CN116143599A - 一种高纯度己酮可可碱中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种高纯度己酮可可碱中间体的制备方法，将制备得到的6‑溴‑2‑己酮粗品与碱金属亚硫酸氢盐反应生成结构新颖的6‑卤代‑2‑羟基己烷‑2‑磺酸碱金属盐，然后在氢卤酸或碱作用下游离生成6‑溴‑2‑己酮纯品，无需进行精馏纯化，后处理操作简单，符合绿色化工趋势，具有良好的工业生产应用前景。同时，本发明可以有效避免高温精馏过程中产生的二聚体杂质，收率和纯度高，为制备成药己酮可可碱的安全性和有效性提供了有利保障。

Description

一种高纯度己酮可可碱中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种高纯度己酮可可碱关键中间体的制备方法。
背景技术
己酮可可碱为脑循环及末梢血管循环障碍改善剂，不仅具有扩张脑血管及外周血管的作用、改善脑和四肢的血液循环，还能改善缺氧组织的氧化能力。其主要用于缺血性中风后脑循环的改善，同时可用于周围血管病，如伴有间歇性的跛行的慢性闭塞性脉管炎等的治疗，还可用于治疗十二指肠溃疡、病毒性肝炎、下肢静脉溃疡等疾病，临床用药广泛。
6-卤代-2-己酮，结构式为
Figure SMS_1
作为己酮可可碱的关键侧链，是合成己酮可可碱的关键中间体，US3737433A、US3422107A公开了上述中间体的制备方法，包括以下步骤：该路线以乙酰乙酸乙酯为原料，与1,3-二溴丙烷经环合反应、卤代开环生成关键中间体6-卤代-2-己酮，反应路线如下：
Figure SMS_2
但上述方法存在以下问题：第一步反应原料乙酰乙酸乙酯和1,3-二溴丙烷环合产物杂质较多，需要进行精馏纯化；第二步开环反应杂质较多，仍然需要进行精馏纯化，同时第二步产物6-卤代-2-己酮热稳定较差，在高温精馏过程中会发生聚合反应，产生较多聚合杂质，聚合杂质和可可碱发生反应从而引入到己酮可可碱成品，对产品质量产生影响，由于聚合杂质含有卤原子，大大增加了基因毒性杂质的引入风险，同时该精馏步骤对设备真空度要求较高，增大了工业放大生产的难度。
针对现有技术的不足，急需开发一种无需精馏纯化的生产6-卤代-2-己酮的工业化生产方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种高纯度己酮可可碱中间体6-溴-2-己酮的制备方法，本发明的合成方法可以显著提高6-溴-2-己酮的纯度和收率，避免了中间体的精馏过程以及精馏过程中由于高温产生的大量聚合杂质，同时降低了己酮可可碱的合成成本。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种高纯度己酮可可碱中间体的制备方法，包括以下步骤：
a)己酮可可碱中间体粗产物的制备：式Ⅰ化合物、式Ⅱ化合物在碱存在下发生缩合反应生成式Ⅲ化合物；式Ⅲ化合物在氢卤酸和碱金属卤化物存在下发生开环反应生成式Ⅳ所示的己酮可可碱中间体粗产物，反应式如下：
Figure SMS_3
其中，X各自独立地为F、Cl、Br或I；
b)己酮可可碱中间体粗产物的纯化：在有机溶剂和水的混合溶剂中将上述式Ⅳ所示的己酮可可碱中间体粗产物和碱金属亚硫酸氢盐反应，反应结束后经过滤得式V化合物；式V化合物和氢卤酸或碱在有机溶剂和水的混合溶剂反应，反应结束后萃取分液、分离后的有机相经减压浓缩得高纯度的式Ⅳ化合物，反应式如下：
Figure SMS_4
其中，X为F、Cl、Br或I，M为碱金属。
步骤a)中，所述碱选自碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐和碱金属氢氧化物，优选地，碱金属碳酸盐选自碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯，碱金属碳酸氢盐选自碳酸氢钠和碳酸氢钾，碱金属氢氧化物选自氢氧化钠和氢氧化钾。
