CN113214223A - 一种富马酸伏诺拉生杂质的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种富马酸伏诺拉生杂质的制备方法，选择由金属铁、铝或铬与1,3,5‑三(4‑羧基苯基)苯形成的金属‑有机骨架配位化合物作为催化剂，在缚酸剂的作用下，化合物II和碳酸二甲酯进行甲基化反应，得到中间产物，相对于甲基化反应过程中常用的分子筛和相转移催化剂而言，本发明提供的催化剂的选择性高，反应温度较低，中间产物收率和纯度高，收率达到97％以上，纯度达到95％；经过简单的过滤，即可与富马酸成盐，得到目标产物，目标产物的纯度和收率高，收率达到80％以上，纯度达到99％，后处理简单，适于工业化生产。

Description

一种富马酸伏诺拉生杂质的制备方法
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种富马酸伏诺拉生杂质1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-二甲基甲胺的制备方法。
背景技术
富马酸伏诺拉生片(Vonoprazan fumarate，TAK-438，Takecab)是武田制药公司(Takeda)研制的一种钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CAB)，于2014年12月首次在日本获批上市，用于治疗幽门螺杆菌感染、胃食管反流、消化性溃疡、十二指肠溃疡、食管炎、胃溃疡等胃酸相关性疾病(ARDs)。体外活性实验表明，该化合物抑制质子泵的能力是兰索拉唑的400倍，其相对于Na，K-ATPase的选择性在500倍以上。在培养的兔胃腺组织中，TAK-438比兰索拉唑显示出更高的富集率和更慢的清除率，这使其在体内拥有更强的效能和更持久的抑酸作用。
在武田制药公司申请的国际多中心临床试验(JXHL1200409、410)第一次补充资料药学专业审评意见中，明确了式I所示的化合物为化合物II转化成富马酸伏诺拉生过程中的副产物。
Figure BDA0002986275550000011
2019年12国家药监局批准关于富马酸伏诺拉生片的《进口药品注册证》(注册证号：国药准字J20201005)，批准该新药适用于治疗反流性食管炎。
富马酸伏诺拉生杂质对富马酸伏诺拉生的深入研究具有重要意义，国家药品监督管理局进口药品注册标准，标准号：JX20190049，明确式I所示的化合物为已知杂质，但是尚未有该杂质的制备方法报道。
发明内容
本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种式I所示的富马酸伏诺拉生杂质的制备方法。
本发明的技术方案如下：
式I所示的富马酸伏诺拉生杂质的制备方法，其特征在于，它包括以下步骤：
(1)化合物II与有机溶剂混合后，在催化剂和缚酸剂存在的条件下，与碳酸二甲酯在60～110℃进行甲基化反应制备化合物III；
其中，催化剂为金属铁、铝或铬与1,3,5-三(4-羧基苯基)苯形成的金属-有机骨架配位化合物；化合物II与催化剂的质量比为1:0.4～1.5；缚酸剂为碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯；
(2)待步骤(1)中反应结束后，降温过滤，将得到的滤液与富马酸在40～50℃进行成盐反应，得到化合物I；具体合成路线如下：
Figure BDA0002986275550000021
其中，化合物II即伏诺拉生，其化学名称为:1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺。化合物I为本发明提及的富马酸伏诺拉生杂质，其化学名称为：1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-二甲基甲胺富马酸盐。
本发明提及的催化剂为金属铁、铝或铬与1,3,5-三(4-羧基苯基)苯形成的金属-有机骨架配位化合物。其中，1,3,5-三(4-羧基苯基)苯合铁是由金属铁与1,3,5-三(4-羧基苯基)苯形成的金属-有机骨架配位化合物；1,3,5-三(4-羧基苯基)苯合铝是由金属铝与1,3,5-三(4-羧基苯基)苯形成的金属-有机骨架配位化合物；1,3,5-三(4-羧基苯基)苯合铬是由金属铬与1,3,5-三(4-羧基苯基)苯形成的金属-有机骨架配位化合物。
