CN108689991B - 沃诺拉赞新晶型盐及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及沃诺拉赞有机酸或无机酸盐晶型及制备方法。具体涉及L‑苹果酸盐晶型、磷酸二氢盐晶型、盐酸盐晶型、琥珀酸盐晶型、半L‑酒石酸盐晶型、硫酸盐晶型、硫酸氢盐晶型和甲磺酸盐晶型。解决了沃诺拉赞L‑苹果酸盐等盐易吸潮的问题，且具有很好的稳定性，便于储存和运输。本发明获得的沃诺拉赞L‑苹果酸盐晶型及磷酸二氢盐晶型与富马酸盐晶型和醋酸盐晶型相比，在水中的溶解度更高，为新制剂的研究提供了支持。

Description

沃诺拉赞新晶型盐及其制备方法

技术领域

本发明属于药物晶型技术领域，具体涉及沃诺拉赞有机酸或无机酸盐晶型及制备方法，尤其是一种沃诺拉赞L-苹果酸盐晶型及其制备方法。

背景技术

富马酸沃诺拉赞是钾离子竞争性酸阻滞剂的新一类抑制剂，具有强劲、持久的胃酸分泌抑制作用。同时，在胃壁细胞胃酸分泌的最后一步中，通过抑制钾离子对氢离子，质子泵的结合作用，对胃酸分泌也具有提前终止作用。但是该化合物的水溶性差，大鼠口服生物利用度仅10％，限制了该化合物发挥其抑酸和治疗胃酸相关性疾病的作用。

目前，针对富马酸沃诺拉赞晶型的研究已有多篇文献报道，但已公开的富马酸沃诺拉赞各种不同的晶型的溶解度均小于1.0mg/mL。专利CN201710256323.0、CN201710410953.9和CN201710256702.X分别报道了含有不同结晶水的富马酸沃诺拉赞水合物晶型，其溶解度大大提高，其中CN201710410953.9中公开的富马酸沃诺拉赞二水合物晶型具有最高的溶解度，达3.4-3.8mg/mL。

专利CN201410695711.5中公开了多种沃诺拉赞有机酸或无机酸：甲磺酸盐、醋酸盐、磷酸盐、硫酸盐、L-苹果酸盐、枸橼酸盐、盐酸盐。在水中溶解度依次为盐酸盐(＞11.2g/10mL)＞枸橼酸盐(＞10.5g/10mL)＞L-苹果酸盐(＞10.0g/10mL)＞硫酸盐(＞9.0g/10mL)＞醋酸盐(＞3.3g/10mL)＞甲磺酸盐(＞1.7g/10mL)＞磷酸盐(＜0.33g/10mL)。其中，溶解度好的L-苹果酸盐、枸橼酸盐和盐酸盐引潮性很强，在空气中性状不稳定。硫酸盐和甲磺酸盐在稳定性考察实验中不稳定，仅醋酸盐稳定性较好。磷酸盐的稳定性未记载。

专利CN201410695711.5和CN201510720939.X均记载了对沃诺拉赞醋酸盐晶型的研究，但均未给出相应晶型的溶解度数据。

综上所述，现有技术中缺少一种能够同时满足溶解性好和稳定性好的沃诺拉赞盐的晶型。所以，仍需要进一步研究，以获得更具优势的结晶态盐型。

发明内容

本发明目的在于克服现有技术的不足，提供水溶性高、稳定性好的沃诺拉赞有机酸或无机酸盐晶型。

本发明的目的可以通过下述技术方案实现：

本发明提供了沃诺拉赞有机酸或无机酸盐晶型，其中，HA选自L-苹果酸、磷酸、盐酸、琥珀酸、半L-酒石酸、硫酸或甲磺酸。优选L-苹果酸或磷酸，更优选L-苹果酸。

作为优选，HA选自L-苹果酸、磷酸或盐酸。

进一步优选，HA选自L-苹果酸。

本发明所述的沃诺拉赞L-苹果酸盐晶型，该晶型可通过特征性X-射线粉末衍射(XPRD)图表征，其含有在2θ为8.9°±0.2°、13.4°±0.2°、17.1°±0.2°、17.9°±0.2°、18.2°±0.2°和20.9°±0.2°处的特征峰。

