CN107759568A - 沃诺拉赞盐、晶型及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及沃诺拉赞双盐酸盐、沃诺拉赞双氢溴酸盐、沃诺拉赞双硫酸盐、沃诺拉赞硝酸盐、沃诺拉赞双磷酸盐、沃诺拉赞苯磺酸盐、沃诺拉赞1,4‑丁二磺酸半盐、沃诺拉赞1,4‑丁二磺酸盐、沃诺拉赞2‑羟基乙磺酸盐、沃诺拉赞L‑酒石酸盐和沃诺拉赞游离碱，以及它们的晶型。这些盐和晶型制备方法简单，晶型易于控制，溶解性和稳定性良好；本发明还涉及这些盐和晶型的制备方法，含有这些盐的注射液，以及这些盐和晶型在制备用于预防或治疗胃酸相关疾病药物中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学领域和药学领域，具体涉及沃诺拉赞盐、晶型及其制备方法，包含沃诺拉赞盐及晶型的药物组合物，以及这些盐及晶型在制备用于抗胃酸分泌药物中的用途。
背景技术
沃诺拉赞，英文通用名：vonoprazan，化学名：1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺，结构式如式I所示。沃诺拉赞由武田制药公司研制，是全球第一个可逆的钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CAB)，通过竞争性抑制质子泵(H+，K+-ATPase)中K+而起作用。2015年2月，沃诺拉赞在日本批准上市，上市盐型为如式II所示的富马酸盐，上市剂型为片剂。
体外实验研究表明，沃诺拉赞抑制质子泵的能力是兰索拉唑的400倍，其相对于Na+,K+-ATPase的抑制选择性在1000倍以上；同时，对质子泵的抑制作用无需酸的激活，以高浓度进入胃中，首次给药便能产生最大的抑制效应，且可持续24小时，临床上明显减少夜间酸反跳现象。因此，沃诺拉赞具有抑制胃酸分泌强劲、持久、起效快等特点，是新一代的抗胃酸分泌药物。
但是，沃诺拉赞富马酸盐的水溶性差，动物口服生物利用度仅10％，限制了该化合物发挥其抑酸和治疗胃酸相关疾病的作用；而且，本品上市剂型为片剂，无法满足吞咽困难及其他不适合片剂的病人的医疗需求。因此，有必要开发沃诺拉赞的其他剂型，如注射剂等，以满足更多的临床需求。
专利CN103951652A公开了沃诺拉赞焦谷氨酸盐的一种注射液。该沃诺拉赞焦谷氨酸盐的溶解度虽然良好，但其注射液的稳定性欠佳。
专利CN104582687A和CN105640877A公开了沃诺拉赞富马酸盐的一种稳定性增强的注射液，该注射液虽然在加入稳定剂卤代物(如氯化钠、溴化钠等)后，稳定性有所提高，但其稳定性仍需进一步提高，比如该注射液在123℃下灭菌3小时后，主要杂质从0.16％增加到了0.43％。
专利CN105708812A公开了沃诺拉赞单醋酸盐、沃诺拉赞单磷酸盐的一种冻干粉针剂。该冻干粉针剂虽然有利于提高稳定性，但涉及生产成本较高，无菌保证难度较大等不足。
因此，有必要进一步对沃诺拉赞的固态形式进行研究，以期获得理化性质进一步改善的沃诺拉赞盐或晶型。
经对沃诺拉赞固态形式的进一步研究，我们惊喜的发现了适宜用于注射液的沃诺拉赞新盐或晶型，它们制备方法简单、晶型易于控制、溶解性和稳定性良好。
发明内容
本发明的一个目的在于提供沃诺拉赞新盐，这些新盐制备方法简单、晶型易于控制、溶解性和稳定性良好、适用于制备注射剂。
本发明的另一目的在于提供上述沃诺拉赞盐的制备方法。
本发明的又一目的在于提供包含治疗有效量的上述沃诺拉赞盐的注射剂。
本发明的又一目的在于提供上述沃诺拉赞盐在制备用于抗胃酸药物中的用途。
本发明的目的通过下述方案实现：
根据本发明的目的，本发明提供了如下沃诺拉赞盐或其晶型：沃诺拉赞双盐酸盐及其晶型A和晶型B、沃诺拉赞双氢溴酸盐及其晶型A、沃诺拉赞双硫酸盐及其晶型A和晶型B、沃诺拉赞硝酸盐及其晶型A、沃诺拉赞双磷酸盐及其晶型A、沃诺拉赞苯磺酸盐及其晶型A、沃诺拉赞1,4-丁二磺酸半盐及其晶型A、沃诺拉赞1,4-丁二磺酸盐及其晶型A、沃诺拉赞2-羟基乙磺酸盐及其晶型A、沃诺拉赞L-酒石酸盐及其晶型A、沃诺拉赞马来酸盐晶型A、沃诺拉赞甲磺酸盐晶型A、沃诺拉赞磷酸盐晶型A、沃诺拉赞乙酸盐晶型A、沃诺拉赞L-乳酸盐晶型A。
本发明所述的“盐”不仅包括沃诺拉赞与相应的酸通过离子键作用结合的经典意义上的盐，而且还包括沃诺拉赞与相应的酸通过氢键等非共价键的作用结合而共存的化合物，即本发明所述的“盐”包括本技术领域熟知的经典意义上的盐、共晶或它们的混合形式等。本发明所述的“盐”还进一步包括它的多晶、溶剂合物、溶剂合物多晶、水合物、水合物多晶等形式。
沃诺拉赞双盐酸盐其及晶型A
本发明提供了一种式III所示的沃诺拉赞双盐酸盐：
本发明进一步提供了该沃诺拉赞双盐酸盐的一种晶型，即沃诺拉赞双盐酸盐晶型A，其X-射线粉末衍射图谱(使用Cu-Kα辐射)的特征为：在2θ值为8.5°±0.2°、14.7°±0.2°、22.4°±0.2°等位置对应有特征衍射峰。
进一步的，本发明提供的沃诺拉赞双盐酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱(使用Cu-Kα辐射)的特征为：在2θ值为8.5°±0.2°、12.1°±0.2°、14.7°±0.2°、20.7°±0.2°、22.4°±0.2°、22.9°±0.2°等位置对应有特征衍射峰。
更进一步的，本发明提供的沃诺拉赞双盐酸盐晶型A具有如图1所示的X-射线粉末衍射图谱所代表的特征。
本发明提供的沃诺拉赞双盐酸盐晶型A的晶型纯度(即沃诺拉赞双盐酸盐中含晶型A的质量百分含量)一般大于50％，优选大于70％，最优选大于90％。该含量可以通过X-射线粉末衍射法、差示扫描量热(DSC)法或红外吸收光谱法等测得。
根据本发明的目的，本发明提供了一种沃诺拉赞双盐酸盐或其晶型A的制备方法，该方法包括：
(1)、将沃诺拉赞和盐酸溶解于由醇类溶剂与酯类溶剂组成的混合溶剂中，冷却，析出固体，其中盐酸中氯化氢与沃诺拉赞投料摩尔比大于1.5:1；
(2)、分离步骤(1)所析出的固体。
上述制备方法的步骤(1)中，所述盐酸含氯化氢的质量百分含量一般为10％-38％，优选36％-38％。
上述制备方法的步骤(1)中，所述盐酸中氯化氢与沃诺拉赞投料摩尔比优选为1.8:1～2.2:1。
上述制备方法的步骤(1)中，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇等或它们的混合物，其中优选乙醇；所述酯类溶剂选自甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯等或它们的混合物，其中优选乙酸乙酯。
上述制备方法的步骤(1)中，所述混合溶剂中酯类溶剂的作用之一是减小溶液中沃诺拉赞双盐酸盐的溶解度，因此其用量优选使混合溶液中的沃诺拉赞双盐酸盐在溶解后降温前的溶解度接近或达到饱和。
上述制备方法的步骤(1)中，所述溶解的温度一般为20℃至溶剂沸点，优选50-60℃。
上述制备方法的步骤(1)中，所述冷却的终点温度一般比溶解温度低10-80℃，优选低30-60℃。
上述制备方法的步骤(2)中，所述分离可以采用过滤等本技术领域内的常规方法。
沃诺拉赞双盐酸盐及其晶型B
本发明还提供了式III所示的沃诺拉赞双盐酸盐的另一种晶型，即沃诺拉赞双盐酸盐晶型B，其X-射线粉末衍射图谱(使用Cu-Kα辐射)的特征为：在2θ值为8.5°±0.2°、8.9°±0.2°、14.4°±0.2°、15.1°±0.2°、17.8°±0.2°等位置对应有特征衍射峰。
进一步的，本发明提供的沃诺拉赞双盐酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱(使用Cu-Kα辐射)的特征为：在2θ值为8.5°±0.2°、8.9°±0.2°、14.4°±0.2°、15.1°±0.2°、17.8°±0.2°、22.4°±0.2°、23.3°±0.2°等位置对应有特征衍射峰。
更进一步的，本发明提供的沃诺拉赞双盐酸盐晶型B具有如图2所示的X-射线粉末衍射图谱所代表的特征。
本发明提供的沃诺拉赞双盐酸盐晶型B的晶型纯度(即沃诺拉赞双盐酸盐中含晶型B的质量百分含量)一般大于50％，优选大于70％，最优选大于90％。该含量可以通过X-射线粉末衍射法、差示扫描量热(DSC)法或红外吸收光谱法等测得。
根据本发明的目的，本发明提供了一种沃诺拉赞双盐酸盐或其晶型B的制备方法，该方法包括：
(1)、将沃诺拉赞和盐酸溶解于由醇类溶剂与酯类溶剂组成的混合溶剂中，冷却，析出固体，其中盐酸中氯化氢与沃诺拉赞投料摩尔比大于1.5:1；
(2)、分离步骤(1)所析出的固体；
(3)、将步骤(2)分离的固体进行干燥。
上述制备方法的步骤(1)中，所述盐酸含氯化氢的质量百分含量一般为10％-38％，优选36％-38％。
上述制备方法的步骤(1)中，所述盐酸中氯化氢与沃诺拉赞投料摩尔比优选为1.8:1～2.2:1。
上述制备方法的步骤(1)中，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇等或它们的混合物，其中优选乙醇；所述酯类溶剂选自甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯等或它们的混合物，其中优选乙酸乙酯。
上述制备方法的步骤(1)中，所述混合溶剂中酯类溶剂的作用之一是减小溶液中沃诺拉赞双盐酸盐的溶解度，因此其用量优选使混合溶液中的沃诺拉赞双盐酸盐在溶解后降温前的溶解度接近或达到饱和。
上述制备方法的步骤(1)中，所述溶解的温度一般为20℃至溶剂沸点，优选50-60℃。
上述制备方法的步骤(1)中，所述冷却的终点温度一般比溶解温度低10-80℃，优选低30-60℃。
上述制备方法的步骤(2)中，所述分离可以采用过滤等本技术领域内的常规方法。
上述制备方法的步骤(3)中，所述干燥的温度一般为20～90℃，优选为40～60℃；可以常压干燥，也可以减压干燥。
沃诺拉赞双氢溴酸盐及其晶型A
本发明提供了一种式IV所示的沃诺拉赞双氢溴酸盐：
本发明进一步提供了该沃诺拉赞双氢溴酸盐的一种晶型，即沃诺拉赞双氢溴酸盐晶型A，其X-射线粉末衍射图谱(使用Cu-Kα辐射)的特征为：在2θ值为19.8°±0.2°、22.2°±0.2°、25.5°±0.2°等位置对应有特征衍射峰。
进一步的，本发明提供的沃诺拉赞双氢溴酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱(使用Cu-Kα辐射)的特征为：在2θ值为11.6°±0.2°、14.1°±0.2°、19.8°±0.2°、21.0°±0.2°、22.2°±0.2°、25.0°±0.2°、25.5°±0.2°等位置对应有特征衍射峰。
更进一步的，本发明提供的沃诺拉赞双氢溴酸盐晶型A具有如图3所示的X-射线粉末衍射图谱所代表的特征。
本发明提供的沃诺拉赞双氢溴酸盐晶型A的晶型纯度(即沃诺拉赞双氢溴酸盐中含晶型A的质量百分含量)一般大于50％，优选大于70％，最优选大于90％。该含量可以通过X-射线粉末衍射法、差示扫描量热(DSC)法或红外吸收光谱法等测得。
根据本发明的目的，本发明提供了一种沃诺拉赞双氢溴酸盐或其晶型A的制备方法，该方法包括：
(1)、将沃诺拉赞和氢溴酸溶解于由醇类溶剂与酮类溶剂组成的混合溶剂中，冷却，析出固体，其中氢溴酸中溴化氢与沃诺拉赞投料摩尔比大于1.5:1；
(2)、分离步骤(1)所析出的固体；
(3)、可选地，将步骤(2)分离的固体进行干燥。
上述制备方法的步骤(1)中，所述氢溴酸含溴化氢的质量百分含量一般为10％-48％，优选40-48％。
上述制备方法的步骤(1)中，所述氢溴酸中溴化氢与沃诺拉赞投料摩尔比，优选为1.8:1～2.2:1。
上述制备方法的步骤(1)中，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇等或它们的混合物，其中优选乙醇；所述酮类溶剂选自丙酮、丁酮、2-戊酮、3-戊酮、环戊酮、甲基异丙基酮等或它们的混合物，其中优选丙酮。
上述制备方法的步骤(1)中，所述混合溶剂中酮类溶剂的作用之一是减小溶液中沃诺拉赞双氢溴酸盐的溶解度，因此其用量优选使混合溶液中的沃诺拉赞双氢溴酸盐在溶解后降温前的溶解度接近或达到饱和。
上述制备方法的步骤(1)中，所述溶解的温度一般为20℃至溶剂沸点，优选50-60℃。
上述制备方法的步骤(1)中，所述冷却的终点温度一般比溶解温度低10-80℃，优选低30-60℃。
上述制备方法的步骤(2)中，所述分离可以采用过滤等本技术领域内的常规方法。
上述制备方法的步骤(3)中，所述干燥的温度一般为20～90℃，优选为40～60℃；可以常压干燥，也可以减压干燥。
沃诺拉赞双硫酸盐及其晶型A
本发明提供了一种式V所示的沃诺拉赞双硫酸盐：
本发明进一步提供了该沃诺拉赞双硫酸盐一种晶型，即沃诺拉赞双硫酸盐晶型A，其X-射线粉末衍射图谱(使用Cu-Kα辐射)的特征为：在2θ值为6.8°±0.2°、10.8°±0.2°、13.1°±0.2°、15.8°±0.2°、18.6°±0.2°、23.6°±0.2°等位置对应有特征衍射峰。
