CN109912552B - 一种布格呋喃及其中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一条适合于工业化生产布格呋喃原料药的制备工艺路线，经加成、环合、脱水、羰基还原、成桥环共五步反应制备得到布格呋喃。经本发明路线制备得到的布格呋喃粗品总收率可达到31.4％，经过重结晶纯化后获得的精制品经HPLC测定具有99.97％的纯度，符合新药研发的原料药质量要求，也可作为布格呋喃的药学研究的标准品。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种布格呋喃及其中间体的制备方法。
背景技术
布格呋喃是从名贵中药材沉香中分离得到的天然活性成分α-沉香呋喃的结构改造产物，具有抗焦虑、抗抑郁和缓解睡眠障碍等功效，该化合物由中国医学科学院药物研究所的研究人员首次制备得到，按照国家一类新药申报临床研究，已获得主要国家专利授权(中国专利号ZL98122447.4，ZL00108339.2；美国专利号US6486201B1，欧洲专利号EP1132383B1，日本专利号JP特许第4321967号)。本发明申请人已获得上述布格呋喃专利权利和临床研究批件转让(药物临床试验批件号：2014L00180，2014L0018)，目前正在进行布格呋喃应用于广泛性焦虑障碍适应症的临床II期研究。
布格呋喃属于全新结构的化合物，需经多步合成反应制备。研究人员一直致力于改进其制备方法以适于工业化生产。已报道的合成路线如下：
路线1：刘倩等(《中国药物化学杂志》，第13卷，第3期，第125-130页)以左旋香芹酮为原料，经环内双键还原、Robinson环合、脱水、丁基取代、环外双键环氧化、环氧基还原成羟基、再环合共七步反应制得布格呋喃。但是，该制备工艺第五步的环外双键环氧化过程中，容易出现末端甲基脱除的副产物，难以彻底除去，导致最终产物中出现桥环上少一个甲基的副产物，该副产物与布格呋喃的性质极为近似，给布格呋喃的分离纯化带来困难。而且，该合成路线中，第二步加成-环合反应必须使用原料α-丁烯酮，该物质属于剧毒品，受到严格管控，难以大规模应用。
路线2：尹大力等(《中国药物化学杂志》，第13卷，第4期，第187-193页)以左旋二氢香芹酮为原料，经环外双键水合、与α-丁烯酮进行加成-环合、脱水、丁基取代、羰基还原、再环合共六步反应制得布格呋喃。但是，在该合成路线中同样无法避免使用剧毒品α-丁烯酮。
另外，该合成路线也存在副产物较多的缺陷。李春等(《中国化学快报》，第14卷，第9期，第881-882页)研究发现，该路线中的第三步脱水反应除获得目标中间体化合物5以外，还会得到环合副产物6，两者结构可以互相转化，在第四步丁基取代反应时，除生成目标中间体7以外，还会得到双丁基化杂质8。对此，吴向宏等(《化学研究》，第16卷，第4期，第10-12页)尝试优化丁基化过程中的碱性条件和丁基化剂的用量，但是，最优方案的目标中间体7的收率仅69.8％，仍含有15％的双丁基化合物杂质8。
本发明申请人经研究发现，在该合成路线中，第四步丁基取代反应后，双丁基杂质化合物8与目标中间体7的性质非常接近，难以分离，导致第五步羰基还原反应后生成的是油状物，质量控制难度大，且后续副产物增多，需要多次进行柱层析方法进行纯化，难以实现规模化生产。对此，本发明申请人尝试通过工艺路线优化从而控制该合成路线中后续副产物的含量(中国专利申请号：CN201710369327；PCT专利申请号PCT/CN2018/083526)。
综上，出于进一步提高布格呋喃原料药的质量和成本控制的目的，有必要突破已有合成方法的桎梏，重新设计合成路线，规避不易获得的反应原料，完善每一步反应的质量控制条件，特别是，为工业化大生产提供可实施的路线，为临床应用提供足量的高纯度原料药。
发明内容
本发明的目的是提供一种适合于工业化规模制备布格呋喃的方法，为医疗应用提供高纯度的布格呋喃原料药。
具体来说，本发明提供了一种布格呋喃及其中间体的制备方法，包括如下步骤：
其中，步骤a为加成反应，步骤b为环合反应，步骤c为脱水反应，步骤d为羰基还原反应，步骤e为成桥环反应。具体而言，以I-1为原料，与1-辛烯-3-酮经步骤a环合反应生成I-2，中间体I-2在碱性条件下发生步骤b的Robinson环合反应制备得到I-3，中间体I-3在碱性条件下发生步骤c脱水反应得到I-4，中间体I-4经步骤d后环外羰基被还原为羟基得到I-5，中间体I-5经步骤e成桥环反应获得目标产物布格呋喃。
