WO2021259316A1 - 化合物的结晶形式 - Google Patents

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acid
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朱程刚
杨铉
张朝春
徐良亮
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深圳福沃药业有限公司
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Definitions

  • the present invention relates to the crystalline form of the methanesulfonate salt, the crystalline form of the hydrochloride salt and the crystalline form of the maleate salt of the compound of the following formula (I):
  • the application also relates to a method for treating non-small cell lung cancer (NSCLC) with EGFR exon 20 insertion mutation using the crystalline form.
  • NSCLC non-small cell lung cancer
  • This application also relates to the synthetic route of the compound of formula (I).
  • EGFR is known to be a transmembrane protein tyrosine kinase member of the erbB receptor family.
  • the homodimerization and/or heterodimerization of the erbB receptor leads to the phosphorylation of certain tyrosine residues in the intracellular domain and activates various intracellular signal transduction pathways involved in cell proliferation and survival.
  • the dysregulation of erbB family signal transduction can lead to cell proliferation, invasion, metastasis and angiogenesis, and has been reported in cancers such as lung cancer, head and neck cancer and breast cancer. Therefore, as targets for the development of anti-cancer drugs, many drugs that target EGFR are currently in clinical applications.
  • Chinese patent CN105461695B discloses a compound of formula (I), which has multiple basic centers.
  • the compound's inhibitory activity against EGFR activating mutations (such as exon 19 deletion activating mutation, L858R activating mutation, T790M resistance mutation and exon 20 insertion mutation) was significantly higher than that of wild-type EGFR (WT EGFR). Therefore, it has higher selectivity and safety, and lower toxic and side effects.
  • salt formation studies are carried out on active organic basic compounds.
  • those skilled in the art cannot predict which acids a specific organic basic compound can form a stable salt with, nor can it predict whether a specific organic basic compound or its acid addition salt is more suitable for further drug development, let alone Said which salt formed has better chemical stability, physical stability or solubility, let alone which salt has these better properties at the same time.
  • an organic basic compound has multiple basic centers, those skilled in the art cannot predict whether the salt formed with a specific acid in various equivalent ratios will have the same or different properties. Needless to say, which equivalent ratio of organic basic compound and acid is more suitable for further drug development.
  • the screened salts are usually further studied for crystallization. This is because in addition to the properties brought about by salt formation, crystallization is likely to give the salt additional properties It is more suitable for further drug development, such as better stability, processability and druggability.
  • crystallization is more suitable for further drug development, such as better stability, processability and druggability.
  • general guidance on crystallization in the prior art such general guidance cannot enable those skilled in the art to reasonably judge the specific salt formed by a specific organic basic compound and a specific acid. Whether a specific crystalline form is formed, not to mention whether such a specific crystalline form has additional properties that are more suitable for further drug development.
  • the purpose of this application is to seek for salts of compounds of formula (I) suitable for further drug development.
  • this application aims to seek a salt with properties suitable for further drug development, which has a reasonable salt-forming equivalent ratio, better chemical stability, better physical stability and/or better solubility.
  • This application also aims to further seek a crystalline form of the salt of the compound of formula (I) that is suitable for further drug development based on the salt of the compound of formula (I) that has been screened out.
  • this application relates to the salt formed by the compound of the following formula (I) and an acid:
  • the acid is selected from hydrochloric acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, ethanesulfonic acid, maleic acid, hydrobromic acid, citric acid, L-tartaric acid and p-toluenesulfonic acid.
  • the present application relates to the crystalline form of the methanesulfonate salt of the compound of formula (I), the crystalline form of the hydrochloride salt of the compound of formula (I), and the crystalline form of the maleate salt of the compound of formula (I) form.
  • the crystalline form of the mesylate salt of the compound (I) is crystal form II-A, characterized in that the crystal form II-A has at least 2 ⁇ ° of: 15.12° ⁇ 0.2°, 22.28° X-ray powder diffraction pattern of characteristic peaks represented by ⁇ 0.2° and 25.82° ⁇ 0.2°.
  • the crystalline form of the hydrochloride salt of the compound of formula (I) is crystalline form III-A, characterized in that the crystalline form III-A has at least 2 ⁇ ° of: 24.85° ⁇ 0.2°, 14.08° X-ray powder diffraction pattern of characteristic peaks represented by ⁇ 0.2° and 14.45° ⁇ 0.2°.
  • the crystalline form of the maleate salt of the compound of formula (I) is crystalline form IV-C, characterized in that the crystalline form IV-C has at least 2 ⁇ ° of 20.71° ⁇ 0.2°, 25.76
  • this application relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the salt or crystalline form of the present invention, which comprises the salt or crystalline form of the present invention and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the present application relates to a method for treating non-small cell lung cancer (NSCLC) with EGFR exon 20 insertion mutation, which comprises administering the salt or crystal form according to the present invention to a patient.
  • NSCLC non-small cell lung cancer
  • this application relates to the use of the salt or crystalline form of the present invention in the preparation of a medicament for the treatment of non-small cell lung cancer (NSCLC) with EGFR exon 20 insertion mutation.
  • NSCLC non-small cell lung cancer
  • Figure 1 XRPD spectrum of amorphous free base (sample number: Y11526-45-RV-FWD1509-AF-SU12).
  • Figure 2 DSC spectrum of amorphous free base (sample number: Y11526-45-RV-FWD1509-AF-SU12).
  • FIG. 3 TGA spectrum of amorphous free base (sample number: Y11526-45-RV-FWD1509-AF-SU12).
  • Figure 4 1 H-NMR spectrum of an amorphous free base (sample number: Y11526-45-RV-FWD1509-AF-SU12).
  • FIG. 5 PLM spectrum of amorphous free base (sample number: Y11526-45-RV-FWD1509-AF-SU12).
  • FIG. 6 XRPD spectrum of amorphous 1 equivalent hydrochloride (sample number: Y11526-42-SU11-methanol-dichloromethane).
  • FIG. 7 DSC spectrum of amorphous 1 equivalent hydrochloride (sample number: Y11526-42-SU11-methanol-dichloromethane).
  • FIG. 8 TGA spectrum of amorphous 1 equivalent hydrochloride (sample number: Y11526-42-SU11-methanol-dichloromethane).
  • Figure 9 1 H-NMR spectrum of amorphous 1 equivalent hydrochloride (sample number: Y11526-42-SU11-methanol-dichloromethane).
  • Figure 10 PLM photograph of amorphous 1 equivalent hydrochloride (sample number: Y11526-42-SU11-methanol-dichloromethane).
  • Figure 11 XRPD spectrum of amorphous 2 equivalent hydrochloride (sample number: Y11526-28-SU5-methanol-dichloromethane).
  • Figure 12 DSC spectrum of amorphous 2 equivalent hydrochloride (sample number: Y11526-28-SU5-methanol-dichloromethane).
  • FIG. 13 TGA spectrum of amorphous 2 equivalent hydrochloride (sample number: Y11526-28-SU5-methanol-dichloromethane).
  • Figure 14 1 H-NMR spectrum of amorphous 2 equivalent hydrochloride (sample number: Y11526-28-SU5-methanol-dichloromethane).
  • Figure 15 PLM photograph of amorphous 2 equivalent hydrochloride (sample number: Y11526-28-SU5-methanol-dichloromethane).
  • Figure 16 XRPD spectrum of amorphous 1 equivalent methanesulfonate (sample number: Y11526-42-SU10-methanol-dichloromethane).
  • Figure 17 DSC spectrum of amorphous 1 equivalent methanesulfonate (sample number: Y11526-42-SU10-methanol-dichloromethane).
  • Figure 18 TGA spectrum of amorphous 1 equivalent methanesulfonate (sample number: Y11526-42-SU10-methanol-dichloromethane).
  • Figure 19 1 H-NMR spectrum of amorphous 1 equivalent methanesulfonate (sample number: Y11526-42-SU10-methanol-dichloromethane).
  • Figure 20 PLM photograph of amorphous 1 equivalent methanesulfonate (sample number: Y11526-42-SU10-methanol-dichloromethane).
  • Figure 21 XRPD spectrum of amorphous 2 equivalent methanesulfonate (sample number: Y11526-28-SU4-methanol-dichloromethane).
  • Figure 22 DSC spectrum of amorphous 2 equivalent methanesulfonate (sample number: Y11526-28-SU4-methanol-dichloromethane).
  • Figure 23 TGA spectrum of amorphous 2 equivalent methanesulfonate (sample number: Y11526-28-SU4-methanol-dichloromethane).
  • Figure 24 1 H-NMR spectrum of amorphous 2 equivalent methanesulfonate (sample number: Y11526-28-SU4-methanol-dichloromethane).
  • Figure 25 PLM photograph of amorphous 2 equivalent methanesulfonate (sample number: Y11526-28-SU4-methanol-dichloromethane).
  • Figure 26 XRPD spectrum of amorphous 1 equivalent benzenesulfonate (sample number: Y11526-42-SU9-methanol-dichloromethane).
  • Figure 27 DSC spectrum of amorphous 1 equivalent benzenesulfonate (sample number: Y11526-42-SU9-methanol-dichloromethane).
  • Figure 28 TGA spectrum of amorphous 1 equivalent benzenesulfonate (sample number: Y11526-42-SU9-methanol-dichloromethane).
  • Figure 29 1 H-NMR spectrum of amorphous 1 equivalent benzenesulfonate (sample number: Y11526-42-SU9-methanol-dichloromethane).
  • Figure 30 PLM photograph of amorphous 1 equivalent benzenesulfonate (sample number: Y11526-42-SU9-methanol-dichloromethane).
  • Figure 31 XRPD spectrum of amorphous 2 equivalent benzenesulfonate (sample number: Y11526-30-SU1-water).
  • Figure 32 DSC spectrum of amorphous 2 equivalent benzenesulfonate (sample number: Y11526-30-SU1-water).
  • Figure 33 TGA spectrum of amorphous 2 equivalent benzenesulfonate (sample number: Y11526-30-SU1-water).
  • Figure 34 1 H-NMR spectrum of amorphous 2 equivalent benzenesulfonate (sample number: Y11526-30-SU1-water).
  • Figure 35 PLM photograph of amorphous 2 equivalent benzenesulfonate (sample number: Y11526-30-SU1-water).
  • Figure 36 XRPD spectrum of amorphous 1 equivalent ethanesulfonate (sample number: Y11526-28-SU7-methanol-dichloromethane).
  • Figure 37 DSC spectrum of amorphous 1 equivalent ethanesulfonate (sample number: Y11526-28-SU7-methanol-dichloromethane).
  • Figure 38 TGA spectrum of amorphous 1 equivalent ethanesulfonate (sample number: Y11526-28-SU7-methanol-dichloromethane).
  • Figure 40 PLM photograph of amorphous 1 equivalent ethanesulfonate (sample number: Y11526-28-SU7-methanol-dichloromethane).
  • Figure 41 XRPD spectrum of amorphous 1 equivalent maleate (sample number: Y11526-30-SU2-water).
  • Figure 42 DSC spectrum of amorphous 1 equivalent maleate (sample number: Y11526-30-SU2-water).
  • Figure 43 TGA spectrum of amorphous 1 equivalent maleate (sample number: Y11526-30-SU2-water).
  • Figure 44 1 H-NMR spectrum of amorphous 1 equivalent maleate (sample number: Y11526-30-SU2-water).
  • Figure 45 PLM photograph of amorphous 1 equivalent maleate (sample number: Y11526-30-SU2-water).
  • Figure 47 DSC spectrum of crystalline 1 equivalent hydrobromide (sample number: Y11526-33-SU8-methanol-dichloromethane).
  • Figure 48 TGA spectrum of 1 equivalent of crystalline hydrobromide (sample number: Y11526-33-SU8-methanol-dichloromethane).
  • Figure 49 1 H-NMR spectrum of crystalline 1 equivalent hydrobromide (sample number: Y11526-33-SU8-methanol-dichloromethane).
  • Figure 50 PLM photograph of crystalline 1 equivalent hydrobromide (sample number: Y11526-33-SU8-methanol-dichloromethane).
  • Figure 51 XRPD spectrum of amorphous nitrate (sample number: Y11526-18-RV7-methanol-dichloromethane).
  • Figure 52 1 H-NMR spectrum of amorphous nitrate (sample number: Y11526-18-RV7-methanol-dichloromethane).
  • Figure 53 XRPD spectrum of amorphous sulfate (sample number: Y11526-15-RV3-methanol-acetonitrile).
  • Figure 54 DSC spectrum of amorphous sulfate (sample number: Y11526-15-RV3-methanol-acetonitrile).
  • Figure 55 TGA spectrum of amorphous sulfate (sample number: Y11526-15-RV3-methanol-acetonitrile).
  • Figure 56 1 H-NMR spectrum of amorphous sulfate (sample number: Y11526-15-RV3-methanol-acetonitrile).
  • Figure 58 XRPD spectrum of amorphous 2 equivalent p-toluenesulfonate (sample number: Y11526-23-FD11-water).
  • Figure 60 TGA spectrum of amorphous 2 equivalent p-toluenesulfonate (sample number: Y11526-23-FD11-water).
  • Figure 61 1 H-NMR spectrum of amorphous 2 equivalent p-toluenesulfonate (sample number: Y11526-23-FD11-water).
  • Figure 62 PLM photograph of amorphous 2 equivalent p-toluenesulfonate (sample number: Y11526-23-FD11-water).
  • Figure 63 Photograph of amorphous 2 equivalent p-toluenesulfonate (sample number: Y11526-23-FD11-water).
  • Figure 64 XRPD spectrum of amorphous sulfosalicylate (sample number: Y11526-25-FD13-1,4-dioxane).
  • Figure 65 DSC spectrum of amorphous sulfosalicylate (sample number: Y11526-25-FD13-1,4-dioxane).
  • Figure 66 TGA spectrum of amorphous sulfosalicylate (sample number: Y11526-25-FD13-1,4-dioxane).
  • Figure 67 1 H-NMR spectrum of amorphous sulfosalicylate (sample number: Y11526-25-FD13-1,4-dioxane).
  • Figure 68 PLM photograph of amorphous sulfosalicylate (sample number: Y11526-25-FD13-1,4-dioxane).
  • Figure 70 DSC spectrum of amorphous sulfosalicylate (sample number: Y11526-25-FD12-1,4-dioxane).
  • Figure 71 TGA spectrum of amorphous sulfosalicylate (sample number: Y11526-25-FD12-1,4-dioxane).
  • Figure 72 1 H-NMR spectrum of amorphous sulfosalicylate (sample number: Y11526-25-FD12-1,4-dioxane).
  • Figure 73 PLM photograph of amorphous sulfosalicylate (sample number: Y11526-25-FD12-1,4-dioxane).
  • Figure 74 XRPD pattern of amorphous L-malate (sample number: Y11526-17-RV6-methanol-dichloromethane).
  • Figure 75 DSC spectrum of amorphous L-malate (sample number: Y11526-17-RV6-methanol-dichloromethane).
  • Figure 76 TGA spectrum of amorphous L-malate (sample number: Y11526-17-RV6-methanol-dichloromethane).
  • Figure 77 1 H-NMR spectrum of amorphous L-malate (sample number: Y11526-17-RV6-methanol-dichloromethane).
  • Figure 78 PLM photograph of amorphous L-malate (sample number: Y11526-17-RV6-methanol-dichloromethane).
  • Figure 79 XRPD spectrum of amorphous 1 equivalent citrate (sample number: Y11526-10-FD6-1,4-dioxane).
  • Figure 81 TGA spectrum of amorphous 1 equivalent citrate (sample number: Y11526-10-FD6-1,4-dioxane).
  • Figure 82 1 H-NMR spectrum of amorphous 1 equivalent citrate (sample number: Y11526-10-FD6-1,4-dioxane).
  • Figure 83 PLM photograph of amorphous 1 equivalent citrate (sample number: Y11526-10-FD6-1,4-dioxane).
  • Figure 84 XRPD spectrum of amorphous 1 equivalent L-tartrate (sample number: Y11526-10-FD7-1,4-dioxane).
  • Figure 87 1 H-NMR spectrum of amorphous 1 equivalent L-tartrate (sample number: Y11526-10-FD7-1,4-dioxane).
  • Figure 89 XRPD overlay of amorphous free base in solid storage stability experiment, from top to bottom, the first trace is the XRPD of the control crystalline free base, and the second trace is in experiment BS2 The XRPD of the obtained solid, the third trace is the XRPD of the solid obtained in experiment BS1, and the fourth trace is the XRPD of the original solid.
  • Figure 93 XRPD overlay of amorphous 1 equivalent mesylate in solid storage stability experiment, where the upper trace is the XRPD of the solid obtained in experiment BS2, and the middle trace is the XRPD of the solid obtained in experiment BS1. The bottom trace is the original solid XRPD.
  • Figure 94 XRPD overlay of amorphous 2 equivalent mesylate in the solid storage stability experiment, where the upper trace is the XRPD of the solid obtained in experiment BS2, and the middle trace is the XRPD of the solid obtained in experiment BS1. The bottom trace is the original solid XRPD.
  • Figure 97 A photograph of an amorphous 2 equivalent benzene sulfonate salt in a solid storage stability experiment. The left picture is a picture of the original solid, and the right picture is a picture of the solid obtained in experiment BS1.
