KR20230026383A - 화합물의 염 및 염을 포함하는 약학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 식 (I)로 표시되는 화합물과 산으로 형성된 염에 관한 것이다.
Figure pct00015

(I)
여기서, 상기 산은 염산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 에탄술폰산, 말레산, 브롬화수소산, 시트르산, L-타타르산 및 p-톨루엔술폰산으로부터 선택된다. 본 발명은 또한 상기 염으로 EGFR 엑손 20 삽입 돌연변이를 갖는 비소세포폐암(NSCLC)을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

화합물의 염 및 염을 포함하는 약학적 조성물
본 발명은 하기 식 (I)로 표시되는 화합물과 산으로 형성된 염에 관한 것이다.
Figure pct00001
(I)
여기서, 상기 산은 염산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 에탄술폰산, 말레산, 브롬화수소산, 시트르산, L-타타르산 및 p-톨루엔술폰산으로부터 선택된다. 본 발명은 또한 상기 염으로 EGFR 엑손 20 삽입 돌연변이를 갖는 비소세포폐암(NSCLC)을 치료하는 방법에 관한 것이다.
중국 특허 CN105461695B는 다중 염기 중심을 갖는 식 (I)로 표시되는 화합물을 공개하였다. EGFR 활성화 돌연변이(예를 들어, 엑손 19 결실 활성화 돌연변이, L858R 활성화 돌연변이, T790M 약물 내성 돌연변이 및 엑손 20 삽입 돌연변이)에 대한 상기 화합물의 억제 활성은 야생형 EGFR(WT EGFR)에 대한 억제 활성보다 현저히 높으며 이로부터 높은 선택성 및 안전성 및 낮은 독성 부작용을 갖는다.
통상적으로 활성을 갖는 유기 염기성 화합물에 대해 염 형성 연구를 수행한다. 그러나, 당업자는 특정 유기 염기성 화합물이 어떤 산과 안정적인 염을 형성할 수 있는지를 예측할 수 없고, 또한 특정 유기 염기성 화합물 아니면 이의 산 부가염이 추가 약물 개발에 더 적합한지 여부를 예측할 수 없으며, 그리고 형성된 어떤 염이 더 나은 화학적 안정성, 물리적 안정성 또는 용해도를 가지고 어떤 염이 이러한 더 나은 특성을 동시에 갖는지는 말할 것도 없다. 특히, 유기 염기성 화합물이 다중 염기 중심을 갖는 경우, 당업자는 특정 산과 다양한 당량비로 형성된 염이 동일한 특성 또는 상이한 특성을 갖는지 여부를 예측할 수 없으며, 그리고 어떤 당량비의 유기 염기성 화합물이 산과 추가 약물 개발에 더 적합한지는 말할 것도 없다.
본 발명은 추가 약물 개발에 적합한 식 (I)로 표시되는 화합물의 염을 찾고자 한다. 구체적으로, 본 발명은 합리적인 염 형성 당량비, 더 나은 화학적 안정성, 더 나은 물리적 안정성 및/또는 더 나은 용해도를 포함하여 추가 약물 개발에 적합한 특성을 갖는 염을 찾고자 한다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 하기 식 (I)로 표시되는 화합물과 산으로 형성된 염에 관한 것이다.
Figure pct00002
(I)
여기서, 상기 산은 염산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 에탄술폰산, 말레산, 브롬화수소산, 시트르산, L-타타르산 및 p-톨루엔술폰산으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 일 양태에 따르면, 본 발명은 본 발명에 따른 염 및 약학적으로 허용 가능한 벡터를 포함하는, 본 발명에 따른 염을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 일 양태에 따르면, 본 발명은 본 발명에 따른 염을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 EGFR 엑손 20 삽입 돌연변이를 갖는 비소세포폐암(NSCLC)의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가적인 일 양태에 따르면, 본 발명은 EGFR 엑손 20 삽입 돌연변이를 갖는 비소세포폐암(NSCLC)의 치료를 위한 약물의 제조에서 본 발명에 따른 염의 용도에 관한 것이다.
도 1은 무정형 유리 염기(샘플 번호: Y11526-45-RV-FWD1509-AF-SU12)의 XRPD 패턴이다.
도 2는 무정형 유리 염기(샘플 번호: Y11526-45-RV-FWD1509-AF-SU12)의 DSC 프로파일이다.
도 3은 무정형 유리 염기(샘플 번호: Y11526-45-RV-FWD1509-AF-SU12)의 TGA 프로파일이다.
도 4는 무정형 유리 염기(샘플 번호: Y11526-45-RV-FWD1509-AF-SU12)의 1H-NMR 스펙트럼이다.
도 5는 무정형 유리 염기(샘플 번호: Y11526-45-RV-FWD1509-AF-SU12)의 PLM 사진이다.
도 6은 무정형 1 당량 염산염(샘플 번호: Y11526-42-SU11-메탄올-디클로로메탄)의 XRPD 패턴이다.
도 7은 무정형 1 당량 염산염(샘플 번호: Y11526-42-SU11-메탄올-디클로로메탄)의 DSC 프로파일이다.
도 8은 무정형 1 당량 염산염(샘플 번호: Y11526-42-SU11-메탄올-디클로로메탄)의 TGA 프로파일이다.
도 9는 무정형 1 당량 염산염(샘플 번호: Y11526-42-SU11-메탄올-디클로로메탄)의 1H-NMR 스펙트럼이다.
도 10은 무정형 1 당량 염산염(샘플 번호: Y11526-42-SU11-메탄올-디클로로메탄)의 PLM 사진이다.
도 11은 무정형 2 당량 염산염(샘플 번호: Y11526-28-SU5-메탄올-디클로로메탄)의 XRPD 패턴이다.
도 12는 무정형 2 당량 염산염(샘플 번호: Y11526-28-SU5-메탄올-디클로로메탄)의 DSC 프로파일이다.
도 13은 무정형 2 당량 염산염(샘플 번호: Y11526-28-SU5-메탄올-디클로로메탄)의 TGA 프로파일이다.
도 14는 무정형 2 당량 염산염(샘플 번호: Y11526-28-SU5-메탄올-디클로로메탄)의 1H-NMR 스펙트럼이다.
도 15는 무정형 2 당량 염산염(샘플 번호: Y11526-28-SU5-메탄올-디클로로메탄)의 PLM 사진이다.
도 16은 무정형 1 당량 메실산염(샘플 번호: Y11526-42-SU10-메탄올-디클로로메탄)의 XRPD 패턴이다.
도 17은 무정형 1 당량 메실산염(샘플 번호: Y11526-42-SU10-메탄올-디클로로메탄)의 DSC 프로파일이다.
도 18은 무정형 1 당량 메실산염(샘플 번호: Y11526-42-SU10-메탄올-디클로로메탄)의 TGA 프로파일이다.
도 19는 무정형 1 당량 메실산염(샘플 번호: Y11526-42-SU10-메탄올-디클로로메탄)의 1H-NMR 스펙트럼이다.
도 20은 무정형 1 당량 메실산염(샘플 번호: Y11526-42-SU10-메탄올-디클로로메탄)의 PLM 사진이다.
도 21은 무정형 2 당량 메실산염(샘플 번호: Y11526-28-SU4-메탄올-디클로로메탄)의 XRPD 패턴이다.
도 22는 무정형 2 당량 메실산염(샘플 번호: Y11526-28-SU4-메탄올-디클로로메탄)의 DSC 프로파일이다.
도 23은 무정형 2 당량 메실산염(샘플 번호: Y11526-28-SU4-메탄올-디클로로메탄)의 TGA 프로파일이다.
도 24는 무정형 2 당량 메실산염(샘플 번호: Y11526-28-SU4-메탄올-디클로로메탄)의 1H-NMR 스펙트럼이다.
도 25는 무정형 2 당량 메실산염(샘플 번호: Y11526-28-SU4-메탄올-디클로로메탄)의 PLM 사진이다.
도 26은 무정형 1 당량 벤젠술폰산염(샘플 번호: Y11526-42-SU9-메탄올-디클로로메탄)의 XRPD 패턴이다.
도 27은 무정형 1 당량 벤젠술폰산염(샘플 번호: Y11526-42-SU9-메탄올-디클로로메탄)의 DSC 프로파일이다.
도 28은 무정형 1 당량 벤젠술폰산염(샘플 번호: Y11526-42-SU9-메탄올-디클로로메탄)의 TGA 프로파일이다.
도 29는 무정형 1 당량 벤젠술폰산염(샘플 번호: Y11526-42-SU9-메탄올-디클로로메탄)의 1H-NMR 스펙트럼이다.
도 30은 무정형 1 당량 벤젠술폰산염(샘플 번호: Y11526-42-SU9-메탄올-디클로로메탄)의 PLM 사진이다.
도 31은 무정형 2 당량 벤젠술폰산염(샘플 번호: Y11526-30-SU1-물)의 XRPD 패턴이다.
도 32는 무정형 2 당량 벤젠술폰산염(샘플 번호: Y11526-30-SU1-물)의 DSC 프로파일이다.
도 33은 무정형 2 당량 벤젠술폰산염(샘플 번호: Y11526-30-SU1-물)의 TGA 프로파일이다.
도 34는 무정형 2 당량 벤젠술폰산염(샘플 번호: Y11526-30-SU1-물)의 1H-NMR 스펙트럼이다.
