CN109942530B

CN109942530B - 一种简便制备布格呋喃及其中间体的方法

Info

Publication number: CN109942530B
Application number: CN201910283579.XA
Authority: CN
Inventors: 宋波
Original assignee: BEIJING UNION PHARMACEUTICAL FACTORY
Current assignee: Beijing Xiehe Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2019-04-10
Filing date: 2019-04-10
Publication date: 2021-04-02
Anticipated expiration: 2039-04-10
Also published as: CN109942530A

Abstract

本发明提供了一条高效便捷地制备布格呋喃原料药的方法。以左旋二氢香芹酮与1‑辛烯‑3‑酮为原料，经方法i(加成、环合、环氧化、羰基环氧基双还原、成桥环)或经方法ii(加成、环合、水合、羰基还原、成桥环)各5步反应制备得到布格呋喃。与已有合成方法相比，本发明的制备方法具有成本低、步骤少、操作简单、总收率高的优势。

Description

一种简便制备布格呋喃及其中间体的方法

技术领域

本发明属于药物制备工艺技术领域，具体涉及一种简便制备布格呋喃及其中间体的方法。

背景技术

沉香是一种具有益气合神等功效的名贵中药。中国医学科学院药物研究所研究人员从沉香中提取分离得到活性单体α-沉香呋喃，并发现其具有抗焦虑、抗抑郁等功效，进一步开展结构改造获得全新化合物布格呋喃。研究表明，布格呋喃的抗焦虑效果优于天然产物α-沉香呋喃。布格呋喃的物质专利已经获得多个国家和地区的专利授权(中国专利号ZL98122447.4，ZL00108339.2；美国专利号US6486201B1，欧洲专利号EP1132383B1，日本专利号JP特许第4321967号)，并按照国家一类新药注册分类申报临床研究，适应症为广泛性焦虑障碍。

本发明申请人北京元气知药医疗科技有限公司经由药物研究所转让获得布格呋喃专利权利和临床研究批件(批件号：2014L00180，2014L0018)，目前正在进行临床II期研究。

布格呋喃属于全新结构的化合物，不能直接由α-沉香呋喃经结构修饰得到，且沉香价格昂贵，从沉香进行提取和半合成从经济上也不可行。因此，需要通过化学合成反应制备布格呋喃。已报道的合成路线如下：

文献1报道了以左旋香芹酮为原料，经双键还原、与α-丁烯酮进行加成-环合、脱水、丁基取代、环氧化、羰基和环氧同时还原、成桥环共7步反应制得布格呋喃。但是，在第5步的环外双键环氧化反应中，与环氧连接的末端甲基容易脱除，导致布格呋喃终产物中带有桥环上少一个甲基的副产物，该副产物与布格呋喃结构近似，不易除去，影响终产物的纯度。

文献2报道了以左旋二氢香芹酮为原料，经双键水合、与α-丁烯酮进行加成-环合、脱水、丁基取代、羰基还原、成桥环共6步反应制得布格呋喃。但是，该路线第3步脱水反应除获得目标中间体外，还会得到一个环合副产物，两者结构可以互相转化，在第4步丁基取代反应时，除生成目标中间体外，还会得到双丁基化副产物(文献3)。为此，研究人员尝试优化丁基化过程中的碱性条件和丁基化剂的用量，但是，最优方案仍会产生15％的双丁基副产物(文献4)。

本发明申请人经研究发现，该合成路线中，第4步丁基取代反应后，双丁基副产物与目标中间体的性质非常接近，难以分离，导致第5步羰基还原反应后生成的终产物之前最后一步的中间体化合物纯度不高，呈油状物，需要多次进行柱层析方法进行纯化，使得该路线难以应用于工业化生产。对此，本发明申请人曾尝试改进工艺路线以控制后续副产物的含量，取得了一定的进展(中国专利申请号：CN201710369327；PCT专利申请号PCT/CN2018/083526)，但仍有进一步提高布格呋喃原料药品质的需要。

