JP2023531078A - 化合物の結晶形態 - Google Patents
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Abstract
【要約】本願は、下記式(I)化合物のメタンスルホン酸塩結晶形態、塩酸塩結晶形態及びマレイン酸塩結晶形態に関する。本願は、さらに、前記結晶形態を用いてEGFRエクソン20挿入変異型非小細胞肺癌(NSCLC)を治療する方法に関する。本願は、さらに式(I)化合物の合成スキームに関する。TIFF2023531078000038.tif36153
Description
抗癌薬物分野において、EGFRは、erbB受容体ファミリーの膜貫通タンパク質チロシンキナーゼのメンバーであることが知られている。erbB受容体のホモ二量化及び/又はヘテロ二量化は、細胞内ドメインにおける幾つかのチロシン残基のリン酸化を引き起こすとともに、細胞増殖及び生存に関与する複数種の細胞内シグナル伝達経路を活性化する。erbBファミリーシグナル伝達の調節不全は、細胞増殖、浸潤、転移及び血管新生を引き起こすことができ、肺癌、頭頸部癌及び乳癌等の癌において報告されている。従って、抗癌薬物開発の標的として、EGFRを標的とする様々な薬物は、現在、臨床的に応用されている。
中国特許CN105461695Bには、複数の塩基性中心を有する式(I)化合物が開示されている。当該化合物のEGFR活性化変異(例えば、エクソン19欠失活性化変異、L858R活性化変異、T790M耐性変異及びエクソン20挿入変異)に対する阻害活性は、野生型EGFR(WT EGFR)に対する阻害活性よりも明らかに高く、かつ、これにより高い選択性と安全性、及び低い毒性と副作用を有する。
通常、活性を有する有機塩基性化合物に対して塩形成の研究を行う。しかしながら、当業者は、特定の有機塩基性化合物がどのような酸と、安定している塩を形成できるかを予期することができず、特定の有機塩基性化合物とその酸付加塩のどちらが更なる薬物開発に適するかを予期することができず、なおさら、形成したどのような塩がより良い化学的安定性、物理的安定性又は溶解度を有するか、さらに、どのような塩がこれらのより良い性質を同時に有するかを予期できないことは言うまでもない。特に、1種の有機塩基性化合物が複数の塩基性中心を有すれば、当業者は、それが1種の特定の酸と様々な当量比で形成した塩が同じ性質又は異なる性質を有するかを全く予期することができず、なおさら、どのような当量比の有機塩基性化合物と酸とが更なる薬物開発に適するかを全く予期できないことは言うまでもない。
活性を有する有機塩基性化合物に対して塩形成の研究を行った後、通常は、選別した塩に対してさらに結晶化の研究を行い、なぜなら、塩形成による性質に加え、結晶化は、塩に例えばより良い安定性、加工性及び創薬可能性のような付加的な性質を有させる可能性があり、更なる薬物開発に適するからである。しかしながら、従来技術には、結晶化についての一般的なガイダンスがあるが、当業者は、このような一般的なガイダンスに基づいて、1種の特定の有機塩基性化合物と1種の特定の酸とで形成した特定の塩が特定の結晶
形態を形成できるかをも合理的に判断できず、なおさら、このような特定の結晶形態が更なる薬物開発に適した付加的性質を有するか否かを合理的に判断できないことは言うまでもない。
形態を形成できるかをも合理的に判断できず、なおさら、このような特定の結晶形態が更なる薬物開発に適した付加的性質を有するか否かを合理的に判断できないことは言うまでもない。
本願は、更なる薬物開発に適した式(I)化合物の塩を求めることを目的とする。具体的に、本願は、更なる薬物開発に適した性質を有する塩を求めることを目的とし、当該塩は、合理的な塩形成当量比、より良い化学的安定性、より良い物理的安定性及び/又はより良い溶解度を有する。本願は、選別した式(I)化合物の塩に基づいて、更なる薬物開発に適した式(I)化合物の塩結晶形態をさらに求めることを目的とする。
本発明の1つの態様によれば、本願は、下記式(I)化合物と酸とで形成する塩に関する。
[前記酸は、塩酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸、マレイン酸、臭化水素酸、クエン酸、L-酒石酸及びp-トルエンスルホン酸から選ばれる。]
[前記酸は、塩酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸、マレイン酸、臭化水素酸、クエン酸、L-酒石酸及びp-トルエンスルホン酸から選ばれる。]
本発明のもう1つの態様にれば、本願は、式(I)化合物のメタンスルホン酸塩結晶形態、式(I)化合物の塩酸塩結晶形態及び式(I)化合物のマレイン酸塩結晶形態に関する。
好ましくは、前記(I)化合物のメタンスルホン酸塩結晶形態は、結晶形態II-Aであり、前記結晶形態II-Aは、少なくとも、15.12°±0.2°、22.28°±0.2°、25.82°±0.2°にて2θ°で表される特徴ピークを有する粉末X線回折パターンを含むことを特徴とする。
好ましくは、前記式(I)化合物の塩酸塩結晶形態は、結晶形態III-Aであり、前記結晶形態III-Aは、少なくとも、24.85°±0.2°、14.08°±0.2°、14.45°±0.2°にて2θ°で表される特徴ピークを有する粉末X線回折パターンを含むことを特徴とする。
好ましくは、前記式(I)化合物のマレイン酸塩結晶形態は、結晶形態IV-Cであり、前記結晶形態IV-Cは、少なくとも、20.71°±0.2°、25.76°±0.2°、17.00°±0.2°にて2θ°で表される特徴ピークを有する粉末X線回折パターンを含むことを特徴とする。
本発明のもう1つの態様にれば、本願は、本発明に記載の塩又は結晶形態を含む医薬組成物に関し、当該医薬組成物は本発明に記載の塩又は結晶形態と、薬学的に許容される担体と、を含む。
本発明のもう1つの態様によれば、本願は、本発明に記載の塩又は結晶形態を患者に投与することを含む、EGFRエクソン20挿入変異型非小細胞肺癌(NSCLC)の治療方法に関する。
本発明のもう1つの態様によれば、本願は、本発明に記載の塩又は結晶形態の、EGFRエクソン20挿入変異型非小細胞肺癌(NSCLC)を治療する薬物の製造への使用に関する。
図面は、本願をより良く理解するためのものであり、本願を制限するものではない。
図1は、非晶質遊離塩基(試料番号:Y11526-45-RV-FWD1509-AF-SU12)のXRPDパターンである。
図2は、非晶質遊離塩基(試料番号:Y11526-45-RV-FWD1509-AF-SU12)のDSCパターンである。
図3は、非晶質遊離塩基(試料番号:Y11526-45-RV-FWD1509-AF-SU12)のTGAパターンである。
図4は、非晶質遊離塩基(試料番号:Y11526-45-RV-FWD1509-AF-SU12)の1H-NMRパターンである。
図5は、非晶質遊離塩基(試料番号:Y11526-45-RV-FWD1509-AF-SU12)のPLMパターンである。
図6は、1当量の非晶質塩酸塩(試料番号:Y11526-42-SU11-メタノール-ジクロロメタン)のXRPDパターンである。
図7は、1当量の非晶質塩酸塩(試料番号:Y11526-42-SU11-メタノール-ジクロロメタン)のDSCパターンである。
図8は、1当量の非晶質塩酸塩(試料番号:Y11526-42-SU11-メタノール-ジクロロメタン)のTGAパターンである。
図9は、1当量の非晶質塩酸塩(試料番号:Y11526-42-SU11-メタノール-ジクロロメタン)の1H-NMRパターンである。
図10は、1当量の非晶質塩酸塩(試料番号:Y11526-42-SU11-メタノール-ジクロロメタン)のPLM写真である。
図11は、2当量の非晶質塩酸塩(試料番号:Y11526-28-SU5-メタノール-ジクロロメタン)のXRPDパターンである。
図12は、2当量の非晶質塩酸塩(試料番号:Y11526-28-SU5-メタノール-ジクロロメタン)のDSCパターンである。
図13は、2当量の非晶質塩酸塩(試料番号:Y11526-28-SU5-メタノール-ジクロロメタン)のTGAパターンである。
図14は、2当量の非晶質塩酸塩(試料番号:Y11526-28-SU5-メタノール-ジクロロメタン)の1H-NMRパターンである。
図15は、2当量の非晶質塩酸塩(試料番号:Y11526-28-SU5-メタノール-ジクロロメタン)のPLM写真である。
図16は、1当量の非晶質メタンスルホン酸塩(試料番号:Y11526-42-SU10-メタノール-ジクロロメタン)のXRPDパターンである。
図17は、1当量の非晶質メタンスルホン酸塩(試料番号:Y11526-42-SU10-メタノール-ジクロロメタン)のDSCパターンである。
図18は、1当量の非晶質メタンスルホン酸塩(試料番号:Y11526-42-SU10-メタノール-ジクロロメタン)のTGAパターンである。
図19は、1当量の非晶質メタンスルホン酸塩(試料番号:Y11526-42-SU10-メタノール-ジクロロメタン)の1H-NMRパターンである。
図20は、1当量の非晶質メタンスルホン酸塩(試料番号:Y11526-42-SU10-メタノール-ジクロロメタン)のPLM写真である。
図21は、2当量の非晶質メタンスルホン酸塩(試料番号:Y11526-28-SU4-メタノール-ジクロロメタン)のXRPDパターンである。
図22は、2当量の非晶質メタンスルホン酸塩(試料番号:Y11526-28-SU4-メタノール-ジクロロメタン)のDSCパターンである。
図23は、2当量の非晶質メタンスルホン酸塩(試料番号:Y11526-28-SU4-メタノール-ジクロロメタン)のTGAパターンである。
図24は、2当量の非晶質メタンスルホン酸塩(試料番号:Y11526-28-SU4-メタノール-ジクロロメタン)の1H-NMRパターンである。
図25は、2当量の非晶質メタンスルホン酸塩(試料番号:Y11526-28-SU4-メタノール-ジクロロメタン)のPLM写真である。
は、1当量の非晶質ベンゼンスルホン酸塩(試料番号:Y11526-42-SU9-メタノール-ジクロロメタン)のXRPDパターンである。
図27は、1当量の非晶質ベンゼンスルホン酸塩(試料番号:Y11526-42-SU9-メタノール-ジクロロメタン)のDSCパターンである。
図28は、1当量の非晶質ベンゼンスルホン酸塩(試料番号:Y11526-42-SU9-メタノール-ジクロロメタン)のTGAパターンである。
図29は、1当量の非晶質ベンゼンスルホン酸塩(試料番号:Y11526-42-SU9-メタノール-ジクロロメタン)の1H-NMRパターンである。
図30は、1当量の非晶質ベンゼンスルホン酸塩(試料番号:Y11526-42-SU9-メタノール-ジクロロメタン)のPLM写真である。
図31は、2当量の非晶質ベンゼンスルホン酸塩(試料番号:Y11526-30-SU1-水)のXRPDパターンである。
図32は、2当量の非晶質ベンゼンスルホン酸塩(試料番号:Y11526-30-SU1-水)のDSCパターンである。
図33は、2当量の非晶質ベンゼンスルホン酸塩(試料番号:Y11526-30-SU1-水)のTGAパターンである。
図34は、2当量の非晶質ベンゼンスルホン酸塩(試料番号:Y11526-30-SU1-水)の1H-NMRパターンである。
図35は、2当量の非晶質ベンゼンスルホン酸塩(試料番号:Y11526-30-SU1-水)のPLM写真である。
図36は、1当量の非晶質エタンスルホン酸塩(試料番号:Y11526-28-SU7-メタノール-ジクロロメタン)のXRPDパターンである。
図37は、1当量の非晶質エタンスルホン酸塩(試料番号:Y11526-28-SU7-メタノール-ジクロロメタン)のDSCパターンである。
図38は、1当量の非晶質エタンスルホン酸塩(試料番号:Y11526-28-SU7-メタノール-ジクロロメタン)のTGAパターンである。
図39は、1当量の非晶質エタンスルホン酸塩(試料番号:Y11526-28-SU7-メタノール-ジクロロメタン)の1H-NMRパターンである。
図40は、1当量の非晶質エタンスルホン酸塩(試料番号:Y11526-28-SU7-メタノール-ジクロロメタン)のPLM写真である。
図41は、1当量の非晶質マレイン酸塩(試料番号:Y11526-30-SU2-水)のXRPDパターンである。
図42は、1当量の非晶質マレイン酸塩(試料番号:Y11526-30-SU2-水)のDSCパターンである。
図43は、1当量の非晶質マレイン酸塩(試料番号:Y11526-30-SU2-水)のTGAパターンである。
図44は、1当量の非晶質マレイン酸塩(試料番号:Y11526-30-SU2-水)の1H-NMRパターンである。
図45は、1当量の非晶質マレイン酸塩(試料番号:Y11526-30-SU2-水)のPLM写真である。
図46は、1当量の結晶質臭化水素酸塩(試料番号:Y11526-33-SU8-メタノール-ジクロロメタン)のXRPDパターンである。
図47は、1当量の結晶質臭化水素酸塩(試料番号:Y11526-33-SU8-メタノール-ジクロロメタン)のDSCパターンである。
図48は、1当量の結晶質臭化水素酸塩(試料番号:Y11526-33-SU8-メタノール-ジクロロメタン)のTGAパターンである。
図49は、1当量の結晶質臭化水素酸塩(試料番号:Y11526-33-SU8-メタノール-ジクロロメタン)の1H-NMRパターンである。
図50は、1当量の結晶質臭化水素酸塩(試料番号:Y11526-33-SU8-メタノール-ジクロロメタン)のPLM写真である。
図51は、非晶質硝酸塩(試料番号:Y11526-18-RV7-メタノール-ジクロロメタン)のXRPDパターンである。
図52は、非晶質硝酸塩(試料番号:Y11526-18-RV7-メタノール-ジクロロメタン)の1H-NMRパターンである。
図53は、非晶質硫酸塩(試料番号:Y11526-15-RV3-メタノール-アセトニトリル)のXRPDパターンである。
図54は、非晶質硫酸塩(試料番号:Y11526-15-RV3-メタノール-アセトニトリル)のDSCパターンである。
図55は、非晶質硫酸塩(試料番号:Y11526-15-RV3-メタノール-アセトニトリル)のTGAパターンである。
図56は、非晶質硫酸塩(試料番号:Y11526-15-RV3-メタノール-アセトニトリル)の1H-NMRパターンである。
図57は、非晶質硫酸塩(試料番号:Y11526-15-RV3-メタノール-アセトニトリル)のPLM写真である。
図58は、2当量の非晶質p-トルエンスルホン酸塩(試料番号:Y11526-23-FD11-水)のXRPDパターンである。
図59は、2当量の非晶質p-トルエンスルホン酸塩(試料番号:Y11526-23-FD11-水)のDSCパターンである。
図60は、2当量の非晶質p-トルエンスルホン酸塩(試料番号:Y11526-23-FD11-水)のTGAパターンである。
図61は、2当量の非晶質p-トルエンスルホン酸塩(試料番号:Y11526-23-FD11-水)の1H-NMRパターンである。
図62は、2当量の非晶質p-トルエンスルホン酸塩(試料番号:Y11526-23-FD11-水)のPLM写真である。
図63は、2当量の非晶質p-トルエンスルホン酸塩(試料番号:Y11526-23-FD11-水)の写真である。
図64は、非晶質スルホサリチル酸塩(試料番号:Y11526-25-FD13-1,4-ジオキサン)のXRPDパターンである。
図65は、非晶質スルホサリチル酸塩(試料番号:Y11526-25-FD13-1,4-ジオキサン)のDSCパターンである。
図66は、非晶質スルホサリチル酸塩(試料番号:Y11526-25-FD13-1,4-ジオキサン)のTGAパターンである。
図67は、非晶質スルホサリチル酸塩(試料番号:Y11526-25-FD13-1,4-ジオキサン)の1H-NMRパターンである。
図68は、非晶質スルホサリチル酸塩(試料番号:Y11526-25-FD13-1,4-ジオキサン)のPLM写真である。
図69は、非晶質スルホサリチル酸塩(試料番号:Y11526-25-FD12-1,4-ジオキサン)のXRPDパターンである。
図70は、非晶質スルホサリチル酸塩(試料番号:Y11526-25-FD12-1,4-ジオキサン)のDSCパターンである。
図71は、非晶質スルホサリチル酸塩(試料番号:Y11526-25-FD12-1,4-ジオキサン)のTGAパターンである。
図72は、非晶質スルホサリチル酸塩(試料番号:Y11526-25-FD12-1,4-ジオキサン)の1H-NMRパターンである。
図73は、非晶質スルホサリチル酸塩(試料番号:Y11526-25-FD12-1,4-ジオキサン)のPLM写真である。
図74は、非晶質L-リンゴ酸塩(試料番号:Y11526-17-RV6-メタノール-ジクロロメタン)のXRPDパターンである。
図75は、非晶質L-リンゴ酸塩(試料番号:Y11526-17-RV6-メタノール-ジクロロメタン)のDSCパターンである。
図76は、非晶質L-リンゴ酸塩(試料番号:Y11526-17-RV6-メタノール-ジクロロメタン)のTGAパターンである。
図77は、非晶質L-リンゴ酸塩(試料番号:Y11526-17-RV6-メタノール-ジクロロメタン)の1H-NMRパターンである。
図78は、非晶質L-リンゴ酸塩(試料番号:Y11526-17-RV6-メタノール-ジクロロメタン)のPLM写真である。
図79は、1当量の非晶質クエン酸塩(試料番号:Y11526-10-FD6-1,4-ジオキサン)のXRPDパターンである。
図80は、1当量の非晶質クエン酸塩(試料番号:Y11526-10-FD6-1,4-ジオキサン)のDSCパターンである。
図81は、1当量の非晶質クエン酸塩(試料番号:Y11526-10-FD6-1,4-ジオキサン)のTGAパターンである。
図82は、1当量の非晶質クエン酸塩(試料番号:Y11526-10-FD6-1,4-ジオキサン)の1H-NMRパターンである。
図83は、1当量の非晶質クエン酸塩(試料番号:Y11526-10-FD6-1,4-ジオキサン)のPLM写真である。
図84は、1当量の非晶質L-酒石酸塩(試料番号:Y11526-10-FD7-1,4-ジオキサン)のXRPDパターンである。
図85は、1当量の非晶質L-酒石酸塩(試料番号:Y11526-10-FD7-1,4-ジオキサン)のDSCパターンである。
図86は、1当量の非晶質L-酒石酸塩(試料番号:Y11526-10-FD7-1,4-ジオキサン)のTGAパターンである。
図87は、1当量の非晶質L-酒石酸塩(試料番号:Y11526-10-FD7-1,4-ジオキサン)の1H-NMRパターンである。
図88は、1当量の非晶質L-酒石酸塩(試料番号:Y11526-10-FD7-1,4-ジオキサン)のHPLCパターンの重ね合わせ図である。
図89は、非晶質遊離塩基の、固体貯蔵安全性試験におけるXRPD重ね合わせ図であり、図中、上から下へ、1本目の軌跡線は、対照用結晶質遊離塩基のXRPDであり、2本目の軌跡線は、試験BS2において得られた固体のXRPDであり、3本目の軌跡線は、試験BS1において得られた固体のXRPDであり、4本目の軌跡線は、元の固体のXRPDである。
図90は、1当量の非晶質塩酸塩の、固体貯蔵安全性試験におけるXRPD重ね合わせ図であり、図中、上方の軌跡線は、試験BS2において得られた固体のXRPDであり、中間の軌跡線は、試験BS1において得られた固体のXRPDであり、下方の軌跡線は、元の固体のXRPDである。
図91は、2当量の非晶質塩酸塩の、固体貯蔵安全性試験におけるXRPD重ね合わせ図であり、図中、上方の軌跡線は、試験BS2において得られた固体のXRPDであり、中間の軌跡線は、試験BS1において得られた固体のXRPDであり、下方の軌跡線は、元の固体のXRPDである。
図92は、2当量の非晶質塩酸塩の、固体貯蔵安全性試験における写真であり、図中、左側の絵は、元の固体の写真であり、右側の絵は、試験BS1において得られた固体の写真である。
図93は、1当量の非晶質メタンスルホン酸塩の、固体貯蔵安全性試験におけるXRPD重ね合わせ図であり、図中、上方の軌跡線は、試験BS2において得られた固体のXRPDであり、中間の軌跡線は、試験BS1において得られた固体のXRPDであり、下方の軌跡線は、元の固体のXRPDである。
図94は、2当量の非晶質メタンスルホン酸塩の、固体貯蔵安全性試験におけるXRPD重ね合わせ図であり、図中、上方の軌跡線は、試験BS2において得られた固体のXRPDであり、中間の軌跡線は、試験BS1において得られた固体のXRPDであり、下方の軌跡線は、元の固体のXRPDである。
