CN108752290B - 一种绿色合成磷酸苯丙哌林中间体的方法 - Google Patents

一种绿色合成磷酸苯丙哌林中间体的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN108752290B
CN108752290B CN201810675041.9A CN201810675041A CN108752290B CN 108752290 B CN108752290 B CN 108752290B CN 201810675041 A CN201810675041 A CN 201810675041A CN 108752290 B CN108752290 B CN 108752290B
Authority
CN
China
Prior art keywords
reaction
heating
solvent
yield
reduced pressure
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201810675041.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN108752290A (zh
Inventor
钟良伟
吴宜艳
姜云功
倪妮
方典军
孙庆发
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Dalian Wanfu Pharmaceutical Co ltd
Original Assignee
Dalian Wanfu Pharmaceutical Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dalian Wanfu Pharmaceutical Co ltd filed Critical Dalian Wanfu Pharmaceutical Co ltd
Priority to CN201810675041.9A priority Critical patent/CN108752290B/zh
Publication of CN108752290A publication Critical patent/CN108752290A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN108752290B publication Critical patent/CN108752290B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)

Abstract

一种绿色合成磷酸苯丙哌林中间体的方法,其属于医药中间体技术领域。该工艺在苯酚和苯甲醇苄基化反应中，引入1，1，3，3‑四三氟甲磺酰基丙烯（TTP）/六氟异丙醇(HFIP)催化体系，将该步的反应产率提高到95%‑100%；经过一系列的反应可以得到目标产物磷酸苯丙哌林，避免用Al2O3先活化再反应，生产流程大为简化，提高了选择性，产率大幅度提高。在取代羟基变为取代氯的步骤中，引入甲基二氯硅烷，无水三氯化铁，乙二醇二甲醚替换二氯亚砜，苯和吡啶。不产生二氧化硫，氯化氢等腐蚀性污染物。降低了环境污染和后处理的难度；且操作容易，处理简单。该方法大幅度提高了产率，降低了成本，提高了安全性，节省了能源，符合绿色反应的现代化工生产要求。