도 35는 무정형 2 당량 벤젠술폰산염(샘플 번호: Y11526-30-SU1-물)의 PLM 사진이다.
도 36은 무정형 1 당량 에탄술폰산염(샘플 번호: Y11526-28-SU7-메탄올-디클로로메탄)의 XRPD 패턴이다.
도 37은 무정형 1 당량 에탄술폰산염(샘플 번호: Y11526-28-SU7-메탄올-디클로로메탄)의 DSC 프로파일이다.
도 38은 무정형 1 당량 에탄술폰산염(샘플 번호: Y11526-28-SU7-메탄올-디클로로메탄)의 TGA 프로파일이다.
도 39는 무정형 1 당량 에탄술폰산염(샘플 번호: Y11526-28-SU7-메탄올-디클로로메탄)의 1H-NMR 스펙트럼이다.
도 40은 무정형 1 당량 에탄술폰산염(샘플 번호: Y11526-28-SU7-메탄올-디클로로메탄)의 PLM 사진이다.
도 41은 무정형 1 당량 말레산염(샘플 번호: Y11526-30-SU2-물)의 XRPD 패턴이다.
도 42는 무정형 1 당량 말레산염(샘플 번호: Y11526-30-SU2-물)의 DSC 프로파일이다.
도 43은 무정형 1 당량 말레산염(샘플 번호: Y11526-30-SU2-물)의 TGA 프로파일이다.
도 44는 무정형 1 당량 말레산염(샘플 번호: Y11526-30-SU2-물)의 1H-NMR 스펙트럼이다.
도 45는 무정형 1 당량 말레산염(샘플 번호: Y11526-30-SU2-물)의 PLM 사진이다.
도 46은 결정질 1 당량 브롬화수소산염(샘플 번호: Y11526-33-SU8-메탄올-디클로로메탄)의 XRPD 패턴이다.
도 47은 결정질 1 당량 브롬화수소산염(샘플 번호: Y11526-33-SU8-메탄올-디클로로메탄)의 DSC 프로파일이다.
도 48은 결정질 1 당량 브롬화수소산염(샘플 번호: Y11526-33-SU8-메탄올-디클로로메탄)의 TGA 프로파일이다.
도 49는 결정질 1 당량 브롬화수소산염(샘플 번호: Y11526-33-SU8-메탄올-디클로로메탄)의 1H-NMR 스펙트럼이다.
도 50은 결정질 1 당량 브롬화수소산염(샘플 번호: Y11526-33-SU8-메탄올-디클로로메탄)의 PLM 사진이다.
도 51은 무정형 질산염(샘플 번호: Y11526-18-RV7-메탄올-디클로로메탄)의 XRPD 패턴이다.
도 52는 무정형 질산염(샘플 번호: Y11526-18-RV7-메탄올-디클로로메탄)의 1H-NMR 스펙트럼이다.
도 53은 무정형 황산염(샘플 번호: Y11526-15-RV3-메탄올-아세토니트릴)의 XRPD 패턴이다.
도 54는 무정형 황산염(샘플 번호: Y11526-15-RV3-메탄올-아세토니트릴)의 DSC 프로파일이다.
도 55는 무정형 황산염(샘플 번호: Y11526-15-RV3-메탄올-아세토니트릴)의 TGA 프로파일이다.
도 56은 무정형 황산염(샘플 번호: Y11526-15-RV3-메탄올-아세토니트릴)의 1H-NMR 스펙트럼이다.
도 57은 무정형 황산염(샘플 번호: Y11526-15-RV3-메탄올-아세토니트릴)의 PLM 사진이다.
도 58은 무정형 2 당량 p-톨루엔술폰산염(샘플 번호: Y11526-23-FD11-물)의 XRPD 패턴이다.
도 59는 무정형 2 당량 p-톨루엔술폰산염(샘플 번호: Y11526-23-FD11-물)의 DSC 프로파일이다.
도 60은 무정형 2 당량 p-톨루엔술폰산염(샘플 번호: Y11526-23-FD11-물)의 TGA 프로파일이다.
도 61은 무정형 2 당량 p-톨루엔술폰산염(샘플 번호: Y11526-23-FD11-물)의 1H-NMR 스펙트럼이다.
도 62는 무정형 2 당량 p-톨루엔술폰산염(샘플 번호: Y11526-23-FD11-물)의 PLM 사진이다.
도 63은 무정형 2 당량 p-톨루엔술폰산염(샘플 번호: Y11526-23-FD11-물)의 사진이다.
도 64는 무정형 술포살리실산염(샘플 번호: Y11526-25-FD13-1,4-디옥산)의 XRPD 패턴이다.
도 65는 무정형 술포살리실산염(샘플 번호: Y11526-25-FD13-1,4-디옥산)의 DSC 프로파일이다.
도 66은 무정형 술포살리실산염(샘플 번호: Y11526-25-FD13-1,4-디옥산)의 TGA 프로파일이다.
도 67은 무정형 술포살리실산염(샘플 번호: Y11526-25-FD13-1,4-디옥산)의 1H-NMR 스펙트럼이다.
도 68은 무정형 술포살리실산염(샘플 번호: Y11526-25-FD13-1,4-디옥산)의 PLM 사진이다.
도 69는 무정형 술포살리실산염(샘플 번호: Y11526-25-FD12-1,4-디옥산)의 XRPD 패턴이다.
도 70은 무정형 술포살리실산염(샘플 번호: Y11526-25-FD12-1,4-디옥산)의 DSC 프로파일이다.
도 71은 무정형 술포살리실산염(샘플 번호: Y11526-25-FD12-1,4-디옥산)의 TGA 프로파일이다.
도 72는 무정형 술포살리실산염(샘플 번호: Y11526-25-FD12-1,4-디옥산)의 1H-NMR 스펙트럼이다.
도 73은 무정형 술포살리실산염(샘플 번호: Y11526-25-FD12-1,4-디옥산)의 PLM 사진이다.
도 74는 무정형 L-말산염(샘플 번호: Y11526-17-RV6-메탄올-디클로로메탄)의 XRPD 패턴이다.
도 75는 무정형 L-말산염(샘플 번호: Y11526-17-RV6-메탄올-디클로로메탄)의 DSC 프로파일이다.
도 76은 무정형 L-말산염(샘플 번호: Y11526-17-RV6-메탄올-디클로로메탄)의 TGA 프로파일이다.
도 77은 무정형 L-말산염(샘플 번호: Y11526-17-RV6-메탄올-디클로로메탄)의 1H-NMR 스펙트럼이다.
도 78은 무정형 L-말산염(샘플 번호: Y11526-17-RV6-메탄올-디클로로메탄)의 PLM 사진이다.
도 79는 무정형 1 당량 시트르산염(샘플 번호: Y11526-10-FD6-1,4-디옥산)의 XRPD 패턴이다.
도 80은 무정형 1 당량 시트르산염(샘플 번호: Y11526-10-FD6-1,4-디옥산)의 DSC 프로파일이다.
도 81은 무정형 1 당량 시트르산염(샘플 번호: Y11526-10-FD6-1,4-디옥산)의 TGA 프로파일이다.
도 82는 무정형 1 당량 시트르산염(샘플 번호: Y11526-10-FD6-1,4-디옥산)의 1H-NMR 스펙트럼이다.
도 83은 무정형 1 당량 시트르산염(샘플 번호: Y11526-10-FD6-1,4-디옥산)의 PLM 사진이다.
도 84는 무정형 1 당량 L-타타르산염(샘플 번호: Y11526-10-FD7-1,4-디옥산)의 XRPD 패턴이다.
도 85는 무정형 1 당량 L-타타르산염(샘플 번호: Y11526-10-FD7-1,4-디옥산)의 DSC 프로파일이다.
도 86은 무정형 1 당량 L-타타르산염(샘플 번호: Y11526-10-FD7-1,4-디옥산)의 TGA 프로파일이다.
도 87은 무정형 1 당량 L-타타르산염(샘플 번호: Y11526-10-FD7-1,4-디옥산)의 1H-NMR 스펙트럼이다.
도 88은 무정형 1 당량 L-타타르산염(샘플 번호: Y11526-10-FD7-1,4-디옥산)의 HPLC 크로마토그램 오버레이이다.
도 89는 고체 저장 안정성 실험에서 무정형 유리 염기의 XRPD 오버레이이고, 여기서 위에서 아래로 첫 번째 트레이스는 대조군 결정질 유리 염기의 XRPD이며, 두 번째 트레이스는 실험 BS2에서 얻은 고체의 XRPD이고, 세 번째 트레이스는 실험 BS1에서 얻은 고체의 XRPD이며, 네 번째 트레이스는 원시 고체의 XRPD이다.
도 90은 고체 저장 안정성 실험에서 무정형 1 당량 염산염의 XRPD 오버레이이고, 여기서 상부 트레이스는 실험 BS2에서 얻은 고체의 XRPD이며, 중간 트레이스는 실험 BS1에서 얻은 고체의 XRPD이고, 하부 트레이스는 원시 고체의 XRPD이다.
도 91은 고체 저장 안정성 실험에서 무정형 2 당량 염산염의 XRPD 오버레이이고, 여기서 상부 트레이스는 실험 BS2에서 얻은 고체의 XRPD이며, 중간 트레이스는 실험 BS1에서 얻은 고체의 XRPD이고, 하부 트레이스는 원시 고체의 XRPD이다.