为了进一步的了解上述提及的催化剂，本发明还提供了上述催化剂的制备方法，它包括如下步骤：金属氯化物、1,3,5-三(4-羧基苯基)苯、二乙胺与溶剂N,N-二甲基甲酰胺混合均匀后，在140～180℃搅拌反应40～50小时，过滤，洗涤，即得。其中，金属氯化物为三氯化铁，氯化铝或三氯化铁铬；优选地，金属氯化物为氯化铝。
在制备催化剂的过程中，金属氯化物、1,3,5-三(4-羧基苯基)苯和二乙胺的摩尔比为1:0.9～1.2:1.3～1.8。在一种优选方案中，金属氯化物、1,3,5-三(4-羧基苯基)苯和二乙胺的摩尔比为1:1:1.5。
在制备催化剂时，反应温度为140～180℃，可以但不局限于140℃、145℃、150℃、155℃、160℃、165℃、170℃或180℃，为了获得更好的效果，反应温度为160℃。反应时间为40～50小时，可以但不局限于40小时、42小时、44小时、46小时、48小时或50小时。
由于碳酸二甲酯化学结构的特殊性，碳酸二甲酯作为原料在反应的过程中，可引入甲基进行甲基化反应，也可以引入甲氧羰基从而进行甲氧羰基化反应，因此，在具体的反应过程中，需要谨慎选择催化剂和缚酸剂，从而降低副产物的发生，提高目标产物的效率。针对这一问题，本发明在进行了大量的实验探究发现，对于原料化合物II而言，以碳酸二甲酯作为甲基化试剂，采用目前常用的催化剂，例如，分子筛和相转移催化剂，在制备中间产物化合物III时，对反应温度的要求更高，易产生副产物，从而导致目标产物化合物III的收率和纯度偏低，影响后续成盐反应时，化合物I(杂质)的收率和纯度。
而本发明采用的催化剂，在严格控制催化剂用量的条件下，选择性高，在缚酸剂的作用下，于较低的温度下即可催化化合物I与碳酸二甲酯进行甲基化反应，得到中间产物化合物III，收率和纯度高，副产物含量低。在步骤(1)中，化合物II与催化剂的质量比为1:0.4～1.5，可以但不局限于1:0.4、1:0.5、1:0.6、1:0.7、1:0.8、1:0.9、1:1.0、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4或1:1.5，为了使化合物III获得更好的收率和纯度，化合物II与催化剂的质量比优选为1:0.6～1.0，进一步优选地，化合物II与催化剂的质量比优选为1:0.6。
对于本发明选择的三种催化剂，分别为1,3,5-三(4-羧基苯基)苯合铁、1,3,5-三(4-羧基苯基)苯合铝或1,3,5-三(4-羧基苯基)苯合铬，其中，1,3,5-三(4-羧基苯基)苯合铝的催化效果更佳。
在步骤(1)中，化合物II与碳酸二甲酯的摩尔比为1:1.5～4.5，可以但不局限于1:1.5、1:1.8、1:2.0、1:2.5、1:3.0、1:3.5、1:4.0或1:4.5，为了获得更好的效果，化合物II与碳酸二甲酯的质量比为1:2.0～3.0。
在步骤(1)中，本发明选择的缚酸剂为碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，其中，碳酸钾的效果更佳。
在一种优选方案中，化合物II与缚酸剂的质量比为1:1.5～4.5，可以但不局限于1:1.5、1:1.8、1:2.0、1:2.5、1:3.0、1:3.5、1:4.0或1:4.5，为了获得更好的效果，化合物II与缚酸剂的质量比为1:2.0～3.0。
在步骤(1)中，选择本发明的催化剂，在甲基化反应制备中间产物化合物III时，反应温度一般为60～110℃。相对于现有技术中常用的分子筛催化剂而言，选择的反应温度较低。例如，NaY型分子筛，反应温度一般为120～130℃，当温度低于120℃时，反应难以进行，产物收率低，反应时间长。
在一种优选方案中，在步骤(1)中，甲基化反应的温度为80～90℃。
进一步地，反应时间为2～6小时，优选地，反应时间为3小时。
对于本发明而言，在步骤(1)中，有机溶剂为N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺或者N,N-二甲基乙酰胺；优选为N,N-二甲基乙酰胺。
在一种更优选方案中，在步骤(1)中，将化合物II溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸二甲酯作为甲基化试剂，1,3,5-三(4-羧基苯基)苯合铝作为催化剂，碳酸钾作为缚酸剂，在80～90℃的条件下进行甲基化反应，反应时间为3h，薄层色谱法判断甲基化反应终点。
