을 나타냈다. PLM은 생물이 불규칙한 샘플임을 나타냈다(도 73). XRPD는 생성물이 무정형임을 나타냈다(도 69). DSC는 생성물의 유리 전이 온도가 86.3℃임을 나타냈다(도 70). TGA는 110℃에서 생성물의 중량 손실이 약 2.7%임을 나타냈다(도 71). 1H-NMR은 생성물에서 염기:산의 화학량론적 비가 약 1:1.5(도 72)로 불합리적임을 나타냈다.
무정형 술포살리실산염(샘플 번호: Y11526-25-FD12-1,4-디옥산)는 제조 종료시 화학적 및 물리적으로 안정하지만, 염기:산의 화학량론적 비는 불합리적이다.
실시예 16: 무정형 L-말산염(샘플 번호: Y11526-17-RV6-메탄올-디클로로메탄)
약 100 mg의 식 (I)로 표시되는 화합물(순도 99.9%)을 칭량하여, 1 당량 L-말산과 함께 40 mL의 유리병에 넣고, 10 mL의 1,4-디옥산을 첨가하여, 50℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 얻은 투명한 용액을 드라이 아이스/에탄올 혼합물에서 2시간 동안 사전 동결시킨 다음, 동결 건조 방법을 통해 1,4-디옥산을 제거하여, 고결정성 물질을 얻었다.
약 80 mg의 얻은 고결정성 물질을 칭량하여, 40 mL의 유리병에 넣고, 약 10 mL의 메탄올/디클로로메탄(v:v=1:1)을 첨가하여, 투명한 용액을 얻었다. 상기 투명한 용액은 급속 휘발 방법을 통해 용매를 제거하여, 무정형 L-말산염을 얻었다.
HPLC는 생성물의 순도가 91.1%임을 나타내고, 즉 상기 염의 제조를 위한 유리 염기의 순도에 비해 제조 종료시 얻은 상기 염의 순도는 현저히 감소되었다. PLM은 생물이 불규칙한 샘플임을 나타냈다(도 78). XRPD는 생성물이 무정형임을 나타냈다(도 74). DSC는 생성물의 유리 전이 온도가 80.8℃임을 나타냈다(도 75). TGA는 120℃에서 생성물의 중량 손실이 약 3.3%임을 나타냈다(도 76). 1H-NMR은 생성물에서 염기:산의 화학량론적 비가 약 1:0.6(도 77)으로 불합리적임을 나타냈다.
무정형 L-말산염(샘플 번호: Y11526-17-RV6-메탄올-디클로로메탄)은 제조 종료시 적어도 화학적으로 불안정하고, 염기:산의 화학량론적 비는 불합리적이다.
실시예 17: 무정형 1 당량 시트르산염(샘플 번호: Y11526-10-FD6-1,4-디옥산)
약 100 mg의 식 (I)로 표시되는 화합물(순도 99.9%)을 칭량하여, 1 당량 시트르산과 함께 40 mL의 유리병에 넣고, 10 mL의 1,4-디옥산을 첨가하여, 50℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 얻은 투명한 용액을 드라이 아이스/에탄올 혼합물에서 2시간 동안 사전 동결시킨 다음, 동결 건조 방법을 통해 1,4-디옥산을 제거하여, 무정형 1 당량 시트르산염을 얻었다.
HPLC는 생성물의 순도가 94.4%임을 나타내고, 즉 상기 염의 제조를 위한 유리 염기의 순도에 비해 제조 종료시 얻은 상기 염의 순도는 현저히 감소되었다. PLM은 생물이 불규칙한 샘플임을 나타냈다(도 83). XRPD는 생성물이 무정형임을 나타냈다(도 79). DSC는 생성물이 유리 전이 온도가 없음을 나타냈다(도 80). TGA는 120℃에서 생성물의 중량 손실이 약 9.6%임을 나타냈다(도 81). 1H-NMR은 생성물에서 염기:산의 화학량론적 비가 약 1:1임을 나타냈다(도 82).
무정형 1 당량 시트르산염(샘플 번호: Y11526-10-FD6-1,4-디옥산)은 제조 종료시 염기:산의 화학량론적 비가 합리적이지만, 적어도 화학적으로 불안정하다.
실시예 18: 무정형 1 당량 L-타타르산염(샘플 번호: Y11526-10-FD7-1,4-디옥산)
약 100 mg의 식 (I)로 표시되는 화합물(순도 99.9%)을 칭량하여, 1 당량 L-타타르산과 함께 40 mL의 유리병에 넣고, 10 mL의 1,4-디옥산을 첨가하여, 50℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 얻은 투명한 용액을 드라이 아이스/에탄올 혼합물에서 2시간 동안 사전 동결시킨 다음, 동결 건조 방법을 통해 1,4-디옥산을 제거하여, 무정형 1 당량 L-타타르산염을 얻었다.
