CN115894445A - 富马酸伏诺拉生杂质的合成方法 - Google Patents

富马酸伏诺拉生杂质的合成方法 Download PDF

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陈赓
裴欣宇
姜春阳
谢军
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Abstract

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及富马酸伏诺拉生杂质的合成方法，富马酸伏诺拉生杂质包括式Ⅱ化合物、式Ⅲ化合物、式Ⅳ化合物中的至少一种，式Ⅱ化合物的合成步骤为：式Ⅰ化合物在有机溶剂中，经还原反应生成式Ⅱ化合物；式Ⅲ化合物的合成步骤为：式Ⅰ化合物在有机溶剂中，经还原反应生成式Ⅲ化合物；式Ⅳ化合物的合成步骤为：式Ⅰ化合物在有机溶剂中，依次经还原反应、经酸作用水解生成式Ⅳ化合物。本发明能够简便合成富马酸伏诺拉生杂质中的式Ⅱ化合物、式Ⅲ化合物、式Ⅳ化合物，便于对富马酸伏诺拉生原料药及其制剂的杂质进行分析和研究，同时提高富马酸伏诺拉生的生产和用药的安全性。

Description

富马酸伏诺拉生杂质的合成方法
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及富马酸伏诺拉生杂质的合成方法。
背景技术
富马酸伏诺拉生(Vonoprazan Fumarate，TAK-438)是一种钾离子竞争性酸阻滞剂，主要用于治疗幽门螺杆菌感染、胃食管反流、消化性溃疡、十二指肠溃疡、食管炎、胃溃疡等胃酸相关性疾病(ARDs)。
式Ⅱ化合物、式Ⅲ化合物、式Ⅳ化合物为富马酸伏诺拉生杂质，，式Ⅱ化合物、式Ⅲ化合物、式Ⅳ化合物的化学结构如下：
Figure BDA0003973199580000011
式Ⅱ化合物、式Ⅲ化合物、式Ⅳ化合物作为杂质对照品能够用于富马酸伏诺拉生药物中杂质的分析、检测，但是目前还未有式Ⅱ化合物、式Ⅲ化合物、式Ⅳ化合物的简便合成方法，这使得不便对富马酸伏诺拉生原料药及其制剂的杂质进行分析和研究，富马酸伏诺拉生的生产和用药安全性得不到提高。。
发明内容
本发明的目的是提供富马酸伏诺拉生杂质的合成方法，以达到能够简便合成富马酸伏诺拉生杂质中的式Ⅱ化合物、式Ⅲ化合物、式Ⅳ化合物，便于对富马酸伏诺拉生原料药及其制剂的杂质进行分析和研究，同时提高富马酸伏诺拉生的生产和用药的安全性。
富马酸伏诺拉生杂质的合成方法，所述富马酸伏诺拉生杂质包括式Ⅱ化合物、式Ⅲ化合物、式Ⅳ化合物中的至少一种，
所述式Ⅱ化合物为1-(1-((1，6-二氢吡啶-3-基)磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺；
所述式Ⅲ化合物为1-(5-(2-氟苯基)-1-((1，4，5，6-四氢吡啶-3-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺；
所述式Ⅳ化合物为5-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡啶-2-醇。
优选的，所述式Ⅱ化合物的合成路线如下：
Figure BDA0003973199580000021
所述式Ⅱ化合物的合成步骤为：式Ⅰ化合物在有机溶剂中，经还原反应生成式Ⅱ化合物。
采用上述技术方案，本发明能够定向合成富马酸伏诺拉生杂质中的式Ⅱ化合物，便于对富马酸伏诺拉生原料药及其制剂的杂质进行分析和研究，同时提高富马酸伏诺拉生的生产和用药安全性。
优选的，所述式Ⅲ化合物的合成路线如下：
Figure BDA0003973199580000022
所述式Ⅲ化合物的合成步骤为：式Ⅰ化合物在有机溶剂中，经还原反应生成式Ⅲ化合物。
采用上述技术方案，本发明能够定向合成富马酸伏诺拉生杂质中的式Ⅲ化合物，便于对富马酸伏诺拉生原料药及其制剂的杂质进行分析和研究，同时提高富马酸伏诺拉生的生产和用药安全性。
优选的，所述式Ⅳ化合物的合成路线如下：
Figure BDA0003973199580000031
所述式Ⅳ化合物的合成步骤为：式Ⅰ化合物在有机溶剂中，依次经还原反应、经酸作用水解生成式Ⅳ化合物。