도 92는 고체 저장 안정성 실험에서 무정형 2 당량 염산염의 사진이고, 여기서 왼쪽 사진은 원시 고체의 사진이며, 오른쪽 사진은 실험 BS1에서 얻은 고체의 사진이다.
도 93은 고체 저장 안정성 실험에서 무정형 1 당량 메실산염의 XRPD 오버레이이고, 여기서 상부 트레이스는 실험 BS2에서 얻은 고체의 XRPD이며, 중간 트레이스는 실험 BS1에서 얻은 고체의 XRPD이고, 하부 트레이스는 원시 고체의 XRPD이다.
도 94는 고체 저장 안정성 실험에서 무정형 2 당량 메실산염의 XRPD 오버레이이고, 여기서 상부 트레이스는 실험 BS2에서 얻은 고체의 XRPD이며, 중간 트레이스는 실험 BS1에서 얻은 고체의 XRPD이고, 하부 트레이스는 원시 고체의 XRPD이다.
도 95는 고체 저장 안정성 실험에서 무정형 2 당량 메실산염의 사진이고, 여기서 왼쪽 사진은 원시 고체의 사진이며, 중간 사진은 실험 BS1에서 얻은 고체의 사진이고, 오른쪽 사진은 실험 BS2에서 얻은 고체의 사진이다.
도 96은 고체 저장 안정성 실험에서 무정형 1 당량 벤젠술폰산염의 XRPD 오버레이이고, 여기서 상부 트레이스는 실험 BS2에서 얻은 고체의 XRPD이며, 중간 트레이스는 실험 BS1에서 얻은 고체의 XRPD이고, 하부 트레이스는 원시 고체의 XRPD이다.
도 97은 고체 저장 안정성 실험에서 무정형 2 당량 벤젠술폰산염의 사진이고, 여기서 왼쪽 사진은 원시 고체의 사진이며, 오른쪽 사진은 실험 BS1에서 얻은 고체의 사진이다.
도 98은 고체 저장 안정성 실험에서 무정형 2 당량 벤젠술폰산염의 XRPD 오버레이이고, 여기서 상부 트레이스는 실험 BS2에서 얻은 고체의 XRPD이며, 하부 트레이스는 원시 고체의 XRPD이다.
도 99는 고체 저장 안정성 실험에서 무정형 1 당량 에탄술폰산염의 사진이고, 여기서 왼쪽 사진은 원시 고체의 사진이며, 오른쪽 사진은 실험 BS1에서 얻은 고체의 사진이다.
도 100은 고체 저장 안정성 실험에서 무정형 1 당량 에탄술폰산염의 XRPD 오버레이이고, 여기서 상부 트레이스는 실험 BS2에서 얻은 고체의 XRPD이며, 하부 트레이스는 원시 고체의 XRPD이다.
도 101은 고체 저장 안정성 실험에서 무정형 1 당량 말레산염의 XRPD 오버레이이고, 여기서 상부 트레이스는 실험 BS2에서 얻은 고체의 XRPD이며, 중간 트레이스는 실험 BS1에서 얻은 고체의 XRPD이고, 하부 트레이스는 원시 고체의 XRPD이다.
도 102는 고체 저장 안정성 실험에서 무정형 1 당량 말레산염의 사진이고, 여기서 왼쪽 사진은 원시 고체의 사진이며, 오른쪽 사진은 실험 BS1에서 얻은 고체의 사진이다.
도 103은 고체 저장 안정성 실험에서 결정질 1 당량 브롬화수소산염의 XRPD 오버레이이고, 여기서 상부 트레이스는 실험 BS2에서 얻은 고체의 XRPD이며, 중간 트레이스는 실험 BS1에서 얻은 고체의 XRPD이고, 하부 트레이스는 원시 고체의 XRPD이다.
도 104는 2시간 고체 용해도 실험에서 얻은 고체의 결정질 1 당량 브롬화수소산염의 XRPD 패턴이고, 여기서 상부 트레이스는 2시간 고체 용해도 실험에서 얻은 고체의 XRPD이며, 하부 트레이스는 원시 고체의 XRPD이다.
일 양태에서, 본 발명은 하기 식 (I)로 표시되는 화합물과 산으로 형성된 염에 관한 것이다.
Figure pct00003
(I)
여기서, 상기 산은 염산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 에탄술폰산, 말레산, 브롬화수소산, 시트르산, L-타타르산 및 p-톨루엔술폰산으로부터 선택된다. 바람직하게는, 여기서 상기 산은 염산, 메탄술폰산 및 말레산으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 여기서 식 (I)로 표시되는 화합물과 산의 당량비는 1:1 또는 1:2이다. 보다 더 바람직하게는, 여기서 상기 산은 메탄술폰산이다. 더욱 바람직하게는, 여기서 식 (I)로 표시되는 화합물과 산의 당량비는 1:1이다.
본 발명의 발명자는 식 (I)로 표시되는 화합물을 유기산 또는 무기산과 반응시킬 때 식 (I)로 표시되는 화합물이 일부 산과 염을 형성할 수 있으나 다른 산과 염을 형성할 수 없음을 예기치 않게 발견하였다.
더욱 놀라운 것은, 1:1의 식 (I)로 표시되는 화합물:산의 몰 전하비로 식 (I)로 표시되는 화합물을 염산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 에탄술폰산, 말레산, 브롬화수소산, 술포살리실산, L-말산, 시트르산 또는 L-타타르산과 같은 산과 반응시킬 때, 형성된 일부 염은 1:1의 식 (I)로 표시되는 화합물:산의 화학량론적 비를 갖는 반면, 식 (I)로 표시되는 화합물과 일부 산은 1:1의 식 (I)로 표시되는 화합물:산의 화학량론적 비를 갖는 염을 형성할 수 없다. 구체적으로,
염산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 에탄술폰산, 말레산, 브롬화수소산, 시트르산 및 L-타타르산은 얻은 염이 1:1의 식 (I)로 표시되는 화합물:산의 화학량론적 비(상응한 염은 하기에서 각각 1 당량 염산염, 1 당량 메실산염, 1 당량 벤젠술폰산염, 1 당량 에탄술폰산염, 1 당량 말레산염, 1 당량 브롬화수소산염, 1 당량 시트르산염 및 1 당량 L-타타르산염이라고 함)를 갖도록 하지만, 술포살리실산 및 L-말산은 얻은 염이 1:1의 식 (I)로 표시되는 화합물:산의 화학량론적 비를 가질 수 없도록 한다.
또한, 더욱 놀라운 것은, 1:2의 식 (I)로 표시되는 화합물:산의 몰 전하비로 식 (I)로 표시되는 화합물을 염산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 질산, 황산, p-톨루엔술폰산 또는 술포살리실산과 같은 산과 반응시킬 때, 형성된 일부 염은 1:2의 식 (I)로 표시되는 화합물:산의 화학량론적 비를 갖는 반면, 식 (I)로 표시되는 화합물과 일부 산은 1:2의 식 (I)로 표시되는 화합물:산의 화학량론적 비를 갖는 염을 형성할 수 없다. 구체적으로,
염산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산 및 p-톨루엔술폰산은 얻은 염이 1:2의 식 (I)로 표시되는 화합물:산의 화학량론적 비(상응한 염은 하기에서 각각 2 당량 염산염, 2 당량 메실산염, 2 당량 벤젠술폰산염 및 2 당량 p-톨루엔술폰산염이라고 함)를 갖도록 하지만, 질산, 황산 및 술포살리실산은 얻은 염이 1:2의 식 (I)로 표시되는 화합물:산의 화학량론적 비를 가질 수 없도록 한다.
보다 구체적으로, 상기에서 얻은 염은 1 당량 염산염, 1 당량 메실산염, 1 당량 벤젠술폰산염, 1 당량 에탄술폰산염, 1 당량 말레산염, 1 당량 브롬화수소산염, 1 당량 시트르산염, 1 당량 L-타타르산염, 2 당량 염산염, 2 당량 메실산염, 2 당량 벤젠술폰산염 및 2 당량 p-톨루엔술폰산염, 및 합리적인 염 형성 당량비를 갖지 않는 술포살리실산염, L-말산염, 질산염 및 황산염을 포함한다. 예를 들어, 상기에서 얻은 염은 무정형 1 당량 염산염, 무정형 1 당량 메실산염, 무정형 1 당량 벤젠술폰산염, 무정형 1 당량 에탄술폰산염, 무정형 1 당량 말레산염, 결정질 1 당량 브롬화수소산염, 무정형 1 당량 시트르산염, 무정형 1 당량 L-타타르산염, 무정형 2 당량 염산염, 무정형 2 당량 메실산염, 무정형 2 당량 벤젠술폰산염 및 무정형 2 당량 p-톨루엔술폰산염, 및 합리적인 염 형성 당량비를 갖지 않는 무정형 술포살리실산염, 무정형 L-말산염, 무정형 질산염 및 무정형 황산염을 포함한다.
제조 종료시 상기에서 얻은 염이 화학적 안정성 및 물리적 안정성을 갖는지 여부는 약물 개발에 있어 매우 중요하다. 제조 종료시 염의 화학적 안정성 및 물리적 안정성은,
상기 염을 제조하기 위한 유리 염기의 순도에 비해, 제조 종료시 얻은 상기 염의 순도가 현저히 감소되지 않는 제조 종료시 상기 염의 화학적 안정성; 및
제조 종료시 상기 염이 결정상 변형, 흡습 및/또는 변색 등이 즉시 발생하지 않는 제조 종료시 상기 염의 물리적 안정성을 포함한다.