HPLC는 생성물이 용해됨을 나타냈다(도 88). XRPD는 생성물이 무정형임을 나타냈다(도 84). DSC는 생성물이 유리 전이 온도가 없음을 나타냈다(도 85). TGA는 120℃에서 생성물의 중량 손실이 약 8.7%임을 나타냈다(도 86). 1H-NMR은 생성물에서 염기:산의 화학량론적 비가 약 1:1임을 나타냈다(도 87).
무정형 1 당량 L-타타르산염(샘플 번호: Y11526-10-FD7-1,4-디옥산)은 제조 종료시 염기:산의 화학량론적 비가 합리적이지만, 적어도 화학적으로 불안정하다.
실시예 1 ~ 18로부터 알 수 있다시피,
염기:산의 몰 전하비가 1:1인 경우, 술포살리실산 및 L-말산은 얻은 염이 1:1의 식 (I)로 표시되는 화합물:산의 화학량론적 비를 가질 수 없도록 하고;
염기:산의 몰 전하비가 1:1인 경우, 염산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 에탄술폰산, 말레산, 브롬화수소산, 시트르산 및 L-타타르산은 얻은 염이 1:1의 식 (I)로 표시되는 화합물:산의 화학량론적 비를 가질 수 있도록 하며;
염기:산의 몰 전하비가 1:2인 경우, 질산, 황산 및 술포살리실산은 얻은 염이 1:2의 식 (I)로 표시되는 화합물:산의 화학량론적 비를 가질 수 없도록 하고; 및
염기:산의 몰 전하비가 1:2인 경우, 염산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산 및 p-톨루엔술폰산은 얻은 염이 1:2의 식 (I)로 표시되는 화합물:산의 화학량론적 비를 가질 수 있도록 한다.
또한, 실시예 1 ~ 18로부터 알 수 있다시피,
무정형 1 당량 시트르산염, 무정형 1 당량 L-타타르산염, 무정형 질산염 및 무정형 L-말산염은 제조 종료시 화학적으로 불안정하고;
무정형 2 당량 p-톨루엔술폰산염 및 무정형 황산염은 제조 종료시 물리적으로 불안정하며; 및
무정형 1 당량 염산염, 무정형 2 당량 염산염, 무정형 1 당량 메실산염, 무정형 2 당량 메실산염, 무정형 1 당량 벤젠술폰산염, 무정형 2 당량 벤젠술폰산염, 무정형 1 당량 에탄술폰산염, 무정형 1 당량 말레산염, 결정질 1 당량 브롬화수소산염 및 무정형 술포살리실산염은 제조 종료시 화학적 및 물리적으로 안정하다.
실시예 19: 고체 저장 안정성 실험
각 무정형 염 고체(2개의 2 mg 샘플을 칭량하여 고체 저장 안정성 연구 후 순도 테스트에 사용하고, 1개의 10 mg 샘플을 칭량하여 고체 저장 안정성 연구 후 XRPD 테스트에 사용함)를 칭량하여 유리병에 넣었다. 25℃/60% RH 고체 저장 안정성 실험에서, 무정형 염 고체를 개방하여 25℃/60% RH 항온 항습 챔버에 넣고, 암실에 1주일 동안 두며(즉, “고체/25℃/60% RH/개방/1주”), 60℃ 고체 저장 안정성 실험에서, 무정형 염 고체를 밀봉하여 60℃의 오븐에 넣고, 암실에서 1주일 동안 가열하였다(즉, “고체/60℃/밀폐 용기/1주”). 그 다음 샘플을 꺼내어 각각 순도 측정, 결정형 검출 및 외관 관찰을 수행하였다.
실시예 1 ~ 10에 대해 상기 고체 저장 안정성 실험을 수행하고, 결과는 표 1과 같다.
표 1: 고체 저장 안정성 실험 결과
Figure pct00017
무정형 유리 염기는“고체/25℃/60% RH/개방/1주”의 저장 안정성 실험 조건에서 우수한 물리적 안정성 및 화학적 안정성을 나타내고; “고체/60℃/밀폐 용기/1주”의 저장 안정성 실험 조건에서 무정형에서 중간 결정성으로 변형되었다.