Description

一种绿色合成磷酸苯丙哌林中间体的方法
技术领域
本发明涉及一种绿色合成磷酸苯丙哌林中间体的方法，其属于医药中间体技术领域。
背景技术
磷酸苯丙哌林是一种非麻醉性强效镇咳药。具有双重镇咳作用的特点,适用于各种原因引起的干咳。不但作用于咳嗽中枢，也直接作用于气管粘膜、肺泡膜传导神经，且无一般麻醉性镇咳剂便秘和抑制呼吸等副作用，未发现耐药性及成因瘾性。该药为目前世界上广泛使用的镇咳药之一。
但是该方法中存在一些问题，苄基化和氯化步骤产率低，苄基化反应过程中，首先必须先活化Al2O3，然后才能进行，而且需要Al2O3的量很大，最后产生铝盐等污染物，且反应时间长，温度高，选择性，产率差，提纯困难；提高成本。得到(2-苄基苯基)2-氯丙基醚的氯化过程实用二氯亚砜，吡啶和苯，反应过程中有二氧化硫和氯化氢腐蚀性污染物，并且选择性差，产率低，后处理十分困难。并且吡啶和苯都是剧毒，对人和环境带了不可避免的灾害。并且对于医药中间体行业，反应过程中反应产率、目标产物的纯度与整条工艺是否达标有非常大的关系，因此流程中很多关键的步骤需要得到改进和优化。
发明内容
为解决现有技术中存在的问题，本发明提供一种绿色合成磷酸苯丙哌林中间体的方法，以传统的原料苯酚和苯甲醇底物，在苄基化反应过程中引入1，1，3，3-四三氟甲磺酰基丙烯(TTP)/六氟异丙醇(HFIP)催化体系，以减少操作流程，以提高反应的产率；在(2-苄基苯氧基)-2-丙醇氯化成(2-苄基苯基)2-氯丙基醚一步中，采用了引入甲基二氯硅烷，无水三氯化铁，乙二醇二甲醚反应体系，产率高达90％以上，成功的避免了二氧化硫，氯化氢，苯和吡啶做反应条件带来的环境污染，后处理的难度和操作危险等问题。优化这两步反应，流程大为简化，生产成本得到降低，实验安全性大幅提高，并且符合绿色现代化生产要求
本发明所采用的技术方案是：
一种绿色合成磷酸苯丙哌林中间体的方法，磷酸苯丙哌林的结构式如下：
Figure GDA0002981951600000021
该方法包括如下步骤：
(1)在三口烧瓶里，依次加入苯酚，1，1，3，3-四三氟甲磺酰基丙烯(TTP),苯甲醇，加入质子溶剂六氟异丙醇(HFIP)做反应溶剂。加热至100℃反应24小时，反应结束后，减压蒸馏出溶剂，苯酚，苯甲醇，烘干；得目标产物A。
(2)在三口烧瓶里，依次加入化合物A,50％NaOH水溶液(500g氢氧化钠+500g纯净水)，搅拌升温到65℃，缓慢加入环氧丙烷，反应1h，然后缓慢升温至100℃，反应3h,反应结束，加酸调节溶液PH＝7，用甲苯反复萃取，合并萃取相，减压旋干溶剂，用乙醇重结晶得到淡黄色固体B。
(3)在三口烧瓶里加入化合物B，甲基二氯硅烷，无水三氯化铁，乙二醇二甲醚作为反应溶剂,加热到84℃回流，反应4小时。反应结束后减压除去溶剂，烘干，粗产品用PE:DCM＝2:1进行柱层析。得到粗产物C。
(4)再三口反应瓶中分别加入氯化物C及哌啶，抽真空充氮气，升温至140℃反应三天，反应完毕降至室温，抽滤除出固体，滤液减压蒸馏除出哌啶，用乙酸乙酯重结晶得到苯丙哌林粗品。
(5)苯丙哌林粗品D，加入甲苯作溶剂，搅拌使D全部溶解，用1mol/L的稀盐酸洗涤甲苯层两次，再用饱和食盐水洗两次，甲苯层加入10％磷酸，调节溶液至PH＝4.0～5.0，搅拌过夜，分出水层，反应液加热至55℃，加入丙酮，加热回流半小时，冰水浴降温，减压过滤，烘干，得到粗产品。
(6)将出产物加入重结晶瓶子里，慢慢加入丙酮加热到60℃。使之全溶，冷却至室温，得到白色晶体。
本发明的有益效果是：磷酸苯丙哌林作为一种非常重要的医药中间体，有着诸多的医疗用途，需求量非常大。我们通过引用1，1，3，3-四三氟甲磺酰基丙烯(TTP)/六氟异丙醇(HFIP)催化体系，优化了反应方案，使得反应的产率大幅度提高，产率可达到95％-100％。反应的选择性得到增加，并且在氯化反应中，引入甲基二氯硅烷，无水三氯化铁，乙二醇二甲醚反应体系产率高达90％以上，成功的避免了二氧化硫，氯化氢，苯和吡啶做反应条件带来的环境污染，后处理的难度和操作危险等问题，降低了环境污染和后处理的难度；且操作容易，处理简单。经过一系列的反应可以得到目标产物磷酸苯丙哌林，避免用Al2O3先活化再反应，生产流程大为简化，提高了选择性，产率大幅度提高。最终的产品为白色的粉末或结晶性粉末，无臭，味苦，纯度为99.5％，纯度非常高，成功的避免了工业常采用的Al2O3催化剂带来的环境污染，操作危险等问题；并且该工艺中磷酸苯丙哌林总产率为70.7％。采用这种优化后的合成路线，具有产率大幅度提高，降低了成本，提高安全性，节省能源等诸多优点，符合绿色反应的现代化工生产要求。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步说明，目的在于更好理解本发明的内容。因此所举实例并不限制本发明的保护范围。
实施例1：邻苄基酚的合成
Figure GDA0002981951600000041
在500ml三口烧瓶里，依次加入1，1，3，3-四三氟甲磺酰基丙烯(TTP)(90.63g,159mmol),苯酚(10g,106mmol),，苯甲醇(13.78g,127.2mmol)，加入200ml六氟异丙醇(HFIP)做反应溶剂。加热至100℃反应24小时，反应结束后，减压蒸馏溶剂，苯酚，苯甲醇。烘干；，得目标产物A，得到白色固体18.9g,产率为97.0％。MS(EI):m/z:184.0888([M]+)。
实施例2：(2-苄基苯氧基)-2-丙醇的合成
Figure GDA0002981951600000051
在500ml三口烧瓶里，依次加入化合物A(18.9g,103mmol)50％NaOH水溶液(500g氢氧化钠+500g纯净水)36g，搅拌升温到65℃，缓慢加入环氧丙烷(7.160g,123.6mmol)，反应1h，然后缓慢升温至100℃，反应3h,反应结束，加酸调节溶液PH＝7，用甲苯反复萃取，合并萃取相，减压旋干溶剂，用乙醇重结晶得到淡黄色固体B(23.5g,收率100％)。；
实施例3：(2-苄基苯基)2-氯丙基醚
Figure GDA0002981951600000052
在500ml三口烧瓶里加入化合物B(23.5g，103mmol)，甲基二氯硅烷(14.22g,123.6mmol)，无水三氯化铁(1.67g,10.3mmol)，乙二醇二甲醚200ml作为反应溶剂加热到84℃回流反应4小时，反应结束后减压除去溶剂，烘干。用乙酸乙酯重结晶得到白色固体C(23.8g),产率为88.59％。MS(EI):m/z:260.0968([M]+)。
实施例4：苯丙哌林的合成
Figure GDA0002981951600000061
500ml三口反应瓶中分别加入氯化物C(23.8g,912mmol)及哌啶(35.727g)，抽真空充氮气，升温至140℃反应三天，反应完毕降至室温，抽滤除出固体，滤液减压蒸馏除出哌啶，用乙酸乙酯重结晶得到苯丙哌林粗品D(25.36g)。产率90％。MS(EI):m/z:309.2093([M]+)。
实施例5：磷酸苯丙哌林的合成
Figure GDA0002981951600000062
在500mL单口瓶中加入苯丙哌林粗品D(25.36g，820mmol)加入甲苯100ml作溶剂，搅拌使D全部溶解，用1mol/L的稀盐酸300ml*2洗涤甲苯层两次，再用饱和食盐水200ml*2洗两次，甲苯层加入10％磷酸75.0g，调节溶液至PH＝4.0～5.0，搅拌过夜，分出水层，反应液加热至55℃，加入丙酮60ml，加热回流半小时，冰水浴降温，减压过滤，烘干，得到粗产品。
得到粗产品，再用丙酮进行重结晶得到精品磷酸苯丙哌林30.5g,产率为91.40％。MS(EI):m/z:407.1862([M]+)。
实施例6：该新工艺与传统工艺产率和成本对比表
表1.新工艺与传统工艺产率衡算表
Figure GDA0002981951600000071
由上表一可知，传统工艺中磷酸苯丙哌林总产率为35.26％,新工艺中磷酸苯丙哌林总产率为70.7％,由原来的15.2g翻一倍到30.5g。不仅降低了成本，还提高了产率，增加了工厂的收入，提高了利润。最终产物纯度也有所增加，符合医药要求。
改进后的工艺，安全性，环保性都得到了显著的提高，后处理相对较容易，工艺过程绿色环保。

