CN110590677A - 一种替硝唑的合成方法 - Google Patents

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陶舟
何全斌
李亚军
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/91—Nitro radicals
    • C07D233/92—Nitro radicals attached in position 4 or 5
    • C07D233/94—Nitro radicals attached in position 4 or 5 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to other ring members

Abstract

本发明属于化学制药合成领域，具体涉及一种替硝唑的合成方法。一种替硝唑的合成方法，以β‑羟基乙硫醚和2‑甲基‑5‑硝基咪唑为原料，用甲苯作溶剂，在三氯化铝的作用下进行缩合反应，经过淬灭过滤后得到缩合物，再将该缩合物在钼酸钠催化下滴加双氧水氧化，得到替硝唑粗品。本发明使用甲苯作溶剂，三氯化铝作脱水剂，钼酸钠作氧化催化剂，溶剂便宜可回收节约成本，减少三废。

Description

一种替硝唑的合成方法
技术领域
本发明属于化学制药合成领域，具体涉及一种替硝唑的合成方法。
背景技术
替硝唑是一种高效的抗阿米巴和抗厌氧菌的药物，它与传统的抗厌氧菌药物甲硝唑相比具有药效好、副作用小等优点。
关于替硝唑的制备方法，目前文献报道一般是用羟基乙硫醚和2-甲基-5-硝基咪唑为原料，甲基异丁基酮为溶剂，经过路易斯酸催化下缩合反应得到缩合物1-(乙硫乙基)-2-甲基-5-硝基咪唑，然后在酸性条件下用30％左右的双氧水氧化得到所需要的产物—替硝唑。此工艺的反应步骤需要四步，主要存在所需原料众多、操作现场污染大、工艺复杂、收率低下(总收率在40％左右)、生产周期长、产品质量差等缺点。
也有如中国专利CN1706832A“替硝唑的制备方法”采用对二甲苯系列为溶剂在酸性条件下缩合反应后经过淬灭中和、萃取洗涤，然后在双氧水与氧化催化剂钼酸铵的直接催化下氧化制得体硝唑粗品。但其存在的问题是对二甲苯单价较高，较难回收，会产生大量有机废液，也增加了制造成本和三废成本；同时氧化催化剂钼酸铵使用量较大，催化效率不高，收率较低。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供一种替硝唑的合成方法，本发明使用甲苯作溶剂，三氯化铝作脱水剂，钼酸钠作氧化催化剂，溶剂便宜可回收节约成本，减少三废。
为实现上述目的，本发明所采取的技术方案是：
一种替硝唑的合成方法，以β-羟基乙硫醚和2-甲基-5-硝基咪唑为原料，其特征在于：用甲苯作溶剂，在三氯化铝的作用下进行缩合反应，经过淬灭过滤后得到缩合物，再将该缩合物在钼酸钠催化下滴加双氧水氧化，得到替硝唑粗品。
进一步地，所述2-甲基-5-硝基咪唑与β-羟基乙硫醚的质量比为1.3～1.5：1，所述2-甲基-5-硝基咪唑与三氯化铝的质量比为10～14：1。
进一步地，所述双氧水与β-羟基乙硫醚的质量比为0.5～1：1。
进一步地，所述缩合反应的温度为95±2℃，反应时间2～3小时。
进一步地，所述氧化过程的温度是45～50℃。
进一步地，所述钼酸钠氧化催化剂的使用量为底物质量的0.5％～5％。
进一步地，所得替硝唑粗品用70％乙醇水与活性炭精制，干燥得到替硝唑精品。
进一步地，所述乙醇水的用量为替硝唑粗品重量的2倍。
进一步地，所述活性炭的用量为替硝唑粗品重量的1％～2％。
本发明的有益效果为：
1、采用一锅法合成替硝唑粗品，精简了反应步骤；降低三废量；同时替硝唑精品的含量达到99.90％以上。