무정형 1 당량 염산염은 “고체/25℃/60% RH/개방/1주”의 저장 안정성 실험 조건에서 우수한 물리적 안정성 및 화학적 안정성을 나타내고; “고체/60℃/밀폐 용기/1주”의 저장 안정성 실험 조건에서 순도가 감소(약 2%)되었다.
무정형 2 당량 염산염은 “고체/25℃/60% RH/개방/1주”의 저장 안정성 실험 조건에서 경미한 변색이 발생하고 일정한 흡습성(부분 응집)을 나타내며; “고체/60℃/밀폐 용기/1주”의 저장 안정성 실험 조건에서 우수한 물리적 안정성 및 화학적 안정성을 나타냈다.
무정형 1 당량 메실산염은 “고체/25℃/60% RH/개방/1주” 및 “고체/60℃/밀폐 용기/1주”의 2개의 저장 안정성 실험 조건에서 모두 우수한 물리적 안정성 및 화학적 안정성을 나타냈다.
무정형 2 당량 메실산염은 “고체/25℃/60% RH/개방/1주”의 저장 안정성 실험 조건에서 무정형에서 저결정성으로 변형되고 일정한 흡습성(응집)을 나타내며; “고체/60℃/밀폐 용기/1주”의 저장 안정성 실험 조건에서 일정한 흡습성(부분 응집)을 나타냈다.
무정형 1 당량 벤젠술폰산염은 “고체/25℃/60% RH/개방/1주”의 저장 안정성 실험 조건에서 순도가 감소(약 2%)되고; “고체/60℃/밀폐 용기/1주”의 저장 안정성 실험 조건에서 우수한 물리적 안정성 및 화학적 안정성을 나타냈다.
무정형 2 당량 벤젠술폰산염은 “고체/25℃/60% RH/개방/1주”의 저장 안정성 실험 조건에서 경미한 변색이 발생하고 현저한 흡습성(고결되고 유리 상태로 융합됨)을 나타내며; “고체/60℃/밀폐 용기/1주”의 저장 안정성 실험 조건에서 우수한 물리적 안정성 및 화학적 안정성을 나타냈다.
무정형 1 당량 에탄술폰산염은 “고체/25℃/60% RH/개방/1주”의 저장 안정성 실험 조건에서 현저한 흡습성(고결되고 유리 상태로 융합됨)을 나타내고; “고체/60℃/밀폐 용기/1주”의 저장 안정성 실험 조건에서 우수한 물리적 안정성 및 화학적 안정성을 나타냈다.
무정형 1 당량 말레산염은 “고체/25℃/60% RH/개방/1주”의 저장 안정성 실험 조건에서 경미한 변색이 발생하고 일정한 흡습성(응집)을 나타내며; “고체/60℃/밀폐 용기/1주”의 저장 안정성 실험 조건에서 순도가 감소(약 2%)되고 무정형에서 저결정성으로 변형되었다.
결정질 1 당량 브롬화수소산염은 “고체/25℃/60% RH/개방/1주” 및 “고체/60℃/밀폐 용기/1주”의 2개의 저장 안정성 실험 조건에서 모두 우수한 물리적 안정성 및 화학적 안정성을 나타냈다.
실시예 19로부터 알 수 있다시피,
무정형 1 당량 벤젠술폰산염, 무정형 1 당량 염산염 및 무정형 1 당량 말레산염은 “고체/25℃/60% RH/개방/1주” 및/또는 “고체/60℃/밀폐 용기/1주”의 저장 조건에서 화학적으로 불안정하고;
무정형 2 당량 염산염, 무정형 2 당량 메실산염, 무정형 2 당량 벤젠술폰산염, 무정형 1 당량 에탄술폰산염 및 무정형 1 당량 말레산염은 “고체/25℃/60% RH/개방/1주” 및/또는 “고체/60℃/밀폐 용기/1주”의 저장 조건에서 물리적으로 불안정하며; 및
무정형 1 당량 메실산염 및 결정질 1 당량 브롬화수소산염은 “고체/25℃/60% RH/개방/1주” 및 “고체/60℃/밀폐 용기/1주”의 저장 조건에서 화학적 및 물리적으로 모두 안정하다.
실시예 20: 고체 용해도 실험
각 무정형 염 고체(20 mg의 유리 염기에 해당함)를 5개 칭량하고, 0.1 N의 HCl 용액(pH 1.0), 50 mM의 인산염 완충액(pH 4.5), FeSSIF-V1(pH 5.0), FaSSIF-V1(pH 6.5) 및 SGF(pH 2.0)의 용매 10 mL를 각각 첨가하며, 37℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음 현탁액을 37℃에서 원심분리하고, 상층액을 HPLC로 용해도를 측정하며, 고체 부분은 XRPD를 측정하였다. 타깃 용해도는 적어도 2 mg(유리 염기 기준)/mL이다.