另外，无论是文献1还是文献2的方法，其中必须经历加成-环合反应的步骤，而该反应需加入α-丁烯酮作为附加原料，但是，该物质属于剧毒品，受到严格管控，难以大规模应用。

综上，出于进一步提高原料药的质量、适应规模化生产和成本控制的目的，需要重新进行和成果工艺路线研究，获得全新的布格呋喃原料药及新中间体的制备方法。

本发明引用现有技术文献如下：

文献1：刘倩等，《中国药物化学杂志》，第13卷，第3期，第125-130页。

文献2：尹大力等，《中国药物化学杂志》，第13卷，第4期，第187-193页。

文献3：李春等，(《中国化学快报》，第14卷，第9期，第881-882页。

文献4：吴向宏等(《化学研究》，第16卷，第4期，第10-12页。

发明内容

本发明提供了一种高效便捷地制备布格呋喃原料药及其中间体的方法，具体来说，包括如下步骤：

其中，步骤a为加成反应，步骤b为Robinson环合反应，步骤c为环氧化反应，步骤d为羰基环氧基双还原反应，步骤e为水合反应，步骤f为羰基还原反应，步骤g为成桥环反应。具体而言，起始原料左旋二氢香芹酮(II-1)与1-辛烯-3-酮反应生成II-2；中间体II-2在碱性条件下发生Robinson环合反应制备得到II-3；中间体II-3通过方法i或方法ii制备得到II-6。其中，方法i为中间体II-3经环氧化反应生成II-4，中间体II-4经羰基环氧基双还原反应生成II-6；方法ii为中间体II-3发生水合反应得到II-5，中间体II-5经羰基还原反应生成II-6；最后，中间体II-6经成桥环反应得到终产物布格呋喃。