进一步的，本发明提供的沃诺拉赞双硫酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱(使用Cu-Kα辐射)的特征为：在2θ值为6.8°±0.2°、10.8°±0.2°、13.1°±0.2°、15.8°±0.2°、18.6°±0.2°、23.6°±0.2°、30.3°±0.2°、31.4°±0.2°等位置对应有特征衍射峰。
更进一步的，本发明提供的沃诺拉赞双硫酸盐晶型A具有如图4所示的X-射线粉末衍射图谱所代表的特征。
本发明提供的沃诺拉赞双硫酸盐晶型A的晶型纯度(即沃诺拉赞双硫酸盐中含晶型A的质量百分含量)一般大于50％，优选大于70％，最优选大于90％。该含量可以通过X-射线粉末衍射法、差示扫描量热(DSC)法或红外吸收光谱法等测得。
根据本发明的目的，本发明提供了一种沃诺拉赞双硫酸盐或其晶型A的制备方法，该方法包括：
(1)、将沃诺拉赞和硫酸溶解于由水与酮类溶剂组成的混合溶剂中，冷却，析出固体，其中硫酸与沃诺拉赞投料摩尔比大于1.5:1；
(2)、分离步骤(1)所析出的固体；
(3)、可选地，将步骤(2)分离的固体进行干燥。
上述制备方法的步骤(1)中，所述硫酸一般为硫酸水溶液，其中硫酸的质量百分含量一般为50-98％，优选95％-98％。
上述制备方法的步骤(1)中，所述硫酸与沃诺拉赞投料摩尔比优选为1.8:1～2.2:1。
上述制备方法的步骤(1)中，所述酮类溶剂选自丙酮、丁酮、2-戊酮、3-戊酮、环戊酮、甲基异丙基酮等或它们的混合物，其中优选丙酮。
上述制备方法的步骤(1)中，所述混合溶剂中酮类溶剂的作用之一是减小溶液中沃诺拉赞双硫酸盐的溶解度，因此其用量优选使混合溶液中的沃诺拉赞双硫酸盐在溶解后降温前的溶解度接近或达到饱和。
上述制备方法的步骤(1)中，所述溶解的温度一般为20℃至溶剂沸点，优选50-60℃。
上述制备方法的步骤(1)中，所述冷却的终点温度一般比溶解温度低10-80℃，优选低30-60℃。
上述制备方法的步骤(2)中，所述分离可以采用过滤等本技术领域内的常规方法。
上述制备方法的步骤(3)中，所述干燥的温度一般为20～90℃，优选为40～60℃；可以常压干燥，也可以减压干燥。
沃诺拉赞双硫酸盐及其晶型B
本发明还提供了式V所示的沃诺拉赞双硫酸盐的另一种晶型，即沃诺拉赞双硫酸盐晶型B，其X-射线粉末衍射图谱(使用Cu-Kα辐射)的特征为：在2θ值为6.5°±0.2°、19.8°±0.2°、20.3°±0.2°、21.1°±0.2°等位置对应有特征衍射峰。
进一步的，本发明提供的沃诺拉赞双硫酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱(使用Cu-Kα辐射)的特征为：在2θ值为6.5°±0.2°、12.7°±0.2°、15.4°±0.2°、17.9°±0.2°、19.8°±0.2°、20.3°±0.2°、21.1°±0.2°、23.9°±0.2°、26.0°±0.2°等位置对应有特征衍射峰。
更进一步的，本发明提供的沃诺拉赞双硫酸盐晶型B具有如图5所示的X-射线粉末衍射图谱所代表的特征。
本发明提供的沃诺拉赞双硫酸盐晶型B的晶型纯度(即沃诺拉赞双硫酸盐中含晶型B的质量百分含量)一般大于50％，优选大于70％，最优选大于90％。该含量可以通过X-射线粉末衍射法、差示扫描量热(DSC)法或红外吸收光谱法等测得。
根据本发明的目的，本发明提供了一种沃诺拉赞双硫酸盐或其晶型B的制备方法，该方法包括：
(1)、将沃诺拉赞和硫酸溶解于由醇类溶剂与酮类溶剂组成的混合溶剂中，冷却，析出固体，其中硫酸与沃诺拉赞投料摩尔比大于1.5:1；
(2)、分离步骤(1)所析出的固体；
(3)、可选地，将步骤(2)分离的固体进行干燥。
上述制备方法的步骤(1)中，所述硫酸一般为硫酸水溶液，其中硫酸的质量百分含量一般为50-98％，优选95％-98％。
上述制备方法的步骤(1)中，所述硫酸与沃诺拉赞投料摩尔比优选为1.8:1～2.2:1。
上述制备方法的步骤(1)中，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇等或它们的混合物，其中优选乙醇；所述酮类溶剂选自丙酮、丁酮、2-戊酮、3-戊酮、环戊酮、甲基异丙基酮等或它们的混合物，其中优选丙酮。
上述制备方法的步骤(1)中，所述混合溶剂中酮类溶剂的作用之一是减小溶液中沃诺拉赞双硫酸盐的溶解度，因此其用量优选使混合溶液中的沃诺拉赞双硫酸盐在溶解后降温前的溶解度接近或达到饱和。
上述制备方法的步骤(1)中，所述溶解的温度一般为20℃至溶剂沸点，优选50-60℃。
上述制备方法的步骤(1)中，所述冷却的终点温度一般比溶解温度低10-80℃，优选低30-60℃。
上述制备方法的步骤(2)中，所述分离可以采用过滤等本技术领域内的常规方法。
上述制备方法的步骤(3)中，所述干燥的温度一般为20～90℃，优选为40～60℃；可以常压干燥，也可以减压干燥。
沃诺拉赞硝酸盐及其晶型A
本发明提供了一种式VI所示的沃诺拉赞硝酸盐：
本发明进一步提供了该沃诺拉赞硝酸盐一种晶型，即沃诺拉赞硝酸盐晶型A，其X-射线粉末衍射图谱(使用Cu-Kα辐射)的特征为：在2θ值为10.0°±0.2°、11.7°±0.2°、19.8°±0.2°、22.1°±0.2°、25.7°±0.2°、28.2°±0.2°等位置对应有特征衍射峰。
进一步的，本发明提供的沃诺拉赞硝酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱(使用Cu-Kα辐射)的特征为：在2θ值为10.0°±0.2°、11.7°±0.2°、13.6°±0.2°、16.8°±0.2°、19.8°±0.2°、22.1°±0.2°、24.4°±0.2°、25.7°±0.2°、28.2°±0.2°、28.4°±0.2°等位置对应有特征衍射峰。
更进一步的，本发明提供的沃诺拉赞硝酸盐晶型A具有如图6所示的X-射线粉末衍射图谱所代表的特征。
本发明提供的沃诺拉赞硝酸盐晶型A的晶型纯度(即沃诺拉赞硝酸盐中含晶型A的质量百分含量)一般大于50％，优选大于70％，最优选大于90％。该含量可以通过X-射线粉末衍射法、差示扫描量热(DSC)法或红外吸收光谱法等测得。
根据本发明的目的，本发明提供了一种沃诺拉赞硝酸盐或其晶型A的制备方法，该方法包括：
(1)、将沃诺拉赞和硝酸溶解于由醇类溶剂与酮类溶剂组成的混合溶剂中，冷却，析出固体；
(2)、分离步骤(1)所析出的固体；
(3)、可选地，将步骤(2)分离的固体进行干燥。
上述制备方法的步骤(1)中，所述硝酸一般为硝酸水溶液，其中硝酸质量百分含量一般为30-68％，优选50％-68％。
上述制备方法的步骤(1)中，所述硝酸与沃诺拉赞投料摩尔比一般不大于1.5:1，优选为0.8:1～1.2:1。
上述制备方法的步骤(1)中，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇等或它们的混合物，其中优选乙醇；所述酮类溶剂选自丙酮、丁酮、2-戊酮、3-戊酮、环戊酮、甲基异丙基酮等或它们的混合物，其中优选丙酮。
上述制备方法的步骤(1)中，所述混合溶剂中酮类溶剂的作用之一是减小溶液中沃诺拉赞硝酸盐的溶解度，因此其用量优选使混合溶液中的沃诺拉赞硝酸盐在溶解后降温前的溶解度接近或达到饱和。
上述制备方法的步骤(1)中，所述溶解的温度一般为20℃至溶剂沸点，优选50-60℃。
上述制备方法的步骤(1)中，所述冷却的终点温度一般比溶解温度低10-80℃，优选低30-60℃。
上述制备方法的步骤(2)中，所述分离可以采用过滤等本技术领域内的常规方法。
上述制备方法的步骤(3)中，所述干燥的温度一般为20～90℃，优选为40～60℃；可以常压干燥，也可以减压干燥。
沃诺拉赞双磷酸盐及其晶型A
本发明提供了一种式VII所示的沃诺拉赞双磷酸盐：
本发明进一步提供了一种沃诺拉赞双磷酸盐一种晶型，即沃诺拉赞双磷酸盐晶型A，其X-射线粉末衍射图谱(使用Cu-Kα辐射)的特征为：在2θ值为4.7°±0.2°、17.8°±0.2°、18.7°±0.2°、20.0°±0.2°等位置对应有特征衍射峰。
进一步的，本发明提供的沃诺拉赞双磷酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱(使用Cu-Kα辐射)的特征为：在2θ值为4.7°±0.2°、14.1°±0.2°、17.8°±0.2°、18.7°±0.2°、20.0°±0.2°、23.5°±0.2°、25.1°±0.2°等位置对应有特征衍射峰。
更进一步的，本发明提供的沃诺拉赞双磷酸盐晶型A具有如图7所示的X-射线粉末衍射图谱所代表的特征。
本发明提供的沃诺拉赞双磷酸盐晶型A的晶型纯度(即沃诺拉赞双磷酸盐中含晶型A的质量百分含量)一般大于50％，优选大于70％，最优选大于90％。该含量可以通过X-射线粉末衍射法、差示扫描量热(DSC)法或红外吸收光谱法等测得。
根据本发明的目的，本发明提供了一种沃诺拉赞双磷酸盐或其晶型A的制备方法，该方法包括：
(1)、将沃诺拉赞和磷酸溶解于由醇类溶剂与酮类溶剂组成的混合溶剂中，冷却，析出固体，其中磷酸与沃诺拉赞投料摩尔比大于1.5:1；
(2)、分离步骤(1)所析出的固体；
(3)、可选地，将步骤(2)分离的固体进行干燥。
上述制备方法的步骤(1)中，所述磷酸一般为磷酸水溶液，其中磷酸的质量百分含量一般为40％-85％，优选60-85％。
上述制备方法的步骤(1)中，所述磷酸与沃诺拉赞投料摩尔比优选为1.8:1～2.2:1。
上述制备方法的步骤(1)中，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇等或它们的混合物，其中优选甲醇；所述酮类溶剂选自丙酮、丁酮、2-戊酮、3-戊酮、环戊酮、甲基异丙基酮等或它们的混合物，其中优选丙酮。
上述制备方法的步骤(1)中，所述混合溶剂中酮类溶剂的作用之一是减小溶液中沃诺拉赞双磷酸盐的溶解度，因此其用量优选使混合溶液中的沃诺拉赞双磷酸盐在溶解后降温前的溶解度接近或达到饱和。
上述制备方法的步骤(1)中，所述溶解的温度一般为20℃至溶剂沸点，优选50-60℃。
上述制备方法的步骤(1)中，所述冷却的终点温度一般比溶解温度低10-80℃，优选低30-60℃。
上述制备方法的步骤(2)中，所述分离可以采用过滤等本技术领域内的常规方法。可选地，可以用步骤(1)中的酮类或酯类溶剂对所收集的固体进行洗涤。
上述制备方法的步骤(3)中，所述干燥的温度一般为20～90℃，优选为40～60℃；可以常压干燥，也可以减压干燥。
沃诺拉赞苯磺酸盐及其晶型A
本发明提供了一种式VIII所示的沃诺拉赞苯磺酸盐：
本发明提供了一种沃诺拉赞苯磺酸盐一种晶型，即沃诺拉赞苯磺酸盐晶型A，其X-射线粉末衍射图谱(使用Cu-Kα辐射)的特征为：在2θ值为8.3°±0.2°、14.8°±0.2°、16.2°±0.2°、16.6°±0.2°等位置对应有特征衍射峰。
进一步的，本发明提供的沃诺拉赞苯磺酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱(使用Cu-Kα辐射)的特征为：在2θ值为8.3°±0.2°、10.4°±0.2°、14.8°±0.2°、16.2°±0.2°、16.6°±0.2°、18.4°±0.2°、23.5°±0.2°等位置对应有特征衍射峰。
更进一步的，本发明提供的沃诺拉赞苯磺酸盐晶型A具有如图8所示的X-射线粉末衍射图谱所代表的特征。
本发明提供的沃诺拉赞苯磺酸盐晶型A的晶型纯度(即沃诺拉赞苯磺酸盐中含晶型A的质量百分含量)一般大于50％，优选大于70％，最优选大于90％。该含量可以通过X-射线粉末衍射法、差示扫描量热(DSC)法或红外吸收光谱法等测得。
根据本发明的目的，本发明提供了一种沃诺拉赞苯磺酸盐或其晶型A的制备方法，该方法包括：
(1)、将沃诺拉赞和苯磺酸溶解于由醇类溶剂与酯类溶剂组成的混合溶剂中，冷却，析出固体；
(2)、分离步骤(1)所析出的固体；
(3)、可选地，将步骤(2)分离的固体进行干燥。
上述制备方法的步骤(1)中，所述苯磺酸与沃诺拉赞投料摩尔比一般不大于1.5:1，优选为0.8:1～1.2:1。
上述制备方法的步骤(1)中，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇等或它们的混合物，其中优选乙醇；所述酯类溶剂选自甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯等或它们的混合物，其中优选乙酸乙酯。
上述制备方法的步骤(1)中，所述混合溶剂中酯类溶剂的作用之一是减小溶液中沃诺拉赞苯磺酸盐的溶解度，因此其用量优选使混合溶液中的沃诺拉赞苯磺酸盐在溶解后降温前的溶解度接近或达到饱和。
上述制备方法的步骤(1)中，所述溶解的温度一般为20℃至溶剂沸点，优选50-60℃。