실시예 1 ~ 10에 대해 상기 2시간 고체 용해도 실험을 수행하고, 결과는 표 2와 같다. 유사하게, 실시예 1 및 4에 대해 24시간 고체 용해도 실험을 수행하고, 결과는 표 3과 같다.
표 2: 2시간 고체 용해도 실험 결과
Figure pct00018
표 2: 2시간 고체 용해도 실험 결과(계속)
Figure pct00019
표 3: 24시간 고체 용해도실험 결과
Figure pct00020
2시간 고체 용해도 실험에서, 무정형 2 당량 벤젠술폰산염은 0.1 N의 HCl 용액(pH 1.0)에서 및 결정질 1 당량 브롬화수소산염은 FaSSIF-V1(pH 6.5)에서 2 mg/mL의 용해도를 달성하지 않았고, 무정형 1 당량 염산염, 무정형 2 당량 염산염, 무정형 1 당량 메실산염, 무정형 2 당량 메실산염, 무정형 1 당량 벤젠술폰산염, 무정형 1 당량 에탄술폰산염 및 무정형 1 당량 말레산염은 전부 테스트 용매에서 모두 2 mg/mL보다 큰 용해도를 갖는다. 또한, 24시간 고체 용해도 실험에서 무정형 유리 염기 및 무정형 1 당량 메실산염은 FeSSIF-V1(pH 5.0) 및 FaSSIF-V1(pH 6.5)에서 2 mg/mL보다 큰 용해도를 갖는다.
실시예 1 ~ 20으로부터 알 수 있다시피, 무정형 1 당량 메실산염은 합리적인 염 형성 당량비, 더 나은 화학적 안정성, 더 나은 물리적 안정성 및 더 나은 용해도를 동시에 갖는다.
실시예 21: N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸(메틸)아미노)-4-메톡시-5-((4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드의 합성
Figure pct00021
A. 핵심 중간체 6의 합성:
Figure pct00022
단계 1: 톨루엔(6 V) 및 o-자일렌(6 V)을 반응 플라스크에 첨가한 다음 교반하고, 60 ~ 70℃로 온도를 올리며, 출발 원료 1(1.0 eq) 및 화합물 2(1.2 eq)를 순차적으로 반응 플라스크에 첨가하고, 110 ~ 120℃로 온도를 올려 16 ~ 19 h 동안 교반하면서 반응시키며, 20 ~ 30℃로 온도를 낮추어 3 h 동안 교반하면서 결정화하고, 여과한 다음 아세토니트릴(1 V×2)로 필터 케이크를 2회 세척하며, 필터 케이크를 일정한 중량으로 건조시켜, 중간체 3을 얻고, 수율은 75%이며, 순도는 96%이다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 3.91 (s, 3 H), 7.35 - 7.44 (m, 3 H), 8.30 (s, 1 H), 8.50 - 8.55 (m, 1 H) ppm.
단계 2: 중간체 3(1.0 eq) 및 테트라히드로푸란(20 V)을 반응 플라스크에 첨가하고, 0 ~ 20℃에서 교반하며, 10% NaSCH3(1.1 eq)을 반응 플라스크에 천천히 적가한 다음, 온도를 0 ~ 20℃로 제어하고, 1 ~ 2 h 동안 교반하면서 반응시키며, 반응액에 물(40 V)을 첨가한 다음 교반하고, 온도를 0 ~ 20℃로 제어하며, 여과한 다음 물(1 V×2)로 필터 케이크를 2회 세척하고, 필터 케이크를 일정한 중량으로 건조시켜, 조생성물을 얻었다. 조생성물 및 DMA(8 V)를 순차적으로 반응 플라스크에 첨가하고, 70 ~ 80℃로 온도를 올려 용해 및 정화하며, 반응 플라스크에 ACN(12V)을 천천히 첨가하고, 온도를 70 ~ 80℃로 제어하여 30 min 동안 교반하며, 20 ~ 30℃로 온도를 낮추어 1 ~ 2 h 동안 교반하고, 여과한 다음 아세토니트릴(1 V×2)로 필터 케이크를 세척하며, 필터 케이크를 일정한 중량으로 건조시켜, 중간체 4를 얻고, 수율은 68%이며, 순도는 98%이다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2.66 (s, 3 H), 3.93 (s, 3 H), 7.31-7.34 (m, 2 H), 7.60 - 7.62 (m, 1 H), 8.34 - 8.38 (m, 2 H), 8.60 (s, 1 H) ppm.