优选地，本发明所述的沃诺拉赞L-苹果酸盐晶型还在2θ为4.5°±0.2°、11.5°±0.2°、15.4°±0.2°、22.2°±0.2°、22.8°±0.2°和25.9°±0.2°处具有特征峰。

更优选地，本发明所述的沃诺拉赞L-苹果酸盐晶型，其X射线粉末衍射图谱基本上与图1一致。

本发明提供的L-苹果酸盐晶型的TGA图谱显示，在100℃之前约有0.16％的缓慢失重，为无水物，分解温度为190℃，见图2。

本发明提供的L-苹果酸盐晶型样品的DSC图显示，其熔点约为141℃，见图3。

本发明提供的L-苹果酸盐在20℃，80％RH条件下，吸湿增重约为0.18％，不易吸湿。

本发明提供的L-苹果酸盐晶型的红外光谱图见图4。

本发明还涉及所述沃诺拉赞有机酸或无机酸盐晶型的制备方法，包括下述步骤：

室温下将沃诺拉赞游离碱、有机酸或无机酸分别溶于溶剂中，搅拌条件下将所得有机酸或无机酸的溶液滴加至沃诺拉赞游离碱溶液中，析出白色固体，搅拌过夜后，将固体离心，真空干燥，得到沃诺拉赞有机酸或无机酸晶体。

优选地，所述溶剂选自1,4-二氧六环、异丙醇、正丙醇、正丁醇、仲丁醇、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙腈中的任一种或两种。

更优选地，所述溶剂选自1,4-二氧六环、异丙醇或乙酸乙酯中的任一种。

优选地，溶解游离碱使用的溶剂用量为每克采用5-15mL；溶解有机酸或无机酸的溶剂用量为每克采用5-25mL。

采用上述制备方法制备沃诺拉赞L-苹果酸盐晶型时，溶解游离碱使用的溶剂用量为每克采用8-10mL；溶解L-苹果酸的溶剂用量为每克采用10-20mL。

本发明提供了一种能够同时满足溶解性好和稳定性好的沃诺拉赞盐的晶型和制备方法，采用向游离碱溶液中加入L-苹果酸溶液的方法制得沃诺拉赞L-苹果酸盐晶体，改善了沃诺拉赞L-苹果酸盐引潮性很强，在空气中性状不稳定的缺点，同时获得的晶型较现有的沃诺拉赞盐的晶型具有更好的溶解性。另外，本发明所得沃诺拉赞L-苹果酸盐晶型还具有很好的稳定性。

综上，本发明提供的沃诺拉赞L-苹果酸盐晶型较现有技术具有显著的进步，为以后制剂研究提供了支持，从而满足不同临床用药需求。

附图说明

图1是本发明沃诺拉赞L-苹果酸盐晶型X-射线粉末衍射(XRD)图。

图2是本发明沃诺拉赞L-苹果酸盐晶型的热重分析(TGA)图。

图3是本发明沃诺拉赞L-苹果酸盐晶型的差示扫描分析(DSC)图。

图4是本发明沃诺拉赞L-苹果酸盐晶型的傅里叶变换红外光谱学(FT-IR)图。

图5是本发明沃诺拉赞L-苹果酸盐晶型的晶型稳定性XRD图。

具体实施方式

为了更好地理解本发明的内容，下面结合具体实施例对本发明的技术方案做进一步的说明，但具体的实施方式并不意味着对本发明有任何限制。

检测仪器及方法：

X-射线粉末衍射(XRD)所使用的仪器为Bruker D8Advance Diffractometer，配置有θ-2θ测角仪、Mo单色仪、Lynxeye探测器。采集软件是Diffrac Plus XRD Commander，分析软件是MDI Jade 5.0。仪器在使用前用仪器自带的标准品(一般为刚玉)校准。检测条件为：2θ扫描角度范围3～40°，步长0.02°，速度0.2秒/步。检测过程：采用铜靶波长为1.54nm的KaX-射线，在40kV和40mA的操作条件下，样品在室温条件下测试，把需要检测的样品放在有机玻片上。除非特别说明，样品在检测前未经研磨。