제조 종료시 화학적 안정성 및 물리적 안정성의 경우, 상이한 염은 상이하게 표현되는데, 이는 특정 염의 표현을 예측할 수 없을 나타낸다. 구체적으로,
1 당량 시트르산염, 1 당량 L-타타르산염, 질산염 및 L-말산염은 제조 종료시 화학적으로 불안정하고;
2 당량 p-톨루엔술폰산염 및 황산염은 제조 종료시 물리적으로 불안정하며; 및
1 당량 염산염, 2 당량 염산염, 1 당량 메실산염, 2 당량 메실산염, 1 당량 벤젠술폰산염, 2 당량 벤젠술폰산염, 1 당량 에탄술폰산염, 1 당량 말레산염, 1 당량 브롬화수소산염 및 술포살리실산염은 제조 종료시 화학적 및 물리적으로 안정하다.
합리적인 염 형성 당량비를 갖고 제조 종료시 화학적 및 물리적으로 안정한 상기 염은 1 당량 염산염, 2 당량 염산염, 1 당량 메실산염, 2 당량 메실산염, 1 당량 벤젠술폰산염, 2 당량 벤젠술폰산염, 1 당량 에탄술폰산염, 1 당량 말레산염 및 1 당량 브롬화수소산염을 포함한다. 저장 후 이러한 염이 화학적 안정성 및 물리적 안정성을 여전히 갖는지 여부도 약물 개발에 있어 매우 중요하다. 저장 후 염의 화학적 안정성 및 물리적 안정성은,
저장 전 상기 염의 순도에 비해, 저장 후 상기 염의 순도가 현저히 감소되지 않는 저장 후 상기 염의 화학적 안정성; 및
저장 전 상기 염이 결정상 변형, 흡습 및/또는 변색 등이 발생하지 않는 저장 후 상기 염의 물리적 안정성을 포함한다.
저장 후의 화학적 안정성 및 물리적 안정성의 경우, 상이한 염은 상이하게 표현되는데, 이는 특정 염의 표현을 예측할 수 없을 나타낸다. 구체적으로,
1 당량 염산염, 1 당량 벤젠술폰산염 및 1 당량 말레산염은 “고체/25℃/60% RH/개방/1주” 및/또는 “고체/60℃/밀폐 용기/1주”의 저장 조건에서 화학적으로 불안정하고;
2 당량 염산염, 2 당량 메실산염, 2 당량 벤젠술폰산염, 1 당량 에탄술폰산염 및 1 당량 말레산염은 “고체/25℃/60% RH/개방/1주” 및/또는 “고체/60℃/밀폐 용기/1주”의 저장 조건에서 물리적으로 불안정하며; 및
1 당량 메실산염 및 1 당량 브롬화수소산염은 “고체/25℃/60% RH/개방/1주” 및 “고체/60℃/밀폐 용기/1주”의 저장 조건에서 화학적 및 물리적으로 안정하다.
상기와 같이 합리적인 염 형성 당량비를 갖고 제조 종료시 화학적 및 물리적으로 안정한 염은 1 당량 염산염, 2 당량 염산염, 1 당량 메실산염, 2 당량 메실산염, 1 당량 벤젠술폰산염, 2 당량 벤젠술폰산염, 1 당량 에탄술폰산염, 1 당량 말레산염 및 1 당량 브롬화수소산염을 포함한다. 이러한 염이 더 나은 용해도를 갖는지 여부도 약물 개발에 있어 매우 중요하다. 상이한 염은 상이한 용해도를 갖는데, 이는 특정 염의 용해도를 예측할 수 없음을 나타낸다. 구체적으로,
2 당량 벤젠술폰산염 및 1 당량 브롬화수소산염은 생리학적 조건을 시뮬레이션하는 일부 용매에서 2 mg/mL의 용해도를 달성하지 못하고; 및
1 당량 염산염, 2 당량 염산염, 1 당량 메실산염, 2 당량 메실산염, 1 당량 벤젠술폰산염, 1 당량 에탄술폰산염 및 1 당량 말레산염은 생리학적 조건을 시뮬레이션하는 다양한 용매에서 2 mg/mL보다 큰 용해도를 갖는다.
상기 내용으로부터 알 수 있다시피, 1 당량 메실산염은 놀랍고도 예기치 않게 합리적인 염 형성 당량비, 더 나은 화학적 안정성, 더 나은 물리적 안정성 및 더 나은 용해도를 동시에 갖고, 따라서 이는 추가 약물 개발에 적합한 식 (I)로 표시되는 화합물의 염으로 된다.
본 발명의 다른 일 양태에 따르면, 본 발명에 따른 염 및 약학적으로 허용 가능한 벡터를 포함하는 본 발명에 따른 염을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 일 양태에 따르면, 본 발명은 본 발명에 따른 염을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 EGFR 엑손 20 삽입 돌연변이를 갖는 비소세포폐암(NSCLC)의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가적인 일 양태에 따르면, 본 발명은 EGFR 엑손 20 삽입 돌연변이를 갖는 비소세포폐암(NSCLC)의 치료를 위한 약물의 제조에서 본 발명에 따른 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 하기 실시예를 통해 설명된다.
실시예
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
IC를 통해 동일한 샘플의 유기 염기 농도 및 산 이온 농도를 측정한 다음, 하기와 같이 샘플에서 염기:산의 화학량론적 비를 계산하였다.
Figure pct00009
여기서 CF는 유기 염기 농도(mg/mL)이고, MF는 유리 염기 몰 질량(g/mol)이며, CC는 산 이온 농도(mg/mL)이고, MC는 산 이온 몰 질량(g/mol)이다.
실시예 1: 무정형 유리 염기(샘플 번호: Y11526-45-RV-FWD1509-AF-SU12)
약 300 mg의 식 (I)로 표시되는 화합물(순도 99.9%)을 칭량하여, 40 mL의 유리병에 넣고, 10 mL의 메탄올/아세토니트릴(v:v=1:1)을 첨가하여, 투명한 용액을 얻었다. 상기 투명한 용액을 급속 휘발 방법(즉, 회전 증발 방법)을 통해 용매를 제거하여, 약 290 mg의 회백색 고체를 얻고, 수율은 약 97%이다.
HPLC는 생성물의 순도가 99.9%임을 나타냈다. PLM은 생물이 불규칙한 샘플임을 나타냈다(도 5). XRPD는 생성물이 무정형임을 나타냈다(도 1). DSC는 생성물의 유리 전이 온도가 68.4℃ 및 104.7℃임을 나타냈다(도 2). TGA는 150℃에서 생성물의 중량 손실이 약 5.1%임을 나타냈다(도 3).
무정형 유리 염기(샘플 번호: Y11526-45-RV-FWD1509-AF-SU12)는 제조 종료시 화학적 및 물리적으로 안정하다.
실시예 2: 무정형 1 당량 염산염(샘플 번호: Y11526-42-SU11-메탄올-디클로로메탄)
약 300 mg의 식 (I)로 표시되는 화합물(순도 99.9%)을 칭량하여, 40 mL의 유리병에 넣고, 20 mL의 메탄올/디클로로메탄(v:v=1:1) 및 1 당량 염산 희석 용액(518 μL, 44 mg/mL, 메탄올/디클로로메탄(v:v=1:1) 중)을 첨가한 다음, 50℃에서 2시간 동안 반응시켜, 투명한 용액을 얻었다. 상기 투명한 용액은 급속 휘발 방법을 통해 용매를 제거하여, 약 306 mg의 담황색 고체를 얻고, 수율은 약 95%이다.
HPLC는 생성물의 순도가 99.9%임을 나타냈다. PLM은 생물이 불규칙한 샘플임을 나타냈다(도 10). XRPD는 생성물이 무정형임을 나타냈다(도 6). DSC는 생성물의 유리 전이 온도가 128.5℃임을 나타냈다(도 7). TGA는 150℃에서 생성물의 중량 손실이 약 5.1%임을 나타냈다(도 8). IC는 생성물의 유기 염기 농도가 0.5 mg/mL이고, 염소 이온 농도가 33.7 mg/L임을 나타내므로, 생성물에서 염기:산의 화학량론적 비는 약 1:1이다.
무정형 1 당량 염산염(샘플 번호: Y11526-42-SU11-메탄올-디클로로메탄)은 제조 종료시 화학적 및 물리적으로 안정하고 염기:산의 화학량론적 비가 합리적이다.
실시예 3: 무정형 2 당량 염산염(샘플 번호: Y11526-28-SU5-메탄올-디클로로메탄)
약 300 mg의 식 (I)로 표시되는 화합물(순도 99.9%)을 칭량하여, 40 mL의 유리병에 넣고, 5 mL의 메탄올/디클로로메탄(v:v=1:1) 및 2 당량 염산 희석 용액(1010 μL, 44 mg/mL, 메탄올/디클로로메탄(v:v=1:1) 중)을 첨가한 다음, 50℃에서 2시간 동안 반응시키고, 25℃로 온도를 낮추어 약 2시간 동안 계속 반응시켜, 투명한 용액을 얻었다. 얻은 투명한 용액은 급속 휘발 방법을 통해 용매를 제거하여, 약 310 mg의 황색 고체를 얻고, 수율은 약 90%이다.