上述制备方法的步骤(1)中，所述冷却的终点温度一般比溶解温度低10-80℃，优选低30-60℃。
上述制备方法的步骤(2)中，所述分离可以采用过滤等本技术领域内的常规方法。
上述制备方法的步骤(3)中，所述干燥的温度一般为20～90℃，优选为40～60℃；可以常压干燥，也可以减压干燥。
沃诺拉赞1,4-丁二磺酸半盐及其晶型A
本发明提供了一种式IX所示的沃诺拉赞1,4-丁二磺酸半盐：
本发明提供了一种沃诺拉赞1,4-丁二磺酸半盐的一种晶型，即沃诺拉赞1,4-丁二磺酸半盐晶型A，其X-射线粉末衍射图谱(使用Cu-Kα辐射)的特征为：在2θ值为7.6°±0.2°、12.0°±0.2°、13.9°±0.2°、17.4°±0.2°等位置对应有特征衍射峰。
进一步的，本发明提供的沃诺拉赞1,4-丁二磺酸半盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱(使用Cu-Kα辐射)的特征为：在2θ值为7.6°±0.2°、12.0°±0.2°、13.9°±0.2°、17.4°±0.2°、19.0°±0.2°、20.8°±0.2°、23.8°±0.2°、28.5°±0.2°等位置对应有特征衍射峰。
更进一步的，本发明提供的沃诺拉赞1,4-丁二磺酸半盐晶型A具有如图9所示的X-射线粉末衍射图谱所代表的特征。
本发明提供的沃诺拉赞1,4-丁二磺酸半盐晶型A的晶型纯度(即沃诺拉赞1,4-丁二磺酸半盐中含晶型A的质量百分含量)一般大于50％，优选大于70％，最优选大于90％。该含量可以通过X-射线粉末衍射法、差示扫描量热(DSC)法或红外吸收光谱法等测得。
根据本发明的目的，本发明提供了一种沃诺拉赞1,4-丁二磺酸半盐或其晶型A的制备方法，该方法包括：
(1)、将沃诺拉赞和1,4-丁二磺酸溶解于醇类溶剂或由水与酮类溶剂组成的混合溶剂中，冷却，析出固体，其中1,4-丁二磺酸与沃诺拉赞投料摩尔比小于0.8:1；
(2)、分离步骤(1)所析出的固体；
(3)、可选地，将步骤(2)分离的固体进行干燥。
上述制备方法的步骤(1)中，所述1,4-丁二磺酸与沃诺拉赞投料摩尔比优选为0.3:1～0.7:1。
上述制备方法的步骤(1)中，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇等或它们的混合物，其中优选异丙醇；所述酮类溶剂选自丙酮、丁酮、2-戊酮、3-戊酮、环戊酮、甲基异丙基酮等或它们的混合物，其中优选丙酮。
上述制备方法的步骤(1)中，所述混合溶剂中酮类溶剂的作用之一是减小溶液中沃诺拉赞1,4-丁二磺酸半盐的溶解度，因此其用量优选使混合溶液中的沃诺拉赞1,4-丁二磺酸半盐在溶解后降温前的溶解度接近或达到饱和。
上述制备方法的步骤(1)中，所述溶解的温度一般为20℃至溶剂沸点，优选50-60℃。
上述制备方法的步骤(1)中，所述冷却的终点温度一般比溶解温度低10-80℃，优选低30-60℃。
上述制备方法的步骤(2)中，所述分离可以采用过滤等本技术领域内的常规方法。
上述制备方法的步骤(3)中，所述干燥的温度一般为20～90℃，优选为40～60℃；可以常压干燥，也可以减压干燥。
沃诺拉赞1,4-丁二磺酸盐及其晶型A
本发明提供了一种式X所示的沃诺拉赞1,4-丁二磺酸盐：
本发明进一步提供了该沃诺拉赞1,4-丁二磺酸盐的一种晶型，即沃诺拉赞1,4-丁二磺酸盐晶型A，其X-射线粉末衍射图谱(使用Cu-Kα辐射)的特征为：在2θ值为9.4°±0.2°、14.8°±0.2°、19.2°±0.2°、20.8°±0.2°等位置对应有特征衍射峰。
进一步的，本发明提供的沃诺拉赞1,4-丁二磺酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱(使用Cu-Kα辐射)的特征为：在2θ值为8.4°±0.2°、9.4°±0.2°、14.8°±0.2°、16.0°±0.2°、16.3°±0.2°、19.2°±0.2°、20.4°±0.2°、20.8°±0.2°、27.4°±0.2°等位置对应有特征衍射峰。
更进一步的，本发明提供的沃诺拉赞1,4-丁二磺酸盐晶型A具有如图10所示的X-射线粉末衍射图谱所代表的特征。
本发明提供的沃诺拉赞1,4-丁二磺酸盐晶型A的晶型纯度(即沃诺拉赞1,4-丁二磺酸盐中含晶型A的质量百分含量)一般大于50％，优选大于70％，最优选大于90％。该含量可以通过X-射线粉末衍射法、差示扫描量热(DSC)法或红外吸收光谱法等测得。
根据本发明的目的，本发明提供了一种沃诺拉赞1,4-丁二磺酸盐或其晶型A的制备方法，该方法包括：
(1)、将沃诺拉赞和1,4-丁二磺酸溶解于醇类溶剂中，冷却，析出固体，其中1,4-丁二磺酸与沃诺拉赞投料摩尔比大于等于0.8:1；
(2)、分离步骤(1)所析出的固体；
(3)、可选地，将步骤(2)分离的固体进行干燥。
上述制备方法的步骤(1)中，所述1,4-丁二磺酸与沃诺拉赞投料摩尔比优选为0.8:1～1.2:1。
上述制备方法的步骤(1)中，所述醇类溶剂可选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇等，优选为甲醇。
上述制备方法的步骤(1)中，所述溶解的温度一般为20℃至溶剂沸点，优选50-60℃。
上述制备方法的步骤(1)中，所述冷却的终点温度一般比溶解温度低10-80℃，优选低30-60℃。
上述制备方法的步骤(2)中，所述分离可以采用过滤等本技术领域内的常规方法。
上述制备方法的步骤(3)中，所述干燥的温度一般为20～90℃，优选为40～60℃；可以常压干燥，也可以减压干燥。
沃诺拉赞2-羟基乙磺酸盐及其晶型A
本发明提供了一种式XI所示的沃诺拉赞2-羟基乙磺酸盐：
本发明进一步提供该沃诺拉赞2-羟基乙磺酸盐的一种晶型，即沃诺拉赞2-羟基乙磺酸盐晶型A，其X-射线粉末衍射图谱(使用Cu-Kα辐射)的特征为：在14.5°±0.2°、20.6°±0.2°、25.9±0.2°等位置对应有特征衍射峰。
进一步的，本发明所述的沃诺拉赞2-羟基乙磺酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱(使用Cu-Kα辐射)的特征为：在2θ值为14.5°±0.2°、16.9°±0.2°、18.0°±0.2°、19.4°±0.2°、20.6°±0.2°、22.5°±0.2°、25.9±0.2°等位置对应有特征衍射峰。
更进一步的，本发明提供的沃诺拉赞2-羟基乙磺酸盐晶型A具有如图11所示的X-射线粉末衍射图谱所代表的特征。
本发明提供的沃诺拉赞2-羟基乙磺酸盐晶型A的晶型纯度(即沃诺拉赞2-羟乙磺酸盐晶型A中含晶型A的质量百分含量)一般大于50％，优选大于70％，最优选大于90％。该含量可以通过X-射线粉末衍射法、差示扫描量热(DSC)法或红外吸收光谱法等测得。
根据本发明的目的，本发明提供了一种沃诺拉赞2-羟基乙磺酸盐或其晶型A的制备方法，该方法包括：
(1)、将沃诺拉赞和2-羟基乙磺酸溶解于由水与酮类溶剂组成的混合溶剂中，冷却，析出固体；
(2)、分离步骤(1)所析出的固体；
(3)、可选地，将步骤(2)分离的固体进行干燥。
上述制备方法的步骤(1)中，所述2-羟基乙磺酸与沃诺拉赞投料摩尔比一般不大于1.5:1，优选为0.8:1～1.2:1。
上述制备方法的步骤(1)中，所述酮类溶剂选自丙酮、丁酮、2-戊酮、3-戊酮、环戊酮、甲基异丙基酮等或它们的混合物，其中优选丙酮。
上述制备方法的步骤(1)中，所述混合溶剂中酮类溶剂的作用之一是减小溶液中沃诺拉赞2-羟基乙磺酸盐的溶解度，因此其用量优选使混合溶液中的沃诺拉赞2-羟乙磺酸盐在溶解后降温前的溶解度接近或达到饱和。
上述制备方法的步骤(1)中，所述溶解的温度一般为20℃至溶剂沸点，优选50-60℃。
上述制备方法的步骤(1)中，所述冷却的终点温度一般比溶解温度低10-80℃，优选低30-60℃。
上述制备方法的步骤(2)中，所述分离可以采用过滤等本技术领域内的常规方法。
上述制备方法的步骤(3)中，所述干燥的温度一般为20～90℃，优选为40～60℃；可以常压干燥，也可以减压干燥。
沃诺拉赞L-酒石酸盐及其晶型A
本发明提供了一种式XII所示的沃诺拉赞L-酒石酸盐：
本发明提供了该沃诺拉赞L-酒石酸盐一种晶型，即沃诺拉赞L-酒石酸盐晶型A，其X-射线粉末衍射图谱(使用Cu-Kα辐射)的特征为：在2θ值为12.0°±0.2°、12.6°±0.2°、13.8°±0.2°、16.7°±0.2°、19.4°±0.2°等位置对应有特征衍射峰。
进一步的，本发明提供的沃诺拉赞L-酒石酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱(使用Cu-Kα辐射)的特征为：在2θ值为12.0°±0.2°、12.6°±0.2°、13.8°±0.2°、16.7°±0.2°、18.4°±0.2°、19.4°±0.2°、21.0°±0.2°、24.1°±0.2°等位置对应有特征衍射峰。
更进一步的，本发明提供的沃诺拉赞L-酒石酸盐晶型A具有如图12所示的X-射线粉末衍射图谱所代表的特征。
本发明提供的沃诺拉赞L-酒石酸盐晶型A的晶型纯度(即沃诺拉赞L-酒石酸盐中含晶型A的质量百分含量)一般大于50％，优选大于70％，最优选大于90％。该含量可以通过X-射线粉末衍射法、差示扫描量热(DSC)法或红外吸收光谱法等测得。
根据本发明的目的，本发明提供了一种沃诺拉赞L-酒石酸盐或其晶型A的制备方法，该方法包括：
(1)、将沃诺拉赞和L-酒石酸溶解于由水与酮类溶剂组成的混合溶剂中，冷却，析出固体；
(2)、分离步骤(1)所析出的固体；
(3)、可选地，将步骤(2)分离的固体进行干燥。
上述制备方法的步骤(1)中，所述L-酒石酸与沃诺拉赞投料摩尔比一般不大于1.5:1，优选为0.8:1～1.2:1。
上述制备方法的步骤(1)中，所述酮类溶剂选自丙酮、丁酮、2-戊酮、3-戊酮、环戊酮、甲基异丙基酮等或它们的混合物，其中优选丙酮。
上述制备方法的步骤(1)中，所述混合溶剂中酮类溶剂的作用之一是减小溶液中沃诺拉赞L-酒石酸盐的溶解度，因此其用量优选使混合溶液中的沃诺拉赞L-酒石酸盐在溶解后降温前的溶解度接近或达到饱和。
上述制备方法的步骤(1)中，所述溶解的温度一般为20℃至溶剂沸点，优选50-60℃。
上述制备方法的步骤(1)中，所述冷却的终点温度一般比溶解温度低10-80℃，优选低30-60℃。
上述制备方法的步骤(2)中，所述分离可以采用过滤等本技术领域内的常规方法。
上述制备方法的步骤(3)中，所述干燥的温度一般为20～90℃，优选为40～60℃；可以常压干燥，也可以减压干燥。
沃诺拉赞马来酸盐晶型A
本发明提供了一种式XIII所示的沃诺拉赞马来酸盐的一种晶型，即沃诺拉赞马来酸盐晶型A，其X-射线粉末衍射图谱(使用Cu-Kα辐射)的特征为：在9.9°±0.2°、11.5°±0.2°、19.3°±0.2°、21.9°±0.2°等位置对应有特征衍射峰。
进一步的，本发明所述的沃诺拉赞马来酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱(使用Cu-Kα辐射)的特征为：在2θ值为8.8°±0.2°、9.9°±0.2°、11.5°±0.2°、11.8°±0.2°、13.2°±0.2°、19.3°±0.2°、21.9°±0.2°等位置对应有特征衍射峰。
更进一步的，本发明提供的沃诺拉赞马来酸盐晶型A具有如图13所示的X-射线粉末衍射图谱所代表的特征。
本发明提供的沃诺拉赞马来酸盐晶型A的晶型纯度(即沃诺拉赞马来酸盐晶型A中含晶型A的质量百分含量)一般大于50％，优选大于70％，最优选大于90％。该含量可以通过X-射线粉末衍射法、差示扫描量热(DSC)法或红外吸收光谱法等测得。
根据本发明的目的，本发明提供了一种沃诺拉赞马来酸盐晶型A的制备方法，该方法包括：
(1)、将沃诺拉赞和马来酸溶解于由酯类溶剂与醚类溶剂组成的混合溶剂中，冷却，析出固体；
(2)、分离步骤(1)所析出的固体；
(3)、可选地，将步骤(2)分离的固体进行干燥。
上述制备方法的步骤(1)中，所述马来酸与沃诺拉赞投料摩尔比一般不大于1.5:1，优选为0.8:1～1.2:1。
上述制备方法的步骤(1)中，所述酯类溶剂可选自甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯，优选为乙酸乙酯；所述醚类溶剂选自异丙醚、正丁醚、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、苯甲醚等或它们的混合物，其中优选苯甲醚。
上述制备方法的步骤(1)中，所述混合溶剂中醚类溶剂的作用之一是减小溶液中沃诺拉赞马来酸盐的溶解度，因此其用量优选使混合溶液中的沃诺拉赞马来酸盐在溶解后降温前的溶解度接近或达到饱和。
上述制备方法的步骤(1)中，所述溶解的温度一般为20℃至溶剂沸点，优选50-60℃。
上述制备方法的步骤(1)中，所述冷却的终点温度一般比溶解温度低10-80℃，优选低30-60℃。