在一些实施例中，中间体II-2由左旋二氢香芹酮(II-1)与1-辛烯-3-酮经加成反应制备。

在一些实施例中，所述加成反应进行前，以(S)-苯乙胺与II-1先发生缩合反应，再加入1-辛烯-3-酮，反应结束后，加入醋酸从而脱除(S)-苯乙胺。

在一些实施例中，所述加成反应结束后，可不经分离直接进行下一步反应。

在一些实施例中，中间体II-3由中间体II-2在碱性条件下发生Robinson环合反应制备。

在一些实施例中，所述Robinson环合反应在强碱条件下进行，所述的强碱包括但不限于氢氧化钠、氢氧化钾等。

在一些实施例中，所述Robinson环合反应结束后，可不经分离直接进行下一步反应。

在一些实施例中，中间体II-4由中间体II-3经环氧化反应制备，使用的环氧化试剂包括但不限于双氧水、间氯过氧苯甲酸、单过硫酸氢钾等。

在一些实施例中，中间体II-6由中间体II-4经羰基环氧基双还原反应制备。

在一些实施例中，所述的羰基环氧基双还原反应使用的还原试剂是四氢铝锂。

在一些实施例中，中间体II-5由中间体II-3经环外双键水合反应制备。

在一些实施例中，所述环外双键水合反应中加入强酸，所述强酸包括但不限于浓硫酸，三氟醋酸等，优选使用三氟醋酸。

在一些实施例中，中间体II-6由中间体II-5经羰基还原反应制备。

在一些实施例中，所述的羰基还原反应使用的还原试剂是硼氢化钠。

在一些实施例中，所述的羰基还原反应后，采用乙酸乙酯和正庚烷的混合溶液对生成的中间体II-6进行后处理。

在一些实施例中，所述的乙酸乙酯和正庚烷的混合溶液的混合比例为乙酸乙酯：正庚烷＝1:3～1:5。

在一些实施例中，布格呋喃粗品由中间体II-6经成桥环反应制备。

在一些实施例中，所述的成桥环反应在酸催化条件下进行，使用的酸包括但不限于盐酸，对甲苯磺酸，三氯化铁，磷酸，氢氟酸或硅胶等。

本发明还提供了布格呋喃合成中间体II-2的制备方法，具体包括如下步骤：

其中，步骤a为加成反应；优选的，所述的步骤a加成反应进行前，以(S)-苯乙胺与起始原料II-1先发生缩合反应，在加成反应结束后，加入醋酸脱除(S)-苯乙胺。

本发明还提供了布格呋喃合成中间体II-3的制备方法，具体包括如下步骤：

其中，步骤b为Robinson环合反应；优选的，该反应在强碱条件下进行，所述的强碱包括但不限于氢氧化钠，氢氧化钾。

本发明还提供了布格呋喃合成中间体化合物II-2以及该中间体II-2在制备布格呋喃中的应用。其中，II-2的结构如下式所示。

附图说明

图1中间体II-2的¹H-NMR图谱

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。以下实施例用于理解本发明的方法和核心思想，对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，进行任何可能的变化或替换，均属于本发明的保护范围。除非特别说明，本发明中所用原料和试剂均为化学纯及以上纯度。

实施例1：中间体II-2的制备

在反应瓶中加入左旋二氢香芹酮80g，(S)-苯乙胺50g，催化量对甲苯磺酸水合物，500mL环已烷，加热回流12～24h，降至室温，加入1-辛烯-3-酮50g，60～80℃反应12～24h。加入醋酸水溶液，室温搅拌；加入甲基叔丁基醚500mL，搅拌，分离出有机相，依次以水、碳酸钠水溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩；减压蒸馏，获得91g中间馏分直接进行下一步反应(本步骤收率约62％)。可选的，本步骤中可以不加入(S)-苯乙胺。当不加入(S)-苯乙胺时，在加成反应后直接加入水替换醋酸水溶液。是否使用(S)-苯乙胺对于反应收率影响不大，但是使用(S)-苯乙胺的方法获得的产物的光学纯度更好。取少量样品柱层析纯化，进行结构鉴定。¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ4.78(s,1H),4.72(s,1H),2.49～2.31(m,6H),2.14～2.13(m,2H),1.85～1.74(m,6H),1.60～1.53(m,4H),1.30～1.24(m,4H),1.01(s,3H),0.90～0.87(t,J＝6.94Hz,3H).MASS:M+1＝279.0。

实施例2：中间体II-3的制备

在反应瓶中加入91g中间体II-2，25g氢氧化钠，加入500mL甲醇，加热回流2～6h，降温，蒸除甲醇，以甲基叔丁基醚萃取(300mL，2次)，依次以水、饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，过滤，浓缩，减压蒸馏得81g产物黄色油状物直接进行下一步反应(本步骤收率约95％)。取少量样品柱层析纯化，进行结构鉴定。¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ4.81(s,1H),4.67(s,1H),2.89(m,1H),2.62-2.48(m,3H),2.41-2.38(m,2H),2.21～2.16(m,1H),1.92～1.80(m,2H),1.74(s,3H),1.73-1.68(m,2H),1.63-1.56(m,1H),1.4-1.19(m,8H),0.91～0.88(t,J＝6.87Hz,3H)。

实施例3：中间体II-4的制备

将在反应瓶中加入10g中间体II-3，加入140mL丙酮，19.6g碳酸氢钠，140mL水，搅拌降温到0℃以下，分批加入35g单过硫酸氢钾，保温12～24h，取出室温下搅拌4～10h。TLC监测至反应结束，加入硫代硫酸钠水溶液50mL，乙酸乙酯100mL，搅拌，分离水相，有机相以无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得油状物10.2g直接进行下一步反应(本步骤收率约96％)。取少量样品柱层析纯化，进行结构鉴定。¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ2.75-2.65(m,2H),2.57-2.60(m,2H),2.47-2.52(m,1H),2.51-2.35(m,2H),2.26-2.21(m,1H),2.2-2.08(m,1H),2.05-1.91(m,1H),1.90-1.80(m,1H),1.75-1.65(m,2H),1.55-1.46(m,2H),1.41-1.12(m,10H),0.91～0.88(t,J＝6.87Hz,3H)。