図95は、2当量の非晶質メタンスルホン酸塩の、固体貯蔵安全性試験における写真であり、図中、左側の絵は、元の固体の写真であり、中間の絵は、試験BS1において得られた固体の写真であり、右側の絵は、試験BS2において得られた固体の写真である。
図96は、1当量の非晶質ベンゼンスルホン酸塩の、固体貯蔵安全性試験におけるXRPD重ね合わせ図であり、図中、上方の軌跡線は、試験BS2において得られた固体のXRPDであり、中間の軌跡線は、試験BS1において得られた固体のXRPDであり、下方の軌跡線は、元の固体のXRPDである。
図97は、2当量の非晶質ベンゼンスルホン酸塩の、固体貯蔵安全性試験における写真であり、図中、左側の絵は、元の固体の写真であり、右側の絵は、試験BS1において得られた固体の写真である。
図98は、2当量の非晶質ベンゼンスルホン酸塩の、固体貯蔵安全性試験におけるXRPD重ね合わせ図であり、図中、上方の軌跡線は、試験BS2において得られた固体のXRPDであり、下方の軌跡線は、元の固体のXRPDである。
図99は、1当量の非晶質エタンスルホン酸塩の、固体貯蔵安全性試験における写真であり、図中、左側の絵は、元の固体の写真であり、右側の絵は、試験BS1において得られた固体の写真である。
図100は、1当量の非晶質エタンスルホン酸塩の、固体貯蔵安全性試験におけるXRPD重ね合わせ図であり、図中、上方の軌跡線は、試験BS2において得られた固体のXRPDであり、下方の軌跡線は、元の固体のXRPDである。
図101は、1当量の非晶質マレイン酸塩の、固体貯蔵安全性試験におけるXRPD重ね合わせ図であり、図中、上方の軌跡線は、試験BS2において得られた固体のXRPDであり、中間の軌跡線は、試験BS1において得られた固体のXRPDであり、下方の軌跡線は、元の固体のXRPDである。
図102は、1当量の非晶質マレイン酸塩の、固体貯蔵安全性試験における写真であり、図中、左側の絵は、元の固体の写真であり、右側の絵は、試験BS1において得られた固体の写真である。
図103は、1当量の結晶質臭化水素酸塩の、固体貯蔵安全性試験におけるXRPD重ね合わせ図であり、図中、上方の軌跡線は、試験BS2において得られた固体のXRPDであり、中間の軌跡線は、試験BS1において得られた固体のXRPDであり、下方の軌跡線は、元の固体のXRPDである。
図104は、1当量の結晶質臭化水素酸塩の、2時間固体溶解度試験において得られた固体のXRPDパターンであり、図中、上方の軌跡線は、2時間固体溶解度試験において得られた固体のXRPDであり、下方の軌跡線は、元の固体のXRPDである。
図105は、メタンスルホン酸塩結晶形態II-Aの粉末X線回折パターンである。
図106は、メタンスルホン酸塩結晶形態II-Aの熱重量分析図(TGA)/示差走査熱量分析図(DSC)である。
図107は、塩酸塩結晶形態III-Aの粉末X線回折パターンである。
図108は、塩酸塩結晶形態III-Aの熱重量分析図(TGA)/示差走査熱量分析図(DSC)である。
図109は、マレイン酸塩結晶形態IV-Cの粉末X線回折パターンである。
図110は、マレイン酸塩結晶形態IV-Cの熱重量分析図(TGA)/示差走査熱量分析図(DSC)である。
1つの態様において、本発明は、下記式(I)化合物と酸とで形成する塩に関する。
[前記酸は、塩酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸、マレイン酸、臭化水素酸、クエン酸、L-酒石酸及びp-トルエンスルホン酸から選ばれる。好ましくは、前記酸は、塩酸、メタンスルホン酸及びマレイン酸から選ばれる。]
より好ましくは、式(I)化合物と酸との当量比が1:1又は1:2である。さらに好ましくは、前記酸は、メタンスルホン酸である。さらにより好ましくは、式(I)化合物と酸との当量比が1:1である。
[前記酸は、塩酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸、マレイン酸、臭化水素酸、クエン酸、L-酒石酸及びp-トルエンスルホン酸から選ばれる。好ましくは、前記酸は、塩酸、メタンスルホン酸及びマレイン酸から選ばれる。]
より好ましくは、式(I)化合物と酸との当量比が1:1又は1:2である。さらに好ましくは、前記酸は、メタンスルホン酸である。さらにより好ましくは、式(I)化合物と酸との当量比が1:1である。
本願の発明者は、式(I)化合物を有機酸又は無機酸と反応させる際に、意外に、式(I)化合物と幾つかの酸とが塩を形成することができ、他の酸とは全く塩を形成できないことを見出した。
さらに驚くべきことに、式(I)化合物:酸=1:1の仕込みモル比で式(I)化合物を、塩酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸、マレイン酸、臭化水素酸、スルホサリチル酸、L-リンゴ酸、クエン酸又はL-酒石酸と反応させる場合、形成した幾つかの塩が式(I)化合物:酸=1:1の化学量論比を有するが、式(I)化合物は、幾つかの酸と、式(I)化合物:酸=1:1の化学量論比の塩を全く形成できない。具体的に、
塩酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸、マレイン酸、臭化水素酸、クエン酸及びL-酒石酸は、得られた塩に式(I)化合物:酸=1:1の化学量論比(相応する塩は、以下、それぞれ1当量の塩酸塩、1当量のメタンスルホン酸塩、1当量のベンゼンスルホン酸塩、1当量のエタンスルホン酸塩、1当量のマレイン酸塩、1当量の臭化水素酸塩、1当量のクエン酸塩及び1当量のL-酒石酸塩と呼ばれる)を有させることができ、スルホサリチル酸及びL-リンゴ酸は、得られた塩に式(I)化合物:酸=1:1の化学量論比を有させることができない。
塩酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸、マレイン酸、臭化水素酸、クエン酸及びL-酒石酸は、得られた塩に式(I)化合物:酸=1:1の化学量論比(相応する塩は、以下、それぞれ1当量の塩酸塩、1当量のメタンスルホン酸塩、1当量のベンゼンスルホン酸塩、1当量のエタンスルホン酸塩、1当量のマレイン酸塩、1当量の臭化水素酸塩、1当量のクエン酸塩及び1当量のL-酒石酸塩と呼ばれる)を有させることができ、スルホサリチル酸及びL-リンゴ酸は、得られた塩に式(I)化合物:酸=1:1の化学量論比を有させることができない。
また、さらに驚くべきことに、式(I)化合物:酸=1:2の仕込みモル比で式(I)化合物を、塩酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、硝酸、硫酸、p-トルエンスルホン酸又はスルホサリチル酸と反応させる場合に、形成した幾つかの塩は、式(I)化合物:酸=1:2の化学量論比を有するが、式(I)化合物は、幾つかの酸と、式(I)化合物:酸=1:2の化学量論比の塩を形成することができない。具体的に、
塩酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びp-トルエンスルホン酸は、得られた塩に式(I)化合物:酸=1:2の化学量論比(相応する塩は、以下、それぞれ2当量の塩酸塩、2当量のメタンスルホン酸塩、2当量のベンゼンスルホン酸塩及び2当量のp-トルエンスルホン酸塩と呼ばれる)を有させることができるが、硝酸、硫酸及びスルホサリチル酸、得られた塩に式(I)化合物:酸=1:2の化学量論比を有させることができない。
塩酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びp-トルエンスルホン酸は、得られた塩に式(I)化合物:酸=1:2の化学量論比(相応する塩は、以下、それぞれ2当量の塩酸塩、2当量のメタンスルホン酸塩、2当量のベンゼンスルホン酸塩及び2当量のp-トルエンスルホン酸塩と呼ばれる)を有させることができるが、硝酸、硫酸及びスルホサリチル酸、得られた塩に式(I)化合物:酸=1:2の化学量論比を有させることができない。
より具体的に、上記のように得られた塩は、1当量の塩酸塩、1当量のメタンスルホン酸塩、1当量のベンゼンスルホン酸塩、1当量のエタンスルホン酸塩、1当量のマレイン酸塩、1当量の臭化水素酸塩、1当量のクエン酸塩、1当量のL-酒石酸塩、2当量の塩酸塩、2当量のメタンスルホン酸塩、2当量のベンゼンスルホン酸塩及び2当量のp-トルエンスルホン酸塩、及び合理的な塩形成当量比を有さないスルホサリチル酸塩、L-リンゴ酸塩、硝酸塩及び硫酸塩を含む。例えば、上記のように得られた塩は、1当量の非晶質塩酸塩、1当量の非晶質メタンスルホン酸塩、1当量の非晶質ベンゼンスルホン酸塩、1当量の非晶質エタンスルホン酸塩、1当量の非晶質マレイン酸塩、1当量の結晶質臭化水素酸塩、1当量の非晶質クエン酸塩、1当量の非晶質L-酒石酸塩、2当量の非晶質塩酸塩、2当量の非晶質メタンスルホン酸塩、2当量の非晶質ベンゼンスルホン酸塩及び2当量の非晶質p-トルエンスルホン酸塩、及び合理的な塩形成当量比を有さない非晶質スルホサリチル酸塩、非晶質L-リンゴ酸塩、非晶質硝酸塩及び非晶質硫酸塩を含む。
上記のように得られた塩は、製造終了時に化学的安定性及び物理的安定性を有するか否かが、薬物開発にとって極めて重要である。塩の製造終了時における化学的安定性及び物理的安定性は、
前記塩の製造終了時における化学的安定性、すなわち、前記塩を製造するための遊離塩基の純度と比べて、製造終了時に得られた前記塩の純度が顕著に低下しないこと、及び
前記塩の製造終了時における物理的安定性、すなわち、前記塩は、製造終了時に直ちに結晶形態転換、吸湿及び/又は変色等を発生しないこと、
を含む。
前記塩の製造終了時における化学的安定性、すなわち、前記塩を製造するための遊離塩基の純度と比べて、製造終了時に得られた前記塩の純度が顕著に低下しないこと、及び
前記塩の製造終了時における物理的安定性、すなわち、前記塩は、製造終了時に直ちに結晶形態転換、吸湿及び/又は変色等を発生しないこと、
を含む。
製造終了時における化学的安定性及び物理的安定性は、異なる塩は異なるパフォーマンスを有し、ある塩がどのようなパフォーマンスを有するかが予期不可であることを明らかにした。具体的に、
1当量のクエン酸塩、1当量のL-酒石酸塩、硝酸塩及びL-リンゴ酸塩は、製造終了時に化学的には不安定であること、
2当量のp-トルエンスルホン酸塩及び硫酸塩は、製造終了時に物理的には不安定であること、及び
1当量の塩酸塩、2当量の塩酸塩、1当量のメタンスルホン酸塩、2当量のメタンスルホン酸塩、1当量のベンゼンスルホン酸塩、2当量のベンゼンスルホン酸塩、1当量のエタンスルホン酸塩、1当量のマレイン酸塩、1当量の臭化水素酸塩及びスルホサリチル酸塩は、製造終了時に化学的及び物理的に安定であること。
1当量のクエン酸塩、1当量のL-酒石酸塩、硝酸塩及びL-リンゴ酸塩は、製造終了時に化学的には不安定であること、
2当量のp-トルエンスルホン酸塩及び硫酸塩は、製造終了時に物理的には不安定であること、及び
1当量の塩酸塩、2当量の塩酸塩、1当量のメタンスルホン酸塩、2当量のメタンスルホン酸塩、1当量のベンゼンスルホン酸塩、2当量のベンゼンスルホン酸塩、1当量のエタンスルホン酸塩、1当量のマレイン酸塩、1当量の臭化水素酸塩及びスルホサリチル酸塩は、製造終了時に化学的及び物理的に安定であること。
上記のように合理的な塩形成当量比を有しかつ製造終了時に化学的及び物理的に安定している塩は、1当量の塩酸塩、2当量の塩酸塩、1当量のメタンスルホン酸塩、2当量のメタンスルホン酸塩、1当量のベンゼンスルホン酸塩、2当量のベンゼンスルホン酸塩、1当量のエタンスルホン酸塩、1当量のマレイン酸塩及び1当量の臭化水素酸塩を含む。これらの塩は、貯蔵後でも化学的安定性及び物理的安定性を有するか否かも、薬物開発にとって極めて重要である。塩の貯蔵後の化学的安定性及び物理的安定性は、
前記塩の貯蔵後の化学的安定性、すなわち、前記塩の貯蔵前の純度と比べて、前記塩の貯蔵後の純度が顕著に低下しないこと、及び
前記塩の貯蔵後の物理的安定性、すなわち、前記塩は、貯蔵前後に結晶形態転換、吸湿
及び/又は変色等を発生しないこと、
を含む。
前記塩の貯蔵後の化学的安定性、すなわち、前記塩の貯蔵前の純度と比べて、前記塩の貯蔵後の純度が顕著に低下しないこと、及び
前記塩の貯蔵後の物理的安定性、すなわち、前記塩は、貯蔵前後に結晶形態転換、吸湿
及び/又は変色等を発生しないこと、
を含む。
貯蔵後の化学的安定性及び物理的安定性について、異なる塩は異なるパフォーマンスを有し、ある塩がどのようなパフォーマンスを有するかが予期不可であることを明らかにした。具体的に、
1当量の塩酸塩、1当量のベンゼンスルホン酸塩及び1当量のマレイン酸塩は、「固体/25℃/60%RH/開放/1週間」及び/又は「固体/60℃/密閉容器/1週間」の貯蔵条件下、化学的には不安定であること、
2当量の塩酸塩、2当量のメタンスルホン酸塩、2当量のベンゼンスルホン酸塩、1当量のエタンスルホン酸塩及び1当量のマレイン酸塩は、「固体/25℃/60%RH/開放/1週間」及び/又は「固体/60℃/密閉容器/1週間」の貯蔵条件下、物理的には不安定であること、及び
1当量のメタンスルホン酸塩及び1当量の臭化水素酸塩は、「固体/25℃/60%RH/開放/1週間」及び「固体/60℃/密閉容器/1週間」の貯蔵条件下、化学的及び物理的に安定していること。
1当量の塩酸塩、1当量のベンゼンスルホン酸塩及び1当量のマレイン酸塩は、「固体/25℃/60%RH/開放/1週間」及び/又は「固体/60℃/密閉容器/1週間」の貯蔵条件下、化学的には不安定であること、
2当量の塩酸塩、2当量のメタンスルホン酸塩、2当量のベンゼンスルホン酸塩、1当量のエタンスルホン酸塩及び1当量のマレイン酸塩は、「固体/25℃/60%RH/開放/1週間」及び/又は「固体/60℃/密閉容器/1週間」の貯蔵条件下、物理的には不安定であること、及び
1当量のメタンスルホン酸塩及び1当量の臭化水素酸塩は、「固体/25℃/60%RH/開放/1週間」及び「固体/60℃/密閉容器/1週間」の貯蔵条件下、化学的及び物理的に安定していること。
上記のように合理的な塩形成当量比を有しかつ製造終了時に化学的及び物理的に安定している塩は、1当量の塩酸塩、2当量の塩酸塩、1当量のメタンスルホン酸塩、2当量のメタンスルホン酸塩、1当量のベンゼンスルホン酸塩、2当量のベンゼンスルホン酸塩、1当量のエタンスルホン酸塩、1当量のマレイン酸塩及び1当量の臭化水素酸塩を含む。これらの塩がより良い溶解度を有するか否かも、薬物開発にとって極めて重要である。異なる塩が異なる溶解度を有することは、ある塩がどのような溶解度を有するかが予期不可であることを明らかにした。具体的に、
2当量のベンゼンスルホン酸塩及び1当量の臭化水素酸塩は、生理学的条件をシミュレーションする幾つかの溶媒中で2mg/mLの溶解度を満たさないこと、及び
1当量の塩酸塩、2当量の塩酸塩、1当量のメタンスルホン酸塩、2当量のメタンスルホン酸塩、1当量のベンゼンスルホン酸塩、1当量のエタンスルホン酸塩及び1当量のマレイン酸塩は、生理学的条件をシミュレーションする各種の溶媒中でも2mg/mL超えの溶解度を有すること。
2当量のベンゼンスルホン酸塩及び1当量の臭化水素酸塩は、生理学的条件をシミュレーションする幾つかの溶媒中で2mg/mLの溶解度を満たさないこと、及び
1当量の塩酸塩、2当量の塩酸塩、1当量のメタンスルホン酸塩、2当量のメタンスルホン酸塩、1当量のベンゼンスルホン酸塩、1当量のエタンスルホン酸塩及び1当量のマレイン酸塩は、生理学的条件をシミュレーションする各種の溶媒中でも2mg/mL超えの溶解度を有すること。
上記内容からわかるように、1当量のメタンスルホン酸塩は、驚くべき及び意外に、合理的な塩形成当量比、より良い化学的安定性、より良い物理的安定性及びより良い溶解度を同時に有し、これにより、更なる薬物開発に適した式(I)化合物の塩となる。
本発明のもう1つの態様にれば、本願は、本発明に記載の塩を含む医薬組成物に関し、当該医薬組成物は、本発明に記載の塩と、薬学的に許容される担体とを含む。
本発明のもう1つの態様によれば、本願は、本発明に記載の塩を患者に投与することを含む、EGFRエクソン20挿入変異型非小細胞肺癌(NSCLC)の治療方法に関する。
本発明のもう1つの態様によれば、本願は、本発明に記載の塩の、EGFRエクソン20挿入変異型非小細胞肺癌(NSCLC)を治療する薬物の製造への使用に関する。
塩形成による性質に加えて、結晶化は、塩に例えばより良い安定性、加工性及び創薬可能性のような付加的な性質を有させ、更なる薬物開発に適するので、式(I)化合物に対して上記塩形成の研究及び選別を行った後、製造された幾つかの塩に対して結晶化の研究を行う。製造された塩に対して結晶化の研究を行った後、本願の発明者は、式(I)化合物のメタンスルホン酸塩、塩酸塩及びマレイン酸塩が結晶を形成でき、前記塩結晶形態を
得たことを見出し、かつ、式(I)化合物のメタンスルホン酸塩、塩酸塩及びマレイン酸塩結晶形態は、改善された生物学的利用能及び向上した動的溶解度を有することを見出した。
得たことを見出し、かつ、式(I)化合物のメタンスルホン酸塩、塩酸塩及びマレイン酸塩結晶形態は、改善された生物学的利用能及び向上した動的溶解度を有することを見出した。
これにより、本発明は、結晶形態に関する以下の技術的解決手段を提供する。
本発明の1つの態様によれば、本願は、式(I)化合物のメタンスルホン酸塩結晶形態II-Aに関し、前記結晶形態II-Aは、少なくとも、15.12°±0.2°、22.28°±0.2°、25.82°±0.2°にて2θ°で表される特徴ピークを有する粉末X線回折パターンを含むことを特徴とする。
さらに、前記結晶形態II-Aは、少なくとも、19.62°±0.2°、26.24°±0.2°のうちの1つから全部にて2θ°で表される特徴ピークをさらに有する粉末X線回折パターンを含むことを特徴とする上述の結晶形態II-A。
さらに、前記結晶形態II-Aは、少なくとも、10.36°±0.2°、18.94°±0.2°のうちの1つから全部にて2θ°で表される特徴ピークをさらに有する粉末X線回折パターンを含むことを特徴とする上述の結晶形態II-A。
さらに、前記結晶形態II-Aは、少なくとも、7.22°±0.2°、8.62°±0.2°、9.48°±0.2°、15.74°±0.2°、16.46°±0.2°、16.92°±0.2°、17.70°±0.2°、19.30°±0.2°、20.36°±0.2°、20.81°±0.2°、24.06°±0.2°、24.78°±0.2°、25.54°±0.2°のうちの1つから全部にて2θ°で表される特徴ピークをさらに有する粉末X線回折パターンを含むことを特徴とする上述の結晶形態II-A。
さらに、その粉末X線回折パターンは、7.22°±0.2°、8.62°±0.2°、9.48°±0.2°、10.36°±0.2°、15.12°±0.2°、15.74°±0.2°、16.46°±0.2°、16.92°±0.2°、17.70°±0.2°、18.94°±0.2°、19.30°±0.2°、19.62°±0.2°、20.36°±0.2°、20.81°±0.2°、22.28°±0.2°、24.06°±0.2°、24.78°±0.2°、25.54°±0.2°、25.82°±0.2°、26.24°±0.2°にて回折角2θ値で表される特徴ピークを有することを特徴とする上述の結晶形態II-A。
さらに、前記結晶形態II-Aの粉末X線回折パターンは、実質的に図105に示す通りであることを特徴とする上述の結晶形態II-A。
さらに、前記結晶形態II-Aは、200.0℃における重量損失が0.56%であることを特徴とする上述の結晶形態II-A。
さらに、前記結晶形態II-Aは、255.9℃に加熱してから吸熱ピークが現れるこ
とを特徴とする上述の結晶形態II-A。
とを特徴とする上述の結晶形態II-A。
さらに、熱重量分析図(TGA)/示差走査熱量分析図(DSC)は、実質的に図106に示す通りであることを特徴とする上述の結晶形態II-A。
さらに、式(I)化合物とメタンスルホン酸とのモル比が1:1であることを特徴とする上述の結晶形態II-A。
なお、本発明は、下記工程a)~c)を含む、式(I)化合物のメタンスルホン酸塩結晶形態II-Aの製造方法を提供する。
a)式(I)化合物を第1溶媒に懸濁させる。
b)20~80℃に昇温し、事前に第2溶媒に溶解したメタンスルホン酸溶液を滴下する。
c)晶析、ろ過して結晶形態II-Aを得る。
a)式(I)化合物を第1溶媒に懸濁させる。
b)20~80℃に昇温し、事前に第2溶媒に溶解したメタンスルホン酸溶液を滴下する。
c)晶析、ろ過して結晶形態II-Aを得る。