上述制备方法的步骤(2)中，所述分离可以采用过滤等本技术领域内的常规方法。
上述制备方法的步骤(3)中，所述干燥的温度一般为20～90℃，优选为40～60℃；可以常压干燥，也可以减压干燥。
沃诺拉赞甲磺酸盐晶型A
本发明提供了一种式XIV所示的沃诺拉赞甲磺酸盐的一种晶型，即沃诺拉赞甲磺酸盐晶型A，其X-射线粉末衍射图谱(使用Cu-Kα辐射)的特征为：在2θ值为5.5°±0.2°、14.7°±0.2°、16.3°±0.2°、17.2°±0.2°等位置对应有特征衍射峰。
进一步的，本发明提供的沃诺拉赞甲磺酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱(使用Cu-Kα辐射)的特征为：在2θ值为5.5°±0.2°、9.9°±0.2°、10.9°±0.2°、13.7°±0.2°、14.7°±0.2°、16.3°±0.2°、16.6°±0.2°、17.2°±0.2°、17.6°±0.2°、19.8°±0.2°等位置对应有特征衍射峰。
更进一步的，本发明提供的沃诺拉赞甲磺酸盐晶型A具有如图14所示的X-射线粉末衍射图谱所代表的特征。
本发明提供的沃诺拉赞甲磺酸盐晶型A的晶型纯度(即沃诺拉赞甲磺酸盐中含晶型A的质量百分含量)一般大于50％，优选大于70％，最优选大于90％。该含量可以通过X-射线粉末衍射法、差示扫描量热(DSC)法或红外吸收光谱法等测得。
根据本发明的目的，本发明提供了一种沃诺拉赞甲磺酸盐晶型A的制备方法，该方法包括：
(1)、将沃诺拉赞和甲磺酸溶解于由醇类溶剂与酯类溶剂组成的混合溶剂中，冷却，析出固体；
(2)、分离步骤(1)所析出的固体；
(3)、可选地，将步骤(2)分离的固体进行干燥。
上述制备方法的步骤(1)中，所述甲磺酸与沃诺拉赞投料摩尔比一般不大于1.5:1，优选为0.8:1～1.2:1。
上述制备方法的步骤(1)中，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇等或它们的混合物，其中优选乙醇；所述酯类溶剂选自甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯等或它们的混合物，其中优选乙酸乙酯。
上述制备方法的步骤(1)中，所述混合溶剂中酯类溶剂的作用之一是减小溶液中沃诺拉赞甲磺酸盐的溶解度，因此其用量优选使混合溶液中的沃诺拉赞甲磺酸盐在溶解后降温前的溶解度接近或达到饱和。
上述制备方法的步骤(1)中，所述溶解的温度一般为20℃至溶剂沸点，优选50-60℃。
上述制备方法的步骤(1)中，所述冷却的终点温度一般比溶解温度低10-80℃，优选低30-60℃。
上述制备方法的步骤(2)中，所述分离可以采用过滤等本技术领域内的常规方法。可选地，可以用步骤(1)中的酮类或酯类溶剂对所收集的固体进行洗涤。
上述制备方法的步骤(3)中，所述干燥的温度一般为20～90℃，优选为40～60℃；可以常压干燥，也可以减压干燥。
沃诺拉赞磷酸盐晶型A
本发明提供了一种式XV所示的沃诺拉赞磷酸盐的一种晶型，即沃诺拉赞磷酸盐晶型A，其X-射线粉末衍射图谱(使用Cu-Kα辐射)的特征为：在2θ值为4.4°±0.2°、13.2°±0.2°、17.6°±0.2°、20.5°±0.2°等位置对应有特征衍射峰。：
进一步的，本发明提供的沃诺拉赞磷酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱(使用Cu-Kα辐射)的特征为：在2θ值为4.4°±0.2°、8.3°±0.2°、8.8°±0.2°、13.2°±0.2°、17.6°±0.2°、18.7°±0.2°、20.5°±0.2°、21.6°±0.2°、22.5°±0.2°等位置对应有特征衍射峰。
更进一步的，本发明提供的沃诺拉赞磷酸盐晶型A具有如图15所示的X-射线粉末衍射图谱所代表的特征。
本发明提供的沃诺拉赞磷酸盐晶型A的晶型纯度(即沃诺拉赞磷酸盐中含晶型A的质量百分含量)一般大于50％，优选大于70％，最优选大于90％。该含量可以通过X-射线粉末衍射法、差示扫描量热(DSC)法或红外吸收光谱法等测得。
根据本发明的目的，本发明提供了一种沃诺拉赞磷酸盐晶型A的制备方法，该方法包括：
(1)、将沃诺拉赞和磷酸溶解于由醇类溶剂与选酮类溶剂组成的混合溶剂中，冷却，析出固体，其中磷酸与沃诺拉赞投料摩尔比小于1.2:1；
(2)、分离步骤(1)所析出的固体；
(3)、可选地，将步骤(2)分离的固体进行干燥。
上述制备方法的步骤(1)中，所述磷酸一般为磷酸水溶液，其中磷酸的质量百分含量一般为40％-85％，优选60-85％。
上述制备方法的步骤(1)中，所述磷酸与沃诺拉赞投料摩尔比优选为0.8:1～1.0:1。
上述制备方法的步骤(1)中，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇等或它们的混合物，其中优选乙醇；所述酮类溶剂选自丙酮、丁酮、2-戊酮、3-戊酮、环戊酮、甲基异丙基酮等或它们的混合物，其中优选丙酮。
上述制备方法的步骤(1)中，所述混合溶剂中酮类溶剂的作用之一是减小溶液中沃诺拉赞磷酸盐的溶解度，因此其用量优选使混合溶液中的沃诺拉赞磷酸盐在溶解后降温前的溶解度接近或达到饱和。
上述制备方法的步骤(1)中，所述溶解的温度一般为20℃至溶剂沸点，优选50-60℃。
上述制备方法的步骤(1)中，所述冷却的终点温度一般比溶解温度低10-80℃，优选低30-60℃。
上述制备方法的步骤(2)中，所述分离可以采用过滤等本技术领域内的常规方法。
上述制备方法的步骤(3)中，所述干燥的温度一般为20～90℃，优选为40～60℃；可以常压干燥，也可以减压干燥。
沃诺拉赞乙酸盐晶型A
本发明提供了一种式XVI所示的沃诺拉赞乙酸盐的一种晶型，即沃诺拉赞乙酸盐晶型A，其X-射线粉末衍射图谱(使用Cu-Kα辐射)的特征为：在10.1°±0.2°、11.1°±0.2°、17.6°±0.2°等位置对应有特征衍射峰。
进一步的，本发明所述的沃诺拉赞乙酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱(使用Cu-Kα辐射)的特征为：在2θ值为10.1°±0.2°、11.1°±0.2°、16.9°±0.2°、17.6°±0.2°、19.8°±0.2°、25.2°±0.2°等位置对应有特征衍射峰。
更进一步的，本发明提供的沃诺拉赞乙酸盐晶型A具有如图16所示的X-射线粉末衍射图谱所代表的特征。
本发明提供的沃诺拉赞乙酸盐晶型A的晶型纯度(即沃诺拉赞乙酸盐晶型A中含晶型A的质量百分含量)一般大于50％，优选大于70％，最优选大于90％。该含量可以通过X-射线粉末衍射法、差示扫描量热(DSC)法或红外吸收光谱法等测得。
根据本发明的目的，本发明提供了一种沃诺拉赞乙酸盐晶型A的制备方法，该方法包括：
(1)、将沃诺拉赞和乙酸溶解于酯类溶剂中，冷却，析出固体；
(2)、分离步骤(1)所析出的固体；
(3)、可选地，将步骤(2)分离的固体进行干燥。
上述制备方法的步骤(1)中，所述乙酸与沃诺拉赞投料摩尔比一般不大于1.5:1，优选为0.8:1～1.2:1。
上述制备方法的步骤(1)中，所述酯类溶剂可选自甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯，优选为乙酸乙酯。
上述制备方法的步骤(1)中，所述溶解的温度一般为20℃至溶剂沸点，优选50-60℃。
上述制备方法的步骤(1)中，所述冷却的终点温度一般比溶解温度低10-80℃，优选低30-60℃。
上述制备方法的步骤(2)中，所述分离可以采用过滤等本技术领域内的常规方法。
上述制备方法的步骤(3)中，所述干燥的温度一般为20～90℃，优选为40～60℃；可以常压干燥，也可以减压干燥。
沃诺拉赞L-乳酸盐晶型A
本发明提供了一种式XVII所示的沃诺拉赞L-乳酸盐的一种晶型，即沃诺拉赞L-乳酸盐晶型A，其X-射线粉末衍射图谱(使用Cu-Kα辐射)的特征为：在9.0°±0.2°、13.4°±0.2°、20.4°±0.2°、26.3°±0.2°等位置对应有特征衍射峰。
进一步的，本发明所述的沃诺拉赞L-乳酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱(使用Cu-Kα辐射)的特征为：在2θ值为9.0°±0.2°、11.2°±0.2°、11.7°±0.2°、13.4°±0.2°、15.2°±0.2°、17.6°±0.2°、20.4°±0.2°、26.3°±0.2°等位置对应有特征衍射峰。
更进一步的，本发明提供的沃诺拉赞L-乳酸盐晶型A具有如图17所示的X-射线粉末衍射图谱所代表的特征。
本发明提供的沃诺拉赞L-乳酸盐晶型A的晶型纯度(即沃诺拉赞L-乳酸盐晶型A中含晶型A的质量百分含量)一般大于50％，优选大于70％，最优选大于90％。该含量可以通过X-射线粉末衍射法、差示扫描量热(DSC)法或红外吸收光谱法等测得。
根据本发明的目的，本发明提供了一种沃诺拉赞L-乳酸盐晶型A的制备方法，该方法包括：
(1)、将沃诺拉赞和L-乳酸溶解于酯类溶剂中，冷却，析出固体；
(2)、分离步骤(1)所析出的固体；
(3)、可选地，将步骤(2)分离的固体进行干燥。
上述制备方法的步骤(1)中，所述L-乳酸与沃诺拉赞投料摩尔比一般不大于1.5:1，优选为0.8:1～1.2:1。
上述制备方法的步骤(1)中，所述酯类溶剂可选自甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯，优选为乙酸乙酯。
上述制备方法的步骤(1)中，所述溶解的温度一般为20℃至溶剂沸点，优选50-60℃。
上述制备方法的步骤(1)中，所述冷却的终点温度一般比溶解温度低10-80℃，优选低30-60℃。
上述制备方法的步骤(2)中，所述分离可以采用过滤等本技术领域内的常规方法。
上述制备方法的步骤(3)中，所述干燥的温度一般为20～90℃，优选为40～60℃；可以常压干燥，也可以减压干燥。
沃诺拉赞晶型A
本发明提供了一种结晶态的式I所示的沃诺拉赞：
本发明进一步提供了该结晶态沃诺拉赞的一种晶型，即沃诺拉赞晶型A，其X-射线粉末衍射图谱(使用Cu-Kα辐射)的特征为：在2θ值为11.0°±0.2°、17.4°±0.2°、24.1°±0.2°等位置对应有特征衍射峰。
进一步的，本发明提供的沃诺拉赞晶型A的X-射线粉末衍射图谱(使用Cu-Kα辐射)的特征为：在2θ值为7.7°±0.2°、11.0°±0.2°、16.9°±0.2°、17.4°±0.2°、21.3°±0.2°、23.1°±0.2°、24.1°±0.2°、31.4°±0.2°等位置对应有特征衍射峰。
更进一步的，本发明提供的沃诺拉赞晶型A具有如图18所示的X-射线粉末衍射图谱所代表的特征。
本发明提供的沃诺拉赞晶型A的晶型纯度(即沃诺拉赞中含晶型A的质量百分含量)一般大于50％，优选大于70％，最优选大于90％。该含量可以通过X-射线粉末衍射法、差示扫描量热(DSC)法或红外吸收光谱法等测得。
根据本发明的目的，本发明提供了一种沃诺拉赞晶型A的制备方法，该方法包括：
(1)、将沃诺拉赞油状物溶解于由酯类溶剂与烷烃类溶剂组成的混合溶剂中，冷却，析出固体；
(2)、分离步骤(1)所析出的固体；
(3)、可选地，将步骤(2)分离的固体进行干燥。
上述制备方法的步骤(1)中，所述酯类溶剂选自甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯等或它们的混合物，其中优选乙酸乙酯。所述烷烃类溶剂选自石油醚、正己烷、环己烷、甲基环己烷、正庚烷、异辛烷等或它们的混合物，其中优选环己烷。
上述制备方法的步骤(1)中，所述混合溶剂中烷烃类溶剂的作用之一是减小溶液中沃诺拉赞的溶解度，因此其用量优选使混合溶液中的沃诺拉赞在溶解后降温前的溶解度接近或达到饱和。
上述制备方法的步骤(1)中，所述溶解的温度一般为20℃至溶剂沸点，优选30-50℃。
上述制备方法的步骤(1)中，所述冷却的终点温度一般比溶解温度低10-80℃，优选低30-50℃。
上述制备方法的步骤(2)中，所述分离可以采用过滤等本技术领域内的常规方法。
上述制备方法的步骤(3)中，所述干燥的温度一般为20～50℃，优选为30～50℃；可以常压干燥，也可以减压干燥。
上述所有制备方法中，所述沃诺拉赞可以按照专利文献CN101300229A中公开的方法制得，按该方法制备的沃诺拉赞为油状物。这些文献通过引用的方式并入到本申请中。
根据本发明的目的，本发明提供了一种包含治疗有效量的沃诺拉赞盐或其晶型的药物组合物或制剂。所述药物组合物或制剂优选注射剂，具体包括注射液、冻干粉针、输液剂等剂型。
在一实施方案中，本发明提供了一种包含治疗有效量的沃诺拉赞盐或其晶型的注射剂，优选注射液或冻干粉针。所述注射剂可以按照药学领域的常规方法制备。