实施例4：中间体II-5的制备

将9.12g中间体II-3，8g三氟乙酸加入水中，40～60℃反应，TLC监测反应至原料消失。滴加1N氢氧化钠使得溶液pH＝6～7。以二氯甲烷萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥，减压浓缩得淡黄色液体6.3g，直接用于下一步反应(本步骤收率约65％)。取少量产物，柱层析纯化，进行结构鉴定。¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ2.70～2.53(m,2H),2.45～2.36(m,3H),2.26～2.19(1H),1.96～1.86(m,2H),1.83～1.74(m,1H),1.67～1.57(m,2H),1.52～1.41(m,2H),1.34～1.27(m,3H),1.25(s,3H),1.24(s,1H),1.22(s,3H),1.19(s,3H),0.91～0.88(t,J＝6.87Hz,3H)；Mass:M+1＝279.2。

实施例5：由中间体II-4制备中间体II-6

在反应瓶中加入50mL四氢呋喃，2.1g四氢铝锂，冰浴降温，滴加5.7g中间体II-4的40mL四氢呋喃溶液，加完后室温反应，TLC监测反应至原料点基本消失。将反应液倒在20g碎冰上，加10g硅藻土搅拌，过滤，乙酸乙酯萃取滤液，饱和食盐水洗涤，干燥有机层，过滤，浓缩得白色固体3.8g，收率：65％。

实施例6：由中间体II-5制备中间体II-6

将100mL甲醇加入反应瓶中，搅拌下加入5.6g中间体II-5。降温至0℃以下，分批加入2.2g硼氢化钠，保温搅拌，TLC监测反应至原料点消失。冰浴下滴加丙酮淬灭反应。硅藻土过滤，滤饼用甲醇洗涤，合并滤液，滤液减压浓缩，加入适量甲基叔丁基醚搅拌打浆，过滤，滤液用饱和氯化钠溶液洗至中性，干燥，减压浓缩得白色固体粗品。加入乙酸乙酯和正庚烷混合溶液(乙酸乙酯：正庚烷＝1:3～1:5)，加热回流，降温，过滤，滤液减压浓缩得白色固体5g，收率：81.6％。

取实施例5-6所得白色固体进行中间体II-6结构确认：¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ4.13～4.09(q,J＝6.04Hz,1H),2.60～2.55(dd,J₁＝4.83Hz,J₂＝4.83Hz,1H),2.17～2.10(m,3H),1.90～1.82(m,1H),1.79～1.61(m,3H),1.54～1.48(m,2H),1.45～1.27(m,7H),1.24(s,3H),1.20(s,3H),1.15(s,3H),0.94～0.91(t,J＝6.85Hz,3H)。

实施例7：布格呋喃的制备

在反应瓶中加入70mL甲醇，搅拌下加入5g中间体II-6，降温至5℃～10℃，加入催化量对甲苯磺酸一水合物。继续搅拌，保温反应4～8h。TLC监测反应。加入20mL水和20mL二氯甲烷，搅拌，静置分层，水层以二氯甲烷萃取，合并有机相；用饱和氯化钠洗至中性，干燥，减压浓缩，放入-20℃冰箱后成固体4.9g。本步反应粗品收率为98％。¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ5.59(s,1H),2.24～2.20(dd,J₁＝4.72Hz,J₂＝4.72Hz,1H),2.02～1.93(m,5H),1.78～1.63(m,5H),1.41～1.31(m,7H),1.24(s,3H),1.21～1.18(m,1H),1.07～1.03(dd,J₁＝4.12Hz,J₂＝4.41Hz,1H),0.93～0.89(t,J＝7.85Hz,6H)。