采用上述技术方案，本发明能够定向合成富马酸伏诺拉生杂质中的式Ⅳ化合物，便于对富马酸伏诺拉生原料药及其制剂的杂质进行分析和研究，同时提高富马酸伏诺拉生的生产和用药安全性。
优选的，在所述式Ⅱ化合物的合成步骤中，
有机溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、四氢呋喃中的至少一种，
还原反应中的还原剂包括硼氢化钠、氰基硼氢化钠、钯碳、四氢铝锂中的至少一种，还原剂和式Ⅰ化合物的摩尔比为1:0.1～1:1，
反应温度为10～50℃，反应时间为20～60h。
优选的，在所述式Ⅱ化合物的合成步骤中，
有机溶剂为乙醇，
还原剂为硼氢化钠，还原剂和式Ⅰ化合物的摩尔比为1:0.125，
反应温度为20℃，反应时间为48h。
优选的，在所述式Ⅲ化合物的合成步骤中，
有机溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、四氢呋喃中的至少一种，
还原反应中的还原剂包括硼氢化钠、氰基硼氢化钠、钯碳、四氢铝锂中的至少一种，还原剂和式Ⅰ化合物的摩尔比为1:0.1～1:1，
反应温度为10～50℃，反应时间为20～60h。
优选的，在所述式Ⅲ化合物的合成步骤中，
有机溶剂为乙醇，
还原剂为硼氢化钠，还原剂和式Ⅰ化合物的摩尔比为1:0.125，
反应温度为20℃，反应时间为48h。
优选的，在所述式Ⅳ化合物的合成步骤中，
有机溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、四氢呋喃中的至少一种，
还原反应中的还原剂包括硼氢化钠、氰基硼氢化钠、钯碳、四氢铝锂中的至少一种，还原剂和式Ⅰ化合物的摩尔比为1:0.1～1:1，
酸作用中的酸包括盐酸、乙酸、硫酸中的至少一种，
反应温度为10～50℃，反应时间为20～60h。
优选的，在所述式Ⅳ化合物的合成步骤中，
有机溶剂为乙醇，
还原剂为硼氢化钠，还原剂和式Ⅰ化合物的摩尔比为1:0.125，
酸为盐酸，反应温度为20℃，反应时间为48h。
本发明的有益效果是：
本发明合成步骤少，且能够通过式Ⅰ化合物定向合成式Ⅱ化合物、式Ⅲ化合物、式Ⅳ化合物，这说明本发明能够简便合成富马酸伏诺拉生杂质中的式Ⅱ化合物、式Ⅲ化合物、式Ⅳ化合物，便于对富马酸伏诺拉生原料药及其制剂的杂质进行分析和研究，同时提高富马酸伏诺拉生的生产和用药的安全性。
附图说明
附图用来提供对本发明的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与本发明的实施例一起用于解释本发明，并不构成对本发明的限制。
在附图中：
图1是本发明式Ⅱ化合物的1H NMR图谱示意图；
图2是本发明式Ⅱ化合物的MS图谱示意图；
图3是本发明式Ⅲ化合物的1H NMR图谱示意图；
图4是本发明式Ⅲ化合物的MS图谱示意图；
图5是本发明式Ⅳ化合物的1H NMR图谱示意图；
图6是本发明式Ⅳ化合物的MS图谱示意图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
若如无特别说明，实施例中所使用的试剂均可容易地从商业公司获取。
实施例1
富马酸伏诺拉生杂质的合成方法，富马酸伏诺拉生杂质包括式Ⅱ化合物、式Ⅲ化合物、式Ⅳ化合物。
式Ⅱ化合物为1-(1-((1，6-二氢吡啶-3-基)磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺，式Ⅱ化合物的合成路线及式Ⅰ化合物、式Ⅱ化合物的化学结构如下：
Figure BDA0003973199580000051
表1
名称 加入量
式Ⅰ化合物 2g
乙醇 50ml
硼氢化钠 1.3g
乙酸乙酯 50ml
如上述表1所示，式Ⅱ化合物的合成步骤为：将式Ⅰ化合物溶于乙醇和25ml纯化水中，控制温度为0～10℃，加入硼氢化钠，在20℃进行反应，搅拌48h；将反应后的反应液中的不溶物进行过滤，滤液旋蒸去除大部分乙醇，再加入乙酸乙酯和50ml纯化水，搅拌分层，将有机相旋干，得到淡黄色油状物，淡黄色油状物包括式Ⅱ化合物和混合物，混合物为式Ⅲ化合物和式Ⅳ化合物前体，将淡黄色油状物经过柱层析分离，柱层析的洗脱剂配制为：二氯甲烷：甲醇：氨水＝80:1:0.1，柱层析后收集、浓缩，得到50mg的式Ⅱ化合物，式Ⅱ化合物的收率为2.5％。