在一些实施例，步骤a)所述式I化合物和式II化合物反应完成后，减压浓缩，然后进行分馏或不分馏；特别的，优选不分馏，直接进行下一步反应。
在一些实施例，步骤a)所述缩合反应可以选自醇、C1-C4的卤代烷烃、乙酸乙酯和四氢呋喃，优选甲醇、乙醇。
在一些实施例，步骤a)所述缩合反应的反应温度为40～100℃，优选60～90℃；反应时间为5～15h，优选10h。
在一些实施例，步骤a)所述缩合反应式I化合物与式II化合物的摩尔比为(1～3):1；碱金属碳酸盐与与式II化合物的摩尔比为(5～10):1。
在一些实施例，步骤a)所述氢卤酸选自HBr和HCl；所述碱金属卤化物选自溴化钠、溴化钾、氯化钠和氯化钾。
在一些实施例，步骤a)所述开环反应的反应温度为50～100℃，优选80～90℃；反应时间为1～5h。
在一些实施例，步骤a)所述开环反应的式III化合物与氢卤酸的摩尔比为(0.8～1.5):1；式III化合物与碱金属卤化物的摩尔比为(0.5～1.5):1。
在一些实施例，步骤a)缩合反应结束后经过滤、减压浓缩得式Ⅲ化合物；开环反应结束后经萃取、洗涤、减压浓缩得式Ⅳ所示的己酮可可碱中间体粗产物，上述后处理操作可以使用本领域常规的方法及条件。
在一些实施例，步骤b)所述碱金属亚硫酸氢盐选自亚硫酸氢钠和亚硫酸氢钾；碱金属亚硫酸氢盐与式Ⅳ化合物的摩尔比为(1.5～3):1。
在一些实施例，步骤b)所述氢卤酸选自HBr和HCl。
在一些实施例，步骤b)所述碱选自碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐和碱金属氢氧化物。优选地，碱金属碳酸盐选自碳酸钠和碳酸钾，碱金属碳酸氢盐选自碳酸氢钠和碳酸氢钾，碱金属氢氧化物选自氢氧化钠和氢氧化钾。
在一些实施例，步骤b)制备式V化合物过程中，有机溶剂选自醇、C1-C4的卤代烷烃、乙酸乙酯和四氢呋喃，优选甲醇、乙醇；有机溶剂与式IV化合物的体积质量比为(0.5～50)mL:1g；水与式IV化合物的体积质量比为(0.5～5)mL:1g；
在一些实施例，步骤b)制备式V化合物过程中，采用滴加的方式加入式IV化合物，滴加温度控制在10～60℃，优选20～30℃；反应温度为-10～60℃，优选20～30℃；反应时间为1～5h。
在一些实施例，步骤b)制备式V化合物过程中，反应完成后过滤、打浆、减压干燥得到白色固体。
在一些实施例，步骤b)制备式IV化合物过程中，有机溶剂选自醇、C1-C4的卤代烷烃、乙酸乙酯和四氢呋喃，优选二氯甲烷、氯仿；有机溶剂与式V化合物的体积质量比为(1～5)mL:1g；水与式V化合物的体积质量比为(1～20)mL:1g；氢卤酸与式V化合物的摩尔比(1～3):1。
在一些实施例，步骤b)所述游离反应制备式IV化合物过程中，反应温度为10～60℃，优选20～30℃；反应时间为0.5～5h，优选1～2h。
在一些实施例，步骤b)制备式V化合物过程中，采用醇对过滤后得到的滤饼进行打浆，优选地，醇选自甲醇和乙醇；醇与式IV化合物的体积质量比为(2～10)mL:1g，打浆的时间为1～5h。
在一些实施例，步骤b)制备式IV化合物过程中，先将反应混合物分液得有机相和水相，并采用C1-C4的卤代烷烃对水相进行萃取分液，然后经过合并有机相、水洗涤、减压浓缩得高纯度的式Ⅳ化合物，C1-C4的卤代烷烃与式V化合物的体积质量比为(1～5)mL:1g，水与式V化合物的体积质量比为(0.5～5)mL:1g。
特别地，采用碱金属亚硫酸氢盐法提纯6-溴-2-己酮可以有效避免精馏过程中产生的二聚体杂质，主要杂质结构如下：
