CN115232106A - 一种富马酸伏诺拉生杂质的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种富马酸伏诺拉生杂质的制备方法，属于药物合成领域。它是以4‑氯吡啶‑3‑磺酰氯为原料，经两步反应合成得到富马酸伏诺拉生杂质。本发明的制备工艺设计合理，操作简单、反应过程可控和环境保护效果好；并且，本发明制备得到的杂质为富马酸伏诺拉生的研究提供测试样品，在临床药代动力学研究中具有重要研究价值。

Description

一种富马酸伏诺拉生杂质的制备方法
技术领域
本发明涉及一种化合物的制备方法，具体涉及一种富马酸伏诺拉生杂质的制备方法。
背景技术
富马酸伏诺拉生(富马酸沃诺拉赞，Vonoprazan fumarate)由武田制药研发的一种新型口服抗胃酸药，属于钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CAB)，是一种可逆性质子泵抑制剂，适用于胃溃疡、十二指肠溃疡、糜烂性食管炎的治疗。相比于传统质子泵抑制剂，富马酸伏诺拉生起效更快，能迅速缓解消化道症状，不良反应少，持续药效长，对机体生理功能影响小，药效及起效剂量在不同患者中的差异并不明显，能更好地满足患者的个体化用药方案。
富马酸伏诺拉生常用的关键中间体合成路线如下：
Figure BDA0003771561170000011
吡啶-3-磺酰氯为关键物料，而吡啶-3-磺酰氯在酰氯化过程中，由于吡啶环的氮原子有孤对电子，具有给电子效应，因此，吡啶环的2位、4位、5位、6位氢均可能被氯代。并且，由此衍生的杂质与富马酸伏诺拉生结构相似，工艺去除难度较大，需要加以控制。
经检索发现，本发明提供的富马酸伏诺拉生杂质的制备方法尚未有报道，为了更深入研究该杂质的结构、性能、药理毒理及药代动力学，非常有必要研发出该杂质的制备方法，并为富马酸伏诺拉生的研究提供测试样品。
发明内容
本发明的目的在于提供一种工艺设计合理，操作简单的富马酸伏诺拉生杂质的制备方法，为富马酸伏诺拉生研究提供测试样品，具有重要的应用价值。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：本发明所述的一种富马酸伏诺拉生杂质的制备方法，包括以下步骤：
(1)5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛(化合物I)、N,N-二异丙基乙胺和4-二甲氨基吡啶加至4-氯吡啶-3-磺酰氯(化合物II)乙腈溶液中反应，调节pH得化合物III：
Figure BDA0003771561170000021
(2)催化剂作用下，甲胺甲醇溶液加至化合物III甲醇溶液中，经还原、成盐、游离得到化合物IV：
Figure BDA0003771561170000022
(3)化合物IV加至乙酸乙酯和N,N-二甲基甲酰胺，并与富马酸成盐得到化合物V：
Figure BDA0003771561170000031
进一步地，步骤(1)中，化合物I、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶与化合物II的摩尔用量比为1.05～1.5:1.2～1.8:0.1～0.3:1。
进一步地，步骤(1)中，反应温度为20～50℃，反应时间为5～12h。
进一步地，步骤(1)中，pH值为1～5。
进一步地，步骤(2)中，催化剂、还原剂、甲胺甲醇与化合物III的摩尔用量比为0.1～0.5:2～4:3～7:1。
进一步地，步骤(2)中，反应时间为1～7h，反应温度为-10℃～10℃。
进一步地，步骤(2)中，催化剂为吡啶、二乙胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺中的一种或几种。
进一步地，步骤(2)中，还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠和三乙酰氧基硼氢化钠中的一种或几种。
进一步地，步骤(2)中，成盐所用的酸为乙酸、马来酸、柠檬酸和对甲苯磺酸中的一种或几种。
进一步地，步骤(2)中，成盐所用的酸与化合物III的摩尔用量比为1.1～1.5，乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺与化合物III的质量比为4～5:2～3:1。
本发明的有益效果是，本发明的一种富马酸伏诺拉生杂质的制备方法，属于药物合成领域。它是以4-氯吡啶-3-磺酰氯为原料，经两步反应合成得到富马酸伏诺拉生杂质。本发明的制备工艺设计合理，操作简单、反应过程可控和环境保护效果好；并且，本发明制备得到的杂质为富马酸伏诺拉生的研究提供测试样品，在临床药代动力学研究中具有重要研究价值。
附图说明
下面结合附图和实施例对本发明进一步说明。
图1为本发明的富马酸伏诺拉生杂质的制备工艺流程图。
具体实施方式
现结合具体实施例对本发明的技术方案进行进一步说明。
实施例1：