热重分析(TGA)：仪器型号：TA/TGA Q500，吹扫气：氮气40ml/min，升温速度：10℃/min，温度范围：5℃～350℃。

差示扫描量热分析仪(DSC)：仪器型号：TA/DSC Q200，吹扫气：氮气40ml/min，升温速度：10℃/min，温度范围：20℃～250℃。

动态水分吸附仪(DVS)：仪器型号：TA/TGA Q5000，吹扫气：氮气10ml/min，升温速度：10℃/min，温度范围：20℃～300℃。

傅里叶红外光谱仪(FT-IR)：仪器型号：Bruker Tensor 27，采集波长范围为600-4000cm^-1，检测方法为ATR法，扫描时间：32秒，分辨率：4cm^-1。

实施例所用沃诺拉赞醋酸盐晶体参照专利CN201510720939.X说明书第二页实施例1制得。

实施例1盐型筛选

以游离态和对离子的不同摩尔比投料。参考化合物pKa值，共选择了11种对离子进行盐筛实验。结果见表1。

表1盐筛试验结果

实施例2沃诺拉赞L-苹果酸盐晶型的制备

室温下将96.88mg沃诺拉赞游离碱(由于样品1.9％增重，实际重量为95.04mg，投料量和收率按实际重量计算，下同)溶于0.8mL1,4-二氧六环中，38.03mg L-苹果酸溶于0.6mL1,4-二氧六环，搅拌条件下将L-苹果酸的1,4-二氧六环溶液滴加至游离碱的1,4-二氧六环溶液中，析出白色固体，搅拌过夜后，将固体离心，50℃真空干燥得到104.77mg白色沃诺拉赞L-苹果酸盐晶体，收率79％。

实施例3沃诺拉赞琥珀酸盐晶型的制备

室温下将78mg沃诺拉赞游离碱溶于0.6mL异丙醇中，27.06mg琥珀酸溶于0.6mL异丙醇，搅拌条件下将琥珀酸的异丙醇溶液滴加至游离碱的异丙醇溶液中，析出白色固体，搅拌过夜后，将固体离心，50℃真空干燥得到67.56mg白色固体，收率66％。

实施例4沃诺拉赞半L-酒石酸盐晶型的制备

室温下将120mg沃诺拉赞游离碱Form 1溶于0.8mL异丙醇中，53.28mg L-酒石酸溶于0.8mL异丙醇，搅拌条件下将L-酒石酸的异丙醇溶液滴加至游离碱的异丙醇溶液中，析出白色固体，搅拌过夜后，将固体离心，50℃真空干燥得到123.24mg白色固体，收率86％。

实施例5沃诺拉赞磷酸二氢盐晶型的制备

室温下将120mg沃诺拉赞游离碱溶于0.8mL异丙醇中，43.75mg 80％磷酸溶于0.2mL异丙醇，搅拌条件下将磷酸的异丙醇溶液滴加至游离碱的异丙醇溶液中，析出白色固体，搅拌过夜后，将固体离心，50℃真空干燥得到128.35mg白色固体，收率85％。

实施例6沃诺拉赞硫酸氢盐和硫酸盐晶型的制备

硫酸氢盐晶型：

室温下将120mg沃诺拉赞游离碱溶于0.8mL异丙醇中，35.10mg浓硫酸(1当量)溶于0.2mL异丙醇，搅拌条件下将浓硫酸的异丙醇溶液滴加至游离碱的异丙醇溶液中，析出白色固体，搅拌过夜后，将固体离心，50℃真空干燥得到122.76mg白色固体，收率81％。

硫酸盐晶型：

室温下将120mg沃诺拉赞游离碱溶于0.8mL异丙醇中，17.22mg浓硫酸(0.5当量)溶于0.2mL异丙醇，搅拌条件下将浓硫酸的异丙醇溶液滴加至游离碱的异丙醇溶液中，析出白色固体，搅拌过夜后，将固体离心，50℃真空干燥得到103.82mg白色固体，收率77％。

实施例7沃诺拉赞盐酸盐晶型的制备

室温下将120mg沃诺拉赞游离碱溶于0.8mL异丙醇中，36.25mg浓盐酸(1.1当量)溶于0.2mL异丙醇，搅拌条件下将盐酸的异丙醇溶液滴加至游离碱的异丙醇溶液中，析出白色固体，搅拌过夜后，将固体离心，50℃真空干燥得到112.62mg白色固体，收率87％。