HPLC는 생성물의 순도가 99.9%임을 나타냈다. PLM은 생물이 불규칙한 샘플임을 나타냈다(도 15). XRPD는 생성물이 무정형임을 나타냈다(도 11). DSC는 생성물의 유리 전이 온도가 154.0℃임을 나타냈다(도 12). TGA는 110℃에서 생성물의 중량 손실이 약 4.3%임을 나타냈다(도 13). IC는 생성물의 유기 염기 농도가 0.5 mg/mL이고, 염소 이온 농도가 77.4 mg/L임을 나타내므로, 생성물에서 염기:산의 화학량론적 비는 약 1:2이다.
무정형 2 당량 염산염(샘플 번호: Y11526-28-SU5-메탄올-디클로로메탄)은 제조 종료시 화학적 및 물리적으로 안정하고 염기:산의 화학량론적 비는 합리적이다.
실시예 4: 무정형 1 당량 메실산염(샘플 번호: Y11526-42-SU10-메탄올-디클로로메탄)
교반하에 칭량된 식 (I)로 표시되는 화합물을 아세톤(중량을 기준으로 칭량된 식 (I)로 표시되는 화합물의 11.70배)에 첨가하고 45 ~ 55℃로 온도를 올렸다. 용해 후, 반응 혼합물을 뜨거운 상태에서 여과하고, 여액을 45 ~ 55℃로 가열하며, 물(중량을 기준으로 칭량된 식 (I)로 표시되는 화합물의 1배)을 첨가하고, 45 ~ 55℃에서 계속 교반하며, 30분 내에 메탄술폰산(중량을 기준으로 칭량된 식 (I)로 표시되는 화합물의 0.188배)을 적가하고, 45 ~ 55℃에서 60±10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1.0 ~ 2.0시간 이내에 20 ~ 30℃로 온도를 낮추고 결정화하며, 10 ~ 30℃에서 교반하에 1.0 ~ 2.0시간 동안 결정화하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 아세톤(중량을 기준으로 칭량된 식 (I)로 표시되는 화합물의 0.78배×2)으로 2회 세척하였다. 필터 케이크를 40±5℃ 및 ≤-0.07 MPa의 조건하에 일정한 중량으로 건조시켜, 고결정성 물질을 얻었다.
약 300 mg의 얻은 고결정성 물질을 칭량하고, 약 50 mL의 메탄올/디클로로메탄(v:v=1:1)을 첨가하여, 투명한 용액을 얻었다. 상기 투명한 용액은 급속 휘발 방법을 통해 용매를 제거하여, 약 268 mg의 담황색 고체를 얻고, 수율은 약 72%이다.
HPLC는 생성물의 순도가 99.9%임을 나타냈다. PLM은 생물이 불규칙한 샘플임을 나타냈다(도 20). XRPD는 생성물이 무정형임을 나타냈다(도 16). DSC는 유리 전이 온도가 111.1℃임을 나타냈다(도 17). TGA는 140℃에서 생성물의 중량 손실이 약 3.9%임을 나타냈다(도 18). 1H-NMR은 생성물에서 염기:산의 화학량론적 비가 약 1:1임을 나타냈다(도 19).
무정형 1 당량 메실산염(샘플 번호: Y11526-42-SU10-메탄올-디클로로메탄)은 제조 종료시 화학적 및 물리적으로 안정하고 염기:산의 화학량론적 비가 합리적이다.
실시예 5: 무정형 2 당량 메실산염(샘플 번호: Y11526-28-SU4-메탄올-디클로로메탄)
약 300 mg의 식 (I)로 표시되는 화합물(순도 99.9%)을 칭량하여, 40 mL의 유리병에 넣고, 2 mL의 메탄올 및 2 당량 메탄술폰산 희석 용액(798 μL, 148 mg/mL, 메탄올 중)을 첨가한 후, 투명한 용액이 황색 불투명 시스템으로 되었다. 2 mL의 디클로로메탄을 첨가한 후, 용액이 투명해지고, 계속하여 1 mL의 메탄올/디클로로메탄(v:v=1:1)을 첨가하였다. 50℃에서 2시간 동안 반응시키고, 25℃로 온도를 낮추어 약 3시간 동안 계속 반응시켜, 투명한 용액을 얻었다. 얻은 투명한 용액은 급속 휘발 방법을 통해 용매를 제거하여, 약 380 mg의 황색 고체를 얻고, 수율은 약 85%이다.
HPLC는 생성물의 순도가 99.9%임을 나타냈다. PLM은 생물이 불규칙한 샘플임을 나타냈다(도 25). XRPD는 생성물이 무정형임을 나타냈다(도 21). DSC는 생성물의 유리 전이 온도가 131.7℃임을 나타냈다(도 22). TGA는 130℃에서 생성물의 중량 손실이 약 2.4%임을 나타냈다(도 23). 1H-NMR은 생성물에서 염기:산의 화학량론적 비가 약 1:2(도 24)임을 나타냈다.
무정형 2 당량 메실산염(샘플 번호: Y11526-28-SU4-메탄올-디클로로메탄)는 제조 종료시 화학적 및 물리적으로 안정하고 염기:산의 화학량론적 비는 합리적이다.
실시예 6: 무정형 1 당량 벤젠술폰산염(샘플 번호: Y11526-42-SU9-메탄올-디클로로메탄)
약 300 mg의 식 (I)로 표시되는 화합물(순도 99.9%)을 칭량하여, 1 당량 벤젠술폰산과 함께 250 mL의 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 15 mL의 물을 첨가한 다음, 50℃에서 2시간 동안 반응시켜, 투명한 용액을 얻은 후 고체가 석출되었다. 현탁액을 드라이 아이스/에탄올 혼합물에서 2시간 동안 사전 동결시킨 다음, 동결 건조 방법을 통해 물을 제거하여, 저결정성 샘플을 얻었다. 동결 건조된 샘플을 5 mL의 메탄올/디클로로메탄(v:v=1:1)에 용해시켜, 투명한 용액을 얻었다. 상기 투명한 용액은 급속 휘발 방법을 통해 용매를 제거하여, 약 320 mg의 담황색 고체를 얻고, 수율은 약 83%이다.
HPLC는 생성물의 순도가 99.7%임을 나타냈다. PLM은 생물이 불규칙한 샘플임을 나타냈다(도 30). XRPD는 생성물이 무정형임을 나타냈다(도 26). DSC는 생성물의 유리 전이 온도가 100.7℃ 및 114.7℃임을 나타냈다(도 27). TGA는 150℃에서 생성물의 중량 손실이 약 3.8%임을 나타냈다(도 28). 1H-NMR은 생성물에서 염기:산의 화학량론적 비가 약 1:1임을 나타냈다(도 29).
무정형 1 당량 벤젠술폰산염(샘플 번호: Y11526-42-SU9-메탄올-디클로로메탄)는 제조 종료시 화학적 및 물리적으로 안정하고 염기:산의 화학량론적 비는 합리적이다.
실시예 7: 무정형 2 당량 벤젠술폰산염(샘플 번호: Y11526-30-SU1-물)
약 300 mg의 식 (I)로 표시되는 화합물(순도 99.9%)을 칭량하여, 2 당량 벤젠술폰산과 함께 250 mL의 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 15 mL의 물을 첨가한 다음, 50℃에서 2시간 동안 반응시켜, 투명한 용액을 얻었다. 얻은 투명한 용액을 드라이 아이스/에탄올 혼합물에서 2시간 동안 사전 동결시킨 다음, 동결 건조 방법을 통해 물을 제거하여, 약 380 mg의 황색 고체를 얻고, 수율은 약 81%이다.
HPLC는 생성물의 순도가 99.7%임을 나타냈다. PLM은 생물이 불규칙한 샘플임을 나타냈다(도 35). XRPD는 생성물이 무정형임을 나타냈다(도 31). DSC는 생성물이 유리 전이 온도가 없음을 나타냈다(도 32). TGA는 100℃에서 생성물의 중량 손실이 약 1.9%임을 나타냈다(도 33). 1H-NMR은 생성물에서 염기:산의 화학량론적 비가 약 1:2임을 나타냈다(도 34).
무정형 2 당량 벤젠술폰산염(샘플 번호: Y11526-30-SU1-물)는 제조 종료시 화학적 및 물리적으로 안정하고 염기:산의 화학량론적 비는 합리적이다.
실시예 8: 무정형 1 당량 에탄술폰산염(샘플 번호: Y11526-28-SU7-메탄올-디클로로메탄)
약 300 mg의 식 (I)로 표시되는 화합물(순도 99.9%)을 칭량하여, 40 mL의 유리병에 넣고, 5 mL의 메탄올/디클로로메탄(v:v=1:1) 및 1 당량 에탄술폰산 희석 용액(541 μL, 128 mg/mL, 메탄올/디클로로메탄(v:v=1:1) 중)을 첨가하 다음, 50℃에서 2시간 동안 반응시키고, 25℃로 온도를 낮추어 약 2시간 동안 계속 반응시켜, 투명한 용액을 얻었다. 얻은 투명한 용액은 급속 휘발 방법을 통해 용매를 제거하여, 약 340 mg의 황색 고체를 얻고, 수율은 약 90%이다.