10.60g化合物II、7.75gN,N-二异丙基乙胺和0.61g 4-二甲氨基吡啶加至50ml乙腈中，分次加入9.93g化合物I，20℃反应5h。滴加80ml纯化水搅拌15min，再滴加2N盐酸调节pH为1，继续滴加80ml纯化水。滴毕，降温至0-10℃析晶1h，抽滤，滤饼用2×30ml纯化水洗涤，50℃减压干燥3h，得15.29g化合物III(收率82.0％，HPLC(高效液相色谱)纯度99.1％)。
0.24g吡啶、10.94g化合物III加至60ml甲醇中，20-30℃滴加9.32g甲胺甲醇溶液(浓度30％计)，滴毕，降温至-10℃。分次加入2.27g硼氢化钠，加毕，控温-10℃反应1h。滴加60ml纯化水淬灭，25～35℃浓缩至基本无液滴。浓缩液补加60ml纯化水，氨水调节pH 8-9，3×30ml乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，抽滤。滤液控温20～30℃，加入1.98g乙酸和90ml纯化水，分液。水相用60ml正庚烷洗涤，所得水相再用氨水调节pH 8-9，3×30ml乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，40℃减压浓干得8.47g化合物IV(收率74.4％，HPLC纯度97.3％)。
7.60g化合物IV加至30.40g乙酸乙酯和15.20g N,N-二甲基甲酰胺，再加入2.32g富马酸，20-30℃搅拌析晶2h，抽滤，滤饼50℃减压干燥4h得8.70g化合物V(收率87.7％，HPLC纯度98.3％)。
实施例2：
10.60g化合物II、11.63gN,N-二异丙基乙胺和1.83g 4-二甲氨基吡啶加至50ml乙腈中，分次加入14.19g化合物I，50℃反应12h。滴加80ml纯化水搅拌15min，再滴加2N盐酸调节pH为5，继续滴加80ml纯化水。滴毕，降温至0-10℃析晶1h，抽滤，滤饼用2×30ml纯化水洗涤，50℃减压干燥3h，得15.58g化合物III(收率83.6％，HPLC纯度98.7％)。
1.10g二乙胺、10.94g化合物III加至60ml甲醇中，20-30℃滴加21.74g甲胺甲醇溶液(浓度30％计)，滴毕，降温至-10～10℃。分次加入6.47g硼氢化钾，加毕，控温10℃反应7h。滴加60ml纯化水淬灭，25～35℃浓缩至基本无液滴。浓缩液补加60ml纯化水，氨水调节pH 8-9，3×30ml乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，抽滤。滤液控温20～30℃，加入5.22g马来酸和90ml纯化水，分液。水相用60ml正庚烷洗涤，所得水相再用氨水调节pH 8-9，3×30ml乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，40℃减压浓干得8.68g化合物IV(收率76.2％，HPLC纯度97.5％)。
7.60g化合物IV加至38.00g乙酸乙酯和22.80g N,N-二甲基甲酰胺，再加入2.32g富马酸，20-30℃搅拌析晶2h，抽滤，滤饼50℃减压干燥4h得8.67g化合物V(收率87.4％，HPLC纯度98.9％)。
实施例3：
10.60g化合物II、9.69gN,N-二异丙基乙胺和1.22g 4-二甲氨基吡啶加至50ml乙腈中，分次加入12.30g化合物I，35℃反应8h。滴加80ml纯化水搅拌15min，再滴加2N盐酸调节pH为3，继续滴加80ml纯化水。滴毕，降温至0-10℃析晶1h，抽滤，滤饼用2×30ml纯化水洗涤，50℃减压干燥3h，得15.58g化合物III(收率83.6％，HPLC纯度98.7％)。
0.91g三乙胺、10.94g化合物III加至60ml甲醇中，20-30℃滴加15.53g甲胺甲醇溶液(浓度30％计)，滴毕，降温至-10～10℃。分次加入5.66g氰基硼氢化钠，加毕，控温0℃反应4h。滴加60ml纯化水淬灭，25～35℃浓缩至基本无液滴。浓缩液补加60ml纯化水，氨水调节pH 8-9，3×30ml乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，抽滤。滤液控温20～30℃，加入7.49g柠檬酸和90ml纯化水，分液。水相用60ml正庚烷洗涤，所得水相再用氨水调节pH 8-9，3×30ml乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，40℃减压浓干得8.91g化合物IV(收率78.2％，HPLC纯度97.7％)。
7.60g化合物IV加至34.20g乙酸乙酯和19.00g N,N-二甲基甲酰胺，再加入2.32g富马酸，20-30℃搅拌析晶2h，抽滤，滤饼50℃减压干燥4h得8.52g化合物V(收率85.9％，HPLC纯度98.6％)。
实施例4：
10.60g化合物II、9.69gN,N-二异丙基乙胺和1.22g 4-二甲氨基吡啶加至50ml乙腈中，分次加入12.30g化合物I，35℃反应8h。滴加80ml纯化水搅拌15min，再滴加2N盐酸调节pH为3，继续滴加80ml纯化水。滴毕，降温至0-10℃析晶1h，抽滤，滤饼用2×30ml纯化水洗涤，50℃减压干燥3h，得15.66g化合物III(收率84.0％，HPLC纯度98.5％)。