在步骤(2)中，待成盐反应完成后，向反应液中加入析晶溶剂在20～30℃进行搅拌析晶，得到化合物I粗品；其中，析晶溶剂为乙酸乙酯、甲醇或者乙醇，优选地，析晶溶剂为乙酸乙酯。
在一种优选方案中，在步骤(2)中，将步骤(1)中得到的反应液降温至20～30℃，过滤除去催化剂和过量的缚酸剂，再向得到的滤液中加入富马酸成盐，滴加析晶溶剂(例如，乙酸乙酯)在20～30℃进行搅拌析晶，得到化合物I粗品。
进一步地，析晶溶剂与步骤(1)中有机溶剂的体积比为1:1。
对于本发明而言，在制备化合物I(杂质)时，还包括精制的步骤，具体如下：将化合物I粗品加入重结晶溶剂中进行重结晶，再降温，搅拌析晶，干燥后得到化合物I精品；其中，重结晶溶剂为甲醇与水的混合溶液。
在一种优选方案中，在重结晶时，重结晶的温度为60～70℃。
进一步地，重结晶时所选择的重结晶溶剂为甲醇与水的混合溶液，其中，甲醇与水的体积比为1:1。
进一步地，在重结晶时，可以对重结晶的溶剂的用量进行控制，例如，化合物II与重结晶溶剂的质量体积比为10～20g/mL，优选为15g/mL。
采用本发明的技术方案，优势如下:
本发明选择由金属铁、铝或铬与1,3,5-三(4-羧基苯基)苯形成的金属-有机骨架配位化合物作为催化剂，在缚酸剂的作用下，化合物II和碳酸二甲酯进行甲基化反应，得到中间产物，相对于甲基化反应过程中常用的分子筛和相转移催化剂而言，本发明提供的催化剂的选择性高，反应温度较低，中间产物收率和纯度高，收率达到97％以上，纯度达到95％；经过简单的过滤，即可与富马酸成盐，得到目标产物，目标产物的纯度和收率高，收率达到80％以上，纯度达到99％，后处理简单，适于工业化生产。
附图说明
图1是实施例1制备的富马酸伏诺拉生杂质的1H NMR图；
图2是实施例1制备的富马酸伏诺拉生杂质的质谱图；
图3是实施例1制备的富马酸伏诺拉生杂质的HPLC图；
图4是实施例2制备的富马酸伏诺拉生杂质的HPLC图：
图5是实施例3制备的富马酸伏诺拉生杂质的HPLC图；
图6是对比例1制备的富马酸伏诺拉生杂质的HPLC图；
图7是对比例2制备的富马酸伏诺拉生杂质的HPLC图；
图8是对比例3制备的富马酸伏诺拉生杂质的HPLC图。
具体实施方式
通过以下实施例并结合附图对本发明的制备方法作进一步的说明，但这些实施例不对本发明构成任何限制。
实施例1：
(1)催化剂1,3,5-三(4-羧基苯基)苯合铝的制备：
向500mL高压釜中，加入三氯化铝(3.29g，0.025mol)、1,3,5-三(4-羧基苯基)苯(10.81g，0.025mol)、二乙胺(2.71g，0.037mol)和N,N-二甲基甲酰胺200mL，待混合均匀后升温至160℃反应48h，自然冷却降温至20～30℃，过滤，滤饼用乙醇浸泡洗涤三次，每次100mL，在20～30℃的条件下风干，得到淡黄色固体9.40g，收率66.67％。
(2)中间产物化合物III的制备：
向250mL反应瓶中，加入化合物II(10.00g，28.95mmol)，N,N-二甲基乙酰胺80.0mL，搅拌溶解，再加入碳酸二甲酯(5.22g，57.95mmol)，步骤(1)中制备的催化剂1,3,5-三(4-羧基苯基)苯合铝6.02g，碳酸钾(11.98g，86.81mmol)，搅拌均匀后升温至80～90℃，搅拌反应3h。TLC监控化合物II转化完全。取样浓缩得到中间产物化合物III，收率为98.60％，纯度为96.72％。
(3)目标产物化合物I，即1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-二甲基甲胺富马酸盐的制备：