参照图1-2，式Ⅱ化合物的质谱数据为MS:[M-H]-:348.45，核磁共振氢谱数据为1HNMR(400MHz，DMSO-d6):δ7.46(dd，2H)，7.36-7.29(m，2H)，7.22(q，2H)，6.45(d，1H)，6.33(d，1H)，5.55(d，1H)，4.90(d，1H)，4.00(s，2H)，3.75(s，2H)，2.41(s，3H)。
式Ⅲ化合物为1-(5-(2-氟苯基)-1-((1，4，5，6-四氢吡啶-3-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺，式Ⅲ化合物的合成路线及式Ⅰ化合物、式Ⅲ化合物的化学结构如下：
Figure BDA0003973199580000061
表2
名称 加入量 浓度
式Ⅰ化合物 2g /
乙醇 50ml /
硼氢化钠 1.3g /
乙酸乙酯 50ml /
乙腈 20ml /
磷酸二氢钠溶液 5ml 20mg/ml
如上述表2所示，式Ⅲ化合物的合成步骤为：将式Ⅰ化合物溶于乙醇和25ml纯化水中，控制温度为0～10℃，加入硼氢化钠，在20℃进行反应，搅拌48h；将反应后的反应液中的不溶物进行过滤，滤液旋蒸去除大部分乙醇，再加入乙酸乙酯和50ml纯化水，搅拌分层，将有机相旋干，得到淡黄色油状物，淡黄色油状物为式Ⅱ化合物和混合物，混合物为式Ⅲ化合物和式Ⅳ化合物前体，将淡黄色油状物经过柱层析分离，柱层析的洗脱剂配制为：二氯甲烷：甲醇：氨水＝80:1:0.1，柱层析分离后收集、浓缩，得到150mg混合物，混合物即为式Ⅲ化合物和式Ⅳ化合物前体，将混合物溶于乙腈，加入磷酸二氢钠溶液，用0.1N盐酸调节溶液pH至4，搅拌2h，将反应液旋干，得到式Ⅲ化合物和式Ⅳ化合物，再经过柱层析分离，柱层析的洗脱剂配制为：二氯甲烷：甲醇：氨水＝80:1:0.1，柱层析分离后收集、浓缩，得到50mg的式Ⅲ化合物，式Ⅲ化合物的收率为2.5％。
参照图5-6，式Ⅲ化合物的质谱数据为MS:[M-H]-:346.41，核磁共振氢谱数据为1HNMR(400MHz，DMSO-d6):δ7.42(q，1H)，7.31(t，1H)，，7.25(s，1H)，7.19(t，3H)，6.43(d，1H)，6.27(d，1H)，3.63(s，2H)，2.97(s，2H)，2.35(s，3H)，1.90(s，2H)，1.58(s，2H)。
式Ⅳ化合物为5-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡啶-2-醇，式Ⅳ化合物的合成路线及式Ⅰ化合物、式Ⅳ化合物的化学结构如下：
Figure BDA0003973199580000071
表3
名称 加入量 浓度
式Ⅰ化合物 10g /
乙醇 250ml /
硼氢化钠 6.5g /
乙酸乙酯 250ml /
乙腈 100ml /
磷酸二氢钠溶液 23ml 20mg/ml
如上述表3所示，式Ⅳ化合物的合成步骤为：将式Ⅰ化合物溶于乙醇和125ml纯化水中，控制温度为0～10℃，加入硼氢化钠，在20℃进行反应，搅拌48h；将反应后的反应液中的不溶物进行过滤，滤液旋蒸去除大部分乙醇，再加入乙酸乙酯和250ml纯化水，搅拌分层，将有机相旋干，得到淡黄色油状物，淡黄色油状物为式Ⅱ化合物和混合物，混合物为式Ⅲ化合物和式Ⅳ化合物前体，将淡黄色油状物经过柱层析分离，柱层析的洗脱剂配制为：二氯甲烷：甲醇：氨水＝80:1:0.1，柱层析分离后收集、浓缩，得到2.3g混合物，混合物即为式Ⅲ化合物和式Ⅳ化合物前体，将混合物溶于乙腈，加入磷酸二氢钠溶液，用0.1N盐酸调节溶液pH至4，搅拌2h，得到式Ⅲ化合物和式Ⅳ化合物，放入制备板制备分离，得到40mg的式Ⅳ化合物，式Ⅳ化合物的收率为2％。
参照图5-6，式Ⅳ化合物的质谱数据为MS:[M+AcOH-H]-:348.45，核磁共振氢谱数据为1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ7.66(dd，1H)，7.48-7.39(m，1H)，7.34(d，1H)，7.28(td，1H)，7.23-7.15(m，3H)，6.40(dd，2H)，6.32(d，1H)，5.79(s，1H)，4.70(d，1H)，3.75(s，2H)，2.41(s，3H)，2.06-1.95(m，1H)，1.90-1.82(m，1H)，1.72-1.62(m，1H)，1.36-1.28(m，1H)。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.富马酸伏诺拉生杂质的合成方法，其特征在于，所述富马酸伏诺拉生杂质包括式Ⅱ化合物、式Ⅲ化合物、式Ⅳ化合物中的至少一种，