在一些实施例中，本发明制备方法的起始原料I-1可参照文献方法(《中国药物化学杂志》，第13卷，第4期，第187-193页)，以左旋二氢香芹酮为原料，在酸性条件下，经环外双键水合反应制备。
在一些实施例中，所述环外双键水合反应中加入浓硫酸，反应在低温条件下进行。
在一些实施例中，中间体I-2由中间体I-1与1-辛烯-3-酮经加成反应制备。
在一些实施例中，所述加成反应进行前，以(S)-苯乙胺与I-1先发生缩合反应，再加入1-辛烯-3-酮，反应结束后，加入醋酸从而脱除(S)-苯乙胺。
在一些实施例中，所述加成反应结束后，可不经分离直接进行下一步反应。
在一些实施例中，中间体I-3由中间体I-2在碱性条件下发生Robinson环合反应制备。
在一些实施例中，所述Robinson环合反应在强碱条件下进行，所述的强碱包括但不限于氢氧化钠，氢氧化钾等。
在一些实施例中，所述Robinson环合反应在低温条件下进行，所述的低温条件为低于0℃，优选-20℃～-10℃。
在一些实施例中，中间体I-4由中间体I-3在碱性条件下发生脱水反应制备。
在一些实施例中，该脱水反应在强碱条件下进行，所述的强碱包括但不限于氢氧化钠，氢氧化钾等。
在一些实施例中，该脱水反应使用的溶剂为低分子量的醇溶剂，包括但不限于甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等。
在一些实施例中，该脱水反应在高温条件下进行，所述的高温条件为使溶剂达到回流的温度。
在一些实施例中，所述脱水反应结束后，可不经分离直接进行下一步反应。
在一些实施例中，中间体I-5由中间体I-4经羰基还原反应制备。
在一些实施例中，所述的羰基还原反应使用的还原试剂是硼氢化钠。
在一些实施例中，所述的羰基还原反应后，采用乙酸乙酯和正庚烷的混合溶液对产物I-5进行后处理。
在一些实施例中，所述的乙酸乙酯和正庚烷的混合溶液的混合比例为乙酸乙酯：正庚烷＝1:3～1:5。
在一些实施例中，布格呋喃粗品由中间体I-5经成桥环反应制备。
在一些实施例中，所述的步骤e的成桥环反应在酸性条件下进行，使用的酸包括但不限于盐酸，对甲苯磺酸，三氯化铁，磷酸，氢氟酸或硅胶等。
本发明还提供了一种纯化布格呋喃粗品的方法，即使用醇溶剂进行重结晶。
在一些实施例中，所述重结晶使用的醇溶剂选自甲醇，乙醇，正丁醇等。
在一些实施例中，所述重结晶在低温条件下进行，所述的低温条件为低于0℃，优选-20℃～-10℃。
在一些实施例中，所述重结晶可以根据需要进行一次或两次以上。
本发明还提供了一种布格呋喃合成中间体I-2的制备方法，具体包括如下步骤：
其中，步骤a为加成反应；优选的，所述步骤a的加成反应进行前，以(S)-苯乙胺与起始原料I-1先发生缩合反应，在加成反应结束后，加入醋酸脱除(S)-苯乙胺。
本发明还提供了一种布格呋喃合成中间体I-3的制备方法，具体包括如下步骤：
其中，步骤b为Robinson环合反应；优选的，该反应在强碱条件下进行，所述的强碱包括但不限于氢氧化钠、氢氧化钾；更优选的，该Robinson环合反应在低温条件下进行，所述的低温条件为低于0℃，优选-20℃～-10℃。
本发明还提供了一种中间体I-2及其在制备布格呋喃中的应用，I-2的结构如下式所示：
本发明还提供了一种中间体I-3及其在制备布格呋喃中的应用，I-3的结构如下式所示：
附图说明
图1中间体I-2的1H-NMR图谱
图2中间体I-3的1H-NMR图谱
图3布格呋喃精制品的液相色谱图
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。以下实施例用于理解本发明的方法和核心思想，对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，进行任何可能的变化或替换，均属于本发明的保护范围。除非特别说明，本发明中所用原料和试剂均为化学纯及以上纯度。
实施例1中间体I-1的合成