HPLC는 생성물의 순도가 99.9%임을 나타냈다. PLM은 생물이 불규칙한 샘플임을 나타냈다(도 40). XRPD는 생성물이 무정형임을 나타냈다(도 36). DSC는 생성물의 유리 전이 온도가 102.4℃임을 나타냈다(도 37). TGA는 101℃에서 생성물의 중량 손실이 약 1.6%임을 나타냈다(도 38). 1H-NMR은 생성물에서 염기:산의 화학량론적 비가 약 1:1임을 나타냈다(도 39).
무정형 1 당량 에탄술폰산염(샘플 번호: Y11526-28-SU7-메탄올-디클로로메탄)는 제조 종료시 화학적 및 물리적으로 안정하고 염기:산의 화학량론적 비는 합리적이다.
실시예 9: 무정형 1 당량 말레산염(샘플 번호: Y11526-30-SU2-물)
약 300 mg의 식 (I)로 표시되는 화합물(순도 99.9%)을 칭량하여, 1 당량 말레산과 함께 250 mL의 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 20 mL의 물을 첨가한 다음, 50℃에서 2시간 동안 반응시켜, 투명한 용액을 얻었다. 얻은 투명한 용액을 드라이 아이스/에탄올 혼합물에서 2시간 동안 사전 동결시킨 다음, 동결 건조 방법을 통해 물을 제거하여, 약 330 mg의 담황색 고체를 얻고, 수율은 약 89%이다.
HPLC는 생성물의 순도가 99.9%임을 나타냈다. PLM은 생물이 불규칙한 샘플임을 나타냈다(도 45). XRPD는 생성물이 무정형임을 나타냈다(도 41). DSC는 생성물의 유리 전이 온도가 89.2℃ 및 125.2℃임을 나타냈다(도 42). TGA는 100℃에서 생성물의 중량 손실이 약 0.9%임을 나타냈다(도 43). 1H-NMR은 생성물에서 염기:산의 화학량론적 비가 약 1:1임을 나타냈다(도 44).
무정형 1 당량 말레산염(샘플 번호: Y11526-30-SU2-물)는 제조 종료시 화학적 및 물리적으로 안정하고 염기:산의 화학량론적 비는 합리적이다.
실시예 10: 결정질 1 당량 브롬화수소산염(샘플 번호: Y11526-33-SU8-메탄올-디클로로메탄)
약 300 mg의 식 (I)로 표시되는 화합물(순도 99.9%)을 칭량하여, 40 mL의 유리병에 넣고, 20 mL의 메탄올/디클로로메탄(v:v=1:1) 및 1 당량 브롬화수소산 희석 용액(728 μL, 70 mg/mL, 메탄올/디클로로메탄(v:v=1:1) 중)을 첨가한 다음, 50℃에서 2시간 동안 반응시켜, 거의 투명한 용액(미량의 불용성 불순물)을 얻었다. 불순물을 0.45 μm의 여과막으로 여과하여, 투명한 용액을 얻었다, 얻은 투명한 용액은 급속 휘발 방법을 통해 용매를 제거하여, 약 310 mg의 담황색 고체를 얻고, 수율은 약 90%이다.
HPLC는 생성물의 순도가 99.9%임을 나타냈다. PLM은 생성물이 막대형 및 블록형 샘플임을 나타냈다(도 50). XRPD는 생성물이 고결정성을 가짐을 나타냈다(도 46). DSC는 생성물이 약 30℃에서 탈수되기 시작함을 나타냈다(도 47). TGA는 110℃에서 생성물의 중량 손실이 약 1.8%임을 나타냈다(도 48). KF는 생성물이 1.9% 물을 함유함을 나타냈다. IC는 생성물의 유기 염기 농도가 0.5 mg/mL이고, 브롬 이온 농도가 68.1 mg/L임을 나타내므로, 생성물에서 염기:산의 화학량론적 비는 약 1:1이다.
결정질 1 당량 브롬화수소산염(샘플 번호: Y11526-33-SU8-메탄올-디클로로메탄)는 제조 종료시 화학적 및 물리적으로 안정하고 염기:산의 화학량론적 비는 합리적이다.
실시예 11: 무정형 질산염(샘플 번호: Y11526-18-RV7-메탄올-디클로로메탄)
약 100 mg의 식 (I)로 표시되는 화합물(순도 99.9%)을 칭량하여, 40 mL의 유리병에 넣고, 10 mL의 1,4-디옥산을 첨가한 다음, 2 당량 질산 희석 용액(144 μL, 180 mg/mL, 1,4-디옥산 중)을 첨가하여, 50℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 얻은 투명한 용액을 드라이 아이스/에탄올 혼합물에서 2시간 동안 사전 동결시킨 다음, 동결 건조 방법을 통해 1,4-디옥산을 제거하여, 유사 무정형 물질을 얻었다.
약 80 mg의 얻은 유사 무정형 물질을 칭량하여, 40 mL의 유리병에 넣고, 약 10 mL의 메탄올/디클로로메탄(v:v=1:1)을 첨가여, 투명한 용액을 얻었다. 상기 투명한 용액은 급속 휘발 방법을 통해 용매를 제거하여, 무정형 질산염을 얻었다.
XRPD는 생성물이 무정형임을 나타냈다(도 51). 1H-NMR은 생성물이 분해됨을 나타냈다(도 52).
무정형 질산염(샘플 번호: Y11526-18-RV7-메탄올-디클로로메탄)은 제조 종료시 적어도 화학적으로 안정하다.
실시예 12: 무정형 황산염(샘플 번호: Y11526-15-RV3-메탄올-아세토니트릴)
약 100 mg의 식 (I)로 표시되는 화합물(순도 99.9%)을 칭량하여, 40 mL의 유리병에 넣고, 10 mL의 1,4-디옥산을 첨가한 다음, 2 당량 황산 희석 용액(228 μL, 180.3 mg/mL, 1,4-디옥산 중)을 첨가하여, 50℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 얻은 투명한 용액을 드라이 아이스/에탄올 혼합물에서 2시간 동안 사전 동결시킨 다음, 동결 건조 방법을 통해 1,4-디옥산을 제거하여, 유사 무정형 물질을 얻었다.
약 80 mg의 얻은 유사 무정형 물질을 칭량하여, 40 mL의 유리병에 넣고, 약 10 mL의 메탄올/아세토니트릴(v:v=1:1)을 첨가하여, 투명한 용액을 얻었다. 상기 투명한 용액은 급속 휘발 방법을 통해 용매를 제거하여, 무정형 황산염을 얻었다.
HPLC는 생성물의 순도가 99.7%임을 나타냈다. PLM은 생물이 불규칙한 샘플임을 나타냈다(도 57). XRPD는 생성물이 무정형임을 나타냈다(도 53). DSC는 생성물의 유리 전이 온도가 103.3℃ 및 152.8℃임을 나타냈다(도 54). TGA는 100℃에서 생성물의 중량 손실이 약 3.2%임을 나타냈다(도 55). IC는 생성물의 유기 염기 농도가 0.5 mg/mL이고, 황산염 농도가 162.5 mg/L임을 나타내므로, 생성물에서 염기:산의 화학량론적 비는 약 1:1.7로 불합리적이다.
무정형 황산염(샘플 번호: Y11526-15-RV3-메탄올-아세토니트릴)은 제조 종료시 화학적으로 안정하지만, 일정한 흡습성을 갖기 때문에 물리적으로 불안정하고, 염기:산의 화학량론적 비는 불합리적이다.
실시예 13: 무정형 2 당량 p-톨루엔술폰산염(샘플 번호: Y11526-23-FD11-물)
약 100 mg의 식 (I)로 표시되는 화합물(순도 99.9%)을 칭량하여, 2 당량 p-톨루엔술폰산과 함께 40 mL의 유리병에 넣고, 10 mL의 1,4-디옥산을 첨가하여, 50℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 얻은 투명한 용액을 드라이 아이스/에탄올 혼합물에서 2시간 동안 사전 동결시킨 다음, 동결 건조 방법을 통해 1,4-디옥산을 제거하여, 유사 무정형 물질을 얻었다. 얻은 유사 무정형 물질을 10 mL의 물에서 충분히 용해시키고, 얻은 투명한 용액을 드라이 아이스/에탄올 혼합물에서 2시간 동안 사전 동결시킨 다음, 동결 건조 방법을 통해 물을 제거하여, 무정형 2 당량 p-톨루엔술폰산염을 얻었다.
HPLC는 생성물의 순도가 99.6%임을 나타냈다. PLM은 생성물이 블록형 샘플임을 나타냈다(도 62). XRPD는 생성물이 무정형임을 나타냈다(도 58). DSC는 생성물의 유리 전이 온도가 98.4℃임을 나타냈다(도 59). TGA는 140℃에서 생성물의 중량 손실이 약 3.8%임을 나타냈다(도 60). 1H-NMR은 생성물에서 염기:산의 화학량론적 비가 약 1:2임을 나타냈다(도 61).
무정형 2 당량 p-톨루엔술폰산염(샘플 번호: Y11526-23-FD11-물)은 제조 종료시 화학적으로 안정하고, 염기:산의 화학량론적 비가 합리적이지만, 환경 조건에 짧은 노출시 고결되고 유리 상태(도 63)로 융합되어 물리적으로 불안정하다.