将步骤(2)中得到的反应液降温至20～30℃，过滤，滤液转入250mL反应瓶，升温至40～50℃，向反应瓶中加入富马酸(6.72g，57.90mmol)，40～50℃反应0.5h，再加入乙酸乙酯80.0mL，降温至20～30℃，搅拌析晶1h，抽滤，得到化合物I粗品。向250mL反应瓶中，加入上述化合物I粗品，甲醇75.0mL，纯化水75.0mL，磁力搅拌，再加热至60～70℃，使固体基本溶解，然后降温至20～30℃，搅拌析晶1h，抽滤，所得固体在50℃，-0.09MPa的条件下真空干燥，得到11.82g化合物I精品，收率为85.86％，纯度为99.74％，见附图3。相关结构确证数据如下：1HNMR(500MHZ,DMSO)δ9.8426(2H,brs),δ8.8899-8.9024(1H,dd),δ8.5957,8.6001(1H,d),δ7.8963-7.9204(1H,m),δ7.7084,7.7113(1H,d),δ7.6185-7.6440(1H,dd),δ7.5122-7.5468(1H,m),δ7.2237-7.2577(2H,m),δ7.1524-7.1851(1H,m),δ6.5866(2H,s),δ6.4672,6.4705(1H,d),δ3.7295(2H,s),δ2.4034(6H,s)，见附图1。MS(M/Z):360.13505([M-C4H4O4+H]+峰)，见附图2。
实施例2:
(1)催化剂1,3,5-三(4-羧基苯基)苯合铁的制备：
向500mL高压釜中，加入三氯化铁(4.86g，0.030mol)、1,3,5-三(4-羧基苯基)苯(13.14g，0.030mol)、二乙胺(3.29g，0.045mol)和N,N-二甲基甲酰胺300mL，待混合均匀后升温至150℃反应50h，自然冷却降温至20～30℃，过滤，滤饼用乙醇浸泡洗涤三次，每次100mL，在20～30℃的条件下风干，得到黄色固体12.62g，收率70.11％。
(2)中间产物化合物III的制备：
向100mL反应瓶中，加入化合物II(8.00g，23.16mmol)，N,N-二甲基乙酰胺64.0mL，搅拌溶解，再加入碳酸二甲酯(6.26g，69.50mmol)，步骤(1)中制备的催化剂1,3,5-三(4-羧基苯基)苯合铁8.00g，碳酸钾(9.59g，69.49mmol)，搅拌均匀后升温至80～90℃，搅拌反应3h。TLC监控化合物II转化完全。取样浓缩得到中间产物化合物III，收率为97.40％，纯度为95.80％。
(3)目标产物化合物I，即1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-二甲基甲胺富马酸盐的制备：
将步骤(2)中得到的反应液降温至20～30℃，过滤，滤液转入250mL反应瓶，升温至40～50℃，向反应瓶中加入富马酸(10.75g，92.62mmol)，40～50℃反应0.5h，再加入乙酸乙酯64.0mL，降温至20～30℃，搅拌析晶1h，抽滤，得到化合物I粗品。向250mL反应瓶中，加入上述化合物I粗品，甲醇60.0mL，纯化水60.0mL，磁力搅拌，再加热至60～70℃，使固体基本溶解，然后降温至20～30℃，搅拌析晶1h，抽滤，所得固体在50℃，-0.09MPa的条件下真空干燥，得到9.14g化合物I精品，收率为82.99％，纯度为99.72％，见附图4。
实施例3:
(1)催化剂1,3,5-三(4-羧基苯基)苯合铬的制备：
向500mL高压釜中，加入三氯化铬(3.60g，0.023mol)、1,3,5-三(4-羧基苯基)苯(9.97g，0.023mol)、二乙胺(2.50g，0.034mol)和N,N-二甲基甲酰胺220mL，待混合均匀后升温至160℃反应45h，自然冷却降温至20～30℃，过滤，滤饼用乙醇浸泡洗涤三次，每次100mL，在20～30℃的条件下风干，得到淡黄色固体8.42g，收率62.05％。
(2)中间产物化合物III的制备：
向100mL反应瓶中，加入化合物II(8.00g，23.16mmol)，N,N-二甲基乙酰胺64.0mL，搅拌溶解，再加入碳酸二甲酯(4.17g，46.30mmol)，步骤(1)中制备的催化剂1,3,5-三(4-羧基苯基)苯合铬6.40g，碳酸钾(6.39g，46.30mmol)，搅拌均匀后升温至80～90℃，搅拌反应3h。TLC监控化合物II转化完全。取样浓缩得到中间产物化合物III，收率为98.40％，纯度为95.20％。
(3)目标产物化合物I，即1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-二甲基甲胺富马酸盐的制备
