CN107935971B - 一种(s)-3-羟基四氢呋喃的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种(S)‑3‑羟基四氢呋喃的制备方法，主要克服了生产过程中丁三醇较难分离，收率不高，产物中杂质及异构体含量高等问题。它首先是在氯化亚砜存在下，苹果酸和甲醇反应生成化合物II；在氧化银存在下，化合物II和溴化苄反应生成化合物Ⅲ；化合物Ⅲ经过硼氢化钠还原生成化合物Ⅳ；化合物Ⅳ经过对甲苯磺酸脱水关环生成化合物Ⅴ；以钯碳为催化剂，化合物Ⅴ经过氢气还原处理得到产物。该方法后处理简单，环境友好，产品收率提高到了80％以上，纯度大于99.5％，手性纯度大于99.2％，适宜于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种(S)-3-羟基四氢呋喃的制备方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
(S)-3-羟基四氢呋喃是糖尿病药物恩格列净、抗肿瘤药阿尔法替尼以及合成抗艾滋病药物的一种重要中间体，还可用于合成农药可以明显提高二苯醚类除草剂的除草活性和选择性，其经济价值很高。
目前(S)-3-羟基四氢呋喃的合成工艺主要是：以L-苹果酸为起始原料，经过与二氯亚砜/甲醇发生甲酯化反应生成(S)-苹果酸二甲酯，然后用硼氢化钠还原生成(S)-1,2,4-丁三醇，最后经过对甲苯磺酸脱水关环生成(S)-3-羟基四氢呋喃。其化学反应方程式如下：
上述工艺虽然原料成本不高，但是硼氢化钠还原反应时产生硼酸盐，硼酸与丁三醇容易生成络合物，使丁三醇提纯极其困难。其反应方程式如下所示。
为了提纯丁三醇，部分文献采用了萃取的方法。专利CN1887880A采用了硫酸调至酸性后滤除固体，减压浓缩后用乙酸乙酯与乙醇萃取的方法；专利CN104478833A中给出了蒸除溶剂后用10％盐酸甲醇溶液萃取的方法；王晓琴等在《药物中间体(S)-3-羟基四氢呋喃的合成研究》中给出了用盐酸调至中性后直接用乙酸乙酯萃取的处理方法。由于硼酸盐易溶于水，萃取溶剂用量大，效果差，降低了产量，几种方法得到的丁三醇收率都在50％左右。
Quan Liu在《Development of an Efficient Process for the Decompositionof the Borate Complexes Formed during the Large-scale Synthesis of(S)-1,2,3-Butanetriol》中给出了一种双回流的方法提纯丁三醇，使硼酸络合物与甲醇反应，并从反应溶液中蒸走，从而达到提纯丁三醇的目的。但该方法反应时间长，所需设备复杂，生产中设备改造较困难，不适合工业生产。
上述工艺丁三醇在对甲苯磺酸作用下高温脱水关环时，反应温度高(可达200℃)，目标产物在酸性条件下容易发生构型翻转，产生异构体，同时酸催化下容易发生脱水与氧化反应产生杂质(反应方程式如下所示)。通常采用加碱精馏的方法提纯产品，但是收率不高，使得产品成本增大。
发明内容
本发明克服了上述现有技术的不足，提供了一种新的(S)-3-羟基四氢呋喃的制备方法。该方法2号位的羟基以脂溶性基团取代，避免了硼酸络合物的生成，容易用有机溶剂萃取得到产物，脂溶性取代基团也可以减少异构体并避免杂质的产生，使产物杂质及异构体含量较低，省略了精馏步骤，合成收率较高。
本发明的技术方案是：一种(S)-3-羟基四氢呋喃的制备方法，其特征是，包括以下步骤：
1)在氯化亚砜存在下，苹果酸和甲醇反应生成化合物II((S)-苹果酸二甲酯)；