实施例8沃诺拉赞甲磺酸盐晶型的制备

室温下将60mg沃诺拉赞游离碱溶于0.8mL异丙醇中，16.20mg甲磺酸(1当量)溶于0.1mL异丙醇，搅拌条件下将甲磺酸的异丙醇溶液滴加至游离碱的异丙醇溶液中，析出白色固体，搅拌过夜后，将固体离心，50℃真空干燥得到56.49mg白色固体，收率75％。

实施例9沃诺拉赞晶型盐水中溶解度测定

水溶性(按中国药典要求)，具体操作：称取研成细粉的供试样品，置于25℃一定容量的溶剂中，每隔5min强力震荡30s，观察30min内的溶解情况，如无目视可见的溶质颗粒时，即视为完全溶解。测量结果见表2。

表2沃诺拉赞各晶型盐溶解度

溶解性试验表明，本发明的沃诺拉赞L-苹果酸盐晶型、磷酸二氢盐晶型、硫酸盐晶型、甲磺酸盐和盐酸盐晶型在水中的溶解度较富马酸盐晶型和醋酸盐晶型具有显著的提高。

实施例10沃诺拉赞晶型盐吸湿性考察试验

将供试品分别放入洁净的坩埚中敞口平摊放置，25℃，20％RH下，检查其质量增加百分比，若15分钟内增重小于0.01％，则继续上升10％，最高湿度至80％RH；若连续15分钟内增重大于0.01％，则继续保持该湿度至90分钟。测量结果见表3。

表3沃诺拉赞晶型盐吸湿性试验结果

结果表明，在20℃，80％RH时，本发明的沃诺拉赞L-苹果酸盐晶型仅吸湿增重0.18％，不易吸湿。而现有技术中沃诺拉赞L-苹果酸盐引潮性很强，在空气中性状不稳定。所以，本发明的沃诺拉赞L-苹果酸盐晶型具有显著的进步。

实施例11沃诺拉赞晶型盐稳定性试验

将晶态盐放置在常规(室温干燥)和高湿(室温，75％RH)条件下14天，分别在1天、7天、14天时取样检测晶型。具体见表4。

表4沃诺拉赞晶型盐稳定性试验结果

结果显示除硫酸氢盐晶型在75％RH下14天转晶和硫酸盐晶型结晶度降低之外，其他盐晶型均未发生晶型转变。

Claims (7)

1.沃诺拉赞L-苹果酸盐晶型，其特征在于：所述的沃诺拉赞L-苹果酸盐晶型以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰：4.5°±0.2°、8.9°±0.2°、11.5°±0.2°、13.4°±0.2°、15.4°±0.2°、17.1°±0.2°、17.9°±0.2°、18.2°±0.2°、20.9°±0.2°、22.2°±0.2°、22.8°±0.2°和25.9°±0.2°。

2.根据权利要求1所述的沃诺拉赞L-苹果酸盐晶型，其特征在于：所述晶型具有基本上如图1所示的X-射线粉末衍射图。

3.根据权利要求2所述的沃诺拉赞L-苹果酸盐晶型，其特征在于：所述晶型的熔点为141℃。

4.一种制备权利要求1-3中任一项所述的沃诺拉赞L-苹果酸盐晶型的方法，包括以下步骤：室温下将沃诺拉赞游离碱、L-苹果酸分别溶于溶剂中，搅拌条件下将所得L-苹果酸的溶液滴加至沃诺拉赞游离碱溶液中，析出白色固体，搅拌过夜后，将固体离心，真空干燥，得到沃诺拉赞L-苹果酸盐晶体。

5.根据权利4所述的沃诺拉赞L-苹果酸盐晶型的制备方法，其特征在于：所述溶剂选自1，4-二氧六环、异丙醇、正丙醇、正丁醇、仲丁醇、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙腈中的任一种或两种。

6.根据权利5所述的沃诺拉赞L-苹果酸盐晶型的制备方法，其特征在于：所述溶剂选自1，4-二氧六环、异丙醇、乙酸乙酯中的任一种。

7.根据权利要求6所述的沃诺拉赞L-苹果酸盐晶型的制备方法，其特征在于：制备沃诺拉赞L-苹果酸盐晶型时，溶解游离碱的溶剂体积为游离碱重量的8-10倍，溶解L-苹果酸的溶剂体积为L-苹果酸重量的10-20倍。