CN116987063A - 一种低杂质富马酸沃诺拉赞的制备方法 - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Landscapes
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Abstract
本发明提供了一种低杂质富马酸沃诺拉赞的制备方法。发明提供了一种在制备沃诺拉赞中去除杂质A‑E的方法,其中,沃诺拉赞与氢溴酸反应得到沃诺拉赞氢溴酸盐,具体包括以下步骤:(1)将沃诺拉赞和氢溴酸溶于溶剂中;(2)冷却或直接析出固体;(3)分离得到沃诺拉赞氢溴酸盐。本发明方法可以除去通过重结晶精制方法难以去除的杂质A‑E,且该方法对杂质A‑E的选择性好。本发明提供了一种杂质D,及其制备方法和作为富马酸沃诺拉赞的杂质对照品中的应用。
Description
本申请是2019年9月23日提交的名称为“一种低杂质富马酸沃诺拉赞的制备方法”的中国专利申请第201910898185.5的分案申请。
技术领域
本发明涉及医药技术领域,具体为一种低杂质富马酸沃诺拉赞的制备方法。
背景技术
富马酸沃诺拉赞由日本武田制药株式会社研发,主要用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎、抑制胃溃疡或十二指肠溃疡复发等。富马酸沃诺拉赞是一种新颖的钾离子(K+)竞争性酸阻滞剂(P-CAB),能够在胃壁细胞胃酸分泌的最后一步中,通过抑制K+对H+-K+-ATP酶(质子泵)的结合作用,提前终止胃酸的分泌,具有强大、持久的抑制胃酸分泌作用。
中国专利申请CN102421753A中公开了以5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛为原料,与吡啶-3-磺酰氯反应得到中间体5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛,然后与甲胺形成希夫碱、硼氢化钠还原得到沃诺拉赞,最后与富马酸成盐,生成终产物富马酸沃诺拉赞。根据现有技术分析,该工艺为目前实现工业化大生产的最佳路线,然而在该工艺中,最后一步需经还原得到沃诺拉赞,在该还原过程中,产生了大量的杂质,分离纯化的难度非常大,难以通过精制纯化去除,极大影响了沃诺拉赞的纯度和质量控制。在该步骤产生的杂质E与沃诺拉赞结构相似、极性相似,通过常规方法难以去除。整体而言,采用该工艺获得的沃诺拉赞杂质种类多含量大,纯度差,直接制备难以获得高纯度的富马酸沃诺拉赞,特别是99.9%的药用级别原料药。在其他现有技术中,虽柱层析纯化可以实现对多个杂质的去除,但并不适宜工业化生产。另有现有技术采用多次精制工艺,影响终产品收率,增加生产成本。
中国专利申请CN101300229A中亦公开了上述制备路线。实验中加入15-冠醚-5,后处理采用硅胶柱色谱进行纯化,不适宜工业化生产。
中国专利申请CN107778286A,该申请采用上述合成路线制备,经过4次精制纯化后纯度才达到99.7%以上,且产率相对较低。另外,该专利中还公开了5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛与甲胺形成希夫碱、硼氢化钠还原、后处理滴加稀盐酸调节pH得到沃诺拉赞盐酸盐,碱水解得到沃诺拉赞游离碱,再与富马酸成盐生成终产物富马酸沃诺拉赞。该专利实施例1-6中所述均是加入重量计算的甲胺,但是甲胺本身为气体,具体精确称量加料重量不现实,故按照现有技术常采用的甲胺醇溶液来重复实验1-6。难以实现通过滴加稀盐酸调pH析出固体得到沃诺拉赞盐酸盐。
发明内容
本发明提供了一种制备高纯度沃诺拉赞及其盐的方法,具体来说,本发明惊讶地发现,通过将经还原反应获得的沃诺拉赞制备成氢溴酸盐,便能够有效除去在该反应过程中产生的大量杂质,特别是现有技术中难以除去的杂质A-E,该方法适合于工业化大生产,操作简单,大幅降低生产成本,且不会引入新的杂质。
本发明具体技术方案如下:
将还原反应获得的沃诺拉赞与氢溴酸反应得到沃诺拉赞氢溴酸盐。
进一步,具体包括以下步骤:
(1)将沃诺拉赞和氢溴酸溶于溶剂中;