さらに、前記第1溶媒は、水、ケトン、環状エーテルもしくはニトリル類溶媒、またはこれらの混合溶媒である。第2溶媒は、水、ケトン、環状エーテルもしくはニトリル類溶媒、またはこれらの混合溶媒である。よりさらに、前記第1溶媒は、水、ケトン、環状エーテルもしくはニトリル類溶媒、またはこれらの混合溶媒であり、前記第2溶媒は、ケトン、環状エーテル又はニトリル類溶媒であり、あるいは水とケトン、環状エーテル又はニトリル類溶媒との混合溶媒である。よりさらに、前記ケトン類溶媒は、アセトンを含むが、これに限られず、環状エーテル類溶媒は、テトラヒドロフラン又は1,4-ジオキサンを含むが、これに限られず、ニトリル類溶媒は、アセトニトリルを含むが、これに限られない。
さらに、前記ケトン、環状エーテル又はニトリル類溶媒と水との混合溶媒中、ケトン、環状エーテル又はニトリル類溶媒と水の体積比が5:1~25:1であり、よりさらに、ケトン、環状エーテル又はニトリル類溶媒と水の体積比が9:1~15:1である。
さらに、工程b)において20~50℃に昇温する。
本発明は、下記工程a)~d)を含む式(I)化合物のメタンスルホン酸塩結晶形態II-Aの製造方法を提供する。
a)式(I)化合物を第1溶媒に懸濁する。
b)20~80℃に昇温し、事前に第2溶媒に溶解したメタンスルホン酸溶液を滴下する。
c)第3溶媒を滴下する。
d)晶析、ろ過して結晶形態II-Aを得る。
a)式(I)化合物を第1溶媒に懸濁する。
b)20~80℃に昇温し、事前に第2溶媒に溶解したメタンスルホン酸溶液を滴下する。
c)第3溶媒を滴下する。
d)晶析、ろ過して結晶形態II-Aを得る。
さらに、前記第1溶媒は、水、ケトン、環状エーテルもしくはニトリル類溶媒、またはこれらの混合溶媒である。第2溶媒は、水、ケトン、環状エーテルもしくはニトリル類溶媒、またはこれらの混合溶媒である。よりさらに、前記第1溶媒は、水、ケトン、環状エーテルもしくはニトリル類溶媒、またはこれらの混合溶媒である。前記第2溶媒は、ケトン、環状エーテル又はニトリル類溶媒であるか、あるいは、水とケトン、環状エーテル又はニトリル類溶媒との混合溶媒である。よりさらに、前記ケトン類溶媒は、アセトンを含むが、これに限られず、環状エーテル類溶媒は、テトラヒドロフラン又は1,4-ジオキサンを含むが、これに限られず、ニトリル類溶媒は、アセトニトリルを含むが、これに限られない。
さらに、前記ケトン、環状エーテル又はニトリル類溶媒と水との混合溶媒の中、ケトン
、環状エーテル又はニトリル類溶媒と水の体積比が5:1~25:1であり、よりさらに、ケトン、環状エーテル又はニトリル類溶媒と水の体積比が9:1~16:1である。
、環状エーテル又はニトリル類溶媒と水の体積比が5:1~25:1であり、よりさらに、ケトン、環状エーテル又はニトリル類溶媒と水の体積比が9:1~16:1である。
さらに、工程b)において20~50℃に昇温する。
さらに、前記第3溶媒は、C6-7パラフィン、エーテル又はエステル類溶媒である。よりさらに、前記C6-7パラフィン類溶媒は、n-ヘプタンを含むが、これに限られない。エーテル類溶媒は、tert-ブチルメチルエーテルを含むが、これに限られない。エステル類溶媒は、ぎ酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸プロピル又は酢酸ブチルを含むが、これらに限られない。
本発明の1つの態様によれば、本願は、前記結晶形態III-Aは、少なくとも、24.85°±0.2°、14.08°±0.2°、14.45°±0.2°にて2θ°で表される特徴ピークを有する粉末X線回折パターンを含むことを特徴とする式(I)化合物の塩酸塩結晶形態III-A。
さらに、前記結晶形態III-Aは、少なくとも、25.87°±0.2、6.55°±0.2°のうちの1つから全部にて2θ°で表される特徴ピークをさらに有する粉末X線回折パターンを含むことを特徴とする上述の結晶形態III-A。
さらに、前記結晶形態III-Aは、少なくとも、13.10°±0.2°、19.07°±0.2°のうちの1つから全部にて2θ°で表される特徴ピークをさらに有する粉末X線回折パターンを含むことを特徴とする上述の結晶形態III-A。
さらに、前記結晶形態III-Aは、少なくとも、10.36°±0.2°、12.28°±0.2°、15.98°±0.2°、17.33°±0.2°、19.57°±0.2°、21.15°±0.2°、21.72°±0.2°、24.30°±0.2°、33.29°±0.2°のうちの1つから全部にて2θ°で表される特徴ピークをさらに有する粉末X線回折パターンを含むことを特徴とする上述の結晶形態III-A。
さらに、粉末X線回折パターンは、6.55°±0.2°、10.36°±0.2°、12.28°±0.2°、13.10°±0.2°、14.08°±0.2°、14.45°±0.2°、15.98°±0.2°、17.33°±0.2°、19.07°±0.2°、19.57°±0.2°、21.15°±0.2°、21.72°±0.2°、24.30°±0.2°、24.85°±0.2°、25.87°±0.2°、33.29°±0.2°にて回折角2θ値で表される特徴ピークを有することを特徴とする上述の結晶形態III-A。
さらに、前記結晶形態III-Aの粉末X線回折パターンは、実質的に図107に示す通りであることを特徴とする上述の結晶形態III-A。
さらに、前記結晶形態III-Aは、150.0℃における重量損失が1.05%であ
ることを特徴とする上述の結晶形態III-A。
ることを特徴とする上述の結晶形態III-A。
さらに、前記結晶形態III-Aは、193.3℃に加熱してから吸熱ピークが現れることを特徴とする上述の結晶形態III-A。
さらに、熱重量分析図(TGA)/示差走査熱量分析図(DSC)は、実質的に図108に示す通りであることを特徴とする上述の結晶形態III-A。
さらに、式(I)化合物と塩酸とのモル比が1:1であることを特徴とする上述の結晶形態III-A。
なお、本発明は、下記工程a)~c)を含む、式(I)化合物の塩酸塩結晶形態III-Aの製造方法を提供する。
a)式(I)化合物を第1溶媒に懸濁する。
b)20~80℃に昇温し、事前に第2溶媒に溶解した濃塩酸(約37%)溶液を滴下する。
c)晶析、ろ過して結晶形態III-Aを得る。
a)式(I)化合物を第1溶媒に懸濁する。
b)20~80℃に昇温し、事前に第2溶媒に溶解した濃塩酸(約37%)溶液を滴下する。
c)晶析、ろ過して結晶形態III-Aを得る。
さらに、前記第1溶媒は、水、ケトン、環状エーテルもしくはニトリル類溶媒、またはこれらの混合溶媒である。第2溶媒は、水、ケトン、環状エーテルもしくはニトリル類溶媒、またはこれらの混合溶媒である。よりさらに、前記第1溶媒は、水、ケトン、環状エーテルもしくはニトリル類溶媒、またはこれらの混合溶媒である。前記第2溶媒は、アルコール類又はニトリル類溶媒であり、あるいは水とアルコール類又はニトリル類溶媒との混合溶媒である。よりさらに、前記ケトン類溶媒は、アセトンを含むが、これに限られず、環状エーテル類溶媒は、テトラヒドロフラン又は1,4-ジオキサンを含むが、これに限られず、アルコール類溶媒は、エタノールを含むが、これに限られず、ニトリル類溶媒は、アセトニトリルを含むが、これに限られない。
さらに、前記アルコール類又はニトリル類溶媒と水との混合溶媒の中、アルコール類又はニトリル類溶媒と水の体積比が5:1~25:1であり、よりさらに、アルコール類又はニトリル類溶媒と水の体積比が9:1~15:1である。
さらに、工程b)において20~50℃に昇温する。
本発明は、下記工程a)~d)を含む式(I)化合物の塩酸塩結晶形態III-Aの製造方法を提供する。
a)式(I)化合物を第1溶媒に懸濁する。
b)20~80℃に昇温し、事前に第2溶媒に溶解した濃塩酸(約37%)溶液を滴下する。
c)第3溶媒を滴下する
d)晶析、ろ過して結晶形態III-Aを得る。
本発明は、下記工程a)~d)を含む式(I)化合物の塩酸塩結晶形態III-Aの製造方法を提供する。
a)式(I)化合物を第1溶媒に懸濁する。
b)20~80℃に昇温し、事前に第2溶媒に溶解した濃塩酸(約37%)溶液を滴下する。
c)第3溶媒を滴下する
d)晶析、ろ過して結晶形態III-Aを得る。
さらに、前記第1溶媒は、水、ケトン、環状エーテルもしくはニトリル類溶媒、またはこれらの混合溶媒である。第2溶媒は、水、ケトン、環状エーテルもしくはニトリル類溶媒、またはこれらの混合溶媒である。よりさらに、前記第1溶媒は、水、ケトン、環状エーテルもしくはニトリル類溶媒、またはこれらの混合溶媒である。前記第2溶媒は、アルコール類又はニトリル類溶媒であり、あるいは水とアルコール類又はニトリル類溶媒との混合溶媒である。よりさらに、前記ケトン類溶媒は、アセトンを含むが、これに限られず、環状エーテル類溶媒は、テトラヒドロフラン又は1,4-ジオキサンを含むが、これに限られず、アルコール類溶媒は、エタノールを含むが、これに限られず、ニトリル類溶媒は、アセトニトリルを含むが、これに限られない。
さらに、前記アルコール類又はニトリル類溶媒と水との混合溶媒の中、アルコール類又はニトリル類溶媒と水の体積比が5:1~25:1であり、よりさらに、アルコール類又はニトリル類溶媒と水の体積比が9:1~15:1である。
さらに、工程b)において20~50℃に昇温する。
さらに、前記第3溶媒は、C6-7パラフィン、エーテル又はエステル類溶媒である。よりさらに、前記C6-7パラフィン類溶媒は、n-ヘプタンを含むが、これに限られず、エーテル類溶媒は、tert-ブチルメチルエーテルを含むが、これに限られず、エステル類溶媒は、ぎ酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸プロピル又は酢酸ブチルを含むが、これに限られない。
さらに、前記第3溶媒は、C6-7パラフィン、エーテル又はエステル類溶媒である。よりさらに、前記C6-7パラフィン類溶媒は、n-ヘプタンを含むが、これに限られず、エーテル類溶媒は、tert-ブチルメチルエーテルを含むが、これに限られず、エステル類溶媒は、ぎ酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸プロピル又は酢酸ブチルを含むが、これに限られない。
本発明の1つの態様によれば、本願は、前記結晶形態IV-Cは、少なくとも、20.71°±0.2°、25.76°±0.2°、17.00°±0.2°にて2θ°で表される特徴ピークを有する粉末X線回折パターンを含むことを特徴とする式(I)化合物のマレイン酸塩結晶形態IV-C。
さらに、前記結晶形態IV-Cは、少なくとも、6.47°±0.2°、10.63°±0.2°のうちの1つから全部にて2θ°で表される特徴ピークをさらに有する粉末X線回折パターンを含むことを特徴とする上述の結晶形態IV-C。
さらに、前記結晶形態IV-Cは、少なくとも、28.70°±0.2°、16.42°±0.2°のうちの1つから全部にて2θ°で表される特徴ピークをさらに有する粉末X線回折パターンを含むことを特徴とする上述の結晶形態IV-C。
さらに、前記結晶形態IV-Cは、少なくとも、8.44°±0.2°、9.15°±0.2°、12.70°±0.2°、15.48°±0.2°、18.19°±0.2°、22.43°±0.2°、31.39°±0.2°のうちの1つから全部にて2θ°で表される特徴ピークをさらに有する粉末X線回折パターンを含むことを特徴とする上述の結晶形態IV-C。
さらに、粉末X線回折パターンは、6.47°±0.2°、8.44°±0.2°、9.15°±0.2°、10.63°±0.2°、12.70°±0.2°、15.48°±0.2°、16.42°±0.2°、17.00°±0.2°、18.19°±0.2°、20.71°±0.2°、22.43°±0.2°、25.76°±0.2°、28.70°±0.2°、31.39°±0.2°にて回折角2θ値で表される特徴ピークを有することを特徴とする上述の結晶形態IV-C。
さらに、前記結晶形態IV-Cの粉末X線回折パターンは、実質的に図109に示す通りであることを特徴とする上述の結晶形態IV-C。
さらに、前記結晶形態IV-Cの220.0℃時における重量損失が1.96%である
ことを特徴とする上述の結晶形態IV-C。
ことを特徴とする上述の結晶形態IV-C。
さらに、前記結晶形態IV-Cは、255.5℃に加熱してから吸熱ピークが現れることを特徴とする上述の結晶形態IV-C。
さらに、熱重量分析図(TGA)/示差走査熱量分析図(DSC)は、実質的に図110に示す通りであることを特徴とする上述の結晶形態IV-C。
さらに、式(I)化合物とマレイン酸とのモル比が1:1であることを特徴とする上述の結晶形態IV-C。
なお、本発明は、下記工程a)~c)を含む式(I)化合物のマレイン酸塩結晶形態IV-Cの製造方法を提供する。
a)式(I)化合物を第1溶媒に懸濁する。
b)20~80℃に昇温し、事前に第2溶媒に溶解したマレイン酸溶液を滴下する。
c)晶析、ろ過して結晶形態IV-Cを得る。
a)式(I)化合物を第1溶媒に懸濁する。
b)20~80℃に昇温し、事前に第2溶媒に溶解したマレイン酸溶液を滴下する。
c)晶析、ろ過して結晶形態IV-Cを得る。
さらに、前記第1溶媒は、水、ケトン、環状エーテルもしくはニトリル類溶媒、またはこれらの混合溶媒である。第2溶媒は、水、ケトン、環状エーテルもしくはニトリル類溶媒、またはこれらの混合溶媒である。よりさらに、前記第1溶媒は、水、ケトン、環状エーテルもしくはニトリル類溶媒、またはこれらの混合溶媒である。前記第2溶媒は、ケトン、環状エーテル又はニトリル類溶媒であるか、あるいは、水とケトン、環状エーテル又はニトリル類溶媒との混合溶媒である。よりさらに、前記ケトン類溶媒は、アセトンを含むが、これに限られず、環状エーテル類溶媒は、テトラヒドロフラン又は1,4-ジオキサンを含むが、これに限られず、ニトリル類溶媒は、アセトニトリルを含むが、これに限られない。
さらに、前記ケトン、環状エーテル又はニトリル類溶媒と水との混合溶媒の中、ケトン、環状エーテル又はニトリル類溶媒と水の体積比が5:1~25:1であり、よりさらに、ケトン、環状エーテル又はニトリル類溶媒と水の体積比が9:1~15:1である。
さらに、工程b)において20~50℃に昇温する。
本発明は、下記工程a)~d)を含む式(I)化合物のマレイン酸塩結晶形態IV-Cの製造方法を提供する。
a)式(I)化合物を第1溶媒に懸濁する。
b)20~80℃に昇温し、事前に第2溶媒に溶解したマレイン酸溶液を滴下する。
c)第3溶媒を滴下する
d)晶析、ろ過して結晶形態IV-Cを得る。
本発明は、下記工程a)~d)を含む式(I)化合物のマレイン酸塩結晶形態IV-Cの製造方法を提供する。
a)式(I)化合物を第1溶媒に懸濁する。
b)20~80℃に昇温し、事前に第2溶媒に溶解したマレイン酸溶液を滴下する。
c)第3溶媒を滴下する
d)晶析、ろ過して結晶形態IV-Cを得る。
さらに、前記第1溶媒は、水、ケトン、環状エーテルもしくはニトリル類溶媒、またはこれらの混合溶媒である。第2溶媒は、水、ケトン、環状エーテルもしくはニトリル類溶媒、またはこれらの混合溶媒である。よりさらに、前記第1溶媒は、水、ケトン、環状エーテルもしくはニトリル類溶媒、またはこれらの混合溶媒であり、前記第2溶媒は、ケトン、環状エーテル又はニトリル類溶媒であるか、あるいは水とケトン、環状エーテル又はニトリル類溶媒との混合溶媒である。よりさらに、前記ケトン類溶媒は、アセトンを含むが、これに限られず、エーテル類溶媒は、テトラヒドロフラン又は1,4-ジオキサンを含むが、これに限られず、ニトリル類溶媒は、アセトニトリルを含むが、これに限られない。
さらに、前記ケトン、環状エーテル又はニトリル類溶媒と水との混合溶媒の中、ケトン
、環状エーテル又はニトリル類溶媒と水の体積比が5:1~25:1であり、よりさらに、ケトン、環状エーテル又はニトリル類溶媒と水の体積比が9:1~16:1である。
、環状エーテル又はニトリル類溶媒と水の体積比が5:1~25:1であり、よりさらに、ケトン、環状エーテル又はニトリル類溶媒と水の体積比が9:1~16:1である。
さらに、工程b)において20~50℃に昇温する。
さらに、前記第3溶媒は、C6-7パラフィン、エーテル又はエステル類溶媒である。よりさらに、前記C6-7パラフィン類溶媒は、n-ヘプタンを含むが、これに限られず、エーテル類溶媒は、tert-ブチルメチルエーテルを含むが、これに限られず、エステル類溶媒は、ぎ酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸プロピル又は酢酸ブチルを含むが、これに限られない。
結晶形態の形成は偶然かつ予期不可であるので、式(I)化合物のメタンスルホン酸塩結晶形態II-A、式(I)化合物の塩酸塩結晶形態III-A及び式(I)化合物のマレイン酸塩結晶形態IV-Cの取得自体が驚くべき及び意外なことである。さらに、驚くべき及び意外に、本願の発明者は、これらの結晶形態が改善された生物学的利用能及び向上した動的溶解度を有することを見出した。
化合物1Aと化合物1とを置換又はカップリング反応させて化合物2を得、化合物2とメチルメルカプタンナトリウムとを反応させて化合物3を得、化合物3と化合物3Aとを置換又はカップリング反応させて化合物4を得、さらに、化合物4Aと求核置換反応させて化合物5を得、化合物5のニトロ基とメチルチオ基とをそれぞれ還元及び除去して化合物6を得、化合物6と3-クロロプロピオニルクロリド6Aとをアシル化及び塩基性条件下で除去して式(I)化合物を得る。ニトロ基を還元する方法は、本分野で周知されている通常の還元剤を採用し、鉄粉、亜鉛粉、硫化ナトリウム、パラジウム/炭素(Pd/C)/水素ガス、ラネーニッケル(Raney-Ni)/水素ガス、二酸化白金/水素ガス等を含むが、これらに限られない。
さらに、溶媒中、式(I)化合物がメタンスルホン酸と直接に反応して塩を生成し、式(I)化合物のメタンスルホン酸塩を得、前記溶媒は、アセトンと水との混合溶媒を含むが、これに限られない。
さらに、溶媒中、式(I)化合物が塩酸と直接に反応して塩を生成し、式(I)化合物の塩酸塩を得、前記溶媒は、エタノールと水との混合溶媒を含むが、これに限られない。
さらに、溶媒中、式(I)化合物がマレイン酸と直接に反応して塩を生成し、式(I)化合物のマレイン酸塩を得、前記溶媒はエタノールと水との混合溶媒を含むが、これに限られない。
本発明は、式(I)化合物の上記いずれか1種の塩又は結晶形態と、薬学的に許容される担体と、を含む医薬組成物を提供する。
本発明は、抗腫瘍薬として用いられる式(I)化合物の上記いずれか1種の塩又は結晶形態をさらに提供する。
本発明は、式(I)化合物の上記いずれか1種の塩又は結晶形態の、哺乳動物、特にヒトのEGFR活性化変異、耐性変異又はエクソン20挿入変異により媒介される疾患、特に癌を治療する薬物の製造への使用をさらに提供する。
本発明は、式(I)化合物の上記いずれか1種の塩又は結晶形態の、癌を治療する薬物の製造への使用をさらに提供する。
本発明は、式(I)化合物の上記いずれか1種の塩又は結晶形態の、哺乳動物、特にヒトのEGFR活性化変異、耐性変異又はエクソン20挿入変異により媒介される疾患、特に癌の治療への使用をさらに提供する。
本発明は、哺乳動物、特にヒトのEGFR活性化変異、耐性変異又はエクソン20挿入変異により媒介される疾患、特に癌を治療する方法をさらに提供し、前記方法は、式(I)化合物の上記いずれか1種の塩又は結晶形態、あるいは治療有効量の式(I)化合物の上記いずれか1種の塩又は結晶形態と薬学的に許容される担体と、賦形剤又は希釈剤とを含む医薬組成物を患者に投与することを含む。
本発明は、癌を治療する方法をさらに提供し、前記方法は、式(I)化合物の上記いずれか1種の塩又は結晶形態、あるいは治療有効量の式(I)化合物を含む上記いずれか1種の塩又は結晶形態と、薬学的に許容される担体と、賦形剤又は希釈剤とを含む医薬組成物を患者に投与することを含む。
本発明において言及される癌は、例えば、卵巣癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、乳癌、膵臓癌、膠腫、膠芽腫、黒色腫、前立腺癌、白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、胃癌、肺癌、肝細胞癌、消化管間質腫瘍、甲状腺癌、胆管癌、子宮内膜癌、腎臓癌、未分化大細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、中皮腫を含むが、これらに限られず、特に上皮細胞増殖因子受容体エクソン20挿入変異型の腫瘍分類に対してより良い適用を有する。さらに、前記癌は非小細胞肺癌である。
本発明において言及される上皮細胞増殖因子受容体(EGFR)エクソン20挿入変異は、V774insHV挿入変異、D770insNPG挿入変異、N771insH挿入変異、V769insASV挿入変異、A763insFQEA挿入変異、D770insSVD挿入変異等を含むが、これに限られない。例えば、本発明の式(I)化合物の上記いずれか1種の塩又は結晶形態は、上皮細胞増殖因子受容体エクソン20挿入変異型を有する非小細胞肺癌を治療する薬物とされてもよい。