上述组合物或制剂中的沃诺拉赞盐或其晶型选自沃诺拉赞双盐酸盐及其晶型A和晶型B、沃诺拉赞双氢溴酸盐及其晶型A、沃诺拉赞双硫酸盐及其晶型A和晶型B、沃诺拉赞硝酸盐及其晶型A、沃诺拉赞双磷酸盐及其晶型A、沃诺拉赞苯磺酸盐及其晶型A、沃诺拉赞1,4-丁二磺酸半盐及其晶型A、沃诺拉赞1,4-丁二磺酸盐及其晶型A、沃诺拉赞2-羟基乙磺酸盐及其晶型A、沃诺拉赞L-酒石酸盐及其晶型A、沃诺拉赞马来酸盐晶型A、沃诺拉赞甲磺酸盐晶型A、沃诺拉赞磷酸盐晶型A、沃诺拉赞乙酸盐晶型A、沃诺拉赞L-乳酸盐晶型A。
根据本发明的目的，本发明提供了沃诺拉赞双盐酸盐及其晶型A和晶型B、沃诺拉赞双氢溴酸盐及其晶型A、沃诺拉赞双硫酸盐及其晶型A和晶型B、沃诺拉赞硝酸盐及其晶型A、沃诺拉赞双磷酸盐及其晶型A、沃诺拉赞苯磺酸盐及其晶型A、沃诺拉赞1,4-丁二磺酸半盐及其晶型A、沃诺拉赞1,4-丁二磺酸盐及其晶型A、沃诺拉赞2-羟基乙磺酸盐及其晶型A、沃诺拉赞L-酒石酸盐及其晶型A、沃诺拉赞马来酸盐晶型A、沃诺拉赞甲磺酸盐晶型A、沃诺拉赞磷酸盐晶型A、沃诺拉赞乙酸盐晶型A、沃诺拉赞L-乳酸盐晶型A，在制备用于预防或治疗胃酸相关疾病药物中的用途。所述的胃酸相关疾病包括胃食管反流性疾病、胃溃疡、十二指肠溃疡、糜烂性食管炎、急性胃出血等。
经实验证明，本发明提供的沃诺拉赞盐或晶型具有如下优势：
(1)、本发明提供的沃诺拉赞盐制备方法简便，晶型易于控制；可制得高纯度，比如HPLC面积归一化法纯度可达98％、99％或99.5％以上的产品。
(2)、本发明提供的沃诺拉赞盐具有改善的稳定性、水溶性。比如1,4-丁二磺酸半盐及其晶型A、沃诺拉赞双磷酸盐及其晶型A等的稳定性、水溶性明显高于现有的富马酸盐。
(3)、本发明提供的沃诺拉赞盐制成的注射剂稳定性良好，有利于注射剂的灭菌操作。比如，沃诺拉赞1,4-丁二磺酸半盐、沃诺拉赞双磷酸盐等的注射剂在未加入稳定剂时仍保持良好稳定性。
(4)、本发明提供的沃诺拉赞盐及其晶型具有良好的药效和安全性。
附图说明
图1为沃诺拉赞双盐酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱。
图2为沃诺拉赞双盐酸盐晶型B的X-射线粉末衍射图谱。
图3为沃诺拉赞双氢溴酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱。
图4为沃诺拉赞双硫酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱。
图5为沃诺拉赞双硫酸盐晶型B的X-射线粉末衍射图谱。
图6为沃诺拉赞硝酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱。
图7为沃诺拉赞双磷酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱。
图8为沃诺拉赞苯磺酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱。
图9为沃诺拉赞1,4-丁二磺酸半盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱。
图10为沃诺拉赞1,4-丁二磺酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱。
图11为沃诺拉赞2-羟基乙磺酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱。
图12为沃诺拉赞L-酒石酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱。
图13为沃诺拉赞马来酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱。
图14为沃诺拉赞甲磺酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱。
图15为沃诺拉赞磷酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱。
图16为沃诺拉赞乙酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱。
图17为沃诺拉赞L-乳酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱。
图18为沃诺拉赞晶型A的X-射线粉末衍射图谱。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述发明内容做进一步详细说明，但不应理解为本发明的发明内容仅限于以下实施例，凡基于本发明上述内容所做出的发明均属于本发明的范围。
以下实施例中的1H NMR测试是以氘代甲醇或氘代二甲亚砜作为测试溶剂，以四甲基硅烷作内标，用Bruke AV-III 400MHz核磁共振仪在室温下测定的。
以下实施例中X-射线粉末衍射是由荷兰帕纳科X`Pert PRO型X-射线粉末衍射仪测定的，测试条件为以θ-θ构型、扫描范围为4°-40°，步长为0.0130°，连续扫描。测试光源为铜靶Kα(Cu-Kα)辐射(波长为)，PIXcel探测器；电压和电流分别为40kV和40mA。制样方法为：在环境条件下用药匙取适量样本置于玻璃载样片的凹槽中，用载玻片适当碾压，使样品均匀分布在载样片凹槽中，再用载玻片将样品表面刮平。测试期间样品在其自身平面内不旋转。
实施例1：沃诺拉赞双盐酸盐(式III)及其晶型A的制备
将沃诺拉赞3.00g(8.69mmol)溶于乙醇6ml中，将浓盐酸(含氯化氢36％)1.59g(15.64mmol，1.8eq)溶于乙醇3ml中。在40～45℃下，将该盐酸乙醇溶液滴加至沃诺拉赞乙醇溶液中，然后滴加乙酸乙酯20ml。冷却至约5℃。过滤，乙酸乙酯洗涤，得到沃诺拉赞双盐酸盐。
HPLC测得其中沃诺拉赞的含量与沃诺拉赞双盐酸盐相符。
所测沃诺拉赞双盐酸盐的粉末X-射线衍射图谱见图1，其测量值如下(取2θ角4°-40°范围内相对强度大于2％的衍射峰对应的测量值，2θ和d的测量值按四舍五入取三位小数，相对强度测量值按四舍五入取一位小数)：
所得上述晶型命名为“沃诺拉赞双盐酸盐晶型A”。
实施例2：沃诺拉赞双盐酸盐(式III)及其晶型B的制备
将沃诺拉赞3.00g(8.69mmol)溶于乙醇6ml中，将浓盐酸(含氯化氢36％)1.59g(15.64mmol，1.8eq)溶于乙醇3ml中。在40～45℃下，将上述盐酸乙醇溶液滴加至沃诺拉赞乙醇溶液中，然后慢慢滴加乙酸乙酯20ml。冷却至约5℃。过滤，乙酸乙酯洗涤，在40～45℃下减压干燥，得沃诺拉赞双盐酸盐。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.477-2.517(m,4.3H,与DMSO-d6溶剂峰重叠),3.972-4.000(t,2H),5.393(br.,2H),6.634-6.639(d,1H),7.072-7.114(m,1H),7.212-7.258(m,2H),7.510-7.568(m,1H),7.617-7.651(m,1H),7.875-7.879(m,1H),7.914-7.945(m,1H),8.571-8.576(d,1H),8.888-8.904(dd,1H),9.446-9.456(br.,2H).
HPLC测得其中沃诺拉赞的含量与沃诺拉赞双盐酸盐相符。。
所测沃诺拉赞双盐酸盐干品的粉末X-射线衍射图谱见图2，其测量值如下(取2θ角4°-40°范围内相对强度大于2％的衍射峰对应的测量值，2θ和d的测量值按四舍五入取三位小数，相对强度测量值按四舍五入取一位小数)：
所得上述晶型命名为“沃诺拉赞双盐酸盐晶型B”。
实施例3：沃诺拉赞双氢溴酸盐(式IV)及其晶型A的制备
将沃诺拉赞3.00g(8.69mmol)溶于乙醇6ml中，将氢溴酸(含溴化氢48％)2.78g(16.51mmol，1.9eq)溶于乙醇3ml中。在45～50℃下，将该氢溴酸乙醇溶液滴加至沃诺拉赞乙醇溶液中，然后滴加丙酮20ml。冷却至约10℃。过滤，丙酮洗涤，在45～50℃下减压干燥，得沃诺拉赞双氢溴酸盐。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.540-2.567(t,3H),4.020-4.049(t,2H),4.744(br.,2H),6.551-6.555(d,1H),7.087-7.128(m,1H),7.220-7.261(m,2H),7.519-7.558(m,1H),7.628-7.663(m,1H),7.844-7.849(m,1H),7.886-7.917(m,1H),8.579-8.584(d,1H),8.799(br.,2H),8.899-8.915(dd,1H).
HPLC测得其中沃诺拉赞的含量与沃诺拉赞双氢溴酸盐相符。
所测沃诺拉赞双氢溴酸盐的粉末X-射线衍射图谱见图3，其测量值如下(取2θ角4°-40°范围内相对强度大于等于2.0％的衍射峰对应的测量值，2θ和d的测量值按四舍五入取三位小数，相对强度测量值按四舍五入取一位小数)：
所得上述晶型命名为“沃诺拉赞双氢溴酸盐晶型A”。
实施例4：沃诺拉赞双硫酸盐(式V)及其晶型A的制备
将沃诺拉赞3.00g(8.69mmol)溶于丙酮9ml中，将浓硫酸(含硫酸98％)1.74g(17.38mmol，2.0eq)溶于水3ml中。在55～60℃下，将该硫酸水溶液滴加至沃诺拉赞丙酮溶液中，自然冷却至约25℃。过滤，丙酮洗涤，在40～45℃下减压干燥，得沃诺拉赞双硫酸盐。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.565-2.579(t,3H),4.016-4.045(t,2H),6.523-6.527(d,1H),7.082-7.123(m,1H),7.214-7.256(m,2H),7.513-7.570(m,1H),7.628-7.662(m,1H),7.828-7.832(d,1H),7.894-7.925(m,1H),8.567-8.573(d,1H),8.697(br.,2H),8.893-8.909(dd,1H),10.297(br.,4H).
HPLC法测得其中沃诺拉赞的含量与沃诺拉赞双硫酸盐相符。
所测的粉末X-射线衍射图谱见图4，其测量值如下(取2θ角4°-40°范围内相对强度大于2％的衍射峰对应的测量值，2θ和d的测量值按四舍五入取三位小数，相对强度测量值按四舍五入取一位小数)：
所得上述晶型命名为“沃诺拉赞双硫酸盐晶型A”。
实施例5：沃诺拉赞双硫酸盐(式V)及其晶型B的制备
将沃诺拉赞3.00g(8.69mmol)溶于乙醇9ml中，将浓硫酸(含硫酸98％)1.83g(18.25mmol，2.1eq)溶于乙醇3ml中。在40～45℃下，将该硫酸乙醇溶液滴加至沃诺拉赞乙醇溶液中，然后滴加丙酮20ml。冷却至约20℃。过滤，丙酮洗涤，在40～45℃下减压干燥，得沃诺拉赞双硫酸盐。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.553-2.580(t,3H),4.016-4.044(t,2H),6.520-6.524(d,1H),7.085-7.126(m,1H),7.217-7.257(m,2H),7.516-7.560(m,1H),7.627-7.662(m,1H),7.826-7.830(d,1H),7.889-7.919(m,1H),8.571-8.576(d,1H),8.683(br.,2H),8.895-8.911(dd,1H),10.252(br.,4H).
HPLC法测得其中沃诺拉赞的含量与沃诺拉赞双硫酸盐相符。
所测的粉末X-射线衍射图谱见图5，其测量值如下(取2θ角4°-40°范围内相对强度大于2％的衍射峰对应的测量值，2θ和d的测量值按四舍五入取三位小数，相对强度测量值按四舍五入取一位小数)：
所得上述晶型命名为“沃诺拉赞双硫酸盐晶型B”。
实施例6：沃诺拉赞硝酸盐(VI)及其晶型A的制备
将沃诺拉赞3.00g(8.69mmol)溶于丙酮9ml中，将浓硝酸(含硝酸68％)0.84g(8.69mmol，1.0eq)溶于乙醇3ml中。在55～60℃下，将该硝酸乙醇溶液滴加至沃诺拉赞丙酮溶液中，然后滴加丙酮10ml。冷却至约20℃。过滤，丙酮洗涤，在45～50℃下减压干燥，得沃诺拉赞硝酸盐。
1H NMR(400MHz,DMSOd)δ:2.578(s,3H),2.737(s,3H),3.373(br.,1H),4.037(s,2H),6.498-6.502(d,1H),7.093-7.134(d,1H),7.219-7.262(m,2H),7.520-7.564(m,1H),7.626-7.660(m,1H),7.813-7.817(d,1H),7.868-7.896(m,1H),8.5801-8.586(d,1H),8.697(br.,2H),8.899-8.915(dd,1H),10.252(br.,4H).