所述式Ⅱ化合物为1-(1-((1，6-二氢吡啶-3-基)磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺；
所述式Ⅲ化合物为1-(5-(2-氟苯基)-1-((1，4，5，6-四氢吡啶-3-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺；
所述式Ⅳ化合物为5-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡啶-2-醇。
2.根据权利要求1所述的富马酸伏诺拉生杂质的合成方法，其特征在于，所述式Ⅱ化合物的合成路线如下：
Figure FDA0003973199570000011
所述式Ⅱ化合物的合成步骤为：式Ⅰ化合物在有机溶剂中，经还原反应生成式Ⅱ化合物。
3.根据权利要求1所述的富马酸伏诺拉生杂质的合成方法，其特征在于，所述式Ⅲ化合物的合成路线如下：
Figure FDA0003973199570000012
所述式Ⅲ化合物的合成步骤为：式Ⅰ化合物在有机溶剂中，经还原反应生成式Ⅲ化合物。
4.根据权利要求1所述的富马酸伏诺拉生杂质的合成方法，其特征在于，所述式Ⅳ化合物的合成路线如下：
Figure FDA0003973199570000021
所述式Ⅳ化合物的合成步骤为：式Ⅰ化合物在有机溶剂中，依次经还原反应、酸作用水解生成式Ⅳ化合物。
5.根据权利要求2所述的富马酸伏诺拉生杂质的合成方法，其特征在于，在所述式Ⅱ化合物的合成步骤中，
有机溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、四氢呋喃中的至少一种，
还原反应中的还原剂包括硼氢化钠、氰基硼氢化钠、钯碳、四氢铝锂中的至少一种，还原剂和式Ⅰ化合物的摩尔比为1:0.1～1:1；
反应温度为10～50℃，反应时间为20～60h。
6.根据权利要求5所述的富马酸伏诺拉生杂质的合成方法，其特征在于，在所述式Ⅱ化合物的合成步骤中，
有机溶剂为乙醇，
还原剂为硼氢化钠，还原剂和式Ⅰ化合物的摩尔比为1:0.125；
反应温度为20℃，反应时间为48h。
7.根据权利要求3所述的富马酸伏诺拉生杂质的合成方法，其特征在于，在所述式Ⅲ化合物的合成步骤中，
有机溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、四氢呋喃中的至少一种，
还原反应中的还原剂包括硼氢化钠、氰基硼氢化钠、钯碳、四氢铝锂中的至少一种，还原剂和式Ⅰ化合物的摩尔比为1:0.1～1:1；
反应温度为10～50℃，反应时间为20～60h。
8.根据权利要求7所述的富马酸伏诺拉生杂质的合成方法，其特征在于，在所述式Ⅲ化合物的合成步骤中，
有机溶剂为乙醇，
还原剂为硼氢化钠，还原剂和式Ⅰ化合物的摩尔比为1:0.125；
反应温度为20℃，反应时间为48h。
9.根据权利要求4所述的富马酸伏诺拉生杂质的合成方法，其特征在于，在所述式Ⅳ化合物的合成步骤中，
有机溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、四氢呋喃中的至少一种，
还原反应中的还原剂包括硼氢化钠、氰基硼氢化钠、钯碳、四氢铝锂中的至少一种，还原剂和式Ⅰ化合物的摩尔比为1:0.1～1:1；
酸作用中的酸包括盐酸、乙酸、硫酸中的至少一种，加酸调节溶液pH值为3～6后水解生成式Ⅳ化合物；
反应温度为10～50℃，反应时间为20～60h。
10.根据权利要求9所述的富马酸伏诺拉生杂质的合成方法，其特征在于，在所述式Ⅳ化合物的合成步骤中，
有机溶剂为乙醇，
还原剂为硼氢化钠，还原剂和式Ⅰ化合物的摩尔比为1:0.125；
酸为盐酸，加酸调节溶液pH值为4后水解生成式Ⅳ化合物；
反应温度为20℃，反应时间为48h。
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