단계 3: ACN(15 V) 및 출발 원료 5(1.1 eq)를 반응 플라스크에 첨가한 다음, TsOH(0.2eq) 및 중간체 4(1.0 eq)를 반응 플라스크에 첨가하며, 70 ~ 80℃로 온도를 올리고, 4 ~ 6 h 동안 교반하면서 반응시키며, 뜨거운 상태에서 여과하고, 필터 케이크를 ACN(5 V)에 첨가하며, 60 ~ 70℃로 온도를 올리고 30 min 동안 교반하며, 뜨거운 상태에서 여과하고, 필터 케이크를 ACN(2V*2)으로 2회 세척하였다. 필터 케이크를 일정한 중량으로 건조시켜, 중간체 6을 얻고, 수율은 86%이며, 순도는 97%이다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2.58 (s, 1 H), 3.90 (s, 1 H), 3.99 (s, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 7.27 (t, J=7.50 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=13.38 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=8.25 Hz, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.86 (d, J=8.50 Hz, 1 H), 9.16 (s, 1 H) ppm.
B. 타깃 화합물 N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸(메틸)아미노)-4-메톡시-5-((4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드의 합성
Figure pct00023
단계 4: DMA(4.68 g)를 칭량하여 반응 플라스크에 첨가한 다음 교반하고, 50 ~ 60℃로 온도를 올리며, DIPEA(0.44 g) 및 출발 원료 7(0.30 g)을 칭량하여 반응에 첨가하고, 50 ~ 60℃에서 교반하며, 중간체 6(1 g)을 칭량하고, 50 ~ 60℃에서 반응 시스템에 첨가하여 교반하며, 반응 시스템을 75 ~ 85℃로 온도를 올리고, 반응액을 75 ~ 85℃에서 4 ~ 5 h 동안 교반하면서 반응시키며, 공정 제어를 위해 샘플을 HPLC에 보내고, 중간체 6≤0.5%인 경우, 반응을 중단하였다(중간체 6＞0.5%인 경우, 반응 시간을 연장하고, 중간체 6≤0.5%가 될 때까지 1 ~ 2 h마다 샘플을 취하고, 반응이 중단됨). 반응 혼합액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 거쳐 중간체 8을 얻고, 수율은 72%이며, 순도는 99%이다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2.16 (s, 6 H), 2.46 - 2.49 (m, 2 H), 2.55 (s, 3 H), 2.88 (s, 3 H), 3.30 (t, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 3.92 (s, 3 H), 6.82 (s, 1 H), 7.24 (m, 2 H), 7.52 (d, J=8.00 Hz, 1 H), 8.32- 8.40 (m, 3 H), 8.90 (s, 1 H) ppm.
단계 5: Raney-Ni(4.00 g) 및 물(4.50 g)을 칭량하여 고압 반응 용기에 첨가하고, 중간체 8(1 g)을 칭량하여 2-MeTHF(12.90 g)에 첨가한 다음, 교반하여 비축하며, 중간체 8의 2-MeTHF 혼합물을 10 L의 고압 반응 용기에 붓고, 고압 반응 용기 내의 반응 시스템을 아르곤 가스 또는 질소로 3회 퍼징한 다음, 수소로 3회 퍼징하며, 수소 압력을 0.2 ~ 0.6 Mpa로 제어하고 교반하였다. 60 ~ 70℃로 온도를 올리고, 수소 압력은 0.2 ~ 0.6 Mpa이며, 10 ~ 12 h 동안 교반하면서 반응시키고, 반응 혼합액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 거쳐 중간체 9를 얻고, 수율은 63%이며, 순도는 98%이다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2.18 (s, 6 H), 2.38 (t, J=6.57 Hz, 2 H), 2.65 (s, 3 H), 2.91 (t, J=6.38 Hz, 2 H), 3.35 (s, 3 H), 3.88 (s, 3 H), 4.67 (br s, 2 H), 6.77 (s, 1 H), 7.12 (s, 2 H), 7.24 (t, J=7.44 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=8.25 Hz, 1 H), 8.32 (br s, 2 H), 8.53 (s, 1 H), 8.67 (s, 1 H) ppm.
단계 6: 테트라히드로푸란(8.90 g)을 칭량하여 유리 반응 플라스크에 첨가한 다음 교반하고, 중간체 9(1 g)를 칭량하여 반응 플라스크에 첨가하고 용해될 때까지 교반하였다. -30℃ 내지 -20℃로 온도를 낮추고, 3-클로로프로피오닐 클로라이드(0.34 g)를 칭량하여 -30℃ 내지 -20℃에서 반응 플라스크에 천천히 적가하며, -30℃ 내지 -10℃에서 0.5 ~ 1.0 h 동안 교반하면서 반응시켰다.