2、与现有技术相比，采用三氯化铝代替路易斯酸(浓硫酸)，能与缩合反应液直接简单的物理方法进行分离，并可回收套用，一是有效提高了替硝唑的收率；二是缩减了缩合反应过程后催化剂与缩合反应液的分离时间与分离成本。
3、采用钼酸钠作氧化催化剂，在氧化反应过程，能保证缩合反应液被催化氧化完全，提高替硝唑粗品收率；氧化反应无热量累积，提高了生产上的安全性。
4、在替硝唑粗品的提纯过程中，采用2倍量的70％乙醇水代替现有技术中乙醇，采用70％乙醇水溶解替硝唑粗品、活性炭直接过滤吸收替硝唑粗品中的杂质成分，且不引入新的杂质不产生替硝唑副产物，有效提高替硝唑精品的含量；且乙醇水和活性炭可回收重复使用，降低了替硝唑精制成本。
具体实施方式
为了更好地理解本发明，下面结合实施例对本发明的技术方案做进一步的说明。
一种替硝唑的合成方法，以β-羟基乙硫醚和2-甲基-5-硝基咪唑为原料，用甲苯作溶剂，在三氯化铝的作用下进行缩合反应，经过淬灭过滤后得到缩合物，再将该缩合物在钼酸钠催化下滴加双氧水氧化，得到替硝唑粗品。
所述2-甲基-5-硝基咪唑与β-羟基乙硫醚的质量比为1.3～1.5：1，所述2-甲基-5-硝基咪唑与三氯化铝的质量比为10～14：1。所述双氧水与β-羟基乙硫醚的质量比为0.5～1：1。
所述缩合反应的温度为95±2℃，反应时间2～3小时。
所述氧化过程的温度是45～50℃。
所述钼酸钠氧化催化剂的使用量为β-羟基乙硫醚质量的0.5％～5％。
所得替硝唑粗品用70％乙醇水与活性炭精制，干燥得到替硝唑精品，其中所述乙醇水的用量为替硝唑粗品重量的2倍，所述活性炭的用量为替硝唑粗品重量的1％～2％。
实施例一
制得替硝唑粗品：将20Kg的β-羟基乙硫醚和26Kg的2-甲基-5-硝基咪唑加入到200L的反应釜中，然后加入40L的甲苯，升温，在45℃时加入2Kg的三氯化铝，搅拌均匀，然后升温到95±2℃保温2小时；保温完成后降温到室温，过滤，取有机层，过滤固体可套用至下一批次。
开启搅拌，在有机层水洗液的混合液中加入200g的钼酸钠，升温到45～50℃滴加双氧水20Kg后保温1小时，冷却过滤得到替硝唑粗品35Kg。
制得替硝唑精品：替硝唑粗品采用2倍替硝唑粗品质量的70％乙醇水溶解，并加替硝唑粗品重量1.0％的活性炭脱色30min，趁热过滤，滤液冷却结晶，过滤，干燥得到替硝唑精品30Kg，总收率为64.4％(以β-羟基乙硫醚计)。检测熔点126.1～127.5℃，高效液相色谱仪测定(HPLC)含量99.91％。
实施例二
制得替硝唑粗品：将20Kg的β-羟基乙硫醚和30Kg的2-甲基-5-硝基咪唑加入到200L的反应釜中，然后加入47L的甲苯，升温，在45℃时加入2.5Kg的三氯化铝，搅拌均匀，然后升温到95±2℃保温3小时；保温完成后降温到室温，过滤，取有机层，过滤固体可套用至下一批次。
开启搅拌，在有机层水洗液的混合液中加入1Kg的钼酸钠，升温到45～50℃滴加双氧水18Kg后保温1小时，冷却过滤得到替硝唑粗品35.5Kg。
制得替硝唑精品：替硝唑粗品采用2倍替硝唑粗品质量的70％乙醇水溶解，并加替硝唑粗品重量1.8％的活性炭脱色30min，趁热过滤，滤液冷却结晶，过滤，干燥得到替硝唑精品30.5Kg，总收率为65.5％(以β-羟基乙硫醚计)。检测熔点126.5～127.3℃，高效液相色谱仪测定(HPLC)含量99.95％。
实施例三
制得替硝唑粗品：将20Kg的β-羟基乙硫醚和28Kg的2-甲基-5-硝基咪唑加入到200L的反应釜中，然后加入45L的甲苯，升温，在45℃时加入2Kg的三氯化铝，搅拌均匀，然后升温到95±2℃保温2.5小时；保温完成后降温到室温，过滤，取有机层，过滤固体可套用至下一批次。
开启搅拌，在有机层水洗液的混合液中加入100g的钼酸钠，升温到45～50℃滴加双氧水10Kg后保温1小时，冷却过滤得到替硝唑粗品36.0Kg。