Figure SMS_5
本发明取得了以下有益效果：
1)本发明将6-溴-2-己酮粗品与碱金属亚硫酸氢盐反应生成结构新颖的6-卤代-2-羟基己烷-2-磺酸碱金属盐，然后在氢卤酸或碱作用下生成高纯度的6-溴-2-己酮物，无需进行精馏纯化，后处理操作简单，降低了生产成本，符合绿色化工趋势，具有良好的工业生产应用前景。
2)本发明采用碱金属亚硫酸氢盐法提纯6-溴-2-己酮可以有效避免高温精馏过程中产生的二聚体杂质，提高收率和纯度，为制备成药己酮可可碱的安全性和有效性提供了有利保障。
附图说明
本发明的上述和/或附加的方面和优点从结合下面附图对实施例的描述中将变得明显和容易理解，其中：
图1为6-溴-2-羟基己烷-2-磺酸钠的核磁氢谱图；
图2为实施例1得到的6-溴-2-己酮气相谱图；
图3为对比例1用精馏提纯法得到的6-溴-2-己酮气相谱图；
具体实施方式：
下面详细描述本发明的实施例，所述实施例的示例在附图中示出。下面通过参考附图描述的实施例是示例性的，旨在用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
本发明所述的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
实施例1：6-溴-2-己酮的合成
步骤一：化合物3,4-二氢-6-甲基-2H-吡喃-5-羧酸乙酯的合成：
Figure SMS_6
在三口烧瓶中加入200mL无水乙醇，开启搅拌，依次加入无水碳酸钾(183.5g，1.33mol)、乙酰乙酸乙酯(66.5g，0.51mol)、1-溴-3-氯丙烷(35.0g，0.22mol)，加料完毕后，将混合物在70℃搅拌反应10小时。反应完成后，将反应液冷却至室温，过滤，用90mL无水乙醇淋洗滤饼，收集滤液减压浓缩，得到3,4-二氢-6-甲基-2H-吡喃-5-羧酸乙酯棕红色液体粗品38.4g，直接用于下一步反应。
步骤二：化合物6-溴-2-己酮粗品的合成：
Figure SMS_7
向三口烧瓶中加入40％氢溴酸(50.6g，0.25mol)，加入溴化钠(27.8g，0.27mol)，开启搅拌，升温至80℃，滴加上述3,4-二氢-6-甲基-2H-吡喃-5-羧酸乙酯粗品38.4g，搅拌0.5小时。将反应液在85℃搅拌反应2小时。反应完成后，将反应液冷却至室温，加入90mL二氯甲烷和180mL水萃取分液，收集有机相，用120mL水洗涤分液，收集有机相，减压浓缩得到6-溴-2-己酮深红液体粗品43.2g。
步骤三：化合物6-溴-2-羟基己烷-2-磺酸钠的制备：
Figure SMS_8
向反应瓶中加入亚硫酸氢钠(41.9g，0.40mol)，加入48mL水，开启搅拌，控制温度为20℃，滴加上述6-溴-2-己酮粗品43.2g，滴毕，搅拌0.5小时。继续加入600mL无水乙醇，搅拌1小时。降温至-10℃，搅拌1小时，过滤，滤饼用300mL无水乙醇打浆1小时，抽滤，得到固体湿品，减压干燥得到6-溴-2-羟基己烷-2-磺酸钠类白色固体(54.9g，纯度为99.5％)。
1H NMR(D2O，500Hz)：1.5(s,3H),1.55-1.65(m,2H),1.85-1.95(m,4H),3.5-3.57(t,2H,J＝5Hz)。
步骤四：6-溴-2-己酮的制备：
Figure SMS_9
将6-溴-2-羟基己烷-2-磺酸钠(54.9g，0.19mol)加入三口瓶，加入65mL水和130mL二氯甲烷，开启搅拌，20℃下滴加40％氢溴酸(60.7g，0.30mol)，滴毕搅拌1小时，分液，水相用65mL二氯甲烷萃取分液，合并有机相后用65mL水洗涤分液，收集有机相，减压浓缩得到6-溴-2-己酮淡褐色液体(32.65g，四步总收率为81.8％，HPLC纯度为98.2％)。