단계 7: 반응 플라스크에 수산화나트륨 용액(수산화나트륨(0.45 g)을 물(2.00 g)에 용해시키고, 완전히 용해될 때까지 교반함)을 첨가한 다음, 45 ~ 55℃로 온도를 올리고, 이 온도에서 12 ~ 14 h 동안 교반하면서 반응시키며, 반응 혼합액을 추출 및 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 거쳐 타깃 식 (I)로 표시되는 화합물을 얻고, 수율은 72%이며, 순도는 99%이다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 10.15 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.65 (dd, J = 6.1, 2.9 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 6.3, 2.8 Hz, 1H), 7.37 - 7.22 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.57 - 6.46 (m, 1H), 6.41 (dd, J = 16.8, 9.8 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 9.8, 1.9 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 2.37 (s, 2H), 2.36 (d, J = 8.7 Hz, 6H) ppm.
실시예 22: N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸(메틸)아미노)-4-메톡시-5-((4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드메실산염의 결정 형태 II-A의 제조
Figure pct00024
800 mg의 N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸(메틸)아미노)-4-메톡시-5-((4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드를 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고, 0.4 mL의 물을 둥근 바닥 플라스크에 첨가하며, 152 mg의 메탄술폰산이 용해된 5 mL의 아세톤을 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고, 실온에서 약 3일 동안 현탁 및 교반한 후, 원심분리하여 고체를 분리하며, 50℃에서 1시간 동안 진공 건조시켜 타깃 생성물을 얻었다. 수율은 85.0%이다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 10.15 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.65 (dd, J = 6.1, 2.9 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 6.3, 2.8 Hz, 1H), 7.37 - 7.22 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.57 - 6.46 (m, 1H), 6.41 (dd, J = 16.8, 9.8 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 9.8, 1.9 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.37 (s, 2H), 2.36 (d, J = 8.7 Hz, 6H) ppm.
검출 후, 본 실시예에서 얻은 결정형 II-A의 X선 분말 회절은 7.22°±0.2°, 8.62°±0.2°, 9.48°±0.2°, 10.36°±0.2°, 15.12°±0.2°, 15.74°±0.2°, 16.46°±0.2°, 16.92°±0.2°, 17.70°±0.2°, 18.94°±0.2°, 19.30°±0.2°, 19.62°±0.2°, 20.36°±0.2°, 20.81°±0.2°, 22.28°±0.2°, 24.06°±0.2°, 24.78°±0.2°, 25.54°±0.2°, 25.82°±0.2°, 26.24°±0.2°의 회절각 2θ에서 특징 피크를 갖는다. 이의 X선 분말 회절 패턴(XRPD)은 도 105에 도시된 바와 같다.
검출 후, 본 실시예는 결정형 II-A를 얻고, 200.0℃로 가열될 때 중량 손실이 약 0.56%이며; 255.9℃로 가열될 때 흡열 피크가 나타나기 시작하고, 이의 열중량 분석도(TGA)/시차 주사 열량 측정도(DSC)는 도 106에 도시된 바와 같다.
실시예 23: N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸(메틸)아미노)-4-메톡시-5-((4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드염산염의 결정 형태 III-A의 제조
Figure pct00025
800 mg의 N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸(메틸)아미노)-4-메톡시-5-((4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드를 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고, 132 μL의 진한 염산(약 37%)이 용해된 5 mL의 에탄올을 둥근 바닥 플라스크에 첨가하며, 실온에서 약 3일 동안 현탁 및 교반한 후, 원심분리하여 고체를 분리하고, 50℃에서 1시간 동안 진공 건조시켜 타깃 생성물을 얻었다. 수율은 79.4%이다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 10.15 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.65 (dd, J = 6.1, 2.9 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 6.3, 2.8 Hz, 1H), 7.37 - 7.22 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.57 - 6.46 (m, 1H), 6.41 (dd, J = 16.8, 9.8 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 9.8, 1.9 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 2.37 (s, 2H), 2.36 (d, J = 8.7 Hz, 6H) ppm.