1.16gN,N-二异丙基乙胺、10.94g化合物III加至60ml甲醇中，20-30℃滴加15.53g甲胺甲醇溶液(浓度30％计)，滴毕，降温至-10～10℃。分次加入19.07g三乙酰氧基硼氢化钠，加毕，控温0℃反应4h。滴加60ml纯化水淬灭，25～35℃浓缩至基本无液滴。浓缩液补加60ml纯化水，氨水调节pH 8-9，3×30ml乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，抽滤。滤液控温20～30℃，加入6.72g对甲苯磺酸和90ml纯化水，分液。水相用60ml正庚烷洗涤，所得水相再用氨水调节pH 8-9，3×30ml乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，40℃减压浓干得8.82g化合物IV(收率77.4％，HPLC纯度98.1％)。
7.60g化合物IV加至34.20g乙酸乙酯和19.00g N,N-二甲基甲酰胺，再加入2.32g富马酸，20-30℃搅拌析晶2h，抽滤，滤饼50℃减压干燥4h得8.39g化合物V(收率84.6％，HPLC纯度99.0％)。
实施例5：
10.60g化合物II、9.69gN,N-二异丙基乙胺和1.22g 4-二甲氨基吡啶加至50ml乙腈中，分次加入12.30g化合物I，35℃反应8h。滴加80ml纯化水搅拌15min，再滴加2N盐酸调节pH为3，继续滴加80ml纯化水。滴毕，降温至0-10℃析晶1h，抽滤，滤饼用2×30ml纯化水洗涤，50℃减压干燥3h，得15.58g化合物III(收率83.6％，HPLC纯度98.2％)。
0.66gN,N-二甲基甲酰胺、10.94g化合物III加至60ml甲醇中，20-30℃滴加15.53g甲胺甲醇溶液(浓度30％计)，滴毕，降温至-10～10℃。分次加入19.07g三乙酰氧基硼氢化钠，加毕，控温0℃反应4h。滴加60ml纯化水淬灭，25～35℃浓缩至基本无液滴。浓缩液补加60ml纯化水，氨水调节pH 8-9，3×30ml乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，抽滤。滤液控温20～30℃，加入2.34g乙酸和90ml纯化水，分液。水相用60ml正庚烷洗涤，所得水相再用氨水调节pH 8-9，3×30ml乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，40℃减压浓干得8.75g化合物IV(收率76.8％，HPLC纯度98.3％)。
7.60g化合物IV加至34.20g乙酸乙酯和19.00g N,N-二甲基甲酰胺，再加入2.32g富马酸，20-30℃搅拌析晶2h，抽滤，滤饼50℃减压干燥4h得8.44g化合物V(收率85.1％，HPLC纯度98.8％)。
实施例6：
10.60g化合物II、9.69gN,N-二异丙基乙胺和1.22g 4-二甲氨基吡啶加至50ml乙腈中，分次加入12.30g化合物I，35℃反应8h。滴加80ml纯化水搅拌15min，再滴加2N盐酸调节pH为3，继续滴加80ml纯化水。滴毕，降温至0-10℃析晶1h，抽滤，滤饼用2×30ml纯化水洗涤，50℃减压干燥3h，得15.64g化合物III(收率83.9％，HPLC纯度98.4％)。
0.78gN,N-二甲基乙酰胺、10.94g化合物III加至60ml甲醇中，20-30℃滴加15.53g甲胺甲醇溶液(浓度30％计)，滴毕，降温至-10～10℃。分次加入19.07g三乙酰氧基硼氢化钠，加毕，控温0℃反应4h。滴加60ml纯化水淬灭，25～35℃浓缩至基本无液滴。浓缩液补加60ml纯化水，氨水调节pH 8-9，3×30ml乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，抽滤。滤液控温20～30℃，加入2.34g乙酸和90ml纯化水，分液。水相用60ml正庚烷洗涤，所得水相再用氨水调节pH 8-9，3×30ml乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，40℃减压浓干得8.78g化合物IV(收率77.1％，HPLC纯度98.5％)。
7.60g化合物IV加至34.20g乙酸乙酯和19.00g N,N-二甲基甲酰胺，再加入2.32g富马酸，20-30℃搅拌析晶2h，抽滤，滤饼50℃减压干燥4h得8.39g化合物V(收率84.6％，HPLC纯度98.6％)。
实施例7：
10.60g化合物II、9.69gN,N-二异丙基乙胺和1.22g 4-二甲氨基吡啶加至50ml乙腈中，分次加入12.30g化合物I，35℃反应8h。滴加80ml纯化水搅拌15min，再滴加2N盐酸调节pH为3，继续滴加80ml纯化水。滴毕，降温至0-10℃析晶1h，抽滤，滤饼用2×30ml纯化水洗涤，50℃减压干燥3h，得15.69g化合物III(收率84.2％，HPLC纯度98.8％)。
