CN117466894A - 一种己酮可可碱的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种己酮可可碱的制备方法，以3‑甲基黄嘌呤为起始原料，先与甲基化试剂反应制备得到可可碱，再将可可碱与卤代酮反应得到己酮可可碱。本发明提供的制备方法通过甲基化试剂加入方式的改进及己酮可可碱合成步骤中反应溶剂的选择，制备得到了纯度高达99.9％的己酮可可碱，并且能够将单杂控制在0.1％以下。该方法操作简单，适用于工业化大生产，所得产品能够直接作为符合药用要求的原料药使用。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种化学原料药己酮可可碱的制备方法。
背景技术
己酮可可碱是一种甲基黄嘌呤衍生物，为白色粉末或颗粒；有微臭，味苦；在三氯甲烷中易溶，在水或乙醇中溶解，在乙醚中微溶。分子式为C13H18N4O3，化学名称为3,7-二氢-3,7-二甲基-1-(5-氧代己基)-1H-嘌呤-2,6-二酮，结构式如下所示：
己酮可可碱是一种非选择性磷酸二酯酶抑制剂，是治疗腔隙性梗死的首选药物，能显著改善血管性痴呆整体和认知功能。己酮可可碱注射液于1979年在意大利上市，目前在美国及欧盟多国上市销售，原研制剂暂未进口到国内。目前国内有较多制剂生产厂家，剂型涉及注射液、缓释片、肠溶胶囊等，对己酮可可碱原料药的需求量较大。
已公开的文献信息显示，己酮可可碱的合成路线较少。
中国专利CN 101220032 A公开了3-甲基黄嘌呤二钠盐甲基化制备可可碱的方法，该方法中的甲基化试剂硫酸二甲酯采用滴加的加入方式，该加入方式操作费时，反应效率低，需要额外增加滴加设备。
美国专利US2015/0087660A1报道了可可碱与氯己酮反应制备己酮可可碱，该方法中采用N,N二甲基甲酰胺做溶剂，在110℃条件下反应18h,反应完毕后对反应溶剂N,N二甲基甲酰胺进行浓缩，该制备方法中反应温度高，反应时间长，且反应完毕后需要对反应溶剂进行浓缩，工艺操作繁琐，所得产品纯度低，需要柱层析纯化处理，不适合工业化生产。
中国专利CN 114380829 A公开了一种己酮可可碱的合成方法，该方法通过制备中间体溴己酮，与可可碱反应制备己酮可可碱，在己酮可可碱合成的步骤中所用溶剂为甲醇，所用碱为氢氧化钠水溶液或甲醇钠。制备所得产品需经过多次纯化，才能得到纯度98.5％的己酮可可碱，该纯度不能满足药用原料药质量的要求。
中国CN113214259A公开了一种己酮可可碱的合成方法，该合成方法是通过4-(氮甲基酰氯)-1-甲基咪唑-5-酰氯和氨基-5-己酮进行缩合关环，采用一步反应合成目标产物己酮可可碱。在制备己酮可可碱的过程中使用的反应溶剂为四氢呋喃、1,4二氧六环或N,N二甲基甲酰胺。该方法需要在零下十五摄氏度的条件下进行，反应条件苛刻，生产成本较高，而且制备得到己酮可可碱的收率最高仅为76.1％，单杂含量也得不到有效控制。
中国专利CN 110627792 A公开了一种己酮可可碱化合物，并提供了所述己酮可可碱化合物的制备方法，包括三个步骤，先以6-羟基-2-己酮、甲磺酰胺为原料合成得到(5-氧代己基)甲磺酸酯，再将可可碱与(5-氧代己基)甲磺酸酯反应得到己酮可可碱粗品，最后将己酮可可碱粗品进行精制，得到能够药用的己酮可可碱原料。在制备己酮可可碱过程中使用乙醇做反应溶剂。
在上述制备方法中，存在反应时间长、反应条件苛刻等问题，而且要实现己酮可可碱原料药中单杂含量在0.1％以下的质量要求，需经进行多次重结晶。多次重结晶必然会造成收率低，质量无法保证等问题，给工艺稳定性带来了较多不可控的风险。