本发明的有益效果

本发明提供了一条高效便捷地制备布格呋喃原料药的方法。以左旋二氢香芹酮与1-辛烯-3-酮为原料，经方法i(加成、环合、环氧化、羰基环氧基双还原、成桥环)或经方法ii(加成、环合、水合、羰基还原、成桥环)各5步反应制备得到布格呋喃。在步骤1-2的加成-环合步骤中，使用无毒且易得的香料原料1-辛烯-3-酮替换剧毒品α-丁烯酮，原料的经济性和可获得性明显提高。本发明的方法经两步反应即可获得重要中间体II-3，与文献1的四步反应相比，工艺路线明显缩短。进一步通过本发明的方法i或方法ii，从左旋二氢香芹酮起始原料开始计算，共仅需4步反应即可获得终产物布格呋喃的前一步中间体II-6，而文献1的方法需要经6步反应制备得到II-6，文献2的方法尽管可以通过5步反应制备II-6，但是制备过程中无法避免双丁基化问题，而由本发明的方法并不会产生双丁基副产物。经本发明路线制备得到的布格呋喃粗品总收率可分别达到36.0％(方法i)和30.6％(方法ii)。与现有技术相比，本发明的制备方法具有成本低、步骤少、操作简单、总收率高的优势。

Claims

1.一种布格呋喃的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

起始原料左旋二氢香芹酮II-1与1-辛烯-3-酮经步骤a加成反应生成II-2；中间体II-2经步骤b环合反应生成II-3；中间体II-3经步骤e水合反应得到II-5，中间体II-5经步骤f羰基还原反应生成II-6；中间体II-6经步骤g成桥环反应得到终产物布格呋喃；

所述的步骤a加成反应进行前，以(S)-苯乙胺与起始原料II-1先发生缩合反应，在加成反应结束后，加入醋酸脱除(S)-苯乙胺；

所述制备方法具体包括如下步骤：

步骤1：在反应瓶中加入左旋二氢香芹酮80g，(S)-苯乙胺50g，催化量对甲苯磺酸水合物，500mL环已烷，加热回流12～24h，降至室温，加入1-辛烯-3-酮50g，60～80℃反应12～24h。加入醋酸水溶液，室温搅拌；加入甲基叔丁基醚500mL，搅拌，分离出有机相，依次以水、碳酸钠:水溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩；减压蒸馏，获得91g中间馏分II-2；

步骤2：在反应瓶中加入91g:II-2，25g氢氧化钠，加入500mL甲醇，加热回流2～6h，降温，蒸除甲醇，以甲基叔丁基醚萃取，依次以水、饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，过滤，浓缩，减压蒸馏得81g产物黄色油状物II-3；

步骤3：将9.12g中间体II-3，8g三氟乙酸加入水中，40～60℃反应，TLC监测反应至原料消失；滴加1N氢氧化钠使得溶液pH＝6～7；以二氯甲烷萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥，减压浓缩得淡黄色液体II-56.3g；

步骤4：将100mL甲醇加入反应瓶中，搅拌下加入5.6g中间体II-5；降温至0℃以下，分批加入2.2g硼氢化钠，保温搅拌，TLC监测反应至原料点消失；冰浴下滴加丙酮淬灭反应；硅藻土过滤，滤饼用甲醇洗涤，合并滤液，滤液减压浓缩，加入适量甲基叔丁基醚搅拌打浆，过滤，滤液用饱和氯化钠溶液洗至中性，干燥，减压浓缩得白色固体粗品；加入乙酸乙酯和正庚烷混合溶液，加热回流，降温，过滤，滤液减压浓缩得II-6白色固体5g；

步骤5：在反应瓶中加入70mL甲醇，搅拌下加入5g中间体II-6，降温至5℃～10℃，加入催化量对甲苯磺酸一水合物；继续搅拌，保温反应4～8h；TLC监测反应；加入20mL水和20mL二氯甲烷，搅拌，静置分层，水层以二氯甲烷萃取，合并有机相；用饱和氯化钠洗至中性，干燥，减压浓缩，放入-20℃冰箱后成布格呋喃固体4.9g。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤f羰基还原反应结束后，所述的乙酸乙酯和正庚烷的混合溶液的混合比例乙酸乙酯：正庚烷＝1:3～1:5。