本発明の式(I)化合物の上記いずれか1種の塩又は結晶形態は、ヒトを含む哺乳動物に投与してもよく、経口、直腸、非経口(静脈内、筋肉内又は皮下)、局所投与(粉剤、軟膏剤又は滴剤)又は腫瘍内投与であってもよい。
本発明の式(I)化合物の上記いずれか1種の塩又は結晶形態の投与用量は、遊離塩基で計算すると、体重約0.05~50mg/kg/日であり、例えば、体重0.1~45mg/kg/日であり、さらに、例えば、体重0.5~35mg/kg/日である。
本発明の式(I)化合物の上記いずれか1種の塩又は結晶形態は、経口投与用の固形製剤を調製することができ、カプセル、錠剤、丸剤、粉剤及び粒剤等を含むが、これに限られない。これらの固形剤形において、本発明の式(I)化合物の上記いずれか1種の塩又は結晶形態は、活性成分として少なくとも1種の一般的な不活性賦形剤(又は担体)、例えば、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムと混合するか、あるいは、下記の成分と混合する。(1)フィラー又は相溶化剤、例えば、デンプン、乳糖、ショ糖、グルコース、マンニトール等、(2)粘着剤、例えば、ヒドロキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖及びアラビアガム等、(3)保湿剤、例えば、グリセリン等、(4)崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプ又はタピオカデンプン、アルギン酸等、(5)溶解遅延剤、例えば、パラフィン等、(6)吸収促進剤、例えば、4級アンモニウム化合物等、(7)湿潤剤、例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセリン等、(8)吸着剤、例えば、カオリン等、及び(9)潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム等又はこれらの混合物。カプセル、錠剤及び丸剤にも緩衝剤を含んでもよい。
前記固形剤形、例えば錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤及び粒剤は、コーティングおよびシェル材料、例えば腸溶コーティング及び本分野で周知される材料剤形を用いてコーディング又はカプセル化することができる。これらは不透明剤を含んでいてもよく、かつ、このような組成物中の活性成分の放出は、消化管内のある部分で遅延的に放出することができる。使用可能な包埋組成物の例には、ポリマー物質およびワックスがある。必要な場合、活性成分も上記賦形剤のうちの1種又は複数種とともにマイクロカプセルの形態とすることができる。
本発明の式(I)化合物の上記いずれか1種の塩又は結晶形態は、経口投与用の液体剤形に調製することができ、液体剤形は、薬学的に許容される乳液、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤等を含むが、これに限られない。活性成分としての式(I)化合物の上記いずれか1種の塩又は結晶形態に加え、液体剤形は、本分野で一般的に採用される不活性希釈剤、例えば水及びその他の溶媒、、可溶化剤および乳化剤を含むことができ、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル類(特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油)またはこれら物質の混合物などである。これらの不活性希釈剤に加えて、本発明の液体剤形は、一般的な助剤、例えば湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、香味剤および芳香剤などの補助剤を含むこともできる。
前記懸濁剤は、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメトキシド及び寒天等又はこれらの物質の混合物を含む。
本発明の式(I)化合物の上記いずれか1種の塩又は結晶形態は、非経口注射用の剤形に調製することができ、生理学的に許容される無菌水溶液又は無水溶液、分散液、懸濁液又は乳液、および無菌の注射可能な溶液又は分散液となるように再溶解し得る無菌粉末などを含むが、これらに限られない。適切な担体、希釈剤、溶媒又は賦形剤は、水、エタノール、多価アルコール及びその適切な混合物を含む。
本発明の式(I)化合物の上記いずれか1種の塩又は結晶形態は、局所投与用の剤形に調製することもでき、例えば軟膏剤、粉剤、坐剤、滴剤、噴霧剤および吸入剤等を含むが、これらに限られない。活性成分としての本発明の式(I)化合物の上記いずれか1種の塩又は結晶形態は、無菌条件下及び生理学的条件下で許容される担体及び任意の防腐剤、緩衝剤又は必要に応じて噴射剤と混合することができる。
本発明は、本発明の式(I)化合物の上記いずれか1種の塩又は結晶形態と、薬学的に許与される担体、賦形剤又は希釈剤とを含む医薬組成物をさらに提供する。医薬組成物を製造する際に、通常、本発明の式(I)化合物の上記いずれか1種の塩又は結晶形態を、薬学的に許与される担体、賦形剤又は希釈剤と混合する。
一般的な製造方法に従って前記本発明の組成物を、一般的な薬物製剤に調製することができる。例えば錠剤、丸剤、カプセル、粉剤、粒剤、乳液剤、懸濁剤、分散剤、溶液剤、シロップ剤、軟膏剤、滴剤、坐剤、吸入剤、噴霧剤等である。
本発明の式(I)化合物の上記いずれか1種の塩又は結晶形態は、単独に投与してもよく、あるいは、その他の薬学的に許容される治療剤とともに投与してもよく、特にその他の抗腫瘍薬と組み合わせてもよい。前記治療剤は、例えばアルキル化剤(例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、窒素クロルメチン、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾロミド、ニトロソ尿素類)、代謝拮抗薬(例えば、ゲムシタビン及び葉酸拮抗薬、例えば、フルオロピリミジン(例えば、5-フルオロウラシル及びテガフール)、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シタラビン、ヒドロキシ尿素)、抗腫瘍抗生物質(例えば、アドリブラスチン、ブレオマオシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンC、アクチノマイシン、ミトラマイシンのようなアントラサイクリン類)、有糸分裂阻害薬(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビンのようなビンカアルカロイド、及びパクリタキセル、ドセタキセルのようなタキサン類)、トポイソメラー
ゼ阻害剤(例えば、エピポドフィロトキシン(例えば、エトポシド、テニポシド)、アムサクリン、トポテカン、カンプトテシン)等を含むが、これらに限られない。組み合わせる各成分は、同時に又は順次に投与してもよく、単一製剤の形又は異なる製剤の形で投与してもよい。前記組み合わせは、本発明の式(I)化合物の上記いずれか1種の塩又は結晶形態とその他の活性化物との組み合わせを含むのみならず、本発明の式(I)化合物の上記いずれか1種の塩又は結晶形態と、2種又は2種以上のその他の活性化物との組み合わせを含んでもよい。
ゼ阻害剤(例えば、エピポドフィロトキシン(例えば、エトポシド、テニポシド)、アムサクリン、トポテカン、カンプトテシン)等を含むが、これらに限られない。組み合わせる各成分は、同時に又は順次に投与してもよく、単一製剤の形又は異なる製剤の形で投与してもよい。前記組み合わせは、本発明の式(I)化合物の上記いずれか1種の塩又は結晶形態とその他の活性化物との組み合わせを含むのみならず、本発明の式(I)化合物の上記いずれか1種の塩又は結晶形態と、2種又は2種以上のその他の活性化物との組み合わせを含んでもよい。
本願は、以下の実施例により説明される。
実施例
以下、実施例を参照しながら本発明をさらに説明するが、実施例は本発明をさらに解釈及び説明するためのものであり、本発明を制限するためのものではない。
以下、実施例を参照しながら本発明をさらに説明するが、実施例は本発明をさらに解釈及び説明するためのものであり、本発明を制限するためのものではない。
別途定義がない限り、本明細書における関連技術用語及び科学用語は、当業者が通常理解する意味と同じである。試験又は実際の適用において、本明細書に記載されている方法及び材料と同じ又は類似するものを使用することができるが、本明細書では以下に材料及び方法を記述している。矛盾がある場合、本明細書に記載の定義に準じ、なお、材料、方法及び例は説明のためにものに過ぎず、制限のためのものではない。以下、具体的な実施例を参照しながら本発明をさらに説明するが、本発明の範囲を制限するためではない。
ICにより同一試料における遊離塩基の濃度及び酸基イオンの濃度を測定し、その後、以下のように当該試料中の塩基:酸の化学量論比を算出する。
その中、CFは、遊離塩基の濃度(mg/mL)であり、MFは、遊離塩基のモル質量(g/mol)であり、CCは、酸基イオンの濃度(mg/mL)であり、MCは、酸基イオンのモル質量(g/mol)である。
その中、CFは、遊離塩基の濃度(mg/mL)であり、MFは、遊離塩基のモル質量(g/mol)であり、CCは、酸基イオンの濃度(mg/mL)であり、MCは、酸基イオンのモル質量(g/mol)である。
実施例1:非晶質遊離塩基(試料番号:Y11526-45-RV-FWD1509-AF-SU12)
式(I)化合物(純度99.9%)を約300mg秤取し、40mLガラスフラスコに放置して、メタノール/アセトニトリル(v:v=1:1)を10mL添加し、清澄溶液を得た。当該清澄溶液を高速揮発法(即ち、回転蒸発法)により溶媒除去し、約290mgの類白色固体を得、収率が約97%であった。
HPLCにより、生成物の純度が99.9%であることを示した。PLMにより、生成
物が不規則な試料であることを示した(図5)。XRPDにより、生成物が非晶質であることを示した(図1)。DSCにより、生成物のガラス転換温度が68.4℃及び104.7℃であることを示した(図2)。TGAにより、生成物の150℃における重量損失が約5.1%であることを示した(図3)。
非晶質遊離塩基(試料番号:Y11526-45-RV-FWD1509-AF-SU12)は、製造終了時に化学的及び物理的に安定している。
式(I)化合物(純度99.9%)を約300mg秤取し、40mLガラスフラスコに放置して、メタノール/アセトニトリル(v:v=1:1)を10mL添加し、清澄溶液を得た。当該清澄溶液を高速揮発法(即ち、回転蒸発法)により溶媒除去し、約290mgの類白色固体を得、収率が約97%であった。
HPLCにより、生成物の純度が99.9%であることを示した。PLMにより、生成
物が不規則な試料であることを示した(図5)。XRPDにより、生成物が非晶質であることを示した(図1)。DSCにより、生成物のガラス転換温度が68.4℃及び104.7℃であることを示した(図2)。TGAにより、生成物の150℃における重量損失が約5.1%であることを示した(図3)。
非晶質遊離塩基(試料番号:Y11526-45-RV-FWD1509-AF-SU12)は、製造終了時に化学的及び物理的に安定している。
実施例2:1当量の非晶質塩酸塩(試料番号:Y11526-42-SU11-メタノール-ジクロロメタン)
式(I)化合物(純度99.9%)を約300mg秤取し、40mLガラスフラスコに放置して、メタノール/ジクロロメタン(v:v=1:1)20mLと、1当量の塩酸希釈溶液(518μL,44mg/mL,メタノール/ジクロロメタン(v:v=1:1)中)とを添加し、50℃で2時間反応させ、清澄溶液を得た。当該清澄溶液を高速揮発法により溶媒除去し、約306mgの淡黄色固体を得、収率が約95%であった。
HPLCにより、生成物の純度が99.9%であることを示した。PLMにより、生成物が不規則な試料であることを示した(図10)。XRPDにより、生成物が非晶質であることを示した(図6)。DSCにより生成物のガラス転換温度が128.5℃であることを示した(図7)。TGAにより、生成物の150℃における重量損失が約5.1%であることを示した(図8)。ICにより生成物の遊離塩基の濃度が0.5mg/mLであり、かつ、塩化物イオンの濃度が33.7mg/Lであることを示したので、生成物中の塩基:酸の化学量論比が約1:1であった。
1当量の非晶質塩酸塩(試料番号:Y11526-42-SU11-メタノール-ジクロロメタン)は、製造終了時に化学的及び物理的に安定しており、かつ、塩基:酸の化学量論比の点で合理である。
式(I)化合物(純度99.9%)を約300mg秤取し、40mLガラスフラスコに放置して、メタノール/ジクロロメタン(v:v=1:1)20mLと、1当量の塩酸希釈溶液(518μL,44mg/mL,メタノール/ジクロロメタン(v:v=1:1)中)とを添加し、50℃で2時間反応させ、清澄溶液を得た。当該清澄溶液を高速揮発法により溶媒除去し、約306mgの淡黄色固体を得、収率が約95%であった。
HPLCにより、生成物の純度が99.9%であることを示した。PLMにより、生成物が不規則な試料であることを示した(図10)。XRPDにより、生成物が非晶質であることを示した(図6)。DSCにより生成物のガラス転換温度が128.5℃であることを示した(図7)。TGAにより、生成物の150℃における重量損失が約5.1%であることを示した(図8)。ICにより生成物の遊離塩基の濃度が0.5mg/mLであり、かつ、塩化物イオンの濃度が33.7mg/Lであることを示したので、生成物中の塩基:酸の化学量論比が約1:1であった。
1当量の非晶質塩酸塩(試料番号:Y11526-42-SU11-メタノール-ジクロロメタン)は、製造終了時に化学的及び物理的に安定しており、かつ、塩基:酸の化学量論比の点で合理である。
実施例3:2当量の非晶質塩酸塩(試料番号:Y11526-28-SU5-メタノール-ジクロロメタン)
式(I)化合物(純度99.9%)を約300mg秤取し、40mLガラスフラスコに放置して、メタノール/ジクロロメタン(v:v=1:1)5mLと、2当量の塩酸希釈溶液(1010μL,44mg/mL,メタノール/ジクロロメタン(v:v=1:1)中)とを添加し、50℃で2時間反応させ、25℃に降温して引き続き約2時間反応させ、清澄溶液を得た。得られた清澄溶液を高速揮発法により溶媒除去し、約310mgの黄色固体を得、収率が約90%であった。
HPLCにより、生成物の純度が99.9%であることを示した。PLMにより、生成物が不規則な試料であることを示した(図15)。XRPDにより、生成物が非晶質であることを示した(図11)。DSCにより、生成物のガラス転換温度が154.0℃であることを示した(図12)。TGAにより、生成物の110℃における重量損失が約4.3%であることを示した(図13)。ICにより、生成物の遊離塩基の濃度が0.5mg/mLであり、かつ塩化物イオンの濃度が77.4mg/Lであることを示したので、生成物中の塩基:酸の化学量論比が約1:2であった。
2当量の非晶質塩酸塩(試料番号:Y11526-28-SU5-メタノール-ジクロロメタン)は、製造終了時に化学的及び物理的に安定しており、かつ、塩基:酸の化学量論比の点で合理である。
式(I)化合物(純度99.9%)を約300mg秤取し、40mLガラスフラスコに放置して、メタノール/ジクロロメタン(v:v=1:1)5mLと、2当量の塩酸希釈溶液(1010μL,44mg/mL,メタノール/ジクロロメタン(v:v=1:1)中)とを添加し、50℃で2時間反応させ、25℃に降温して引き続き約2時間反応させ、清澄溶液を得た。得られた清澄溶液を高速揮発法により溶媒除去し、約310mgの黄色固体を得、収率が約90%であった。
HPLCにより、生成物の純度が99.9%であることを示した。PLMにより、生成物が不規則な試料であることを示した(図15)。XRPDにより、生成物が非晶質であることを示した(図11)。DSCにより、生成物のガラス転換温度が154.0℃であることを示した(図12)。TGAにより、生成物の110℃における重量損失が約4.3%であることを示した(図13)。ICにより、生成物の遊離塩基の濃度が0.5mg/mLであり、かつ塩化物イオンの濃度が77.4mg/Lであることを示したので、生成物中の塩基:酸の化学量論比が約1:2であった。
2当量の非晶質塩酸塩(試料番号:Y11526-28-SU5-メタノール-ジクロロメタン)は、製造終了時に化学的及び物理的に安定しており、かつ、塩基:酸の化学量論比の点で合理である。
実施例4:1当量の非晶質メタンスルホン酸塩(試料番号:Y11526-42-SU10-メタノール-ジクロロメタン)
撹拌しながら、秤取した式(I)化合物アセトン(重量で、秤取した式(I)化合物の11.70倍)に添加して45~55℃に昇温した。溶解後、熱いうちに反応混合物をろ過し、ろ液を45~55℃に加熱し、水(重量で、秤取した式(I)化合物の1倍)を添加し、45~55℃で攪拌し続け、30分間内でメタンスルホン酸(重量で、秤取した式
(I)化合物の0.188倍)を滴下し、45~55℃で60±10分間撹拌した。反応混合物を1.0~2.0時間内で20~30℃に降温し、晶析し、10~30℃で撹拌しながら、1.0~2.0時間晶析した。反応混合物をろ過し、ろ過ケーキをアセトン(重量で、秤取した式(I)化合物の0.78倍×2)で2回洗脱した。ろ過ケーキを40±5℃及び≦-0.07MPaの条件下で一定重量となるまで乾燥し、高結晶度物質を得た。
得られた高結晶度物質を約300mg称取し、メタノール/ジクロロメタン(v:v=1:1)を約50mL添加し、清澄溶液を得た。当該清澄溶液を高速揮発法により溶媒除去し、約268mgの淡黄色固体を得、収率が約72%であった。
HPLCにより、生成物の純度が99.9%であることを示した。PLMにより、生成物が不規則な試料であることを示した(図20)。XRPDにより、生成物が非晶質であることを示した(図16)。DSCにより、生成物のガラス転換温度が111.1℃であることを示した(図17)。TGAにより、生成物の140℃における重量損失が約3.9%であることを示した(図18)。1H-NMRにより、生成物中の塩基:酸の化学量論比が約1:1であることを示した(図19)。
1当量の非晶質メタンスルホン酸塩(試料番号:Y11526-42-SU10-メタノール-ジクロロメタン)は、製造終了時に化学的及び物理的に安定しており、かつ、塩基:酸の化学量論比の点で合理である。
撹拌しながら、秤取した式(I)化合物アセトン(重量で、秤取した式(I)化合物の11.70倍)に添加して45~55℃に昇温した。溶解後、熱いうちに反応混合物をろ過し、ろ液を45~55℃に加熱し、水(重量で、秤取した式(I)化合物の1倍)を添加し、45~55℃で攪拌し続け、30分間内でメタンスルホン酸(重量で、秤取した式
(I)化合物の0.188倍)を滴下し、45~55℃で60±10分間撹拌した。反応混合物を1.0~2.0時間内で20~30℃に降温し、晶析し、10~30℃で撹拌しながら、1.0~2.0時間晶析した。反応混合物をろ過し、ろ過ケーキをアセトン(重量で、秤取した式(I)化合物の0.78倍×2)で2回洗脱した。ろ過ケーキを40±5℃及び≦-0.07MPaの条件下で一定重量となるまで乾燥し、高結晶度物質を得た。
得られた高結晶度物質を約300mg称取し、メタノール/ジクロロメタン(v:v=1:1)を約50mL添加し、清澄溶液を得た。当該清澄溶液を高速揮発法により溶媒除去し、約268mgの淡黄色固体を得、収率が約72%であった。
HPLCにより、生成物の純度が99.9%であることを示した。PLMにより、生成物が不規則な試料であることを示した(図20)。XRPDにより、生成物が非晶質であることを示した(図16)。DSCにより、生成物のガラス転換温度が111.1℃であることを示した(図17)。TGAにより、生成物の140℃における重量損失が約3.9%であることを示した(図18)。1H-NMRにより、生成物中の塩基:酸の化学量論比が約1:1であることを示した(図19)。
1当量の非晶質メタンスルホン酸塩(試料番号:Y11526-42-SU10-メタノール-ジクロロメタン)は、製造終了時に化学的及び物理的に安定しており、かつ、塩基:酸の化学量論比の点で合理である。
実施例5:2当量の非晶質メタンスルホン酸塩(試料番号:Y11526-28-SU4-メタノール-ジクロロメタン)
