CN108610341B - 一种米氮平合成及后处理方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种米氮平合成及后处理方法，包括：(1)将米氮醇分批投入浓硫酸中，于在20‑30℃搅拌8‑16h；(2)搅拌条件下，将上述浓硫酸反应液投入冰和甲基叔丁基醚的混合物中，并保持回流冷凝；(3)向上述混合液中加入氢氧化钠溶液，使水溶液层pH大于11，并保持回流冷凝；(4)将上述混合液减压蒸去甲基叔丁基醚溶剂，即得米氮平粗品。本发明提供的米氮平合成及后处理方法，采用甲基叔丁基醚作萃取溶剂，即使快速加入浓硫酸及氢氧化钠，也可以有效控制温度，从而控制杂质生成，提升生产效率。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种米氮平合成及后处理方法。
背景技术
米氮平(英文名称为mirtazapine，化合物Ⅰ)是一种有效的抗抑郁药物(US4062848)，它是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，此药物是美国Organon公司开发的，于1994年首次在荷兰上市销售，于1996年获得美国FDA认可，目前已经在全世界许多国家临床上广泛应用。
米氮平合成反应式如图1所示，米氮醇在浓硫酸中脱去一分子水，环合生成米氮平，经后处理去除杂质得粗品，再经精制得成品。现有米氮平的具体合成工艺为：将米氮醇(100g)分批投入浓硫酸(200ml)中，控制温度不超过35℃，然后在30-40℃搅拌7h。在30℃以下将反应液滴入水(700ml)中。在30℃以下，用25％氢氧化钠溶液(1000g)调pH＝1-2，活性炭(5g)脱色。滤液用甲苯(155ml)洗涤。加入甲苯(155ml)，25％氢氧化钠溶液(400g)调pH大于11。升至75-80℃，搅拌15min后分取甲苯层。在50-60℃向甲苯提取液中滴加正己烷(155ml)，滴毕冷至0-5℃搅拌3h。过滤，60℃真空干燥得米氮平粗品(收率80～85％)。
但现有工艺中稀释浓硫酸及中和硫酸都采用滴加的方式控制温度，在放大生产过程中效率低下；且使用甲苯作萃取溶剂，需要升温至80℃，造成物料降解，产生大量杂质；从而需要采用重结晶工艺提纯，最后母液直接报废，直接影响产率，即不经济又不环保。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是：针对现有技术中存在的上述缺陷，提出的一种米氮平合成及后处理方法。
本发明提供了一种米氮平合成及后处理工艺，该工艺加快了处理速度，同时又能有效控制温度，从而控制杂质生成，大幅提升生产效率。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
本发明提供了一种米氮平合成及后处理方法，具体包括如下步骤：
(1)将米氮醇分批投入浓硫酸中，于在20-30℃搅拌8-16h；
(2)搅拌条件下，将上述浓硫酸反应液投入冰和甲基叔丁基醚的混合物中，并保持回流冷凝；
(3)向上述混合液中加入氢氧化钠溶液，使水溶液层pH大于11，并保持回流冷凝；
(4)将上述混合液减压蒸去甲基叔丁基醚溶剂，即得米氮平粗品。
进一步地，步骤(1)中所述米氮醇分批投入浓硫酸中时，控制温度不超过35℃。
进一步地，步骤(1)中所述浓硫酸浓度为质量分数为98％的硫酸溶液，浓硫酸作脱水用，市售可得。
进一步地，步骤(2)中按1g所述米氮醇的投料量投入上述甲基叔丁基醚10ml以上即可。
进一步优选地，步骤(2)中所述米氮醇与甲基叔丁基醚的质量体积比为1：8-1:15g/ml；即按所述米氮醇投料量1g投入所述甲基叔丁基醚8-15ml。
进一步地，步骤(2)和步骤(3)中所述回流冷凝时，无需刻意控制温度，混合液中的甲基叔丁基醚常压下沸点为55～56℃；当甲叔醚沸腾时，混合液温度可以有效控制在60℃以下。
进一步地，步骤(3)中所述氢氧化钠溶液采用质量分数为25％的氢氧化钠水溶液。
进一步地，步骤(3)中加入所述氢氧化钠溶液调节水溶液层的pH大于11后，若未回流则升温至回流(约55℃)，搅拌5min后分取有机层。
进一步地，步骤(3)中加入所述氢氧化钠溶液调节水溶液层的pH后所述水溶液层pH为11-12。
进一步地，所述的米氮平合成及后处理方法具体包括如下步骤：
(1)将100g米氮醇分批投入200ml浓硫酸中，控制温度不超过35℃，然后在20-30℃搅拌13h；
(2)搅拌条件下，将上述浓硫酸反应液投入700g冰和1000ml甲基叔丁基醚的混合物中，并保持回流冷凝；
(3)加入1500g的25％氢氧化钠，使水溶液层pH大于11，并保持回流冷凝；若未回流冷凝，则加热升温至回流，搅拌5min后分取有机层；
(4)将上述混合液减压蒸去甲基叔丁基醚溶剂，即得米氮平粗品。
本发明采用上述技术方案，与现有技术相比，具有如下技术效果：
本发明提供的米氮平合成及后处理方法，采用甲基叔丁基醚作萃取溶剂，其沸点在55℃，即使快速加入浓硫酸及氢氧化钠，也可以有效控制温度，从而控制杂质生成，提升生产效率，产物收率可达90～95％；而且由于控制了杂质生成，便不再需要重结晶工艺提纯，仅需蒸去溶剂即可获得合格粗品；同时，甲基叔丁基醚可以循环套用，提升经济性且更加环保。
附图说明
图1为本发明米氮平合成的化学反应式。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行详细和具体的介绍，以使更好的理解本发明，但是下述实施例并不限制本发明范围。
实施例1米氮平的合成及后处理，包括：