HPLC：Rt＝15.973min，具体见图2。
MS(ESI):m/z＝180.2[M+H]+。
实施例2：6-氯-2-己酮的合成
步骤一:化合物3,4-二氢-6-甲基-2H-吡喃-5-羧酸乙酯的合成：
Figure SMS_10
在三口烧瓶中加入300mL无水乙醇，开启搅拌，依次加入无水碳酸钠(165.4g，1.56mol)、乙酰乙酸乙酯(50.7g，0.39mol)、1-溴-3-氯丙烷(41.0g，0.26mol)，加料完毕后，将混合物在80℃搅拌反应13小时。反应完成后，将反应液冷却至室温，过滤，用100mL无水乙醇淋洗滤饼，收集滤液减压浓缩，得到3,4-二氢-6-甲基-2H-吡喃-5-羧酸乙酯棕红色液体粗品45.6g，直接用于下一步反应。
步骤二：化合物6-氯-2-己酮粗品的合成：
Figure SMS_11
向三口烧瓶中加入20％盐酸(50.4g，0.28mol)，加入氯化钠(17.0g，0.29mol)，开启搅拌，升温至80℃，滴加3,4-二氢-6-甲基-2H-吡喃-5-羧酸乙酯粗品45.6g，搅拌1小时。将反应液在80℃搅拌反应4小时。反应完成后，将反应液冷却至室温，加入115mL二氯甲烷和200mL水，萃取分液，收集有机相，用135mL水洗涤分液，收集有机相，减压浓缩得到6-氯-2-己酮液体粗品35.3g。
步骤三：化合物6-氯-2-羟基己烷-2-磺酸钠的制备：
Figure SMS_12
向反应瓶中加入亚硫酸氢钠(60.3g，0.58mol)，加入80mL水，开启搅拌，控制温度为35℃，滴加6-氯-2-己酮粗品35.3g，滴毕，搅拌1小时。继续加入400mL无水乙醇，搅拌2小时。降温至-10℃，搅拌1.5小时，过滤，滤饼用250mL无水乙醇打浆1小时，抽滤，得到固体湿品，减压干燥得到6-氯-2-羟基己烷-2-磺酸钠白色固体(52.2g，纯度为99.3％)。
步骤四：6-氯-2-己酮的制备：
Figure SMS_13
将6-氯-2-羟基己烷-2-磺酸钠(52.2g，0.23mol)加入三口瓶，加入150mL水和100mL二氯甲烷，开启搅拌，35℃下滴加20％盐酸(73.0g，0.40mol)，搅拌3小时，分液，水相用60mL二氯甲烷萃取分液，合并有机相用50mL水洗涤分液，收集有机相，减压浓缩得到6-氯-2-己酮淡黄色液体(29.45g，四步总收率为84.6％，HPLC纯度为98.0％)
MS(ESI):m/z＝135.6[M+H]+。
对比例1：6-溴-2-己酮的合成(在实施例1的基础上采用精馏的方式进行纯化)
步骤一：化合物3,4-二氢-6-甲基-2H-吡喃-5-羧酸乙酯的合成
Figure SMS_14
在三口烧瓶中加入200mL无水乙醇，开启搅拌，依次加入无水碳酸钾(183.5g，1.33mol)、乙酰乙酸乙酯(66.5g，0.51mol)、1-溴-3-氯丙烷(35.0g，0.22mol)，加料完毕后，将混合物在70℃搅拌反应10小时。反应完成后，将反应液冷却至室温，过滤，用90mL无水乙醇淋洗滤饼，收集滤液减压浓缩，得到3,4-二氢-6-甲基-2H-吡喃-5-羧酸乙酯棕红色液体粗品38.4g，直接用于下一步反应。
步骤二：化合物6-溴-2-己酮粗品的合成：
Figure SMS_15
向三口烧瓶中加入40％氢溴酸(50.6g，0.25mol)，加入溴化钠(27.8g，0.27mol)，开启搅拌，升温至80℃，滴加上述3,4-二氢-6-甲基-2H-吡喃-5-羧酸乙酯粗品38.4g，搅拌0.5小时。将反应液在85℃搅拌反应2小时。反应完成后，将反应液冷却至室温，加入90mL二氯甲烷和180mL水萃取分液，收集有机相，用120mL水洗涤分液，收集有机相，减压浓缩得到6-溴-2-己酮深红液体粗品，然后在130℃真空精馏，收集94～98℃的正馏分，得6-溴-2-己酮22.9g，两步总收率为58.2％，纯度为92.7％。