式(I)化合物(純度99.9%)を約300mg秤取し、40mLガラスフラスコに放置して、メタノール 2mLと、2当量のメタンスルホン酸希釈溶液(798μL,148mg/mL,メタノール中)を添加し、清澄溶液から黄色不透明系となった。ジクロロメタンを2mL添加し、溶液が清澄となり、引き続き、メタノール/ジクロロメタン(v:v=1:1)1mLを添加した。50℃で2時間反応させ、25℃に降温して約3時間反応し続け、清澄溶液を得た。得られた清澄溶液を高速揮発法により溶媒除去し、約380mgの黄色固体を得、収率が約85%であった。
HPLCにより、生成物の純度が99.9%であることを示した。PLMにより、生成物が不規則な試料であることを示した(図25)。XRPDにより、生成物が非晶質であることを示した(図21)。DSCにより、生成物のガラス転換温度が131.7℃であることを示した(図22)。TGAにより、生成物の130℃における重量損失が約2.4%であることを示した(図23)。1H-NMRにより、生成物中の塩基:酸の化学量論比が約1:2であることを示した(図24)。
2当量の非晶質メタンスルホン酸塩(試料番号:Y11526-28-SU4-メタノール-ジクロロメタン)は、製造終了時に化学的及び物理的に安定しており、かつ、塩基:酸の化学量論比の点で合理である。
式(I)化合物(純度99.9%)を約300mg秤取し、40mLガラスフラスコに放置して、メタノール 2mLと、2当量のメタンスルホン酸希釈溶液(798μL,148mg/mL,メタノール中)を添加し、清澄溶液から黄色不透明系となった。ジクロロメタンを2mL添加し、溶液が清澄となり、引き続き、メタノール/ジクロロメタン(v:v=1:1)1mLを添加した。50℃で2時間反応させ、25℃に降温して約3時間反応し続け、清澄溶液を得た。得られた清澄溶液を高速揮発法により溶媒除去し、約380mgの黄色固体を得、収率が約85%であった。
HPLCにより、生成物の純度が99.9%であることを示した。PLMにより、生成物が不規則な試料であることを示した(図25)。XRPDにより、生成物が非晶質であることを示した(図21)。DSCにより、生成物のガラス転換温度が131.7℃であることを示した(図22)。TGAにより、生成物の130℃における重量損失が約2.4%であることを示した(図23)。1H-NMRにより、生成物中の塩基:酸の化学量論比が約1:2であることを示した(図24)。
2当量の非晶質メタンスルホン酸塩(試料番号:Y11526-28-SU4-メタノール-ジクロロメタン)は、製造終了時に化学的及び物理的に安定しており、かつ、塩基:酸の化学量論比の点で合理である。
実施例6:1当量の非晶質ベンゼンスルホン酸塩(試料番号:Y11526-42-SU9-メタノール-ジクロロメタン)
式(I)化合物(純度99.9%)を約300mg秤取し、1当量のベンゼンスルホン酸とともに250mLの丸底フラスコに放置して、15mLの水を添加し、50℃で2時間反応させ、清澄溶液を得た後に固体が析出した。懸濁液をドライアイス/エタノール混合物において2時間予め凍結し、その後、冷凍乾燥法により水を除去し、低結晶度試料を得た。冷凍乾燥後の試料を5mLのメタノール/ジクロロメタン(v:v=1:1)に溶解し、清澄溶液を得た。当該清澄溶液を高速揮発法により溶媒除去し、約320mgの淡黄色固体を得、収率が約83%であった。
HPLCにより、生成物の純度が99.7%であることを示した。PLMにより、生成物が不規則な試料であることを示した(図30)。XRPDにより、生成物が非晶質であることを示した(図26)。DSCにより、生成物のガラス転換温度が100.7℃及び
114.7℃であることを示した(図27)。TGAにより、生成物の150℃における重量損失が約3.8%であることを示した(図28)。1H-NMRにより、生成物中の塩基:酸の化学量論比が約1:1であることを示した(図29)。
1当量の非晶質ベンゼンスルホン酸塩(試料番号:Y11526-42-SU9-メタノール-ジクロロメタン)は、製造終了時に化学的及び物理的に安定しており、かつ、塩基:酸の化学量論比の点で合理である。
式(I)化合物(純度99.9%)を約300mg秤取し、1当量のベンゼンスルホン酸とともに250mLの丸底フラスコに放置して、15mLの水を添加し、50℃で2時間反応させ、清澄溶液を得た後に固体が析出した。懸濁液をドライアイス/エタノール混合物において2時間予め凍結し、その後、冷凍乾燥法により水を除去し、低結晶度試料を得た。冷凍乾燥後の試料を5mLのメタノール/ジクロロメタン(v:v=1:1)に溶解し、清澄溶液を得た。当該清澄溶液を高速揮発法により溶媒除去し、約320mgの淡黄色固体を得、収率が約83%であった。
HPLCにより、生成物の純度が99.7%であることを示した。PLMにより、生成物が不規則な試料であることを示した(図30)。XRPDにより、生成物が非晶質であることを示した(図26)。DSCにより、生成物のガラス転換温度が100.7℃及び
114.7℃であることを示した(図27)。TGAにより、生成物の150℃における重量損失が約3.8%であることを示した(図28)。1H-NMRにより、生成物中の塩基:酸の化学量論比が約1:1であることを示した(図29)。
1当量の非晶質ベンゼンスルホン酸塩(試料番号:Y11526-42-SU9-メタノール-ジクロロメタン)は、製造終了時に化学的及び物理的に安定しており、かつ、塩基:酸の化学量論比の点で合理である。
実施例7:2当量の非晶質ベンゼンスルホン酸塩(試料番号:Y11526-30-SU1-水)
式(I)化合物(純度99.9%)を約300mg秤取し、2当量のベンゼンスルホン酸とともに250mLの丸底フラスコに放置して、15mLの水を添加し、50℃で2時間反応させ、清澄溶液を得た。得られた清澄溶液をドライアイス/エタノール混合物中で2時間予め凍結し、その後、冷凍乾燥法により水を除去し、約380mgの黄色固体を得、収率が約81%であった。
HPLCにより、生成物の純度が99.7%であることを示した。PLMにより、生成物が不規則な試料であることを示した(図35)。XRPDにより、生成物が非晶質であることを示した(図31)。DSCにより、生成物がガラス転換温度を有さないことを示した(図32)。TGAにより、生成物の100℃における重量損失が約1.9%であることを示した(図33)。1H-NMRにより、生成物中の塩基:酸の化学量論比が約1:2であることを示した(図34)。
2当量の非晶質ベンゼンスルホン酸塩(試料番号:Y11526-30-SU1-水)は、製造終了時に化学的及び物理的に安定しており、かつ、塩基:酸の化学量論比の点で合理である。
式(I)化合物(純度99.9%)を約300mg秤取し、2当量のベンゼンスルホン酸とともに250mLの丸底フラスコに放置して、15mLの水を添加し、50℃で2時間反応させ、清澄溶液を得た。得られた清澄溶液をドライアイス/エタノール混合物中で2時間予め凍結し、その後、冷凍乾燥法により水を除去し、約380mgの黄色固体を得、収率が約81%であった。
HPLCにより、生成物の純度が99.7%であることを示した。PLMにより、生成物が不規則な試料であることを示した(図35)。XRPDにより、生成物が非晶質であることを示した(図31)。DSCにより、生成物がガラス転換温度を有さないことを示した(図32)。TGAにより、生成物の100℃における重量損失が約1.9%であることを示した(図33)。1H-NMRにより、生成物中の塩基:酸の化学量論比が約1:2であることを示した(図34)。
2当量の非晶質ベンゼンスルホン酸塩(試料番号:Y11526-30-SU1-水)は、製造終了時に化学的及び物理的に安定しており、かつ、塩基:酸の化学量論比の点で合理である。
実施例8:1当量の非晶質エタンスルホン酸塩(試料番号:Y11526-28-SU7-メタノール-ジクロロメタン)
式(I)化合物(純度99.9%)を約300mg秤取し、40mLガラスフラスコに放置して、メタノール/ジクロロメタン(v:v=1:1) 5mLと、1当量のエタンスルホン酸希釈溶液(541μL,128mg/mL,メタノール/ジクロロメタン(v:v=1:1)中)とを添加し、50℃で2時間反応させ、25℃に降温して引き続き約2時間反応させ、清澄溶液を得た。得られた清澄溶液を高速揮発法により溶媒除去し、約340mgの黄色固体を得、収率が約90%であった。
HPLCにより、生成物の純度が99.9%であることを示した。PLMにより、生成物が不規則な試料であることを示した(図40)。XRPDにより、生成物が非晶質であることを示した(図36)。DSCにより、生成物のガラス転換温度が102.4℃であることを示した(図37)。TGAにより、生成物の101℃における重量損失が約1.6%であることを示した(図38)。1H-NMRにより、生成物中の塩基:酸の化学量論比が約1:1であることを示した(図39)。
1当量の非晶質エタンスルホン酸塩(試料番号:Y11526-28-SU7-メタノール-ジクロロメタン)は、製造終了時に化学的及び物理的に安定しており、かつ、塩基:酸の化学量論比の点で合理である。
式(I)化合物(純度99.9%)を約300mg秤取し、40mLガラスフラスコに放置して、メタノール/ジクロロメタン(v:v=1:1) 5mLと、1当量のエタンスルホン酸希釈溶液(541μL,128mg/mL,メタノール/ジクロロメタン(v:v=1:1)中)とを添加し、50℃で2時間反応させ、25℃に降温して引き続き約2時間反応させ、清澄溶液を得た。得られた清澄溶液を高速揮発法により溶媒除去し、約340mgの黄色固体を得、収率が約90%であった。
HPLCにより、生成物の純度が99.9%であることを示した。PLMにより、生成物が不規則な試料であることを示した(図40)。XRPDにより、生成物が非晶質であることを示した(図36)。DSCにより、生成物のガラス転換温度が102.4℃であることを示した(図37)。TGAにより、生成物の101℃における重量損失が約1.6%であることを示した(図38)。1H-NMRにより、生成物中の塩基:酸の化学量論比が約1:1であることを示した(図39)。
1当量の非晶質エタンスルホン酸塩(試料番号:Y11526-28-SU7-メタノール-ジクロロメタン)は、製造終了時に化学的及び物理的に安定しており、かつ、塩基:酸の化学量論比の点で合理である。
実施例9:1当量の非晶質マレイン酸塩(試料番号:Y11526-30-SU2-水)
式(I)化合物(純度99.9%)を約300mg秤取し、1当量のマレイン酸とともに250mLの丸底フラスコに放置して、20mLの水を添加し、50℃で2時間反応させ、清澄溶液を得た。得られた清澄溶液をドライアイス/エタノール混合物中で2時間予め凍結し、その後、冷凍乾燥法により水を除去し、約330mgの淡黄色固体を得、収率が約89%であった。
HPLCにより、生成物の純度が99.9%であることを示した。PLMにより、生成
物が不規則な試料であることを示した(図45)。XRPDにより、生成物が非晶質であることを示した(図41)。DSCにより、生成物のガラス転換温度が89.2℃及び125.2℃であることを示した(図42)。TGAにより、生成物の100℃における重量損失が約0.9%であることを示した(図43)。1H-NMRにより、生成物中の塩基:酸の化学量論比が約1:1であることを示した(図44)。
1当量の非晶質マレイン酸塩(試料番号:Y11526-30-SU2-水)は、製造終了時に化学的及び物理的に安定しており、かつ、塩基:酸の化学量論比の点で合理である。
式(I)化合物(純度99.9%)を約300mg秤取し、1当量のマレイン酸とともに250mLの丸底フラスコに放置して、20mLの水を添加し、50℃で2時間反応させ、清澄溶液を得た。得られた清澄溶液をドライアイス/エタノール混合物中で2時間予め凍結し、その後、冷凍乾燥法により水を除去し、約330mgの淡黄色固体を得、収率が約89%であった。
HPLCにより、生成物の純度が99.9%であることを示した。PLMにより、生成
物が不規則な試料であることを示した(図45)。XRPDにより、生成物が非晶質であることを示した(図41)。DSCにより、生成物のガラス転換温度が89.2℃及び125.2℃であることを示した(図42)。TGAにより、生成物の100℃における重量損失が約0.9%であることを示した(図43)。1H-NMRにより、生成物中の塩基:酸の化学量論比が約1:1であることを示した(図44)。
1当量の非晶質マレイン酸塩(試料番号:Y11526-30-SU2-水)は、製造終了時に化学的及び物理的に安定しており、かつ、塩基:酸の化学量論比の点で合理である。
実施例10:1当量の結晶質臭化水素酸塩(試料番号:Y11526-33-SU8-メタノール-ジクロロメタン)
式(I)化合物(純度99.9%)を約300mg秤取し、40mLガラスフラスコに放置して、メタノール/ジクロロメタン(v:v=1:1) 20mLと、1当量の臭化水素酸希釈溶液(728μL,70mg/mL,メタノール/ジクロロメタン(v:v=1:1)中)とを添加し、50℃で2時間反応させ、清澄に近い溶液(微量の不溶性不純物を有する)を得た。不純物を0.45μmのろ過膜でろ過し、清澄溶液を得、得られた清澄溶液を高速揮発法により溶媒除去し、約310mgの淡黄色固体を得、収率が約90%であった。
HPLCにより、生成物の純度が99.9%であることを示した。PLMにより、生成物が棒状及び塊状の試料であることを示した(図50)。XRPDにより、生成物が高い結晶度を有することを示した(図46)。DSCにより、生成物が約30℃から脱水し始めることを示した(図47)。TGAにより、生成物の110℃における重量損失が約1.8%であることを示した(図48)。KFにより、生成物が1.9%の水を含有することを示した。ICにより、生成物の遊離塩基の濃度が0.5mg/mLであり、かつ臭化物イオンの濃度が68.1mg/Lであることを示したので、生成物中の塩基:酸の化学量論比が約1:1である。
1当量の結晶質臭化水素酸塩(試料番号:Y11526-33-SU8-メタノール-ジクロロメタン)は、製造終了時に化学的及び物理的に安定しており、かつ、塩基:酸の化学量論比の点で合理である。
式(I)化合物(純度99.9%)を約300mg秤取し、40mLガラスフラスコに放置して、メタノール/ジクロロメタン(v:v=1:1) 20mLと、1当量の臭化水素酸希釈溶液(728μL,70mg/mL,メタノール/ジクロロメタン(v:v=1:1)中)とを添加し、50℃で2時間反応させ、清澄に近い溶液(微量の不溶性不純物を有する)を得た。不純物を0.45μmのろ過膜でろ過し、清澄溶液を得、得られた清澄溶液を高速揮発法により溶媒除去し、約310mgの淡黄色固体を得、収率が約90%であった。
HPLCにより、生成物の純度が99.9%であることを示した。PLMにより、生成物が棒状及び塊状の試料であることを示した(図50)。XRPDにより、生成物が高い結晶度を有することを示した(図46)。DSCにより、生成物が約30℃から脱水し始めることを示した(図47)。TGAにより、生成物の110℃における重量損失が約1.8%であることを示した(図48)。KFにより、生成物が1.9%の水を含有することを示した。ICにより、生成物の遊離塩基の濃度が0.5mg/mLであり、かつ臭化物イオンの濃度が68.1mg/Lであることを示したので、生成物中の塩基:酸の化学量論比が約1:1である。
1当量の結晶質臭化水素酸塩(試料番号:Y11526-33-SU8-メタノール-ジクロロメタン)は、製造終了時に化学的及び物理的に安定しており、かつ、塩基:酸の化学量論比の点で合理である。
実施例11:非晶質硝酸塩(試料番号:Y11526-18-RV7-メタノール-ジクロロメタン)
式(I)化合物(純度99.9%)を約100mg秤取し、40mLガラスフラスコに放置して、1,4-ジオキサンを10mL添加し、2当量の硝酸希釈溶液(144μL,180mg/mL,1,4-ジオキサン中),50℃で2時間反応させた。得られた清澄溶液をドライアイス/エタノール混合物中で2時間予め凍結し、その後、冷凍乾燥法により1,4-ジオキサンを除去し、非晶質に近い物質を得た。
得られた非晶質に近い物質を約80mg秤取し、40mLガラスフラスコに放置して、メタノール/ジクロロメタン(v:v=1:1)を約10mL添加し、清澄溶液を得た。当該清澄溶液を高速揮発法により溶媒除去し、非晶質硝酸塩を得た。
XRPDにより、生成物が非晶質であることを示した(図51)。1H-NMRにより生成物の分解発生を示した(図52)。
非晶質硝酸塩(試料番号:Y11526-18-RV7-メタノール-ジクロロメタン)は、製造終了時に少なくとも化学的に不安定である。
式(I)化合物(純度99.9%)を約100mg秤取し、40mLガラスフラスコに放置して、1,4-ジオキサンを10mL添加し、2当量の硝酸希釈溶液(144μL,180mg/mL,1,4-ジオキサン中),50℃で2時間反応させた。得られた清澄溶液をドライアイス/エタノール混合物中で2時間予め凍結し、その後、冷凍乾燥法により1,4-ジオキサンを除去し、非晶質に近い物質を得た。
得られた非晶質に近い物質を約80mg秤取し、40mLガラスフラスコに放置して、メタノール/ジクロロメタン(v:v=1:1)を約10mL添加し、清澄溶液を得た。当該清澄溶液を高速揮発法により溶媒除去し、非晶質硝酸塩を得た。
XRPDにより、生成物が非晶質であることを示した(図51)。1H-NMRにより生成物の分解発生を示した(図52)。
非晶質硝酸塩(試料番号:Y11526-18-RV7-メタノール-ジクロロメタン)は、製造終了時に少なくとも化学的に不安定である。
実施例12:非晶質硫酸塩(試料番号:Y11526-15-RV3-メタノール-アセトニトリル)
式(I)化合物(純度99.9%)を約100mg秤取し、40mLガラスフラスコに放置して、1,4-ジオキサンを10mL添加し、2当量の硫酸希釈溶液(228μL,180.3mg/mL,1,4-ジオキサン中)を添加し、50℃で2時間反応させた。
得られた清澄溶液をドライアイス/エタノール混合物中で2時間予め凍結し、その後、冷凍乾燥法により1,4-ジオキサンを除去し、非晶質に近い物質を得た。
得られた非晶質に近い物質を約80mg称取し、40mLガラスフラスコに放置して、メタノール/アセトニトリル(v:v=1:1)を約10mL添加し、清澄溶液を得た。当該清澄溶液を高速揮発法により溶媒除去し、非晶質硫酸塩を得た。
HPLCにより、生成物の純度が99.7%であることを示した。PLMにより、生成物が不規則な試料であることを示した(図57)。XRPDにより、生成物が非晶質であることを示した(図53)。DSCにより、生成物のガラス転換温度が103.3℃及び152.8℃であることを示した(図54)。TGAにより、生成物の100℃における重量損失が約3.2%であることを示した(図55)。ICにより、生成物の遊離塩基の濃度が0.5mg/mLであり、かつ硫酸イオンの濃度が162.5mg/Lであることを示したので、生成物中の塩基:酸の化学量論比が約1:1.7であり、不合理である。
非晶質硫酸塩(試料番号:Y11526-15-RV3-メタノール-アセトニトリル)は、製造終了時に化学的に安定しているが、一定の吸湿性を有するため、物理的には不安定であり、かつ、塩基:酸の化学量論比の点で不合理である。
式(I)化合物(純度99.9%)を約100mg秤取し、40mLガラスフラスコに放置して、1,4-ジオキサンを10mL添加し、2当量の硫酸希釈溶液(228μL,180.3mg/mL,1,4-ジオキサン中)を添加し、50℃で2時間反応させた。
得られた清澄溶液をドライアイス/エタノール混合物中で2時間予め凍結し、その後、冷凍乾燥法により1,4-ジオキサンを除去し、非晶質に近い物質を得た。
得られた非晶質に近い物質を約80mg称取し、40mLガラスフラスコに放置して、メタノール/アセトニトリル(v:v=1:1)を約10mL添加し、清澄溶液を得た。当該清澄溶液を高速揮発法により溶媒除去し、非晶質硫酸塩を得た。
HPLCにより、生成物の純度が99.7%であることを示した。PLMにより、生成物が不規則な試料であることを示した(図57)。XRPDにより、生成物が非晶質であることを示した(図53)。DSCにより、生成物のガラス転換温度が103.3℃及び152.8℃であることを示した(図54)。TGAにより、生成物の100℃における重量損失が約3.2%であることを示した(図55)。ICにより、生成物の遊離塩基の濃度が0.5mg/mLであり、かつ硫酸イオンの濃度が162.5mg/Lであることを示したので、生成物中の塩基:酸の化学量論比が約1:1.7であり、不合理である。