将步骤(2)中得到的反应液降温至20～30℃，过滤，滤液转入250mL反应瓶，升温至40～50℃，向反应瓶中加入富马酸(5.38g，46.35mmol)，40～50℃反应0.5h，再加入甲醇64.0mL，降温至20～30℃，搅拌析晶1h，抽滤，得到化合物I粗品。向250mL反应瓶中，加入上述化合物I粗品，甲醇60.0mL，纯化水60.0mL，磁力搅拌，再加热至60～70℃，使固体基本溶解，然后降温至20～30℃，搅拌析晶1h，抽滤，所得固体在50℃，-0.09MPa的条件下真空干燥，得到9.30g化合物I，收率为84.44％，纯度为99.74％，见附图5。
对比例1
(1)中间产物化合物III的制备：
向250mL反应瓶中，加入化合物II 10.00g(28.95mmol，1.0eq)，N,N-二甲基乙酰胺80.0mL，搅拌溶解，再加入碳酸二甲酯5.22g(57.95mmol，2.0eq)，NaY型分子筛8.00g，碳酸钾11.98g(86.81mmol，3.0eq)。升温到120～130℃，搅拌反应3h。TLC监控化合物II转化完全，取样浓缩得到中间产物化合物III，收率为96.20％(折算)，纯度为74.26％。
(2)目标产物化合物I，即1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-二甲基甲胺富马酸盐的制备：
将步骤(1)中得到的反应液降温至20～30℃，过滤，滤液转入250mL反应瓶，升温至40～50℃，向反应瓶中加入富马酸6.72g(57.90mmol，2.0eq)，40～50℃反应0.5h，再加入乙酸乙酯80.0mL，降温至20～30℃，搅拌析晶1h，抽滤，得到化合物I粗品。向250mL反应瓶中，加入上述化合物I粗品，甲醇75.0mL，纯化水75.0mL，磁力搅拌，再加热至60～70℃，使固体基本溶解，然后降温至20～30℃，搅拌析晶1h，抽滤，所得固体在50℃，-0.09MPa的条件下真空干燥，得到9.06g化合物I精品，收率为65.81％，纯度为86.90％，见附图6。
对比例2
(1)中间产物化合物III的制备：
向250mL反应瓶中，加入化合物II(10.00g，28.95mmol)，N,N-二甲基乙酰胺80.0mL，搅拌溶解，再加入碳酸二甲酯(5.22g，57.95mmol)，实施例1步骤(1)中制备的1,3,5-三(4-羧基苯基)苯合铝3.00g，碳酸钾(11.98g，86.81mmol)，搅拌均匀后升温至80～90℃，搅拌反应3h。TLC监控化合物II转化完全。取样浓缩得到中间产物化合物III，收率为94.70％(折算)，纯度为88.06％。
(2)目标产物化合物I，即1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-二甲基甲胺富马酸盐的制备：
将步骤(1)中得到的反应液降温至20～30℃，过滤，滤液转入250mL反应瓶，升温至40～50℃，向反应瓶中加入富马酸(6.72g，57.90mmol)，40～50℃反应0.5h，再加入乙酸乙酯80.0mL，降温至20～30℃，搅拌析晶1h，抽滤，得到化合物I粗品。向250mL反应瓶中，加入上述化合物I粗品，甲醇75.0mL，纯化水75.0mL，磁力搅拌，再加热至60～70℃，使固体基本溶解，然后降温至20～30℃，搅拌析晶1h，抽滤，所得固体在50℃，-0.09MPa的条件下真空干燥，得到11.22g化合物I精品，收率为81.50％，纯度为92.53％，见附图7。
对比例3
(1)中间产物化合物III的制备：
向250mL反应瓶中，加入化合物II(10.00g，28.95mmol)，N,N-二甲基乙酰胺80.0mL，搅拌溶解，再加入碳酸二甲酯(5.22g，57.95mmol)，实施例1步骤(1)中制备的1,3,5-三(4-羧基苯基)苯合铝6.00g，碳酸钾(11.98g，86.81mmol)，搅拌均匀后升温至120～130℃，搅拌反应3h。TLC监控化合物II转化完全。取样浓缩得到中间产物化合物III，收率为95.80％(折算)，纯度为86.14％。
(2)目标产物化合物I，即1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-二甲基甲胺富马酸盐的制备：