Claims (1)

1.一种绿色合成磷酸苯丙哌林的方法，其特征在于，该工艺包括以下步骤：
Figure FDA0002981951590000011
在三口烧瓶里，依次加入苯酚，1，1，3，3-四三氟甲磺酰基丙烯,苯甲醇，加入质子溶剂六氟异丙醇做反应溶剂；加热至100℃反应24小时，反应结束后，减压蒸馏将溶剂、苯酚及苯甲醇蒸出；烘干；得目标产物A；
Figure FDA0002981951590000012
在三口烧瓶里，依次加入化合物A，NaOH水溶液，搅拌升温到65℃，缓慢加入环氧丙烷，反应1h，然后缓慢升温至100℃，反应3h，反应结束，加酸调节溶液pH＝7，甲苯萃取，合并萃取相，减压旋干溶剂，用乙醇重结晶得到淡黄色固体B；所述NaOH水溶液由500g氢氧化钠加入500g纯净水配制而成；
Figure FDA0002981951590000013
在三口烧瓶里加入化合物B，甲基二氯硅烷，无水三氯化铁，乙二醇二甲醚作为反应溶剂，加热到84℃回流，反应4小时；反应结束后减压除去溶剂，烘干；用丙酮重结晶得到产物C；
Figure FDA0002981951590000021
在 三口反应瓶中分别加入氯化物C及哌啶，抽真空充氮气，升温至140℃反应三天，反应完毕降至室温，抽滤除出固体，滤液减压蒸馏除出哌啶，用乙酸乙酯重结晶得到苯丙哌林粗品；
Figure FDA0002981951590000022
苯丙哌林粗品D，加入甲苯作溶剂，搅拌使D全部溶解，用1mol/L的稀盐酸洗涤甲苯层两次，再用饱和食盐水洗两次，甲苯层加入10％磷酸，调节溶液至pH＝4.0～5.0，搅拌过夜，分出水层；反应液加热至55℃，加入丙酮，加热回流半小时，冰水浴降温，减压过滤，烘干，得到粗产品；
将出产物加入重结晶瓶子里，慢慢加入丙酮加热到60℃；全溶，冷却至室温，得到白色晶体。
CN201810675041.9A 2018-06-27 2018-06-27 一种绿色合成磷酸苯丙哌林中间体的方法 Active CN108752290B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810675041.9A CN108752290B (zh) 2018-06-27 2018-06-27 一种绿色合成磷酸苯丙哌林中间体的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810675041.9A CN108752290B (zh) 2018-06-27 2018-06-27 一种绿色合成磷酸苯丙哌林中间体的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN108752290A CN108752290A (zh) 2018-11-06
CN108752290B true CN108752290B (zh) 2021-05-28