  • Figure 98 XRPD overlay of amorphous 2 equivalent benzenesulfonate in the solid storage stability experiment, where the upper trace is the XRPD of the solid obtained in experiment BS2, and the lower trace is the XRPD of the original solid.
  • Figure 100 XRPD overlay of amorphous 1 equivalent ethanesulfonate in the solid storage stability experiment, where the upper trace is the XRPD of the solid obtained in experiment BS2, and the lower trace is the XRPD of the original solid.
  • Figure 101 XRPD overlay of amorphous 1 equivalent maleate in the solid storage stability experiment, where the upper trace is the XRPD of the solid obtained in experiment BS2, and the middle trace is the XRPD of the solid obtained in experiment BS1. The bottom trace is the original solid XRPD.
  • Figure 102 A photograph of an amorphous 1 equivalent maleate salt in a solid storage stability experiment. The left picture is a picture of the original solid, and the right picture is a picture of the solid obtained in experiment BS1.
  • Figure 103 XRPD overlay of crystalline 1 equivalent hydrobromide in the solid storage stability experiment, where the upper trace is the XRPD of the solid obtained in experiment BS2, and the middle trace is the XRPD of the solid obtained in experiment BS1. The bottom trace is the original solid XRPD.
  • Figure 104 XRPD spectrum of the solid obtained in the 2-hour solid solubility experiment of 1 equivalent of crystalline hydrobromide, where the upper trace is the XRPD of the solid obtained in the 2-hour solid solubility experiment, and the lower trace is the XRPD of the original solid .
  • Figure 106 Thermogravimetric analysis (TGA)/differential scanning thermal analysis (DSC) of the crystalline form II-A of the mesylate salt.
  • Figure 107 X-ray powder diffraction pattern of the crystalline form III-A of the hydrochloride salt.
  • Figure 108 Thermogravimetric analysis (TGA)/differential scanning thermal analysis (DSC) of the crystalline form III-A of the hydrochloride.
  • Figure 109 X-ray powder diffraction pattern of crystalline form IV-C of the maleate salt.
  • Figure 110 Thermogravimetric analysis (TGA)/differential scanning thermal analysis (DSC) of the crystalline form IV-C of the maleate salt.
  • the acid is selected from hydrochloric acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, ethanesulfonic acid, maleic acid, hydrobromic acid, citric acid, L-tartaric acid and p-toluenesulfonic acid.
  • the acid is selected from hydrochloric acid, methanesulfonic acid and maleic acid. More preferably, the equivalent ratio of the compound of formula (I) to the acid is 1:1 or 1:2. It is further preferred that the acid is methanesulfonic acid. It is further preferred that the equivalent ratio of the compound of formula (I) to the acid is 1:1.
  • Hydrochloric acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, ethanesulfonic acid, maleic acid, hydrobromic acid, citric acid and L-tartaric acid can make the resulting salt have a 1:1 compound of formula (I): acid stoichiometric ratio
  • the corresponding salts are hereinafter referred to as 1 equivalent hydrochloride, 1 equivalent methanesulfonate, 1 equivalent benzenesulfonate, 1 equivalent ethanesulfonate, 1 equivalent maleate, 1 equivalent hydrobromide, 1
  • the equivalent of citrate and 1 equivalent of L-tartrate) however, sulfosalicylic acid and L-malic acid cannot make the resulting salt have a 1:1 compound of formula (I): acid stoichiometric ratio.
  • Hydrochloric acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid can make the resulting salt have a 1:2 compound of formula (I): acid stoichiometric ratio (the corresponding salt is hereinafter referred to as 2 equivalent hydrochloride, respectively) 2 equivalents of methanesulfonate, 2 equivalents of benzenesulfonate and 2 equivalents of p-toluenesulfonate), but nitric acid, sulfuric acid and sulfosalicylic acid cannot make the resulting salt have a 1:2 compound of formula (I): Acid stoichiometric ratio.
  • the salt obtained as above includes 1 equivalent of hydrochloride, 1 equivalent of methanesulfonate, 1 equivalent of benzenesulfonate, 1 equivalent of ethanesulfonate, 1 equivalent of maleate, and 1 equivalent of hydrobromide. , 1 equivalent of citrate, 1 equivalent of L-tartrate, 2 equivalents of hydrochloride, 2 equivalents of methanesulfonate, 2 equivalents of benzenesulfonate and 2 equivalents of p-toluenesulfonate, and those that do not have a reasonable salt-forming equivalent ratio Sulfosalicylate, L-malate, nitrate and sulfate.
  • the salt obtained as above includes amorphous 1 equivalent hydrochloride, amorphous 1 equivalent methanesulfonate, amorphous 1 equivalent benzenesulfonate, amorphous 1 equivalent ethanesulfonate, and amorphous 1 equivalent maleate.
  • Crystalline 1 equivalent hydrobromide amorphous 1 equivalent citrate, amorphous 1 equivalent L-tartrate, amorphous 2 equivalent hydrochloride, amorphous 2 equivalent methanesulfonate, amorphous 2 equivalent benzenesulfonic acid Salt and amorphous 2-equivalent p-toluenesulfonate and amorphous sulfosalicylate, amorphous L-malate, amorphous nitrate and amorphous sulfate that do not have a reasonable salt-forming equivalent ratio.
  • the chemical stability and physical stability of the salt at the end of preparation include:
  • the chemical stability of the salt at the end of the preparation that is, the purity of the salt obtained at the end of the preparation does not significantly decrease compared with the purity of the free base used to prepare the salt;
  • the physical stability of the salt at the end of the preparation that is, the salt does not immediately undergo crystal transformation, moisture absorption, and/or color change at the end of the preparation.
  • citrate 1 equivalent of citrate, 1 equivalent of L-tartrate, nitrate and L-malate are chemically unstable at the end of preparation;
  • the salt that has a reasonable salt-forming equivalent ratio and is chemically and physically stable at the end of the preparation includes 1 equivalent hydrochloride, 2 equivalent hydrochloride, 1 equivalent methanesulfonate, 2 equivalent methanesulfonate, 1 equivalent of benzenesulfonate, 2 equivalents of benzenesulfonate, 1 equivalent of ethanesulfonate, 1 equivalent of maleate, and 1 equivalent of hydrobromide.
  • the chemical and physical stability of salt after storage include:
  • the chemical stability of the salt after storage that is, the purity of the salt after storage is not significantly reduced compared with the purity of the salt before storage;
  • the salt that has a reasonable salt-forming equivalent ratio and is chemically and physically stable at the end of the preparation includes 1 equivalent hydrochloride, 2 equivalent hydrochloride, 1 equivalent methanesulfonate, 2 equivalent methanesulfonate, 1 equivalent of benzenesulfonate, 2 equivalents of benzenesulfonate, 1 equivalent of ethanesulfonate, 1 equivalent of maleate, and 1 equivalent of hydrobromide. Whether these salts have better solubility is also crucial for drug development. Different salts have different solubility, which shows that what kind of solubility a certain salt has is unpredictable. specifically:
  • this application relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the salt of the present invention, which comprises the salt of the present invention and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the present application relates to a method for treating non-small cell lung cancer (NSCLC) with EGFR exon 20 insertion mutation, which comprises administering the salt according to the present invention to a patient.
  • NSCLC non-small cell lung cancer
  • the present application relates to the use of the salt of the present invention in the preparation of a medicament for treating non-small cell lung cancer (NSCLC) with insertion mutation of EGFR exon 20.
  • NSCLC non-small cell lung cancer
  • the compounds of formula (I) are therefore After the above-mentioned salt formation research and screening, some of the prepared salts were studied for crystallization. After conducting crystallization studies on the prepared salt, the inventor of the present application found that the methanesulfonate, hydrochloride and maleate of the compound of formula (I) can form crystals, and obtained the crystalline form of the salt And it was found that the crystalline forms of the methanesulfonate, hydrochloride and maleate of the compound of formula (I) have improved bioavailability and increased dynamic solubility.
  • the above-mentioned crystal form II-A is characterized in that the crystal form II-A also has at least 2 ⁇ °: 19.62° ⁇ 0.2°, 26.24° ⁇ 0.2° one to all of the characteristic peaks represented by X-ray powder diffraction picture.
  • the above-mentioned crystal form II-A is characterized in that the powder X-ray diffraction pattern has a diffraction angle 2 ⁇ value of 7.22° ⁇ 0.2°, 8.62° ⁇ 0.2°, 9.48° ⁇ 0.2°, 10.36° ⁇ 0.2°, 15.12 ° ⁇ 0.2°, 15.74° ⁇ 0.2°, 16.46° ⁇ 0.2°, 16.92° ⁇ 0.2°, 17.70° ⁇ 0.2°, 18.94° ⁇ 0.2°, 19.30° ⁇ 0.2°, 19.62° ⁇ 0.2°, 20.36° ⁇ There are characteristic peaks at 0.2°, 20.81° ⁇ 0.2°, 22.28° ⁇ 0.2°, 24.06° ⁇ 0.2°, 24.78° ⁇ 0.2°, 25.54° ⁇ 0.2°, 25.82° ⁇ 0.2°, 26.24° ⁇ 0.2°.
  • the above-mentioned crystal form II-A is characterized in that the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form II-A is basically as shown in FIG. 105.
  • the above-mentioned crystalline form II-A is characterized in that the crystalline form II-A starts to appear an endothermic peak when heated to 255.9°C.
  • thermogravimetric analysis chart TGA
  • DSC differential scanning thermal analysis spectrogram
  • the above-mentioned crystalline form II-A is characterized in that the molar ratio of the compound of formula (I) to methanesulfonic acid is 1:1.
  • the present invention provides a method for preparing the crystalline form II-A of the methanesulfonate salt of the compound of formula (I), including:
  • the first solvent is water, ketone, cyclic ether or nitrile solvent or their mixed solvent
  • the second solvent is water, ketone, cyclic ether or nitrile solvent or their mixed solvent.
  • the first solvent is water, ketone, cyclic ether or nitrile solvent or their mixed solvent
  • the second solvent is ketone, cyclic ether or nitrile solvent, or water and ketone, cyclic ether or nitrile Solvent-like mixed solvents.
  • the ketone solvent includes but is not limited to acetone
  • the cyclic ether solvent includes but is not limited to tetrahydrofuran or 1,4-dioxane
  • the nitrile solvent includes but is not limited to acetonitrile
  • the mixed solvent of the ketone, cyclic ether or nitrile solvent and water wherein the volume ratio of the ketone, cyclic ether or nitrile solvent to water is 5:1-25:1, and further, the ketone, cyclic ether Or the volume ratio of nitrile solvent to water is 9:1-15:1.
  • the first solvent is water, ketone, cyclic ether or nitrile solvent or their mixed solvent
  • the second solvent is water, ketone, cyclic ether or nitrile solvent or their mixed solvent.
  • the first solvent is water, ketone, cyclic ether or nitrile solvent or their mixed solvent
  • the second solvent is ketone, cyclic ether or nitrile solvent, or water and ketone, cyclic ether or nitrile Solvent-like mixed solvents.
  • the ketone solvent includes but is not limited to acetone
  • the cyclic ether solvent includes but is not limited to tetrahydrofuran or 1,4-dioxane
  • the nitrile solvent includes but is not limited to acetonitrile
  • the above-mentioned crystal form III-A is characterized in that the crystal form III-A also has at least an X-ray powder diffraction pattern of characteristic peaks represented by at least 2 ⁇ ° of 25.87° ⁇ 0.2, 6.55° ⁇ 0.2° to all of the characteristic peaks. .
  • the above-mentioned crystal form III-A is characterized in that the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form III-A is basically as shown in FIG. 107.
  • the present application relates to a crystalline form IV-C of the maleate salt of the compound of formula (I), characterized in that the crystalline form IV-C has at least a 2 ⁇ ° of: 20.71° ⁇ 0.2 °, 25.76° ⁇ 0.2°, 17.00° ⁇ 0.2° represents the characteristic peak X-ray powder diffraction pattern.
  • the above-mentioned crystal form IV-C is characterized in that the powder X-ray diffraction pattern has a diffraction angle 2 ⁇ value of 6.47° ⁇ 0.2°, 8.44° ⁇ 0.2°, 9.15° ⁇ 0.2°, 10.63° ⁇ 0.2°, 12.70 ° ⁇ 0.2°, 15.48° ⁇ 0.2°, 16.42° ⁇ 0.2°, 17.00° ⁇ 0.2°, 18.19° ⁇ 0.2°, 20.71° ⁇ 0.2°, 22.43° ⁇ 0.2°, 25.76° ⁇ 0.2°, 28.70° ⁇ There are characteristic peaks at 0.2° and 31.39° ⁇ 0.2°.
  • the above-mentioned crystal form IV-C is characterized in that the weight loss of the crystal form IV-C is 1.96% at 220.0°C.
  • the above-mentioned crystalline form IV-C is characterized in that the crystalline form IV-C starts to appear an endothermic peak when heated to 255.5°C.
  • thermogravimetric analysis chart TGA
  • DSC differential scanning thermal analysis spectrogram
  • the ketone solvent includes but is not limited to acetone
  • the cyclic ether solvent includes but is not limited to tetrahydrofuran or 1,4-dioxane
  • the nitrile solvent includes but is not limited to acetonitrile
  • Compound 2 is obtained by substitution or coupling reaction between compound 1A and compound 1
  • compound 3 is obtained by reaction of compound 2 with sodium methyl mercaptan
  • compound 3 is obtained by substitution or coupling reaction between compound 3 and compound 3A
  • compound 4A has an affinity with compound 4A.
  • Nuclear substitution reaction yields compound 5.
  • the nitro and methylthio groups of compound 5 are reduced and removed to yield compound 6, respectively.
  • Compound 6 and 3-chloropropionyl chloride 6A are acylated and eliminated under alkaline conditions to yield formula (I) Compound.
  • this application relates to a method for preparing the methanesulfonate salt of the compound of formula (I), which includes the following steps:
  • the compound of formula (I) is directly reacted with methanesulfonic acid in a solvent to form a salt of the compound of formula (I).
  • the solvent includes but is not limited to a mixed solvent of acetone and water.
  • the compound of formula (I) is directly reacted with hydrochloric acid in a solvent to form a salt of the compound of formula (I), and the solvent includes, but is not limited to, a mixed solvent of ethanol and water.
  • this application relates to a method for preparing the maleate salt of the compound of formula (I), which includes the following steps:
  • the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising any one of the above-mentioned salts or crystal forms of the compound of formula (I) and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the present invention also provides any one of the above-mentioned salts or crystal forms of the compound of formula (I) for preparing and treating mammals, especially humans, diseases mediated by EGFR activation, drug resistance or insertion mutation of exon 20, especially Use in cancer medicine.
  • the present invention also provides the use of any one of the above-mentioned salts or crystal forms of the compound of formula (I) in the treatment of diseases mediated by EGFR activation type, drug resistance type or exon 20 insertion mutation in mammals, especially humans, especially cancer
  • EGFR activation type drug resistance type or exon 20 insertion mutation
  • mammals especially humans, especially cancer
  • cancer cancer
  • the present invention also provides a method for treating cancer, the method comprising administering to a patient any one of the above-mentioned salts or crystal forms of the compound of formula (I) or any one of the above-mentioned salts or comprising a therapeutically effective amount of the compound of formula (I) or Pharmaceutical composition of crystal form and pharmaceutically acceptable carrier, excipient or diluent.
  • Any one of the above-mentioned salts or crystal forms of the compound of formula (I) of the present invention can be administered to mammals, including humans, and can be administered orally, rectal, parenteral (intravenous, intramuscular, or subcutaneous), or locally (powder, ointment) Or drops) or intratumoral administration.
  • any of the above-mentioned salts or crystal forms of the compound of formula (I) of the present invention can also be formulated into dosage forms for topical administration, including, for example, ointments, powders, suppositories, drops, sprays and inhalants.
  • dosage forms for topical administration including, for example, ointments, powders, suppositories, drops, sprays and inhalants.
  • any of the above-mentioned salts or crystal forms of the compound of formula (I) of the present invention are acceptable carriers under sterile conditions and physiological conditions and optional preservatives, buffers or propellants that may be required if necessary Mix together.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition, which comprises any one of the above-mentioned salts or crystal forms of the compound of formula (I) of the present invention and a pharmaceutically acceptable carrier, excipient or diluent.
  • a pharmaceutically acceptable carrier usually any one of the above-mentioned salts or crystal forms of the compound of formula (I) of the present invention is mixed with a pharmaceutically acceptable carrier, excipient or diluent.
  • composition of the present invention can be formulated into a conventional pharmaceutical preparation according to conventional preparation methods.
  • a conventional pharmaceutical preparation for example, tablets, pills, capsules, powders, granules, emulsions, suspensions, dispersions, solutions, syrups, ointments, drops, suppositories, inhalants, sprays, etc.
  • the amorphous free base (sample number: Y11526-45-RV-FWD1509-AF-SU12) is chemically and physically stable at the end of the preparation.
  • Amorphous 2 equivalent hydrochloride (sample number: Y11526-28-SU5-methanol-dichloromethane) is chemically and physically stable at the end of the preparation and is reasonable in the base:acid stoichiometric ratio.
  • Example 7 Amorphous 2 equivalent benzenesulfonate (sample number: Y11526-30-SU1-water)
  • Example 9 Amorphous 1 equivalent maleate (sample number: Y11526-30-SU2-water)
  • Example 10 Crystalline 1 equivalent of hydrobromide (sample number: Y11526-33-SU8-methanol-dichloromethane)
  • HPLC showed that the purity of the product was 99.9%.