HPLC：Rt＝16.206min，具体见图3。
MS(ESI):m/z＝180.2[M+H]+。
对比例2：参照现有文献(张玲等,6-溴-2-己酮的合成,齐鲁药事,第52卷第3期,第168-169页)的方法采用精馏纯化法合成6-溴-2-己酮。
步骤一：化合物3,4-二氢-6-甲基-2H-吡喃-5-羧酸乙酯的合成
Figure SMS_16
在反应瓶中加入碳酸钾28.0g(0.2mol)、95％的乙醇35ml、1,3-二溴丙烷20.2g(0.1mol)、乙酰乙酸乙酯13.0g(0.1mol)，搅拌升温至60℃，待温度稳定后再升温至回流，82℃下反应5h，蒸出乙醇，加入75ml水溶解盐，静置分层，水层加环己烷12.5ml萃取，合并有机层，加入无水硫酸钠干燥，减压分馏，真空提高到1～10mmHg，待柱顶温度稳定后，收集b.p.105～108℃馏分，得3,4-二氢-6-甲基-2H-吡喃-5-羧酸乙酯12.6g，收率为74.1％，HPLC纯度为95.3％。
步骤二：化合物6-溴-2-己酮的合成：
Figure SMS_17
在500ml反应瓶中加入3,4-二氢-6-甲基-2H-吡喃-5-羧酸乙酯12.6g、1.0g(0.0097mol)溴化钠和1.0g(0.0058mol)对甲苯磺酸，在10℃下搅拌并滴加14.0ml 63％(0.11mol)的氢溴酸溶液，保温1h，升温回流反应3h。加入等体积的冰水，静置分层。水层用氯仿萃取后合并有机层，用饱和碳酸钠溶液洗涤后,加入无水硫酸钠干燥，常压蒸出氯仿，逐渐减压，真空提高到1～10mmHg，待柱顶温度稳定后收集b.p.94～98℃馏分，得6-溴-2-己酮11.3g，收率为85.3％，HPLC纯度为95.6％。
MS(ESI):m/z＝180.2[M+H]+。
综上，本发明采用碱金属亚硫酸氢盐法提纯6-溴-2-己酮可以有效避免高温精馏过程中产生的二聚体杂质，总收率可达80％、纯度可达98％，效果优于精馏纯化法，且后处理简单，只需经过萃取、减压蒸馏等操作，非常适合工业化生产。
上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的实例，而并非对实施方式的限制。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而因此所引申的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种高纯度己酮可可碱中间体的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
a)己酮可可碱中间体粗产物的制备：式Ⅰ化合物、式Ⅱ化合物在碱存在下发生缩合反应生成式Ⅲ化合物；式Ⅲ化合物在氢卤酸和碱金属卤化物存在下发生开环反应生成式Ⅳ所示的己酮可可碱中间体粗产物，反应式如下：
Figure QLYQS_1
其中，X各自独立地为F、Cl、Br或I；
b)己酮可可碱中间体粗产物的纯化：在有机溶剂和水的混合溶剂中将上述式Ⅳ所示的己酮可可碱中间体粗产物和碱金属亚硫酸氢盐反应，反应结束后经过滤得式V化合物；式V化合物和氢卤酸或碱在有机溶剂和水的混合溶剂反应，反应结束后萃取分液，分离后的有机相经减压浓缩得高纯度的式Ⅳ化合物，反应式如下：
Figure QLYQS_2