2)在氧化银存在下，化合物II和溴化苄反应生成化合物Ⅲ((S)-2-苄氧基-1,4-丁二甲酯)；
3)化合物Ⅲ经过硼氢化钠还原生成化合物Ⅳ((S)-2-苄氧基-1,4-丁二醇)；
4)化合物Ⅳ经过对甲苯磺酸脱水关环生成化合物Ⅴ((S)-3-苄氧基四氢呋喃)；
5)以钯碳为催化剂，化合物Ⅴ经过氢气还原处理得到产物(S)-3-羟基四氢呋喃。
本发明的具体反应方程式如下：
具体包括以下步骤：
1)向反应容器中加入甲醇和L-苹果酸，搅拌溶清，控温0℃以下滴加氯化亚砜，滴毕自然升至室温，保温反应20～30小时，反应完毕蒸出甲醇；
2)向残留物中加入溴化苄和氧化银，室温搅拌反应4～8小时，抽滤，得母液；
3)向反应容器中加入硼氢化钠与溶剂四氢呋喃，控温-2～2℃滴加步骤2)所得母液；滴毕-2～2℃保温反应15-20小时；反应完毕后减压蒸除四氢呋喃，浓盐酸调pH1.8-2.2，用乙酸乙酯萃取，减压浓缩；
4)所得残留物中加入对甲苯磺酸，升温至100～120℃，搅拌反应并蒸除生成的水；
5)反应完毕，向残留物中加入钯碳和溶剂甲苯，0.1～0.3MPa，35～45℃下加氢反应3～5小时，反应完毕蒸出溶剂甲苯得到产物(S)-3-羟基四氢呋喃。
所述步骤3)与5)中所用氧化银与钯碳均可回收重复利用。
优选的，所述步骤1)中以L-苹果酸的用量计，甲醇的用量为1.0～2.0ml/g；氯化亚砜与甲醇的体积比为1：1.0～2.0。
优选的，所述步骤2)的溴化苄和L-苹果酸的摩尔比为1.0～1.1：1；所述氧化银的用量为溴化苄质量的0.5-1.5％。
优选的，所述步骤3)以L-苹果酸的用量计，硼氢化钠的用量为10-50wt％，优选20-30wt％。
优选的，所述步骤3)以L-苹果酸的质量计，萃取用乙酸乙酯的用量为1.5～2.5ml/g。优选的，所述步骤4)中以L-苹果酸的用量计，对甲苯磺酸的用量为1-10wt％，优选为4-6wt％。
优选的，所述步骤5)以L-苹果酸的用量计，钯碳的用量为0.5-5％，优选1-3％。
优选的，所述步骤5)在0.2MPa，40℃下加氢反应。
本发明的有益效果是：
1、该方法中化合物Ⅲ的2号位羟基以脂溶性基团取代，避免了硼酸络合物的生成，便于化合物Ⅳ的萃取；同时采用脂溶性基团取代后增加了化合物Ⅳ的脂溶性，因此容易用有机溶剂萃取得到产物，且大大减少了萃取溶剂的使用量；
2、本发明化合物Ⅳ在较低的温度下与对甲苯磺酸进行反应，同时因为化合物Ⅳ的2位被苄氧基取代后，由于空间位阻的作用，也不容易产生异构体，且由于2位被苄氧基取代，也不容易脱水生成杂质，从而可以省略精馏步骤；
3、总之，采用本发明的方法，后处理简单，环境友好，产品收率提高到了80％以上，纯度大于99.5％，手性纯度大于99.2％，适宜于工业化生产。
具体实施方式
以下实例是对本发明的进一步说明，但是本发明并不局限于此。
实施例1：
1)向1000ml反应瓶中加入280mL甲醇，168g(1.25mol)L-苹果酸，降至0℃，控温0℃以下滴加202mL氯化亚砜，滴毕升至室温，搅拌反应24小时；反应完毕40～45℃蒸除甲醇。
2)向所得油状物中加入215g(1.25mol)溴化苄，2g氧化银，室温搅拌反应6小时，抽滤。
3)向反应瓶中加入600mL四氢呋喃与44g硼氢化钠，降温至0℃，控温0℃左右滴加上步所得母液。滴毕0℃保温反应18小时。反应完毕减蒸四氢呋喃，用浓盐酸调pH至2，加入300mL乙酸乙酯萃取，减压浓缩。
4)所得残留物中加入10g对甲苯磺酸，升温至110℃，搅拌反应并蒸除生成的水。