실시예 14: 무정형 술포살리실산염(샘플 번호: Y11526-25-FD13-1,4-디옥산)
약 100 mg의 식 (I)로 표시되는 화합물(순도 99.9%)을 칭량하여, 1 당량 술포살리실산과 함께 40 mL의 유리병에 넣고, 10 mL의 1,4-디옥산을 첨가한 다음, 50℃에서 2시간 동안 반응시키며, 얻은 투명한 용액을 드라이 아이스/에탄올 혼합물에서 2시간 동안 사전 동결시킨 다음, 동결 건조 방법을 통해 1,4-디옥산을 제거하여, 무정형 술포살리실산염을 얻었다.
HPLC는 생성물의 순도가 99.7%임을 나타냈다. PLM은 생물이 불규칙한 샘플임을 나타냈다(도 68). XRPD는 생성물이 무정형임을 나타냈다(도 64). DSC는 생성물의 유리 전이 온도가 72.1℃임을 나타냈다(도 65). TGA는 80℃에서 생성물의 중량 손실이 약 1.2%임을 나타냈다(도 66). 1H-NMR은 생성물에서 염기:산의 화학량론적 비가 약 1:0.8(도 67)로 불합리적임을 나타낸다.
무정형 술포살리실산염(샘플 번호: Y11526-25-FD13-1,4-디옥산)는 제조 종료시 화학적 및 물리적으로 안정하지만, 염기:산의 화학량론적 비는 불합리적이다.
실시예 15: 무정형 술포살리실산염(샘플 번호: Y11526-25-FD12-1,4-디옥산)
약 100 mg의 식 (I)로 표시되는 화합물(순도 99.9%)을 칭량하여, 2 당량 술포살리실산과 함께 40 mL의 유리병에 넣고, 10 mL의 1,4-디옥산을 첨가한 다음, 50℃에서 2시간 동안 반응시키며, 얻은 투명한 용액을 드라이 아이스/에탄올 혼합물에서 2시간 동안 사전 동결시킨 다음, 동결 건조 방법을 통해 1,4-디옥산을 제거하여, 무정형 술포살리실산염을 얻었다.
HPLC는 생성물의 순도가 99.8%임을 나타냈다. PLM은 생물이 불규칙한 샘플임을 나타냈다(도 73). XRPD는 생성물이 무정형임을 나타냈다(도 69). DSC는 생성물의 유리 전이 온도가 86.3℃임을 나타냈다(도 70). TGA는 110℃에서 생성물의 중량 손실이 약 2.7%임을 나타냈다(도 71). 1H-NMR은 생성물에서 염기:산의 화학량론적 비가 약 1:1.5(도 72)로 불합리적임을 나타냈다.
무정형 술포살리실산염(샘플 번호: Y11526-25-FD12-1,4-디옥산)는 제조 종료시 화학적 및 물리적으로 안정하지만, 염기:산의 화학량론적 비는 불합리적이다.
실시예 16: 무정형 L-말산염(샘플 번호: Y11526-17-RV6-메탄올-디클로로메탄)
약 100 mg의 식 (I)로 표시되는 화합물(순도 99.9%)을 칭량하여, 1 당량 L-말산과 함께 40 mL의 유리병에 넣고, 10 mL의 1,4-디옥산을 첨가하여, 50℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 얻은 투명한 용액을 드라이 아이스/에탄올 혼합물에서 2시간 동안 사전 동결시킨 다음, 동결 건조 방법을 통해 1,4-디옥산을 제거하여, 고결정성 물질을 얻었다.
약 80 mg의 얻은 고결정성 물질을 칭량하여, 40 mL의 유리병에 넣고, 약 10 mL의 메탄올/디클로로메탄(v:v=1:1)을 첨가하여, 투명한 용액을 얻었다. 상기 투명한 용액은 급속 휘발 방법을 통해 용매를 제거하여, 무정형 L-말산염을 얻었다.
HPLC는 생성물의 순도가 91.1%임을 나타내고, 즉 상기 염의 제조를 위한 유리 염기의 순도에 비해 제조 종료시 얻은 상기 염의 순도는 현저히 감소되었다. PLM은 생물이 불규칙한 샘플임을 나타냈다(도 78). XRPD는 생성물이 무정형임을 나타냈다(도 74). DSC는 생성물의 유리 전이 온도가 80.8℃임을 나타냈다(도 75). TGA는 120℃에서 생성물의 중량 손실이 약 3.3%임을 나타냈다(도 76). 1H-NMR은 생성물에서 염기:산의 화학량론적 비가 약 1:0.6(도 77)으로 불합리적임을 나타냈다.
무정형 L-말산염(샘플 번호: Y11526-17-RV6-메탄올-디클로로메탄)은 제조 종료시 적어도 화학적으로 불안정하고, 염기:산의 화학량론적 비는 불합리적이다.
실시예 17: 무정형 1 당량 시트르산염(샘플 번호: Y11526-10-FD6-1,4-디옥산)
약 100 mg의 식 (I)로 표시되는 화합물(순도 99.9%)을 칭량하여, 1 당량 시트르산과 함께 40 mL의 유리병에 넣고, 10 mL의 1,4-디옥산을 첨가하여, 50℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 얻은 투명한 용액을 드라이 아이스/에탄올 혼합물에서 2시간 동안 사전 동결시킨 다음, 동결 건조 방법을 통해 1,4-디옥산을 제거하여, 무정형 1 당량 시트르산염을 얻었다.
HPLC는 생성물의 순도가 94.4%임을 나타내고, 즉 상기 염의 제조를 위한 유리 염기의 순도에 비해 제조 종료시 얻은 상기 염의 순도는 현저히 감소되었다. PLM은 생물이 불규칙한 샘플임을 나타냈다(도 83). XRPD는 생성물이 무정형임을 나타냈다(도 79). DSC는 생성물이 유리 전이 온도가 없음을 나타냈다(도 80). TGA는 120℃에서 생성물의 중량 손실이 약 9.6%임을 나타냈다(도 81). 1H-NMR은 생성물에서 염기:산의 화학량론적 비가 약 1:1임을 나타냈다(도 82).
무정형 1 당량 시트르산염(샘플 번호: Y11526-10-FD6-1,4-디옥산)은 제조 종료시 염기:산의 화학량론적 비가 합리적이지만, 적어도 화학적으로 불안정하다.
실시예 18: 무정형 1 당량 L-타타르산염(샘플 번호: Y11526-10-FD7-1,4-디옥산)
약 100 mg의 식 (I)로 표시되는 화합물(순도 99.9%)을 칭량하여, 1 당량 L-타타르산과 함께 40 mL의 유리병에 넣고, 10 mL의 1,4-디옥산을 첨가하여, 50℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 얻은 투명한 용액을 드라이 아이스/에탄올 혼합물에서 2시간 동안 사전 동결시킨 다음, 동결 건조 방법을 통해 1,4-디옥산을 제거하여, 무정형 1 당량 L-타타르산염을 얻었다.
HPLC는 생성물이 용해됨을 나타냈다(도 88). XRPD는 생성물이 무정형임을 나타냈다(도 84). DSC는 생성물이 유리 전이 온도가 없음을 나타냈다(도 85). TGA는 120℃에서 생성물의 중량 손실이 약 8.7%임을 나타냈다(도 86). 1H-NMR은 생성물에서 염기:산의 화학량론적 비가 약 1:1임을 나타냈다(도 87).
무정형 1 당량 L-타타르산염(샘플 번호: Y11526-10-FD7-1,4-디옥산)은 제조 종료시 염기:산의 화학량론적 비가 합리적이지만, 적어도 화학적으로 불안정하다.
실시예 1 ~ 18로부터 알 수 있다시피,
염기:산의 몰 전하비가 1:1인 경우, 술포살리실산 및 L-말산은 얻은 염이 1:1의 식 (I)로 표시되는 화합물:산의 화학량론적 비를 가질 수 없도록 하고;
염기:산의 몰 전하비가 1:1인 경우, 염산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 에탄술폰산, 말레산, 브롬화수소산, 시트르산 및 L-타타르산은 얻은 염이 1:1의 식 (I)로 표시되는 화합물:산의 화학량론적 비를 가질 수 있도록 하며;
염기:산의 몰 전하비가 1:2인 경우, 질산, 황산 및 술포살리실산은 얻은 염이 1:2의 식 (I)로 표시되는 화합물:산의 화학량론적 비를 가질 수 없도록 하고;
염기:산의 몰 전하비가 1:2인 경우, 염산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산 및 p-톨루엔술폰산은 얻은 염이 1:2의 식 (I)로 표시되는 화합물:산의 화학량론적 비를 가질 수 있도록 한다.
또한, 실시예 1 ~ 18로부터 알 수 있다시피,
무정형 1 당량 시트르산염, 무정형 1 당량 L-타타르산염, 무정형 질산염 및 무정형 L-말산염은 제조 종료시 화학적으로 불안정하고;
무정형 2 당량 p-톨루엔술폰산염 및 무정형 황산염은 제조 종료시 물리적으로 불안정하며;
무정형 1 당량 염산염, 무정형 2 당량 염산염, 무정형 1 당량 메실산염, 무정형 2 당량 메실산염, 무정형 1 당량 벤젠술폰산염, 무정형 2 당량 벤젠술폰산염, 무정형 1 당량 에탄술폰산염, 무정형 1 당량 말레산염, 결정질 1 당량 브롬화수소산염 및 무정형 술포살리실산염은 제조 종료시 화학적 및 물리적으로 안정하다.