검출 후, 본 실시예에서 얻은 결정형 III-A의 X선 분말 회절은 6.55°±0.2°, 10.36°±0.2°, 12.28°±0.2°, 13.10°±0.2°, 14.08°±0.2°, 14.45°±0.2°, 15.98°±0.2°, 17.33°±0.2°, 19.07°±0.2°, 19.57°±0.2°, 21.15°±0.2°, 21.72°±0.2°, 24.30°±0.2°, 24.85°±0.2°, 25.87°±0.2°, 33.29°±0.2°의 회절각 2θ에서 특징 피크를 갖는다. 이의 X선 분말 회절 패턴(XRPD)은 도 107에 도시된 바와 같다.
검출 후, 본 실시예는 결정형 III-A를 얻고, 150.0℃로 가열될 때 중량 손실이 약 1.05%이며; 193.3℃로 가열될 때 흡열 피크가 나타나기 시작하고, 이의 열중량 분석도(TGA)/시차 주사 열량 측정도(DSC)는 도 108에 도시된 바와 같다.
실시예 24: N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸(메틸)아미노)-4-메톡시-5-((4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드말레산염의 결정 형태 IV-C의 제조
Figure pct00026
800 mg의 N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸(메틸)아미노)-4-메톡시-5-((4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드를 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고, 0.4 mL의 물을 둥근 바닥 플라스크에 첨가하며, 184 mg의 말레산이 용해된 5 mL의 에탄올을 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고, 실온에서 약 3일 동안 현탁 및 교반한 후, 원심분리하여 고체를 분리하며, 50℃에서 1시간 동안 진공 건조시켜 타깃 생성물을 얻었다. 수율은 83.8%이다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 10.15 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.65 (dd, J = 6.1, 2.9 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 6.3, 2.8 Hz, 1H), 7.37 - 7.22 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.57 - 6.46 (m, 1H), 6.41 (dd, J = 16.8, 9.8 Hz, 1H), 6.02 (s, 2H), 5.77 (dd, J = 9.8, 1.9 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 2.37 (s, 2H), 2.36 (d, J = 8.7 Hz, 6H) ppm.
검출 후, 본 실시예에서 얻은 결정형 IV-C의 X선 분말 회절은 6.47°±0.2°, 8.44°±0.2°, 9.15°±0.2°, 10.63°±0.2°, 12.70°±0.2°, 15.48°±0.2°, 16.42°±0.2°, 17.00°±0.2°, 18.19°±0.2°, 20.71°±0.2°, 22.43°±0.2°, 25.76°±0.2°, 28.70°±0.2°, 31.39°±0.2°의 회절각 2θ에서 특징 피크를 갖는다. 이의 X선 분말 회절 패턴(XRPD)은 도 109에 도시된 바와 같다.
검출 후, 본 실시예는 결정형 IV-C를 얻고, 220.0℃로 가열될 때 중량 손실이 약 1.96%이며; 255.5℃로 가열될 때 흡열 피크가 나타나기 시작하고, 이의 열중량 분석도(TGA)/시차 주사 열량 측정도(DSC)는 도 110에 도시된 바와 같다.
테스트 실시예 1: 수컷 Han-Wister 래트의 약물 흡수 실험
정맥 투여: 건강한 수컷 Han-Wister 래트, 총 3마리, 체중 250 ~ 350 g, Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd.에서 제공하였다. 각각 표 1에 열거된 용량(유리 염기 기준)에 따라 상기 실시예 1의 화합물을 투여하고, 투여 전 및 투여 15 min, 0.5 h, 1.0 h, 2.0 h, 4.0 h, 8.0 h, 12 h 및 24 h 후에 경정맥 천자를 시행하여 0.05 mL의 혈액을 채취하며, 혈장을 분리하여 준비하고, 액체 크로마토그래피-탠덤 질량 분석법(LC-MS)으로 혈장 내 약물 농도를 측정하여, 약물 농도-시간 곡선을 얻었다.
주요한 약동학적 파라미터는 표 1에 나타낸 바와 같다.
Figure pct00027
위내 투여: 건강한 수컷 Han-Wister 래트, 총 12마리, 체중 250 ~ 350 g, Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd.에서 제공하였고, 랜덤으로 4개 그룹으로 나누었다. 각각 표 2에 열거된 용량(유리 염기 기준)에 따라 상기 실시예 1, 실시예 2, 실시예 3 및 실시예 4의 화합물을 투여하고, 투여 전 및 투여 15 min, 0.5 h, 1.0 h, 2.0 h, 4.0 h, 8.0 h, 12 h 및 24 h 후에 경정맥 천자를 시행하여 0.05 mL의 혈액을 채취하며, 혈장을 분리하여 준비하고, 액체 크로마토그래피-탠덤 질량 분석법(LC-MS)으로 혈장 내 약물 농도를 측정하여, 약물 농도-시간 곡선을 얻었다.