  • PLM showed that the product was rod-shaped and block-shaped samples (Figure 50).
  • XRPD showed that the product had high crystallinity (Figure 46).
  • DSC showed that the product began to be dehydrated at about 30°C (Figure 47).
  • TGA showed that the product lost about 1.8% in weight at 110°C ( Figure 48).
  • KF showed that the product contained 1.9% water.
  • IC showed that the free base concentration of the product was 0.5 mg/mL, and the bromide ion concentration was 68.1 mg/L, so the base:acid stoichiometric ratio in the product was about 1:1.
  • Amorphous 2 equivalent hydrochloride under the storage stability test conditions of "solid/25°C/60%RH/open/1 week” has a slight color change and exhibits a certain degree of hygroscopicity (partial agglomeration); /60°C/airtight container/1 week” shows good physical and chemical stability under the experimental conditions of storage stability.
  • Amorphous 2 equivalent methanesulfonate under the storage stability test conditions of "solid/25°C/60%RH/open/1 week” changes from amorphous to low crystallinity and exhibits certain hygroscopicity (agglomeration); It exhibits a certain degree of hygroscopicity (partial agglomeration) under the storage stability test conditions of "solid/60°C/closed container/1 week".
  • Step 1 Add toluene (6V) and o-xylene (6V) into the reaction flask, stir, and increase the temperature to 60-70°C.
  • the yield is 75%, and the purity is 96%.
  • Step 5 Weigh Raney-Ni (4.00g) and water (4.50g) into the autoclave, weigh Intermediate 8 (1g) into 2-MeTHF (12.90g), stir, and set aside.
  • the 2-MeTHF mixture was poured into a 10L autoclave.
  • the reaction system in the autoclave was replaced with argon or nitrogen 3 times, and then hydrogen replaced 3 times.
  • the hydrogen pressure was controlled to 0.2-0.6Mpa and stirred.
  • the temperature is raised to 60-70°C, the hydrogen pressure is 0.2-0.6Mpa, and the reaction is stirred for 10-12 hours.
  • the reaction mixture is subjected to silica gel column chromatography to obtain Intermediate 9 with a yield of 63% and a purity of 98%.
  • Determination method According to the feeding concentration of 10mg/mL, weigh about 50mg of the sample and add it to 5mL of the corresponding medium. Rotate the solubility sample at -25rpm at room temperature. After rotating for 0.5, 1, 2, 4, and 24 hours, respectively, Take 1 mL of each sample, centrifuge at 12000 rpm at room temperature for 2 minutes, and use the supernatant for solubility testing.

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Abstract

式(I)化合物的甲磺酸盐的结晶形式、盐酸盐的结晶形式和马来酸盐的结晶形式，包含所述结晶形式的药物组合物，所述结晶形式或药物组合物在制备治疗EGFR外显子20插入突变的非小细胞肺癌(NSCLC)的药物中的用途，以及式(I)化合物的制备方法。

Description

化合物的结晶形式 技术领域
本发明涉及下述式(I)化合物的甲磺酸盐的结晶形式、盐酸盐的结晶形式和马来酸盐的结晶形式：
Figure PCTCN2021101779-appb-000001
本申请还涉及用所述结晶形式治疗EGFR外显子20插入突变的非小细胞肺癌(NSCLC)的方法。本申请还涉及式(I)化合物的合成路线。
背景技术
在抗癌药物领域中，已知EGFR是erbB受体家族的跨膜蛋白酪氨酸激酶成员。erbB受体的同源二聚化和/或异源二聚化导致胞内结构域中某些酪氨酸残基的磷酸化，并且激活参与细胞增殖和生存的多种细胞内信号传导通路。erbB家族信号传导的失调可导致细胞增殖、侵入、转移和血管生成，并且已在肺癌、头颈部癌和乳腺癌等癌症中有报道。因此，作为抗癌药物开发的靶点，靶向于EGFR的许多药物目前在临床上已得到应用。
中国专利CN105461695B公开了式(I)化合物，其具有多个碱性中心。该化合物对EGFR激活突变(例如19号外显子缺失激活突变、L858R激活突变、T790M耐药突变和20外显子插入突变)的抑制活性显著高于对野生型EGFR(WT EGFR)的抑制活性且由此具有较高的选择性和安全性及较低的毒副作用。
通常对具有活性的有机碱性化合物进行成盐研究。然而，本领域技术人员无法预期一种特定有机碱性化合物能够与哪些酸形成稳定的盐，也无法预期究竟是特定有机碱性化合物还是其酸加成盐更适于进行进一步药物开发，更不用说所形成的哪种盐具有更好的化学稳定性、物理稳定性或溶解度，遑 论哪种盐同时具有这些更好的性质。特别是，若一种有机碱性化合物具有多个碱性中心，则本领域技术人员根本无法预期其与一种特定酸以各种当量比形成的盐是否具有相同的性质或不同的性质，更不用说哪种当量比的有机碱性化合物与酸更适于进行进一步药物开发。
在对具有活性的有机碱性化合物进行成盐研究后，通常进一步对所筛选出来的盐进行结晶研究，这是因为除成盐所带来的性质外，结晶很有可能使盐具有额外的性质以更适于进行进一步药物开发，例如更好的稳定性、加工性和成药性。然而，尽管在现有技术中存在关于结晶的一般性指导，这样的一般性指导也无法使本领域技术人员能够合理地判断一种特定有机碱性化合物与一种特定酸所形成的特定盐能否形成特定结晶形式，更不用说这样的特定结晶形式是否具有更适于进行进一步药物开发的额外性质。
发明概述
本申请旨在寻求适于进行进一步药物开发的式(I)化合物的盐。具体地，本申请旨在寻求具有适于进行进一步药物开发的性质的盐，其具有合理的成盐当量比、更好的化学稳定性、更好的物理稳定性和/或更好的溶解度。本申请还旨在基于所筛选出来的式(I)化合物的盐进一步寻求适于进行进一步药物开发的式(I)化合物的盐的结晶形式。
根据本发明的一个方面，本申请涉及下述式(I)化合物与酸形成的盐：
Figure PCTCN2021101779-appb-000002
其中，所述酸选自：盐酸、甲磺酸、苯磺酸、乙磺酸、马来酸、氢溴酸、柠檬酸、L-酒石酸和对甲苯磺酸。
根据本发明的另一个方面，本申请涉及式(I)化合物的甲磺酸盐的结晶形式、式(I)化合物的盐酸盐的结晶形式和式(I)化合物的马来酸盐的结晶形式。
优选的是，所述(I)化合物的甲磺酸盐的结晶形式为晶型II-A，其特征在于，所述晶型II-A至少具有2θ°为：15.12°±0.2°、22.28°±0.2°、25.82°±0.2°表示的特征峰的X射线粉末衍射图。
优选的是，所述式(I)化合物的盐酸盐的晶型为晶型III-A，其特征在于，所述晶型III-A至少具有2θ°为：24.85°±0.2°、14.08°±0.2°、14.45°±0.2°表示的特征峰的X射线粉末衍射图。
优选的是，所述的式(I)化合物马来酸盐的晶型为晶型IV-C，其特征在于，所述晶型IV-C至少具有2θ°为：20.71°±0.2°、25.76°±0.2°、17.00°±0.2°表示的特征峰的X射线粉末衍射图。
根据本发明的另一个方面，本申请涉及包含本发明所述的盐或结晶形式的药物组合物，其包含本发明所述的盐或结晶形式和药学上可接受的载体。
根据本发明的再一个方面，本申请涉及一种治疗EGFR外显子20插入突变的非小细胞肺癌(NSCLC)的方法，包括将根据本发明所述的盐或结晶形式给药于患者。
根据本发明的进一步的一个方面，本申请涉及本发明所述的盐或结晶形式在制备用于治疗EGFR外显子20插入突变的非小细胞肺癌(NSCLC)的药物中的用途。
附图说明
附图用于更好地理解本申请，不构成对本申请的限定。
图1：无定形自由碱(样品编号：Y11526-45-RV-FWD1509-AF-SU12)的XRPD谱图。
图2：无定形自由碱(样品编号：Y11526-45-RV-FWD1509-AF-SU12)的DSC谱图。
图3：无定形自由碱(样品编号：Y11526-45-RV-FWD1509-AF-SU12)的TGA谱图。
图4：无定形自由碱(样品编号：Y11526-45-RV-FWD1509-AF-SU12)的 1H-NMR谱图。
图5：无定形自由碱(样品编号：Y11526-45-RV-FWD1509-AF-SU12)的PLM谱图。
图6：无定形1当量盐酸盐(样品编号：Y11526-42-SU11-甲醇-二氯甲烷)的XRPD谱图。
图7：无定形1当量盐酸盐(样品编号：Y11526-42-SU11-甲醇-二氯甲烷)的DSC谱图。
图8：无定形1当量盐酸盐(样品编号：Y11526-42-SU11-甲醇-二氯甲烷) 的TGA谱图。
图9：无定形1当量盐酸盐(样品编号：Y11526-42-SU11-甲醇-二氯甲烷)的 1H-NMR谱图。
图10：无定形1当量盐酸盐(样品编号：Y11526-42-SU11-甲醇-二氯甲烷)的PLM照片。
图11：无定形2当量盐酸盐(样品编号：Y11526-28-SU5-甲醇-二氯甲烷)的XRPD谱图。
图12：无定形2当量盐酸盐(样品编号：Y11526-28-SU5-甲醇-二氯甲烷)的DSC谱图。
图13：无定形2当量盐酸盐(样品编号：Y11526-28-SU5-甲醇-二氯甲烷)的TGA谱图。
图14：无定形2当量盐酸盐(样品编号：Y11526-28-SU5-甲醇-二氯甲烷)的 1H-NMR谱图。
图15：无定形2当量盐酸盐(样品编号：Y11526-28-SU5-甲醇-二氯甲烷)的PLM照片。
图16：无定形1当量甲磺酸盐(样品编号：Y11526-42-SU10-甲醇-二氯甲烷)的XRPD谱图。
图17：无定形1当量甲磺酸盐(样品编号：Y11526-42-SU10-甲醇-二氯甲烷)的DSC谱图。
图18：无定形1当量甲磺酸盐(样品编号：Y11526-42-SU10-甲醇-二氯甲烷)的TGA谱图。
图19：无定形1当量甲磺酸盐(样品编号：Y11526-42-SU10-甲醇-二氯甲烷)的 1H-NMR谱图。
图20：无定形1当量甲磺酸盐(样品编号：Y11526-42-SU10-甲醇-二氯甲烷)的PLM照片。
图21：无定形2当量甲磺酸盐(样品编号：Y11526-28-SU4-甲醇-二氯甲烷)的XRPD谱图。
图22：无定形2当量甲磺酸盐(样品编号：Y11526-28-SU4-甲醇-二氯甲烷)的DSC谱图。
图23：无定形2当量甲磺酸盐(样品编号：Y11526-28-SU4-甲醇-二氯甲烷)的TGA谱图。
图24：无定形2当量甲磺酸盐(样品编号：Y11526-28-SU4-甲醇-二氯甲烷)的 1H-NMR谱图。
图25：无定形2当量甲磺酸盐(样品编号：Y11526-28-SU4-甲醇-二氯甲烷)的PLM照片。
图26：无定形1当量苯磺酸盐(样品编号：Y11526-42-SU9-甲醇-二氯甲烷)的XRPD谱图。
图27：无定形1当量苯磺酸盐(样品编号：Y11526-42-SU9-甲醇-二氯甲烷)的DSC谱图。
图28：无定形1当量苯磺酸盐(样品编号：Y11526-42-SU9-甲醇-二氯甲烷)的TGA谱图。
图29：无定形1当量苯磺酸盐(样品编号：Y11526-42-SU9-甲醇-二氯甲烷)的 1H-NMR谱图。
图30：无定形1当量苯磺酸盐(样品编号：Y11526-42-SU9-甲醇-二氯甲烷)的PLM照片。
图31：无定形2当量苯磺酸盐(样品编号：Y11526-30-SU1-水)的XRPD谱图。
图32：无定形2当量苯磺酸盐(样品编号：Y11526-30-SU1-水)的DSC谱图。
图33：无定形2当量苯磺酸盐(样品编号：Y11526-30-SU1-水)的TGA谱图。
图34：无定形2当量苯磺酸盐(样品编号：Y11526-30-SU1-水)的 1H-NMR谱图。
图35：无定形2当量苯磺酸盐(样品编号：Y11526-30-SU1-水)的PLM照片。
图36：无定形1当量乙磺酸盐(样品编号：Y11526-28-SU7-甲醇-二氯甲烷)的XRPD谱图。
图37：无定形1当量乙磺酸盐(样品编号：Y11526-28-SU7-甲醇-二氯甲烷)的DSC谱图。
图38：无定形1当量乙磺酸盐(样品编号：Y11526-28-SU7-甲醇-二氯甲烷)的TGA谱图。
图39：无定形1当量乙磺酸盐(样品编号：Y11526-28-SU7-甲醇-二氯甲 烷)的 1H-NMR谱图。
图40：无定形1当量乙磺酸盐(样品编号：Y11526-28-SU7-甲醇-二氯甲烷)的PLM照片。
图41：无定形1当量马来酸盐(样品编号：Y11526-30-SU2-水)的XRPD谱图。
图42：无定形1当量马来酸盐(样品编号：Y11526-30-SU2-水)的DSC谱图。
图43：无定形1当量马来酸盐(样品编号：Y11526-30-SU2-水)的TGA谱图。
图44：无定形1当量马来酸盐(样品编号：Y11526-30-SU2-水)的 1H-NMR谱图。
图45：无定形1当量马来酸盐(样品编号：Y11526-30-SU2-水)的PLM照片。
图46：结晶态1当量氢溴酸盐(样品编号：Y11526-33-SU8-甲醇-二氯甲烷)的XRPD谱图。
图47：结晶态1当量氢溴酸盐(样品编号：Y11526-33-SU8-甲醇-二氯甲烷)的DSC谱图。
图48：结晶态1当量氢溴酸盐(样品编号：Y11526-33-SU8-甲醇-二氯甲烷)的TGA谱图。
图49：结晶态1当量氢溴酸盐(样品编号：Y11526-33-SU8-甲醇-二氯甲烷)的 1H-NMR谱图。
图50：结晶态1当量氢溴酸盐(样品编号：Y11526-33-SU8-甲醇-二氯甲烷)的PLM照片。
图51：无定形硝酸盐(样品编号：Y11526-18-RV7-甲醇-二氯甲烷)的XRPD谱图。
图52：无定形硝酸盐(样品编号：Y11526-18-RV7-甲醇-二氯甲烷)的 1H-NMR谱图。
图53：无定形硫酸盐(样品编号：Y11526-15-RV3-甲醇-乙腈)的XRPD谱图。
图54：无定形硫酸盐(样品编号：Y11526-15-RV3-甲醇-乙腈)的DSC谱图。
图55：无定形硫酸盐(样品编号：Y11526-15-RV3-甲醇-乙腈)的TGA谱图。
图56：无定形硫酸盐(样品编号：Y11526-15-RV3-甲醇-乙腈)的 1H-NMR谱图。