(2)冷却或直接析出固体;
(3)分离得到沃诺拉赞氢溴酸盐。
上述制备方法步骤(1)中,所述氢溴酸含溴化氢的质量百分含量一般为10%~48%,优选48%。
上述制备方法步骤(1)中,所述氢溴酸直接加入或溶于乙醇后加入。
上述制备方法步骤(1)中,所述氢溴酸中溴化氢与沃诺拉赞摩尔比为0.5:1~2:1,优选为0.8:1~1.5:1,更优选为1:1。
进一步,所述沃诺拉赞由5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛与甲胺或其盐在还原剂存在下反应得到。
上述制备方法步骤(1)中,溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、丙酮、丁酮、2-戊酮、3-戊酮、环戊酮、甲基异丙基酮、乙醚、四氢呋喃、叔丁基甲基醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、甲苯中的一种或两种或以上,优选乙酸乙酯、异丙醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃中的一种或两种或以上,更优选乙醇、异丙醇、丙酮中的一种或两种或以上。
上述制备方法步骤(1)中,溶解温度为室温至结晶体系沸腾,优选室温至60℃,更优选室温。
上述制备方法步骤(2)中,所述冷却温度比溶解温度低0℃~40℃,当溶解温度为室温时,直接室温析出固体。
上述制备方法步骤(2)中,所述析出固体可以是静置析出固体,也可以是搅拌析出固体;优选搅拌析出固体。
上述制备方法步骤(3)中,所述分离的方式可以采用过滤或离心,可用结晶体系所用溶剂对所分离的固体进行淋洗。
进一步,在步骤(3)后,在无机碱存在条件下反应得到沃诺拉赞游离碱。
进一步,上述沃诺拉赞游离碱可以与其他有机酸或无机酸反应,得到沃诺拉赞盐。
进一步,本发明的目的在于提供一种高纯度富马酸沃诺拉赞的制备方法。
具体包括以下步骤:
(1)5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛与甲胺或其盐在还原剂存在下反应得到沃诺拉赞;
(2)沃诺拉赞与氢溴酸反应得到沃诺拉赞氢溴酸盐;
(3)沃诺拉赞氢溴酸盐在无机碱存在条件下反应得到沃诺拉赞游离碱;
(4)沃诺拉赞游离碱与富马酸反应,得到富马酸沃诺拉赞产品。
上述富马酸沃诺拉赞产品,其纯度为99.5%以上,进一步纯度为99.7%以上。
进一步,富马酸沃诺拉赞产品也可以溶于溶剂中重结晶精制得到更高纯度的富马酸沃诺拉赞精制品。所述富马酸沃诺拉赞精制品纯度在99.8%以上,甚至在99.9%以上。
进一步,富马酸沃诺拉赞溶于溶剂后加入活性炭,然后趁热过滤。
进一步,趁热过滤后未淋洗活性炭或用加热后溶剂淋洗;进一步加热后溶剂温度与过滤前结晶体系温度相当。
上述制备方法步骤(1)中,5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛与甲胺或其盐反应,接着还原得到沃诺拉赞;可选地,5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛与甲胺或其盐在存在还原剂的情况下反应且不分离所形成的亚胺来制备沃诺拉赞。
该步反应可以根据已知为还原胺化反应的常规反应条件来进行。如所述反应可以根据Jikken Kagaku Koza(Courses in Experimental Chemistry),第14-III卷,第1380-1385页(Mzruzen Co.,Ltd.)中所描述的方法进行。
还原剂选自金属氢化物或硼试剂;所述硼试剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、硼氢化锌、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化锂中的一种或两种或以上;优选硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠中的一种或两种或以上;更优选硼氢化钠。