5)向残留物中加入5g钯碳，400mL甲苯，0.2MPa，40℃加氢反应4小时，反应完毕过滤，钯碳回收套用，母液蒸出溶剂，得到产物(S)-3-羟基四氢呋喃90g，总收率81.5％，纯度99.6％，手性纯度99.2％。
实施例2：
1)向1000ml反应瓶中加入260mL甲醇，168g(1.25mol)L-苹果酸，降至0℃，控温0℃以下滴加200mL氯化亚砜，滴毕升至室温，搅拌反应27小时。反应完毕40～45℃蒸除甲醇。
2)向所得油状物中加入215g(1.25mol)溴化苄，2g氧化银(回收)，室温搅拌反应5小时，抽滤。
3)向反应瓶中加入500mL四氢呋喃与44g硼氢化钠，降温至0℃，控温0℃左右滴加上步所得母液。滴毕0℃保温反应20小时。反应完毕减蒸四氢呋喃，用浓盐酸调pH至2，加入280mL乙酸乙酯萃取，减压浓缩。
4)所得残留物中加入10g对甲苯磺酸，升温至110℃，搅拌反应并蒸除生成的水。
5)向残留物中加入5g钯碳(回收)，450mL甲苯，0.2MPa，40℃加氢反应4小时，反应完毕过滤，钯碳回收套用，母液蒸出溶剂，得到产物(S)-3-羟基四氢呋喃89g，总收率80.6％，纯度99.7％，手性纯度99.3％。
Claims (8)
1.一种(S)-3-羟基四氢呋喃的制备方法，其特征是，包括以下步骤：
1)在氯化亚砜存在下，苹果酸和甲醇反应生成化合物II；
2)在氧化银存在下，化合物II和溴化苄反应生成化合物Ⅲ；
3)化合物Ⅲ经过硼氢化钠还原生成化合物Ⅳ；
4)化合物Ⅳ经过对甲苯磺酸脱水关环生成化合物Ⅴ；
5)以钯碳为催化剂，化合物Ⅴ经过氢气还原处理得到产物(S)-3-羟基四氢呋喃；
具体包括以下步骤：
1)向反应容器中加入甲醇和L-苹果酸，搅拌溶清，控温0℃以下滴加氯化亚砜，滴毕自然升至室温，保温反应20～30小时，反应完毕蒸出甲醇；
2)向残留物中加入溴化苄和氧化银，室温搅拌反应4～8小时，抽滤，得母液；
3)向反应容器中加入硼氢化钠与溶剂四氢呋喃，控温-2～2℃滴加步骤2)所得母液；滴毕-2～2℃保温反应15-20小时；反应完毕后减压蒸除四氢呋喃，浓盐酸调pH1.8-2.2，用乙酸乙酯萃取，减压浓缩；
4)所得残留物中加入对甲苯磺酸，升温至100～120℃，搅拌反应并蒸除生成的水；
5)反应完毕后，向残留物中加入钯碳和溶剂甲苯，0.1～0.3MPa，35～45℃下加氢反应3～5小时，反应完毕蒸出溶剂甲苯得到产物(S)-3-羟基四氢呋喃。
2.如权利要求1所述的一种(S)-3-羟基四氢呋喃的制备方法，其特征是，所述步骤2)的溴化苄与L-苹果酸的摩尔比为1.0～1.1：1。
3.如权利要求1所述的一种(S)-3-羟基四氢呋喃的制备方法，其特征是，所述步骤2)氧化银的用量为溴化苄质量的0.5-1.5％。
4.如权利要求1所述的一种(S)-3-羟基四氢呋喃的制备方法，其特征是，所述步骤3)以L-苹果酸的质量计，萃取用乙酸乙酯的用量为1.5～2.5ml/g。
5.如权利要求1所述的一种(S)-3-羟基四氢呋喃的制备方法，其特征是，所述步骤3)中以L-苹果酸的用量计，硼氢化钠的用量为10-50wt％。
6.如权利要求1所述的一种(S)-3-羟基四氢呋喃的制备方法，其特征是，所述步骤4)中以L-苹果酸的用量计，对甲苯磺酸的用量为1-10wt％。
7.如权利要求1所述的一种(S)-3-羟基四氢呋喃的制备方法，其特征是，所述步骤5)以L-苹果酸的用量计，钯碳的用量为0.5-5％。
8.如权利要求1所述的一种(S)-3-羟基四氢呋喃的制备方法，其特征是，所述步骤5)在0.2MPa，40℃下加氢反应。
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