图57：无定形硫酸盐(样品编号：Y11526-15-RV3-甲醇-乙腈)的PLM照片。
图58：无定形2当量对甲苯磺酸盐(样品编号：Y11526-23-FD11-水)的XRPD谱图。
图59：无定形2当量对甲苯磺酸盐(样品编号：Y11526-23-FD11-水)的DSC谱图。
图60：无定形2当量对甲苯磺酸盐(样品编号：Y11526-23-FD11-水)的TGA谱图。
图61：无定形2当量对甲苯磺酸盐(样品编号：Y11526-23-FD11-水)的 1H-NMR谱图。
图62：无定形2当量对甲苯磺酸盐(样品编号：Y11526-23-FD11-水)的PLM照片。
图63：无定形2当量对甲苯磺酸盐(样品编号：Y11526-23-FD11-水)的照片。
图64：无定形磺基水杨酸盐(样品编号：Y11526-25-FD13-1,4-二氧六环)的XRPD谱图。
图65：无定形磺基水杨酸盐(样品编号：Y11526-25-FD13-1,4-二氧六环)的DSC谱图。
图66：无定形磺基水杨酸盐(样品编号：Y11526-25-FD13-1,4-二氧六环)的TGA谱图。
图67：无定形磺基水杨酸盐(样品编号：Y11526-25-FD13-1,4-二氧六环)的 1H-NMR谱图。
图68：无定形磺基水杨酸盐(样品编号：Y11526-25-FD13-1,4-二氧六环)的PLM照片。
图69：无定形磺基水杨酸盐(样品编号：Y11526-25-FD12-1,4-二氧六环)的XRPD谱图。
图70：无定形磺基水杨酸盐(样品编号：Y11526-25-FD12-1,4-二氧六环) 的DSC谱图。
图71：无定形磺基水杨酸盐(样品编号：Y11526-25-FD12-1,4-二氧六环)的TGA谱图。
图72：无定形磺基水杨酸盐(样品编号：Y11526-25-FD12-1,4-二氧六环)的 1H-NMR谱图。
图73：无定形磺基水杨酸盐(样品编号：Y11526-25-FD12-1,4-二氧六环)的PLM照片。
图74：无定形L-苹果酸盐(样品编号：Y11526-17-RV6-甲醇-二氯甲烷)的XRPD图。
图75：无定形L-苹果酸盐(样品编号：Y11526-17-RV6-甲醇-二氯甲烷)的DSC谱图。
图76：无定形L-苹果酸盐(样品编号：Y11526-17-RV6-甲醇-二氯甲烷)的TGA谱图。
图77：无定形L-苹果酸盐(样品编号：Y11526-17-RV6-甲醇-二氯甲烷)的 1H-NMR谱图。
图78：无定形L-苹果酸盐(样品编号：Y11526-17-RV6-甲醇-二氯甲烷)的PLM照片。
图79：无定形1当量柠檬酸盐(样品编号：Y11526-10-FD6-1,4-二氧六环)的XRPD谱图。
图80：无定形1当量柠檬酸盐(样品编号：Y11526-10-FD6-1,4-二氧六环)的DSC谱图。
图81：无定形1当量柠檬酸盐(样品编号：Y11526-10-FD6-1,4-二氧六环)的TGA谱图。
图82：无定形1当量柠檬酸盐(样品编号：Y11526-10-FD6-1,4-二氧六环)的 1H-NMR谱图。
图83：无定形1当量柠檬酸盐(样品编号：Y11526-10-FD6-1,4-二氧六环)的PLM照片。
图84：无定形1当量L-酒石酸盐(样品编号：Y11526-10-FD7-1,4-二氧六环)的XRPD谱图。
图85：无定形1当量L-酒石酸盐(样品编号：Y11526-10-FD7-1,4-二氧六环)的DSC谱图。
图86：无定形1当量L-酒石酸盐(样品编号：Y11526-10-FD7-1,4-二氧六环)的TGA谱图。
图87：无定形1当量L-酒石酸盐(样品编号：Y11526-10-FD7-1,4-二氧六环)的 1H-NMR谱图。
图88：无定形1当量L-酒石酸盐(样品编号：Y11526-10-FD7-1,4-二氧六环)的HPLC谱图叠图。
图89：无定形自由碱在固体储存稳定性实验中的XRPD叠图，其中由上至下，第一条迹线为对照用结晶态自由碱的XRPD，第二条迹线为在实验BS2中所得固体的XRPD，第三条迹线为在实验BS1中所得固体的XRPD，第四条迹线为原始固体的XRPD。
图90：无定形1当量盐酸盐在固体储存稳定性实验中的XRPD叠图，其中上方迹线为在实验BS2中所得固体的XRPD，中间迹线为在实验BS1中所得固体的XRPD，下方迹线为原始固体的XRPD。
图91：无定形2当量盐酸盐在固体储存稳定性实验中的XRPD叠图，其中上方迹线为在实验BS2中所得固体的XRPD，中间迹线为在实验BS1中所得固体的XRPD，下方迹线为原始固体的XRPD。
图92：无定形2当量盐酸盐在固体储存稳定性实验中的照片，其中左侧图片为原始固体的照片，右侧图片为在实验BS1中所得固体的照片。
图93：无定形1当量甲磺酸盐在固体储存稳定性实验中的XRPD叠图，其中上方迹线为在实验BS2中所得固体的XRPD，中间迹线为在实验BS1中所得固体的XRPD，下方迹线为原始固体的XRPD。
图94：无定形2当量甲磺酸盐在固体储存稳定性实验中的XRPD叠图，其中上方迹线为在实验BS2中所得固体的XRPD，中间迹线为在实验BS1中所得固体的XRPD，下方迹线为原始固体的XRPD。
图95：无定形2当量甲磺酸盐在固体储存稳定性实验中的照片，其中左侧图片为原始固体的照片，中间图片为在实验BS1中所得固体的照片，右侧图片为在实验BS2中所得固体的照片。
图96：无定形1当量苯磺酸盐在固体储存稳定性实验中的XRPD叠图，其中上方迹线为在实验BS2中所得固体的XRPD，中间迹线为在实验BS1中所得固体的XRPD，下方迹线为原始固体的XRPD。
图97：无定形2当量苯磺酸盐在固体储存稳定性实验中的照片，其中左 侧图片为原始固体的照片，右侧图片为在实验BS1中所得固体的照片。
图98：无定形2当量苯磺酸盐在固体储存稳定性实验中的XRPD叠图，其中上方迹线为在实验BS2中所得固体的XRPD，下方迹线为原始固体的XRPD。
图99：无定形1当量乙磺酸盐在固体储存稳定性实验中的照片，其中左侧图片为原始固体的照片，右侧图片为在实验BS1中所得固体的照片。
图100：无定形1当量乙磺酸盐在固体储存稳定性实验中的XRPD叠图，其中上方迹线为在实验BS2中所得固体的XRPD，下方迹线为原始固体的XRPD。
图101：无定形1当量马来酸盐在固体储存稳定性实验中的XRPD叠图，其中上方迹线为在实验BS2中所得固体的XRPD，中间迹线为在实验BS1中所得固体的XRPD，下方迹线为原始固体的XRPD。
图102：无定形1当量马来酸盐在固体储存稳定性实验中的照片，其中左侧图片为原始固体的照片，右侧图片为在实验BS1中所得固体的照片。
图103：结晶态1当量氢溴酸盐在固体储存稳定性实验中的XRPD叠图，其中上方迹线为在实验BS2中所得固体的XRPD，中间迹线为在实验BS1中所得固体的XRPD，下方迹线为原始固体的XRPD。
图104：结晶态1当量氢溴酸盐在2小时固体溶解度实验中所得固体的XRPD谱图，其中上方迹线为在2小时固体溶解度实验中所得固体的XRPD，下方迹线为原始固体的XRPD。
图105：甲磺酸盐的结晶形式II-A的X射线粉末衍射图。
图106：甲磺酸盐的结晶形式II-A的热重分析图(TGA)/差示扫描热分析谱图(DSC)。
图107：盐酸盐的结晶形式III-A的X射线粉末衍射图。
图108：盐酸盐的结晶形式III-A的热重分析图(TGA)/差示扫描热分析谱图(DSC)。
图109：马来酸盐的结晶形式IV-C的X射线粉末衍射图。
图110：马来酸盐的结晶形式IV-C的热重分析图(TGA)/差示扫描热分析谱图(DSC)。
发明详细描述
在一个方面，本发明涉及下述式(I)化合物与酸形成的盐：
Figure PCTCN2021101779-appb-000003
其中，所述酸选自：盐酸、甲磺酸、苯磺酸、乙磺酸、马来酸、氢溴酸、柠檬酸、L-酒石酸和对甲苯磺酸。优选的是，其中所述酸选自：盐酸、甲磺酸和马来酸。更优选的是，其中式(I)化合物与酸的当量比为1:1或1:2。进一步优选的是，其中所述酸为甲磺酸。更进一步优选的是，其中式(I)化合物与酸的当量比为1:1。
本申请的发明人发现，在将式(I)化合物与有机酸或无机酸进行反应时，令人意想不到的是，式(I)化合物与有些酸能够成盐，而与其他酸根本无法形成盐。
更令人惊讶的是，当以1:1的式(I)化合物:酸摩尔投料比使式(I)化合物与以下酸反应：盐酸、甲磺酸、苯磺酸、乙磺酸、马来酸、氢溴酸、磺基水杨酸、L-苹果酸、柠檬酸或L-酒石酸时，所形成的有些盐具有1:1的式(I)化合物:酸化学计量比，而式(I)化合物与有些酸根本无法形成具有1:1的式(I)化合物:酸化学计量比的盐。具体地：
盐酸、甲磺酸、苯磺酸、乙磺酸、马来酸、氢溴酸、柠檬酸和L-酒石酸能够使所得到的盐具有1:1的式(I)化合物:酸化学计量比(相应的盐在下文中分别称为1当量盐酸盐、1当量甲磺酸盐、1当量苯磺酸盐、1当量乙磺酸盐、1当量马来酸盐、1当量氢溴酸盐、1当量柠檬盐和1当量L-酒石酸盐)，然而磺基水杨酸和L-苹果酸无法使所得到的盐具有1:1的式(I)化合物:酸化学计量比。
此外，还令人惊讶的是，当以1:2的式(I)化合物:酸摩尔投料比使式(I)化合物与以下酸反应：盐酸、甲磺酸、苯磺酸、硝酸、硫酸、对甲苯磺酸或磺基水杨酸时，所形成的有些盐具有1:2的式(I)化合物:酸化学计量比，而式(I)化合物与有些酸根本无法形成具有1:2的式(I)化合物:酸化学计量比的盐。具体地：
盐酸、甲磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸能够使所得到的盐具有1:2的式(I)化合物:酸化学计量比(相应的盐在下文中分别称为2当量盐酸盐、2当量甲 磺酸盐、2当量苯磺酸盐和2当量对甲苯磺酸盐)，然而硝酸、硫酸和磺基水杨酸无法使所得到的盐具有1:2的式(I)化合物:酸化学计量比。
更具体地说，如上得到的盐包括1当量盐酸盐、1当量甲磺酸盐、1当量苯磺酸盐、1当量乙磺酸盐、1当量马来酸盐、1当量氢溴酸盐、1当量柠檬盐、1当量L-酒石酸盐、2当量盐酸盐、2当量甲磺酸盐、2当量苯磺酸盐和2当量对甲苯磺酸盐及不具有合理的成盐当量比的磺基水杨酸盐、L-苹果酸盐、硝酸盐和硫酸盐。例如，如上得到的盐包括无定形1当量盐酸盐、无定形1当量甲磺酸盐、无定形1当量苯磺酸盐、无定形1当量乙磺酸盐、无定形1当量马来酸盐、结晶态1当量氢溴酸盐、无定形1当量柠檬盐、无定形1当量L-酒石酸盐、无定形2当量盐酸盐、无定形2当量甲磺酸盐、无定形2当量苯磺酸盐和无定形2当量对甲苯磺酸盐及不具有合理的成盐当量比的无定形磺基水杨酸盐、无定形L-苹果酸盐、无定形硝酸盐和无定形硫酸盐。
如上得到的盐在制备结束时是否具有化学稳定性和物理稳定性对于药物开发来说是至关重要的。盐在制备结束时的化学稳定性和物理稳定性包括：
所述盐在制备结束时的化学稳定性，即与用于制备所述盐的游离碱的纯度相比，在制备结束时得到的所述盐的纯度不显著降低；和
所述盐在制备结束时的物理稳定性，即所述盐在制备结束时不立刻发生晶型转变、吸湿和/或颜色变化等。
就在制备结束时的化学稳定性和物理稳定性而言，不同的盐具有不同的表现，这表明某种盐具有什么样的表现是不可预期的。具体地：
1当量柠檬盐、1当量L-酒石酸盐、硝酸盐和L-苹果酸盐在制备结束时在化学方面是不稳定的；
2当量对甲苯磺酸盐和硫酸盐在制备结束时在物理方面是不稳定的；和1当量盐酸盐、2当量盐酸盐、1当量甲磺酸盐、2当量甲磺酸盐、1当量苯磺酸盐、2当量苯磺酸盐、1当量乙磺酸盐、1当量马来酸盐、1当量氢溴酸盐和磺基水杨酸盐在制备结束时在化学和物理方面都是稳定的。
如上具有合理的成盐当量比且在制备结束时在化学和物理方面都是稳定的盐包括1当量盐酸盐、2当量盐酸盐、1当量甲磺酸盐、2当量甲磺酸盐、1当量苯磺酸盐、2当量苯磺酸盐、1当量乙磺酸盐、1当量马来酸盐和1当量氢溴酸盐。这些盐在储存后是否仍然具有化学稳定性和物理稳定性对于药物开发来说也是至关重要的。盐在储存后的化学稳定性和物理稳定性包 括：
所述盐在储存后的化学稳定性，即与所述盐在储存前的纯度相比，所述盐在储存后的纯度不显著降低；和
所述盐在储存后的物理稳定性，即所述盐在储存前后不发生晶型转变、吸湿和/或颜色变化等。
就在储存后的化学稳定性和物理稳定性而言，不同的盐具有不同的表现，这表明某种盐具有什么样的表现是不可预期的。具体地：
1当量盐酸盐、1当量苯磺酸盐和1当量马来酸盐在“固体/25℃/60％RH/敞口/1周”和/或“固体/60℃/密闭容器/1周”储存条件下在化学方面是不稳定的；
2当量盐酸盐、2当量甲磺酸盐、2当量苯磺酸盐、1当量乙磺酸盐和1当量马来酸盐在“固体/25℃/60％RH/敞口/1周”和/或“固体/60℃/密闭容器/1周”储存条件下在物理方面是不稳定的；和
1当量甲磺酸盐和1当量氢溴酸盐在“固体/25℃/60％RH/敞口/1周”和“固体/60℃/密闭容器/1周”储存条件下在化学和物理方面都是稳定的。
如上具有合理的成盐当量比且在制备结束时在化学和物理方面都是稳定的盐包括1当量盐酸盐、2当量盐酸盐、1当量甲磺酸盐、2当量甲磺酸盐、1当量苯磺酸盐、2当量苯磺酸盐、1当量乙磺酸盐、1当量马来酸盐和1当量氢溴酸盐。这些盐是否具有更好的溶解度对于药物开发来说也是至关重要的。不同的盐具有不同的溶解度，这表明某种盐具有什么样的溶解度是不可预期的。具体地：
2当量苯磺酸盐和1当量氢溴酸盐在一些模拟生理条件的溶剂中未达到2mg/mL的溶解度；和
1当量盐酸盐、2当量盐酸盐、1当量甲磺酸盐、2当量甲磺酸盐、1当量苯磺酸盐、1当量乙磺酸盐和1当量马来酸盐在各种模拟生理条件的溶剂中都具有大于2mg/mL的溶解度。
由上述内容可知，1当量甲磺酸盐令人惊讶和预料不到地同时具有合理的成盐当量比、更好的化学稳定性、更好的物理稳定性和更好的溶解度，这使其成为适于进行进一步药物开发的式(I)化合物的盐。
根据本发明的另一个方面，本申请涉及包含本发明所述的盐的药物组合物，其包含本发明所述的盐和药学上可接受的载体。
根据本发明的再一个方面，本申请涉及一种治疗EGFR外显子20插入突变的非小细胞肺癌(NSCLC)的方法，包括将根据本发明所述的盐给药于患者。
根据本发明的进一步的一个方面，本申请涉及本发明所述的盐在制备用于治疗EGFR外显子20插入突变的非小细胞肺癌(NSCLC)的药物中的用途。
除成盐所带来的性质外，由于结晶可能使盐具有额外的性质以更适于进行进一步药物开发，例如更好的稳定性、加工性和成药性，因此在对式(I)化合物进行上述成盐研究和筛选后，对所制备的一些盐进行了结晶研究。在经过对所制备的盐进行结晶研究后，本申请的发明人发现式(I)化合物的甲磺酸盐、盐酸盐和马来酸盐能够形成结晶，并获得了所述盐的结晶形式，且发现式(I)化合物的甲磺酸盐、盐酸盐和马来酸盐的结晶形式具有改善的生物利用度和提高的动态溶解度。
本发明由此提供以下涉及结晶形式的技术方案。
根据本发明的一个方面，本申请涉及一种式(I)化合物的甲磺酸盐的晶型II-A，其特征在于，所述晶型II-A至少具有2θ°为：15.12°±0.2°、22.28°±0.2°、25.82°±0.2°表示的特征峰的X射线粉末衍射图。
Figure PCTCN2021101779-appb-000004
进一步地，上述晶型II-A的特征在于，所述晶型II-A至少还具有2θ°为：19.62°±0.2°、26.24°±0.2°之一至全部表示的特征峰的X射线粉末衍射图。
进一步地，上述晶型II-A的特征在于，所述晶型II-A至少还具有2θ°为：10.36°±0.2°、18.94°±0.2°之一至全部表示的特征峰的X射线粉末衍射图。
进一步地，上述晶型II-A的特征在于，所述晶型II-A至少还具有2θ°为：7.22°±0.2°、8.62°±0.2°、9.48°±0.2°、15.74°±0.2°、16.46°±0.2°、16.92°±0.2°、17.70°±0.2°、19.30°±0.2°、20.36°±0.2°、20.81°±0.2°、24.06°±0.2°、24.78°±0.2°、25.54°±0.2°之一至全部表示的特征峰的X射线粉末衍射图。
进一步地，上述晶型II-A的特征在于，其粉末X射线衍射图在衍射角2θ值为7.22°±0.2°、8.62°±0.2°、9.48°±0.2°、10.36°±0.2°、15.12°±0.2°、 15.74°±0.2°、16.46°±0.2°、16.92°±0.2°、17.70°±0.2°、18.94°±0.2°、19.30°±0.2°、19.62°±0.2°、20.36°±0.2°、20.81°±0.2°、22.28°±0.2°、24.06°±0.2°、24.78°±0.2°、25.54°±0.2°、25.82°±0.2°、26.24°±0.2°处具有特征峰。
进一步地，上述晶型II-A的特征在于，所述晶型II-A的X射线粉末衍射图基本上如图105所示。
进一步地，上述晶型II-A的特征在于，所述晶型II-A在200.0℃时，重量损失0.56％。
进一步地，上述晶型II-A的特征在于，所述晶型II-A在加热至255.9℃开始出现吸热峰。
进一步地，上述晶型II-A的特征在于，其热重分析图(TGA)/差示扫描热分析谱图(DSC)基本上如图106所示。
进一步地，上述晶型II-A的特征在于，式(I)化合物与甲磺酸的摩尔比是1:1。
另外，本发明提供式(I)化合物的甲磺酸盐的晶型II-A的制备方法，包括：
a)将式(I)化合物悬浮于第一溶剂中；
b)升温至20-80℃，滴加事先溶于第二溶剂的甲磺酸溶液；