将水加入四口反应瓶中，搅拌状态下缓慢加入浓硫酸40.30g，降温到20～25℃；加入左旋二氢香芹酮25.00g，继续搅拌，保温20～24h。TLC监测至反应结束，加入正己烷萃取(13.4g，2次)，分出正己烷层；水层用二氯甲烷萃取(40.8g，3次)，静置分层，合并二氯甲烷层，二氯甲烷层用水洗至中性，使用旋转蒸发仪浓缩得淡黄色液体19.27g，收率68.7％。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ2.55～2.51(m,1H),2.39～2.32(m,1H),2.19～2.11(m,1H),2.03～1.98(m,1H),1.78～1.70(m,1H),1.59～1.49(m,1H),1.36～1.24(m,2H),1.22(s,3H),1.21(s,3H),1.03～1.02(d,J＝6.47Hz,3H)，Mass:M-17＝153.2。
实施例2中间体I-2的合成
方法i：将300g中间体I-1加入四口反应瓶中，加入四氢呋喃1.8L，搅拌状态下加入1-辛烯-3-酮222.54g，氮气保护，加热至60～80℃，保温搅拌12～36h，降温至20～25℃。TLC监测至反应结束，加入水850mL，并加入叔丁基甲基醚萃取(450g，2次)，合并有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩得黄棕色粘稠油状物直接用于下一步反应。
方法ii：将300g中间体I-1加入四口反应瓶中，加入环己烷1.8L，搅拌状态下加入(S)-苯乙胺213.52g，催化量的对甲苯磺酸一水合物，氮气保护，加热回流12～36h。降温，减压蒸除环己烷。残余物转移至四颈瓶，加入四氢呋喃1.8L，搅拌状态下加入1-辛烯-3-酮222.54g，氮气保护，加热至60～80℃，保温搅拌12～36h，降温至20～25℃，加入15％的醋酸溶液，保温1h反应结束。加入叔丁基甲基醚萃取(450g，2次)，合并有机层，依次用7％碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤至pH>7，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩得黄棕色粘稠油状物直接用于下一步反应。
中间体I-2可任选通过方法i或方法ii制备，两种方法收率接近，方法ii获得的产物的光学纯度更好。取方法i或方法ii的少量产物，柱层析纯化，进行结构鉴定。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ2.44～2.32(m,5H),2.19～2.08(m,2H),1.92～1.88(m,1H),1.82～1.68(m,3H),1.60～1.48(m,4H),1.33～1.24(m,4H),1.22(s,3H),1.21(s,3H),0.98(s,3H),0.90～0.87(t,J＝6.94Hz,3H)；Mass:M+23＝319.2。
实施例3中间体I-3的合成
将640g甲醇加入四口反应瓶中，加入200g中间体I-2，氮气保护，-20℃～-10℃条件下缓慢滴加2.24N的氢氧化钠的甲醇溶液(约300mL)，保温搅拌20～60min。通过TLC监测反应终点，待反应基本完全后，保持低温条件，滴加1N HCl至pH＝6～7，以二氯甲烷萃取(600g，3次)，合并有机层，饱和氯化钠清洗，干燥，减压浓缩得固体。加入石油醚350～450g，机械搅拌打浆，过夜，过滤，滤饼烘干，为米白色固体。实施例2-3两步合并收率约为56.6％。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ2.66(m,2H),2.32～2.27(m,1H),2.07～1.98(m,1H),1.86～1.75(m,3H),1.67～1.54(m,3H),1.42～1.25(m,7H),1.24(s,3H),1.16(s,3H),1.11(s,3H),1.09～1.01(m,1H),0.91～0.88(t,J＝7.09Hz,3H)。Mass:M+23＝319.2；m.p.121～122℃。
实施例4中间体I-4的合成