HPLC法测得其中沃诺拉赞的含量与沃诺拉赞硝酸盐相符。
所测的粉末X-射线衍射图谱见图6，其测量值如下(取2θ角4°-40°范围内相对强度大于2％的衍射峰对应的测量值，2θ和d的测量值按四舍五入取三位小数，相对强度测量值按四舍五入取一位小数)：
所得上述晶型命名为“沃诺拉赞硝酸盐晶型A”。
实施例7：沃诺拉赞双磷酸盐(式VII)及其晶型A的制备
将沃诺拉赞3.00g(8.69mmol)溶于甲醇9ml中，将浓磷酸(含磷酸85％)1.80g(15.64mmol,1.8eq)溶于甲醇3ml中。在40～45℃下，将该磷酸甲醇溶液滴加至沃诺拉赞甲醇溶液中，然后滴加丙酮20ml。冷却至约0℃。过滤，丙酮洗涤，在50～55℃下减压干燥，得沃诺拉赞双磷酸盐。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.484-2.512(m,3.9H,与DMSO-d6的溶剂峰重叠),3.966(s,3H),6.563-6.566(d,1H),7.071-7.119(m,1H),7.204-7.251(m,2H),7.503-7.569(m,1H),7.635-7.667(m,1H),7.834(s,1H),7.942-7.962(m,1H),8.544-8.549(d,1H),8.877-8.889(m,1H),9.825(br.,6H).
HPLC法测得其中沃诺拉赞的含量与沃诺拉赞双磷酸盐相符。
所测的粉末X-射线衍射图谱见图7，其测量值如下(取2θ角4°-40°范围内相对强度大于2％的衍射峰对应的测量值，2θ和d的测量值按四舍五入取三位小数，相对强度测量值按四舍五入取一位小数)：
所得上述晶型命名为“沃诺拉赞双磷酸盐晶型A”。
实施例8：沃诺拉赞双磷酸盐(式VII)及其晶型A的制备
将沃诺拉赞3.00g(8.69mmol)溶于异丙醇10ml中，将磷酸(含磷酸85％)1.90g(16.51mmol,1.9eq)溶于异丙醇5ml中。在45～50℃下，将该磷酸异丙醇溶液滴加至沃诺拉赞异丙醇溶液中，然后滴加丙酮15ml。冷却至约5℃。过滤，丙酮洗涤，在55～60℃下减压干燥，得沃诺拉赞双磷酸盐晶型A。
实施例9：沃诺拉赞双磷酸盐(式VII)及其晶型A的制备
将沃诺拉赞3.00g(8.69mmol)溶于乙醇9ml中，将浓磷酸(含磷酸85％)2.00g(17.38mmol,2.0eq)溶于乙醇3ml中。在45～50℃下，将该磷酸乙醇溶液滴加至沃诺拉赞乙醇溶液中，然后滴加丙酮20ml。冷却至约10℃。过滤，丙酮洗涤，在40～45℃下减压干燥，得沃诺拉赞双磷酸盐晶型A。
实施例10：沃诺拉赞苯磺酸盐(式VIII)及其晶型A的制备
将沃诺拉赞3.00g(8.69mmol)溶于乙醇9ml中，将苯磺酸1.45g(7.82mmol,0.9eq)溶于乙醇5ml中。在40～45℃下，将该苯磺酸乙醇溶液滴加至沃诺拉赞乙醇溶液中，然后滴加乙酯乙酯20ml。冷却至约20℃。过滤，乙酸乙酯洗涤，在50～55℃下减压干燥，得沃诺拉赞苯磺酸盐。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:2.732(s,3H),4.124(s,2H),6.449-6.453(d,1H),7.086-7.153(m,2H),7.196-7.236(m,1H),7.411-7.448(m,3H),7.518-7.586(m,2H),7.828-7.860(m,3H),7.877-7.907(m,1H),8.553-8.558(d,1H),8.806-8.822(dd,1H).其中低场共15个芳香氢，归属于沃诺拉赞10个，苯磺酸5个，因此沃诺拉赞与苯磺酸的比例为1:1，即沃诺拉赞苯磺酸盐。
所测的粉末X-射线衍射图谱见图8，其测量值如下(取2θ角4°-40°范围内相对强度大于2％的衍射峰对应的测量值，2θ和d的测量值按四舍五入取三位小数，相对强度测量值按四舍五入取一位小数)：
所得上述晶型命名为“沃诺拉赞苯磺酸盐晶型A”。
实施例11：沃诺拉赞1,4-丁二磺酸半盐(式IX)及其晶型A的制备
将沃诺拉赞3.00g(8.69mmol)溶于丙酮30ml中，将1,4-丁二磺酸60％水溶液0.95g(2.61mmol，0.3eq)溶于水3ml中。在40～45℃下，将该1,4-丁二磺酸水溶液滴加至沃诺拉赞丙酮溶液中，冷却至约0℃。过滤，丙酮洗涤，在45～50℃下减压干燥，得沃诺拉赞1,4-丁二磺酸半盐。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.909-1.946(m,2H),2.737(s,3H),2.831-2.869(m,2H),4.132(s,2H),6.477-6.482(d,1H),7.087-7.165(m,2H),7.198-7.238(m,1H),7.494-7.585(m,2H),7.841-7.846(m,1H),7.903-7.934(m,1H),8.555-8.559(d,1H),8.812-8.828(dd,1H).其中2.737(s,3H)归属为沃诺拉赞分子中与氮原子相连的甲基，2.832-2.869(m,2H)归属为1,4-丁二磺酸分子中与磺酸基相连的两个亚甲基，因此沃诺拉赞与1,4-丁二磺酸的比例为1:0.5，即沃诺拉赞1,4-丁二磺酸半盐。
所测的粉末X-射线衍射图谱见图9，其测量值如下(取2θ角4°-40°范围内相对强度大于2％的衍射峰对应的测量值，2θ和d的测量值按四舍五入取三位小数，相对强度测量值按四舍五入取一位小数)：
所得上述晶型命名为“沃诺拉赞1,4-丁二磺酸半盐晶型A”。
实施例12：沃诺拉赞1,4-丁二磺酸半盐(式IX)及其晶型A的制备
将沃诺拉赞3.00g(8.69mmol)溶于异丙醇20ml中，将1,4-丁二磺酸60％水溶液1.58g(4.35mmol，0.5eq)溶于异丙醇10ml中。在45～50℃下，将该1,4-丁二磺酸异丙醇溶液滴加至沃诺拉赞异丙醇溶液中，冷却至约5℃。过滤，丙酮洗涤，在50～55℃下减压干燥，得沃诺拉赞1,4-丁二磺酸半盐晶型A。
实施例13：沃诺拉赞1,4-丁二磺酸半盐(式IX)及其晶型A的制备
将沃诺拉赞3.00g(8.69mmol)溶于乙醇12ml中，将1,4-丁二磺酸60％水溶液2.22g(6.08mmol，0.7eq)溶于乙醇6ml中。在50～55℃下，将该1,4-丁二磺酸乙醇溶液滴加至沃诺拉赞乙醇溶液中。冷却至约10℃。过滤，乙酸乙酯洗涤，在55～60℃下减压干燥，得沃诺拉赞1,4-丁二磺酸半盐晶型A。
实施例14：沃诺拉赞1,4-丁二磺酸盐(式X)及其晶型A的制备
将沃诺拉赞3.00g(8.69mmol)溶于甲醇20ml中，将1,4-丁二磺酸60％水溶液3.79g(10.43mmol，1.2eq)溶于甲醇10ml中。在55～60℃下，将该1,4-丁二磺酸甲醇溶液滴加至沃诺拉赞甲醇溶液中。冷却至约15℃。过滤，丙酮洗涤，在40～45℃下减压干燥，得沃诺拉赞1,4-丁二磺酸盐。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.919-1.956(m,4H),2.754(s,3H),2.857-2.893(m,4H),4.147(s,2H),6.532-6.536(d,1H),7.121-7.263(m,3H),7.513-7.553(m,1H),7.891-7.925(m,2H),8.258-8.288(m,1H),8.804-8.808(d,1H),8.982-8.999(dd,1H).其中2.754(s,3H)归属为沃诺拉赞分子中与氮原子相连的甲基，2.857-2.893(m,4H)归属为1,4-丁二磺酸分子中与磺酸基相连的两个亚甲基，因此沃诺拉赞与1,4-丁二磺酸比例为1:1，即沃诺拉赞1,4-丁二磺酸盐。
所测的粉末X-射线衍射图谱见图10，其测量值如下(取2θ角4°-40°范围内相对强度大于2％的衍射峰对应的测量值，2θ和d的测量值按四舍五入取三位小数，相对强度测量值按四舍五入取一位小数)：
所得上述晶型命名为“沃诺拉赞1,4-丁二磺酸盐晶型A”。
实施例15：沃诺拉赞2-羟基乙磺酸盐(式X)及其晶型A的制备
将沃诺拉赞3.00g(8.69mmol)溶于丙酮30ml中，将2-羟基乙磺酸0.55g(9.56mmol，1.1eq)溶于水3ml中。在40～45℃下，将该2-羟基乙磺酸水溶液滴加至沃诺拉赞丙酮溶液中，冷却至约20℃。过滤，丙酮洗涤，在50～55℃下减压干燥，得沃诺拉赞2-羟基乙磺酸盐。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:2.740(s,3H),3.037-3.072(t,2H),3.924-3.959(t,2H),4.131(s,2H),6.463(s,1H),7.088-7.170(m,2H),7.202-7.240(m,1H),7.519-7.578(m,2H),7.838(s,1H),7.884-7.908(m,1H),8.565-8.571(d,1H),8.816-8.832(m,1H).其中2.740(s,3H)归属为沃诺拉赞分子中与氮原子相连的甲基，3.037-3.072(t,2H)归属为2-羟基乙磺酸分子中与磺酸基相连的亚甲基。因此沃诺拉赞与2-羟基乙磺酸比例为1:1，即沃诺拉赞2-羟基乙磺酸盐。
所测的粉末X-射线衍射图谱见图11，其测量值如下(取2θ角4°-40°范围内相对强度大于2％的衍射峰对应的测量值，2θ和d的测量值按四舍五入取三位小数，相对强度测量值按四舍五入取一位小数)：
所得上述晶型命名为“沃诺拉赞2-羟基乙磺酸盐晶型A”。
实施例16：沃诺拉赞L-酒石酸盐(式XII)及其晶型A的制备
将沃诺拉赞3.00g(8.69mmol)溶于丙酮20ml中，将L-酒石酸1.30g(8.69mmol,1.0eq)溶于水3ml中。在45～50℃下，将该L-酒石酸水溶液滴加至沃诺拉赞丙酮溶液中。冷却至约25℃。过滤，丙酮洗涤，在55～60℃下减压干燥，得沃诺拉赞L-酒石酸盐。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:2.707(s,3H),4.119(s,2H),4.431(s,2H),6.481-6.485(d,1H),7.081-7.160(m,2H),7.188-7.228(m,1H),7.492-7.526(m,1H),7.547-7.581(m,1H),7.836-7.840(d,1H),7.898-7.928(m,1H).其中2.707(s,3H)归属为沃诺拉赞分子中与氮原子相连的甲基，4.431(s,2H)归属为L-酒石酸分子中的两个次甲基，因此沃诺拉赞与L-酒石酸比例为1:1，即沃诺拉赞L-酒石酸盐。
所测的粉末X-射线衍射图谱见图12，其测量值如下(取2θ角4°-40°范围内相对强度大于2％的衍射峰对应的测量值，2θ和d的测量值按四舍五入取三位小数，相对强度测量值按四舍五入取一位小数)：
所得上述晶型命名为“沃诺拉赞L-酒石酸盐晶型A”。
实施例17：沃诺拉赞马来酸盐(式XIII)晶型A的制备
将沃诺拉赞3.00g(8.69mmol)溶于乙酸乙酯15ml中。在50～55℃下，将马来酸3.00g(7.82mmol,0.9eq)加至沃诺拉赞乙酸乙酯溶液中。然后滴加苯甲醚15ml，冷却至约5℃。过滤，苯甲醚洗涤，在40～45℃下减压干燥，得沃诺拉赞马来酸盐晶型A。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.569(s,3H),4.024(s,2H),6.013(s,2H),6.499-6.503(d,1H),7.095-7.136(m,1H),7.219-7.262(m,2H),7.520-7.573(m,1H),7.623-7.658(m,1H),7.810-7.981(d,1H),7.863-7.894(m,1H),8.584-8.590(m,1H),8.899-8.915(dd,1H).其中2.569(s,3H)归属为沃诺拉赞分子中与氮原子相连的甲基，6.013(s,2H)归属为马来酸分子中两个烯基氢，因此沃诺拉赞与马来酸比例为1:1，即沃诺拉赞马来酸盐。
所测的粉末X-射线衍射图谱见图13，其测量值如下(取2θ角4°-40°范围内相对强度大于2％的衍射峰对应的测量值，2θ和d的测量值按四舍五入取三位小数，相对强度测量值按四舍五入取一位小数)：
所得上述晶型命名为“沃诺拉赞马来酸盐晶型A”。
实施例18：沃诺拉赞甲磺酸盐(式XIV)晶型A的制备
将沃诺拉赞3.00g(8.69mmol)溶于乙醇9ml中，将甲磺酸0.67g(6.95mmol,0.8eq)溶于乙醇3ml中。在55～60℃下，将该甲磺酸乙醇溶液滴加至沃诺拉赞乙醇溶液中，然后滴加乙酸乙酯20ml。冷却至约15℃。过滤，乙酸乙酯洗涤，在45～50℃下减压干燥，得沃诺拉赞甲磺酸盐晶型A。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:2.719(s,3H),2.742(s,3H),4.134(s,2H),6.470-6.474(d,1H),7.111-7.167(m,1H),7.199-7.221(m,1H),7.517-7.583(m,2H),7.841-7.846(m,1H),7.893-7.920(m,1H),8.582-8.588(d,1H),8.815-8.831(dd,1H).其中2.719(s,3H)归属为沃诺拉赞分子中与氮原子相连的甲基，2.742(s,3H)归属为甲磺酸分子中的甲基，因此沃诺拉赞与甲磺酸比例为1:1，即沃诺拉赞甲磺酸盐。
所测的粉末X-射线衍射图谱见图14，其测量值如下(取2θ角4°-40°范围内相对强度大于2％的衍射峰对应的测量值，2θ和d的测量值按四舍五入取三位小数，相对强度测量值按四舍五入取一位小数)：
所得上述晶型命名为“沃诺拉赞甲磺酸盐晶型A”。
实施例19：沃诺拉赞磷酸盐(式XV)晶型A的制备
将沃诺拉赞3.00g(8.69mmol)溶于乙醇9ml中，将浓磷酸0.90g(7.82mmol,0.9eq)溶于乙醇3ml中。在50～55℃下，将该磷酸乙醇溶液滴加至沃诺拉赞乙醇溶液中，然后慢慢滴加丙酮20ml。冷却至约10℃。过滤，丙酮洗涤，在45～50℃下减压干燥，得沃诺拉赞磷酸盐晶型A。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:2.700(s,3H),4.096(s,2H),6.502-6.507(d,1H),7.083-7.159(m,2H),7.190-7.230(m,2H),7.490-7.586(m,2H),7.842-7.846(d,1H),7.910-7.940(m,1H),8.561-8.566(d,1H),8.807-8.823(dd,1H).