c)析晶、过滤得到晶型II-A。
进一步地，所述第一溶剂为水、酮、环醚或腈类溶剂或它们的混合溶剂；第二溶剂为水、酮、环醚或腈类溶剂或它们的混合溶剂。更进一步地，所述第一溶剂为水、酮、环醚或腈类溶剂或它们的混合溶剂；所述第二溶剂为酮、环醚或腈类溶剂，或水与酮、环醚或腈类溶剂的混合溶剂。更进一步地，所述酮类溶剂包括但不限于丙酮，环醚类溶剂包括但不限于四氢呋喃或1,4-二氧六环，腈类溶剂包括但不限于乙腈。
进一步地，所述酮、环醚或腈类溶剂与水的混合溶剂，其中酮、环醚或腈类溶剂与水的体积比为5:1-25:1，更进一步地，酮、环醚或腈类溶剂与水的体积比是9:1-15:1。
进一步地，在步骤b)中升温至20-50℃。
本发明提供式(I)化合物的甲磺酸盐的晶型II-A的制备方法，包括：
a)将式(I)化合物悬浮于第一溶剂中；
b)升温至20-80℃，滴加事先溶于第二溶剂的甲磺酸溶液；
c)滴加第三溶剂；
d)析晶、过滤得到晶型II-A。
进一步地，所述第一溶剂为水、酮、环醚或腈类溶剂或它们的混合溶剂；第二溶剂为水、酮、环醚或腈类溶剂或它们的混合溶剂。更进一步地，所述第一溶剂为水、酮、环醚或腈类溶剂或它们的混合溶剂；所述第二溶剂为酮、环醚或腈类溶剂，或水与酮、环醚或腈类溶剂的混合溶剂。更进一步地，所述酮类溶剂包括但不限于丙酮，环醚类溶剂包括但不限于四氢呋喃或1,4-二氧六环，腈类溶剂包括但不限于乙腈。
进一步地，所述酮、环醚或腈类溶剂与水的混合溶剂，其中酮、环醚或腈类溶剂与水的体积比为5:1-25:1，更进一步地，酮、环醚或腈类溶剂与水的体积比是9:1-16:1。
进一步地，在步骤b)中升温至20-50℃。
进一步地，所述第三溶剂为C 6-7烷烃、醚或酯类溶剂。更进一步地，所述C 6-7烷烃类溶剂包括但不限于正庚烷；醚类溶剂包括但不限于甲基叔丁基醚；酯类溶剂包括但不限于甲酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丙酯或乙酸丁酯。
根据本发明的一个方面，本申请涉及一种式(I)化合物的盐酸盐的晶型III-A，其特征在于，所述晶型III-A至少具有2θ°为：24.85°±0.2°、14.08°±0.2°、14.45°±0.2°表示的特征峰的X射线粉末衍射图。
Figure PCTCN2021101779-appb-000005
进一步地，上述晶型III-A的特征在于，所述晶型III-A至少还具有2θ°为：25.87°±0.2、6.55°±0.2°之一至全部表示的特征峰的X射线粉末衍射图。
进一步地，上述晶型III-A的特征在于，所述晶型III-A至少还具有2θ°为：13.10°±0.2°、19.07°±0.2°之一至全部表示的特征峰的X射线粉末衍射图。
进一步地，上述晶型III-A的特征在于，所述晶型III-A至少还具有2θ°为：10.36°±0.2°、12.28°±0.2°、15.98°±0.2°、17.33°±0.2°、19.57°±0.2°、21.15°±0.2°、21.72°±0.2°、24.30°±0.2°、33.29°±0.2°之一至全部表示的特征峰 的X射线粉末衍射图。
进一步地，上述晶型III-A的特征在于，其粉末X射线衍射图在衍射角2θ值为6.55°±0.2°、10.36°±0.2°、12.28°±0.2°、13.10°±0.2°、14.08°±0.2°、14.45°±0.2°、15.98°±0.2°、17.33°±0.2°、19.07°±0.2°、19.57°±0.2°、21.15°±0.2°、21.72°±0.2°、24.30°±0.2°、24.85°±0.2°、25.87°±0.2°、33.29°±0.2°处具有特征峰。
进一步地，上述晶型III-A的特征在于，所述晶型III-A的X射线粉末衍射图基本上如图107所示。
进一步地，上述晶型III-A的特征在于，所述晶型III-A在150.0℃时，重量损失1.05％。
进一步地，上述晶型III-A的特征在于，所述晶型III-A在加热至193.3℃开始出现吸热峰。
进一步地，上述晶型III-A的特征在于，其热重分析图(TGA)/差示扫描热分析谱图(DSC)基本上如图108所示。
进一步地，上述晶型III-A的特征在于，式(I)化合物与盐酸的摩尔比是1:1。
另外，本发明提供式(I)化合物的盐酸盐的晶型III-A的制备方法，包括：
a)将式(I)化合物悬浮于第一溶剂中；
b)升温至20-80℃，滴加事先溶于第二溶剂的浓盐酸(约37％)溶液；
c)析晶、过滤得到晶型III-A。
进一步地，所述第一溶剂为水、酮、环醚或腈类溶剂或它们的混合溶剂；第二溶剂为水、酮、环醚或腈类溶剂或它们的混合溶剂。更进一步地，所述第一溶剂为水、酮、环醚或腈类溶剂或它们的混合溶剂；所述第二溶剂为醇类或腈类溶剂，或水与醇类或腈类溶剂的混合溶剂。更进一步地，所述酮类溶剂包括但不限于丙酮，环醚类溶剂包括但不限于四氢呋喃或1,4-二氧六环，醇类溶剂包括但不限于乙醇，腈类溶剂包括但不限于乙腈。
进一步地，所述醇类或腈类溶剂与水的混合溶剂，其中醇类或腈类溶剂与水的体积比为5:1-25:1，更进一步地，醇类或腈类溶剂与水的体积比是9:1-15:1。
进一步地，在步骤b)中升温至20-50℃。
本发明提供式(I)化合物的盐酸盐的晶型III-A的制备方法，包括：
a)将式(I)化合物悬浮于第一溶剂中；
b)升温至20-80℃，滴加事先溶于第二溶剂的浓盐酸(约37％)溶液；
c)滴加第三溶剂；
d)析晶、过滤得到晶型III-A。
进一步地，所述第一溶剂为水、酮、环醚或腈类溶剂或它们的混合溶剂；第二溶剂为水、酮、环醚或腈类溶剂或它们的混合溶剂。更进一步地，所述第一溶剂为水、酮、环醚或腈类溶剂或它们的混合溶剂；所述第二溶剂为醇类或腈类溶剂，或水与醇类或腈类溶剂的混合溶剂。更进一步地，所述酮类溶剂包括但不限于丙酮，环醚类溶剂包括但不限于四氢呋喃或1,4-二氧六环，醇类溶剂包括但不限于乙醇，腈类溶剂包括但不限于乙腈。
进一步地，所述醇类或腈类溶剂与水的混合溶剂，其中醇类或腈类溶剂与水的体积比为5:1-25:1，更进一步地，醇类或腈类溶剂与水的体积比是9:1-15:1。
进一步地，在步骤b)中升温至20-50℃。
进一步地，所述第三溶剂为C 6-7烷烃、醚或酯类溶剂。更进一步地，所述C 6-7烷烃类溶剂包括但不限于正庚烷；醚类溶剂包括但不限于甲基叔丁基醚；酯类溶剂包括但不限于甲酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丙酯或乙酸丁酯。
根据本发明的一个方面，本申请涉及一种式(I)化合物的马来酸盐的晶型IV-C，其特征在于，所述晶型IV-C至少具有2θ°为：20.71°±0.2°、25.76°±0.2°、17.00°±0.2°表示的特征峰的X射线粉末衍射图。
Figure PCTCN2021101779-appb-000006
进一步地，上述晶型IV-C的特征在于，所述晶型IV-C至少还具有2θ°为：6.47°±0.2°、10.63°±0.2°之一至全部表示的特征峰的X射线粉末衍射图。
进一步地，上述晶型IV-C的特征在于，所述晶型IV-C至少还具有2θ°为：28.70°±0.2°、16.42°±0.2°之一至全部表示的特征峰的X射线粉末衍射图。
进一步地，上述晶型IV-C的特征在于，所述晶型IV-C至少还具有2θ°为：8.44°±0.2°、9.15°±0.2°、12.70°±0.2°、15.48°±0.2°、18.19°±0.2°、22.43°±0.2°、31.39°±0.2°之一至全部表示的特征峰的X射线粉末衍射图。
进一步地，上述晶型IV-C的特征在于，其粉末X射线衍射图在衍射角2θ值为6.47°±0.2°、8.44°±0.2°、9.15°±0.2°、10.63°±0.2°、12.70°±0.2°、15.48°±0.2°、16.42°±0.2°、17.00°±0.2°、18.19°±0.2°、20.71°±0.2°、22.43°±0.2°、25.76°±0.2°、28.70°±0.2°、31.39°±0.2°处具有特征峰。
进一步地，上述晶型IV-C的特征在于，所述晶型IV-C的X射线粉末衍射图基本上如图109所示。
进一步地，上述晶型IV-C的特征在于，所述晶型IV-C在220.0℃时，重量损失1.96％。
进一步地，上述晶型IV-C的特征在于，所述晶型IV-C在加热至255.5℃开始出现吸热峰。
进一步地，上述晶型IV-C的特征在于，其热重分析图(TGA)/差示扫描热分析谱图(DSC)基本上如图110所示。
进一步地，上述晶型IV-C的特征在于，式(I)化合物与马来酸的摩尔比是1:1。
另外，本发明提供式(I)化合物的马来酸盐的晶型IV-C的制备方法，包括：
a)将式(I)化合物悬浮于第一溶剂中；
b)升温至20-80℃，滴加事先溶于第二溶剂的马来酸溶液；
c)析晶、过滤得到晶型IV-C。
进一步地，所述第一溶剂为水、酮、环醚或腈类溶剂或它们的混合溶剂；第二溶剂为水、酮、环醚或腈类溶剂或它们的混合溶剂。更进一步地，所述第一溶剂为水、酮、环醚或腈类溶剂或它们的混合溶剂；所述第二溶剂为酮、环醚或腈类溶剂，或水与酮、环醚或腈类溶剂的混合溶剂。更进一步地，所述酮类溶剂包括但不限于丙酮，环醚类溶剂包括但不限于四氢呋喃或1,4-二氧六环，腈类溶剂包括但不限于乙腈。
进一步地，所述酮、环醚或腈类溶剂与水的混合溶剂，其中酮、环醚或腈类溶剂与水的体积比为5:1-25:1，更进一步地，酮、环醚或腈类溶剂与水的体积比是9:1-15:1。
进一步地，在步骤b)中升温至20-50℃。
本发明提供式(I)化合物的马来酸盐的晶型IV-C的制备方法，包括：
a)将式(I)化合物悬浮于第一溶剂中；
b)升温至20-80℃，滴加事先溶于第二溶剂的马来酸溶液；
c)滴加第三溶剂；
d)析晶、过滤得到晶型IV-C。
进一步地，所述第一溶剂为水、酮、环醚或腈类溶剂或它们的混合溶剂；第二溶剂为水、酮、环醚或腈类溶剂或它们的混合溶剂。更进一步地，所述第一溶剂为水、酮、环醚或腈类溶剂或它们的混合溶剂；所述第二溶剂为酮、环醚或腈类溶剂，或水与酮、环醚或腈类溶剂的混合溶剂。更进一步地，所述酮类溶剂包括但不限于丙酮，环醚类溶剂包括但不限于四氢呋喃或1,4-二氧六环，腈类溶剂包括但不限于乙腈。
进一步地，所述酮、环醚或腈类溶剂与水的混合溶剂，其中酮、环醚或腈类溶剂与水的体积比为5:1-25:1，更进一步地，酮、环醚或腈类溶剂与水的体积比是9:1-16:1。
进一步地，在步骤b)中升温至20-50℃。
进一步地，所述第三溶剂为C 6-7烷烃、醚或酯类溶剂。更进一步地，所述C 6-7烷烃类溶剂包括但不限于正庚烷；醚类溶剂包括但不限于甲基叔丁基醚；酯类溶剂包括但不限于甲酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丙酯或乙酸丁酯。
由于结晶形式的形成是偶然和不可预期的，因此式(I)化合物的甲磺酸盐的晶型II-A、式(I)化合物的盐酸盐的晶型III-A和式(I)化合物的马来酸盐的晶型IV-C的得到本身就是令人惊讶和预料不到的。本申请的发明人还令人惊讶和预料不到地发现这些结晶形式具有改善的生物利用度和提高的动态溶解度。
根据本发明的一个方面，本申请涉及一种式(I)化合物的制备方法，包括以下步骤：
Figure PCTCN2021101779-appb-000007
由化合物1A与化合物1经取代或偶联反应得到化合物2，化合物2与甲硫醇钠反应得到化合物3，化合物3与化合物3A经取代或偶联反应得到化合物4，再经与化合物4A发生亲核取代反应得到化合物5，化合物5的硝基和甲硫基分别经还原和脱除得到化合物6，化合物6与3-氯丙酰氯6A经酰化和在碱性条件下消除得到式(I)化合物。还原硝基的方法采用本领域中公 知的常规还原剂，包括但不限于铁粉、锌粉、硫化钠、钯炭(Pd/C)/氢气、雷尼镍(Raney-Ni)/氢气、二氧化铂/氢气等。
根据本发明的一个方面，本申请涉及式(I)化合物的甲磺酸盐的制备方法，包括以下步骤：
Figure PCTCN2021101779-appb-000008
进一步地，在溶剂中式(I)化合物直接与甲磺酸反应成盐得到式(I)化合物的甲磺酸盐，所述溶剂包括但不限于丙酮与水的混合溶剂。
根据本发明的一个方面，本申请涉及式(I)化合物的盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：
Figure PCTCN2021101779-appb-000009
进一步地，在溶剂中式(I)化合物直接与盐酸反应成盐得到式(I)化合物的盐酸盐，所述溶剂包括但不限于乙醇与水的混合溶剂。
根据本发明的一个方面，本申请涉及式(I)化合物的马来酸盐制备方法，包括以下步骤：
Figure PCTCN2021101779-appb-000010
进一步地，在溶剂中式(I)化合物直接与马来酸反应成盐得到式(I)化合物的马来酸盐，所述溶剂包括但不限于乙醇与水的混合溶剂。
本发明提供药物组合物，其包含式(I)化合物的上述任何一种盐或晶型及 药学上可接受的载体。
本发明还提供用作抗肿瘤药物的式(I)化合物的上述任何一种盐或晶型。
本发明还提供式(I)化合物的上述任何一种盐或晶型在制备治疗哺乳动物、尤其是人类的由EGFR激活型、耐药型或20外显子插入突变介导的疾病、特别是癌症的药物中的用途。
本发明还提供式(I)化合物的上述任何一种盐或晶型在制备治疗癌症的药物中的用途。
本发明还提供式(I)化合物的上述任何一种盐或晶型在治疗哺乳动物、尤其是人类的由EGFR激活型、耐药型或20外显子插入突变介导的疾病、特别是癌症方面的用途。
本发明还提供一种治疗哺乳动物、尤其是人类的由EGFR激活型、耐药型或20外显子插入突变介导的疾病、特别是癌症的方法，所述方法包括对患者施用式(I)化合物的上述任何一种盐或晶型或包含治疗有效量的式(I)化合物的上述任何一种盐或晶型和药物可接受载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。
本发明还提供一种治疗癌症的方法，所述方法包括对患者施用式(I)化合物的上述任何一种盐或晶型或包含治疗有效量的式(I)化合物的上述任何一种盐或晶型和药物可接受载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。
本发明所提及的癌症包括但不限于例如卵巢癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、宫颈癌、结肠直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤、黑色素瘤、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、肺癌、肝细胞癌、胃肠道间质瘤、甲状腺癌、胆管癌、子宫内膜癌、肾癌、间变性大细胞淋巴瘤、急性髓细胞白血病、多发性骨髓瘤、间皮瘤，尤其是对于表皮生长因子受体20外显子插入突变的肿瘤类型有更好的应用。进一步地，所述癌症为非小细胞肺癌。
本发明所提及的表皮生长因子受体EGFR 20外显子插入突变包括但不限于V774insHV插入突变、D770insNPG插入突变、N771insH插入突变、V769insASV插入突变、A763insFQEA插入突变、D770insSVD插入突变等。例如，本发明式(I)化合物的上述任何一种盐或晶型可作为用于治疗具有表皮生长因子受体20外显子插入突变的非小细胞肺癌的药物。
本发明式(I)化合物的上述任何一种盐或晶型可给药于哺乳动物，包括人 类，可以口服、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉或皮下)、局部给药(粉剂、软膏剂或滴剂)或瘤内给药。
本发明式(I)化合物的上述任何一种盐或晶型的给药剂量按照游离碱计算可以大约为0.05-50mg/kg体重/天，例如0.1-45mg/kg体重/天，更例如0.5-35mg/kg体重/天。
本发明式(I)化合物的上述任何一种盐或晶型可以配制为用于口服给药的固体制剂，包括但不限于胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂等。在这些固体剂型中，本发明式(I)化合物的上述任何一种盐或晶型作为活性成分与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，例如与柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(1)填料或增容剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇等；(2)粘合剂，例如羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶等；(3)保湿剂，例如甘油等；(4)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸等；(5)缓溶剂，例如石蜡等；(6)吸收加速剂，例如季铵化合物等；(7)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯等；(8)吸附剂，例如高岭土等；和(9)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠等或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中也可包含缓冲剂。