发明内容
本发明的目的是提供一种己酮可可碱的制备方法，该方法工艺简单，制备得到的己酮可可碱纯度和杂质能够满足药用标准的要求。
为了实现上述目的，发明人提供了以下技术方案。
一种己酮可可碱的制备方法，该方法的操作步骤包括：
a.可可碱粗品的制备：以3-甲基黄嘌呤为起始原料，在有机溶剂以及碱存在的条件下，分两次与甲基化试剂反应，制备得到可可碱粗品；
b.可可碱粗品的精制：向可可碱粗品中加入纯化水，然后加入碱溶液至料液澄清，再加入酸溶液调节pH值，降温，得到可可碱纯品；
c.己酮可可碱的制备：在有机溶剂以及碱存在的条件下，可可碱纯品与卤代酮反应，制备得到己酮可可碱。
优选地，本发明提供的制备方法的操作步骤包括：
a.可可碱粗品的制备：将丙酮、碳酸氢钠、3-甲基黄嘌呤加入到反应容器中，搅拌，控温，加入第一份甲基化试剂，反应2h，加入第二份甲基化试剂，继续搅拌控温至反应结束，将所得反应液降温，过滤析出的固体，水洗滤饼，得到可可碱粗品；
b.可可碱粗品的精制：向步骤b得到的可可碱粗品中加入纯化水，然后加入氢氧化钠溶液至料液澄清，再加入酸溶液调节pH值至7-10，降温，过滤，得到可可碱纯品；
c.己酮可可碱的制备：将二甲基亚砜、碳酸钾、步骤b得到的可可碱纯品加入到反应容器中，搅拌，加入6-氯-2己酮，控温，反应，反应结束后降温，向反应液中加入纯化水，然后用有机溶剂进行萃取，分离有机相，得到油状物，向油状物中加入醇进行提纯后得到己酮可可碱。
进一步优选地，本发明提供的制备方法的操作步骤包括：
a.可可碱粗品的制备：将丙酮、碳酸氢钠、3-甲基黄嘌呤加入到反应容器中，搅拌，控温50-60℃，加入第一份甲基化试剂，反应2h，加入第二份甲基化试剂，继续搅拌控温至反应结束，将所得反应液降温至10-30℃，过滤析出的固体，水洗滤饼，得到可可碱粗品；
b.可可碱粗品的精制：向步骤b得到的可可碱粗品中加入纯化水，然后加入10％-30％的氢氧化钠溶液至料液澄清，再加入酸溶液调节pH值至7-10，降温至10-30℃，过滤，滤饼进行干燥，得到可可碱纯品；
c.己酮可可碱的制备：将二甲基亚砜、碳酸钾、步骤b得到的可可碱纯品加入到反应容器中，搅拌，加入6-氯-2己酮，控温70-90℃，反应2-3h，反应结束后降温至20-30℃，向反应液中加入纯化水，然后用有机溶剂进行萃取，分离有机相，得到油状物，向油状物中加入醇，加热搅拌至溶解，随后降温至0-10℃，搅拌析晶，过滤，得到己酮可可碱。
上述的制备方法，步骤a中所述甲基化试剂为硫酸二甲酯。
上述的制备方法，步骤a中所述3-甲基黄嘌呤与甲基化试剂的摩尔比为1:1.5-2.5。
上述的制备方法，步骤b中所述酸为盐酸或乙酸。
上述的制备方法，步骤a中所述第一份甲基化试剂的加入量与第二份甲基化试剂的加入量相同。
上述的制备方法，步骤c中所述可可碱纯品与6-氯-2己酮的摩尔比为1:1-1.3。
上述的制备方法，步骤c中所述有机溶剂为二氯甲烷。
上述的制备方法，步骤c所述醇为甲醇或乙醇。
本发明提供的己酮可可碱的制备方法以3-甲基黄嘌呤为起始原料，在有机溶剂以及碱存在的条件下，分两次与甲基化试剂反应，制备得到可可碱粗品；可可碱粗品中加入纯化水，然后加入碱溶液至料液澄清，再加入酸溶液调节pH值，降温，得到可可碱纯品；在有机溶剂以及碱存在的条件下，可可碱纯品与卤代酮反应，制备得到己酮可可碱。