HPLC法测得其中沃诺拉赞的含量与沃诺拉赞磷酸盐相符。
所测的粉末X-射线衍射图谱见图15，其测量值如下(取2θ角4°-40°范围内相对强度大于2％的衍射峰对应的测量值，2θ和d的测量值按四舍五入取三位小数，相对强度测量值按四舍五入取一位小数)：
所得上述晶型命名为“沃诺拉赞磷酸盐晶型A”。
实施例20：沃诺拉赞乙酸盐(式XVI)晶型A的制备
将沃诺拉赞3.00g(8.69mmol)溶于乙酸乙酯20ml中，将乙酸0.52g(8.69mmol，1.0eq)溶于乙酸乙酯10ml中。在45～50℃下，将该乙酸的乙酯乙酯溶液滴加至沃诺拉赞乙酸乙酯溶液中。冷却至约25℃。过滤，乙酸乙酯洗涤，在55～60℃下减压干燥，得沃诺拉赞乙酸盐晶型A。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.925(s,3H),2.646(s,3H),4.013(s,2H),6.442-6.446(d,1H),7.082-7.163(m,2H),7.191-7.231(m,1H),7.504-7.570(m,2H),7.763-7.767(m,1H),7.876-7.907(m,1H),8.557-8.563(m,1H),8.804-8.820(dd,1H).其中，2.646(s,3H)归属为沃诺拉赞分子中与氮原子相连的甲基，1.925(s,3H)归属为乙酸分子中的甲基，因此沃诺拉赞与乙酸的比例为1:1，即沃诺拉赞乙酸盐。
所测的粉末X-射线衍射图谱见图16，其测量值如下(取2θ角4°-40°范围内相对强度大于2％的衍射峰对应的测量值，2θ和d的测量值按四舍五入取三位小数，相对强度测量值按四舍五入取一位小数)：
所得上述晶型命名为“沃诺拉赞乙酸盐晶型A”。
实施例21：沃诺拉赞L-乳酸盐(式XVII)晶型A的制备
将沃诺拉赞3.00g(8.69mmol)溶于乙酸乙酯20ml中，将L-乳酸0.74g(6.95mmol,0.8eq)溶于乙酸乙酯10ml中。在55～60℃下，将该L-乳酸的乙酸乙酸溶液加至沃诺拉赞乙酸乙酯溶液中。冷却至约10℃。过滤，乙酸乙酯洗涤，在45～50℃下减压干燥，得沃诺拉赞L-乳酸盐晶型A。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.324-1.341(d,3H),2.693(s,3H),4.000-4.051(q,1H),4.081(s,2H),6.459-6.463(d,1H),7.082-7.161(m,2H),7.192-7.232(m,1H),7.490-7.573(m,2H),7.802-7.807(d,1H),7.876-7.906(m,1H),8.557-8.563(m,1H),8.808-8.824(dd,1H).其中2.693(s,3H)归属为沃诺拉赞分子中与氮原子相连的甲基，1.324-1.341(d,3H)归属为L-乳酸分子中的甲基，因此沃诺拉赞与L-乳酸的比例为1:1，即沃诺拉赞L-乳酸盐。
所测的粉末X-射线衍射图谱见图17，其测量值如下(取2θ角4°-40°范围内相对强度大于2％的衍射峰对应的测量值，2θ和d的测量值按四舍五入取三位小数，相对强度测量值按四舍五入取一位小数)：
所得上述晶型命名为“沃诺拉赞L-乳酸盐晶型A”。
实施例22：沃诺拉赞(式I)晶型A的制备
将沃诺拉赞3.00g(8.69mmol)溶于乙酸乙酯10ml中。在35～40℃下，向沃诺拉赞乙酸乙酯溶液中，滴加环己烷20ml。冷却至约0℃。过滤，环己烷洗涤，在40～45℃下减压干燥，得沃诺拉赞晶型A。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:2.372(s,3H),3.601(s,2H),5.393(br.,2H),6.349-6.353(d,1H),7.209-7.114(m,3H),7.453-7.548(m,3H),7.875-7.905(m,1H),8.541-8.547(d,1H),8.770-8.786(dd,1H)).
所测沃诺拉赞的粉末X-射线衍射图谱见图18，其测量值如下(取2θ角4°-40°范围内相对强度大于2％的衍射峰对应的测量值，2θ和d的测量值按四舍五入取三位小数，相对强度测量值按四舍五入取一位小数)：
所得上述晶型命名为“沃诺拉赞晶型A”。
实施例23：沃诺拉赞盐稳定性研究
取沃诺拉赞富马酸盐(按下述制备例1的方法制备)、沃诺拉赞双盐酸盐晶型B(按实施例2的方法制备)、沃诺拉赞双氢溴酸盐晶型A(按实施例3的方法制备)、沃诺拉赞双硫酸盐晶型B(按实施例5的方法制备)、沃诺拉赞双磷酸盐晶型A(按实施例7的方法制备)、沃诺拉赞苯磺酸盐晶型A(按实施例10的方法制备)、沃诺拉赞1,4-丁二磺酸半盐晶型A(按实施例11的方法制备)、沃诺拉赞2-羟基乙磺酸盐晶型A(按实施例15的方法制备)、沃诺拉赞磷酸盐晶型A(按实施例19的方法制备)，在高温(60℃±2℃)条件下进行试验，30天后进行检测，结果如下：
上述研究表明：本发明提供的沃诺拉赞双盐酸盐晶型B、沃诺拉赞双氢溴酸盐晶型A、沃诺拉赞双硫酸盐晶型B、沃诺拉赞双磷酸盐晶型A、沃诺拉赞苯磺酸盐晶型A、沃诺拉赞1,4-丁二磺酸半盐晶型A、沃诺拉赞2-羟基乙磺酸盐晶型A化学和晶型稳定性良好。
实施例24：沃诺拉赞盐溶解度研究
取沃诺拉赞富马酸盐(按下述制备例1的方法制备)、沃诺拉赞双盐酸盐(按实施例2的方法制备)、沃诺拉赞双硫酸盐(按实施例5的方法制备)、沃诺拉赞双磷酸盐(按实施例7的方法制备)、沃诺拉赞1,4-丁二磺酸半盐(按实施例11的方法制备)、沃诺拉赞2-羟基乙磺酸盐(按实施例15的方法制备)、沃诺拉赞L-酒石酸盐(按实施例16的方法制备)、沃诺拉赞甲磺酸盐(按实施例18的方法制备)、分别测量37℃时纯水中的溶解性，结果如下：
上述研究表明，与富马酸盐相比，L-酒石酸盐、双硫酸盐、双盐酸盐、2-羟基乙磺酸盐、甲磺酸盐、双磷酸盐、丁二磺酸半盐的溶解度更好。
实施例25含沃诺拉赞双磷酸盐(式VII)的注射液及其制备
处方：
| 组分 | 含量 |
| 沃诺拉赞双磷酸盐(按实施例7的方法制备) | 30mg(以沃诺拉赞计) |
| 注射用水 | 调整至40ml |
制备：将上表组分中的沃诺拉赞双磷酸盐和适量注射用水混合，搅拌使之完全溶解，补加注射用水，调整体积至40ml，粗滤，精滤，封装。
实施例26含沃诺拉赞1,4-丁二磺酸半盐(式IX)的注射液及其制备
处方：
制备：将上表组分中的沃诺拉赞1,4-丁二磺酸半盐和适量注射用水混合，搅拌使之完全溶解，补加注射用水，调整体积至40ml，粗滤，精滤，封装。
实施例27：沃诺拉赞磷酸盐(式XV)注射液的制备
处方：
| 组分 | 含量 |
| 沃诺拉赞磷酸盐(按实施例19的方法制备) | 30mg(以沃诺拉赞计) |
| 注射用水 | 调整至40ml |
制备：将上表组分中的沃诺拉赞磷酸盐和适量注射用水混合，搅拌使之完全溶解，补加注射用水，调整体积至40ml，粗滤，精滤，封装。
实施例28：沃诺拉赞乙酸盐(式XVI)注射液的制备
处方：
| 组分 | 含量 |
| 沃诺拉赞乙酸盐(按实施例20的方法制备) | 30mg(以沃诺拉赞计) |
| 注射用水 | 调整至40ml |
制备：将上表组分中的沃诺拉乙酸盐和适量注射用水混合，搅拌使之完全溶解，补加注射用水，调整体积至40ml，粗滤，精滤，封装。
实施例29：沃诺拉赞L-乳酸盐(式XVII)注射液的制备
处方：
| 组分 | 含量 |
| 沃诺拉赞L-乳酸盐(按实施例21的方法制备) | 30mg(以沃诺拉赞计) |
| 注射用水 | 调整至40ml |
制备：将上表组分中的沃诺拉L-乳酸盐和适量注射用水混合，搅拌使之完全溶解，补加注射用水，调整体积至40ml，粗滤，精滤，封装。
实施例27沃诺拉赞盐注射剂的稳定性研究
取沃诺拉赞富马酸盐注射液(按制备例2方法制备)、沃诺拉赞双磷酸盐注射液(按实施例25方法制备)、沃诺拉赞1,4-丁二磺酸半盐注射液(按实施例26方法制备)、沃诺拉赞磷酸盐注射液(按实施例27方法制备)、沃诺拉赞乙酸盐注射液(按实施例28的方法制备)、沃诺拉赞L-乳酸盐注射液(按实施例29的方法制备)、沃诺拉赞焦谷氨酸盐注射液(按制备例3方法制备)，在121℃进行高压釜灭菌0.5小时，灭菌前后有关物质的情况如下：
| 灭菌前有关物质(％) | 灭菌后有关物质(％) | |
| 沃诺拉赞富马酸盐注射液 | 0.31 | 0.73 |
| 沃诺拉赞双磷酸盐注射液 | 0.20 | 0.33 |
| 沃诺拉赞1,4-丁二磺酸半盐注射液 | 0.28 | 0.39 |
| 沃诺拉赞磷酸盐注射液 | 0.32 | 0.65 |
| 沃诺拉赞乙酸盐注射液 | 0.33 | 0.77 |
| 沃诺拉赞L-乳酸盐注射液 | 0.34 | 0.81 |
| 沃诺拉赞焦谷氨酸盐注射液 | 0.36 | 0.76 |
上述研究表明，沃诺拉赞1,4-丁二磺酸半盐、沃诺拉赞双磷酸盐的注射剂在未加入无机盐时仍保持良好稳定性。
制备例1：沃诺拉赞富马酸盐(式II)的制备
将沃诺拉赞3.00g(8.69mmol)溶于乙酸乙酯120ml中，将富马酸1.11g(9.56mmol,1.1eq)溶于甲醇12ml中。在45～50℃下，将该富马酸甲醇溶液加至沃诺拉赞乙酸乙酯溶液中。冷却至约10℃。过滤，乙酸乙酯洗涤，在45～50℃下减压干燥，得沃诺拉赞富马酸盐。
制备例2：沃诺拉赞富马酸盐(式II)注射液的制备
处方：
| 组分 | 含量 |
| 沃诺拉赞富马酸盐(按制备例1的方法制备) | 30mg(以沃诺拉赞计) |
| 注射用水 | 调整至40ml |
制备：将上表组分中的沃诺拉赞富马酸盐和适量注射用水混合，搅拌使之完全溶解，补加注射用水，调整体积至40ml，粗滤，精滤，封装。
制备例3：沃诺拉赞焦谷氨酸盐注射液的制备
处方：
| 组分 | 含量 |
| 沃诺拉赞焦谷氨酸盐(按CN103951652A实施例1的方法制备) | 30mg(以沃诺拉赞计) |
| 注射用水 | 调整至40ml |
制备：在洁净条件下，将上表组分中的沃诺拉焦谷氨酸盐和适量注射用水混合，搅拌使之完全溶解，补加注射用水，调整体积至40ml，粗滤，精滤，封装。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本领域的技术人员在本发明所揭露的技术范围内，可不经过创造性劳动想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求书所限定的保护范围为准。
Claims (10)
1.沃诺拉赞盐，其特征在于选自：式III所示的沃诺拉赞双盐酸盐、式IV所示的沃诺拉赞双氢溴酸盐、式V所示的沃诺拉赞双硫酸盐、式VI所示的沃诺拉赞硝酸盐、式VII所示的沃诺拉赞双磷酸盐、式VIII所示的沃诺拉赞苯磺酸盐、式IX所示的沃诺拉赞1,4-丁二磺酸半盐、式X所示的沃诺拉赞1,4-丁二磺酸盐、式XI所示的沃诺拉赞2-羟基乙磺酸盐或式XII所示的沃诺拉赞L-酒石酸盐，
2.沃诺拉赞盐的晶型，其特征在于，其中，
所述沃诺拉赞双盐酸盐的晶型具体为沃诺拉赞双盐酸盐晶型A，其使用Cu-Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱在2θ值为8.5°±0.2°、14.7°±0.2°、22.4°±0.2°位置对应有特征衍射峰；或者，
所述沃诺拉赞双盐酸盐的晶型具体为沃诺拉赞双盐酸盐晶型B，其使用Cu-Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱在2θ值为8.5°±0.2°、8.9°±0.2°、14.4°±0.2°、15.1°±0.2°、17.8°±0.2°位置对应有特征衍射峰；或者，
所述沃诺拉赞双氢溴酸盐的晶型具体为沃诺拉赞双氢溴酸盐晶型A，其使用Cu-Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱在2θ值为19.8°±0.2°、22.2°±0.2°、25.5°±0.2°位置对应有特征衍射峰；或者，
所述沃诺拉赞双硫酸盐的晶型具体为沃诺拉赞双硫酸盐晶型A，其使用Cu-Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱在2θ值为6.8°±0.2°、10.8°±0.2°、13.1°±0.2°、15.8°±0.2°、18.6°±0.2°、23.6°±0.2°位置对应有特征衍射峰；或者，
所述沃诺拉赞双硫酸盐的晶型具体为沃诺拉赞双硫酸盐晶型B，其使用Cu-Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱在2θ值为6.5°±0.2°、19.8°±0.2°、20.3°±0.2°、21.1°±0.2°位置对应有特征衍射峰；或者，
所述沃诺拉赞硝酸盐的晶型具体为沃诺拉赞硝酸盐晶型A，其使用Cu-Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱在2θ值为10.0°±0.2°、11.7°±0.2°、19.8°±0.2°、22.1°±0.2°、25.7°±0.2°、28.2°±0.2°位置对应有特征衍射峰；或者，
所述沃诺拉赞双磷酸盐的晶型具体为沃诺拉赞双磷酸盐晶型A，其使用Cu-Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱在2θ值为4.7°±0.2°、17.8°±0.2°、18.7°±0.2°、20.0°±0.2°位置对应有特征衍射峰；或者，
所述沃诺拉赞苯磺酸盐的晶型具体为沃诺拉赞苯磺酸盐晶型A，其使用Cu-Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱在2θ值为8.3°±0.2°、14.8°±0.2°、16.2°±0.2°、16.6°±0.2°位置对应有特征衍射峰；或者，
所述沃诺拉赞1,4-丁二磺酸半酸盐的晶型具体为沃诺拉赞1,4-丁二磺酸半盐晶型A，其使用Cu-Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱在2θ值为7.6°±0.2°、12.0°±0.2°、13.9°±0.2°、17.4°±0.2°位置对应有特征衍射峰；或者，