非晶質硫酸塩(試料番号:Y11526-15-RV3-メタノール-アセトニトリル)は、製造終了時に化学的に安定しているが、一定の吸湿性を有するため、物理的には不安定であり、かつ、塩基:酸の化学量論比の点で不合理である。
実施例13:2当量の非晶質p-トルエンスルホン酸塩(試料番号:Y11526-23-FD11-水)
式(I)化合物(純度99.9%)を約100mg秤取し、2当量のp-トルエンスルホン酸とともに40mLガラスフラスコに放置して、1,4-ジオキサンを10mL添加し、50℃で2時間反応させた。得られた清澄溶液をドライアイス/エタノール混合物中で2時間予め凍結し、その後、冷凍乾燥法により1,4-ジオキサンを除去し、非晶質に近い物質を得た。得られた非晶質に近い物質を、10mLの水の中で十分に溶解し、得られた清澄溶液をドライアイス/エタノール混合物中で2時間予め凍結し、その後、冷凍乾燥法により水を除去し、2当量の非晶質p-トルエンスルホン酸塩を得た。
HPLCにより、生成物の純度が99.6%であることを示した。PLMにより、生成物が塊状の試料であることを示した(図62)。XRPDにより、生成物が非晶質であることを示した(図58)。DSCにより、生成物のガラス転換温度が98.4℃であることを示した(図59)。TGAにより、生成物の140℃における重量損失が約3.8%であることを示した(図60)。1H-NMRにより、生成物中の塩基:酸の化学量論比が約1:2であることを示した(図61)。
2当量の非晶質p-トルエンスルホン酸塩(試料番号:Y11526-23-FD11-水)は、製造終了時に化学的に安定しており、かつ、塩基:酸の化学量論比の点では合理であるが、環境条件へ短時間露出するとすぐに固結してガラス状に融合する(図63)ので、物理的には不安定である。
式(I)化合物(純度99.9%)を約100mg秤取し、2当量のp-トルエンスルホン酸とともに40mLガラスフラスコに放置して、1,4-ジオキサンを10mL添加し、50℃で2時間反応させた。得られた清澄溶液をドライアイス/エタノール混合物中で2時間予め凍結し、その後、冷凍乾燥法により1,4-ジオキサンを除去し、非晶質に近い物質を得た。得られた非晶質に近い物質を、10mLの水の中で十分に溶解し、得られた清澄溶液をドライアイス/エタノール混合物中で2時間予め凍結し、その後、冷凍乾燥法により水を除去し、2当量の非晶質p-トルエンスルホン酸塩を得た。
HPLCにより、生成物の純度が99.6%であることを示した。PLMにより、生成物が塊状の試料であることを示した(図62)。XRPDにより、生成物が非晶質であることを示した(図58)。DSCにより、生成物のガラス転換温度が98.4℃であることを示した(図59)。TGAにより、生成物の140℃における重量損失が約3.8%であることを示した(図60)。1H-NMRにより、生成物中の塩基:酸の化学量論比が約1:2であることを示した(図61)。
2当量の非晶質p-トルエンスルホン酸塩(試料番号:Y11526-23-FD11-水)は、製造終了時に化学的に安定しており、かつ、塩基:酸の化学量論比の点では合理であるが、環境条件へ短時間露出するとすぐに固結してガラス状に融合する(図63)ので、物理的には不安定である。
実施例14:非晶質スルホサリチル酸塩(試料番号:Y11526-25-FD13-1,4-ジオキサン)
式(I)化合物(純度99.9%)を約100mg秤取し、1当量のスルホサリチル酸とともに40mLガラスフラスコに放置して、1,4-ジオキサンを10mL添加し、50℃で2時間反応させ、得られた清澄溶液をドライアイス/エタノール混合物中で2時間予め凍結し、その後、冷凍乾燥法により1,4-ジオキサンを除去し、非晶質スルホサリチル酸塩を得た。
HPLCにより、生成物の純度が99.7%であることを示した。PLMにより、生成物が不規則な試料であることを示した(図68)。XRPDにより、生成物が非晶質であることを示した(図64)。DSCにより、生成物のガラス転換温度が72.1℃であることを示した(図65)。TGAにより、生成物の80℃における重量損失が約1.2%であることを示した(図66)。1H-NMRにより、生成物中の塩基:酸の化学量論比が約1:0.8であることを示し(図67)、不合理である。
非晶質スルホサリチル酸塩(試料番号:Y11526-25-FD13-1,4-ジオ
キサン)は、製造終了時に化学的及び物理的に安定しているが、塩基:酸の化学量論比の点で不合理である。
式(I)化合物(純度99.9%)を約100mg秤取し、1当量のスルホサリチル酸とともに40mLガラスフラスコに放置して、1,4-ジオキサンを10mL添加し、50℃で2時間反応させ、得られた清澄溶液をドライアイス/エタノール混合物中で2時間予め凍結し、その後、冷凍乾燥法により1,4-ジオキサンを除去し、非晶質スルホサリチル酸塩を得た。
HPLCにより、生成物の純度が99.7%であることを示した。PLMにより、生成物が不規則な試料であることを示した(図68)。XRPDにより、生成物が非晶質であることを示した(図64)。DSCにより、生成物のガラス転換温度が72.1℃であることを示した(図65)。TGAにより、生成物の80℃における重量損失が約1.2%であることを示した(図66)。1H-NMRにより、生成物中の塩基:酸の化学量論比が約1:0.8であることを示し(図67)、不合理である。
非晶質スルホサリチル酸塩(試料番号:Y11526-25-FD13-1,4-ジオ
キサン)は、製造終了時に化学的及び物理的に安定しているが、塩基:酸の化学量論比の点で不合理である。
実施例15:非晶質スルホサリチル酸塩(試料番号:Y11526-25-FD12-1,4-ジオキサン)
式(I)化合物(純度99.9%)を約100mg秤取し、2当量のスルホサリチル酸とともに40mLガラスフラスコに放置して、1,4-ジオキサンを10mL添加し、50℃で2時間反応させ、得られた清澄溶液をドライアイス/エタノール混合物中で2時間予め凍結し、その後、冷凍乾燥法により1,4-ジオキサンを除去し、非晶質スルホサリチル酸塩を得た。
HPLCにより、生成物の純度が99.8%であることを示した。PLMにより、生成物が不規則な試料であることを示した(図73)。XRPDにより、生成物が非晶質であることを示した(図69)。DSCにより、生成物のガラス転換温度が86.3℃であることを示した(図70)。TGAにより、生成物の110℃における重量損失が約2.7%であることを示した(図71)。1H-NMRにより、生成物中の塩基:酸の化学量論比が約1:1.5であることを示し(図72)、不合理である。
非晶質スルホサリチル酸塩(試料番号:Y11526-25-FD12-1,4-ジオキサン)は、製造終了時に化学的及び物理的に安定しているが、塩基:酸の化学量論比の点で不合理である。
式(I)化合物(純度99.9%)を約100mg秤取し、2当量のスルホサリチル酸とともに40mLガラスフラスコに放置して、1,4-ジオキサンを10mL添加し、50℃で2時間反応させ、得られた清澄溶液をドライアイス/エタノール混合物中で2時間予め凍結し、その後、冷凍乾燥法により1,4-ジオキサンを除去し、非晶質スルホサリチル酸塩を得た。
HPLCにより、生成物の純度が99.8%であることを示した。PLMにより、生成物が不規則な試料であることを示した(図73)。XRPDにより、生成物が非晶質であることを示した(図69)。DSCにより、生成物のガラス転換温度が86.3℃であることを示した(図70)。TGAにより、生成物の110℃における重量損失が約2.7%であることを示した(図71)。1H-NMRにより、生成物中の塩基:酸の化学量論比が約1:1.5であることを示し(図72)、不合理である。
非晶質スルホサリチル酸塩(試料番号:Y11526-25-FD12-1,4-ジオキサン)は、製造終了時に化学的及び物理的に安定しているが、塩基:酸の化学量論比の点で不合理である。
実施例16:非晶質L-リンゴ酸塩(試料番号:Y11526-17-RV6-メタノール-ジクロロメタン)
式(I)化合物(純度99.9%)を約100mg秤取し、1当量のL-リンゴ酸とともに40mLガラスフラスコに放置して、1,4-ジオキサンを10mL添加し、50℃で2時間反応させた。得られた清澄溶液をドライアイス/エタノール混合物中で2時間予め凍結し、その後、冷凍乾燥法により1,4-ジオキサンを除去し、高結晶度物質を得た。
得られた高結晶度物質を約80mg称取し、40mLガラスフラスコに放置して、メタノール/ジクロロメタン(v:v=1:1)を約10mL添加し、清澄溶液を得た。当該清澄溶液を高速揮発法により溶媒除去し、非晶質L-リンゴ酸塩を得た。
HPLCにより、生成物の純度が91.1%であることを示し、すなわち、製造前の塩の遊離塩基の純度と比べて、製造終了時に得られた前記塩の純度が明らかに低下した。PLMにより、生成物が不規則な試料であることを示した(図78)。XRPDにより、生成物が非晶質であることを示した(図74)。DSCにより、生成物のガラス転換温度が80.8℃であることを示した(図75)。TGAにより、生成物の120℃における重量損失が約3.3%であることを示した(図76)。1H-NMRにより、生成物中の塩基:酸の化学量論比が約1:0.6であることを示し(図77)、不合理である。
非晶質L-リンゴ酸塩(試料番号:Y11526-17-RV6-メタノール-ジクロロメタン)は、製造終了時に少なくとも化学的に不安定であり、かつ塩基:酸の化学量論比の点で不合理である。
式(I)化合物(純度99.9%)を約100mg秤取し、1当量のL-リンゴ酸とともに40mLガラスフラスコに放置して、1,4-ジオキサンを10mL添加し、50℃で2時間反応させた。得られた清澄溶液をドライアイス/エタノール混合物中で2時間予め凍結し、その後、冷凍乾燥法により1,4-ジオキサンを除去し、高結晶度物質を得た。
得られた高結晶度物質を約80mg称取し、40mLガラスフラスコに放置して、メタノール/ジクロロメタン(v:v=1:1)を約10mL添加し、清澄溶液を得た。当該清澄溶液を高速揮発法により溶媒除去し、非晶質L-リンゴ酸塩を得た。
HPLCにより、生成物の純度が91.1%であることを示し、すなわち、製造前の塩の遊離塩基の純度と比べて、製造終了時に得られた前記塩の純度が明らかに低下した。PLMにより、生成物が不規則な試料であることを示した(図78)。XRPDにより、生成物が非晶質であることを示した(図74)。DSCにより、生成物のガラス転換温度が80.8℃であることを示した(図75)。TGAにより、生成物の120℃における重量損失が約3.3%であることを示した(図76)。1H-NMRにより、生成物中の塩基:酸の化学量論比が約1:0.6であることを示し(図77)、不合理である。
非晶質L-リンゴ酸塩(試料番号:Y11526-17-RV6-メタノール-ジクロロメタン)は、製造終了時に少なくとも化学的に不安定であり、かつ塩基:酸の化学量論比の点で不合理である。
実施例17:1当量の非晶質クエン酸塩(試料番号:Y11526-10-FD6-1,4-ジオキサン)
式(I)化合物(純度99.9%)を約100mg秤取し、1当量のクエン酸とともに40mLガラスフラスコに放置して、1,4-ジオキサンを10mL添加し、50℃で2時間反応させた。得られた清澄溶液をドライアイス/エタノール混合物中で2時間予め凍結し、その後、冷凍乾燥法により1,4-ジオキサンを除去し、1当量の非晶質クエン酸塩を得た。
HPLCにより、生成物の純度が94.4%であることを示し、即ち、製造前の塩の遊離塩基の純度と比べて、製造終了時に得られた前記塩の純度が明らかに低下した。PLM
により、生成物が不規則な試料であることを示した(図83)。XRPDにより、生成物が非晶質であることを示した(図79)。DSCにより、生成物がガラス転換温度を有さないことを示した(図80)。TGAにより、生成物の120℃における重量損失が約9.6%であることを示した(図81)。1H-NMRにより、生成物中の塩基:酸の化学量論比が約1:1であることを示した(図82)。
1当量の非晶質クエン酸塩(試料番号:Y11526-10-FD6-1,4-ジオキサン)は、製造終了時に塩基:酸の化学量論比の点では合理であるが、少なくとも化学的に不安定である。
式(I)化合物(純度99.9%)を約100mg秤取し、1当量のクエン酸とともに40mLガラスフラスコに放置して、1,4-ジオキサンを10mL添加し、50℃で2時間反応させた。得られた清澄溶液をドライアイス/エタノール混合物中で2時間予め凍結し、その後、冷凍乾燥法により1,4-ジオキサンを除去し、1当量の非晶質クエン酸塩を得た。
HPLCにより、生成物の純度が94.4%であることを示し、即ち、製造前の塩の遊離塩基の純度と比べて、製造終了時に得られた前記塩の純度が明らかに低下した。PLM
により、生成物が不規則な試料であることを示した(図83)。XRPDにより、生成物が非晶質であることを示した(図79)。DSCにより、生成物がガラス転換温度を有さないことを示した(図80)。TGAにより、生成物の120℃における重量損失が約9.6%であることを示した(図81)。1H-NMRにより、生成物中の塩基:酸の化学量論比が約1:1であることを示した(図82)。
1当量の非晶質クエン酸塩(試料番号:Y11526-10-FD6-1,4-ジオキサン)は、製造終了時に塩基:酸の化学量論比の点では合理であるが、少なくとも化学的に不安定である。
実施例18:1当量の非晶質L-酒石酸塩(試料番号:Y11526-10-FD7-1,4-ジオキサン)
式(I)化合物(純度99.9%)を約100mg秤取し、1当量のL-酒石酸とともに40mLガラスフラスコに放置して、1,4-ジオキサンを10mL添加し、50℃で2時間反応させた。得られた清澄溶液をドライアイス/エタノール混合物中で2時間予め凍結し、その後、冷凍乾燥法により1,4-ジオキサンを除去し、1当量の非晶質L-酒石酸塩を得た。
HPLCにより、生成物の分解発生を示した(図88)。XRPDにより、生成物が非晶質であることを示した(図84)。DSCにより、生成物がガラス転換温度を有さないことを示した(図85)。TGAにより、生成物の120℃における重量損失が約8.7%であることを示した(図86)。1H-NMRにより、生成物中の塩基:酸の化学量論比が約1:1であることを示した(図87)。
1当量の非晶質L-酒石酸塩(試料番号:Y11526-10-FD7-1,4-ジオキサン)は、製造終了時に塩基:酸の化学量論比の点では合理であるが、少なくとも化学的に不安定である。
式(I)化合物(純度99.9%)を約100mg秤取し、1当量のL-酒石酸とともに40mLガラスフラスコに放置して、1,4-ジオキサンを10mL添加し、50℃で2時間反応させた。得られた清澄溶液をドライアイス/エタノール混合物中で2時間予め凍結し、その後、冷凍乾燥法により1,4-ジオキサンを除去し、1当量の非晶質L-酒石酸塩を得た。
HPLCにより、生成物の分解発生を示した(図88)。XRPDにより、生成物が非晶質であることを示した(図84)。DSCにより、生成物がガラス転換温度を有さないことを示した(図85)。TGAにより、生成物の120℃における重量損失が約8.7%であることを示した(図86)。1H-NMRにより、生成物中の塩基:酸の化学量論比が約1:1であることを示した(図87)。
1当量の非晶質L-酒石酸塩(試料番号:Y11526-10-FD7-1,4-ジオキサン)は、製造終了時に塩基:酸の化学量論比の点では合理であるが、少なくとも化学的に不安定である。
実施例1~18からわかるように、
塩基:酸の仕込みモル比が1:1である場合、スルホサリチル酸及びL-リンゴ酸は、得られた塩に式(I)化合物:酸=1:1の化学量論比を有させることができず、
塩基:酸の仕込みモル比が1:1である場合、塩酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸、マレイン酸、臭化水素酸、クエン酸及びL-酒石酸は、得られた塩に式(I)化合物:酸=1:1の化学量論比を有させることができ、
塩基:酸の仕込みモル比が1:2である場合、硝酸、硫酸及びスルホサリチル酸は、得られた塩に式(I)化合物:酸=1:2の化学量論比を有させることができず、及び
塩基:酸の仕込みモル比が1:2である場合、塩酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びp-トルエンスルホン酸は、得られた塩に式(I)化合物:酸=1:2の化学量論比を有させることができる。
塩基:酸の仕込みモル比が1:1である場合、スルホサリチル酸及びL-リンゴ酸は、得られた塩に式(I)化合物:酸=1:1の化学量論比を有させることができず、
塩基:酸の仕込みモル比が1:1である場合、塩酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸、マレイン酸、臭化水素酸、クエン酸及びL-酒石酸は、得られた塩に式(I)化合物:酸=1:1の化学量論比を有させることができ、
塩基:酸の仕込みモル比が1:2である場合、硝酸、硫酸及びスルホサリチル酸は、得られた塩に式(I)化合物:酸=1:2の化学量論比を有させることができず、及び
塩基:酸の仕込みモル比が1:2である場合、塩酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びp-トルエンスルホン酸は、得られた塩に式(I)化合物:酸=1:2の化学量論比を有させることができる。
実施例1~18からわかるように、
1当量の非晶質クエン酸塩、1当量の非晶質L-酒石酸塩、非晶質硝酸塩及び非晶質L-リンゴ酸塩は、製造終了時に化学的には不安定であり、
2当量の非晶質p-トルエンスルホン酸塩及び非晶質硫酸塩は、製造終了時に、物理的には不安定であり、及び
1当量の非晶質塩酸塩、2当量の非晶質塩酸塩、1当量の非晶質メタンスルホン酸塩、2当量の非晶質メタンスルホン酸塩、1当量の非晶質ベンゼンスルホン酸塩、2当量の非晶質ベンゼンスルホン酸塩、1当量の非晶質エタンスルホン酸塩、1当量の非晶質マレイン酸塩、1当量の結晶質臭化水素酸塩及び非晶質スルホサリチル酸塩は、製造終了時に、化学的及び物理的に安定している。
1当量の非晶質クエン酸塩、1当量の非晶質L-酒石酸塩、非晶質硝酸塩及び非晶質L-リンゴ酸塩は、製造終了時に化学的には不安定であり、
2当量の非晶質p-トルエンスルホン酸塩及び非晶質硫酸塩は、製造終了時に、物理的には不安定であり、及び
1当量の非晶質塩酸塩、2当量の非晶質塩酸塩、1当量の非晶質メタンスルホン酸塩、2当量の非晶質メタンスルホン酸塩、1当量の非晶質ベンゼンスルホン酸塩、2当量の非晶質ベンゼンスルホン酸塩、1当量の非晶質エタンスルホン酸塩、1当量の非晶質マレイン酸塩、1当量の結晶質臭化水素酸塩及び非晶質スルホサリチル酸塩は、製造終了時に、化学的及び物理的に安定している。
実施例19:固体貯蔵安全性試験
各種の非晶質固形塩を秤取し(2mgの試料を2部秤取して固体の貯蔵安全性研究に用
いた後に純度測定を行い、10mgの試料を1部秤取して固体の貯蔵安全性に用いた後にXRPD測定を行う)、ガラスフラスコに放置した。25℃/60%RHでの固体貯蔵安全性試験において、非晶質固形塩を25℃/60%RHで定温定湿箱中に開放放置し、光を避けて1週間放置し(すなわち、「固体/25℃/60%RH/開放/1週間」)、また、60℃での固体貯蔵安全性試験において、非晶質固形塩を60℃オーブン中に密閉放置し、光を避けて1週間加熱し(すなわち、「固体/60℃/密閉容器/1週間」)、その後、試料を取り出し、純度測定、結晶形態検出及び外観観察をそれぞれ行った。
実施例1~10に対して上記固体貯蔵安全性試験を行い、結果を表1に示す。
各種の非晶質固形塩を秤取し(2mgの試料を2部秤取して固体の貯蔵安全性研究に用
いた後に純度測定を行い、10mgの試料を1部秤取して固体の貯蔵安全性に用いた後にXRPD測定を行う)、ガラスフラスコに放置した。25℃/60%RHでの固体貯蔵安全性試験において、非晶質固形塩を25℃/60%RHで定温定湿箱中に開放放置し、光を避けて1週間放置し(すなわち、「固体/25℃/60%RH/開放/1週間」)、また、60℃での固体貯蔵安全性試験において、非晶質固形塩を60℃オーブン中に密閉放置し、光を避けて1週間加熱し(すなわち、「固体/60℃/密閉容器/1週間」)、その後、試料を取り出し、純度測定、結晶形態検出及び外観観察をそれぞれ行った。
実施例1~10に対して上記固体貯蔵安全性試験を行い、結果を表1に示す。
非晶質遊離塩基は、「固体/25℃/60%RH/開放/1週間」の貯蔵安全性試験条件下で、良好な物理的安定性及び化学的安定性を示し、「固体/60℃/密閉容器/1週間」の貯蔵安全性試験条件下で非晶質転換から中等結晶度へ変化した。