其中，X为F、Cl、Br或I，M为碱金属。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤a)中，所述碱选自碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐和碱金属氢氧化物，优选地，碱金属碳酸盐选自碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯，碱金属碳酸氢盐选自碳酸氢钠和碳酸氢钾，碱金属氢氧化物选自氢氧化钠和氢氧化钾；所述氢卤酸选自HBr和HCl；所述碱金属卤化物选自溴化钠、溴化钾、氯化钠和氯化钾。
3.根据权利要求1-2任一项所述的方法，其特征在于：步骤a)所述缩合反应的溶剂选自醇、C1-C4卤代烷烃、乙酸乙酯和四氢呋喃，优选甲醇、乙醇；所述缩合反应的反应温度为40～100℃、反应时间为5～15h；所述式I化合物与式II化合物的摩尔比为(1～3):1；碱金属碳酸盐与与式II化合物的摩尔比为(5～10):1。
4.根据权利要求1-2任一项所述的方法，其特征在于：步骤a)所述开环反应的的反应温度为50～100℃，反应时间为1～5h；式III化合物与氢卤酸的摩尔比为(0.8～1.5):1；式III化合物与碱金属卤化物的摩尔比为(0.5～1.5):1。
5.根据权利要求1-2任一项所述的方法，其特征在于：步骤a)中，缩合反应结束后经过滤、减压浓缩得式Ⅲ化合物；开环反应结束后经萃取、洗涤、减压浓缩得式Ⅳ所示的己酮可可碱中间体粗产物。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤b)中，所述碱金属亚硫酸氢盐选自亚硫酸氢钠和亚硫酸氢钾，碱金属亚硫酸氢盐与式Ⅳ化合物的摩尔比为(1.5～3):1；所述氢卤酸选自HBr和HCl；所述碱选自碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐和碱金属氢氧化物，优选地，碱金属碳酸盐选自碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯，碱金属碳酸氢盐选自碳酸氢钠和碳酸氢钾，碱金属氢氧化物选自氢氧化钠和氢氧化钾。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤b)制备式V化合物过程中，有机溶剂选自醇、C1-C4的卤代烷烃、乙酸乙酯和四氢呋喃，优选甲醇、乙醇；有机溶剂与式IV化合物的体积质量比为(0.5～50)mL:1g；水与式IV化合物的体积质量比为(0.5～5)mL:1g；反应温度为-10～60℃；反应时间为1～5h。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤b)制备式IV化合物过程中，有机溶剂选自醇、C1-C4的卤代烷烃、乙酸乙酯和四氢呋喃，优选二氯甲烷、氯仿；有机溶剂与式V化合物的体积质量比为(1～5)mL:1g；水与式V化合物的体积质量比为(1～20)mL:1g；氢卤酸与式V化合物的摩尔比(1～3):1；反应温度为10～60℃；反应时间为0.5～5h。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤b)制备式V化合物过程中，采用醇对过滤后得到的滤饼进行打浆，优选地，醇选自甲醇和乙醇；醇与式IV化合物的体积质量比为(2～10)mL:1g，打浆的时间为1～5h。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤b)制备式IV化合物过程中，先将反应混合物分液得有机相和水相，并采用C1-C4的卤代烷烃对水相进行萃取分液，然后合并有机相后用水洗涤、减压浓缩得高纯度的式Ⅳ化合物，C1-C4的卤代烷烃与式V化合物的体积质量比为(1～5)mL:1g，水与式V化合物的体积质量比为(0.5～5)mL:1g。
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