反应溶剂选自醇、芳香烃、脂肪族烃、卤代烃、醚、酯、酰胺、水中的一种或两种或以上;进一步,所述反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、己烷、庚烷、二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、水中的一种或两种或以上;优选甲醇、N,N-二甲基乙酰胺或其组合。
反应温度为-50℃~100℃,优选-25℃~50℃,更优选-15℃~35℃。
进一步,所述还原还可以通过催化氢化进行。
上述制备方法步骤(2)中制备沃诺拉赞氢溴酸盐的方法同本发明上述描述方法。
上述制备方法步骤(3)中,所述的无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯、氨水中的一种或两种或以上;优选氢氧化钠、碳酸钠、氨水中的一种或两种或以上。
反应溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃、二氯乙烷、水中的一种或两种或以上;优选四氢呋喃与水的混合溶剂、或乙酸乙酯与水的混合溶剂;无机碱为氨水时,可以不另加水。
反应温度为-10℃~50℃,优选0℃~30℃,更优选室温。
上述制备方法步骤(4)中,所述的沃诺拉赞与富马酸的摩尔比为1:0.8~1:1.5,优选1:1~1:1.2,更优选1:1。
所述富马酸可以直接加入或配成溶液后加入。
反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或两种或以上;优选乙酸乙酯和N,N-二甲基乙酰胺的混合溶剂。
溶解温度为30℃~溶液体系沸腾,优选45℃~55℃,更优选50℃。
析晶温度比溶解温度低0℃~40℃,析晶温度优选为-10℃~30℃,更优选0℃~25℃。
上述制备方法步骤(5)中,
结晶溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、水中的一种或两种或以上,优选甲醇与水的混合溶剂。
富马酸沃诺拉赞:甲醇:水的质量比为1:6.25:5~1:8.75:3。
溶解温度为40℃~结晶体系沸腾,优选50℃~70℃,更优选60℃~65℃。
析晶温度为-10℃~40℃,优选-5℃~25℃,更优选0℃~10℃。
本发明的目的还在于提供了一种杂质D及其制备方法。
具体包括以下步骤:沃诺拉赞或其盐在还原剂存在下反应得到杂质D。
所述还原剂选自金属氢化物或硼试剂;所述硼试剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、硼氢化锌、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化锂中的一种或两种或以上;优选硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠中的一种或两种或以上;更优选硼氢化钠。
反应溶剂选自醇、芳香烃、脂肪族烃、卤代烃、醚、酯、酰胺中的一种或两种或以上;所述醇选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇中的一种或两种或以上;所述芳香烃选自甲苯、二甲苯、氯苯中的一种或两种或以上;所述脂肪族烃选自己烷、庚烷或其组合;所述卤代烃选自氯仿、二氯甲烷或其组合;所述醚选自乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环中的一种或两种或以上;所述酯选自乙酸乙酯;所述酰胺选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或其组合;优选地所述反应溶剂选自甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或两种或以上;优选甲醇、N,N-二甲基乙酰胺或其组合。
反应温度为-50℃~100℃,优选-25℃~50℃,更优选-15℃~35℃。