1当量の非晶質塩酸塩は、「固体/25℃/60%RH/開放/1週間」の貯蔵安全性試験条件下で良好な物理的安定性及び化学的安定性を示し、「固体/60℃/密閉容器/1週間」の貯蔵安全性試験条件下で純度低下が発生した(約2%)。
2当量の非晶質塩酸塩は、「固体/25℃/60%RH/開放/1週間」の貯蔵安全性試験条件下で軽く変色し、一定の吸湿性を示し(一部凝集)、「固体/60℃/密閉容器/1週間」の貯蔵安全性試験条件下で良好な物理的安定性及び化学的安定性を示した。
1当量の非晶質メタンスルホン酸塩は、「固体/25℃/60%RH/開放/1週間」及び「固体/60℃/密閉容器/1週間」の2つの貯蔵安全性試験条件下で共に良好な物理的安定性及び化学的安定性を示した。
2当量の非晶質メタンスルホン酸塩は、「固体/25℃/60%RH/開放/1週間」の貯蔵安全性試験条件下で非晶質転換から低結晶度へ変化し、かつ、一定の吸湿性を示し(凝集)、「固体/60℃/密閉容器/1週間」の貯蔵安全性試験条件下で一定の吸湿性を示した(一部凝集)。
1当量の非晶質ベンゼンスルホン酸塩は、「固体/25℃/60%RH/開放/1週間」の貯蔵安全性試験条件下で純度低下が発生し(約2%)、「固体/60℃/密閉容器/1週間」の貯蔵安全性試験条件下で良好な物理的安定性及び化学的安定性を示した。
2当量の非晶質ベンゼンスルホン酸塩は、「固体/25℃/60%RH/開放/1週間
」の貯蔵安全性試験条件下で軽く変色して明らかな吸湿性を示し(固結してガラス状に融合)、「固体/60℃/密閉容器/1週間」の貯蔵安全性試験条件下で良好な物理的安定性及び化学的安定性を示した。
」の貯蔵安全性試験条件下で軽く変色して明らかな吸湿性を示し(固結してガラス状に融合)、「固体/60℃/密閉容器/1週間」の貯蔵安全性試験条件下で良好な物理的安定性及び化学的安定性を示した。
1当量の非晶質エタンスルホン酸塩は、「固体/25℃/60%RH/開放/1週間」の貯蔵安全性試験条件下で明らかな吸湿性を示し(固結してガラス状に融合)、「固体/60℃/密閉容器/1週間」の貯蔵安全性試験条件下で良好な物理的安定性及び化学的安定性を示した。
1当量の非晶質マレイン酸塩は、「固体/25℃/60%RH/開放/1週間」の貯蔵安全性試験条件下で軽く変色して一定の吸湿性を示し(凝集)、「固体/60℃/密閉容器/1週間」の貯蔵安全性試験条件下で純度低下が発生し(約2%)、かつ非晶質転換から低結晶度へ変化した。
1当量の結晶質臭化水素酸塩は、「固体/25℃/60%RH/開放/1週間」及び「固体/60℃/密閉容器/1週間」の2つの貯蔵安全性試験条件下で共に良好な物理的安定性及び化学的安定性を示した。
実施例19からわかるように、
1当量の非晶質ベンゼンスルホン酸塩、1当量の非晶質塩酸塩及び1当量の非晶質マレイン酸塩は、「固体/25℃/60%RH/開放/1週間」及び/又は「固体/60℃/密閉容器/1週間」の貯蔵条件下化学的には不安定であり、
2当量の非晶質塩酸塩、2当量の非晶質メタンスルホン酸塩、2当量の非晶質ベンゼンスルホン酸塩、1当量の非晶質エタンスルホン酸塩及び1当量の非晶質マレイン酸塩は、「固体/25℃/60%RH/開放/1週間」及び/又は「固体/60℃/密閉容器/1週間」の貯蔵条件下、物理的には不安定であり、及び
1当量の非晶質メタンスルホン酸塩及び1当量の結晶質臭化水素酸塩は、「固体/25℃/60%RH/開放/1週間」及び「固体/60℃/密閉容器/1週間」の貯蔵条件下、化学的及び物理的に安定している。
1当量の非晶質ベンゼンスルホン酸塩、1当量の非晶質塩酸塩及び1当量の非晶質マレイン酸塩は、「固体/25℃/60%RH/開放/1週間」及び/又は「固体/60℃/密閉容器/1週間」の貯蔵条件下化学的には不安定であり、
2当量の非晶質塩酸塩、2当量の非晶質メタンスルホン酸塩、2当量の非晶質ベンゼンスルホン酸塩、1当量の非晶質エタンスルホン酸塩及び1当量の非晶質マレイン酸塩は、「固体/25℃/60%RH/開放/1週間」及び/又は「固体/60℃/密閉容器/1週間」の貯蔵条件下、物理的には不安定であり、及び
1当量の非晶質メタンスルホン酸塩及び1当量の結晶質臭化水素酸塩は、「固体/25℃/60%RH/開放/1週間」及び「固体/60℃/密閉容器/1週間」の貯蔵条件下、化学的及び物理的に安定している。
実施例20:固体溶解度試験
各種の非晶質固形塩(20mgの遊離塩基に相当)5部を秤取し、それぞれ10mL以下の溶媒(0.1N HCl溶液(pH 1.0)、50mMリン酸塩緩衝液(pH 4.5)、FeSSIF-V1(pH 5.0)、FaSSIF-V1(pH 6.5)及びSGF(pH 2.0))に添加し、37℃で2時間撹拌した。その後、懸濁液を37℃で遠心し、上清液をHPLCで溶解度測定を行い、固体部分のXRPDを測定した。目標溶解度が少なくとも2mg(遊離塩基で)/mLであった。
各種の非晶質固形塩(20mgの遊離塩基に相当)5部を秤取し、それぞれ10mL以下の溶媒(0.1N HCl溶液(pH 1.0)、50mMリン酸塩緩衝液(pH 4.5)、FeSSIF-V1(pH 5.0)、FaSSIF-V1(pH 6.5)及びSGF(pH 2.0))に添加し、37℃で2時間撹拌した。その後、懸濁液を37℃で遠心し、上清液をHPLCで溶解度測定を行い、固体部分のXRPDを測定した。目標溶解度が少なくとも2mg(遊離塩基で)/mLであった。
実施例1~10に対して、上記の2時間固体溶解度試験を行い、結果を表2に示す。同様に、実施例1及び4に対して24時間固体溶解度試験を行い、結果を表3に示す。
2時間固体溶解度試験において、2当量の非晶質ベンゼンスルホン酸塩は、0.1N HCl溶液(pH 1.0)中で、1当量の結晶質臭化水素酸塩は、FaSSIF-V1(pH 6.5)中で、2mg/mLの溶解度を満たさず、1当量の非晶質塩酸塩、2当量の非晶質塩酸塩、1当量の非晶質メタンスルホン酸塩、2当量の非晶質メタンスルホン酸塩、1当量の非晶質ベンゼンスルホン酸塩、1当量の非晶質エタンスルホン酸塩及び1当量の非晶質マレイン酸塩は、全ての測定溶媒中でいずれも2mg/mL超えの溶解度を有する。なお、24時間固体溶解度試験において、非晶質遊離塩基および1当量の非晶質メタンスルホン酸塩は、FeSSIF-V1(pH 5.0)及びFaSSIF-V1(pH 6.5)中で2mg/mL超えの溶解度を有する。
実施例1~20からわかるように、1当量の非晶質メタンスルホン酸塩は、合理的な塩形成当量比、より良い化学的安定性、より良い物理的安定性及びより良い溶解度を同時に有している。
実施例21:N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル(メチル)アミノ)-4-メトキシ-5-((4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの合成
A.肝心な中間体6の合成:
工程1:トルエン(6V)とo-キシレン(6V)とを、反応フラスコに添加し、撹拌し、60~70℃に昇温し、出発原料1(1.0eq)と化合物2(1.2eq)とを順次に反応フラスコに添加し、110~120℃に昇温して撹拌しながら16~19h反応させ、20~30℃に降温して撹拌しながら3h晶析し、ろ過し、アセトニトリル(1V×2)でろ過ケーキを2回洗脱し、ろ過ケーキを一定の重量となるまで乾燥し、中間体3を得、収率が75%であり、純度が96%であった。
1H NMR(CDCl3,400 MHz): δ 3.91(s,3 H),7.35 - 7.44(m,3 H),8.30(s,1 H),8.50 - 8.55(m,1 H) ppm。
工程2:中間体3(1.0eq)とテトラヒドロフラン(20V)とを反応フラスコに添加し、0~20℃で撹拌し、10% NaSCH3(1.1eq)を反応釜にゆっくり添加し、温度を0~20℃に制御し、撹拌しながら1~2h反応させ、反応液に水(40V)を添加し、撹拌し、温度を0~20℃に制御し、ろ過し、水(1V×2)でろ過ケーキを2回洗脱し、ろ過ケーキを一定の重量となるまで乾燥し、粗品を得た。粗品とDMA(8V)とを順次に反応フラスコに添加し、70~80℃に昇温して溶解して透明になった後に、反応釜にACN(12V)をゆっくり添加し、温度を70~80℃に制御し、30min撹拌し、20~30℃に降温して、1~2h撹拌し、ろ過し、アセトニトリル(1V×2)でろ過ケーキを洗浄し、ろ過ケーキを一定の重量となるまで乾燥し、中間体4を得、収率が68%であり、純度が98%であった。
1H NMR(DMSO-d6,400 MHz): δ 2.66(s,3 H),3.93(s,3 H),7.31-7.34(m,2 H),7.60 - 7.62(m,1 H),8.34 - 8.38(m,2 H),8.60(s,1 H) ppm。
工程3:ACN(15V)と出発原料5(1.1eq)とを反応フラスコに添加し、さらに、TsOH(0.2eq)と中間体4(1.0eq)とを反応フラスコに添加し、70~80℃に昇温し、撹拌しながら4~6h反応し、熱いうちにろ過し、ろ過ケーキをACN(5V)に添加し、60~70℃に昇温して30min撹拌し、熱いうちにろ過し、ろ過ケーキをACN(2V×2)で2回洗浄した。ろ過ケーキを一定の重量となるまで乾燥し、中間体6を得、収率が86%であり、純度が97%であった。
1H NMR(DMSO-d6,400 MHz): δ 2.58(s,1 H),3.90(s,1 H),3.99(s,1 H),7.17(s,1 H),7.27(t,J=7.50 Hz,1 H),7.40(d,J=13.38 Hz,1 H),7.54(d,J=8.25 Hz,1 H),8.36(s,1 H),8.86(d,J=8.50 Hz,1 H),9.16(s,1 H) ppm。
B.目標化合物N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル(メチル)アミノ)-4-メトキシ-5-((4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの合成
工程4:DMA(4.68g)を秤取して反応フラスコに添加し、撹拌し、50~60℃に昇温し、DIPEA(0.44g)と出発原料7(0.30g)とを秤取して反応系に添加し、50~60℃で撹拌し、中間体6(1g)を秤取して、50~60℃で反応系に添加して撹拌し、反応系を75~85℃に昇温し、反応液を75~85℃で撹拌しながら4~5h反応し、サンプリングしてHPLCにより検出し、中間体6≦0.5%となると、反応を停止した(中間体6>0.5%であると、反応時間を延長し、1~2hにつきサンプリングし、中間体6≦0.5%とんると、反応を停止する)。反応混合液を、シリカゲルカラムでクロマトグラフーして、中間体8を得、収率が72%であり、純度99%であった。
1H NMR(DMSO-d6,400 MHz): δ 2.16(s,6 H),2.46 - 2.49(m,2 H),2.55(s,3 H),2.88(s,3 H),3.30(t,2 H),3.88(s,3 H),3.92(s,3 H),6.82(s,1 H),7.24(m,2 H),7.52(d,J=8.00 Hz,1 H),8.32- 8.40(m,3 H),8.90(s,1 H) ppm。
工程5:Raney-Ni(4.00g)と水(4.50g)とを秤取して高圧反応釜に添加し、中間体8(1g)を秤取して2-MeTHF(12.90g)に添加し、撹拌し、用意し、中間体8の2-MeTHF混合物を10Lの高圧反応釜に放置して、高圧釜中で反応系をアルゴンガス又は窒素ガスで3回置換し、さらに水素ガスで3回置換し、水素ガスの圧力を0.2~0.6Mpaに制御し、撹拌した。60~70℃に昇温し、水素ガス圧力が0.2~0.6Mpaであり、撹拌しながら10~12h反応させ、反応混合液をシリカゲルカラムでクロマトグラフーして中間体9を得、収率が63%であり、純度が98%であった。
1H NMR(DMSO-d6,400 MHz): δ 2.18(s,6 H),2.38(t,J=6.57 Hz,2 H),2.65(s,3 H),2.91(t,J=6.38 Hz,2 H),3.35(s,3 H),3.88(s,3 H),4.67(br s,2 H),6.77(s,1 H),7.12(s,2 H),7.24(t,J=7.44 Hz,1 H),7.50(d,J=8.25 Hz,1 H),8.32(br s,2 H),8.53(s,1 H),8.67(s,1 H) ppm。
工程6:テトラヒドロフラン(8.90g)を秤取し、ガラス反応フラスコに添加し、撹拌し、中間体9(1g)を秤取して反応フラスコに添加し、撹拌しながら溶解した。-30~-20℃に降温し、3-クロロプロピオニルクロリド(0.34g)を秤取して、-30~-20℃で反応フラスコにゆっくり滴下し、-30~-10℃で撹拌しながら0
.5~1.0h反応した。
工程7:反応フラスコに水酸化ナトリウム溶液を添加し(水酸化ナトリウム(0.45g)を水(2.00g)に溶解し、完全溶解となるまで撹拌した)、45~55℃に昇温し、温度を維持しながら12~14h反応させて撹拌し、反応混合液を、抽出及びシリカゲルカラムによるクロマトグラフーして目標式(I)化合物を得、収率が72%であり、純度が99%であった。
1H NMR(CDCl3,400 MHz):δ 10.15(s,1H),9.92(s,1H),9.38(s,1H),8.74(s,1H),8.65(dd,J = 6.1,2.9 Hz,1H),7.80(s,1H),7.41(dd,J = 6.3,2.8 Hz,1H),7.37 - 7.22(m,2H),6.83(s,1H),6.57 - 6.46(m,1H),6.41(dd,J = 16.8,9.8 Hz,1H),5.77(dd,J = 9.8,1.9 Hz,1H),4.02(s,3H),3.93(s,3H),2.37(s,2H),2.36(d,J =
8.7 Hz,6H) ppm。
A.肝心な中間体6の合成:
工程1:トルエン(6V)とo-キシレン(6V)とを、反応フラスコに添加し、撹拌し、60~70℃に昇温し、出発原料1(1.0eq)と化合物2(1.2eq)とを順次に反応フラスコに添加し、110~120℃に昇温して撹拌しながら16~19h反応させ、20~30℃に降温して撹拌しながら3h晶析し、ろ過し、アセトニトリル(1V×2)でろ過ケーキを2回洗脱し、ろ過ケーキを一定の重量となるまで乾燥し、中間体3を得、収率が75%であり、純度が96%であった。
1H NMR(CDCl3,400 MHz): δ 3.91(s,3 H),7.35 - 7.44(m,3 H),8.30(s,1 H),8.50 - 8.55(m,1 H) ppm。
工程2:中間体3(1.0eq)とテトラヒドロフラン(20V)とを反応フラスコに添加し、0~20℃で撹拌し、10% NaSCH3(1.1eq)を反応釜にゆっくり添加し、温度を0~20℃に制御し、撹拌しながら1~2h反応させ、反応液に水(40V)を添加し、撹拌し、温度を0~20℃に制御し、ろ過し、水(1V×2)でろ過ケーキを2回洗脱し、ろ過ケーキを一定の重量となるまで乾燥し、粗品を得た。粗品とDMA(8V)とを順次に反応フラスコに添加し、70~80℃に昇温して溶解して透明になった後に、反応釜にACN(12V)をゆっくり添加し、温度を70~80℃に制御し、30min撹拌し、20~30℃に降温して、1~2h撹拌し、ろ過し、アセトニトリル(1V×2)でろ過ケーキを洗浄し、ろ過ケーキを一定の重量となるまで乾燥し、中間体4を得、収率が68%であり、純度が98%であった。
1H NMR(DMSO-d6,400 MHz): δ 2.66(s,3 H),3.93(s,3 H),7.31-7.34(m,2 H),7.60 - 7.62(m,1 H),8.34 - 8.38(m,2 H),8.60(s,1 H) ppm。
工程3:ACN(15V)と出発原料5(1.1eq)とを反応フラスコに添加し、さらに、TsOH(0.2eq)と中間体4(1.0eq)とを反応フラスコに添加し、70~80℃に昇温し、撹拌しながら4~6h反応し、熱いうちにろ過し、ろ過ケーキをACN(5V)に添加し、60~70℃に昇温して30min撹拌し、熱いうちにろ過し、ろ過ケーキをACN(2V×2)で2回洗浄した。ろ過ケーキを一定の重量となるまで乾燥し、中間体6を得、収率が86%であり、純度が97%であった。
1H NMR(DMSO-d6,400 MHz): δ 2.58(s,1 H),3.90(s,1 H),3.99(s,1 H),7.17(s,1 H),7.27(t,J=7.50 Hz,1 H),7.40(d,J=13.38 Hz,1 H),7.54(d,J=8.25 Hz,1 H),8.36(s,1 H),8.86(d,J=8.50 Hz,1 H),9.16(s,1 H) ppm。
B.目標化合物N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル(メチル)アミノ)-4-メトキシ-5-((4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの合成
工程4:DMA(4.68g)を秤取して反応フラスコに添加し、撹拌し、50~60℃に昇温し、DIPEA(0.44g)と出発原料7(0.30g)とを秤取して反応系に添加し、50~60℃で撹拌し、中間体6(1g)を秤取して、50~60℃で反応系に添加して撹拌し、反応系を75~85℃に昇温し、反応液を75~85℃で撹拌しながら4~5h反応し、サンプリングしてHPLCにより検出し、中間体6≦0.5%となると、反応を停止した(中間体6>0.5%であると、反応時間を延長し、1~2hにつきサンプリングし、中間体6≦0.5%とんると、反応を停止する)。反応混合液を、シリカゲルカラムでクロマトグラフーして、中間体8を得、収率が72%であり、純度99%であった。
1H NMR(DMSO-d6,400 MHz): δ 2.16(s,6 H),2.46 - 2.49(m,2 H),2.55(s,3 H),2.88(s,3 H),3.30(t,2 H),3.88(s,3 H),3.92(s,3 H),6.82(s,1 H),7.24(m,2 H),7.52(d,J=8.00 Hz,1 H),8.32- 8.40(m,3 H),8.90(s,1 H) ppm。
工程5:Raney-Ni(4.00g)と水(4.50g)とを秤取して高圧反応釜に添加し、中間体8(1g)を秤取して2-MeTHF(12.90g)に添加し、撹拌し、用意し、中間体8の2-MeTHF混合物を10Lの高圧反応釜に放置して、高圧釜中で反応系をアルゴンガス又は窒素ガスで3回置換し、さらに水素ガスで3回置換し、水素ガスの圧力を0.2~0.6Mpaに制御し、撹拌した。60~70℃に昇温し、水素ガス圧力が0.2~0.6Mpaであり、撹拌しながら10~12h反応させ、反応混合液をシリカゲルカラムでクロマトグラフーして中間体9を得、収率が63%であり、純度が98%であった。
1H NMR(DMSO-d6,400 MHz): δ 2.18(s,6 H),2.38(t,J=6.57 Hz,2 H),2.65(s,3 H),2.91(t,J=6.38 Hz,2 H),3.35(s,3 H),3.88(s,3 H),4.67(br s,2 H),6.77(s,1 H),7.12(s,2 H),7.24(t,J=7.44 Hz,1 H),7.50(d,J=8.25 Hz,1 H),8.32(br s,2 H),8.53(s,1 H),8.67(s,1 H) ppm。
工程6:テトラヒドロフラン(8.90g)を秤取し、ガラス反応フラスコに添加し、撹拌し、中間体9(1g)を秤取して反応フラスコに添加し、撹拌しながら溶解した。-30~-20℃に降温し、3-クロロプロピオニルクロリド(0.34g)を秤取して、-30~-20℃で反応フラスコにゆっくり滴下し、-30~-10℃で撹拌しながら0
.5~1.0h反応した。
工程7:反応フラスコに水酸化ナトリウム溶液を添加し(水酸化ナトリウム(0.45g)を水(2.00g)に溶解し、完全溶解となるまで撹拌した)、45~55℃に昇温し、温度を維持しながら12~14h反応させて撹拌し、反応混合液を、抽出及びシリカゲルカラムによるクロマトグラフーして目標式(I)化合物を得、収率が72%であり、純度が99%であった。
1H NMR(CDCl3,400 MHz):δ 10.15(s,1H),9.92(s,1H),9.38(s,1H),8.74(s,1H),8.65(dd,J = 6.1,2.9 Hz,1H),7.80(s,1H),7.41(dd,J = 6.3,2.8 Hz,1H),7.37 - 7.22(m,2H),6.83(s,1H),6.57 - 6.46(m,1H),6.41(dd,J = 16.8,9.8 Hz,1H),5.77(dd,J = 9.8,1.9 Hz,1H),4.02(s,3H),3.93(s,3H),2.37(s,2H),2.36(d,J =