本发明提供的制备方法制备得到的己酮可可碱的纯度能达到99.9％，能够满足药用原料药标准的要求。在可可碱的制备步骤中，甲基化试剂硫酸二甲酯的加料方式简单，便于操作，反应效率高，制备得到的可可碱纯度高，无需经过多次提纯即能满足后续反应的要求。在由可可碱制备己酮可可碱的步骤中，所选用的反应溶剂为二甲基亚砜，通过反应溶剂这一选择，实现了大生产中制备过程反应时间段、反应效率高，制备得到的产品杂质少、纯度高的目的。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明所述内容作进一步详细的说明。
实施例1
于反应容器中加入丙酮(15kg)、3-甲基黄嘌呤(3kg)、碳酸氢钠(6kg)，搅拌并升温至50℃，加入硫酸二甲酯(1.7kg)，保温反应2h，再次加入硫酸二甲酯(1.7kg)，保温反应1.5h，TLC检测反应完毕，降温至25℃，过滤，使用纯化水淋洗滤饼。
收集滤饼，随后将其加入到反应容器中，加入纯化水(30kg)，并向其中加入10％的氢氧化钠溶液至体系溶清，滴加浓盐酸至体系pH值为10，降温至25℃，过滤，收集滤饼，滤饼于60℃条件下真空干燥3h，得到可可碱2.8kg，收率86％，纯度99.8％，单杂小于0.1％。
于反应容器中加入二甲基亚砜(15kg)、碳酸钾(2kg)、可可碱(2kg)、搅拌，加入6-氯-2-己酮(1.6kg)，升温至70℃，反应2h，TLC检测反应完全，将体系降温至25℃，向反应液中加入纯化水(15kg)，采用二氯甲烷(5kg)萃取两次，每次萃取后静置15min，合并有机相，采用饱和食盐水洗涤有机相，静置15min，分层，收集有机相，浓缩有机相，得油状物。向油状物中加入无水乙醇(10kg)，加热搅拌溶解，降温至10℃，搅拌析晶2h，过滤，使用乙醇淋洗滤饼，收集滤饼，在40～50℃条件下真空干燥5h，得己酮可可碱2.7kg，收率87％，纯度99.9％，单杂小于0.1％。
实施例2
于反应容器中加入丙酮(15kg)、3-甲基黄嘌呤(3kg)、碳酸氢钠(6kg)，搅拌并升温至60℃，加入硫酸二甲酯(2.2kg)，保温反应2h，再次加入硫酸二甲酯(2.2kg)，保温反应2h，TLC检测反应完毕，降温至10℃，过滤，使用纯化水淋洗滤饼。
收集滤饼，随后将其加入到反应容器中，加入纯化水(30kg)，并向其中加入30％氢氧化钠溶液至体系溶清，滴加浓盐酸至体系pH值为7，降温至30℃，过滤，收集滤饼，滤饼于60℃条件下真空干燥3h，得到可可碱2.93kg，收率90％，纯度99.8％，单杂小于0.1％。
于反应容器中加入二甲基亚砜(15kg)、碳酸钾(2kg)、可可碱(2kg)、搅拌，加入6-氯-2-己酮(1.94kg)，升温至90℃，反应1h，TLC检测反应完全，将体系降温至室温，向反应液中加入纯化水(15kg)，采用二氯甲烷(5kg)萃取两次，每次萃取后静置15min，合并有机相，采用饱和食盐水洗涤有机相，静置15min，分层，收集有机相，浓缩有机相，得油状物。向油状物中加入无水乙醇(10kg)，加热搅拌溶解，降温至0℃，搅拌析晶2h，过滤，使用乙醇淋洗滤饼，收集滤饼，在50℃条件下真空干燥5h，得己酮可可碱2.84kg，收率92％，纯度99.9％，单杂小于0.1％。
Claims (10)
1.一种己酮可可碱的制备方法，其特征在于，操作步骤包括：
a.可可碱粗品的制备：以3-甲基黄嘌呤为起始原料，在有机溶剂以及碱存在的条件下，分两次与甲基化试剂反应，制备得到可可碱粗品；
b.可可碱粗品的精制：向可可碱粗品中加入纯化水，然后加入碱溶液至料液澄清，再加入酸溶液调节pH值，降温，得到可可碱纯品；