所述固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材料例如肠溶衣和其他本领域公知的材料剂型包衣或微囊化。他们可包含不透明剂，并且这种组合物中活性成分的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性成分也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
本发明式(I)化合物的上述任何一种盐或晶型可以配制为用于口服给药的液体剂型，包括但不限于药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酊剂等。除了作为活性成分的式(I)化合物的上述任何一种盐或晶型外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水和其他溶剂，增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油类，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油等或这些物质的混合物等。除了这些惰性稀释剂外，本发明液体制剂也可包含常规助剂，如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、矫味剂和香料等。
所述助悬剂包括例如乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂等或这些物质的混合物。
本发明式(I)化合物的上述任何一种盐或晶型可以配制为用于肠胃外注射的剂型，包括但不限于生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，以及用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
本发明式(I)化合物的上述任何一种盐或晶型也可以配制为用于局部给药的剂型，包括如软膏剂、散剂、栓剂、滴剂、喷射剂和吸入剂等。作为活性成分的本发明式(I)化合物的上述任何一种盐或晶型在无菌条件下和生理条件下可接受的载体及任选的防腐剂、缓冲剂或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明还提供药物组合物，其包含本发明式(I)化合物的上述任何一种盐或晶型以及药学上可接受载体、赋形剂或稀释剂。在制备药物组合物时，通常是将本发明式(I)化合物的上述任何一种盐或晶型与药学上可接受载体、赋形剂或稀释剂混合。
可以按常规制备方法将所述本发明组合物配制为常规药物制剂。例如片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、乳液剂、混悬剂、分散剂、溶液剂、糖浆剂、软膏剂、滴剂、栓剂、吸入剂、喷射剂等。
本发明式(I)化合物的上述任何一种盐或晶型可以单独给药，或者与其他药学上可接受的治疗剂联合给药，特别是与其他抗肿瘤药物组合。所述治疗剂包括但不限于例如烷化剂(例如顺铂、奥沙利铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、替莫唑胺、亚硝基脲类)；抗代谢药(例如吉西他滨和抗叶酸剂，例如氟嘧啶(如5-氟尿嘧啶和替加氟)、雷替曲塞、甲氨喋呤、阿糖胞苷、羟基脲)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类，如阿霉素、博来霉素、多柔比星、道诺霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素C、放线菌素、光神霉素)；抗有丝分裂药剂(例如长春花生物碱，如长春新碱、长春碱、长春地辛、长春瑞滨；以及紫杉烷类，如紫杉醇、泰索帝)；拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素(如依托泊苷、替尼泊苷)、安吖啶、托泊替康、喜树碱)等。待组合的各成分可同时或顺序的给予，以单一制剂形式或以不同制剂的形式给与。所述组合不仅包括本发明式(I)化合物的上述任何一种盐或晶型和一种其他活性剂的组合，而且也包括本发明式(I)化合物的上述任何一种盐或晶型和两种或更多种其他活性剂的组合。
本申请通过以下的实施例来进行说明。
实施例
下面结合实施例进一步说明本发明，应当理解，实施例仅用于进一步说明和阐释本发明，并非用于限制本发明。
除非另外定义，本说明书中有关技术的和科学的术语与本领域内的技术人员所通常理解的意思相同。虽然在实验或实际应用中可以应用与此间所述相似或相同的方法和材料，本文还是在下文中对材料和方法做了描述。在相冲突的情况下，以本说明书包括其中定义为准，另外，材料、方法和例子仅供说明，而不具限制性。以下结合具体实施例对本发明作进一步的说明，但不用来限制本发明的范围。
在实施例中使用以下实验条件：
Figure PCTCN2021101779-appb-000011
或
Figure PCTCN2021101779-appb-000012
Figure PCTCN2021101779-appb-000013
Figure PCTCN2021101779-appb-000014
Figure PCTCN2021101779-appb-000015
Figure PCTCN2021101779-appb-000016
Figure PCTCN2021101779-appb-000017
Figure PCTCN2021101779-appb-000018
Figure PCTCN2021101779-appb-000019
Figure PCTCN2021101779-appb-000020
通过IC对同一样品中的自由碱浓度和酸根离子浓度进行测定，然后如下计算该样品中的碱:酸化学计量比：
Figure PCTCN2021101779-appb-000021
其中C F为自由碱浓度(mg/mL)，M F为自由碱摩尔质量(g/mol)，C C为酸 根离子浓度(mg/mL)，M C为酸根离子摩尔质量(g/mol)。
实施例1：无定形自由碱(样品编号：Y11526-45-RV-FWD1509-AF-SU12)
称取约300mg式(I)化合物(其纯度为99.9％)，置于40mL玻璃瓶中，加入10mL甲醇/乙腈(v:v＝1:1)，得到澄清溶液。将该澄清溶液通过快速挥发法(即旋转蒸发法)除去溶剂，得到约290mg类白色固体，产率为约97％。
HPLC显示产物的纯度为99.9％。PLM显示产物为不规则样品(图5)。XRPD显示产物为无定形(图1)。DSC显示产物的玻璃化转变温度为68.4℃和104.7℃(图2)。TGA显示产物在150℃失重约5.1％(图3)。
无定形自由碱(样品编号：Y11526-45-RV-FWD1509-AF-SU12)在制备结束时在化学和物理方面是稳定的。
实施例2：无定形1当量盐酸盐(样品编号：Y11526-42-SU11-甲醇-二氯甲烷)
称取约300mg式(I)化合物(其纯度为99.9％)，置于40mL玻璃瓶中，加入20mL甲醇/二氯甲烷(v:v＝1:1)和1当量盐酸稀释溶液(518μL,44mg/mL,在甲醇/二氯甲烷(v:v＝1:1)中)，在50℃反应2小时，得到澄清溶液。将该澄清溶液通过快速挥发法除去溶剂，得到约306mg淡黄色固体，产率为约95％。
HPLC显示产物的纯度为99.9％。PLM显示产物为不规则样品(图10)。XRPD显示产物为无定形(图6)。DSC显示产物的玻璃化转变温度为128.5℃(图7)。TGA显示产物在150℃失重约5.1％(图8)。IC显示产物的自由碱浓度为0.5mg/mL，且氯离子浓度为33.7mg/L，因此产物中的碱:酸化学计量比为约1:1。
无定形1当量盐酸盐(样品编号：Y11526-42-SU11-甲醇-二氯甲烷)在制备结束时在化学和物理方面是稳定的且在碱:酸化学计量比方面是合理的。
实施例3：无定形2当量盐酸盐(样品编号：Y11526-28-SU5-甲醇-二氯甲烷)
称取约300mg式(I)化合物(其纯度为99.9％)，置于40mL玻璃瓶中，加入5mL甲醇/二氯甲烷(v:v＝1:1)和2当量盐酸稀释溶液(1010μL,44mg/mL,在甲醇/二氯甲烷(v:v＝1:1)中)，在50℃反应2小时，降温至25℃继续反应约2小时，得到澄清溶液。将所得澄清溶液通过快速挥发法除去溶剂，得到约 310mg黄色固体，产率为约90％。
HPLC显示产物的纯度为99.9％。PLM显示产物为不规则样品(图15)。XRPD显示产物为无定形(图11)。DSC显示产物的玻璃化转变温度为154.0℃(图12)。TGA显示产物在110℃失重约4.3％(图13)。IC显示产物的自由碱浓度为0.5mg/mL，且氯离子浓度为77.4mg/L，因此产物中的碱:酸化学计量比为约1:2。
无定形2当量盐酸盐(样品编号：Y11526-28-SU5-甲醇-二氯甲烷)在制备结束时在化学和物理方面是稳定的且在碱:酸化学计量比方面是合理的。
实施例4：无定形1当量甲磺酸盐(样品编号：Y11526-42-SU10-甲醇-二氯甲烷)
在搅拌下将所称取的式(I)化合物加到丙酮(按重量计为所称取的式(I)化合物的11.70倍)中且升温至45-55℃。溶解后，将反应混合物趁热过滤，将滤液加热至45-55℃，加入水(按重量计为所称取的式(I)化合物的1倍)，在45-55℃继续搅拌，在30分钟内滴加甲磺酸(按重量计为所称取的式(I)化合物的0.188倍)，在45-55℃搅拌60±10分钟。将反应混合物在1.0-2.0小时内降温至20-30℃，析晶，在10-30℃在搅拌下析晶1.0-2.0小时。将反应混合物过滤，滤饼用丙酮(按重量计为所称取的式(I)化合物的0.78倍*2)淋洗两次。将滤饼在40±5℃和≤-0.07MPa的条件下干燥至恒重，得到高结晶度物质。
称取约300mg所得高结晶度物质，加入约50mL甲醇/二氯甲烷(v:v＝1:1)，得到澄清溶液。将该澄清溶液通过快速挥发法除去溶剂，得到约268mg淡黄色固体，产率为约72％。
HPLC显示产物的纯度为99.9％。PLM显示产物为不规则样品(图20)。XRPD显示产物为无定形(图16)。DSC显示产物的玻璃化转变温度为111.1℃(图17)。TGA显示产物在140℃失重约3.9％(图18)。 1H-NMR显示产物中的碱:酸化学计量比为约1:1(图19)。
无定形1当量甲磺酸盐(样品编号：Y11526-42-SU10-甲醇-二氯甲烷)在制备结束时在化学和物理方面是稳定的且在碱:酸化学计量比方面是合理的。
实施例5：无定形2当量甲磺酸盐(样品编号：Y11526-28-SU4-甲醇-二氯甲烷)
称取约300mg式(I)化合物(其纯度为99.9％)，置于40mL玻璃瓶中，加 入2mL甲醇和2当量甲磺酸稀释溶液(798μL,148mg/mL,在甲醇中)，由澄清溶液变为黄色不透明体系。加入2mL二氯甲烷，溶液变为澄清，继续加入1mL甲醇/二氯甲烷(v:v＝1:1)。在50℃反应2小时，降温至25℃继续反应约3小时，得到澄清溶液。将所得澄清溶液通过快速挥发法除去溶剂，得到约380mg黄色固体，产率为约85％。
HPLC显示产物的纯度为99.9％。PLM显示产物为不规则样品(图25)。XRPD显示产物为无定形(图21)。DSC显示产物的玻璃化转变温度为131.7℃(图22)。TGA显示产物在130℃失重约2.4％(图23)。 1H-NMR显示产物中的碱:酸化学计量比为约1:2(图24)。
无定形2当量甲磺酸盐(样品编号：Y11526-28-SU4-甲醇-二氯甲烷)在制备结束时在化学和物理方面是稳定的且在碱:酸化学计量比方面是合理的。
实施例6：无定形1当量苯磺酸盐(样品编号：Y11526-42-SU9-甲醇-二氯甲烷)
称取约300mg式(I)化合物(其纯度为99.9％)，与1当量苯磺酸一起置于250mL圆底烧瓶中，加入15mL水，在50℃反应2小时，得到澄清溶液后有固体析出。将混悬液在干冰/乙醇混合物中预冻2小时，然后通过冷冻干燥法除去水，得到低结晶度样品。将冷冻干燥后的样品溶解在5mL甲醇/二氯甲烷(v:v＝1:1)中，得到澄清溶液。将该澄清溶液通过快速挥发法除去溶剂，得到约320mg淡黄色固体，产率为约83％。
HPLC显示产物的纯度为99.7％。PLM显示产物为不规则样品(图30)。XRPD显示产物为无定形(图26)。DSC显示产物的玻璃化转变温度为100.7℃和114.7℃(图27)。TGA显示产物在150℃失重约3.8％(图28)。 1H-NMR显示产物中的碱:酸化学计量比为约1:1(图29)。
无定形1当量苯磺酸盐(样品编号：Y11526-42-SU9-甲醇-二氯甲烷)在制备结束时在化学和物理方面是稳定的且在碱:酸化学计量比方面是合理的。
实施例7：无定形2当量苯磺酸盐(样品编号：Y11526-30-SU1-水)
称取约300mg式(I)化合物(其纯度为99.9％)，与2当量苯磺酸一起置于250mL圆底烧瓶中，加入15mL水，在50℃反应2小时，得到澄清溶液。将所得澄清溶液在干冰/乙醇混合物中预冻2小时，然后通过冷冻干燥法除去水，得到约380mg黄色固体，产率为约81％。
HPLC显示产物的纯度为99.7％。PLM显示产物为不规则样品(图35)。XRPD显示产物为无定形(图31)。DSC显示产物无玻璃化转变温度(图32)。TGA显示产物在100℃失重约1.9％(图33)。 1H-NMR显示产物中的碱:酸化学计量比为约1:2(图34)。
无定形2当量苯磺酸盐(样品编号：Y11526-30-SU1-水)在制备结束时在化学和物理方面是稳定的且在碱:酸化学计量比方面是合理的。
实施例8：无定形1当量乙磺酸盐(样品编号：Y11526-28-SU7-甲醇-二氯甲烷)
称取约300mg式(I)化合物(其纯度为99.9％)，置于40mL玻璃瓶中，加入5mL甲醇/二氯甲烷(v:v＝1:1)和1当量乙磺酸稀释溶液(541μL,128mg/mL,在甲醇/二氯甲烷(v:v＝1:1)中)，在50℃反应2小时，降温至25℃继续反应约2小时，得到澄清溶液。将所得澄清溶液通过快速挥发法除去溶剂，得到约340mg黄色固体，产率为约90％。
HPLC显示产物的纯度为99.9％。PLM显示产物为不规则样品(图40)。XRPD显示产物为无定形(图36)。DSC显示产物的玻璃化转变温度为102.4℃(图37)。TGA显示产物在101℃失重约1.6％(图38)。 1H-NMR显示产物中的碱:酸化学计量比为约1:1(图39)。
无定形1当量乙磺酸盐(样品编号：Y11526-28-SU7-甲醇-二氯甲烷)在制备结束时在化学和物理方面是稳定的且在碱:酸化学计量比方面是合理的。
实施例9：无定形1当量马来酸盐(样品编号：Y11526-30-SU2-水)
称取约300mg式(I)化合物(其纯度为99.9％)，与1当量马来酸一起置于250mL圆底烧瓶中，加入20mL水，在50℃反应2小时，得到澄清溶液。将所得澄清溶液在干冰/乙醇混合物中预冻2小时，然后通过冷冻干燥法除去水，得到约330mg淡黄色固体，产率为约89％。
HPLC显示产物的纯度为99.9％。PLM显示产物为不规则样品(图45)。XRPD显示产物为无定形(图41)。DSC显示产物的玻璃化转变温度为89.2℃和125.2℃(图42)。TGA显示产物在100℃失重约0.9％(图43)。 1H-NMR显示产物中的碱:酸化学计量比为约1:1(图44)。
无定形1当量马来酸盐(样品编号：Y11526-30-SU2-水)在制备结束时在化学和物理方面是稳定的且在碱:酸化学计量比方面是合理的。
实施例10：结晶态1当量氢溴酸盐(样品编号：Y11526-33-SU8-甲醇-二氯甲烷)
称取约300mg式(I)化合物(其纯度为99.9％)，置于40mL玻璃瓶中，加入20mL甲醇/二氯甲烷(v:v＝1:1)和1当量氢溴酸稀释溶液(728μL,70mg/mL,在甲醇/二氯甲烷(v:v＝1:1)中)，在50℃反应2小时，得到近澄清溶液(微量不溶性杂质)。将杂质用0.45μm滤膜过滤，得到澄清溶液，将所得澄清溶液通过快速挥发法除去溶剂，得到约310mg淡黄色固体，产率为约90％。
HPLC显示产物的纯度为99.9％。PLM显示产物为棒状和块状样品(图50)。XRPD显示产物具有高结晶度(图46)。DSC显示产物由约30℃开始脱水(图47)。TGA显示产物在110℃失重约1.8％(图48)。KF显示产物含有1.9％水。IC显示产物的自由碱浓度为0.5mg/mL，且溴离子浓度为68.1mg/L，因此产物中的碱:酸化学计量比为约1:1。
结晶态1当量氢溴酸盐(样品编号：Y11526-33-SU8-甲醇-二氯甲烷)在制备结束时在化学和物理方面是稳定的且在碱:酸化学计量比方面是合理的。
实施例11：无定形硝酸盐(样品编号：Y11526-18-RV7-甲醇-二氯甲烷)
称取约100mg式(I)化合物(其纯度为99.9％)，置于40mL玻璃瓶中，加入10mL 1,4-二氧六环，加入2当量硝酸稀释溶液(144μL,180mg/mL,在1,4-二氧六环中)，在50℃反应2小时。将所得澄清溶液在干冰/乙醇混合物中预冻2小时，然后通过冷冻干燥法除去1,4-二氧六环，得到近无定形物质。