8.7 Hz,6H) ppm。
実施例22:N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル(メチル)アミノ)-4-メトキシ-5-((4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドメタンスルホン酸塩結晶形態II-Aの製造
N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル(メチル)アミノ)-4-メトキシ-5-((4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド 800mgを丸底フラスコに添加し、0.4mLの水を丸底フラスコに添加し、152mgのメタンスルホン酸を溶解した5mLのアセトンを丸底フラスコに添加し、室温で懸濁して約3日間撹拌した後、固体を遠心分離し、50℃で1時間真空乾燥して目標生成物を得た。収率が85.0%であった。
1H NMR(CDCl3,400 MHz):δ 10.15(s,1H),9.92(s,1H),9.38(s,1H),8.74(s,1H),8.65(dd,J = 6.1,2.9 Hz,1H),7.80(s,1H),7.41(dd,J = 6.3,2.8 Hz,1H),7.37 - 7.22(m,2H),6.83(s,1H),6.57 - 6.46(m,1H),6.41(dd,J = 16.8,9.8 Hz,1H),5.77(dd,J = 9.8,1.9 Hz,1H),4.02(s,3H),3.93(s,3H),2.30(s,3H),2.37(s,2H),2.36(d,J = 8.7 Hz,6H) ppm。
検出しところ、本実施例で得られた結晶形態II-Aの粉末X線回折は、7.22°±0.2°、8.62°±0.2°、9.48°±0.2°、10.36°±0.2°、15.12°±0.2°、15.74°±0.2°、16.46°±0.2°、16.92°±0.2°、17.70°±0.2°、18.94°±0.2°、19.30°±0.2°、19.62°±0.2°、20.36°±0.2°、20.81°±0.2°、22.28°±0.2°、24.06°±0.2°、24.78°±0.2°、25.54°±0.2°、25.82°±0.2°、26.24°±0.2°にて回折角2θ値で表される特徴ピークを有する。その粉末X線回折パターン(XRPD)は、図105に示す
通りである。
検出したところ、本実施例で得られた結晶形態II-Aは、200.0℃に加熱した場合、重量損失が約0.56%であり、255.9℃に加熱してから吸熱ピークが現れ、その熱重量分析図(TGA)/示差走査熱量分析図(DSC)は、図106に示す通りである。
N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル(メチル)アミノ)-4-メトキシ-5-((4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド 800mgを丸底フラスコに添加し、0.4mLの水を丸底フラスコに添加し、152mgのメタンスルホン酸を溶解した5mLのアセトンを丸底フラスコに添加し、室温で懸濁して約3日間撹拌した後、固体を遠心分離し、50℃で1時間真空乾燥して目標生成物を得た。収率が85.0%であった。
1H NMR(CDCl3,400 MHz):δ 10.15(s,1H),9.92(s,1H),9.38(s,1H),8.74(s,1H),8.65(dd,J = 6.1,2.9 Hz,1H),7.80(s,1H),7.41(dd,J = 6.3,2.8 Hz,1H),7.37 - 7.22(m,2H),6.83(s,1H),6.57 - 6.46(m,1H),6.41(dd,J = 16.8,9.8 Hz,1H),5.77(dd,J = 9.8,1.9 Hz,1H),4.02(s,3H),3.93(s,3H),2.30(s,3H),2.37(s,2H),2.36(d,J = 8.7 Hz,6H) ppm。
検出しところ、本実施例で得られた結晶形態II-Aの粉末X線回折は、7.22°±0.2°、8.62°±0.2°、9.48°±0.2°、10.36°±0.2°、15.12°±0.2°、15.74°±0.2°、16.46°±0.2°、16.92°±0.2°、17.70°±0.2°、18.94°±0.2°、19.30°±0.2°、19.62°±0.2°、20.36°±0.2°、20.81°±0.2°、22.28°±0.2°、24.06°±0.2°、24.78°±0.2°、25.54°±0.2°、25.82°±0.2°、26.24°±0.2°にて回折角2θ値で表される特徴ピークを有する。その粉末X線回折パターン(XRPD)は、図105に示す
通りである。
検出したところ、本実施例で得られた結晶形態II-Aは、200.0℃に加熱した場合、重量損失が約0.56%であり、255.9℃に加熱してから吸熱ピークが現れ、その熱重量分析図(TGA)/示差走査熱量分析図(DSC)は、図106に示す通りである。
実施例23:N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル(メチル)アミノ)-4-メトキシ-5-((4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド塩酸塩結晶形態III-Aの製造
N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル(メチル)アミノ)-4-メトキシ-5-((4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド 800mgを丸底フラスコに添加し、132μLの濃塩酸(約37%)を溶解した5mLのエタノールを丸底フラスコに添加し、室温で懸濁して約3日間撹拌した後、固体を遠心分離し、50℃で1時間真空乾燥して目標生成物を得た。収率が79.4%であった。
1H NMR(CDCl3,400 MHz):δ 10.15(s,1H),9.92(s,1H),9.38(s,1H),8.74(s,1H),8.65(dd,J = 6.1,2.9 Hz,1H),7.80(s,1H),7.41(dd,J = 6.3,2.8 Hz,1H),7.37 - 7.22(m,2H),6.83(s,1H),6.57 - 6.46(m,1H),6.41(dd,J = 16.8,9.8 Hz,1H),5.77(dd,J = 9.8,1.9 Hz,1H),4.02(s,3H),3.93(s,3H),2.37(s,2H),2.36(d,J =
8.7 Hz,6H) ppm。
検出したところ、本実施例で得られた結晶形態III-Aの粉末X線回折は、6.55°±0.2°、10.36°±0.2°、12.28°±0.2°、13.10°±0.2°、14.08°±0.2°、14.45°±0.2°、15.98°±0.2°、17.33°±0.2°、19.07°±0.2°、19.57°±0.2°、21.15°±0.2°、21.72°±0.2°、24.30°±0.2°、24.85°±0.2°、25.87°±0.2°、33.29°±0.2°にて回折角2θ値で表される特徴ピークを有する。その粉末X線回折パターン(XRPD)は、図107に示す通りである。
検出したところ、本実施例で得られた結晶形態III-Aは、150.0℃に加熱した場合、重量損失が約1.05%であり、193.3℃に加熱してから吸熱ピークが現れ、その熱重量分析図(TGA)/示差走査熱量分析図(DSC)は、図108に示す通りである。
N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル(メチル)アミノ)-4-メトキシ-5-((4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド 800mgを丸底フラスコに添加し、132μLの濃塩酸(約37%)を溶解した5mLのエタノールを丸底フラスコに添加し、室温で懸濁して約3日間撹拌した後、固体を遠心分離し、50℃で1時間真空乾燥して目標生成物を得た。収率が79.4%であった。
1H NMR(CDCl3,400 MHz):δ 10.15(s,1H),9.92(s,1H),9.38(s,1H),8.74(s,1H),8.65(dd,J = 6.1,2.9 Hz,1H),7.80(s,1H),7.41(dd,J = 6.3,2.8 Hz,1H),7.37 - 7.22(m,2H),6.83(s,1H),6.57 - 6.46(m,1H),6.41(dd,J = 16.8,9.8 Hz,1H),5.77(dd,J = 9.8,1.9 Hz,1H),4.02(s,3H),3.93(s,3H),2.37(s,2H),2.36(d,J =
8.7 Hz,6H) ppm。
検出したところ、本実施例で得られた結晶形態III-Aの粉末X線回折は、6.55°±0.2°、10.36°±0.2°、12.28°±0.2°、13.10°±0.2°、14.08°±0.2°、14.45°±0.2°、15.98°±0.2°、17.33°±0.2°、19.07°±0.2°、19.57°±0.2°、21.15°±0.2°、21.72°±0.2°、24.30°±0.2°、24.85°±0.2°、25.87°±0.2°、33.29°±0.2°にて回折角2θ値で表される特徴ピークを有する。その粉末X線回折パターン(XRPD)は、図107に示す通りである。
検出したところ、本実施例で得られた結晶形態III-Aは、150.0℃に加熱した場合、重量損失が約1.05%であり、193.3℃に加熱してから吸熱ピークが現れ、その熱重量分析図(TGA)/示差走査熱量分析図(DSC)は、図108に示す通りである。
実施例24:N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル(メチル)アミノ)-4-メトキシ-5-((4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドマレイン酸塩結晶形態IV-Cの製造
N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル(メチル)アミノ)-4-メトキシ-5-((4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド 800mgを丸底フラスコに添加し、0.4mLの水を丸底フラスコに添加し、184mgのマレイン酸を溶解した5mLのエタノールを丸底フラスコに添加し、室温で懸濁して約3日間撹拌した後、固体を遠心分離し、50℃で1時間真空乾燥して目標生成物を得た。収率が83.8%であった。
1H NMR(CDCl3,400 MHz):δ 10.15(s,1H),9.92(s,1H),9.38(s,1H),8.74(s,1H),8.65(dd,J = 6.1,2.9 Hz,1H),7.80(s,1H),7.41(dd,J = 6.3,2.8 Hz,1H),7.37 - 7.22(m,2H),6.83(s,1H),6.57 - 6.46(m,1H),6.41(dd,J = 16.8,9.8 Hz,1H),6.02(s,2H),5.77(dd,J = 9.8,1.9
Hz,1H),4.02(s,3H),3.93(s,3H),2.37(s,2H),2.36(d,J = 8.7 Hz,6H) ppm。
検出したところ、本実施例で得られた結晶形態IV-Cの粉末X線回折は、6.47°±0.2°、8.44°±0.2°、9.15°±0.2°、10.63°±0.2°、12.70°±0.2°、15.48°±0.2°、16.42°±0.2°、17.00°±0.2°、18.19°±0.2°、20.71°±0.2°、22.43°±0.2°、25.76°±0.2°、28.70°±0.2°、31.39°±0.2°にて回折角2θ値で表される特徴ピークを有する。その粉末X線回折パターン(XRPD)は、図109に示す通りである。
検出したところ、本実施例で得られた結晶形態IV-Cは、220.0℃に加熱した場合、重量損失が約1.96%であり、255.5℃に加熱してから吸熱ピークが現れ、その熱重量分析図(TGA)/示差走査熱量分析図(DSC)は図110に示す通りである。
N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル(メチル)アミノ)-4-メトキシ-5-((4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド 800mgを丸底フラスコに添加し、0.4mLの水を丸底フラスコに添加し、184mgのマレイン酸を溶解した5mLのエタノールを丸底フラスコに添加し、室温で懸濁して約3日間撹拌した後、固体を遠心分離し、50℃で1時間真空乾燥して目標生成物を得た。収率が83.8%であった。
1H NMR(CDCl3,400 MHz):δ 10.15(s,1H),9.92(s,1H),9.38(s,1H),8.74(s,1H),8.65(dd,J = 6.1,2.9 Hz,1H),7.80(s,1H),7.41(dd,J = 6.3,2.8 Hz,1H),7.37 - 7.22(m,2H),6.83(s,1H),6.57 - 6.46(m,1H),6.41(dd,J = 16.8,9.8 Hz,1H),6.02(s,2H),5.77(dd,J = 9.8,1.9
Hz,1H),4.02(s,3H),3.93(s,3H),2.37(s,2H),2.36(d,J = 8.7 Hz,6H) ppm。
検出したところ、本実施例で得られた結晶形態IV-Cの粉末X線回折は、6.47°±0.2°、8.44°±0.2°、9.15°±0.2°、10.63°±0.2°、12.70°±0.2°、15.48°±0.2°、16.42°±0.2°、17.00°±0.2°、18.19°±0.2°、20.71°±0.2°、22.43°±0.2°、25.76°±0.2°、28.70°±0.2°、31.39°±0.2°にて回折角2θ値で表される特徴ピークを有する。その粉末X線回折パターン(XRPD)は、図109に示す通りである。
検出したところ、本実施例で得られた結晶形態IV-Cは、220.0℃に加熱した場合、重量損失が約1.96%であり、255.5℃に加熱してから吸熱ピークが現れ、その熱重量分析図(TGA)/示差走査熱量分析図(DSC)は図110に示す通りである。
測定実施例1:オスHan-Wisterラット薬物吸収試験
静脈投与:健康オスHan-Wisterラット合計3匹、体重250~350g、北京維通利華試験動物技術有限公司により提供される。それぞれ下記の表1に示す用量(遊離塩基で計算)で上記実施例1の化合物を静脈投与し、投与前及び投与後15min、0.5h、1.0h、2.0h、4.0h、8.0h、12h及び24hで頸静脈穿刺により0.05mLの血を採集し、分離して血漿を作製し、液体クロマトグラフィ-質量分析法(LC-MS)で血漿中の薬物の濃度を測定し、薬物濃度-時間グラフを得た。
主な薬物動態学的なパラメータを下記の表1に示す。
静脈投与:健康オスHan-Wisterラット合計3匹、体重250~350g、北京維通利華試験動物技術有限公司により提供される。それぞれ下記の表1に示す用量(遊離塩基で計算)で上記実施例1の化合物を静脈投与し、投与前及び投与後15min、0.5h、1.0h、2.0h、4.0h、8.0h、12h及び24hで頸静脈穿刺により0.05mLの血を採集し、分離して血漿を作製し、液体クロマトグラフィ-質量分析法(LC-MS)で血漿中の薬物の濃度を測定し、薬物濃度-時間グラフを得た。
主な薬物動態学的なパラメータを下記の表1に示す。
胃内投与:健康オスHan-Wisterラット合計12匹、体重250~350g、北京維通利華試験動物技術有限公司により提供され、ランダムに4つの群に分ける。それぞれ下記の表2に示す用量(遊離塩基で計算)で上記実施例1、実施例2、実施例3及び実施例4の化合物を胃内投与し、投与前及び投与後15min、0.5h、1.0h、2.0h、4.0h、8.0h、12h及び24hで頸静脈穿刺により0.05mLの血を採集し、分離して血漿を作製し、液体クロマトグラフィ-質量分析法(LC-MS)で血漿中の薬物の濃度を測定し、薬物濃度-時間グラフを得た。
主な薬物動態学的なパラメータを下記の表2に示す。
主な薬物動態学的なパラメータを下記の表2に示す。
結論:式(I)化合物のメタンスルホン酸塩結晶形態II-A、式(I)化合物の塩酸塩結晶形態III-A、式(I)化合物のマレイン酸塩結晶形態IV-Cの生物学的利用能は、実施例1の式(I)化合物の生物学的利用能より明らかに優れている。
測定実施例2:溶解度試験
実施例1の式(I)化合物、式(I)化合物のメタンスルホン酸塩結晶形態II-A、式(I)化合物の塩酸塩結晶形態III-A、および式(I)化合物のマレイン酸塩結晶形態IV-Cの、水、SGF、FaSSIF及びFeSSIFにおける動的溶解度を考察した(点を取る時間0.5、1、2、4および24時間)。
測定方法:10mg/mLの仕込み濃度に従って、約50mgの試料を秤取して5mLの相応する媒体に添加し、-25rpmの回転速度で室温条件下で試料を回転溶解し、それぞれ0.5、1、2、4および24時間回転させた後、それぞれ1mLの試料を取り、室温で12000rpmで2分間遠心し、上清液を溶解度の検出に用いる。
溶解度(mg/mL)の結果を下記の表3に示す。
実施例1の式(I)化合物、式(I)化合物のメタンスルホン酸塩結晶形態II-A、式(I)化合物の塩酸塩結晶形態III-A、および式(I)化合物のマレイン酸塩結晶形態IV-Cの、水、SGF、FaSSIF及びFeSSIFにおける動的溶解度を考察した(点を取る時間0.5、1、2、4および24時間)。
測定方法:10mg/mLの仕込み濃度に従って、約50mgの試料を秤取して5mLの相応する媒体に添加し、-25rpmの回転速度で室温条件下で試料を回転溶解し、それぞれ0.5、1、2、4および24時間回転させた後、それぞれ1mLの試料を取り、室温で12000rpmで2分間遠心し、上清液を溶解度の検出に用いる。
溶解度(mg/mL)の結果を下記の表3に示す。
結論:式(I)化合物のメタンスルホン酸塩結晶形態II-A、式(I)化合物の塩酸塩結晶形態III-A、および式(I)化合物のマレイン酸塩結晶形態IV-Cは、水、SGF、FaSSIF及びFeSSIFにおいていずれも高い動的溶解度(>4.0mg/mL)を有し、式(I)化合物(遊離塩基)の相応する溶媒における動的溶解度(Dynamic Solubility)より明らかに優れている。
式(I)化合物のメタンスルホン酸塩は、塩形成及び結晶化の2つの面で驚くべき及び意外な技術効果を取得したので、更なる薬物開発に適する。
上記の発明は、理解の明瞭化のために図示及び例示により詳しく説明されているが、本発明の範囲は、これらの記載及び実施例により制限されるものではないと理解され得る。
Claims (10)
- 結晶形態II-Aである請求項1に記載の式(I)化合物のメタンスルホン酸塩結晶形態であって、
前記結晶形態II-Aは、少なくとも、2θ°:15.12°±0.2°、22.28°±0.2°、25.82°±0.2°にて表される特徴ピークを有する粉末X線回折パターンを示すことを特徴とする、請求項1に記載の式(I)化合物のメタンスルホン酸塩結晶形態。 - 結晶形態III-Aである請求項3に記載の式(I)化合物の塩酸塩結晶形態であって、
前記結晶形態III-Aは、少なくとも、2θ°:24.85°±0.2°、14.08°±0.2°、14.45°±0.2°にて表される特徴ピークを有する粉末X線回折パターンを示すことを特徴とする、請求項3に記載の式(I)化合物の塩酸塩結晶形態。 - 結晶形態IV-Cである請求項5に記載の式(I)化合物のマレイン酸塩結晶形態であって、
前記結晶形態IV-Cは、少なくとも、2θ°:20.71°±0.2°、25.76°±0.2°、17.00°±0.2°にて表される特徴ピークを有する粉末X線回折パターンを示すことを特徴とする請求項5に記載の式(I)化合物のマレイン酸塩結晶形態
。 - 請求項1~6のいずれか1項に記載の結晶形態と、薬学的に許容される担体と、を含む医薬組成物。
- 請求項1~6のいずれか1項に記載の結晶形態又は請求項4に記載の医薬組成物を患者に投与することを含む、EGFRエクソン20挿入変異型非小細胞肺癌(NSCLC)の治療方法。
- 請求項1~6のいずれか1項に記載の結晶形態の、EGFRエクソン20挿入変異型非小細胞肺癌(NSCLC)を治療する薬物の製造への使用。
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