주요한 약동학적 파라미터는 표 2에 나타낸 바와 같다.
Figure pct00028
결론: 식 (I)로 표시되는 화합물의 메실산염의 결정형 II-A, 식 (I)로 표시되는 화합물의 염산염의 결정형 III-A, 식 (I)로 표시되는 화합물의 말레산염의 결정형 IV-C의 생체이용률은 실시예 1의 식 (I)로 표시되는 화합물의 생체이용률보다 현저히 우수하다.
테스트 실시예 2: 용해도 시험
물, SGF, FaSSIF 및 FeSSIF에서 실시예 1의 식 (I)로 표시되는 화합물 및 식 (I)로 표시되는 화합물의 메실산염의 결정형 II-A, 식 (I)로 표시되는 화합물의 염산염의 결정형 III-A, 식 (I)로 표시되는 화합물의 말레산염의 결정형 IV-C의 동적 용해도(채취 시간 0.5, 1, 2, 4 및 24 h)를 조사하였다.
측정 방법: 10 mg/mL의 공급 농도에 따라, 약 50 mg의 샘플을 칭량하여 5 mL의 상응한 매질에 첨가하고, 실온에서 -25 rpm의 회전 속도로 회전시켜 샘플을 용해시키며, 각각 0.5, 1, 2, 4 및 24시간 동안 회전시킨 후 각각 1 mL의 샘플을 취하여 실온에서 12000 rpm으로 2분 동안 원심분리하고, 상층액을 용해도 검출에 사용하였다.
용해도 결과는 하기 표 3에 나타낸 바와 같고, 단위는 mg/mL이다.
Figure pct00029
결론: 물, SGF, FaSSIF 및 FeSSIF에서 식 (I)로 표시되는 화합물의 메실산염의 결정형 II-A, 식 (I)로 표시되는 화합물의 염산염의 결정형 III-A, 식 (I)로 표시되는 화합물의 말레산염의 결정형 IV-C는 모두 높은 동적 용해도(>4.0 mg/mL)를 갖고, 상응한 용매에서 식 (I)로 표시되는 화합물(유리 염기)의 동적 용해도보다 현저히 우수하다.
식 (I)로 표시되는 화합물의 메실산염은 염 형성 및 결정화 측면에서 모두 놀랍고도 예기치 못한 기술적 효과를 구현하기 때문에, 추가 약물 개발에 더 적합하다.
본 발명은 명료함을 위해 설명 및 실시예를 통해 상세히 설명되었지만, 이러한 설명 및 실시에는 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 이해해서는 아니 된다.

Claims (10)

  1. 식 (I)로 표시되는 화합물의 메실산염의 결정형.
    Figure pct00030

    (I)
  2. 제1항에 있어서,
    결정형 II-A이고, 상기 결정형 II-A는 적어도 15.12°±0.2°, 22.28°±0.2°, 25.82°±0.2°의 2θ°로 표시되는 특징 피크의 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 식 (I)로 표시되는 화합물의 메실산염의 결정형.
  3. 식 (I)로 표시되는 화합물의 염산염의 결정형.
    Figure pct00031

    (I)
  4. 제3항에 있어서,
    결정형 III-A이고, 상기 결정형 III-A는 적어도 24.85°±0.2°, 14.08°±0.2°, 14.45°±0.2°의 2θ°로 표시되는 특징 피크의 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 식 (I)로 표시되는 화합물의 염산염의 결정형.
  5. 식 (I)로 표시되는 화합물의 말레산염의 결정형.
    Figure pct00032

    (I)
  6. 제5항에 있어서,
    결정형 IV-C이고, 상기 결정형 IV-C는 적어도 20.71°±0.2°, 25.76°±0.2°, 17.00°±0.2°의 2θ°로 표시되는 특징 피크의 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 식 (I)로 표시되는 화합물의 말레산염의 결정형.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 결정형 및 약학적으로 허용 가능한 벡터를 포함하는 약학적 조성물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 결정형 또는 제7항에 따른 약학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 EGFR 엑손 20 삽입 돌연변이를 갖는 비소세포폐암(NSCLC)의 치료 방법.
  9. EGFR 엑손 20 삽입 돌연변이를 갖는 비소세포폐암(NSCLC)을 치료하기 위한 약물의 제조에서 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 결정형의 용도.
  10. 하기와 같은 단계를 포함하는 식 (I)로 표시되는 화합물의 제조 방법.
    Figure pct00033
KR1020237000357A 2020-06-23 2021-06-23 화합물의 결정 형태 KR20230026384A (ko)

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