将步骤(1)中得到的反应液降温至20～30℃，过滤，滤液转入250mL反应瓶，升温至40～50℃，向反应瓶中加入富马酸(6.72g，57.90mmol)，40～50℃反应0.5h，再加入乙酸乙酯80.0mL，降温至20～30℃，搅拌析晶1h，抽滤，得到化合物I粗品。向250mL反应瓶中，加入上述化合物I粗品，甲醇75.0mL，纯化水75.0mL，磁力搅拌，再加热至60～70℃，使固体基本溶解，然后降温至20～30℃，搅拌析晶1h，抽滤，所得固体在50℃，-0.09MPa的条件下真空干燥，得到10.82g化合物I精品，收率为78.60％，纯度为92.31％，见附图8。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可能对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (10)

1.一种富马酸伏诺拉生杂质的制备方法，其特征在于，它包括以下步骤：
(1)化合物II与有机溶剂混合后，在催化剂和缚酸剂存在的条件下，与碳酸二甲酯在60～110℃进行甲基化反应制备化合物III；
所述催化剂为金属铁、铝或铬与1,3,5-三(4-羧基苯基)苯形成的金属-有机骨架配位化合物；所述化合物II与催化剂的质量比为1:0.4～1.5；所述缚酸剂为碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯；
(2)待步骤(1)中反应结束后，降温过滤，将得到的滤液与富马酸在40～50℃进行成盐反应，得到化合物I；具体合成路线如下：
Figure FDA0002986275540000011
2.根据权利要求1所述的富马酸伏诺拉生杂质的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述催化剂的制备方法如下：金属氯化物、1,3,5-三(4-羧基苯基)苯、二乙胺与溶剂N,N-二甲基甲酰胺混合均匀后，在140～180℃的条件下反应40～50小时，过滤，洗涤，即得；其中，所述金属氯化物为三氯化铁，氯化铝或三氯化铁铬；所述金属氯化物、1,3,5-三(4-羧基苯基)苯和二乙胺的摩尔比为1:0.9～1.2:1.3～1.8。
3.根据权利要求2所述的富马酸伏诺拉生杂质的制备方法，其特征在于，反应温度为160℃；所述金属氯化物、1,3,5-三(4-羧基苯基)苯和二乙胺的摩尔比为1:1:1.5。
4.根据权利要求2所述的富马酸伏诺拉生杂质的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，化合物II与催化剂的质量比为1:0.6～1.0，优选为1:0.6；化合物II与碳酸二甲酯的摩尔比为1:1.5～4.5，优选为1:2.0～3.0。
5.根据权利要求2所述的富马酸伏诺拉生杂质的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，化合物II与缚酸剂的质量比为1:1.5～4.5；优选地，化合物II与缚酸剂的质量比为1:2.0～3.0。
6.根据权利要求2所述的富马酸伏诺拉生杂质的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，甲基化反应时，反应温度为80～90℃；反应时间为2～6小时，优选地，反应时间为3小时。
7.根据权利要求1所述的富马酸伏诺拉生杂质的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，有机溶剂为N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺或者N,N-二甲基乙酰胺；优选为N,N-二甲基乙酰胺。
8.根据权利要求1所述的富马酸伏诺拉生杂质的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，待成盐反应完成后，向反应液中加入析晶溶剂在20～30℃进行搅拌析晶，得到化合物I粗品；所述析晶溶剂为乙酸乙酯、甲醇或者乙醇，优选地，析晶溶剂为乙酸乙酯。
9.根据权利要求8所述的富马酸伏诺拉生杂质的制备方法，其特征在于，将化合物I粗品加入重结晶溶剂中进行重结晶，再降温，搅拌析晶，干燥后得到化合物I精品；所述重结晶溶剂为甲醇与水的混合溶液。
10.根据权利要求9所述的富马酸伏诺拉生杂质的制备方法，其特征在于，重结晶时：重结晶温度为60～70℃；所述重结晶溶剂中甲醇与水的体积比为1:1；化合物II与重结晶溶剂的质量体积比为10～20g/mL，优选为15g/mL。
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