1.16gN,N-二异丙基乙胺、10.94g化合物III加至60ml甲醇中，20-30℃滴加15.53g甲胺甲醇溶液(浓度30％计)，滴毕，降温至-10～10℃。分次加入19.07g三乙酰氧基硼氢化钠，加毕，控温0℃反应4h。滴加60ml纯化水淬灭，25～35℃浓缩至基本无液滴。浓缩液补加60ml纯化水，氨水调节pH 8-9，3×30ml乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，抽滤。滤液控温20～30℃，加入2.34g乙酸和90ml纯化水，分液。水相用60ml正庚烷洗涤，所得水相再用氨水调节pH 8-9，3×30ml乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，40℃减压浓干得8.91g化合物IV(收率78.2％，HPLC纯度98.7％)。
7.60g化合物IV加至34.20g乙酸乙酯和19.00g N,N-二甲基甲酰胺，再加入2.32g富马酸，20-30℃搅拌析晶2h，抽滤，滤饼50℃减压干燥4h得8.46g化合物V(收率85.3％，HPLC纯度99.3％)。
以上述依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。

Claims (10)

1.一种富马酸伏诺拉生杂质的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)化合物I、N,N-二异丙基乙胺和4-二甲氨基吡啶加至化合物II乙腈溶液中反应，调节pH得化合物III：
Figure FDA0003771561160000011
其中，化合物I：5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛，化合物II：4-氯吡啶-3-磺酰氯；
(2)催化剂作用下，甲胺甲醇溶液加至化合物III甲醇溶液中，经还原、成盐、游离得到化合物IV：
Figure FDA0003771561160000012
(3)化合物IV加至乙酸乙酯和N,N-二甲基甲酰胺，并与富马酸成盐得到化合物V：
Figure FDA0003771561160000013
2.根据权利要求1所述的一种富马酸伏诺拉生杂质的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，化合物I、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶与化合物II的摩尔用量比为1.05～1.5:1.2～1.8:0.1～0.3:1。
3.根据权利要求1所述的一种富马酸伏诺拉生杂质的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，反应温度为20～50℃，反应时间为5～12h。
4.根据权利要求1所述的一种富马酸伏诺拉生杂质的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，pH值为1～5。
5.根据权利要求1所述的一种富马酸伏诺拉生杂质的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，催化剂、还原剂、甲胺甲醇与化合物III的摩尔用量比为0.1～0.5:2～4:3～7:1。
6.根据权利要求1所述的一种富马酸伏诺拉生杂质的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，反应时间为1～7h，反应温度为-10℃～10℃。
7.根据权利要求1所述的一种富马酸伏诺拉生杂质的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，催化剂为吡啶、二乙胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺中的一种或几种。
8.根据权利要求1所述的一种富马酸伏诺拉生杂质的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠和三乙酰氧基硼氢化钠中的一种或几种。
9.根据权利要求1所述的一种富马酸伏诺拉生杂质的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，成盐所用的酸为乙酸、马来酸、柠檬酸和对甲苯磺酸中的一种或几种。
10.根据权利要求1所述的一种富马酸伏诺拉生杂质的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，成盐所用的酸与化合物III的摩尔用量比为1.1～1.5，乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺与化合物III的质量比为4～5:2～3:1。
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