(1)将100g米氮醇分批投入200ml浓硫酸中，控制温度不超过35℃，然后在25℃搅拌13h；
(2)搅拌条件下，将上述浓硫酸反应液投入700g冰和1100ml甲基叔丁基醚的混合物中，并保持回流冷凝；
(3)加入1500g的25％氢氧化钠，使水溶液层PH为12，加热升温至回流，搅拌5min后分取有机层；
(4)将上述混合液减压蒸去甲基叔丁基醚溶剂，即得米氮平粗品。
实施例2米氮平的合成及后处理，包括：
(1)将100g米氮醇分批投入200ml浓硫酸中，控制温度不超过35℃，然后在30℃搅拌10h；
(2)搅拌条件下，将上述浓硫酸反应液投入800g冰和1200ml甲基叔丁基醚的混合物中，并保持回流冷凝；
(3)加入1500g的25％氢氧化钠，使水溶液层PH为11，并保持回流冷凝，搅拌5min后分取有机层；
(4)将上述混合液减压蒸去甲基叔丁基醚溶剂，即得米氮平粗品。
实施例3米氮平的合成及后处理，包括：
(1)将100g米氮醇分批投入200ml浓硫酸中，控制温度不超过35℃，然后在20-30℃搅拌13h；
(2)搅拌条件下，将上述浓硫酸反应液投入900g冰和1000ml甲基叔丁基醚的混合物中，并保持回流冷凝；
(3)加入1500g的25％氢氧化钠，使水溶液层PH大于11，并保持回流冷凝，搅拌5min后分取有机层；
(4)将上述混合液减压蒸去甲基叔丁基醚溶剂，即得米氮平粗品。
对比例1-3米氮平的制备
将100g米氮醇分批投入200ml的浓硫酸中，控制温度不超过35℃，然后在30-40℃搅拌7h；在30℃以下将反应液滴入700ml的水中；在30℃以下，用1000g的25％氢氧化钠溶液调pH＝1-2，加入5g活性炭脱色；滤液用155ml的甲苯洗涤；然后再加入155ml的甲苯和400g质量分数为25％的氢氧化钠溶液调pH大于11；升至75-80℃，搅拌15min后分取甲苯层；在50-60℃向甲苯提取液中滴加155ml的正己烷，滴毕冷至0-5℃搅拌3h；过滤，60℃真空干燥得米氮平粗品。重复上述工艺三次，分别制得对比例1、对比例2和对比例3的米氮平粗品。
以上述本发明新工艺实施例1-3制得的米氮平为试验组，以上述老工艺对比例1-3制得的米氮平为对照组，分别进行质量检测，具体检测结果如下述表1所示：
表1实施例1-3和对比例1-3的质量检测数据
注：粗品内控标准：有关物质＜3％，含量＞96％
总结：从上图汇总表中可以看出，同样是100g米氮醇投料，新工艺相对老工艺，总收率有大约10个百分点的提高，有关物质略有升高但符合内控标准，含量则没有明显差异。
以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只是作为范例，本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。
Claims (6)
1.一种米氮平合成及后处理方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）将米氮醇分批投入浓硫酸中，控制温度不超过35℃，于在20-30℃搅拌8-16h；
（2）搅拌条件下，将上述浓硫酸反应液投入冰和甲基叔丁基醚的混合物中，并保持回流冷凝；所述米氮醇与甲基叔丁基醚的质量体积比为1：8-1:15g/ml；
（3）向上述混合液中加入氢氧化钠溶液，使水溶液层pH大于11，并保持回流冷凝；
（4）将上述混合液减压蒸去甲基叔丁基醚溶剂，即得米氮平粗品。
2.根据权利要求1所述的米氮平合成及后处理方法，其特征在于，步骤（1）中所述浓硫酸浓度为质量分数为98%的硫酸溶液。
3.根据权利要求1所述的米氮平合成及后处理方法，其特征在于，步骤（3）中所述氢氧化钠溶液采用质量分数为25%的氢氧化钠水溶液。
4.根据权利要求1所述的米氮平合成及后处理方法，其特征在于，步骤（3）中加入所述氢氧化钠溶液调节水溶液层的pH大于11后，若未回流则升温至回流，搅拌5min后分取有机层。
5.根据权利要求4所述的米氮平合成及后处理方法，其特征在于，步骤（3）中加入所述氢氧化钠溶液调节水溶液层的pH后所述水溶液层pH为11-12。
6.根据权利要求1所述的米氮平合成及后处理方法，其特征在于，包括步骤：
（1）将100g米氮醇分批投入200ml浓硫酸中，控制温度不超过35℃，然后在20-30℃搅拌13h；
（2）搅拌条件下，将上述浓硫酸反应液投入900g冰和1000ml甲基叔丁基醚的混合物中，并保持回流冷凝；
（3）加入1500g的25%氢氧化钠，使水溶液层pH大于11，并保持回流冷凝；若未回流冷凝，则加热升温至回流，搅拌5min后分取有机层；
（4）将上述混合液减压蒸去甲基叔丁基醚溶剂，即得米氮平粗品。
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| US20030069417A1 (en) * | 1999-04-19 | 2003-04-10 | Claude Singer | Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds |
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| 米氮平的合成;孙平华等;《中国新药杂志》;20071231;第16卷(第2期);第140-142页 * |
| 米氮平的合成;张庆文等;《中国医药工业杂志》;20061231;第37卷(第10期);第653-654页 * |
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