c.己酮可可碱的制备：在有机溶剂以及碱存在的条件下，可可碱纯品与卤代酮反应，制备得到己酮可可碱。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，操作步骤包括：
a.可可碱粗品的制备：将丙酮、碳酸氢钠、3-甲基黄嘌呤加入到反应容器中，搅拌，控温，加入第一份甲基化试剂，反应2h，加入第二份甲基化试剂，继续搅拌控温至反应结束，将所得反应液降温，过滤析出的固体，水洗滤饼，得到可可碱粗品；
b.可可碱粗品的精制：向步骤b得到的可可碱粗品中加入纯化水，然后加入氢氧化钠溶液至料液澄清，再加入酸溶液调节pH值至7-10，降温，过滤，得到可可碱纯品；
c.己酮可可碱的制备：将二甲基亚砜、碳酸钾、步骤b得到的可可碱纯品加入到反应容器中，搅拌，加入6-氯-2己酮，控温，反应，反应结束后降温，向反应液中加入纯化水，然后用有机溶剂进行萃取，分离有机相，得到油状物，向油状物中加入醇进行提纯后得到己酮可可碱。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，操作步骤包括：
a.可可碱粗品的制备：将丙酮、碳酸氢钠、3-甲基黄嘌呤加入到反应容器中，搅拌，控温50-60℃，加入第一份甲基化试剂，反应2h，加入第二份甲基化试剂，继续搅拌控温至反应结束，将所得反应液降温至10-30℃，过滤析出的固体，水洗滤饼，得到可可碱粗品；
b.可可碱粗品的精制：向步骤b得到的可可碱粗品中加入纯化水，然后加入10％-30％的氢氧化钠溶液至料液澄清，再加入酸溶液调节pH值至7-10，降温至10-30℃，过滤，滤饼进行干燥，得到可可碱纯品；
c.己酮可可碱的制备：将二甲基亚砜、碳酸钾、步骤b得到的可可碱纯品加入到反应容器中，搅拌，加入6-氯-2己酮，控温70-90℃，反应2-3h，反应结束后降温至20-30℃，向反应液中加入纯化水，然后用有机溶剂进行萃取，分离有机相，得到油状物，向油状物中加入醇，加热搅拌至溶解，随后降温至0-10℃，搅拌析晶，过滤，得到己酮可可碱。
4.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤a中所述甲基化试剂为硫酸二甲酯。
5.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤a中所述3-甲基黄嘌呤与甲基化试剂的摩尔比为1:1.5-2.5。
6.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤b中所述酸为盐酸或乙酸。
7.根据权利要求2-3任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤a中所述第一份甲基化试剂的加入量与第二份甲基化试剂的加入量相同。
8.根据权利要求2-3任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤c中所述可可碱纯品与6-氯-2己酮的摩尔比为1:1-1.3。
9.根据权利要求2-3任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤c中所述有机溶剂为二氯甲烷。
10.根据权利要求2-3任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤c中所述醇为甲醇或乙醇。
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