称取约80mg所得近无定形物质，置于40mL玻璃瓶中，加入约10mL甲醇/二氯甲烷(v:v＝1:1)，得到澄清溶液。将该澄清溶液通过快速挥发法除去溶剂，得到无定形硝酸盐。
XRPD显示产物为无定形(图51)。 1H-NMR显示产物发生降解(图52)。
无定形硝酸盐(样品编号：Y11526-18-RV7-甲醇-二氯甲烷)在制备结束时至少在化学方面是不稳定的。
实施例12：无定形硫酸盐(样品编号：Y11526-15-RV3-甲醇-乙腈)
称取约100mg式(I)化合物(其纯度为99.9％)，置于40mL玻璃瓶中，加入10mL 1,4-二氧六环，加入2当量硫酸稀释溶液(228μL,180.3mg/mL,在1,4-二氧六环中)，在50℃反应2小时。将所得澄清溶液在干冰/乙醇混合物 中预冻2小时，然后通过冷冻干燥法除去1,4-二氧六环，得到近无定形物质。
称取约80mg所得近无定形物质，置于40mL玻璃瓶中，加入约10mL甲醇/乙腈(v:v＝1:1)，得到澄清溶液。将该澄清溶液通过快速挥发法除去溶剂，得到无定形硫酸盐。
HPLC显示产物的纯度为99.7％。PLM显示产物为不规则样品(图57)。XRPD显示产物为无定形(图53)。DSC显示产物的玻璃化转变温度为103.3℃和152.8℃(图54)。TGA显示产物在100℃失重约3.2％(图55)。IC显示产物的自由碱浓度为0.5mg/mL，且硫酸根浓度为162.5mg/L，因此产物中的碱:酸化学计量比为约1:1.7，其是不合理的。
无定形硫酸盐(样品编号：Y11526-15-RV3-甲醇-乙腈)在制备结束时在化学方面是稳定的，但是由于具有一定的吸湿性而在物理方面是不稳定的，且在碱:酸化学计量比方面是不合理的。
实施例13：无定形2当量对甲苯磺酸盐(样品编号：Y11526-23-FD11-水)
称取约100mg式(I)化合物(其纯度为99.9％)，与2当量对甲苯磺酸一起置于40mL玻璃瓶中，加入10mL 1,4-二氧六环，在50℃反应2小时。将所得澄清溶液在干冰/乙醇混合物中预冻2小时，然后通过冷冻干燥法除去1,4-二氧六环，得到近无定形物质。将所得近无定形物质在10mL水中充分溶解，将所得澄清溶液在干冰/乙醇混合物中预冻2小时，然后通过冷冻干燥法除去水，得到无定形2当量对甲苯磺酸盐。
HPLC显示产物的纯度为99.6％。PLM显示产物为块状样品(图62)。XRPD显示产物为无定形(图58)。DSC显示产物的玻璃化转变温度为98.4℃(图59)。TGA显示产物在140℃失重约3.8％(图60)。 1H-NMR显示产物中的碱:酸化学计量比为约1:2(图61)。
无定形2当量对甲苯磺酸盐(样品编号：Y11526-23-FD11-水)在制备结束时在化学方面是稳定的，且在碱:酸化学计量比方面是合理的，但是由于短时间暴露于环境条件即结块并融合为玻璃态(图63)而在物理方面是不稳定的。
实施例14：无定形磺基水杨酸盐(样品编号：Y11526-25-FD13-1,4-二氧六环)
称取约100mg式(I)化合物(其纯度为99.9％)，与1当量磺基水杨酸一起置于40mL玻璃瓶中，加入10mL 1,4-二氧六环，在50℃反应2小时，将所 得澄清溶液在干冰/乙醇混合物中预冻2小时，然后通过冷冻干燥法除去1,4-二氧六环，得到无定形磺基水杨酸盐。
HPLC显示产物的纯度为99.7％。PLM显示产物为不规则样品(图68)。XRPD显示产物为无定形(图64)。DSC显示产物的玻璃化转变温度为72.1℃(图65)。TGA显示产物在80℃失重约1.2％(图66)。 1H-NMR显示产物中的碱:酸化学计量比为约1:0.8(图67)，其是不合理的。
无定形磺基水杨酸盐(样品编号：Y11526-25-FD13-1,4-二氧六环)在制备结束时在化学和物理方面是稳定的，但是在碱:酸化学计量比方面是不合理的。
实施例15：无定形磺基水杨酸盐(样品编号：Y11526-25-FD12-1,4-二氧六环)
称取约100mg式(I)化合物(其纯度为99.9％)，与2当量磺基水杨酸一起置于40mL玻璃瓶中，加入10mL 1,4-二氧六环，在50℃反应2小时，将所得澄清溶液在干冰/乙醇混合物中预冻2小时，然后通过冷冻干燥法除去1,4-二氧六环，得到无定形磺基水杨酸盐。
HPLC显示产物的纯度为99.8％。PLM显示产物为不规则样品(图73)。XRPD显示产物为无定形(图69)。DSC显示产物的玻璃化转变温度为86.3℃(图70)。TGA显示产物在110℃失重约2.7％(图71)。 1H-NMR显示产物中的碱:酸化学计量比为约1:1.5(图72)，其是不合理的。
无定形磺基水杨酸盐(样品编号：Y11526-25-FD12-1,4-二氧六环)在制备结束时在化学和物理方面是稳定的，但是在碱:酸化学计量比方面是不合理的。
实施例16：无定形L-苹果酸盐(样品编号：Y11526-17-RV6-甲醇-二氯甲烷)
称取约100mg式(I)化合物(其纯度为99.9％)，与1当量L-苹果酸一起置于40mL玻璃瓶中，加入10mL 1,4-二氧六环，在50℃反应2小时。将所得澄清溶液在干冰/乙醇混合物中预冻2小时，然后通过冷冻干燥法除去1,4-二氧六环，得到高结晶度物质。
称取约80mg所得高结晶度物质，置于40mL玻璃瓶中，加入约10mL甲醇/二氯甲烷(v:v＝1:1)，得到澄清溶液。将该澄清溶液通过快速挥发法除去溶剂，得到无定形L-苹果酸盐。
HPLC显示产物的纯度为91.1％，即与用于制备所述盐的游离碱的纯度 相比，在制备结束时得到的所述盐的纯度显著降低。PLM显示产物为不规则样品(图78)。XRPD显示产物为无定形(图74)。DSC显示产物的玻璃化转变温度为80.8℃(图75)。TGA显示产物在120℃失重约3.3％(图76)。 1H-NMR显示产物中的碱:酸化学计量比为约1:0.6(图77)，其是不合理的。
无定形L-苹果酸盐(样品编号：Y11526-17-RV6-甲醇-二氯甲烷)在制备结束时至少在化学方面是不稳定的，且在碱:酸化学计量比方面是不合理的。
实施例17：无定形1当量柠檬酸盐(样品编号：Y11526-10-FD6-1,4-二氧六环)
称取约100mg式(I)化合物(其纯度为99.9％)，与1当量柠檬酸一起置于40mL玻璃瓶中，加入10mL 1,4-二氧六环，在50℃反应2小时。将所得澄清溶液在干冰/乙醇混合物中预冻2小时，然后通过冷冻干燥法除去1,4-二氧六环，得到无定形1当量柠檬酸盐。
HPLC显示产物的纯度为94.4％，即与用于制备所述盐的游离碱的纯度相比，在制备结束时得到的所述盐的纯度显著降低。PLM显示产物为不规则样品(图83)。XRPD显示产物为无定形(图79)。DSC显示产物无玻璃化转变温度(图80)。TGA显示产物在120℃失重约9.6％(图81)。 1H-NMR显示产物中的碱:酸化学计量比为约1:1(图82)。
无定形1当量柠檬酸盐(样品编号：Y11526-10-FD6-1,4-二氧六环)在制备结束时在碱:酸化学计量比方面是合理的，但是至少在化学方面是不稳定的。
实施例18：无定形1当量L-酒石酸盐(样品编号：Y11526-10-FD7-1,4-二氧六环)
称取约100mg式(I)化合物(其纯度为99.9％)，与1当量L-酒石酸一起置于40mL玻璃瓶中，加入10mL 1,4-二氧六环，在50℃反应2小时。将所得澄清溶液在干冰/乙醇混合物中预冻2小时，然后通过冷冻干燥法除去1,4-二氧六环，得到无定形1当量L-酒石酸盐。
HPLC显示产物发生降解(图88)。XRPD显示产物为无定形(图84)。DSC显示产物无玻璃化转变温度(图85)。TGA显示产物在120℃失重约8.7％(图86)。 1H-NMR显示产物中的碱:酸化学计量比为约1:1(图87)。
无定形1当量L-酒石酸盐(样品编号：Y11526-10-FD7-1,4-二氧六环)在制备结束时在碱:酸化学计量比方面是合理的，但是至少在化学方面是不稳定 的。
由实施例1-18可知：
当碱:酸摩尔投料比为1:1时，磺基水杨酸和L-苹果酸无法使所得到的盐具有1:1的式(I)化合物:酸化学计量比；
当碱:酸摩尔投料比为1:1时，盐酸、甲磺酸、苯磺酸、乙磺酸、马来酸、氢溴酸、柠檬酸和L-酒石酸能够使所得到的盐具有1:1的式(I)化合物:酸化学计量比；
当碱:酸摩尔投料比为1:2时，硝酸、硫酸和磺基水杨酸无法使所得到的盐具有1:2的式(I)化合物:酸化学计量比；和
当碱:酸摩尔投料比为1:2时，盐酸、甲磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸能够使所得到的盐具有1:2的式(I)化合物:酸化学计量比。
由实施例1-18亦可知：
无定形1当量柠檬盐、无定形1当量L-酒石酸盐、无定形硝酸盐和无定形L-苹果酸盐在制备结束时在化学方面是不稳定的；
无定形2当量对甲苯磺酸盐和无定形硫酸盐在制备结束时在物理方面是不稳定的；和
无定形1当量盐酸盐、无定形2当量盐酸盐、无定形1当量甲磺酸盐、无定形2当量甲磺酸盐、无定形1当量苯磺酸盐、无定形2当量苯磺酸盐、无定形1当量乙磺酸盐、无定形1当量马来酸盐、结晶态1当量氢溴酸盐和无定形磺基水杨酸盐在制备结束时在化学和物理方面都是稳定的。
实施例19：固体储存稳定性实验
称取每种无定形盐固体(称取2mg样品两份用于固体储存稳定性研究后纯度测试，称取10mg样品1份用于固体储存稳定性研究后XRPD测试)，置于玻璃瓶中。在25℃/60％RH固体储存稳定性实验中，将无定形盐固体敞口置于25℃/60％RH恒温恒湿箱中，避光放置1周(即“固体/25℃/60％RH/敞口/1周”)，而在60℃固体储存稳定性实验中，将无定形盐固体密闭置于60℃烘箱中，避光加热1周(即“固体/60℃/密闭容器/1周”)。然后取出样品，分别进行纯度测定、晶型检测和外观观察。
对实施例1-10进行了上述固体储存稳定性实验，结果见表1。
Figure PCTCN2021101779-appb-000022
无定形自由碱在“固体/25℃/60％RH/敞口/1周”储存稳定性实验条件下呈现出良好的物理稳定性和化学稳定性；在“固体/60℃/密闭容器/1周”储存稳定性实验条件下由无定形转变为中等结晶度。
无定形1当量盐酸盐在“固体/25℃/60％RH/敞口/1周”储存稳定性实验条件下呈现出良好的物理稳定性和化学稳定性；在“固体/60℃/密闭容器/1周”储存稳定性实验条件下发生纯度降低(约2％)。
无定形2当量盐酸盐在“固体/25℃/60％RH/敞口/1周”储存稳定性实验条件下发生轻度颜色变化且呈现出一定的吸湿性(部分团聚)；在“固体/60℃/密闭容器/1周”储存稳定性实验条件下呈现出良好的物理稳定性和化学稳定性。
无定形1当量甲磺酸盐在“固体/25℃/60％RH/敞口/1周”和“固体/60℃/密闭容器/1周”这两个储存稳定性实验条件下都呈现出良好的物理稳定性和化学稳定性。
无定形2当量甲磺酸盐在“固体/25℃/60％RH/敞口/1周”储存稳定性实验条件下由无定形转变为低结晶度且呈现出一定的吸湿性(团聚)；在“固体/60℃/密闭容器/1周”储存稳定性实验条件下呈现出一定的吸湿性(部分团聚)。
无定形1当量苯磺酸盐在“固体/25℃/60％RH/敞口/1周”储存稳定性实验条件下发生纯度降低(约2％)；在“固体/60℃/密闭容器/1周”储存稳定性实验条件下呈现出良好的物理稳定性和化学稳定性。
无定形2当量苯磺酸盐在“固体/25℃/60％RH/敞口/1周”储存稳定性实验条件下发生轻度颜色变化且呈现出明显的吸湿性(结块并融合为玻璃态)；在“固体/60℃/密闭容器/1周”储存稳定性实验条件下呈现出良好的物理稳定性和化学稳定性。
无定形1当量乙磺酸盐在“固体/25℃/60％RH/敞口/1周”储存稳定性实验条件下呈现出明显的吸湿性(结块并融合为玻璃态)；在“固体/60℃/密闭容器/1周”储存稳定性实验条件下呈现出良好的物理稳定性和化学稳定性。
无定形1当量马来酸盐在“固体/25℃/60％RH/敞口/1周”储存稳定性实验条件下发生轻度颜色变化且呈现出一定的吸湿性(团聚)；在“固体/60℃/密闭容器/1周”储存稳定性实验条件下发生纯度降低(约2％)且由无定形转变为低结晶度。
结晶态1当量氢溴酸盐在“固体/25℃/60％RH/敞口/1周”和“固体/60℃/密闭容器/1周”这两个储存稳定性实验条件下都呈现出良好的物理稳定性和化 学稳定性。
由实施例19可知：
无定形1当量苯磺酸盐、无定形1当量盐酸盐和无定形1当量马来酸盐在“固体/25℃/60％RH/敞口/1周”和/或“固体/60℃/密闭容器/1周”储存条件下在化学方面是不稳定的；
无定形2当量盐酸盐、无定形2当量甲磺酸盐、无定形2当量苯磺酸盐、无定形1当量乙磺酸盐和无定形1当量马来酸盐在“固体/25℃/60％RH/敞口/1周”和/或“固体/60℃/密闭容器/1周”储存条件下在物理方面是不稳定的；和
无定形1当量甲磺酸盐和结晶态1当量氢溴酸盐在“固体/25℃/60％RH/敞口/1周”和“固体/60℃/密闭容器/1周”储存条件下在化学和物理方面都是稳定的。
实施例20：固体溶解度实验
称取每种无定形盐固体(相当于20mg自由碱)5份，分别加入10mL以下溶剂：0.1N HCl溶液(pH 1.0)、50mM磷酸盐缓冲液(pH 4.5)、FeSSIF-V1(pH5.0)、FaSSIF-V1(pH 6.5)和SGF(pH 2.0)，在37℃搅拌2小时。然后将混悬液在37℃离心，上清液用HPLC测定溶解度，固体部分测定其XRPD。目标溶解度为至少2mg(按自由碱计)/mL。
对实施例1-10进行了上述2小时固体溶解度实验，结果见表2。类似地，对实施例1和4进行了24小时固体溶解度实验，结果见表3。
Figure PCTCN2021101779-appb-000023
Figure PCTCN2021101779-appb-000024
表3：24小时固体溶解度实验结果
Figure PCTCN2021101779-appb-000025
在2小时固体溶解度实验中，无定形2当量苯磺酸盐在0.1N HCl溶液(pH 1.0)中和结晶态1当量氢溴酸盐在FaSSIF-V1(pH 6.5)中未达到2mg/mL的溶解度，无定形1当量盐酸盐、无定形2当量盐酸盐、无定形1当量甲磺酸盐、无定形2当量甲磺酸盐、无定形1当量苯磺酸盐、无定形1当量乙磺酸盐和无定形1当量马来酸盐在全部测试溶剂中都具有大于2mg/mL的溶解度。另外，在24小时固体溶解度实验中，无定形自由碱和无定形1当量甲磺酸盐在FeSSIF-V1(pH 5.0)和FaSSIF-V1(pH 6.5)中具有大于2mg/mL的溶解度。
由实施例1-20可知，无定形1当量甲磺酸盐同时具有合理的成盐当量比、更好的化学稳定性、更好的物理稳定性和更好的溶解度。
实施例21：N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺的合成
Figure PCTCN2021101779-appb-000026
A.关键中间体6的合成：
Figure PCTCN2021101779-appb-000027
步骤1：将甲苯(6V)和邻二甲苯(6V)加到反应瓶中，搅拌，升温60-70℃，将起始原料1(1.0eq)和化合物2(1.2eq)依次加入反应瓶中，升温至110-120℃搅拌反应16-19h，降温至20-30℃搅拌析晶3h，过滤，乙腈(1V*2)淋洗滤饼两次，滤饼干燥至恒重，得到中间体3，收率75％，纯度96％。
1H NMR(CDCl 3,400MHz):δ3.91(s,3H),7.35-7.44(m,3H),8.30(s,1H),8.50-8.55(m,1H)ppm。
步骤2：将中间体3(1.0eq)和四氢呋喃(20V)加入反应瓶中，0-20℃搅拌，将10％NaSCH 3(1.1eq)缓慢滴到反应釜中，控制温度0-20℃，搅拌反应1-2h，向反应液中加入水(40V)，搅拌，控制温度0-20℃，过滤，用水(1V*2)淋洗滤饼两次，干燥滤饼至恒重，得到粗品。将粗品及DMA(8V)依次加入反应瓶中，升温至70-80℃溶清，向反应釜中缓慢加入ACN(12V)，控制温度70-80℃，搅拌30min，降温至20-30℃，搅拌1-2h，过滤，用乙腈(1V*2)洗涤滤饼，滤饼干燥至恒重，得到中间体4，收率68％，纯度98％。
1H NMR(DMSO-d 6,400MHz):δ2.66(s,3H),3.93(s,3H),7.31-7.34(m,2H),7.60-7.62(m,1H),8.34-8.38(m,2H),8.60(s,1H)ppm。
步骤3：将ACN(15V)及起始原料5(1.1eq)加入反应瓶中，再将TsOH(0.2eq)及中间体4(1.0eq)加入反应瓶中，升温至70-80℃，搅拌反应4-6h，趁热过滤，滤饼加入ACN(5V)中，升温至60-70℃搅拌30min，趁热过滤，滤饼经ACN(2V*2)洗涤两次。滤饼干燥至恒重，得到中间体6，收率86％，纯度97％。
1H NMR(DMSO-d 6,400MHz):δ2.58(s,1H),3.90(s,1H),3.99(s,1H),7.17(s,1H),7.27(t,J＝7.50Hz,1H),7.40(d,J＝13.38Hz,1H),7.54(d,J＝8.25Hz,1H),8.36(s,1H),8.86(d,J＝8.50Hz,1H),9.16(s,1H)ppm。