실시예 19: 고체 저장 안정성 실험
각 무정형 염 고체(2개의 2 mg 샘플을 칭량하여 고체 저장 안정성 연구 후 순도 테스트에 사용하고, 1개의 10 mg 샘플을 칭량하여 고체 저장 안정성 연구 후 XRPD 테스트에 사용함)를 칭량하여 유리병에 넣었다. 25℃/60% RH 고체 저장 안정성 실험에서, 무정형 염 고체를 개방하여 25℃/60% RH 항온 항습 챔버에 넣고, 암실에 1주일 동안 두며(즉, “고체/25℃/60% RH/개방/1주”), 60℃ 고체 저장 안정성 실험에서, 무정형 염 고체를 밀봉하여 60℃의 오븐에 넣고, 암실에서 1주일 동안 가열하였다(즉, “고체/60℃/밀폐 용기/1주”). 그 다음 샘플을 꺼내어 각각 순도 측정, 결정형 검출 및 외관 관찰을 수행하였다.
실시예 1 ~ 10에 대해 상기 고체 저장 안정성 실험을 수행하고, 결과는 표 1과 같다.
표 1: 고체 저장 안정성 실험 결과
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무정형 유리 염기는“고체/25℃/60% RH/개방/1주”의 저장 안정성 실험 조건에서 우수한 물리적 안정성 및 화학적 안정성을 나타내고; “고체/60℃/밀폐 용기/1주”의 저장 안정성 실험 조건에서 무정형에서 중간 결정성으로 변형되었다.
무정형 1 당량 염산염은 “고체/25℃/60% RH/개방/1주”의 저장 안정성 실험 조건에서 우수한 물리적 안정성 및 화학적 안정성을 나타내고; “고체/60℃/밀폐 용기/1주”의 저장 안정성 실험 조건에서 순도가 감소(약 2%)되었다.
무정형 2 당량 염산염은 “고체/25℃/60% RH/개방/1주”의 저장 안정성 실험 조건에서 경미한 변색이 발생하고 일정한 흡습성(부분 응집)을 나타내며; “고체/60℃/밀폐 용기/1주”의 저장 안정성 실험 조건에서 우수한 물리적 안정성 및 화학적 안정성을 나타냈다.
무정형 1 당량 메실산염은 “고체/25℃/60% RH/개방/1주” 및 “고체/60℃/밀폐 용기/1주”의 2개의 저장 안정성 실험 조건에서 모두 우수한 물리적 안정성 및 화학적 안정성을 나타냈다.
무정형 2 당량 메실산염은 “고체/25℃/60% RH/개방/1주”의 저장 안정성 실험 조건에서 무정형에서 저결정성으로 변형되고 일정한 흡습성(응집)을 나타내며; “고체/60℃/밀폐 용기/1주”의 저장 안정성 실험 조건에서 일정한 흡습성(부분 응집)을 나타냈다.
무정형 1 당량 벤젠술폰산염은 “고체/25℃/60% RH/개방/1주”의 저장 안정성 실험 조건에서 순도가 감소(약 2%)되고; “고체/60℃/밀폐 용기/1주”의 저장 안정성 실험 조건에서 우수한 물리적 안정성 및 화학적 안정성을 나타냈다.
무정형 2 당량 벤젠술폰산염은 “고체/25℃/60% RH/개방/1주”의 저장 안정성 실험 조건에서 경미한 변색이 발생하고 현저한 흡습성(고결되고 유리 상태로 융합됨)을 나타내며; “고체/60℃/밀폐 용기/1주”의 저장 안정성 실험 조건에서 우수한 물리적 안정성 및 화학적 안정성을 나타냈다.
무정형 1 당량 에탄술폰산염은 “고체/25℃/60% RH/개방/1주”의 저장 안정성 실험 조건에서 현저한 흡습성(고결되고 유리 상태로 융합됨)을 나타내고; “고체/60℃/밀폐 용기/1주”의 저장 안정성 실험 조건에서 우수한 물리적 안정성 및 화학적 안정성을 나타냈다.
무정형 1 당량 말레산염은 “고체/25℃/60% RH/개방/1주”의 저장 안정성 실험 조건에서 경미한 변색이 발생하고 일정한 흡습성(응집)을 나타내며; “고체/60℃/밀폐 용기/1주”의 저장 안정성 실험 조건에서 순도가 감소(약 2%)되고 무정형에서 저결정성으로 변형되었다.
결정질 1 당량 브롬화수소산염은 “고체/25℃/60% RH/개방/1주” 및 “고체/60℃/밀폐 용기/1주”의 2개의 저장 안정성 실험 조건에서 모두 우수한 물리적 안정성 및 화학적 안정성을 나타냈다.
실시예 19로부터 알 수 있다시피,
무정형 1 당량 벤젠술폰산염, 무정형 1 당량 염산염 및 무정형 1 당량 말레산염은 “고체/25℃/60% RH/개방/1주” 및/또는 “고체/60℃/밀폐 용기/1주”의 저장 조건에서 화학적으로 불안정하고;
무정형 2 당량 염산염, 무정형 2 당량 메실산염, 무정형 2 당량 벤젠술폰산염, 무정형 1 당량 에탄술폰산염 및 무정형 1 당량 말레산염은 “고체/25℃/60% RH/개방/1주” 및/또는 “고체/60℃/밀폐 용기/1주”의 저장 조건에서 물리적으로 불안정하며;
무정형 1 당량 메실산염 및 결정질 1 당량 브롬화수소산염은 “고체/25℃/60% RH/개방/1주” 및 “고체/60℃/밀폐 용기/1주”의 저장 조건에서 화학적 및 물리적으로 모두 안정하다.
실시예 20: 고체 용해도 실험
각 무정형 염 고체(20 mg의 유리 염기에 해당함)를 5개 칭량하고, 0.1 N의 HCl 용액(pH 1.0), 50 mM의 인산염 완충액(pH 4.5), FeSSIF-V1(pH 5.0), FaSSIF-V1(pH 6.5) 및 SGF(pH 2.0)의 용매 10 mL를 각각 첨가하며, 37℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음 현탁액을 37℃에서 원심분리하고, 상층액을 HPLC로 용해도를 측정하며, 고체 부분은 XRPD를 측정하였다. 타깃 용해도는 적어도 2 mg(유리 염기 기준)/mL이다.
실시예 1 ~ 10에 대해 상기 2시간 고체 용해도 실험을 수행하고, 결과는 표 2와 같다. 유사하게, 실시예 1 및 4에 대해 24시간 고체 용해도 실험을 수행하고, 결과는 표 3과 같다.
표 2: 2시간 고체 용해도 실험 결과
Figure pct00011
표 2: 2시간 고체 용해도 실험 결과(계속)
Figure pct00012
표 3: 24시간 고체 용해도실험 결과
Figure pct00013
2시간 고체 용해도 실험에서, 무정형 2 당량 벤젠술폰산염은 0.1 N의 HCl 용액(pH 1.0)에서 및 결정질 1 당량 브롬화수소산염은 FaSSIF-V1(pH 6.5)에서 2 mg/mL의 용해도를 달성하지 않았고, 무정형 1 당량 염산염, 무정형 2 당량 염산염, 무정형 1 당량 메실산염, 무정형 2 당량 메실산염, 무정형 1 당량 벤젠술폰산염, 무정형 1 당량 에탄술폰산염 및 무정형 1 당량 말레산염은 전부 테스트 용매에서 모두 2 mg/mL보다 큰 용해도를 갖는다. 또한, 24시간 고체 용해도 실험에서 무정형 유리 염기 및 무정형 1 당량 메실산염은 FeSSIF-V1(pH 5.0) 및 FaSSIF-V1(pH 6.5)에서 2 mg/mL보다 큰 용해도를 갖는다.
실시예 1 ~ 20으로부터 알 수 있다시피, 무정형 1 당량 메실산염은 합리적인 염 형성 당량비, 더 나은 화학적 안정성, 더 나은 물리적 안정성 및 더 나은 용해도를 동시에 갖는다.
본 발명은 명료함을 위해 설명 및 실시예를 통해 상세히 설명되었지만, 이러한 설명 및 실시예는 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 이해해서는 아니 된다.

Claims (8)

  1. 하기 식 (I)로 표시되는 화합물과 산으로 형성된 염으로서,
    Figure pct00014

    (I)
    상기 산은 염산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 에탄술폰산, 말레산, 브롬화수소산, 시트르산, L-타타르산 및p-톨루엔술폰산으로부터 선택되는 염.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 산은 염산, 메탄술폰산 및 말레산으로부터 선택되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    식 (I)로 표시되는 화합물과 산의 당량비는 1:1 또는 1:2인 염.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 산은 메탄술폰산인 염.
  5. 제4항에 있어서,
    식 (I)로 표시되는 화합물과 산의 당량비는 1:1인 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 염 및 약학적으로 허용 가능한 벡터를 포함하는 약학적 조성물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 염 또는 제6항에 따른 약학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 EGFR 엑손 20 삽입 돌연변이를 갖는 비소세포폐암(NSCLC)의 치료 방법.
  8. EGFR 엑손 20 삽입 돌연변이를 갖는 비소세포폐암(NSCLC)의 치료를 위한 약물의 제조에서 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 염의 용도.
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