所述沃诺拉赞1,4-丁二磺酸盐的晶型具体为沃诺拉赞1,4-丁二磺酸盐晶型A，其使用Cu-Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱在2θ值为9.4°±0.2°、14.8°±0.2°、19.2°±0.2°、20.8°±0.2°位置对应有特征衍射峰；或者，
所述沃诺拉赞2-羟基乙磺酸盐的晶型具体为沃诺拉赞2-羟基乙磺酸盐晶型A，其使用Cu-Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱在2θ值为14.5°±0.2°、20.6°±0.2°、25.9±0.2°位置对应有特征衍射峰；或者，
所述沃诺拉赞L-酒石酸盐的晶型具体为沃诺拉赞L-酒石酸盐晶型A，其使用Cu-Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱在2θ值为12.0°±0.2°、12.6°±0.2°、13.8°±0.2°、16.7°±0.2°、19.4°±0.2°位置对应有特征衍射峰。
3.根据权利要求2所述的沃诺拉赞盐，其特征在于，其中，
所述沃诺拉赞双盐酸盐晶型A的使用Cu-Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱在2θ值为8.5°±0.2°、12.1°±0.2°、14.7°±0.2°、20.7°±0.2°、22.4°±0.2°、22.9°±0.2°位置对应有特征衍射峰；或者，
所述沃诺拉赞双盐酸盐晶型B的使用Cu-Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱在2θ值为8.5°±0.2°、8.9°±0.2°、14.4°±0.2°、15.1°±0.2°、17.8°±0.2°、22.4°±0.2°、23.3°±0.2°位置对应有特征衍射峰；或者，
所述沃诺拉赞双氢溴酸盐晶型A的使用Cu-Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱在2θ值为11.6°±0.2°、14.1°±0.2°、19.8°±0.2°、21.0°±0.2°、22.2°±0.2°、25.0°±0.2°、25.5°±0.2°位置对应有特征衍射峰；或者，
所述沃诺拉赞双硫酸盐晶型A的使用Cu-Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱在2θ值为6.8°±0.2°、10.8°±0.2°、13.1°±0.2°、15.8°±0.2°、18.6°±0.2°、23.6°±0.2°、30.3°±0.2°、31.4°±0.2°位置对应有特征衍射峰；或者，
所述沃诺拉赞双硫酸盐晶型B的使用Cu-Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱在2θ值为6.5°±0.2°、12.7°±0.2°、15.4°±0.2°、17.9°±0.2°、19.8°±0.2°、20.3°±0.2°、21.1°±0.2°、23.9°±0.2°、26.0°±0.2°位置对应有特征衍射峰；或者，
所述沃诺拉赞硝酸盐晶型A的使用Cu-Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱在2θ值为10.0°±0.2°、11.7°±0.2°、13.6°±0.2°、16.8°±0.2°、19.8°±0.2°、22.1°±0.2°、24.4°±0.2°、25.7°±0.2°、28.2°±0.2°、28.4°±0.2°位置对应有特征衍射峰；或者，
所述沃诺拉赞双磷酸盐晶型A的使用Cu-Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱在2θ值为4.7°±0.2°、14.1°±0.2°、17.8°±0.2°、18.7°±0.2°、20.0°±0.2°、23.5°±0.2°、25.1°±0.2°位置对应有特征衍射峰；或者，
所述沃诺拉赞苯磺酸盐晶型A的使用Cu-Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱在2θ值为8.3°±0.2°、10.4°±0.2°、14.8°±0.2°、16.2°±0.2°、16.6°±0.2°、18.4°±0.2°、23.5°±0.2°位置对应有特征衍射峰；或者，
所述沃诺拉赞1,4-丁二磺酸半盐晶型A的使用Cu-Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱在2θ值为7.6°±0.2°、12.0°±0.2°、13.9°±0.2°、17.4°±0.2°、19.0°±0.2°、20.8°±0.2°、23.8°±0.2°、28.5°±0.2°位置对应有特征衍射峰；或者，
所述沃诺拉赞1,4-丁二磺酸盐晶型A的使用Cu-Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱在2θ值为8.4°±0.2°、9.4°±0.2°、14.8°±0.2°、16.0°±0.2°、16.3°±0.2°、19.2°±0.2°、20.4°±0.2°、20.8°±0.2°、27.4°±0.2°位置对应有特征衍射峰；或者，
所述沃诺拉赞2-羟基乙磺酸盐晶型A的使用Cu-Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱在2θ值为14.5°±0.2°、16.9°±0.2°、18.0°±0.2°、19.4°±0.2°、20.6°±0.2°、22.5°±0.2°、25.9±0.2°位置对应有特征衍射峰；或者，
所述沃诺拉赞L-酒石酸盐晶型A的使用Cu-Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱在2θ值为12.0°±0.2°、12.6°±0.2°、13.8°±0.2°、16.7°±0.2°、18.4°±0.2°、19.4°±0.2°、21.0°±0.2°、24.1°±0.2°位置对应有特征衍射峰。
4.根据权利要求3所述的沃诺拉赞盐，其特征在于，其中，
所述沃诺拉赞双盐酸盐晶型A具有如图1所示的使用Cu-Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱所代表的特征；或者，
所述沃诺拉赞双盐酸盐晶型B具有如图2所示的使用Cu-Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱所代表的特征；或者，
所述沃诺拉赞双氢溴酸盐晶型A具有如图3所示的使用Cu-Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱所代表的特征；或者，
所述沃诺拉赞双硫酸盐晶型A具有如图4所示的使用Cu-Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱所代表的特征；或者，
所述沃诺拉赞双硫酸盐晶型B具有如图5所示的使用Cu-Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱所代表的特征；或者，
所述沃诺拉赞硝酸盐晶型A具有如图6所示的使用Cu-Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱所代表的特征；或者，
所述沃诺拉赞双磷酸盐晶型A具有如图7所示的使用Cu-Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱所代表的特征；或者，
所述沃诺拉赞苯甲磷酸盐晶型A具有如图8所示的使用Cu-Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱所代表的特征；或者，
所述沃诺拉赞1,4-丁二磺酸半盐晶型A具有如图9所示的使用Cu-Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱所代表的特征；或者，
所述沃诺拉赞1,4-丁二磺酸盐晶型A具有如图10所示的使用Cu-Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱所代表的特征；或者，
所述沃诺拉赞2-羟基乙磺酸盐晶型A具有如图11所示的使用Cu-Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱所代表的特征；或者，
所述沃诺拉赞L-酒石酸盐晶型A具有如图12所示的使用Cu-Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱所代表的特征。
5.结晶态的式I所示的沃诺拉赞，
6.根据权利要求5所述的沃诺拉赞，其特征在于，所述结晶态沃诺拉赞的晶型具体为沃诺拉赞晶型A，其使用Cu-Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱在2θ值为11.0°±0.2°、17.4°±0.2°、24.1°±0.2°位置对应有特征衍射峰，或其使用Cu-Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱在2θ值为7.7°±0.2°、11.0°±0.2°、16.9°±0.2°、17.4°±0.2°、21.3°±0.2°、23.1°±0.2°、24.1°±0.2°、31.4°±0.2°位置对应有特征衍射峰，或其具有如图18所示的使用Cu-Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱所代表的特征。
7.权利要求1～4中任一项所述的沃诺拉赞盐的制备方法，其特征在于，其中，
所述沃诺拉赞双盐酸盐或其晶型A的的制备方法包括：(1)、将沃诺拉赞和盐酸溶解于由醇类溶剂与酯类溶剂组成的混合溶剂中，冷却，析出固体，其中盐酸中氯化氢与沃诺拉赞投料摩尔比大于1.5:1；(2)、分离步骤(1)所析出的固体；或者，
所述沃诺拉赞双盐酸盐或其晶型B的的制备方法包括：(1)、将沃诺拉赞和盐酸溶解于由醇类溶剂与酯类溶剂组成的混合溶剂中，冷却，析出固体，其中盐酸中氯化氢与沃诺拉赞投料摩尔比大于1.5:1；(2)、分离步骤(1)所析出的固体；(3)、将步骤(2)分离的固体进行干燥；或者，
所述沃诺拉赞双氢溴酸盐或其晶型A的的制备方法包括：(1)、将沃诺拉赞和氢溴酸溶解于由醇类溶剂与酮类溶剂组成的混合溶剂中，冷却，析出固体，其中氢溴酸中溴化氢与沃诺拉赞投料摩尔比大于1.5:1；(2)、分离步骤(1)所析出的固体；(3)、可选地，将步骤(2)分离的固体进行干燥；或者，
所述沃诺拉赞双硫酸盐或其晶型A的的制备方法包括：(1)、将沃诺拉赞和硫酸溶解于由水与酮类溶剂组成的混合溶剂中，冷却，析出固体，其中硫酸与沃诺拉赞投料摩尔比大于1.5:1；(2)、分离步骤(1)所析出的固体；(3)、可选地，将步骤(2)分离的固体进行干燥；或者，
所述沃诺拉赞双硫酸盐或其晶型B的的制备方法包括：(1)、将沃诺拉赞和硫酸溶解于由醇类溶剂与酮类溶剂组成的混合溶剂中，冷却，析出固体，其中硫酸与沃诺拉赞投料摩尔比大于1.5:1；(2)、分离步骤(1)所析出的固体；(3)、可选地，将步骤(2)分离的固体进行干燥；或者，
所述沃诺拉赞硝酸盐或其晶型A的的制备方法包括：(1)、将沃诺拉赞和硝酸溶解于由醇类溶剂与酮类溶剂组成的混合溶剂中，冷却，析出固体；(2)、分离步骤(1)所析出的固体；(3)、可选地，将步骤(2)分离的固体进行干燥；或者，
所述沃诺拉赞双磷酸盐或其晶型A的的制备方法包括：(1)、将沃诺拉赞和磷酸溶解于由醇类溶剂与酮类溶剂组成的混合溶剂中，冷却，析出固体，其中磷酸与沃诺拉赞投料摩尔比大于1.5:1；(2)、分离步骤(1)所析出的固体；(3)、可选地，将步骤(2)分离的固体进行干燥；或者，
所述沃诺拉赞苯磺酸盐或其晶型A的的制备方法包括：(1)、将沃诺拉赞和苯磺酸溶解于由醇类溶剂与酯类溶剂组成的混合溶剂中，冷却，析出固体；(2)、分离步骤(1)所析出的固体；(3)、可选地，将步骤(2)分离的固体进行干燥；或者，
所述沃诺拉赞1,4-丁二磺酸半盐或其晶型A的的制备方法包括：(1)、将沃诺拉赞和1,4-丁二磺酸溶解于醇类溶剂或由水与酮类溶剂组成的混合溶剂中，冷却，析出固体，其中1,4- 丁二磺酸与沃诺拉赞投料摩尔比小于0.8:1；(2)、分离步骤(1)所析出的固体；(3)、可选地，将步骤(2)分离的固体进行干燥；或者，
所述沃诺拉赞1,4-丁二磺酸盐或其晶型A的的制备方法包括：(1)、将沃诺拉赞和1,4-丁二磺酸溶解于醇类溶剂中，冷却，析出固体，其中1,4-丁二磺酸与沃诺拉赞投料摩尔比大于等于0.8:1；(2)、分离步骤(1)所析出的固体；(3)、可选地，将步骤(2)分离的固体进行干燥；或者，
所述沃诺拉赞2-羟基乙磺酸盐或其晶型A的的制备方法包括：(1)、将沃诺拉赞和2-羟基乙磺酸溶解于由水与酮类溶剂组成的混合溶剂中，冷却，析出固体；(2)、分离步骤(1)所析出的固体；(3)、可选地，将步骤(2)分离的固体进行干燥；或者，
所述沃诺拉赞L-酒石酸盐或其晶型A的的制备方法包括：(1)、将沃诺拉赞和L-酒石酸溶解于由水与酮类溶剂组成的混合溶剂中，冷却，析出固体；(2)、分离步骤(1)所析出的固体；(3)、可选地，将步骤(2)分离的固体进行干燥；或者。
8.一种药物组合物或制剂，其包含治疗有效量的权利要求1～4中任一项所述的沃诺拉赞盐或权利要求7中任一项制备方法制得的沃诺拉赞盐。
9.根据权利要求8所述的药物组合物或制剂，其剂型为注射剂。
10.权利要求1～4中任一项所述的沃诺拉赞盐或权利要求7中任一项制备方法制得的沃诺拉赞盐在制备用于预防或治疗胃酸相关疾病药物的用途。
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