CN112538076A - 一种二氢拉夫替丁的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种二氢拉呋替丁的制备方法，该方法以(Z)‑2‑(4‑((4‑(哌啶‑1‑基甲基)吡啶‑2‑基)氧代)丁‑2‑烯‑1‑基)异二氢吲哚‑1,3‑二酮为原料，经脱保护且氢化还原烯键、胺酯交换二步反应合成得到二氢拉呋替丁。本发明反应条件温和，后处理简单；工艺稳定，重现性好，可操作性强。本发明制备得到的二氢拉呋替丁，纯度较高，可为拉呋替丁的质量控制提供合格的杂质对照品，具有重要的应用价值。

Description

一种二氢拉夫替丁的制备方法

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种二氢拉夫替丁的制备方法。

背景技术

拉呋替丁，化学名(Z)-2-[(2-呋喃基甲基)亚硫酰]-N-[4-[4-(1-哌啶基甲基)-2-吡啶基-氧基]-2-丁烯基]乙酰胺，是第二代长效组胺H2受体拮抗剂，能够通过抑制组胺、五肽胃泌素、食物等引起的胃酸分泌，此外，还有潜在的胃粘膜保护作用。2000年首次在日本上市，主要用于消化性溃疡、胃炎、反流性食管炎、胃溃疡、十二指肠溃疡及其他相关症状的治疗。

对于人类用药，出于安全性因素要求，国内和国际管理机构对原料药(API)中未确证或毒性未定杂质的限度规定非常低，通常低于0 .1％(重量)。需要对这些重要杂质进行深入研究，以确保制备得到符合药用标准、能够用于制备安全有效的药物制剂的原料药。原料药中的杂质可能是由于自身的降解而产生的，也可能来源于制备方法，例如，包括未反应的起始原料、起始原料中包含的杂质的化学衍生物、合成副产物、以及降解产物等。通过了解杂质的化学结构和合成途径，以及通过鉴别影响终产物中杂质含量的参数，能够大大增强对相关杂质的控制。

(Z)-2-[(2-呋喃基甲基)亚硫酰]-N-[4-[4-(1-哌啶基甲基)-2-吡啶基-氧基]-2-丁烯基]乙酰胺作为拉呋替丁原料药的还原副产物，。由于其与拉呋替丁结构高度相似，对其安全性和有效性带来潜在隐患。现有技术中，二氢拉呋替丁来源于拉呋替丁(API)原料的富集，其在API的含量为1.5%-2%。难以满足杂质研究的需求，需要一种快速，高效的合成方法，本发明提供了一种步骤短，收率高的二氢拉呋替丁合成方法，具有明显的技术优势，为二氢拉呋替丁的深入研究提供了合格的供试品，具有重要的应用价值。

发明内容

发明目的：本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种操作简单，无需使用到复杂试剂，并能快速、高效的制备二氢拉呋替丁方法，为拉呋替丁的质量控制提供合格的供试品。

技术方案：本发明采用如下方案：

一种拉呋替丁二氢杂质的制备方法，包括如下步骤：

(1)取(Z)-2-(4-((4-(哌啶-1-基甲基)吡啶-2-基)氧代)丁-2-烯-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮（式Ⅰ）溶于有机溶剂中，加入水合肼，双氧水，25-80℃搅拌反应；反应液处理得化合物Ⅱ；

(2)取α-(2-呋喃甲基亚磺酰基)乙酸-(4-硝基苯酚)酯（式Ⅲ）溶于有机溶剂中，加入化合物Ⅱ，搅拌反应，反应液后处理得化合物Ⅳ。

步骤（1）中所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或者其组合；双氧水与水合肼用量的摩尔比为1:3-10；反应时间为0.5-5h，优选为0.5-3h。

步骤（2）中所述有机溶剂为乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃或者1,4-二氧六环；所述反应的反应温度为-10-5℃；反应时间为10-24h；化合物Ⅱ与式Ⅲ用量的摩尔比为1:1-3。

附图说明

图1为本发明所述二氢拉夫替丁结构图。

图2为本发明所述二氢拉夫替丁制备方法流程图。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本申请作出详细说明。

实施例1 一种拉呋替丁二氢杂质的制备方法，包括以下步骤：

化合物Ⅱ的制备：取(Z)-2-(4-((4-(哌啶-1-基甲基)吡啶-2-基)氧代)丁-2-烯-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮(式Ⅰ) (12.40g , 100.00mmol)溶于乙醇（46ml）中，加入水合肼（5.70ml，94.00mmol），然加入双氧水（3.60g，35.30mmol），80℃搅拌反应1h。反应液冷却后过滤，滤饼用乙酸乙酯（20ml×3）洗涤，滤液减压浓缩，残留物溶于乙酸乙酯）（50ml），然后向该溶液中加入水（30ml），用浓盐酸调节PH≤2，分液，收集水相，水相继续用二氯甲烷（20ml）洗涤；然后用4M的氢氧化钠水溶液调节PH≥12，加入二氯甲烷（30ml×3）萃取，合并有机相，减压浓缩得化合物Ⅱ粗品1.56g。不经纯化直接用于下一步。

化合物Ⅳ的制备：取α-(2-呋喃甲基亚磺酰基)乙酸-(4-硝基苯酚)酯（1.43g，4.60mmol）溶于四氢呋喃（5ml）中，氮气交换3次；-5℃条件下，缓慢滴加化合物Ⅱ（1.22g，4.60mmol）的四氢呋喃溶液（5ml），滴加完毕，室温反应过夜。反应液浓缩，残留物经柱色谱纯化得化合物Ⅳ1.23g。收率为63%。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.02 (1H), 7.43 (1H),6.94 1H), 6.84 (1H), 6.68 (1H), 6.46 (1H), 6.36–6.41 (1H), 4.27 (3H), 4.16(1H), 3.57 (1H), 3.38 (4H), 3.30 1H), 2.35 (4H), 1.75 -1.90 (4H), 1.74 -1.67(2H), 1.58 (1H), 1.54 (1H), 1.42 (2H)。

尽管以上已经对本发明作了详细描述，但是本领域技术人员理解，在不偏离本发明的精神和范围的前提下可以对本发明进行各种修改和改变。本发明的权利范围并不限于上文所作的详细描述，而应归属于权利要求书。

Claims (3)

1.一种二氢拉呋替丁的制备方法，包括如下步骤：

（1）取(Z)-2-(4-((4-(哌啶-1-基甲基)吡啶-2-基)氧代)丁-2-烯-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮（式Ⅰ）溶于有机溶剂中，加入水合肼，双氧水，25-80℃搅拌反应，反应液处理得化合物Ⅱ；

（2）取α-(2-呋喃甲基亚磺酰基)乙酸-(4-硝基苯酚)酯（式Ⅲ）溶于有机溶剂中，加入化合物Ⅱ，搅拌反应，反应液后处理得化合物Ⅳ；化合物Ⅳ的制备流程如下：

。

2.根据权利要求1所述的二氢拉呋替丁的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或者其组合；双氧水与水合肼用量的摩尔比为1:3-10；反应时间为0.5-5h，优选为0.5-3h。

3.权利要求1所述的二氢拉呋替丁的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述有机溶剂为乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃或者1,4-二氧六环；所述反应的反应温度为-10-5℃；反应时间为10-24h；化合物Ⅱ与式Ⅲ用量的摩尔比为1:1-3。

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