B.目标化合物N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺的合成
Figure PCTCN2021101779-appb-000028
步骤4：称取DMA(4.68g)加入反应瓶，搅拌，升温至50-60℃，称取DIPEA(0.44g)和起始原料7(0.30g)加入反应中，于50-60℃搅拌，称取中间体6(1g)，于50-60℃加入反应体系并搅拌，将反应体系升温至75-85℃，反应液于75-85℃搅拌反应4-5h，取样送HPLC中控，中间体6≤0.5％，停止反应(若中间体6＞0.5％，则延长反应时间，隔1-2h取样，直至中间体6≤0.5％，停止反应)。反应混合液经硅胶柱层析得到中间体8，收率72％，纯度99％。
1H NMR(DMSO-d 6,400MHz):δ2.16(s,6H),2.46-2.49(m,2H),2.55(s,3H),2.88(s,3H),3.30(t,2H),3.88(s,3H),3.92(s,3H),6.82(s,1H),7.24(m,2H),7.52(d,J＝8.00Hz,1H),8.32-8.40(m,3H),8.90(s,1H)ppm。
步骤5：称取Raney-Ni(4.00g)和水(4.50g)加入高压反应釜中，称取中间体8(1g)加入2-MeTHF(12.90g)中，搅拌，备用，将中间体8的2-MeTHF混合物倒入10L高压反应釜中，高压釜中反应体系经氩气或氮气置换3次，再氢气置换3次，控制氢气压力为0.2-0.6Mpa，搅拌。升温至60-70℃，氢气压力为0.2-0.6Mpa，搅拌反应10-12h，反应混合液经硅胶柱层析得到中间体9，收率63％，纯度98％。
1H NMR(DMSO-d 6,400MHz):δ2.18(s,6H),2.38(t,J＝6.57Hz,2H),2.65(s,3H),2.91(t,J＝6.38Hz,2H),3.35(s,3H),3.88(s,3H),4.67(br s,2H),6.77(s,1H),7.12(s,2H),7.24(t,J＝7.44Hz,1H),7.50(d,J＝8.25Hz,1H),8.32(br s,2H),8.53(s,1H),8.67(s,1H)ppm。
步骤6：称取四氢呋喃(8.90g)，加入玻璃反应瓶中，搅拌，称取中间体9(1g)加入反应瓶，搅拌溶解。降温至-30至-20℃，称取3-氯丙酰氯(0.34g)， 于-30至-20℃缓慢滴加入反应瓶中，于-30至-10℃搅拌反应0.5-1.0h。
步骤7：往反应瓶中加入氢氧化钠溶液(将氢氧化钠(0.45g)溶于水(2.00g)，搅拌全溶解)，升温至45-55℃，保温反应12-14h并搅拌，反应混合液经萃取和硅胶柱层析得到目标式(I)化合物，收率72％，纯度99％。
1H NMR(CDCl 3,400MHz):δ10.15(s,1H),9.92(s,1H),9.38(s,1H),8.74(s,1H),8.65(dd,J＝6.1,2.9Hz,1H),7.80(s,1H),7.41(dd,J＝6.3,2.8Hz,1H),7.37-7.22(m,2H),6.83(s,1H),6.57-6.46(m,1H),6.41(dd,J＝16.8,9.8Hz,1H),5.77(dd,J＝9.8,1.9Hz,1H),4.02(s,3H),3.93(s,3H),2.37(s,2H),2.36(d,J＝8.7Hz,6H)ppm。
实施例22：N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺甲磺酸盐的结晶形式II-A的制备
Figure PCTCN2021101779-appb-000029
将N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺800mg至圆底烧瓶中，加入0.4mL水至圆底烧瓶，加入溶有152mg甲磺酸的5mL丙酮至圆底烧瓶，室温悬浮搅拌约3天后，离心分出固体，50℃真空干燥1小时得到目标产物。收率为85.0％。
1H NMR(CDCl 3,400MHz):δ10.15(s,1H),9.92(s,1H),9.38(s,1H),8.74(s,1H),8.65(dd,J＝6.1,2.9Hz,1H),7.80(s,1H),7.41(dd,J＝6.3,2.8Hz,1H),7.37-7.22(m,2H),6.83(s,1H),6.57-6.46(m,1H),6.41(dd,J＝16.8,9.8Hz,1H),5.77(dd,J＝9.8,1.9Hz,1H),4.02(s,3H),3.93(s,3H),2.30(s,3H),2.37(s,2H),2.36(d,J＝8.7Hz,6H)ppm。
经检测，本实施例得到晶型II-A粉末X射线衍射在衍射角2θ值为7.22°±0.2°、8.62°±0.2°、9.48°±0.2°、10.36°±0.2°、15.12°±0.2°、15.74°±0.2°、16.46°±0.2°、16.92°±0.2°、17.70°±0.2°、18.94°±0.2°、19.30°±0.2°、19.62°±0.2°、20.36°±0.2°、20.81°±0.2°、22.28°±0.2°、24.06°±0.2°、24.78°±0.2°、25.54°±0.2°、25.82°±0.2°、26.24°±0.2°处具有特征峰。其X射线粉末衍射图(XRPD)如图105所示。
经检测，本实施例得到晶型II-A，在加热至200.0℃时，重量损失约0.56％；在加热至255.9℃开始出现吸热峰，其热重分析图(TGA)/差示扫描热分析谱图(DSC)如图106所示。
实施例23：N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺盐酸盐的结晶形式III-A的制备
Figure PCTCN2021101779-appb-000030
将N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺800mg至圆底烧瓶中，加入溶有132μL浓盐酸(约37％)的5mL乙醇至圆底烧瓶，室温悬浮搅拌约3天后，离心分出固体，50℃真空干燥1小时得到目标产物。收率为79.4％。
1H NMR(CDCl 3,400MHz):δ10.15(s,1H),9.92(s,1H),9.38(s,1H),8.74(s,1H),8.65(dd,J＝6.1,2.9Hz,1H),7.80(s,1H),7.41(dd,J＝6.3,2.8Hz,1H),7.37-7.22(m,2H),6.83(s,1H),6.57-6.46(m,1H),6.41(dd,J＝16.8,9.8Hz,1H),5.77(dd,J＝9.8,1.9Hz,1H),4.02(s,3H),3.93(s,3H),2.37(s,2H),2.36(d,J＝8.7Hz,6H)ppm。
经检测，本实施例得到晶型III-A粉末X射线衍射在衍射角2θ值为6.55°±0.2°、10.36°±0.2°、12.28°±0.2°、13.10°±0.2°、14.08°±0.2°、14.45°±0.2°、15.98°±0.2°、17.33°±0.2°、19.07°±0.2°、19.57°±0.2°、21.15°±0.2°、21.72°±0.2°、24.30°±0.2°、24.85°±0.2°、25.87°±0.2°、33.29°±0.2°处具有特征峰。其X射线粉末衍射图(XRPD)如图107所示。
经检测，本实施例得到晶型III-A，在加热至150.0℃时，重量损失约1.05％；在加热至193.3℃开始出现吸热峰，其热重分析图(TGA)/差示扫描热分析谱图(DSC)如图108所示。
实施例24：N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺马来酸盐的结晶形式IV-C的制备
Figure PCTCN2021101779-appb-000031
将N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺800mg至圆底烧瓶中，加入0.4mL水至圆底烧瓶，加入溶有184mg马来酸的5mL乙醇至圆底烧瓶，室温悬浮搅拌约3天后，离心分出固体，50℃真空干燥1小时得到目标产物。收率为83.8％。
1H NMR(CDCl 3,400MHz):δ10.15(s,1H),9.92(s,1H),9.38(s,1H),8.74(s,1H),8.65(dd,J＝6.1,2.9Hz,1H),7.80(s,1H),7.41(dd,J＝6.3,2.8Hz,1H),7.37-7.22(m,2H),6.83(s,1H),6.57-6.46(m,1H),6.41(dd,J＝16.8,9.8Hz,1H),6.02(s,2H),5.77(dd,J＝9.8,1.9Hz,1H),4.02(s,3H),3.93(s,3H),2.37(s,2H),2.36(d,J＝8.7Hz,6H)ppm。
经检测，本实施例得到晶型IV-C粉末X射线衍射在衍射角2θ值为6.47°±0.2°、8.44°±0.2°、9.15°±0.2°、10.63°±0.2°、12.70°±0.2°、15.48°±0.2°、16.42°±0.2°、17.00°±0.2°、18.19°±0.2°、20.71°±0.2°、22.43°±0.2°、25.76°±0.2°、28.70°±0.2°、31.39°±0.2°处具有特征峰。其X射线粉末衍射图(XRPD)如图109所示。
经检测，本实施例得到晶型IV-C，在加热至220.0℃时，重量损失约1.96％；在加热至255.5℃开始出现吸热峰，其热重分析图(TGA)/差示扫描热分析谱图(DSC)如图110所示。
测试实施例1：雄性Han-Wister大鼠药物吸收实验
静脉给药：健康雄性Han-Wister大鼠，共3只，体重250-350g，由北京维通利华实验动物技术有限公司提供。分别按下表1所列剂量(按照游离碱计算)静脉给与上述实施例1的化合物，于给药前及给药后15min、0.5h、1.0h、2.0h、4.0h、8.0h、12h和24h颈静脉穿刺取血0.05mL，分离制备血浆，采用液相色谱-串联质谱(LC-MS)测定血浆中药物的浓度，得到药物浓度-时间曲线。
其主要的药物动力学参数如下表1所示：
表1
参数 实施例1
剂量(mg/kg) 1.0
C max(ng/mL) 364
AUC 0-t(ng·h/mL) 446
T 1/2(h) 2.99
灌胃给药：健康雄性Han-Wister大鼠，共12只，体重250-350g，由北京维通利华实验动物技术有限公司提供，随机分成4组。分别按下表2所列剂量(按照游离碱计算)灌胃给与上述实施例1、实施例2、实施例3和实施例4的化合物，于给药前及给药后15min、0.5h、1.0h、2.0h、4.0h、8.0h、12h和24h颈静脉穿刺取血0.05mL，分离制备血浆，采用液相色谱-串联质谱(LC-MS)测定血浆中药物的浓度，得到药物浓度-时间曲线。
其主要的药物动力学参数如下表2所示：
表2
参数 实施例1 实施例2 实施例3 实施例4
剂量(mg/kg) 80 100 93.2 81.1
C max(ng/mL) 583 1024 1020 1376
AUC 0-t(ng·h/mL) 3968 13060 11213 9703
T 1/2(h) 3.36 6.65 6.04 6.17
F(％) 11.1％ 29.3％ 27.0％ 26.8％
结论：式(I)化合物的甲磺酸盐的晶型II-A、式(I)化合物的盐酸盐的晶型III-A、式(I)化合物的马来酸盐的晶型IV-C的生物利用度显著优于实施例1式(I)化合物的生物利用度。
测试实施例2：溶解度试验
考察实施例1的式(I)化合物及式(I)化合物的甲磺酸盐的晶型II-A、式(I)化合物的盐酸盐的晶型III-A、式(I)化合物的马来酸盐的晶型IV-C在水、SGF、FaSSIF及FeSSIF中的动态溶解度(取点时间0.5、1、2、4和24小时)。
测定方法：按照10mg/mL的投料浓度，称取约50mg样品加入至5mL相应介质中，以-25rpm转速在室温条件下旋转溶解度样品，在分别旋转0.5、1、2、4和24小时后，各取1mL样品，室温12000rpm离心2分钟，上清液用于溶解度检测。
溶解度结果如下表3所示，单位为mg/mL。
表3
Figure PCTCN2021101779-appb-000032
结论：式(I)化合物的甲磺酸盐的晶型II-A、式(I)化合物的盐酸盐的晶型III-A、式(I)化合物的马来酸盐的晶型IV-C在水、SGF、FaSSIF及FeSSIF中均有较高的动态溶解度(>4.0mg/mL)，并显著优于式(I)化合物(游离碱)在相应溶媒中的动态溶解度。
由于式(I)化合物的甲磺酸盐在成盐和结晶这两个方面都实现了令人惊讶和预料不到的技术效果，因此其更适于进行进一步的药物开发。
虽然出于清楚理解的目的，已通过说明和实例详细描述了上述发明，但是这些描述和实施例不应解释为限制本发明的范围。

Claims (10)

  1. 式(I)化合物的甲磺酸盐的晶型：
    Figure PCTCN2021101779-appb-100001
  2. 根据权利要求1所述的式(I)化合物的甲磺酸盐的晶型，其为晶型II-A，其特征在于，所述晶型II-A至少具有2θ°为：15.12°±0.2°、22.28°±0.2°、25.82°±0.2°表示的特征峰的X射线粉末衍射图。
  3. 式(I)化合物的盐酸盐的晶型：
    Figure PCTCN2021101779-appb-100002
  4. 根据权利要求3所述的式(I)化合物的盐酸盐的晶型，其为晶型III-A，其特征在于，所述晶型III-A至少具有2θ°为：24.85°±0.2°、14.08°±0.2°、14.45°±0.2°表示的特征峰的X射线粉末衍射图。
  5. 式(I)化合物的马来酸盐的晶型：
    Figure PCTCN2021101779-appb-100003
  6. 根据权利要求5所述的式(I)化合物的马来酸盐的晶型，其为晶型IV-C，其特征在于，所述晶型IV-C至少具有2θ°为：20.71°±0.2°、25.76°±0.2°、17.00°±0.2°表示的特征峰的X射线粉末衍射图。
  7. 一种药物组合物，其包含根据权利要求1-6中任一项所述的晶型和药学上 可接受的载体。
  8. 一种治疗EGFR外显子20插入突变的非小细胞肺癌(NSCLC)的方法，包括将根据权利要求1-6中任一项所述的晶型或根据权利要求4的药物组合物给药于患者。
  9. 根据权利要求1-6中任一项所述的晶型在制备用于治疗EGFR外显子20插入突变的非小细胞肺癌(NSCLC)的药物中的用途。
  10. 一种式(I)化合物的制备方法，包括以下步骤：
    Figure PCTCN2021101779-appb-100004
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102548984A (zh) * 2009-04-28 2012-07-04 安姆根有限公司 Pi3激酶和/或mtor的抑制剂
CN105461695A (zh) 2014-09-29 2016-04-06 齐鲁制药有限公司 嘧啶或三嗪衍生物及其制备方法和用途
CN106928200A (zh) * 2015-12-30 2017-07-07 湖南福沃药业有限公司 用于治疗癌症的三嗪衍生物
CN111747931A (zh) * 2019-03-29 2020-10-09 深圳福沃药业有限公司 用于治疗癌症的氮杂芳环酰胺衍生物

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20170268A1 (es) * 2014-06-19 2017-04-21 Ariad Pharma Inc Compuestos de heteroarilo para la inhibicion de cinasa
CN109311858B (zh) * 2016-05-26 2021-12-03 里科瑞尔姆Ip控股有限责任公司 Egfr抑制剂化合物
CN108864079B (zh) * 2017-05-15 2021-04-09 深圳福沃药业有限公司 一种三嗪化合物及其药学上可接受的盐

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102548984A (zh) * 2009-04-28 2012-07-04 安姆根有限公司 Pi3激酶和/或mtor的抑制剂
CN105461695A (zh) 2014-09-29 2016-04-06 齐鲁制药有限公司 嘧啶或三嗪衍生物及其制备方法和用途
CN106928200A (zh) * 2015-12-30 2017-07-07 湖南福沃药业有限公司 用于治疗癌症的三嗪衍生物
CN111747931A (zh) * 2019-03-29 2020-10-09 深圳福沃药业有限公司 用于治疗癌症的氮杂芳环酰胺衍生物

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