Family

ID=63978024

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810675041.9A Active CN108752290B (zh) 2018-06-27 2018-06-27 一种绿色合成磷酸苯丙哌林中间体的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108752290B (zh)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105837541A (zh) * 2016-04-23 2016-08-10 何淑琼 磷酸苯丙哌林的药物组合物及其在生物医药中的应用

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101323728B1 (ko) * 2010-11-11 2013-10-31 한국생명공학연구원 벤프로페린 유도체를 유효성분으로 함유하는 혈관신생-관련 질환의 예방 및 치료용 조성물

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105837541A (zh) * 2016-04-23 2016-08-10 何淑琼 磷酸苯丙哌林的药物组合物及其在生物医药中的应用

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
1,1,3,3-Tetratriflylpropene (TTP): A Strong, Allylic C–H Acid for Bronsted and Lewis Acid Catalysis;Denis Hofler,et al.;《Angew. Chem. Int. Ed.》;20161231;第56卷(第5期);第1411-1415页 *
Catalytic Friedel–Crafts Reactions of Highly Electronically Deactivated Benzylic Alcohols;Vuk D. Vukovic，et al.;《Angew. Chem. Int. Ed.》;20171231;第56卷(第11期);第3085-3089页 *
FeCl 3 催化作用下醇的氯代反应研究;盛春荠等;《化学研究与应用》;20080430;第20卷(第4期);第503-506页 *
镇咳药磷酸苯丙哌林的合成新方法;段永年等;《中国现代药物应用》;20121231;第6卷(第23期);第121页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN108752290A (zh) 2018-11-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106810426B (zh) 一种大麻二酚的合成方法
CN112745294B (zh) (r,s-)尼古丁的合成方法
CN110627761A (zh) 一种杨梅素的合成方法
CN108752290B (zh) 一种绿色合成磷酸苯丙哌林中间体的方法
CN112608243A (zh) 一种反式-3-氨基丁醇的合成方法
WO2016146049A1 (zh) 一种咪达唑仑的工业制造方法
CN107935971B (zh) 一种(s)-3-羟基四氢呋喃的制备方法
CN105439837B (zh) 6-溴异香草醛的合成方法
JPH0246590B2 (zh)
CN112645799B (zh) 一种间苯二酚的后处理工艺
CN112679512B (zh) 曲贝替定中间体及其制备方法
CN114835661A (zh) 一种a-乙酰基-r-丁内酯工业制备方法
CN112661695A (zh) 采用溶剂法制备受阻胺类光稳定剂的方法
KR20110101691A (ko) 페놀 및 과산화수소로부터 카테콜과 히드로퀴논의 개선된 제조방법
CN110590677A (zh) 一种替硝唑的合成方法
CN111100062A (zh) 一种盐酸多奈哌齐的合成方法
CN113956258B (zh) 一种采用酸性离子液体的吲哚并[2,3-a]咔唑的制备方法
CN109096047B (zh) 一种(1r)-1,3-二苯基-1-丙醇的制备方法
CN112679513B (zh) 一种制备曲贝替定的关键中间体的方法
CN109912552B (zh) 一种布格呋喃及其中间体的制备方法
CN115215877B (zh) 一种安纳拉唑的制备方法
CN113735790B (zh) 一种从三嗪环环合母液中回收三嗪环的方法
CN112694436B (zh) 一种槟榔碱的合成方法
CN115521964B (zh) 一种甾体激素药物中间体的制备方法
CN116239529B (zh) 一种二氧化碳参与的n-甲基四氢喹啉类生物碱的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant