CN113549054B - 一种富马酸沃诺拉赞中间体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种富马酸沃诺拉赞中间体化合物及其制备方法与应用，所述中间体化合物通过氧化水解反应及酰氯化反应即可得到。与现有技术相比，本发明提供的技术方案避免了危险性较高的氢化反应操作，本发明的技术方案在引入N‑甲基基团的反应时，避免了诸如卤代烃和醛等具有基因毒性警示结构的反应物的使用。本发明技术方案起始物料易得、便宜、无毒，为富马酸沃诺拉赞的制备提供了一条安全高效、绿色环保的的技术方案。
Description
技术领域
本发明属于药物化学的技术领域，具体涉及一种富马酸沃诺拉赞中间体及其制备方法以及该中间体在制备富马酸沃诺拉赞中的用途。
背景技术
富马酸沃诺拉赞，化学式为5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺富马酸盐，是由日本武田制药研发的一种钾离子(K+)竞争性酸泵抑制剂(P-CAB)，具有强劲、持久的胃酸分泌抑制作用，富马酸沃诺拉赞的代谢与肝药酶CYP2C19相关性较少，同时富马酸沃诺拉赞对质子泵的抑制作用，无需酸的激活，该药在靶向器官胃中以高浓度吸收，在给药第一天便能产生近乎最大的药效，而且该效应可持续24小时，富马酸沃诺拉赞结构如下所示：
富马酸沃诺拉赞的制备方法文献报道有多种，专利WO2007026916报道的合成路线如下：
此法合成步骤较长，同时也用到了还原氢化等复杂危险的操作，为了引入氨基，反应涉及到了酯还原，醛还原，氨化还原等反应，操作过程繁琐，不适合大规模生产。
专利CN102421753报道的合成路线采用氰基还原为醛，但反应操作比较繁琐，没有避开还原氨化等反应步骤，该步骤可能会引入具有基因毒性警示结构的醛基，影响终产物的产品质量；
专利CN105294653A报道的合成路线通过溴的引入，和甲胺反应，避免了氨化、还原等复杂步骤的操作，但是卤代烷的使用，引入了具有基因毒性警示结构的化合物，增加了药物合成的风险，同时原子经济性较差；
专利CN104860923报道了采用将氰基还原为胺基的方法，然后与多聚甲醛和硼氢化钠反应，反应路线较短，但是也没有避开需要还原的步骤，同时用到了毒性较大的多聚甲醛，需要繁琐的后处理过程以避免多聚甲醛的残留，不适合工业化生产；
综上所述，虽然现有文献已经公开了多种沃诺拉赞的制备方法，但是依然存在反应路线较长、反应操作过程繁琐，不适合工业化生产的问题，并且反应过程中引入卤代烷、多聚甲醛等具有基因毒性的物质，增加了后处理的难度，也为产品的质量带来一定的安全隐患。因此，开发相对绿色、经济、环保的合成路线依然相当重要，有必要提供既适合工业化生产，又可以有效避免有毒杂质的残留的新的合成方法。
发明内容
针对目前制备沃诺拉赞的过程中所存在的操作过程繁琐和毒性杂质残留的问题，本发明旨在提供一种可以简化沃诺拉赞合成步骤及减少毒性杂质残留的中间体化合物及其制备方法；另一方面提供一种操作相对简单、反应高效、反应环保的适于工业化生产沃诺拉赞的技术方法。
本发明的具体技术内容如下：
首先，本发明提供一种富马酸沃诺拉赞的中间体化合物3，其具体结构如下：
其次，本发明提供一种富马酸沃诺拉赞中间体化合物3的制备方法，具体制备步骤包括：
步骤1：将式1化合物5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-腈加入有机溶剂中，氧化水解得到式2化合物5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺；
步骤2：式2化合物和3-吡啶磺酰氯在溶剂中反应得到式3化合物5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酰胺。
优选地，步骤1中所述的溶剂为四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷中的一种或几种。
优选地，步骤1中所述的5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-腈与有机溶剂的质量体积比为1:1～5，质量以g计，体积以mL计。
优选地，步骤1中所述的氧化水解反应使用的氧化剂为双氧水。
优选地，步骤1中所述的氧化水解反应使用的为质量分数15～70％的双氧水，更优选为质量分数30％～40％的双氧水。
优选地，步骤1中所述的氧化水解反应使用的双氧水与5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-腈的摩尔比为1：0.9～1.5。
优选地，步骤1中所述的氧化水解反应使用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁基钾、氢氧化钙中的一种或者几种，优选为氢氧化钠。
优选地，步骤1中所述的5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-腈与碱的摩尔比为1:0.1～1.0。
优选地，步骤1中所述的水解反应的反应时间为0.5～3h，优选为1～2h。
优选地，步骤1中所述的水解反应的反应温度为40～80℃，优选为55℃。
优选地，步骤2中所述的溶剂为乙腈、丙腈、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或几种，优选为乙腈。
优选地，步骤2中5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺与有机溶剂的质量体积比为1:1～5，质量以g，体积以mL计。
优选地，步骤2中所述反应使用的缚酸剂为二乙胺、三乙胺、DIEA中的一种或其组合。
优选地，步骤2中所述反应的5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺与缚酸剂的摩尔比为1:1～1.5。
优选地，步骤2中所述的化合物2与3-吡啶磺酰氯的摩尔比为1：0.9～1.5；优选为1：1～1.1。
优选地，步骤2中所述的反应时间为1～5h，优选为2～3h。
优选地，步骤2中所述的反应温度为30～60℃；优选为40～50℃。
另外，本发明还提供了一种制备富马酸沃诺拉赞的方法，具体步骤包括：
步骤a：式3化合物和胺加热条件下反应得到式4化合物5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酰胺。
步骤b：式4化合物经还原反应得到式5化合物，后成盐精制得到式6化合物即富马酸沃诺拉赞。
优选地，步骤a中所述的加热温度为30～120℃；优选为60～90℃。
优选地，步骤a中所述的加热反应的时间为5～10h。
优选地，步骤a中所述的反应中使用的溶剂优选四氢呋喃、乙腈、丙腈中的一种或其组合。
优选地，步骤a中所述的胺是甲胺盐酸盐、甲胺甲醇溶液或甲胺气体中的一种或其组合；优选为甲胺盐酸盐。
优选地，步骤a中所述的化合物3与胺的摩尔比为1：1～2，优选为1：1～1.2。
优选地，步骤b中所述的还原反应的还原剂为硼氢化钠/三氟化硼还原体系，反应溶剂为四氢呋喃。
本发明中的富马酸沃诺拉赞的纯度检测根据中国药典2015提供的检测方法进行。
与现有技术相比，本发明取得的技术效果是：
首先，本发明提供了一种沃诺拉赞中间体化合物3。其次，相比于现有技术公开的技术方案，本发明提供的技术方案避免了危险性较高的氢化反应操作，本发明的技术方案在引入N-甲基基团的反应时，避免了诸如卤代烃和醛等具有基因毒性警示结构的反应物的使用。本发明技术方案起始物料易得、便宜、无毒，为富马酸沃诺拉赞的制备提供了一条安全高效、绿色环保的的技术方案。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
实施例1 5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酰胺的制备
将93g5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-腈溶于270mL四氢呋喃溶液中，加入50g20％NaOH水溶液，升温到55℃，滴加30％双氧水溶液57g，滴加完毕后，保温反应1h，反应完毕后降温到5℃，滴加纯化水540mL，滴加过程中出现固体，滴加完毕后保温搅拌1h，抽滤，滤饼50～60℃真空干燥，得固体5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺86.86g。ESI-MS(m/z):204.03[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.84(s,1H)，7.72～7.77(t,J＝1.5Hz,1H)，7.47(s,1H)，7.24～7.29(m,3H)，6.86(s,1H)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ：164.9，159.1，156.8，127.7～128.1，127.3，126.6，126.0，124.4～125.1，119.4～119.7，117.5，116.0～116.3。
将86.86g5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺加入到分子筛预先干燥的240mL乙腈中，加入43.1g三乙胺，保持20-30℃滴加165.3g3-吡啶磺酰氯的乙腈溶液(质量分数50％)，滴加完毕后40℃保温搅拌2h，反应完毕后降温到10℃，滴加纯化水720mL，滴加完毕后保温搅拌1～2h，抽滤，滤饼50～60℃真空干燥，得固体5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酰胺135.6g，HPLC:95.2％。
[HPLC面积归一化法：色谱柱WatersSymmetry-C18柱(4.6mm×250mm，5μm)；流动相A:0.1％磷酸水溶液，流动相B：乙腈；梯度洗脱：0-40min(A:B＝70％:30％)→40-50min(A:B＝30％:70％),检测波长:235nm；柱温35℃；流速1.0ml/min]。
ESI-MS(m/z):345.23[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.72～8.76(m,1H)，8.60～8.61(d,J＝2.0Hz,1H)，7.69～7.72(m,1H)，7.44～7.49(m,2H)，7.35～7.39(m,1H)，7.15～7.18(m,2H)，7.00～7.04(t,J＝4.5Hz,1H)，6.68(d,J＝1.8Hz,1H)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ：161.5，159.8，154.0，148.1，135.1，134.6，133.5，131.3，129.0，128.2，123.5～123.6，121.0，118.8～118.9，117.0，115.3～115.5。
实施例2 5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酰胺的制备
将93g5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-腈溶于270mL四氢呋喃溶液中，加入50g20％NaOH水溶液，升温到55℃，滴加40％双氧水溶液64g，滴加完毕后，保温反应1h，反应完毕后降温到5℃，滴加纯化水540mL，滴加过程中出现固体，滴加完毕后保温搅拌1h，抽滤，滤饼50～60℃真空干燥，得固体5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺84.93g。结构确证同实施例1。
将84.93g5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺加入到分子筛预先干燥的240mL乙腈中，加入42.1g三乙胺，保持20-30℃滴加165.3g3-吡啶磺酰氯的乙腈溶液(质量分数50％)，滴加完毕后40℃保温搅拌2h，反应完毕后降温到10℃，滴加纯化水720mL，滴加完毕后保温搅拌1～2h，抽滤，滤饼50～60℃真空干燥，得固体5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酰胺132.4g，HPLC:94.3％。结构确证同实施例1。
实施例3 5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酰胺的制备
将93g5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-腈溶于270mL四氢呋喃溶液中，加入50g20％NaOH水溶液，升温到55℃，滴加15％双氧水溶液114g，滴加完毕后，保温反应1h，反应完毕后降温到5℃，滴加纯化水540mL，滴加过程中出现固体，滴加完毕后保温搅拌1h，抽滤，滤饼50～60℃真空干燥，得固体5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺78.63g。结构确证同实施例1。
将78.36g5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺加入到分子筛预先干燥的240mL乙腈中，加入39.2g三乙胺，保持20-30℃滴加150.2g3-吡啶磺酰氯的乙腈溶液(质量分数50％)，滴加完毕后40℃保温搅拌2h，反应完毕后降温到10℃，滴加纯化水720mL，滴加完毕后保温搅拌1～2h，抽滤，滤饼50～60℃真空干燥，得固体5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酰胺122.2g，HPLC:94.7％。结构确证同实施例1。
实施例4 5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酰胺的制备
将93g5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-腈溶于270mL四氢呋喃溶液中，加入50g20％NaOH水溶液，升温到55℃，滴加70％双氧水溶液24.4g，滴加完毕后，保温反应1h，反应完毕后降温到5℃，滴加纯化水540mL，滴加过程中出现固体，滴加完毕后保温搅拌1h，抽滤，滤饼50～60℃真空干燥，得固体5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺80.82g。结构确证同实施例1。
将80.82g5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺加入到分子筛预先干燥的240mL乙腈中，加入40.1g三乙胺，保持20-30℃滴加153.8g3-吡啶磺酰氯的乙腈溶液(质量分数50％)，滴加完毕后40℃保温搅拌2h，反应完毕后降温到10℃，滴加纯化水720mL，滴加完毕后保温搅拌1～2h，抽滤，滤饼50～60℃真空干燥，得固体5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酰胺124.7g，HPLC:94.2％。结构确证同实施例1。
实施例5 5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酰胺的制备
将93g5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-腈溶于180mL四氢呋喃溶液中，加入140g20％KOH水溶液，升温到40℃，滴加30％双氧水溶液57g，滴加完毕后，保温反应3h，反应完毕后降温到5℃，滴加纯化水540mL，滴加过程中出现固体，滴加完毕后保温搅拌1h，抽滤，滤饼50～60℃真空干燥，得固体5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺82g。结构确证同实施例1。
将82g5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺加入到分子筛预先干燥的240mL乙腈中，加入40.7g三乙胺，保持20-30℃滴加156g3-吡啶磺酰氯的乙腈溶液(质量分数50％)，滴加完毕后40℃保温搅拌2h，反应完毕后降温到10℃，滴加纯化水720mL，滴加完毕后保温搅拌1～2h，抽滤，滤饼50～60℃真空干燥，得固体5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酰胺127.5g，HPLC:93.7％。结构确证同实施例1。
实施例6 5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酰胺的制备
将93g5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-腈溶于400mL四氢呋喃溶液中，加入92.5g20％Ca(OH)2水溶液，升温到80℃，滴加30％双氧水溶液57g，滴加完毕后，保温反应0.5h，反应完毕后降温到5℃，滴加纯化水540mL，滴加过程中出现固体，滴加完毕后保温搅拌1h，抽滤，滤饼50～60℃真空干燥，得固体5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺81.12g。结构确证同实施例1。
将81.12g5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺加入到分子筛预先干燥的240mL乙腈中，加入40.3g三乙胺，保持20-30℃滴加154.4g3-吡啶磺酰氯的乙腈溶液(质量分数50％)，滴加完毕后40℃保温搅拌2h，反应完毕后降温到10℃，滴加纯化水720mL，滴加完毕后保温搅拌1～2h，抽滤，滤饼50～60℃真空干燥，得固体5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酰胺134.0g，HPLC:94.4％。结构确证同实施例1。
实施例7 5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酰胺的制备
将93g5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-腈溶于270mL四氢呋喃溶液中，加入50g20％NaOH水溶液，升温到55℃，滴加30％双氧水溶液57g，滴加完毕后，保温反应1h，反应完毕后降温到5℃，滴加纯化水540mL，滴加过程中出现固体，滴加完毕后保温搅拌1h，抽滤，滤饼50～60℃真空干燥，得固体5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺86.77g。结构确证同实施例1。
将86.77g5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺加入到分子筛预先干燥的150mL乙腈中，加入46.1g二乙胺，保持20-30℃滴加135.2g3-吡啶磺酰氯的乙腈溶液(质量分数50％)，滴加完毕后60℃保温搅拌1h，反应完毕后降温到10℃，滴加纯化水720mL，滴加完毕后保温搅拌1～2h，抽滤，滤饼50～60℃真空干燥，得固体5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酰胺125.8g，HPLC:93.1％。结构确证同实施例1。
实施例8 5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酰胺的制备
将93g5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-腈溶于270mL四氢呋喃溶液中，加入50g20％NaOH水溶液，升温到55℃，滴加30％双氧水溶液57g，滴加完毕后，保温反应1h，反应完毕后降温到5℃，滴加纯化水540mL，滴加过程中出现固体，滴加完毕后保温搅拌1h，抽滤，滤饼50～60℃真空干燥，得固体5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺86.79g。结构确证同实施例1。
将86.79g5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺加入到分子筛预先干燥的240mL乙腈中，加入55.6gDIEA，保持20-30℃滴加225.4g3-吡啶磺酰氯的乙腈溶液(质量分数50％)，滴加完毕后30℃保温搅拌5h，反应完毕后降温到10℃，滴加纯化水720mL，滴加完毕后保温搅拌1～2h，抽滤，滤饼50～60℃真空干燥，得固体5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酰胺122.3g，HPLC:93.5％。结构确证同实施例1。
实施例9 5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酰胺的制备
将93g5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺溶于270mL四氢呋喃溶液中，加入50g20％NaOH水溶液，升温到55℃，滴加80％双氧水溶液42.8g，滴加完毕后，保温反应1h，反应完毕后降温到5℃，滴加纯化水540mL，滴加过程中出现固体，滴加完毕后保温搅拌1h，抽滤，滤饼50～60℃真空干燥，得固体5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺71.63g。结构确证同实施例1。
将71.63g5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺加入到分子筛预先干燥的200mL乙腈中，加入35.5g三乙胺，保持20-30℃滴加136.3g3-吡啶磺酰氯的乙腈溶液(质量分数50％)，滴加完毕后40℃保温搅拌2h，反应完毕后降温到10℃，滴加纯化水720mL，滴加完毕后保温搅拌1～2h，抽滤，滤饼50～60℃真空干燥，得固体5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酰胺108.1g，HPLC:91.3％。结构确证同实施例1。
实施例10 5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酰胺的制备
将93g5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-腈溶于270mL四氢呋喃溶液中，加入65g20％NaOH水溶液，升温到90℃，滴加30％双氧水溶液57g，滴加完毕后，保温反应1h，反应完毕后降温到5℃，滴加纯化水540mL，滴加过程中出现固体，滴加完毕后保温搅拌1h，抽滤，滤饼50～60℃真空干燥，得固体5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺73.02g。结构确证同实施例1。
将73.02g5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺加入到分子筛预先干燥的240mL乙腈中，加入72.5g三乙胺，保持20-30℃滴加222.5g3-吡啶磺酰氯的乙腈溶液(质量分数50％)，滴加完毕后70℃保温搅拌2h，反应完毕后降温到10℃，滴加纯化水720mL，滴加完毕后保温搅拌1～2h，抽滤，滤饼50～60℃真空干燥，得固体5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酰胺102.8g，HPLC:91.4％。结构确证同实施例1。
实施例11富马酸沃诺拉赞的制备
将114.8g5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酰胺加入到300mL四氢呋喃中，加入24.5g甲胺盐酸盐，加入完毕后反应器密封，加热到70℃保温搅拌6-8h，保温搅拌结束后，降温至5℃，加入纯化水，抽滤，滤饼水洗，得到固体111.8g，ESI-MS(m/z):359.29[M+H]+。
将111.8g5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酰胺加入到200mL四氢呋喃中，降温到0-10℃，分批次加入14.1g硼氢化钠固体，加入完毕后，滴加23.3g三氟化硼四氢呋喃溶液，滴加完毕后，升温到50℃保温搅拌2h，反应结束后，滴加1mol/L盐酸水溶液，调节PH4-5，减压蒸馏除去四氢呋喃，然后剩余液体加入乙酸乙酯300mL，滴加20％NaOH水溶液，调节PH8-9，萃取分相，有机相用饱和食盐水洗三遍，然后滴加石油醚600mL，滴加完毕后10℃保温搅拌2h，抽滤，滤饼20～30℃真空干燥，得类白色固体。将固体与富马酸成盐精制，得富马酸沃诺拉赞127.6g，HPLC：99.70％，[HPLC面积归一化法：色谱柱UltimateXB-C18柱(4.6mm×250mm，5μm)；流动相0.04mol/L磷酸二氢钠缓冲液(磷酸调至pH6.0)∶乙腈(3∶7)；检测波长254nm；柱温30℃；流速1.0ml/min]。ESI-MS(m/z):461.43[M+H]+。
实施例12富马酸沃诺拉赞的制备
将114.8g5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酰胺加入到300mL乙腈中，加入68.3g甲胺甲醇溶液(30％质量分数)，加入完毕后反应器密封，加热到60℃保温搅拌9～10h，保温搅拌结束后，降温至5℃，加入纯化水，抽滤，滤饼水洗，得到固体107.3g，ESI-MS(m/z):359.29[M+H]+。
将107.3g5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酰胺加入到200mL四氢呋喃中，降温到0～10℃，分批次加入14.5g硼氢化钠固体，加入完毕后，滴加24.0g三氟化硼四氢呋喃溶液，滴加完毕后，升温到50℃保温搅拌2h，反应结束后，滴加1mol/L盐酸水溶液，调节pH4～5，减压蒸馏除去四氢呋喃，然后剩余液体加入乙酸乙酯300mL，滴加20％NaOH水溶液，调节pH8～9，萃取分相，有机相用饱和食盐水洗三遍，然后滴加石油醚600mL，滴加完毕后10℃保温搅拌2h，抽滤，滤饼20～30℃真空干燥，得类白色固体。将固体与富马酸成盐精制，得富马酸沃诺拉赞132.5g，HPLC：99.72％，ESI-MS(m/z):461.43[M+H]+。
实施例13富马酸沃诺拉赞的制备
将114.8g5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酰胺加入到300mL四氢呋喃中，加入26.7g甲胺盐酸盐，加入完毕后反应器密封，加热到90℃保温搅拌4-5h，保温搅拌结束后，降温至5℃，加入纯化水，抽滤，滤饼水洗，得到固体109.1g，ESI-MS(m/z):359.29[M+H]+。
将109.1g5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酰胺加入到200mL四氢呋喃中，降温到0～10℃，分批次加入14g硼氢化钠固体，加入完毕后，滴加23.5g三氟化硼四氢呋喃溶液，滴加完毕后，升温到50℃保温搅拌2h，反应结束后，滴加1mol/L盐酸水溶液，调节pH4～5，减压蒸馏除去四氢呋喃，然后剩余液体加入乙酸乙酯300mL，滴加20％NaOH水溶液，调节pH8～9，萃取分相，有机相用饱和食盐水洗三遍，然后滴加石油醚600mL，滴加完毕后10℃保温搅拌2h，抽滤，滤饼20～30℃真空干燥，得类白色固体。将固体与富马酸成盐精制，得富马酸沃诺拉赞130.6g，HPLC：99.68％，ESI-MS(m/z):461.43[M+H]+。
Claims (7)
1.一种富马酸沃诺拉赞中间体化合物，其特征在于，该中间体化合物具有如下式3所示的结构：
。
2.一种如权利要求1所示的富马酸沃诺拉赞中间体化合物的制备方法，其特征在于，该中间体化合物3可以通过下面的步骤制备：
；
步骤1：将式1化合物5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-腈加入有机溶剂中，氧化水解得到式2化合物5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺；
步骤2：式2化合物和3-吡啶磺酰氯在溶剂中反应得到式3化合物5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酰胺；
步骤1中所述的溶剂为四氢呋喃；步骤1中所述的5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-腈与有机溶剂的质量体积比为1:1～5，质量以g计，体积以mL计；步骤1中所述的氧化水解反应使用的为质量分数15～70％的双氧水；步骤1中所述的氧化水解反应使用的双氧水与5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-腈的摩尔比为1: 0.9～1.5；步骤1中所述的氧化水解反应使用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙中的一种或者几种；步骤1中所述的5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-腈与碱的摩尔比为1:0.1～1.0；步骤2中所述的溶剂为乙腈；步骤2中所述反应使用的缚酸剂为二乙胺、三乙胺、DIEA中的一种或其组合。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤2中所述的式2化合物与3-吡啶磺酰氯的摩尔比为1:0.9～1.5。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1中所述的反应温度为40～80℃；步骤1中所述的反应时间为0.5～3h；步骤2中所述的反应温度为30～60℃；步骤2中所述的反应时间为1～5h。
5.一种制备富马酸沃诺拉赞的方法，其特征在于，具体步骤包括：
，
步骤a：式3化合物和胺加热条件下反应得到式4化合物5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酰胺；
步骤b：式4化合物4经还原反应得到是式5化合物，后成盐精制得到式6化合物即富马酸沃诺拉赞；
所述步骤a中所述的胺选自甲胺盐酸盐、甲胺甲醇溶液中的一种；步骤a中所述的反应中使用的溶剂选自四氢呋喃、乙腈中的一种；步骤b中所述的还原反应中所用还原剂为硼氢化钠/三氟化硼还原体系；步骤b中所述的还原反应所用溶剂为四氢呋喃。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤a中所述的加热温度为30～120℃；步骤a中所述的加热反应的时间为5～10h。
7.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤a中所述的化合物3与胺的摩尔比为1: 1～2。
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