将466g甲醇加入四口反应瓶中，搅拌条件下加入116g中间体I-3，搅拌至全溶，加入氢氧化钠63.02g，氮气保护，加热至60℃～75℃，回流反应过夜。TLC监测至反应结束。降温至30～40℃，滴加1N HCl使得溶液pH＝6～7。二氯甲烷萃取(500g，2次)，饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，干燥，减压浓缩得淡黄色液体，直接用于下一步反应。取少量产物，柱层析纯化，进行结构鉴定。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ2.70～2.53(m,2H),2.45～2.36(m,3H),2.26～2.19(1H),1.96～1.86(m,2H),1.83～1.74(m,1H),1.67～1.57(m,2H),1.52～1.41(m,2H),1.34～1.27(m,3H),1.25(s,3H),1.24(s,1H),1.22(s,3H),1.19(s,3H),0.91～0.88(t,J＝6.87Hz,3H)；Mass:M+1＝279.2。
实施例5中间体I-5的合成
将1080g甲醇加入四口反应瓶，搅拌下加入115g I-4。降温至-5℃～5℃，分批加入硼氢化钠，共加入40～50g，保温16～24h。TLC监测至原料点消失。在冰水浴下，滴入丙酮40g，淬灭反应。硅藻土过滤，滤饼用甲醇洗涤，合并滤液，滤液减压浓缩，加入适量甲基叔丁基醚搅拌打浆，过滤，滤液用饱和氯化钠溶液洗至中性，干燥，减压浓缩得白色固体粗品。加入乙酸乙酯118mL和正庚烷混合溶液，乙酸乙酯：正庚烷＝1:3～1:5，加热回流，降温，过滤，滤液减压浓缩得白色固体104.5g。实施例4-5两步反应合并收率81.6％。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ4.13～4.09(q,J＝6.04Hz,1H),2.60～2.55(dd,J1＝4.83Hz,J2＝4.83Hz,1H),2.17～2.10(m,3H),1.90～1.82(m,1H),1.79～1.61(m,3H),1.54～1.48(m,2H),1.45～1.27(m,7H),1.24(s,3H),1.20(s,3H),1.15(s,3H),0.94～0.91(t,J＝6.85Hz,3H)；m.p.82～84℃。
实施例6布格呋喃的合成
将1440g甲醇加入四口反应瓶中，搅拌下加入97g化合物I-5，降温至5℃～10℃，加入催化量对甲苯磺酸一水合物。继续搅拌，保温反应4～8h。TLC监测反应。加入1000g水和1820g二氯甲烷，搅拌，静置分液，水层以二氯甲烷萃取(500g，2次)，合并有机相；用饱和氯化钠洗至中性，干燥，减压浓缩，放入-20℃冰箱后成固体90g。反应粗品收率为99.2％。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ5.59(s,1H),2.24～2.20(dd,J1＝4.72Hz,J2＝4.72Hz,1H),2.02～1.93(m,5H),1.78～1.63(m,5H),1.41～1.31(m,7H),1.24(s,3H),1.21～1.18(m,1H),1.07～1.03(dd,J1＝4.12Hz,J2＝4.41Hz,1H),0.93～0.89(t,J＝7.85Hz,6H)。
实施例7布格呋喃粗品重结晶
在单口瓶中加入95％乙醇135g，加入布格呋喃粗品90.00g，在-10～-20℃冷冻条件下搅拌至完全溶解，保温16～18h，过滤，滤饼用-10～-20℃的95％乙醇淋洗，得白色固体63g，经HPLC检测最大单杂0.12％，总杂0.4％；重复上述步骤进行二次重结晶，得白色固体36.5g，最大单杂0.008％，总杂0.024％。第一次重结晶收率70.0％，第二次重结晶收率57.9％；两次重结晶总收率40.5％。
本发明的有益效果
本发明提供了一条适合于工业化生产布格呋喃原料药的制备工艺路线，对已有工艺进行了卓有成效的重新设计，经加成、环合、脱水、羰基还原、成桥环共五步反应制备得到布格呋喃。在加成—环合步骤中，使用无毒且易得的香料原料1-辛烯-3-酮替换剧毒品丁烯酮，省略了已有工艺中的丁基取代步骤，避免产生双丁基杂质化合物，经羰基还原反应后，可获得更高纯度的中间体I-5，且I-5为固体，与原路线中由于杂质难以分离因而呈现油状物的性状相比，杂质明显减少，中间体质量可控性显著改善。经本发明路线制备得到的布格呋喃粗品总收率可达到31.4％，显著高于已有工艺。由本发明方法获得的布格呋喃原料药，经过重结晶纯化后，经HPLC测定具有99.976％的纯度，符合新药研发的原料药质量要求，也可作为布格呋喃的药学研究的标准品。
Claims (4)