制得替硝唑精品：替硝唑粗品采用2倍替硝唑粗品质量的70％乙醇水溶解，并加替硝唑粗品重量2.0％的活性炭脱色30min，趁热过滤，滤液冷却结晶，过滤，干燥得到替硝唑精品30.8Kg，总收率为66.1％(以β-羟基乙硫醚计)。检测熔点127.3～127.8℃，高效液相色谱仪测定(HPLC)含量99.90％。
实施例四
制得替硝唑粗品：将20Kg的β-羟基乙硫醚和28Kg的2-甲基-5-硝基咪唑加入到200L的反应釜中，然后加入45L的甲苯，升温，在45℃时加入2.4Kg的三氯化铝，搅拌均匀，然后升温到95±2℃保温2.5小时；保温完成后降温到室温，过滤，取有机层，过滤固体可套用至下一批次。
开启搅拌，在有机层水洗液的混合液中加入600g的钼酸钠，升温到45～50℃滴加双氧水15Kg后保温1小时，冷却过滤得到替硝唑粗品34.4Kg。
制得替硝唑精品：替硝唑粗品采用2倍替硝唑粗品质量的70％乙醇水溶解，并加替硝唑粗品重量1.5％的活性炭脱色30min，趁热过滤，滤液冷却结晶，过滤，干燥得到替硝唑精品29.8Kg，总收率为64.0％(以β-羟基乙硫醚计)。检测熔点126.6～127.5℃，高效液相色谱仪测定(HPLC)含量99.97％。
实施例五
制得替硝唑粗品：将20Kg的β-羟基乙硫醚和26Kg的2-甲基-5-硝基咪唑加入到200L的反应釜中，然后加入40L的甲苯，升温，在45℃时加入2.6Kg的三氯化铝，搅拌均匀，然后升温到95±2℃保温2小时；保温完成后降温到室温，过滤，取有机层，过滤固体可套用至下一批次。
开启搅拌，在有机层水洗液的混合液中加入200g的钼酸钠，升温到45～50℃滴加双氧水20Kg后保温1小时，冷却过滤得到替硝唑粗品35.3Kg。
制得替硝唑精品：替硝唑粗品采用2倍替硝唑粗品质量的70％乙醇水溶解，并加替硝唑粗品重量1.2％的活性炭脱色30min，趁热过滤，滤液冷却结晶，过滤，干燥得到替硝唑精品30.4Kg，总收率为65.3％(以β-羟基乙硫醚计)。检测熔点126.2～127.2℃，高效液相色谱仪测定(HPLC)含量99.96％。
以上说明仅为本发明的应用实施例而已，当然不能以此来限定本发明之权利范围，因此依本发明申请专利范围所作的等效变化，仍属本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种替硝唑的合成方法，以β-羟基乙硫醚和2-甲基-5-硝基咪唑为原料，其特征在于：用甲苯作溶剂，在三氯化铝的作用下进行缩合反应，经过淬灭过滤后得到缩合物，再将该缩合物在钼酸钠催化下滴加双氧水氧化，得到替硝唑粗品。
2.根据权利要求1所述的一种替硝唑的合成方法，其特征在于：所述2-甲基-5-硝基咪唑与β-羟基乙硫醚的质量比为1.3～1.5：1，所述2-甲基-5-硝基咪唑与三氯化铝的质量比为10～14：1。
3.根据权利要求1所述的一种替硝唑的合成方法，其特征在于：所述双氧水与β-羟基乙硫醚的质量比为0.5～1：1。
4.根据权利要求1所述的一种替硝唑的合成方法，其特征在于：所述缩合反应的温度为95±2℃，反应时间2～3小时。
5.根据权利要求1所述的一种替硝唑的合成方法，其特征在于：所述氧化过程的温度是45～50℃。
6.根据权利要求1所述的一种替硝唑的合成方法，其特征在于：所述钼酸钠氧化催化剂的使用量为底物质量的0.5％～5％。
7.根据权利要求1所述的一种替硝唑的合成方法，其特征在于：所得替硝唑粗品用70％乙醇水与活性炭精制，干燥得到替硝唑精品。
8.根据权利要求7所述的一种替硝唑的合成方法，其特征在于：所述乙醇水的用量为替硝唑粗品重量的2倍。
9.根据权利要求7所述的一种替硝唑的合成方法，其特征在于：所述活性炭的用量为替硝唑粗品重量的1％～2％。
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