发明人在研究中发现,杂质B含量在去除过程中,有时候获得的产品不降低反而增加,变化不具有规律性,且重结晶精制对其去除效果有限,对合成工艺质量控制带来极大挑战。后发明人惊讶地发现,杂质D虽然并非终产品主要含量杂质,但是其在过程中转化为杂质B,杂质D含量较高,不仅会影响对杂质D的控制,更会影响杂质B的质量控制,进一步提升了沃诺拉赞质量控制的难度,因此极其有必要对杂质B和杂质D进行中间环节及整体控制,以提高终产品质量。本发明的杂质D可用作对照品用于控制沃诺拉赞游离碱或其药学上可接受盐的质量。因此,本发明的另一目的在于提供杂质D作为富马酸沃诺拉赞的杂质对照品中的应用。
本发明具有以下有益效果:
1、沃诺拉赞直接重结晶精制对还原杂质A-D的去除效果有限,纯化难度大,影响到终产品的纯度,多次纯化不仅会影响整体收率,而且延长了工艺周期,另外,反复纯化的操作及升降温操作,甚至会引入新的杂质;发明人惊讶地发现通过沃诺拉赞与氢溴酸反应制备沃诺拉赞氢溴酸盐,对于去除杂质A-D具有高度选择性,利于后期得到高纯度终产品;发明人尝试其他盐纯化未析出固体,难以实现纯化去除杂质,更不会选择性去除杂质A-D。
2、在本发明中,制备沃诺拉赞氢溴酸盐采用单溶剂体系,一方面减少有机溶剂引入,另一方面更易操作,节约能源。
3、杂质E与沃诺拉赞结构相似、性质类似、极性相近,纯化难度非常大。虽然沃诺拉赞与氢溴酸反应制备沃诺拉赞氢溴酸盐步骤对杂质E的纯化效果有限,但是经沃诺拉赞氢溴酸盐解盐得到沃诺拉赞游离碱后再与富马酸反应得到的富马酸沃诺拉赞,发明人惊讶地发现,与沃诺拉赞不经形成沃诺拉赞氢溴酸盐而直接与富马酸反应得到的富马酸沃诺拉赞相比,前者富马酸沃诺拉赞中杂质E含量明显降低为0.01%,而后者中杂质E含量高达0.1%以上(0.15%),不符合药用对于单个杂质的质量要求,而且后面精制纯化对其去除效果不是很明显。本发明有效去除杂质E,有效控制终产品中杂质E的含量。
4、重结晶精制过程中,活性炭过滤后省去结晶溶剂淋洗步骤或用加热后溶剂淋洗,减少了降解杂质的产生,提高终产品收率,提高药物安全性。
5、本发明中杂质D的制备方法,可同时获得其他3个杂质的对照品:杂质A、杂质B、杂质C,节约时间和资源,利于质量标准的控制,提高效益。
杂质A-E如下式所示:
附图说明
图1杂质D的质谱图
图2杂质D的氢谱图
图3杂质D的碳谱图
具体实施例方式
以下通过实施例说明本发明的具体工艺步骤,但不受实施例限制,并非以任何方式限制本发明的范围。
在本发明中所使用的术语,除非另有说明,一般具有本领域普通技术人员通常理解的含义。
质谱图在Aglient Technologies 6120Quadrupole LC/MS型液质联用仪采集,氢谱、碳谱在BRUCKER AVANCE 400核磁共振仪采集。
参照中国专利申请CN107778286A中实施例1-6分别进行重复,具体情况如下:
对比实施例1
将10.00g 5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(0.0303mol)和甲醇50mL加入反应瓶中,搅拌加入6.0g甲胺醇溶液(0.05258mol),5℃搅拌反应1小时,降温至0℃,加入0.77g硼氢化钠(0.02026mol),加完后保温1小时,滴加20mL水淬灭反应,搅拌0.5小时,减压浓缩除去甲醇,残余物中加入100ml乙酸乙酯和10ml水,分液,取有机相水洗,有机相中滴加稀盐酸至pH为1,常温搅拌0.5小时,加入5%氯化钠溶液,搅拌,最终无固体析出。
对比实施例2-6分别重复了滴加稀盐酸至pH为4、2、3、3、3,均无固体析出。
结论:
对比实施例1-6按照专利CN107778286A中实施例1-6重复实验,无固体析出,实验无法重现,难以实现通过沃诺拉赞盐酸盐来制备高纯度沃诺拉赞的目的。
对比实施例7
向洁净的50L反应釜中分别加入5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛2.5kg、4-二甲氨基吡啶0.323kg、三乙胺1.60kg和乙腈7.31kg,搅拌下滴加吡啶-3-磺酰氯的乙腈溶液(2.82kg的吡啶-3-磺酰氯中加入乙腈2.0kg),滴加完毕后,升温至50℃,保温反应,TLC监控反应进程(展开剂:PE:EA=2:1),反应完毕后降温至25℃,滴加纯化水7.5kg,滴加0.5mol/L盐酸将体系pH值调至4,然后再滴加纯化水15.0kg,25℃下搅拌0.5h,降温至10℃,搅拌1h,过滤,滤饼分别用乙腈1.0kg与纯化水2.5kg的混合溶液和纯化水7.5kg淋洗,干燥得5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛3.75kg,收率为86.0%。
洁净的100L的反应釜中加入5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛3.00kg、甲醇12.0kg,搅拌下滴加27%甲胺醇溶液1.35kg,滴加完毕后,25℃保温搅拌0.5h,降温至-10℃,滴加硼氢化钠的N,N-二甲基乙酰胺溶液(硼氢化钠0.15kg溶于5.1kgN,N-二甲基乙酰胺中),滴加过程中,控制体系温度不超0℃,滴加完毕后,-5℃保温反应1.0h,然后滴加1mol/L盐酸18.0kg,滴加过程中,控制体系温度不超20℃,滴加完毕后,15℃保温搅拌0.5h,再加入25%的氨水6.0kg、乙酸乙酯27.0kg和纯化水15.0kg,萃取,取有机相,水相加入纯化水12.0kg和乙酸乙酯16.35kg,萃取,合并有机相,有机相使用5%氯化钠溶液18.0kg×2洗涤,然后减压浓缩至无液滴为止。
残余物中加入乙酸乙酯9.6kg和N,N-二甲基乙酰胺21.36kg,升温至50℃,加入富马酸1.05kg,50℃下搅拌成盐0.5h,冷却,降至25℃,保温结晶1.0h,过滤,滤饼分别用乙酸乙酯1.35kg与N,N-二甲基乙酰胺2.82kg的混合溶液和乙酸乙酯5.40kg淋洗,干燥得富马酸沃诺拉赞产品2.97kg,收率为71.00%。HPLC纯度98.91%,杂质含量:杂质A为0.38%,杂质B为0.12%,杂质C为0.15%,杂质D为0.05%,杂质E为0.15%。
向洁净的50L的反应釜中加入甲醇18.20kg和纯化水9.75kg,升温至60℃,加入富马酸沃诺拉赞产品2.50kg,搅拌溶解后,加入活性炭0.125kg脱色,搅拌15min,趁热过滤,将滤液加入洁净50L的反应釜中,降温至5℃,保温结晶1.0h,过滤,滤饼用甲醇2.0kg与纯化水2.5kg混合溶剂淋洗,干燥得富马酸沃诺拉赞2.06kg,收率为82.4%。HPLC纯度99.65%,杂质含量:杂质A未检出,杂质B为0.08%,杂质C为0.11%,杂质D未检出,杂质E为0.09%。
按上述工艺进行第二次精制,收率为80.1%,HPLC纯度99.75%,杂质含量:杂质A未检出,杂质B为0.03%,杂质C为0.06%,杂质D未检出,杂质E为0.05%。
实施例1
参照对比实施例7制备沃诺拉赞,HPLC纯度94.45%,杂质含量:杂质A和杂质C总和为0.71%,杂质B未检出,杂质D为0.31%,杂质E为0.14%。残余物中加入乙醇15.0kg,室温滴加48%氢溴酸1.53kg,滴加完毕,室温搅拌1h,过滤,滤饼用9.0kg乙醇淋洗,滤饼干燥得沃诺拉赞氢溴酸盐2.95kg,收率为76.22%。HPLC纯度98.38%,杂质含量:杂质A为0.03%,杂质B为0.01%,杂质C为0.01%,杂质D为0.01%,杂质E为0.13%。
50L反应釜中加入乙酸乙酯12.5kg、氨水1.65kg、纯化水12.5kg、沃诺拉赞氢溴酸盐2.5kg,搅拌至体系无固体后继续搅拌15min,静置分相,水相加入6.25kg乙酸乙酯,萃取,合并有机相,有机相用饱和氯化钠溶液6.25kg×2洗涤,减压浓缩至基本无液滴滴下,残余物加入乙酸乙酯8.0kg和N,N-二甲基乙酰胺17.8kg,升温至50℃。加入富马酸0.683kg,50℃下搅拌成盐0.5h。降温至25℃,保温结晶1.0h。过滤,滤饼依次分别用乙酸乙酯1.13kg与N,N-二甲基乙酰胺2.35kg的混合溶液和乙酸乙酯4.5kg淋洗,干燥得富马酸沃诺拉赞产品2.35kg,收率为86.71%。HPLC纯度99.81%,杂质含量:杂质A为0.02%,杂质B为0.01%,杂质C为0.01%,杂质D未检出,杂质E为0.01%。
向洁净的50L的反应釜中加入甲醇14.26kg和纯化水7.8kg,升温至62℃,加入富马酸沃诺拉赞产品2.0kg,搅拌溶解后,加入活性炭0.10kg脱色,搅拌15min,趁热过滤,将滤液加入洁净50L的反应釜中,降温至5℃,保温结晶1.0h,过滤,滤饼用甲醇1.6kg与纯化水2.0kg混合溶剂淋洗,干燥得富马酸沃诺拉赞精制品1.65kg,收率为82.50%。纯度99.93%,杂质含量:杂质A未检出,杂质B未检出,杂质C未检出,杂质D未检出,杂质E为0.01%。
实施例2
参照对比实施例7制备沃诺拉赞,HPLC纯度94.54%,杂质含量:杂质A和杂质C总和为0.61%,杂质B未检出,杂质D为0.22%,杂质E为0.12%。残余物中加入乙醇15.0kg,室温滴加48%氢溴酸1.53kg,滴加完毕,室温搅拌1h,过滤,滤饼用9.0kg乙醇淋洗,滤饼干燥得沃诺拉赞氢溴酸盐2.98kg,收率为76.99%。HPLC纯度98.03%,杂质含量:杂质A为0.11%,杂质B未检出,杂质C未检出,杂质D未检出,杂质E为0.06%。
50L反应釜中加入乙酸乙酯12.5kg、氨水1.65kg、纯化水12.5kg、沃诺拉赞氢溴酸盐2.5kg,搅拌至体系无固体后继续搅拌15min,静置分相,水相加入6.25kg乙酸乙酯,萃取,合并有机相,有机相用饱和氯化钠溶液6.25kg×2洗涤,减压浓缩至基本无液滴滴下,残余物加入乙酸乙酯8.0kg和N,N-二甲基乙酰胺17.8kg,升温至55℃。加入富马酸0.683kg,55℃下搅拌成盐0.5h。降温至25℃,保温结晶1.0h。过滤,滤饼依次分别用乙酸乙酯1.13kg与N,N-二甲基乙酰胺2.35kg的混合溶液和乙酸乙酯4.5kg淋洗,干燥得富马酸沃诺拉赞产品2.36kg,收率为87.08%。HPLC纯度99.75%,杂质含量:杂质A为0.09%,杂质B未检出,杂质C未检出,杂质D未检出,杂质E为0.01%。
向洁净的50L的反应釜中加入甲醇14.26kg和纯化水7.8kg,升温至65℃,加入富马酸沃诺拉赞产品2.0kg,搅拌溶解后,加入活性炭0.10kg脱色,搅拌15min,趁热过滤,将滤液加入洁净50L的反应釜中,降温至10℃,保温结晶1.0h,过滤,滤饼用甲醇1.6kg与纯化水2.0kg混合溶剂淋洗,干燥得富马酸沃诺拉赞精制品1.65kg,收率为82.50%。纯度99.92%,杂质含量:杂质A未检出,杂质B未检出,杂质C未检出,杂质D未检出,杂质E未检出。
以上实施例1、2、3中沃诺拉赞氢溴酸盐、富马酸沃诺拉赞产品及富马酸沃诺拉赞精制品纯度、产率对比表:
结论:可见,实施例1-2证明,通过沃诺拉赞氢溴酸盐步骤除杂,富马酸沃诺拉赞产品纯度即可达到均在99.7%以上,并仅通过一次精制即可控制富马酸沃诺拉赞精制品纯度达到99.9%以上,符合药用级原料药标准。并在有效提高纯度的同时,还能够进一步有效提高产品收率。
对比实施例7与以上实施例1-2中富马酸沃诺拉赞产品及富马酸沃诺拉赞精制品中杂质A、杂质B、杂质C、杂质D和杂质E的含量对比表:
结论:对比实施例7中富马酸沃诺拉赞产品中杂质B、杂质C和杂质E含量高,分别为0.12%、0.15%、0.15%,通过现有技术重结晶精制方法去除效果有限;而精制1次后,杂质C含量高达0.11%,造成一次精制品达不到药用标准(0.1%),另外,杂质B和杂质E的含量仍分别高达0.08%和0.09%,除了批次间的正常浮动造成超标(0.1%)外,随着投料量增加杂质含量增大,势必会造成整批产品杂质超标,存在极大的风险,造成巨大的经济损失;经过2次精制后,以上杂质含量依旧较高。而实施例1-2中通过制备沃诺拉赞氢溴酸盐即将杂质B和杂质C控制在0.01%或未检出,在沃诺拉赞氢溴酸盐解盐过程中去除杂质E;经沃诺拉赞氢溴酸盐制得的富马酸沃诺拉赞产品中杂质B、杂质C和杂质E含量大幅度降低,含量为0.01%或未检出;经过精制后,以上杂质基本上都未检出或含量极低,有效控制富马酸沃诺拉赞中杂质B、杂质C和杂质E的含量,提高终产品纯度。
实施例3杂质D制备
沃诺拉赞15.0g溶于甲醇50mL,搅拌下滴加硼氢化钠15.0g于100mL N,N-二甲基乙酰胺溶液,滴加完毕,室温搅拌12h,取1mL反应液加入纯化水5ml和乙酸乙酯1mL,摇匀,静置,取有机相,HPLC检测,有机相出现4个较大过度还原杂质峰,依次为杂质B(相对保留时间RTT=0.28)、杂质C(RTT=0.52)、杂质A(RTT=0.54)、杂质D(RTT=0.73),反应体系中加入纯化水500mL和乙酸乙酯250mL,搅拌、静置分相,减压浓缩有机相,得油状物,制备分离得0.90g杂质D。纯度95.06%,MS(ESI)m/z(M+H)+:347.9;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15(s,1H),7.43(dd,J=1.0Hz,6.8Hz,1H),7.30(d,J=7.6Hz,1H),7.19(m,2H),7.13(m,1H),6.26(s,1H),6.22(d,J=5.6Hz,1H),5.87(m,1H),4.57(t,J=4.0Hz,1H),3.74(s,2H),2.71(s,2H),2.27(s,2H);13C NMR(100 MHz,DMSO-d6)δ162.11159.66 139.13 133.50 131.17131.09 127.30 125.20 124.92 123.73 123.70 121.96120.38 120.23 116.42 115.52115.30 101.52 100.25 47.83 36.09 21.29。
Claims (10)
1.一种在制备沃诺拉赞中去除杂质A-E的方法,其特征在于,沃诺拉赞与氢溴酸反应得到沃诺拉赞氢溴酸盐,具体包括以下步骤:
(1)将沃诺拉赞和氢溴酸溶于溶剂中;(2)冷却或直接析出固体;(3)分离得到沃诺拉赞氢溴酸盐。
2.根据权利要求1中所述的制备方法,所述氢溴酸中溴化氢与沃诺拉赞摩尔比为0.5:1~2:1,优选为0.8:1~1.5:1,更优选为1:1。
3.根据权利要求1-2中任一所述的制备方法,其特征在于,所述沃诺拉赞是由5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛与甲胺或其盐在还原剂存在下反应得到。
4.根据权利要求1-3任一项中所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)中所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、丙酮、丁酮、2-戊酮、3-戊酮、环戊酮、甲基异丙基酮、乙醚、四氢呋喃、叔丁基甲基醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、甲苯中的一种或两种或以上,优选乙酸乙酯、异丙醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃中的一种或两种或以上,更优选乙醇、异丙醇、丙酮中的一种或两种或以上;溶解温度为室温至结晶体系沸腾,优选室温至60℃,更优选室温。
5.根据权利要求4中所述的制备方法,其特征在于,步骤(2)中冷却温度比溶解温度低0~40℃,当溶解温度为室温时,直接室温析出固体。
6.一种下式所示杂质D,
7.一种杂质D的制备方法,其特征在于,沃诺拉赞或其盐在还原剂存在下反应得到杂质D。
8.根据权利要求9所述的制备方法,其特征在于,所述还原剂选自金属氢化物或硼试剂;所述硼试剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、硼氢化锌、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化锂中的一种或两种或以上;优选硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠中的一种或两种或以上;更优选硼氢化钠。
9.根据权利要求9所述的制备方法,其特征在于,反应温度为-50℃~100℃,优选-25℃~50℃,更优选-15℃~35℃。
10.杂质D作为富马酸沃诺拉赞的杂质对照品中的应用。
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