1.一种布格呋喃的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
其中，步骤a为加成反应，步骤b为环合反应，步骤c为脱水反应，步骤d为还原反应，步骤e为环合反应；
所述步骤a的加成反应进行前，以(S)-苯乙胺与起始原料I-1先发生缩合反应，在加成反应结束后，加入醋酸脱除(S)苯乙胺；
所述制备方法具体包括如下步骤：
步骤1：将300g中间体I-1加入四口反应瓶中，加入环己烷1.8L，搅拌状态下加入(S)-苯乙胺213.52g，催化量的对甲苯磺酸一水合物，氮气保护，加热回流12～36h，降温，减压蒸除环己烷，残余物转移至四颈瓶，加入四氢呋喃1.8L，搅拌状态下加入1-辛烯-3-酮222.54g，氮气保护，加热至60～80℃，保温搅拌12～36h，降温至20～25℃，加入15％的醋酸溶液，保温1h反应结束，加入叔丁基甲基醚萃取，合并有机层，依次用7％碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤至pH>7，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得黄棕色粘稠油状物I-2；
步骤2：将640g甲醇加入四口反应瓶中，加入200g中间体I-2，氮气保护，-20℃～-10℃条件下缓慢滴加2.24N的氢氧化钠的甲醇溶液，保温搅拌20～60min；通过TLC监测反应终点，待反应基本完全后，保持低温条件，滴加1N HCl至pH＝6～7，以二氯甲烷萃取，合并有机层，饱和氯化钠清洗，干燥，减压浓缩得固体；加入石油醚350～450g，机械搅拌打浆，过夜，过滤，滤饼烘干，为米白色固体I-3；
步骤3：将466g甲醇加入四口反应瓶中，搅拌条件下加入116g中间体I-3，搅拌至全溶，加入氢氧化钠63.02g，氮气保护，加热至60℃～75℃，回流反应过夜；TLC监测至反应结束，降温至30～40℃，滴加1N HCl使得溶液pH＝6～7，二氯甲烷萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，干燥，减压浓缩得淡黄色液体I-4；
步骤4：将1080g甲醇加入四口反应瓶，搅拌下加入115gI-4，降温至-5℃～5℃，分批加入硼氢化钠，共加入40～50g，保温16～24h；TLC监测至原料点消失，在冰水浴下，滴入丙酮40g，淬灭反应，硅藻土过滤，滤饼用甲醇洗涤，合并滤液，滤液减压浓缩，加入适量甲基叔丁基醚搅拌打浆，过滤，滤液用饱和氯化钠溶液洗至中性，干燥，减压浓缩得白色固体粗品，加入乙酸乙酯118mL和正庚烷混合溶液，乙酸乙酯：正庚烷＝1:3～1:5，加热回流，降温，过滤，滤液减压浓缩得白色固体I-5，104.5g；
步骤5：将1440g甲醇加入四口反应瓶中，搅拌下加入97g化合物I-5，降温至5℃～10℃，加入催化量对甲苯磺酸一水合物，继续搅拌，保温反应4～8h；TLC监测反应，加入1000g水和1820g二氯甲烷，搅拌，静置分液，水层以二氯甲烷萃取，合并有机相；用饱和氯化钠洗至中性，干燥，减压浓缩，放入-20℃冰箱后成布格呋喃粗品90g。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，起始原料I-1由左旋二氢香芹酮在强酸性条件下，经环外双键水合反应制备；所述强酸性条件使用浓硫酸，反应在低温条件下进行。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，将布格呋喃粗品使用醇溶剂进行重结晶；所述醇溶剂选自甲醇，乙醇，正丁醇；所述重结晶在低温条件下进行，所述的低温条件为低于0℃。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述低温条件为-20℃～-10℃；所述重结晶进行一次或两次以上。
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| Zhe Zhang等.ASYMMETRIC SYNTHESIS OF 7-EPI-γ-EUDESMANOL.《SYNTHETIC COMMUNICATIONS》.2001,第31卷(第6期),第848页. * |
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